CN103619853A

CN103619853A - 具有吡啶鎓基的头孢烯化合物

Info

Publication number: CN103619853A
Application number: CN201280031952.9A
Authority: CN
Inventors: 西谷康宏; 青木俊明
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2011-06-27
Filing date: 2012-06-26
Publication date: 2014-03-05
Also published as: JPWO2013002215A1; US20140114060A1; US9242999B2; WO2013002215A1

Abstract

本发明提供具有广泛的抗菌谱，特别是对产生β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示除强的抗菌活性的新型化合物。具体而言，本发明提供式（I）（式中，各符号的含义如说明书中所定义）所示的化合物、或在其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐、乙基含有其的医药组合物。

Description

具有吡啶鎓基的头孢烯化合物

技术领域

本发明化合物涉及具有广泛的抗菌谱，特别对产生β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示出强的抗菌活性的头孢烯化合物、和含有其的医药组合物。

背景技术

至今，各种β-内酰胺药的开发正在进行，β-内酰胺药正成为在临床上非常重要的抗菌药。但是，由于产生分解β-内酰胺药的β-内酰胺酶，因此对β-内酰胺药获得了耐受性的菌种在增加。

根据安布勒（Ambler）分子分类法，β-内酰胺酶主要分为4类。即，A类（TEM型、SHV型、CTX-M型、KPC型等）、B类（IMP型、VIM型，L-1型等）、C类（AmpC型等）、D类（OXA型等）。其中，已知A、C、D类型为丝氨酸-β-内酰胺酶，另一方面，B类型被划分为金属-β-内酰胺酶，分别根据不同的机制使β-内酰胺药水解。

近年来，由于扩张了基质域的A类型（ESBL）和D类型的丝氨酸-β-内酰胺酶、B类型的金属-β-内酰胺酶的产生，对富含头孢烯、碳青霉烯的β-内酰胺药产生了高度耐受性化的革兰氏阴性菌的存在在临床上正成为问题。特别是已知金属-β-内酰胺酶是作为革兰氏阴性菌的多剂耐受性化的一个原因。公知有对产生金属-β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示出中等程度的活性的头孢烯化合物（例：专利文献1和非专利文献1），但仍期待强的抗菌活性、特别是对各种产生β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌有效的头孢烯化合物的开发。

作为抗革兰氏阴性菌活性高的抗菌剂之一，公知有在分子内具有儿茶酚基的头孢烯化合物（例：非专利文献2～4）。其作用是，由于儿茶酚基与Fe³⁺形成螯合物，该化合物可通过细胞膜上的Fe³⁺运输系统（tonB-依赖性铁运输系统）高效率地摄取入菌体内。因此，正在进行在头孢烯骨架的3位侧链或7位侧链部位具有儿茶酚基或与其类似的结构的化合物的研究。

在专利文献2～8和非专利文献5中，记载了具有7位侧链的部分结构，在头孢烯骨架上具有季盐结构的化合物。但是，在这些文献中，仅记载吡啶鎓结构，几乎仅公开了在7位具有甲酰胺基。而且，例如专利文献2公开的结构几乎为青霉素骨架。

非专利文献1和专利文献8～12、15记载了在头孢烯骨架的3位侧链部位上具有儿茶酚的儿茶酚型衍生物，在专利文献10、11、13、14中记载了在头孢烯骨架的3位侧链部位具有羟基吡啶酮基的类似儿茶酚型衍生物。专利文献16和17记载了具有季铵基的头孢烯化合物。

专利文献22记载了在头孢烯骨架的3位上具有S-吡啶鎓的化合物，但没有公开在头孢烯骨架的4位上具有四唑基等羧基离子的生物电子等排体的化合物。

进而，在记载有在分子内具有儿茶酚基的头孢烯化合物的上述文献中，没有关于B类型的金属-β-内酰胺酶的记载、对含有B类型的广泛的革兰氏阴性菌的具体抗菌活性的记载。

非专利文献7记载了在青霉素骨架的3位上具有四唑基的青霉素系化合物对β-内酰胺酶具有优异的稳定性，但没有记载在头孢烯骨架的4位上具有四唑基的头孢烯化合物。

专利文献18、19、20和非专利文献6记载了在头孢烯骨架的4位上具有四唑基的头孢烯化合物，但没有记载在3位侧链部位上具有季铵基的化合物。

此外，由本申请人公开了具有儿茶酚型的取代基的头孢烯化合物（专利文献21）。而且，本申请人已公开了对产生β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌具有强抗菌活性的头孢烯系抗菌剂（专利文献23～25）。但是，在这些文献中，没有公开在头孢烯骨架的3位上含有S-吡啶鎓的结构。

现有技术文献

专利文献

专利文献1 : 国际公开第2007/119511号小册子

专利文献2 : 德国专利公报2519400号

专利文献3 : 日本国公开专利公报昭和57-118588号

专利文献4 : 欧州专利申请公开114752号

专利文献5 : 欧州专利申请公开168177号

专利文献6 : 欧州专利申请公开211656号

专利文献7 : 欧州专利申请公开305111号

专利文献8 : 日本公开专利公报平4-364189号

专利文献9 : 日本公开专利公报平3-173893号

专利文献10 : 日本公开专利公报平2-15090号

专利文献11 : 日本公开专利公报平2-28187号

专利文献12 : 日本公开专利公报平2-117678号

专利文献13 : 日本公开专利公报平6-510523号

专利文献14 : 日本公开专利公报平5-213971号

专利文献15 : 日本公开专利公报平2-28185号

专利文献16 : 国际公开第2007/096740号小册子

专利文献17 : 国际公开第2003/078440号小册子

专利文献18 : 美国专利第4039532号

专利文献19 : 美国专利第3966719号

专利文献20 : 欧州专利申请公开207447号

专利文献21 : 国际公开第2010/050468号小册子

专利文献22 : 日本公开专利公报平3-128383号

专利文献23 : 国际公开第2011/125966号小册子

专利文献24 : 国际公开第2011/125967号小册子

专利文献25 : 国际公开第2011/136268号小册子

非专利文献

非专利文献1 : Applied Microbiology and Biotechnology (1994), 40(6), 892-7

非专利文献2 : ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（The　Journal　of　Antibiotics）、61卷、36～39页（2008年）

非专利文献3 : ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（The　Journal　of　Antibiotics）、43卷、1617～1620页（1990年）

非专利文献4 : ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（The　Journal　of　Antibiotics）、42卷、795～806页（1989年）

非专利文献5 : ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（The　Journal　of　Antibiotics）、40卷、646～651页（1987年）

非专利文献6 : American Review of Respiratory Disease (1990), 141(3), 672-7

非专利文献7 : ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（The　Journal　of　Antibiotics）、39卷、76～89页（1986年）。

发明内容

发明要解决的问题

本发明提供对包括革兰氏阴性菌和/或革兰氏阳性菌的各种细菌显示出强大的抗菌谱的头孢烯化合物。

本发明提供对产生β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示出强的抗菌活性的头孢烯化合物。更具体而言，提供对多剂耐受性菌、特别是产生B类型的金属-β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示出强的抗菌活性的头孢烯化合物。进一步具体而言，提供即使对基质特异性扩张型β内酰胺酶（ESBL）产生菌也显示出有效的抗菌活性的头孢烯化合物。此外，提供对在4位上具有羧基的头孢烯化合物具有耐受性的菌株，具有抗菌作用的头孢烯化合物。

解决问题的手段

本发明提供通过至少具有以下结构特征来解决上述课题的头孢烯化合物。

（项目1）

式（I）所示的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，

[化1]

（式中，

W为-CH₂-、-S-或-O-，

a）W为-CH₂-时，U为-CH₂-、-S-、-S（＝O）-或-O-，或

b）W为-S-或-O-时，U为-CH₂-，

L为单键、取代或未取代的低级亚烷基、取代或未取代的低级亚烯基或取代或未取代的低级亚炔基，

R¹为取代或未取代的碳环式基团或取代或未取代的杂环式基团，

R^2A和R^2B中，

a）R^2A为氢原子、取代或未取代的氨基、-SO₃H、取代或未取代的氨基磺酰基、羧基、取代或未取代的低级烷基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、羟基、或具有取代基的羰基氧基，并且，

R^2B为氢原子，或，

b）R^2A和R^2B一起形成取代或未取代的亚甲基、或取代或未取代的肟基，

R³为氢原子、-OCH₃或-NH-CH（＝O），

R11为羧基离子的生物电子等排体，

环E为取代或未取代的吡啶鎓环、或含有吡啶鎓环的取代或未取代的稠环，

1）在环E的芳香族环上邻接的2个碳原子上分别键合羟基时，R¹⁰为-R¹²或下式所示的基团：

[化2]

（式中，

环A为苯环、或具有1～3个氮原子的6员芳香族杂环，

k为2～5的整数，

R⁴分别独立地是氢原子、卤素、羟基、-CN、-C（＝O）-R⁵、-C（＝O）-OH、-C（＝O）-OR⁵或-OR⁵，

R⁵为低级烷基或卤代低级烷基，

G为单键、取代或未取代的低级亚烷基、取代或未取代的低级亚烯基或取代或未取代的低级亚炔基，

M为单键或至少含有1～3个氮原子的5员或6员杂环式基团，

D为单键、-CO-、-O-CO-、-CO-O-、-NR⁶-、-NR⁶-CO-、-CO-NR⁶-、-NR⁶-CO-NR⁶-、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-NR⁶-、-NR⁶-SO₂-、-CH₂-NR⁶-CO-或-SO₂-，

R⁶分别独立地是氢或取代或未取代的低级烷基），

2）在环E的芳香族环上邻接的2个碳原子上分别键合羟基的情况以外时，R¹⁰为下式所示的基团：

[化3]

（各符号的含义与前述相同。其中，R⁴中的至少2个R⁴为在环A上邻接的碳原子上分别键合的羟基），

R¹²为氢原子、卤素、羟基、-SO₃H、取代或未取代的氨基、取代或未取代的羧基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的非芳香族碳环式基团或取代或未取代的非芳香族杂环式基团）。

（项目2）根据（项目1）所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，R¹⁰为下式所示的基团

[化4]

。

（项目3）根据（项目2）所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，G为单键、-CH₂-、-CH₂-CH2-、-CH₂-CH2-CH₂-、-CH＝CH-、-CH＝CH-CH₂-、-CH₂-CH＝CH-、-CH₂-CH（CH₃）-、-CH₂-CH（iPr）-或-CH₂-CH（Ph）-（式中，iPr表示异丙基、Ph表示苯基）。

（项目4）根据（项目2）或（项目3）所述的化合物、或其7位侧链的环上的氨基的保护基或其制药学上可接受的盐，M为单键或式

[化5]

（在此，左侧的连接键表示与G的键，右侧的连接键表示与D的键）。

（项目5）根据（项目2）～（项目4）中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上的氨基的保护基或其制药学上可接受的盐，D为单键、-CO-、-O-CO-、-CO-O-、-NR⁶-、-NR⁶-CO-NR⁶-、-NR⁶-CO-或-CO-NR⁶-（式中，R⁶与（项目1）含义相同）。

（项目6）根据（项目2）～（项目5）中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，式：

[化6]

为式：

[化7]

（式中，R⁴分别独立地是氢原子、卤素、羟基、-CN、-C（＝O）-R⁵、-C（＝O）-OH、-C（＝O）-OR⁵或-OR⁵，R⁵与（项目1）含义相同）。

（项目7）根据（项目6）所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，式：

[化8]

为式：

[化9]

（项目8）根据（项目6）所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，式：

[化10]

为式：

[化11]

（项目9）根据（项目1）～（项目8）中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，式：

[化12]

为选自式：

[化13]

、

还可以在环上有取代基的基团。

（项目10）根据（项目9）所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，式：

[化14]

为选自式

[化15]

、

还可以在环上有取代基的基团。

（项目11）根据（项目9）所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，式：

[化16]

为式

[化17]

、

还可以在环上有取代基的基团。

（项目12）根据（项目1）～（项目8）中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，式：

[化18]

为选自式：

[化19]

[化20]

[化21]

、

还可以在环上有取代基的基团。

（项目13）根据（项目12）所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，式：

[化22]

为选自式：

[化23]

[化24]

、

还可以在环上有取代基的基团。

（项目14）根据（项目1）～（项目13）中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，羧基离子的生物电子等排体选自

[化25]

[化26]

[化27]

（在此，R¹³选自氢、羟基、卤素、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的氨基、低级烯基氧基、取代或未取代的芳基氧基、氰基、硝基、亚氨基、巯基、低级烷基硫代基、低级烷基磺酰基、取代或未取代的碳环式基团、取代或未取代的杂环式基团和-CO₂R¹⁷，在此R¹⁷为氢、低级烷基或低级烯基，R¹⁴为具有吸电子性的基团）。

（项目15）根据（项目14）所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，羧基离子的生物电子等排体为式：

[化28]

。

（项目16）根据（项目1）～（项目15）中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，U为-S-。

（项目17）根据（项目1）～（项目16）中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，R³为氢原子或-OCH₃。

（项目18）根据（项目1）～（项目17）中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，R¹为取代或未取代的苯基。

（项目19）根据（项目1）～（项目17）中任一项所述的化合物、或上述式中的氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，R1由下式表示，

[化29]

（式中，X为N、C（-H）或C（-Cl））。

（项目20）根据（项目19）所述的化合物、或上述式中的氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，X为N。

（项目21）根据（项目19）所述的化合物、或上述式中的氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，X为C（-H）或C（-Cl）。

（项目22）根据（项目1）～（项目21）中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，对于R^2A和R^2B，a）R^2A为氢原子、取代或未取代的氨基、-SO₃H、取代或未取代的氨基磺酰基、羧基、取代或未取代的氨基甲酰基、羟基、或具有取代基的羰基氧基，且R^2B为氢原子。

（项目23）根据（项目22）所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，R^2A为如下所示的具有取代基的氨基

[化30]

；

为如下所示的具有取代基的氨基磺酰基

[化31]

（式中，环B表示取代或未取代的杂环式基团）；

为如下所示的具有取代基的氨基甲酰基

[化32]

（式中，环B表示取代或未取代的杂环式基团）；或

为如下所示的具有取代基的羰基氧基

[化33]

（式中，环B表示取代或未取代的杂环式基团）。

（项目24）根据（项目1）～（项目21）中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，对于R^2A和R^2B，b）R^2A和R^2B一起为如下所示的具有取代基的次甲基

[化34]

；

或为如下所示的具有取代基的肟基

[化35]

R⁹为取代或未取代的低级烷基）。

（项目25）根据（项目1）～（项目21）中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，对于R^2A和R^2B，b）R^2A和R^2B一起为如下所示的具有取代基的肟基

[化36]

（R⁷和R⁸分别独立地是氢原子、卤素、羟基、羧基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的碳环式基团、或取代或未取代的杂环式基团，或

R⁷和R⁸可以与邻接原子一起形成取代或未取代的碳环或取代或未取代的杂环，

Q为单键、可以具有取代基的碳环式基团、或可以具有取代基的杂环式基团，m表示0～3的整数）。

（项目26）根据（项目1）～（项目25）中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上的氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，L为单键、-CH₂-、-CH＝CH-或-CH＝CH-CH₂-。

（项目27）根据（项目1）～（项目26）中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上的氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，L为单键或-CH₂-。

（项目28）根据（项目1）～（项目27）中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，W为-CH₂-。

（项目29）医药组合物，其含有（项目1）～（项目28）中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐。

（项目30）抗菌剂，其含有（项目1）～（项目28）中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐。

发明效果

本发明的化合物至少具有下述任一特征，作为医药品是有用的。

1）对包含革兰氏阴性菌和/或革兰氏阳性菌的各种细菌显示出强大的抗菌谱。

2）对产生β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示出强的抗菌活性。

3）对多剂耐受性菌、特别是产生B类型的金属-β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示出强的抗菌活性。

4）对基质特异性扩张型β内酰胺酶（ESBL）产生菌显示出强的抗菌活性。

5）未显示出与现有的头孢烯药和/或碳青霉烯药的交叉耐受性。

6）给药生体内后，未显示出发热等副作用。

具体实施方式

以下，关于本发明，说明发明的实施方式。在本说明书全篇中，单数形式的表达（例如，英语情况的“a”、“an”、“the”等，其它语言相对应的冠词、形容词等）只要没有特别说明，均应理解为包含其复数形式的概念。而且，本说明书中使用的用语只要没有特别说明，均应理解为以该领域常用的含义使用。因此，只要没有其它含义，本说明书中使用的全部专业用语和科学技术用语具有与由本发明所述领域的本领域技术人员一般所理解的相同的含义。发生矛盾的情况下，本说明书（包含定义）优先。以下，记载本关于本说明书中具体使用的用语的具体定义。

本说明书中的各用语单独或与其它用语组合，如下述定义。

“卤素”包含氟、氯、溴和碘。优选氟或氯，进一步优选氯。

“低级烷基”包含碳原子数1～8、优选1～6、进一步优选1～4的直链状或支链状的烷基，例如，可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基等。

“低级亚烷基”包含碳原子数1～8、优选1～6、进一步优选1～4、最优选1或2的直链状亚烷基，例如，可列举亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基、亚正戊基、亚正己基等。

“低级亚烯基”包含在任意位置上具有1个以上双键的碳原子数2～8、优选2～6、进一步优选2～4的直链状亚烯基，例如，可列举亚乙烯基、亚烯丙基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚异戊烯基、亚丁二烯基、亚戊烯基、亚戊二烯基、亚己烯基、亚己二烯基等。

“低级亚炔基”包含在任意位置上具有1个以上3键的碳原子数2～8、优选2～6、进一步优选2～4的直链状炔基，例如，可列举亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基等。

“卤代低级烷基”是指在上述“低级烷基”的任意位置上被1个以上的上述“卤素”取代的基团，例如，可列举一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一溴甲基、一氟乙基、一氯乙基、氯二氟甲基等。优选三氟甲基、三氯甲基。

作为“取代或未取代的氨基”或“取代或未取代的氨基甲酰基”的取代基，

可列举取代或未取代的低级烷基（例：甲基、乙基、异丙基、苄基、氨基甲酰基烷基（例：氨基甲酰基甲基）、单或二低级烷基氨基甲酰基低级烷基（例：二甲基氨基甲酰基乙基）、羟基低级烷基、杂环低级烷基（例：吗啉代乙基、四氢吡喃基乙基）、烷氧基羰基低级烷基（例：乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基）、单或二低级烷基氨基低级烷基（例：二甲基氨基乙基）、

低级烷氧基低级烷基（例如，甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、异丙氧基乙基等））、

酰基（例：甲酰基、取代或未取代的低级烷基羰基（例：乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、辛酰基、甲氧基乙基羰基、2，2，2-三氟乙基羰基、烷氧基羰基乙酰基（例：乙氧基羰基甲基羰基））、低级烷氧基低级烷基羰基（例：甲氧基乙基羰基）、低级烷基氨基甲酰基低级烷基羰基（例：甲基氨基甲酰基乙基羰基）、取代或未取代的芳基羰基（例如，苯甲酰基、甲苯酰基））、

取代或未取代的芳烷基（例如，苄基、4-氟苄基）、

羟基、

取代或未取代的低级烷基磺酰基（例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基、异丙基磺酰基、2，2，2-三氟乙基磺酰基、苄基磺酰基、甲氧基乙基磺酰基）、

可以具有低级烷基或卤素作为取代基的芳基磺酰基（例：苯基磺酰基、甲苯基磺酰基、4-氟苯基磺酰基）、

环烷基（例：环丙基）、

可以具有低级烷基作为取代基的芳基（例：苯基、甲苯基）、

低级烷基氨基磺酰基（例：甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基）、

低级烷基氨基羰基（例：二甲基氨基羰基）、

低级烷氧基羰基（例：乙氧基羰基）、

环烷基羰基（例：环丙基羰基、环己基羰基）、

取代或未取代的氨磺酰基（例：氨磺酰基、甲基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基）、

低级烷基羰基氨基（例：甲基羰基氨基）、

杂环（例：吗啉代基、四氢吡喃基）、

取代或未取代的氨基（例：单或二烷基氨基（例：二甲基氨基）、甲酰基氨基）等，也可以被这些基团单取代或二取代。

“低级烯基”是指在上述“低级烷基”上具有1个或其以上的双键的碳原子数2～8个的直链状或支链状的烯基，例如，可列举乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、3-甲基-2-丁烯基等。优选碳原子数2～6个、更优选碳原子数2～4个的烯基。

“取代或未取代的氨基”或“取代或未取代的氨基甲酰基”的氨基，可以和与氨基的2个取代基邻接的氮原子一起形成可在环内含有硫原子和/或氧原子的含氮杂环（优选5～7员环，且优选为饱和），该环可以被氧或羟基取代。有形成环的硫原子时，该硫原子可以被氧取代。例如，优选哌嗪基、哌啶子基、吗啉代基、吡咯烷基、2-氧代哌啶子基、2-氧代吡咯烷基、4-羟基吗啉代等5员或6员环等。

作为“取代或未取代的低级烷基”的取代基，可列举1个以上选自下述取代基组α的基团。被多个取代基取代时，这些取代基可以相同也可以不同。

作为“取代或未取代的低级亚烷基”、“取代或未取代的低级亚烯基”和“取代或未取代的低级亚炔基”的取代基，可列举1个以上选自下述取代基组α的基团。被多个取代基取代时，这些取代基可以相同也可以不同。

作为“取代或未取代的氨基磺酰基”的取代基，可列举取代的低级烷基、以及1个以上选自下述取代基组α的基团。

作为“取代或未取代的低级烷基氧基羰基”的取代基，可列举取代或未取代的低级烷基、以及选自下述取代基组α的基团。

作为“具有取代基的羰基氧基（指“-O-C(=O)-取代基”。）”的取代基，可列举取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的碳环式基团、取代或未取代的杂环式基团、含有杂环式基团作为取代基的氨基、以及选自下述取代基组α的基团。

作为“取代或未取代的羧基”的取代基，可列举取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的碳环式基团、以及1个以上选自取代或未取代的杂环式基团的基团。

“取代或未取代的酰基”是指被取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的碳环式基团或取代或未取代的杂环式基团取代的羰基。

作为“取代或未取代的饱和或不饱和的单环式或稠环式的季铵基”的取代基，可列举取代或未取代的低级烷基、以及选自下述取代基组α的基团、或2个以上的取代基一起形成碳环式基团或杂环式基团的基团。

在此，“取代基组α”是指由卤素、羟基、低级烷氧基、羟基低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基、羧基、氨基、酰基氨基、低级烷基氨基、亚氨基、羟基亚氨基、低级烷氧基亚氨基、低级烷基硫代基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、羟基低级烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、低级烷基氨磺酰基、低级烷基亚磺酰基、氰基、硝基、碳环式基团和杂环式基团组成的组。

“低级烷氧基”、“羟基低级烷氧基”、“低级烷氧基低级烷氧基”、“低级烷基氨基”、“低级烷氧基亚氨基”、“低级烷基硫代基”、“低级烷基氨基甲酰基”、“羟基低级烷基氨基甲酰基”、“低级烷基氨磺酰基”、“低级烷基亚磺酰基”、“低级烷基氧基羰基”、“低级烷基磺酰基”中的低级烷基部分均与上述“低级烷基”含义相同。

“低级烯基氧基”中的低级烯基部分也与上述“低级烯基”含义相同。

“芳基氧基”中的芳基部分也与后述的“芳基”含义相同。

作为“取代或未取代的低级烷基”的取代基的优选方式，可列举氟原子、氯原子、溴原子、羟基、羧基、甲氧基、乙氧基、羟基甲氧基、羟基乙氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、氨基、乙酰基氨基、甲基氨基、二甲基氨基、亚氨基、羟基亚氨基、甲氧基亚氨基、甲基硫代基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、羟基甲基氨基甲酰基、氨磺酰基、甲基氨磺酰基、低级烷基氨磺酰基、氰基、硝基、苯基、环丙基、环丁基、环己基、吡啶基、吗啉基等。

作为“取代或未取代的低级烷基”的优选方式，可列举甲基、乙基异丙基、叔丁基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羧基甲基、羧基乙基、氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲基硫代甲基、乙基硫代甲基、苄基、苯乙基、4-羟基苄基、4-甲氧基苄基、4-羧基苄基等。

作为“碳环式基团”，包含环烷基、环烯基、芳基和非芳香族稠合碳环式基团等。

“环烷基”是碳原子数3～10、优选碳原子数3～8、更优选碳原子数4～8的碳环式基团，例如包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基等。

“环烯基”包含在上述环烷基的环中的任意位置上具有1个以上双键的基团，具体而言可列举环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基和环己二烯基等。

“芳基”包含苯基、萘基、蒽基和菲基等，特别优选苯基。

“芳香族碳环”是指由上述芳基衍生的环。

“芳香族杂环”是指在环内具有1个以上任选自O、S和N的相同或不同的杂原子的、单环或2个环以上的芳香族环。

2环以上芳香族杂环式基团也包含在单环或2个环以上的芳香族杂环上稠合有上述“芳香族碳环”的基团。

“非芳香族碳环式基团”包含选自上述“环烷基”、“环烯基”和“芳基”的基团，具体而言，可列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环己二烯基、苯基、萘基、蒽基和菲基等。

“非芳香族稠合碳环式基团”包含选自上述“环烷基”、“环烯基”和“芳基”的稠合有2个以上的环状基的基团，具体而言，可列举茚满基、茚基、四氢萘基和芴基等。

作为“杂环式基团”，包含在环内具有1个以上任选自O、S和N的杂原子的杂环式基团，具体而言，包含吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基和噻吩基等5～6员的杂芳基；吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并吡喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、二氢苯并呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并噁嗪基、四氢苯并噻吩基等2环稠合杂环式基团；咔唑基、吖啶基、呫吨基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、二苯并呋喃基、咪唑并喹啉基等3环稠合杂环式基团；二噁烷基、硫杂丙环基、环氧乙烷基、氧硫杂戊环基、氮杂环丁烷基、噻烷基（チアニル）、噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉代基、二氢吡啶基、二氢苯并咪唑基、四氢吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻唑基、四氢异噻唑基、二氢噁嗪基、六氢氮杂卓基、四氢二氮杂卓基等非芳香族杂环式基团。优选5～6员的杂芳基或非芳香族杂环式基团。更优选5～6员的杂芳基。

“非芳香族杂环式基团”是指在上述“杂环式基团”中不显示出芳香族性的基团。

作为“取代或未取代的碳环式基团”、“取代或未取代的杂环式基团”、“取代或未取代的非芳香族碳环式基团”和“取代或未取代的非芳香族杂环式基团”的取代基，可列举取代或未取代的低级烷基、和1个以上选自上述取代基组α的基团。

作为“取代或未取代的碳环式基团”和“取代或未取代的杂环式基团”中的取代基的优选方式，可列举甲基、乙基异丙基、叔丁基、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、羧基、甲氧基、乙氧基、羟基甲氧基、羟基乙氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、氨基、乙酰基氨基、甲基氨基、二甲基氨基、亚氨基、羟基亚氨基、甲氧基亚氨基、甲基硫代基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、羟基甲基氨基甲酰基、氨磺酰基、甲基氨磺酰基、低级烷基氨磺酰基、氰基、硝基、苯基、环丙基、环丁基、环己基、吡啶基、吗啉基等。

作为“含有1～3个氮原子的6员芳香族杂环式基团”，可列举吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基等。

作为“含有1～3个氮原子的5员或6员杂环式基团”，可列举吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基和噻吩基等。

以下显示式（I）的各部位的例子或方式，但本发明的范围不受下述记载的任何限制。

W为-CH₂-、-S-或-O-。优选-CH₂-。

W为-CH₂-时，U为-CH₂-、-S-、-S（＝O）-或-O-，优选U为-S-。

W为-S-或-O-时，U为-CH₂-。

“L”为单键、取代或未取代的低级亚烷基、取代或未取代的低级亚烯基或取代或未取代的低级亚炔基。优选L为单键、-CH₂-、-CH＝CH-或-CH＝CH-CH₂-。更优选L为单键或-CH₂-。在此，L中的碳原子间的双键的键合方式可为顺式键合、反式键合或其混合中的任一种。

作为R1的“取代或未取代的碳环式基团或取代或未取代的杂环式基团”的例子，例如，可列举苯基、羟基苯基、含有卤素作为取代基的苯基、羟基苯基、氨基噻唑基、含有卤素作为取代基的氨基噻唑、氨基噻二唑基、噻吩基、呋喃基、苯并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、氨基吡啶基等。

作为优选的例子，例如，可列举以下所示的基团。

[化37]

R^2B为氢原子时，作为R^2A的例子，可列举氢原子、取代或未取代的氨基、-COOH、-SO₃H、取代或未取代的氨基磺酰基、羧基、取代或未取代的氨基甲酰基、羟基、或具有取代基的羰基氧基。例如，作为

[化38]

优选的例子，可列举如下所示的具有取代基的氨基；

[化39]

如下所示的具有取代基的氨基磺酰基

[化40]

（式中，环B表示取代或未取代的杂环式基团）；

如下所示的具有取代基的氨基甲酰基

[化41]

（式中，环B表示取代或未取代的杂环式基团）；或

如下所示的具有取代基的羰基氧基

[化42]

（式中，环B表示取代或未取代的杂环式基团）等。

此外，R^2A和R^2B可以一起形成具有取代基的次甲基

[化43]

（R⁹为取代或未取代的低级烷基），优选

[化44]

。

此外，R^2A和R^2B可以一起形成如下所示的取代或非取代的具有取代基的肟基

[化45]

（式中，R⁹与前述含义相同），优选

[化46]

（式中，各符号与前述含义相同）。

作为“R⁷和R⁸”的例子，可列举氢原子、氟原子、氯原子、羟基、羧基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羧基甲基、羧基乙基、氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲基硫代甲基、乙基硫代甲基、苄基、4-羟基苄基、4-甲氧基苄基、4-羧基苄基、苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基和噻吩基等。

R⁷和R⁸的优选组合（R⁷、R⁸），可列举（氢原子、氢原子）、（甲基、氢原子）、（氢原子、甲基）、（甲基、甲基）、（乙基、氢原子）、（氢原子、乙基）、（乙基、乙基）、（苯基、氢原子）、（氢原子、苯基）、（羧基甲基、氢原子）、（氢原子、羧基甲基）、（羧基乙基、氢原子）、（氢原子、羧基乙基）、（羟基乙基、氢原子）、（氢原子、羟基乙基）、（氨基甲酰基甲基、氢原子）、（氢原子、氨基甲酰基甲基）、（三氟甲基、氢原子）、（羧基

、氢原子）、（氨基甲酰基乙基、氢原子）、（苄基、氢原子）、（4-羟基苄基、氢原子）等。

作为上述肟基的优选例子，例如，可列举以下基团。

[化47]

此外，“R⁷和R⁸与邻接原子一起形成取代或未取代的碳环或者取代或未取代的杂环”时，

[化48]

（式中，各符号与前述含义相同）

中的R⁷和R⁸可以形成在环上可具有选自上述取代基组α的基团的环烷烃、环烯烃、或非芳香族杂环。例如，

[化49]

可以为下式，其在环上可具有选自上述取代基组α的基团。

[化50]

作为“Q”的例子，可列举单键、苯基、吡啶基等。特别优选单键。

“m”优选为0或1，特别优选0。

作为该方式中优选的例子，可列举例如以下所示的基团。

[化51]

“R³”优选氢原子、或-OCH₃，更优选氢原子。

本说明书中所用的“生物电子等排体”是指具有提供类似的生物学特性的化学性的和物理性的类似性的基团。因此，本发明的“羧基离子的生物电子等排体”指提供与通过羧基离子所提供的生物学特性类似的生物学特性的任意基团。具体而言，是指与羧基离子（-COO-）化学结构比较近似、并且期待在酸性度、水溶性、和/或体内动力学等物性方面与羧基离子几乎同等的倾向、并且具有酸性质子的基团。该酸性质子部分可以形成盐（例：碱金属盐（例：Na盐））。这些在例如J. Med. Chem. 1992, 35, 1176-1183、J. Med. Chem. 1993, 36, 2485-2493、J. Med. Chem. 1992, 35, 3691-3698、J. Med. Chem. 1995, 38, 617-628、Med. Res. Rev. 1983, 3, 91-118、J. Med. Chem. 2001, 44, 1560-1563、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol.4, No.1, 41-44, 1994等中有所介绍。优选自以下：

[化52]

[化53]

[化54]

（在此，R¹³选自氢、羟基、卤素、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的氨基、低级烯基氧基、取代或未取代的芳基氧基、氰基、硝基、亚氨基、巯基、低级烷基硫代基、低级烷基磺酰基、取代或未取代的碳环式基团、取代或未取代的杂环式基团和-CO₂R¹⁷，其中，R¹⁷为氢、低级烷基或低级烯基，R¹⁴为具有吸电子性的基团）。更优选

[化55]

。

若R¹⁴为具有吸电子性的基团，则没有特别限定，作为R¹⁴的优选例子，可列举氟、-CHF₂、-CF₃、-CONH₂、-CN、-C＝N-OH、-SO₂CH₃或-SO₂NH₂等。

式：

[化56]

所示的基团优选自

[化57]

可在环上具有取代基的基团，更优选自

[化58]

可在环上具有取代基的基团，最优选

[化59]

。

“可在环上具有取代基”是指各环式基团的碳原子上的氢原子可以被取代或未取代的低级烷基或1个以上选自上述取代基组α的相同或不同的基团取代。作为优选的取代基的例子，可列举甲基、乙基异丙基、叔丁基、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、羧基、甲氧基、乙氧基、羟基甲氧基、羟基乙氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、氨基、乙酰基氨基、甲基氨基、二甲基氨基、亚氨基、羟基亚氨基、甲氧基亚氨基、甲基硫代基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、羟基甲基氨基甲酰基、氨磺酰基、甲基氨磺酰基、低级烷基氨磺酰基、氰基、硝基、苯基、环丙基、环丁基、环己基、吡啶基、吗啉基等。更优选的方式为无取代或被羟基单取代或二取代的而得的环。被羟基单取代或二取代而得的环还可以被其它取代基取代。

在本发明的一个实施方式中，式：

[化60]

所示的基团在环E的芳香环上邻接的2个碳原子上分别键合羟基。作为优选的例子，可列举下式所示的基团。

[化61]

[化62]

[化63]

式（I）中，作为R¹⁰为-R¹²时的例子，可列举氢原子、卤素、羟基、-SO₃H、取代或未取代的氨基、取代或未取代的羧基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的非芳香族碳环式基团或取代或未取代的非芳香族杂环式基团。优选R¹²为氢原子或取代或未取代的低级烷基。

式（I）中，R¹⁰为

[化64]

表示的情况的优选方式示于以下。

G优选单键、或取代或未取代的低级亚烷基。更优选单键、亚甲基或亚乙基。

M优选单键或式：

[化65]

（其中，左侧的连接键表示与G的键，右侧的连接键表示与D的键）。

D优选单键、-CO-、-O-CO-、-CO-O-、-NH-、-NH-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-NH-、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-NH-、-NH-SO₂-、-CH₂-NH-CO-或-SO₂-。更优选单键、-CO-或-NH-CO-。

作为“-G-M-D-”的优选的例子，可列举下述情况：

（1）G为低级亚烷基、M为单键和D为-CO-或-CO-NH-的情况

（2）G、M和D全部为单键的情况。

作为“-环E-G-M-D-”的优选的例子，可列举下式所示的基团。

[化66]

（其中，左侧的连接键表示与L的键，右侧的连接键表示与环A的键）。

作为“R⁴”的例子，可列举氢原子、氯原子、氟原子、溴原子、氰基、羟基、乙酰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基等。优选在环E的芳香环上的邻接的2个碳原子分别键合羟基时，环A上邻接的2个碳原子各自不键合羟基。R⁴优选氢原子、羟基、甲氧基、氟原子、三氟甲基或氯原子。在环E的芳香环上邻接的2个碳原子分别键合羟基的情况以外时，R⁴中至少2个R⁴为在环A上邻接的碳原子上分别键合的羟基。

“k”为2～5的整数。环A为苯环、或具有1～3个氮原子的6员芳香族杂环，因此环A为苯环时，k＝5，环A为具有3个氮原子的6员芳香族杂环时，k＝2。

作为R⁴的至少2个R⁴为分别键合于环A上邻接的碳原子的羟基时的式：

[化67]

所示的基团的优选例子，可列举以下所示的基团：

[化68]

（式中，R⁴分别独立地是卤素、羟基、-CN、-C（＝O）-R⁵、-C（＝O）-OH、-C（＝O）-OR⁵或-OR⁵），优选自

[化69]

进一步更优选自

[化70]

式（I）的头孢烯骨架上的取代位置的命名如下所示。本说明书中的3位侧链、4位侧链和7位侧链分别表示键合于下述头孢烯骨架的3位、4位和7位的基团。

[化71]

式（I）的酯体（エステル体）优选包含7位侧链上的酯体。7位侧链上的羧基的酯体,可列举在式：

[化72]

（式中，各符号与前述含义相同。）

所示的R¹或R^2A或R^2B的末端，取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基磺酰基、羧基、取代或未取代的低级烷基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、具有取代基的羰基氧基等中的羧基具有酯结构的化合物（例如为羧基（-COOH）时，以-COORa这种结构表示，所述-COORa由表示羧基保护基等的酯残基的Ra一起表示。）等，包含在体内容易代谢形成羧基的状态的酯。

作为上述羧基等的保护基，只要按照Protective　Groups　in

Organic　Synthesis、T.W.Greene著、John　Wiley　＆　Sons　Inc.（1991年）等记载的方法能保护和/或脱保护的基团即可，例如，可列举低级烷基（例：甲基、乙基、叔丁基）、低级烷基羰基氧基甲基（例：特戊酰基）、被取代的芳烷基（例：苄基、二苯甲基、苯乙基、对甲氧基苄基、对硝基苄基）、甲硅烷基（例：叔丁基二甲基甲硅烷基、二苯基叔丁基甲硅烷基）等。

式（I）的7位侧链上的氨基的保护体是指式：

[化73]

（式中，各符号与前述含义相同，R¹和/或R^2A具有氨基时，其保护体以式-NHR^c表示，其中R^c表示氨基保护基）。

所示的、保护环上的氨基的结构。该氨基保护基也包含在体内容易代谢形成氨基的基团。作为上述的氨基保护基，只要按照Protective　Groups　in　Organic　Synthesis、T.W.Greene著、John　Wiley　＆　Sons　Inc.（1991年）等记载的方法能保护和/或脱保护的基团即可，例如，可列举低级烷氧基羰基（例：叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基）、被取代的芳基酰基（例：苯甲酰基、对硝基苯甲酰基）、酰基（例：甲酰基、氯乙酰基）等。

本发明化合物（I）不限定为特定的异构体，包含全部可能的异构体（例如，酮-烯醇异构体、亚胺-烯胺异构体、非对映异构体、旋光异构体、旋转异构体等）、外消旋体或它们的混合物。

例如，式（I）中的

[化74]

包含

[化75]

。

本发明化合物（I）在式（I）的环E中所含的季铵离子和式（I）的4位侧链（即，羧基离子的生物电子等排体）之间形成两性离子。例如，4位侧链为四唑基时，四唑基带有负电荷，从式（I）中其它结构部分接受质子的供给，由此，

式（I）中的

[化76]

表示

[化77]

所示的结构，在这种情况下包含于本发明化合物（I）。对于上述以外的“羧基离子的生物电子等排体”也是相同。

此外，式（I）中的式：

[化78]

（式中，各符号与前述含义相同）

包括例如

[化79]

（式中，R⁴与前述含义相同）

等共振结构。

式（I）所示的化合物的一个以上的氢、碳和/或其它原子可以分别被氢、碳和/或其它原子的同位素所取代。作为这种同位素的例子，分别如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、¹²³I和³⁶Cl所示，可包含氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯。式（I）所示的化合物也包含被这种同位素所取代的化合物。被该同位素所取代的化合物作为医药品也是有用的，包含式（I）所示的化合物的全部的放射性标记物。另外，用于制造该“放射性标记物”的“放射性标记化方法”也包含于本发明中，作为药代动力学研究、结合检测中的研究和/或诊断的工具是有用的。

式（I）所示的化合物的放射性标记物可以用该技术领域内周知的方法制备。例如，式（I）所示的氚标记化合物可通过向式（I）所示的特定的化合物中导入氚来制备，例如使用氚的催化脱卤化反应。该方法包括在适合的催化剂、例如Pd/C的存在下，在碱的存在下或者不存在下，使式（I）所示的化合物的适合的卤素取代的前体与氚气反应。作为其它的用于制备氚标记化合物的适合的方法，可以参照文献Isotopes　in　the　Physical　and　Biomedical　Sciences，Vol.1，Labeled　Compounds　（Part　A），Chapter　6　（1987年）。¹⁴C-标记化合物可以通过使用具有¹⁴C碳的原料进行制备。

式（I）所示的化合物的盐包括7位的羧基和/或7位侧链氨基与无机酸、有机酸形成盐的盐，以及3位侧链季胺部位与抗衡阴离子形成盐的盐。

作为式（I）所示的化合物在制药上可接受的盐，例如，可列举式（I）所示的化合物与碱金属（例如，锂、钠、钾等）、碱土金属（例如，钙、钡等）、镁、过渡金属（例如，锌、铁等）、铵、有机碱（例如，三甲基胺、三乙基胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、甲葡胺、二乙醇胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等）和氨基酸的盐；或者与无机酸（例如，盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸等）和有机酸（例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、乙基磺酸等）的盐。特别列举与盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、甲基磺酸的盐等。这些盐可以按照通常使用的方法来形成。

式（I）所示的化合物或者其制药上可接受的盐在形成溶剂合物（例如，水合物等）和/或多晶型体时，本发明也包括这样的各种溶剂合物和多晶型体。对于式（I）所示的化合物，“溶剂合物”可以与任意数的溶剂分子（例如，水分子等）进行配位。通过将式（I）所示的化合物或者其制药上可接受的盐放置于大气中吸收水分，有附着吸附水分的情况、形成水合物的情况。另外，有通过将式（I）所示的化合物或者其制药上可接受的盐进行重结晶，形成它们的结晶多形体的情况。

式（I）所示的化合物或者其制药上可接受的盐有形成前药的情况，本发明也包含这样的各种前药。前药是具有能化学性地或代谢性地进行分解的基团的本发明化合物的衍生物，通过加溶剂分解或在生理学的条件下在体内形成药学活性的本发明化合物的化合物。前药包括在生体内的生理条件下进行酶的氧化、还元、水解等而转化为式（I）所示的化合物的化合物、通过胃酸等发生水解而转化为式（I）所示的化合物的化合物等。选择适合的前药衍生物的方法和制造的方法记载于例如Design　of　Prodrugs，　Elsevier，　Amsterdam　1985中。有前药其自身具有活性的情况。

式（I）所示的化合物或者其制药上可接受的盐具有羟基时，可列举例如通过使具有羟基的化合物与适合的酰基卤、适合的酸酐、适合的磺酰基氯、适合的磺酰酐和混合酐反应；或者通过使用缩合剂进行反应而制造的酰基氧基衍生物、磺酰基氧基衍生物这样的前药。例如可列举CH₃COO-、C₂H₅COO-、t-BuCOO-、C₁₅H₃₁COO-、PhCOO-、（m-NaOOCPh）COO-、NaOOCCH₂CH₂COO-、CH₃CH（NH₂）COO-、CH₂N（CH₃）₂COO-、CH₃SO₃-、CH₃CH₂SO₃-、CF₃SO₃-、CH₂FSO₃-、CF₃CH₂SO₃-、p-CH₃-O-PhSO₃-、PhSO₃-、p-CH₃PhSO₃-。

（一般合成法）

如下述一般合成法和实施例所述，式（I）所示的本发明的化合物是在头孢烯骨架的3位、4位和7位上分别键合侧链部位而得。本发明的化合物可以通过例如下述所示的一般合成法来制造。

[化80]

[式中，W、U、L、环E、R¹、R^2A、R^2B、R³、R¹⁰和R¹¹与前述含义相同，Y表示离去基团（例如，羟基、卤素（Cl、Br、I）、可取代的氨基甲酰基氧基、酰基氧基、甲基磺酰基氧基、甲苯基磺酰基氧基等），R^a表示氢或氨基保护基，R^b表示氢或羧基保护基]。

1）步骤a

通过使市售或根据文献（例：日本特开昭60-231684、日本特开昭62-149682等）记载的方法而得到的化合物（VII）、与“-S-环E-”（环E与前述含义相同）的结构所对应的叔胺反应，可得到化合物（V）。此时，优选b为羧基保护基。优选的实施方式中，“-S-环E-”为S-吡啶鎓基，化合物（V）可按照以下顺序获得。

[化81]

此外，L为单键时，即S-吡啶鎓基直接键合于头孢烯骨架的3位时，可按照以下顺序获得化合物（V）。

[化82]

上述对应的叔胺的使用量相对于化合物（VII）1摩尔通常为1～5摩尔、优选1～2摩尔。

作为反应溶剂，可列举例如醚类（例：二噁烷、四氢呋喃、二乙基醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚）、酯类（例：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙基酯）、卤化烃类（例：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳）、烃类（例：正己烷、苯、甲苯）、酰胺类（例：甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮）、酮类（例：乙酮、甲基乙基酮）、腈类（例：乙腈（MeCN）、丙腈）、二甲亚砜、水等或它们的混合溶剂等。

反应温度通常为-20～60℃，优选-10～40℃，更优选0～20℃。

2）步骤b

通过本领域技术人员众所周知的方法，将化合物（V）的4位的羧基变换为所期望的生物电子等排体，得到化合物（III）。在优选的实施方式中，4位的侧链（即，R₁₁）为四唑基，例如，可按照以下顺序得到化合物（III）。

[化83]

如上所示，通过本领域技术人员众所周知的方法使化合物（V）的4位的羧基保护基脱保护（步骤b1）、通过本领域技术人员众所周知的方法使羧基氨基化而得到化合物（X）（步骤b2）。如上所述，该氨基化可以使用以二甲氧基苄基（DMB）等保护基预先保护的胺化合物进行，也可以在进行氨基化后保护4位侧链的氨基。作为可以使用的保护基，可列举如下所例示的氨基保护基。作为反应溶剂，可列举例如醚类（例：二噁烷、四氢呋喃、二乙基醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚）、酯类（例：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙基酯）、卤化烃类（例：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳）、烃类（例：正己烷、苯基、甲苯基）、酰胺类（例：甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮）、酮类（例：乙酮、甲基乙基酮）、腈类（例：MeCN、丙腈）、二甲亚砜、水等或它们的混合溶剂等。

反应温度通常约为-100～100℃、优选约-80～50℃、更优选约-80～-40℃。反应时间根据所使用的试剂、溶剂、反应温度而不同，但通常为0.5～24小时。

使化合物（X）与叠氮化氢、叠氮化三甲基硅烷（TMSN₃）、叠氮化酸盐类（例：叠氮化钠、叠氮化四正丁基铵、叠氮化四甲基鈲）等反应而形成四唑环，得到化合物（IIIa）（步骤b3）。

叠氮化三甲基硅烷的使用量相对于化合物（X）1摩尔通常约为1～100摩尔、优选1～30摩尔。作为反应溶剂，可列举例如水、醇类（例：甲醇、乙醇等）、羧酸（例：乙酸等）。反应温度通常约为0～100℃、优选约10～90℃、更优选约10～50℃。反应时间根据所使用的试剂、溶剂、反应温度而不同，但通常为0.5～24小时。

3）步骤c

通过使化合物（III）与所期望的7位侧链相对应的式：

[化84]

（式中，R^b为氢或羧基保护基，其它符号与前述含义相同）所示的化合物反应，可得到化合物（II）。式（XI）的化合物可以为市售试剂和/或使用公知的方法获得。

化合物（XI）的使用量相对于化合物（III）1摩尔通常约为1～5摩尔、优选1～2摩尔。

作为反应溶剂，可列举例如醚类（例：二噁烷、四氢呋喃、二乙基醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚）、酯类（例：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙基酯）、卤化烃类（例：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳）、烃类（例：正己烷、苯基、甲苯基）、酰胺类（例：甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮）、酮类（例：乙酮、甲基乙基酮）、腈类（例：MeCN、丙腈）、二甲亚砜、水等或它们的混合溶剂等。

反应温度通常约为-40～80℃、优选约-20～50℃、更优选约-10～30℃。

4）步骤d

通过本领域技术人员众所周知的方法，在化合物（II）的3位的季铵上加成R¹⁰所对应的侧链，从而得到化合物（I）。

头孢烯骨架的3位侧链上含有“-S-吡啶鎓-苯环”结构时，可以通过例如以下所示的合成途径来制造。步骤e、步骤f和步骤g可分别按照前述步骤b、a、c进行。

[化85]

作为上述反应所能使用的保护基（氨基保护基、羟基保护基等），可列举例如Protective　Groups　in　Organic　Synthesis、T.W.Greene著、John　Wiley　＆　Sons　Inc.（1991年）等中记载的保护基。保护基的导入和离去方法可以是有机合成化学中常用的方法（例如参照Protective　Groups　in　Organic　Synthesis、T.　W.　Greene著、John　Wiley　＆　Sons　Inc.（1991年））等中记载的方法或根据它们而得到的方法。此外，各取代基所含的官能基团的变换也可以通过上述制造法以外的公知的方法（例如Comprehensive　Organic　Transformations、R.C.Larock著（1989年）等）来进行，本发明的化合物中，可以将其作为合成中间体进一步导入新的衍生物中。上述各制造法中的中间体和目标化合物可以通过有机合成化学中常用的纯化法进行分离纯化，例如中和、过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱等。此外，对于中间体，特别地也可以不经过纯化而供于后续反应。

例如，作为氨基保护基，可列举邻苯二甲酰亚胺、低级烷氧基羰基（丁氧基羰基（Boc）等）、低级烯基氧基羰基（烯丙氧基羰基（Alloc）等）、苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、（取代）芳基酰基（对硝基苯甲酰基等）、酰基（甲酰基、氯乙酰基等）、（取代）芳烷基（三苯甲基等）、二苯甲基（BH）等。

例如，作为羟基保护基，例如，可列举C₁-C₄烷氧基羰基（例如，叔丁基氧基羰基）等低级烷氧基羰基、卤素化(C₁-C₃)烷氧基羰基（例如，2-碘乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基）等卤素化低级烷氧基羰基、苯环上具有取代部分(组)的苯基(C₁-C₄)烷氧基羰基（苄氧基羰基、邻硝基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基）等芳基(低级)烷氧基羰基、对甲氧基苄基（PMB）、三(C₁-C₄)烷基甲硅烷基（例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基）等三(低级)烷基甲硅烷基、C₁-C₄烷氧基甲基（例如，甲氧基甲基）、C₁-C₄烷氧基(C₁-C₄)烷氧基甲基（例如，2-甲氧基乙氧基甲基）、C₁-C₄烷基硫代甲基（例如，甲基硫代甲基）等取代甲基、四氢吡喃基等。

上述记载的脱保护反应在四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙基醚、二氯甲烷、甲苯基、苯基、二甲苯、环己烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊烷、庚烷、二噁烷、乙酮、乙腈或它们的混合溶剂等溶剂中使用路易斯酸（例：AlCl₃、SnCl₄、TiCl₄）、质子酸（例：HCl、HBr、H₂SO₄、HCOOH）等进行即可。

此外，对得到的化合物进一步进行化学修饰，也可以合成酯体、或其7位的噻唑环上的氨基的保护体、或其制药学上可接受的盐或溶剂合物。

本发明化合物具有广谱抗菌活性，能用于包含人类的各种哺乳动物的由病原性细菌而引起的各种疾病，例如呼吸道感染症、尿路感染症、呼吸系统感染症、败血症、肾炎、胆囊炎、口腔内感染症、心内膜炎、肺炎、骨髓膜炎、中耳炎、肠炎、积脓、伤口感染、机会性感染等的预防或治疗。

本发明化合物特别地对于革兰氏阴性菌、优选肠内细菌科的革兰氏阴性菌（大肠杆菌、克雷伯氏菌、沙雷氏菌、肠道细菌、柠檬酸杆菌、摩根氏菌、Providencia（プロビデンシア）、变形杆菌等）、附着于呼吸器官的革兰氏阴性菌（嗜血杆菌、莫拉氏菌等）和葡萄糖非发酵的革兰氏阴性菌（绿脓杆菌、绿脓杆菌以外的假单胞菌（Pseudomonas）、寡养单胞菌（Stenotrophomonas）, Burkholderia, 不动杆菌等）显示出高的抗菌活性。本发明化合物对这些革兰氏阴性菌产生的A、B、C和D类所属的β-内酰胺酶是稳定的，对ESBL产生菌等各种β-内酰胺药耐受性革兰氏阴性菌具有高的抗菌活性。本发明化合物特别地对包含IMP型、VIM型，L-1型等的属于B类的金属-β-内酰胺酶也十分稳定，因此对包含头孢烯、碳青霉烯的各种β-内酰胺药耐受性革兰氏阴性菌也有效。而且本发明化合物对包含甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐青霉素性肺炎葡萄球菌（PRSP）等的革兰氏阳性菌也具有抗菌活性。关于体内动力学，进一步优选的化合物具有血中浓度高、效果的持续时间长、和/或组织迁移性显著等特征。另外，本发明的优选化合物在副作用方面安全。而且本发明的优选化合物的水溶性高，特别适合作为注射药。

本发明化合物可以口服或非口服给药。口服给药时，本发明化合物可以以通常制剂、例如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等固体制剂；水剂；油性悬浮剂；或糖浆剂或酏剂等液体制剂中任一种剂型的方式来使用。非口服给药时，本发明化合物可以作为水性或油性悬浮注射剂、滴鼻液来使用。其制备时，可以任意使用常用的赋形剂、粘合剂、润滑剂、水性溶剂、油性溶剂、乳化剂、悬浮化剂、保存剂、稳定剂等。本发明的制剂可以通过使治疗有效量的本发明化合物与制药学上可接受的载体或稀释剂一起组合（例如混合）来制造。

本发明化合物可以以注射剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂的方式来非口服或口服给药，但优选以注射剂给药。通常给药量为每患者或动物体重1kg约0.1～100mg/天，优选约0.5～50mg/天，根据需要1天分为2～4次给药即可。以注射剂方式使用时的载体为例如蒸馏水、生理食盐水等，另外也可以使用用于调节pH的碱等。以胶囊剂、颗粒剂、片剂方式使用时的载体为公知的赋形剂(例：淀粉、乳糖、白糖、碳酸钙、磷酸钙等)、粘合剂(例：淀粉、阿拉伯树胶、羧基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、结晶纤维素等)、润滑剂(例：硬脂酸镁、滑石等)等。

实施例

以下，列举实施例、试验例和制剂例进一步详细地说明本发明，但本发明不受其限定。

实施例中、各缩写的含义如下所示。

Ac：乙酰基

Alloc：烯丙氧基羰基

BH：二苯甲基

Boc：叔丁氧基羰基

Bzh：二苯甲基

BSA：N,O-双（三甲基甲硅烷基）乙酰胺

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

Me：甲基

ODS：十八烷基甲硅烷基

PMB：对甲氧基苄基

t-Bu：叔丁基

TFA：三氟乙酸

WSCD：N-乙基-N’-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺。

制造例1：化合物1h的制备

[化86]

化合物1a→化合物1b

向化合物1a(39.92g)的DMF(150ml)溶液中依次加入巯基吡啶(10.66g)、吡啶(8.32ml)、NaBr(16.5g)。在室温下搅拌40分钟，加入冷却的食盐水(500ml)中。滤取纯化的沉淀物，水洗。溶于二氯甲烷，水洗，浓缩而得到化合物1b(41.7g)的目标物。

化合物1b→化合物1c

向化合物1b(47g)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入苯甲醚(17.4ml)、接着加入TFA(40ml)，在室温下反应2小时。减压浓缩，加入异丙基醚(500ml)，进行粉末化。滤取，由二氯甲烷/乙醇重结晶而得到化合物1c(30.57g)。

化合物1c→化合物1d

在室温下向化合物1c(15g)的二氯甲烷(300ml)悬浮液中加入吡啶(2.76ml)，接着加入二甲氧基苄基胺(6.15g)，形成溶液。在室温下加入WSCD(9.53g)，搅拌40分钟。减压浓缩而结晶析出。冷却至-20℃，滤取析出的结晶，用乙醚洗涤，得到化合物1d的结晶(12.3g)。

化合物1d→化合物1e

在冰冷却下向化合物1d(557mg)的二氯甲烷(15ml) 悬浮液中加入吡啶(264μl)，接着加入PCl₅ (208mg)。在室温下搅拌1小时后，加入吡啶(240μl)，接着加入MeOH(122μl)，在室温下搅拌15分钟。加入叠氮化三甲基甲硅烷基(398μl)。在室温下反应15小时后，水洗，利用硅胶色谱纯化而得到化合物1e(220mg)。

化合物1e→化合物1f

向化合物1e(1.20g)的二氯甲烷(24ml)溶液中加入二甲酮(866mg)，接着加入Ph₃P(100mg)和Pd(PPh₃)₄(100mg)，反应40分钟。用NaHCO₃ 水溶液、接着用水洗涤后，将残渣用硅胶色谱纯化而得到化合物1f(572mg)。

化合物1f＋化合物1g→化合物1h

向化合物1f (500mg)和化合物1g(430mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入WSCD(0.25g)，在冰冷却下搅拌20分钟。用乙酸乙酯稀释，用食盐水洗涤。浓缩，将残渣用硅胶色谱纯化而得到化合物1h(574mg)。

化合物I-1、化合物I-2、化合物I-3的合成

[化87]

实施例1：化合物I-1的合成

化合物1h＋化合物1i→化合物I-1

向化合物1i(200mg)/DMF(1.5ml)溶液中加入BSA(0.16ml)，在室温下搅拌10分钟。向该溶液中加入化合物1h (200mg)和NaBr (90mg)，在室温下搅拌4小时。加入2mol/l盐酸(0.5ml)，搅拌5分钟后，注入食盐水中，滤取生成的沉淀物。溶于二氯甲烷，水洗后，干燥，浓缩。将残渣加入二氯甲烷(5ml)中，加入苯甲醚(0.25ml)和TFA(2ml)，在室温下搅拌1.5小时。按照常规方法进行处理，利用HP-20色谱纯化。冷冻干燥而得到化合物I-1(92mg)。

实施例2：化合物I-2的合成

化合物1h＋化合物2a→化合物I-2

向化合物1h(250mg)的DMF(2ml)溶液中加入化合物2a(165mg)和NaBr(110mg)，在室温下搅拌2小时、在8℃下搅拌15小时。注入食盐水中，滤取生成的沉淀物，溶于二氯甲烷，水洗后，浓缩而得到残渣(0.40g)。将其溶于二氯甲烷(5ml)，加入苯甲醚(0.65ml)、接着加入TFA(4ml)，在室温下搅拌1.5小时。用常规方法处理后，利用HP-20 柱色谱纯化，冷冻干燥而得到化合物I-2(99mg)。

实施例3：化合物I-3的合成

化合物1h＋化合物3a→化合物I-3

向化合物3a(380mg)/二氯甲烷(10ml)悬浮液中加入三乙基胺(154μl)。在冰冷却下，加入甲磺酰氯(84μl)，在冰冷却下搅拌40分钟，在室温下搅拌30分钟。向该反应溶液中加入化合物1h(300mg)/DMF(4ml)溶液和NaI(450mg)，在室温下搅拌2小时、在40℃下搅拌2小时。注入食盐水中，滤取生成的沉淀物。溶于二氯甲烷，水洗后，干燥，浓缩。将残渣溶于二氯甲烷(10ml)，加入苯甲醚(0.8ml)和TFA(6ml)，在室温下搅拌2小时，在8℃下放置15小时。按照常规方法进行处理，利用HP-20色谱纯化。冷冻干燥而得到化合物I-3(69mg)。

实施例4：化合物I-4的合成

[化88]

化合物1f＋化合物4a→化合物4b

向化合物1f(303mg)和化合物4a(290mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入WSCD(0.14g)，在冰冷却下搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释，用食盐水洗涤。浓缩，将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物4b(602mg)。

化合物4b＋化合物1i→化合物I-4

向化合物1i(137mg)/DMF(2ml)溶液中加入BSA(0.33ml)，在室温下搅拌15分钟。将该溶液加入化合物4b(602mg)/NaBr (251mg)/DMF(3ml) 溶液中，在室温下搅拌2.5小时，在40℃下搅拌1.5小时。注入含有2mol/l盐酸(2ml)的食盐水中，滤取生成的沉淀物。溶于二氯甲烷，水洗后，干燥，浓缩。将残渣(0.79g)溶于二氯甲烷(20ml)，在-20℃下加入苯甲醚(0.54ml)、接着加入2M-AlCl₃/MeNO₂溶液，在-20℃-0℃下搅拌40分钟。按照常规方法进行处理，用HP-20色谱纯化，冷冻干燥而得到化合物I-4(150mg)。

实施例5：化合物I-5的合成

[化89]

化合物1f＋化合物5a→化合物5b

向化合物1f(250mg)和化合物5a(280mg)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入WSCD(0.12g)，在冰冷却下搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释，用食盐水洗涤。浓缩，将残渣用硅胶色谱纯化而得到化合物5b(348mg)。

化合物5b＋化合物1i→化合物I-5

向化合物1i(76mg)/DMF(2ml)溶液中加入BSA(60μl)，在室温下搅拌15分钟。接着加入化合物5b(348mg)/DMF(1ml) 溶液、NaBr(100mg)，在室温下放置2.5小时、在8℃下放置15小时。注入含有2mol/l盐酸(2ml)的食盐水中，滤取生成的沉淀物。溶于二氯甲烷，水洗后，干燥，浓缩。将残渣(0.41g)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入苯甲醚(0.45ml)、接着加入TFA(5ml)，在室温下反应1.5小时。按照常规方法进行处理，用HP-20色谱纯化，冷冻干燥而得到化合物I-5(139mg)。

实施例6：化合物I-6的合成

[化90]

化合物6a＋化合物6b→化合物6c

向化合物6a(766mg)/二氯甲烷(6ml)溶液中加入MSTFA（N-甲基-N-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺）(737μl)，在室温下搅拌15分钟，冷却至-20℃，加入Me₃Si-I(0.34ml)。在室温下搅拌1.5小时，加入化合物6b(0.67g)/DMF(5ml)溶液。减压馏去二氯甲烷，在室温下搅拌30分钟。注入食盐水中，滤取生成的沉淀物。溶于二氯甲烷，水洗后，浓缩，得到粗制化合物6c(1.37g)。

化合物6c＋化合物6d→化合物I-6

向粗制化合物6c(1.37g)/二氯甲烷(25ml)溶液中加入化合物6d(0.73g)，接着在冰冷却下加入WSCD(0.41g)，搅拌20分钟。用乙酸乙酯稀释，水洗。将浓缩残渣溶于二氯甲烷(30ml)，加入苯甲醚(2ml)。冷却至-20℃，加入2M-AlCl₃/MeNO₂溶液(10ml)，在冰冷却下搅拌40分钟。按照常规方法进行处理，用HP-20色谱纯化，冷冻干燥而得到化合物I-6(59mg)。

实施例7：化合物I-7的合成

[化91]

化合物1h＋化合物1i→化合物7a

向化合物1i（102mg）的DMF（2ml）溶液中加入BSA(245μl)，在室温下搅拌10分钟后，加入化合物1h（383mg）和NaBr(173mg)，在室温下搅拌3小时。注入含有稀盐酸的食盐水中，滤取生成的沉淀物。溶于二氯甲烷，水洗，浓缩而得到粗制化合物7a（437mg）。

化合物7a→化合物7b

在冰冷却下向化合物7a(437mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入BSA(245μl)。10分钟后，加入70%MCPBA(150mg)，搅拌20分钟。用NaHCO₃水溶液洗涤，浓缩而得到化合物7b(0.46g)。

化合物7b→化合物I-7

将化合物7b(0.46g)溶于二氯甲烷(5ml)，在室温下加入苯甲醚(0.5ml)、TFA(4ml)，搅拌1.5小时。按照常规方法进行处理，用HP-20柱色谱纯化，冷冻干燥而得到化合物I-7(53mg)。

实施例8：化合物I-8的合成

[化92]

化合物8a→化合物8b

将化合物8a(7.23g)的二氯甲烷(100ml)悬浮液冷却至-30℃。加入吡啶(2.92ml)、接着加入氯甲酸烯丙酯(2.11ml)。在-30℃～0℃下搅拌30分钟。依次用稀盐酸、水洗涤，减压浓缩而得到化合物8b(7.53g)。

化合物8b→化合物8c

向化合物8b(7.53g)的DMF(35ml)溶液中依次加入4-巯基吡啶(2.3g)、吡啶(1.73ml)、NaBr(3.42g)。在室温下搅拌1.5小时，注入水中。将生成的沉淀物溶于二氯甲烷，水洗后，浓缩而得到化合物8c(8.69g)。

化合物8c→化合物8d

向化合物8c(8.69g)/二氯甲烷(50ml)溶液中加入苯甲醚(3.5ml)和CF₃COOH(10ml)，在室温下搅拌2小时。减压浓缩，加入乙基醚，形成粉末状，滤取。由二氯甲烷/乙醇重结晶而得到化合物8d(6.08g)。

化合物8d→化合物8e

向化合物8d(5.13g)的二氯甲烷(50ml)悬浮液中加入吡啶 (0.85ml)和2,4-二甲氧基苄基胺 (1.87g)。接着，在5℃下加入WSCD（水溶性碳二亚胺）(3.26g)，搅拌1小时。水洗，浓缩而得到化合物8e(5.63g)。

化合物8e→化合物8f

在冰冷却下向化合物8e(5.63g)/二氯甲烷(50ml)溶液中加入吡啶(1.67ml)和PCl₅(2.6g)，搅拌1小时。接着加入Me₃SiN₃(8.3ml)、吡啶(5.0ml)、甲醇(2.11ml)，在40℃下搅拌2小时。水洗（2次），减压浓缩而得到粗制化合物8f(5.87g)。

化合物8f→化合物8g

在室温下向化合物8f(1.90g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入二甲酮(1.34g)、Ph₃P(120mg)、(Ph₃P)₄Pd(120mg)。搅拌1.5小时，用NaHCO₃水溶液洗涤2次，浓缩而得到粗制化合物8g(1.47g)。

化合物I-8的合成

[化93]

化合物8g＋化合物5a→化合物8h

将粗制化合物8g(3.2g)和化合物5a(3.36g)溶于二氯甲烷(30ml)，在冰冷却下加入WSCD(1.34g)，搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释，水洗。将残渣加装于硅胶色谱，得到粗制化合物8h(1.58g)。

化合物8h＋化合物1i→化合物I-8

将化合物1i(78mg)溶于DMF(1.5ml)并加入BSA （N,O-双（三甲基甲硅烷基）乙酰胺）(243μl)，在室温下搅拌10分钟。接着，加入化合物8h(288mg)和NaBr(115mg)，在室温下搅拌1.5小时。注入食盐水中，滤取生成的沉淀物。溶于二氯甲烷，水洗，浓缩。将残渣化合物8i(总量)溶于二氯甲烷(5ml)，加入苯甲醚(0.35ml)和TFA(2ml)，搅拌1.5小时。浓缩后，加入乙醚，进行粉末化，滤取。用HP-20柱色谱纯化，冷冻干燥而得到化合物I-8(93mg)。

实施例9：化合物I-9的合成

[化94]

化合物9a→化合物9b

在冰冷却下向化合物9a(23.0g)的二氯甲烷 (300ml)溶液中加入Et₃N (7.0ml)、吡啶(4.8ml)。接着，加入氯甲酸烯丙酯(13.4ml)，搅拌30分钟。水洗，浓缩而得到化合物9b(26.9g)。

化合物9b→化合物9c

向化合物9b(22.0g)的DMF(50ml)溶液中加入4-巯基吡啶(5.5g)和吡啶(4.0ml)，在45℃下搅拌2小时、在室温下搅拌15小时。注入冷水中，滤取生成的沉淀物，水洗。溶于二氯甲烷，水洗后，浓缩而得到化合物9c(含有化合物9d)(23.1g)。一部分通过硅胶色谱纯化，确认结构。

化合物9c→化合物9d

向化合物9c(部分含有化合物9d)(11.5g)的二氯甲烷(220ml)溶液中加入Et₃N(2.0ml)，搅拌1.5小时后，减压浓缩而得到化合物9d(通过HPLC确认含有化合物9c)(11.6g)。不进行分离纯化地用于后续反应。

化合物9d→化合物9e

向化合物9d(11.2g)的二氯甲烷(200ml) 溶液中加入苯甲醚(11ml)和TFA(35ml)，在室温下搅拌1.5小时。减压浓缩，加入乙醚，得到粉末。滤取而得到化合物9e(7.89g)。

化合物9e→化合物9f

向化合物9e(1.01g)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入吡啶(0.16ml)和二甲氧基苄基胺 (344mg)，在冰冷却下加入WSCD(0.48g)，搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释，水洗，将残渣用硅胶色谱纯化而得到化合物9f(0.51g)。

化合物9f→化合物9g

在冰冷却下向化合物9f(3.40g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入吡啶(1.0ml)、PCl5(1.57g)。

在冰冷却下搅拌15分钟，在室温下搅拌1.5小时。冷却至-30℃，加入吡啶(2.41ml)、甲醇(0.91ml)。搅拌20分钟后，加入Me₃SiN₃(3.32ml)、甲醇(1.02ml)。恢复至室温，搅拌2.5小时后，水洗。将浓缩残渣用硅胶色谱纯化而得到化合物9g(2.32g)。

化合物9g→化合物9h

将化合物9g (470mg)溶于二氯甲烷(20ml)，在冰冷却下缓慢加入MCPBA（间氯过氧苯甲酸） (0.36g)。用Na₂S₂O₃/NaHCO₃水溶液洗涤。浓缩并将得到的残渣加装于硅胶色谱，得到化合物9h(266mg)。

化合物9h→化合物9i

在-30℃下向化合物9h(320mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入PBr₃（0.40ml）。在-20℃下搅拌2小时后，用NaHCO₃水溶液洗涤。将浓缩残渣用硅胶色谱纯化而得到9i（222mg）。

化合物9i→化合物9j

将化合物9i(220mg)溶于二氯甲烷溶液(5ml)，在室温下加入二甲酮(163mg)、Ph₃P(20mg)、Pd(PPh₃)₄(20mg)，搅拌2小时。用NaHCO₃水溶液洗涤2次后，浓缩而得到化合物9j(205mg)。

化合物9j＋化合物9k→化合物9l

将化合物9j(205mg)和化合物9k(221mg)溶于二氯甲烷(5ml)，在冰冷却下加入WSCD(97mg)，搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释，水洗，浓缩，将残渣加装于硅胶色谱，得到化合物9l(245mg)。

化合物I-9的合成

[化95]

化合物9l→化合物9m

向化合物1i(34mg)的DMF(1.5ml)溶液中加入BSA(26μl)，在室温下搅拌10分钟。将溶液加入9l (140mg)和NaBr(43mg)的DMF(0.5ml)溶液中。在室温下反应4小时、在8℃下反应15小时后，注入食盐水中，滤取生成的沉淀物，水洗。溶于二氯甲烷，水洗，浓缩而得到粗制化合物9m(179mg)。

化合物9m→化合物I-9

将化合物9m (179mg)溶于二氯甲烷(1.3ml)，加入苯甲醚(0.12ml)和TFA(1.8ml)，在室温下搅拌1.5小时。浓缩，加入乙醚而得到粉末，过滤。用HP-20柱色谱纯化，冷冻干燥而得到化合物I-9(17mg)。

实施例10：化合物I-10的合成

[化96]

[化97]

1）化合物10a→化合物10b

使已知化合物10a（100mg, 0.252mmol）溶解于1,4-二噁烷（1mL），加入二碳酸二叔丁基酯（0.076mL, 0.328mmol）、碳酸铵（30.3mg, 0.315mmol），接着加入吡啶(0.010mL, 0.126mmol)，在室温下搅拌整夜。向反应液中加入纯化水，用乙酸乙酯-四氢呋喃混液从水层萃取。将有机层用纯化水、接着用饱和食盐水洗涤，使用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压下馏去溶剂。滤取析出的固体，用乙酸乙酯洗涤，以白色固体的形式得到化合物10b。（收量75mg, 收率75%）。

2）化合物10b→化合物10c

使化合物10b（13.2g, 33.4mmol）悬浮于四氢呋喃（135mL）中，冷却至-20℃。向溶液中加入吡啶（8.11mL, 100mmol）及无水三氟乙酸（7.06mL, 50.1mmol），在-20℃下搅拌30分钟。向反应液中加入纯化水，用乙酸乙酯从水层萃取。将有机层用纯化水、接着用饱和食盐水洗涤，使用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压下馏去溶剂。将得到的残渣加装于硅胶色谱，以橙色泡状物质的形式得到化合物10c。（收量13.88g, 定量的）。

3）化合物10c→化合物10d

使化合物10c（273mg, 0.723mmol）溶解于1,4-二噁烷，加入叠氮化三甲基甲硅烷基（0.192mL, 1.447mmol）、接着加入二丁基氧化锡（18.01mg, 0.072mmol），在90℃下搅拌1小时30分钟。将反应液冷却至室温，减压下馏去溶剂。向残渣中加入纯化水、乙酸乙酯进行萃取。将有机层用纯化水、接着用饱和食盐水洗涤，使用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压下馏去溶剂。将得到的残渣加装于硅胶色谱而得到化合物10d。（收量169.2mg, 收率56%）。

4）化合物10d→化合物10e

使化合物10d（85mg, 0.243mmol）溶解于四氢呋喃（1mL），加入二苯基重氮甲烷（47.1mg, 0.243mmol），搅拌3小时30分钟。再加入二苯基重氮甲烷（11.8mg, 0.606mmol）搅拌35分钟。将反应液在减压下馏去溶剂，将得到的残渣加装于硅胶色谱，得到化合物10e（收量72mg, 收率61%）和化合物10f。关于二苯基甲基的位置，根据1H NMR的核极化（核オーバーハウザー）效果来决定。

5）化合物10e→化合物10h

使五氯化磷（9.12g, 43.8mmol）悬浮于二氯甲烷（130mL）中，冷却至0℃。向该悬浮液中加入吡啶（3.90mL, 48.2mmol）、接着加入化合物10e（12.8g, 21.9mmol），在室温下搅拌45分钟。将反应液冷却至-40℃，将甲醇（13.3mL, 328mmol）一次加入，升温至室温。向反应液中加入纯化水（130mL），用二氯甲烷从水层萃取。将二氯甲烷层用碳酸氢钠水、接着用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂。向有机层加入4mmol/L 盐酸-二噁烷溶液（27.4mL, 109mmol），在室温下搅拌3小时15分钟。向反应液中加入1,4-二噁烷（150mL），减压下馏去溶剂，得到总量约30mL。向得到的溶液中加入乙腈100mL，加入晶种并在室温下搅拌。滤取析出的结晶而得到化合物10h。（收量7.92g, 收率73%）（晶种通过将利用与上述相同的操作而得的浓缩残渣的凝胶状粗生成物10h悬浮于乙腈，用刮刀研磨壁面而得）。

6）化合物10h→化合物10j

使化合物10h悬浮于二氯乙烷（40mL），冷却至-40℃。向悬浮液中加入化合物10i（3.54g, 8.24mmol），加入苯基二氯磷酸酯（1.85mL, 12.36mmol），滴加N-甲基吗啉（3.62mL, 33.0mmol），在-40℃下搅拌30分钟。向反应液中加入纯化水，用乙酸乙酯从水层萃取。将得到的有机层用纯化水、接着用饱和食盐水洗涤，使用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压下馏去溶剂，得到化合物10j。（收量7.8g,　定量的）。

7）化合物10j→化合物10k

使化合物10j（2.30g, 2.7mmol）溶解于二氯甲烷（25mL），冷却至-40℃。向该溶液中加入间氯过氧苯甲酸（788mg, 2.97mmol），在-40℃下搅拌1小时15分钟。向反应液中加入亚硫酸氢钠水溶液，减压下馏去二氯甲烷。用乙酸乙酯从浓缩液萃取，将有机层用碳酸氢钠水、纯化水、接着用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压下馏去溶剂。将得到的残渣加装于硅胶色谱而得到化合物10k。（收量1.41g, 收率60%）

使化合物10k悬浮于乙醇，用刮刀研磨壁面，从而得到结晶。

8）化合物10k→化合物10m

在冰冷却下向化合物10l(195 mg, 1.21 mmol)的甲醇(5 ml)溶液中加入1mol/l NaOMe甲醇溶液(1.1 ml, 1.10 mmol)，在室温下搅拌30分钟。馏去甲醇后，溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2 ml)，加入化合物10k(953 mg, 1.10 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5 ml)溶液中。在室温下搅拌30分钟后，向反应液中加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。将浓缩残渣用液体色谱分取纯化，从而得到化合物10m（1.1g、收率100%）。

9）化合物10m→化合物10o

向化合物10m (1.1 g, 1.11 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)溶液中加入化合物10n(561 mg, 1.11 mmol)，在55℃下搅拌8小时。将反应溶液冷却至-40℃，加入PBr₃(0.21 ml, 2.22 mmol)，在-40℃下搅拌30分钟。向反应液中加入5%氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。化合物10o不进行纯化地用于后续反应。

10）化合物10o→化合物I-10

将得到的化合物10o总量(相当于1.11 mmol)溶于二氯甲烷(15 ml)，冷却至-15℃后，依次加入苯甲醚(1.82 ml, 16.7 mmol)和2mol/l 氯化铝/硝基甲烷溶液(8.33 ml, 16.7 mmol)，在0℃下搅拌1小时。使反应液溶解于水、2mol/l盐酸水溶液、乙腈后，用二异丙基醚洗涤。向水层加入HP20-SS树脂并减压馏去乙腈。将得到的混合液加装于HP20-SS柱色谱，用水/乙腈洗脱。将得到的溶液减压浓缩后，进行冷冻干燥，从而以白色粉末的形式得到化合物I-10(250.0 mg, 26%)。

实施例11：化合物I-11的合成

与化合物I-10相同地操作，合成化合物I-11。

[化98]

实施例12：化合物I-12的合成

与化合物I-10相同地操作，合成化合物I-12。

[化99]

实施例13：化合物I-13的合成

[化100]

1）化合物13a→化合物13c

在冰冷却下向化合物13b(171 mg, 1.54 mmol)的甲醇(5 ml)溶液中加入1mol/l NaOMe甲醇溶液(1.1 ml, 1.10 mmol) ，在室温下搅拌30分钟。馏去甲醇后，溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2 ml)，加入化合物13a(953 mg, 1.10 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5 ml)溶液中。在室温下搅拌30分钟后，向反应液中加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。将浓缩残渣用液体色谱分取纯化，从而得到化合物13c（1.0g、收率100%）。

2）化合物13c→化合物13d

向化合物13c(1.1 g, 1.17 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)溶液中加入化合物10n (591 mg, 1.17 mmol)，在室温下搅拌18小时。将反应溶液冷却至-40℃，加入PBr₃(0.22 ml, 2.34 mmol)，在-40℃下搅拌30分钟。向反应液中加入5%氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。化合物13d不进行纯化地用于后续反应。

3）化合物13d→化合物I-13

将得到的化合物13d总量(相当于1.17 mmol)溶于二氯甲烷(15 ml)，冷却至-15℃后，依次加入苯甲醚(1.92 ml, 17.6 mmol)和2mol/l 氯化铝/硝基甲烷溶液(8.78 ml, 17.6 mmol)，在0℃下搅拌1小时。反应液溶解于水、2mol/l盐酸水溶液、乙腈后，用二异丙基醚洗涤。向水层加入HP20-SS树脂并减压馏去乙腈。将得到的混合液加装于HP20-SS柱色谱，用水/乙腈洗脱。将得到的溶液减压浓缩后，冷冻干燥，从而以白色粉末的形式得到化合物I-13(320.0 mg, 34%)。

实施例14：化合物I-14的合成

[化101]

1）化合物10k→化合物14d

使化合物10k（6.06g, 7.0mmol）溶解于N,N-二甲基甲酰胺（60mL），冷却至-78℃。向该溶液加入三氯化磷（1.92g, 14.0mmol），在-78℃下搅拌30分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用纯化水、接着用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压下馏去溶剂。将得到的残渣加装于硅胶色谱而得到化合物14d。（收量5.90g, 收率99%）。

2）化合物14a→化合物14c

向化合物14a (224 mg, 2.00 mmol) 的乙醇(5 ml)溶液中加入化合物14b(880 mg, 2.20 mmol) ，伴随脱水的同时，在100℃下搅拌3天。馏去乙醇后，将浓缩残渣用液体色谱分取纯化，从而得到化合物14c（512 mg、收率52%）。

3）化合物14c→化合物14e

向化合物14c (0.87 g, 1.76 mmol)的乙腈(10 mL)溶液中加入化合物14d(1.5 g, 1.76 mmol)，在室温下搅拌18小时。馏去乙腈，将溶剂减压干燥。化合物14e不进行纯化地用于后续反应。

4）化合物14e→化合物I-14

将得到的化合物14e( 1.31 g,相当于 1.00 mmol)溶于二氯甲烷(15 ml)，冷却至-15℃后，依次加入苯甲醚(1.64 ml, 15.0 mmol)和2mol/l 氯化铝/硝基甲烷溶液(7.50 ml, 15.0 mmol)，在0℃下搅拌1小时。使反应液溶解于水、2mol/l盐酸水溶液、乙腈后，用二异丙基醚洗涤。向水层加入HP20-SS树脂并减压馏去乙腈。将得到的混合液加装于HP20-SS柱色谱，用水/乙腈洗脱。将得到的溶液减压浓缩后，冷冻干燥，从而以白色粉末的形式得到化合物I-14(290.0 mg, 37%)。

实施例15：化合物I-15的合成

与化合物I-14相同地操作，合成化合物I-15。

[化102]

实施例16：化合物I-16的合成

与化合物I-14相同地操作，合成化合物I-16。

[化103]

实施例17：化合物I-17的合成

与化合物I-14相同地操作，合成化合物I-17。

[化104]

实施例18：化合物I-18的合成

[化105]

1）化合物14d→化合物18b

向化合物14d(1.23 g, 1.45 mmol)的乙腈(10 mL)溶液中加入化合物18a(0.82 g, 1.45 mmol)，在室温下搅拌18小时。馏去乙腈，将溶剂减压干燥。化合物18b不进行纯化地用于后续反应。

2）化合物18b→化合物I-18

将得到的化合物18b( 1.10 g, 相当于0.80 mmol)溶于二氯甲烷(15 ml)，冷却至-15℃后，依次加入苯甲醚(1.31 ml, 12.0 mmol)和2mol/l 氯化铝/硝基甲烷溶液(6.00 ml, 12.0 mmol)，在0℃下搅拌1小时。使反应液溶解于水、2mol/l盐酸水溶液、乙腈后，用二异丙基醚洗涤。向水层加入HP20-SS树脂并减压馏去乙腈。将得到的混合液加装于HP20-SS柱色谱，用水/乙腈洗脱。将得到的溶液减压浓缩后，冷冻干燥，从而以白色粉末的形式得到化合物I-18(310.0 mg, 46%)。

实施例19：化合物I-19的合成

[化106]

1）化合物19a→化合物19c

向化合物19a(1.1 g, 7.23 mmol)的乙醇(5 ml)溶液中加入化合物19b(2.64 g, 7.23 mmol) ，伴随脱水的同时，在110℃下搅拌16小时。馏去乙醇后，将浓缩残渣用液体色谱分取纯化，从而得到化合物19c（1.2 g、收率33%）。

2）化合物19c→化合物19d

向化合物19c (0.88 g, 1.76 mmol)的乙腈(10 mL)溶液中加入化合物14d(1.5 g, 1.76 mmol)，在室温下搅拌18小时。馏去乙腈，将溶剂减压干燥。化合物19d不进行纯化地用于后续反应。

3）化合物19d→化合物I-19

将得到的化合物19d(1.10 g,相当于 0.90 mmol)溶于二氯甲烷(15 ml)，冷却至-15℃后，依次加入苯甲醚(1.48 ml, 13.5 mmol)和2mol/l 氯化铝/硝基甲烷溶液(6.75 ml, 13.5 mmol)，在0℃下搅拌1小时。使反应液溶解于水、2mol/l盐酸水溶液、乙腈后，用二异丙基醚洗涤。向水层加入HP20-SS树脂并减压馏去乙腈。将得到的混合液加装于HP20-SS柱色谱，用水/乙腈洗脱。将得到的溶液减压浓缩后，冷冻干燥，从而以白色粉末的形式得到化合物I-19(220.0 mg, 24%)。

（试验例1）

确认本发明化合物（I）的体外抗菌活性。

（试验方法）

最小抑菌浓度 (MIC：μg/mL)的测定是根据CLSI（Clinical and Laboratory Standards Institute)法、试验菌量为5×10⁵ cfu/mL、试验培养基使用添加了人转铁蛋白（Apo-transferrin）的阳离子调节Iso-Sensitest 液体培养基，通过微量液体稀释法来实施。所使用的菌株如下表所示。

[表1]

作为比较化合物，使用下式所示的比较化合物1（Bioorganic & Medicinal Chemistry、第4卷、1996年、第2135-2149项记载的化合物23a）。

[化107]

（结果）

将试验结果示于表2、3。表中，抑制活性的数值的单位为μg/ml。

[表2]

[表3]

（试验例2）

确认本发明化合物（I）的体外抗菌活性。

（试验方法）

最小抑菌浓度（MIC：μg/mL）的测定根据CLSI（Clinical and Laboratory Standards Institute）法，试验菌量为5×10⁵cfu/mL、试验培养基使用添加了人转铁蛋白（Apo-transferrin）的阳离子调节Iso-Sensitest 液体培养基，通过微量液体稀释法来实施。所使用的菌株如下表所示。

[表4]

（结果）

将试验结果示于表5。表中，抑制活性的数值的单位为μg/ml。

[表5]

根据以上结果可知，本发明化合物（I）具有广泛的抗菌谱，特别是对革兰氏阴性菌显示出强大的抗菌谱，和/或对多剂耐受性菌也是有效的，即使对产生β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌也显示具有高的稳定性。

（制剂例1）

通过对本发明化合物进行粉末填充来制备注射剂。

工业实用性

本发明涉及的化合物作为对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌具有广泛的抗菌谱、对产生β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌具有高的稳定性的抗菌药是有效的。而且，体内动力学也良好，水溶性也高，因此特别地作为注射药是有效的。

Claims

1.式（I）所示的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，

[化1]

Figure 2012800319529100001DEST_PATH_IMAGE001

式中，

W为-CH₂-、-S-或-O-，

a）W为-CH₂-时，U为-CH₂-、-S-、-S（＝O）-或-O-，或

b）W为-S-或-O-时，U为-CH₂-，

R^2A和R^2B中，

R^2B为氢原子，或，

R³为氢原子、-OCH₃或-NH-CH（＝O），

R¹¹为羧基离子的生物电子等排体，

[化2]

式中，

环A为苯环、或具有1～3个氮原子的6员芳香族杂环，

k为2～5的整数，

R⁵为低级烷基或卤代低级烷基，

M为单键或至少含有1～3个氮原子的5员或6员杂环式基团，

R⁶分别独立地是氢或取代或未取代的低级烷基，

[化3]

各符号的含义与前述相同，其中，R⁴中的至少2个R⁴为在环A上邻接的碳原子上分别键合的羟基，

R¹²为氢原子、卤素、羟基、-SO₃H、取代或未取代的氨基、取代或未取代的羧基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的非芳香族碳环式基团或取代或未取代的非芳香族杂环式基团。

2.根据权利要求1所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，R¹⁰为下式所示的基团

[化4]

。

3.根据权利要求2所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，G为单键、-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-、-CH＝CH-CH₂-、-CH₂-CH＝CH-、-CH₂-CH（CH₃）-、-CH₂-CH（iPr）-或-CH₂-CH（Ph）-（式中，iPr表示异丙基、Ph表示苯基）。

4.根据权利要求2或3所述的化合物、或其7位侧链的环上的氨基的保护基或其制药学上可接受的盐，M为单键或式

[化5]

在此，左侧的连接键表示与G的键，右侧的连接键表示与D的键。

5.根据权利要求2～4中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时的保护基或其制药学上可接受的盐，D为单键、-CO-、-O-CO-、-CO-O-、-NR⁶-、-NR⁶-CO-NR⁶-、-NR⁶-CO-或-CO-NR⁶-（式中，R⁶与权利要求1含义相同）。

6.根据权利要求2～5中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，式：

[化6]

为式：

[化7]

式中，R⁴分别独立地是氢原子、卤素、羟基、-CN、-C（＝O）-R⁵、-C（＝O）-OH、-C（＝O）-OR⁵或-OR⁵，R⁵与权利要求1含义相同。

7.根据权利要求6所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，式：

[化8]

为式：

[化9]

。

8.根据权利要求6所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，式：

[化10]

为式：

[化11]

。

9.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，式：

[化12]

为选自式：

[化13]

、

还可以在环上有取代基的基团。

10.根据权利要求9所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，式：

[化14]

为选自式

[化15]

、

还可以在环上有取代基的基团。

11.根据权利要求9所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，式：

[化16]

为式

[化17]

、

还可以在环上有取代基的基团。

12.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，式：

[化18]

为选自式：

[化19]

[化20]

[化21]

、

还可以在环上有取代基的基团。

13.根据权利要求12所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，式：

[化22]

为选自式：

[化23]

[化24]

、

还可以在环上有取代基的基团。

14.根据权利要求1～13中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，羧基离子的生物电子等排体选自

-SO₃-、-SO₂-N--R¹³、-PO--(OR¹³)、-PO₂--(OR¹³)、-N--CO-R¹³、-CO-N--OR¹³、-CO-NH-N--SO₂-R¹³、-CO-N--SO₂-R¹³、-CO-CH=C(O-)-R¹³、-N--SO₂-R¹³、-CO-N--SO₂-R¹³、-N--SO₂-R¹³、-CO-N--CO-R¹³、-CO-N--SO₂-R¹³、-N--CO-R¹³、

[化25]

[化26]

[化27]

在此，R¹³选自氢、羟基、卤素、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的氨基、低级烯基氧基、取代或未取代的芳基氧基、氰基、硝基、亚氨基、巯基、低级烷基硫代基、低级烷基磺酰基、取代或未取代的碳环式基团、取代或未取代的杂环式基团和-CO₂R¹⁷，在此R¹⁷为氢、低级烷基或低级烯基，R¹⁴为具有吸电子性的基团。

15.根据权利要求14所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，羧基离子的生物电子等排体为式：

[化28]

。

16.根据权利要求1～15中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，U为-S-。

17.根据权利要求1～16中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，R³为氢原子或-OCH₃。

18.根据权利要求1～17中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，R¹为取代或未取代的苯基。

19.根据权利要求1～17中任一项所述的化合物、或上述式中的氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，R¹由下式表示，

[化29]

式中，X为N、C（-H）或C（-Cl）。

20.根据权利要求19所述的化合物、或上述式中的氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，X为N。

21.根据权利要求19所述的化合物、或上述式中的氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，X为C（-H）或C（-Cl）。

22.根据权利要求1～21中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，对于R^2A和R^2B，a）R^2A为氢原子、取代或未取代的氨基、-SO₃H、取代或未取代的氨基磺酰基、羧基、取代或未取代的氨基甲酰基、羟基、或具有取代基的羰基氧基，且R^2B为氢原子。

23.根据权利要求22所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，R^2A为如下所示的具有取代基的氨基

[化30]