CN85105749A - 制备头孢菌素抗菌素的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供下式的头孢菌素抗生素：以及它们的盐类和酯类，其中R、R1和R2均在说明书中已定义。
我们已找到一群7α-羟氨基头孢菌素它们有意外的良好抗菌性，特别是抗格兰氏阴性生物体，并包括抗β-乳胺酶产生细菌菌株的活力。
Description
本发明与头孢菌素抗菌素，特别是具有-7α-羟氨取代基的头孢菌素类的制备方法有关。
美国专利说明书№4，297，488描述下式的头孢菌素抗菌素：-
其中R1代表一酰基，A代表一有机根或基，而R1代表一取代氢的根或基，以及其衍生物诸如酯类，酰胺类和盐类。上式中的R1可以例如为一“氮化合的基”，它的一个特殊情形为“-NR3OH”那里“R3代表R2（它是一直链或支链C1-C6烷基）或氢”。在这说明书中没有举例说明R1为“-NR3OH”的化合物。
我们已找到一群7α-羟氨基头孢菌素它们有意外的良好抗菌性，特别是抗格兰氏阴性生物体，并包括抗β-乳胺酶产生细菌菌株的活力。
这样本发明提供下式的头孢菌素抗生素：-
以及它们的盐类和酯类的制备方法，
式中R为苯基，取代的苯基，环己烯基，环己二烯基，CH3-CH（OH）-，CH3-CH（OSO3H）-，CH3-CH（OCH3）-或一个任意地取代的芳族5-或6-元杂环基，它含有1，2或3个各自独立地选自O，S和N的杂原子;
R2是-CH2OCOCH3，-CH2OCONH2，-CI，-F，-OCH3，-CH2N3，或一下式的基团：-
该处每一个R3独立地为H或C1-C4烷基，m为1或2，n为3或4以及Het为一任意地取代的5-或6-元杂环基团，它含有至多4个选自O，S和N的杂原子，杂环基团被任意地稠合至一任意地取代的苯环或另一个含有至多4个选自O，S和N的杂原子的5-或6-元杂环基团;
而R1则是一式-CONR4R5或-COR6的基团，那里或者
（a）R4和R5各自独立地为H或C1-C4烷基，
（b）R4为H或C1-C4烷基而R5为含1或2个氮原子的任意取代的5或6元芳族杂环基团，或者
（c）R4和R5与它们相连接的氮原子一起形成一含有1或2个氮原子的任意取代的5-或6-元杂环基团，
而R6是任意地取代的苯基，或任意为一取代或未取代的苯并稠合5-或6-元杂环基团，或-CH2NH-C（＝NH）（4-吡啶基）基团。
当R是取代的苯基时，苯基最好被1，2或3个各自独立地选自下列的取代基所取代：-OH，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，（C1-C4烷基）CO.O-，卤，CF3，-NHSO2（C1-C4烷基），-NHCO（C1-C4烷基），-NH3，-NH（C1-C4烷基），-N（C1-C4烷基）2，-COOH，-CONH2，-CONH（C1-C4烷基），-CON（C1-C4烷基）2，-COO（C1-C4烷基）和苄氧碳酰氧基。
R作为取代苯基的典型例子为4-羟苯基，3，4-二羟苯基，3，4-二乙酸基苯基，3-氯苯基，以及4-苄氧碳酰氧苯基。
当R是上述任意地取代的芳族5-或6-元杂环基团时，典型的例子为2-和3-噻吩基，2-氨基-4-噻唑基，以及5-氨基-1，2，4噻二唑-3-基。
最好R是苯基，3，4-二羟苯基，4-羟苯基，4-苄氧碳酰氧苯基，2-或3-噻吩基，CH3CH（OH）-，CH3CH（OCH3）-或CH3CH（OSO2OH）-。
当R1是-CONR4R5时，最好为一下式的基团：-
那里R7选自（a）氢，（b）环丙基，（c）羟基，（d）C1-C4烷氧基，（e）-SO2NH2，（f）-NHR11其中R11是H，一任意含有双或三键的C1-C6烃基，或C3-C6环烷基，（g）-NH-alk-R12其中alk为一直或支链C1-C4亚烷基而R12是-OH，
-SH，-CN，-CONH2，-SO2NH2，-COCH3，-NH2，-NH.（C1-C4烷基），-N（C1-C4烷基）2，-NH.CHO，-NH.COCH3.-NHCONH2，CH3SO2NH-，-OCH3，-OC2H5，-O.COCH3，-S.CH3，-SO.CH3，-SO2CH3，-COOH，或-COOCH3，（h）-NH.（CH2）
那里n是0或1而R13和R14各自独立地代表H，卤素，-OH，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-NHCO（C1-C4烷基），-NHCONH2，-NHCONH（C1-C4烷基），-NHCON（C1-C4烷基）2，（C1-C4烷基）SO2NH-，-CO（C1-C4烷基），-O.CO（C1-C4烷基），-CONH2，-CONH（C1-C4烷基），-CON（C1-C4烷基）2，-NO2，-CN，-S.CH3，-SOCH3，-SO2NH2，-SO2NH（C1-C4烷基）或-SO2N（C1-C4烷基）2，以及（ⅰ）-NH（CH2）n·R15其中n是0或1而R15为一取代的或未取代的5-或6-元杂环，它含有1个或2个相同的或不同的选自O，S和N的杂原子，R8和R9各自独立地为H或C1-C4烷基或共同代表-（CH2）3-或-（CH2）4-;
而R10为H，C1-C8烷基，-SO2（C1-C4烷基），苯基，苄基，-N＝CH.（2-呋喃基），-N＝CH.（3，4-二羟苯基）或-（CH2）2OH。
以R15代表的杂环基团最好为噻吩基，呋喃基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基或嘧啶基，所有的均任意地被取代，例如被卤素，C1-C4烷基，硝基，氰基，氨基，-NHCO（C1-C4烷基），-NH（C1-C4烷基），-N（C1-C4烷基）2，-OH，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亚硫酰基，-NHSO2（C1-C4烷基），-CONH2，-COO（C1-C4烷基），-SO2NH2，-SO2NH.（C1-C4烷基）或-SO2N（C1-C4烷基）2。
R R6最好是一任意地被1或2个各选自-OH和C1-C4烷基的取代基所取代的苯基或者为-5-或6-元含O或N的杂环基，它任意地苯并稠合和任意地被-OH，C1-C4烷基，-NH2或氧代取代。
当R1为-COR6时，它最好是下式的一个基团：-
当R1是-CONR4R5时，它最好是下式的一个基团：-
那里R10是C1-C8烷基或
苄基
或
-SO2（C1-C4烷基）或-（CH2）2OH.
当R2是-CH2SHet时，“Het”最好为一任意取代的三唑基，四唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，噁二唑基，三嗪基，噻二唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，或四唑并哒嗪基团。推荐的取代基为C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氧代或一式为-（CH2）pR16的基团，其中P为0，1，2或3而R16为-COOH，-OSO2OH，-SO2OH，-PO3H2或-OH，但以Het是四唑基时P不是零为条件。以羟和氧代为取代基自然可发生互变异构现象。“Halo”意即F，Cl，Br或I。
更好的“Het”基团是藉杂环上的一个碳原子附接于邻近的S原子上，它们为（ⅰ）任意被C1-C4烷基或2-羟乙基取代的噻二唑（ⅱ）任意被C1-C4烷基，羧甲基，磺甲基，2-羟乙基或2-（羟磺酰氧）乙基取代的四唑基（ⅲ）任意被1或2个各选自C1-C4烷基和羧甲基的取代基所取代的噻唑基（ⅳ）任意被1或2个各选自羟基和羧基的取代基所取代的异噻唑基（ⅴ）任意被羟基，C1-C4烷基或卤素取代的苯并噻唑基或苯并噁唑基（ⅵ）任意地被羧基取代的四唑并哒嗪基（ⅶ）任意地被C1-C4烷基和/或1或2个氧代或羟基团取代的三嗪基以及（ⅷ）任意地被羧甲基取代的三唑基。
推荐的以“Het”代表的个别基团为那些在具体例子中所给出的。
除了-CH2SHet，以R2代表的基团最好为-CH2OCOCH3，-CH2OCONH2，-CH2N3和一下式的基团：-
最值得推荐的式（Ⅰ）的化合物，其取代基如下列：-
（a）R是一未取代的苯基或CH3CH（OH）-
（b）R1为一下式之基团：-
C2H5或 -C2H5或-SO2CH3
以及（c）R2是一下式的基团：-
推荐的个别式（Ⅰ）的化合物有下列取代基：-
（a）R＝CH3CH（OH）-，
，和
以及（c）R＝Ph，R1如（a）中一样，和R2＝吡啶鎓甲基。
式（Ⅰ）化合物的盐类和酯类（包括活体内的水解类酯）对于熟习这工艺的人是都知道的。这些盐类不但包括有-COOH，还包括有-OSO2OH和-SO2OH的盐类。推荐的盐类为钠和钾盐，以及三乙铵盐类。某些化合物自然可以两性离子的形式存在。推荐的活体内水解类酯为下式那些：-
-CH2OCOtBu，-CH2OCOCH3，-CH（CH3）OCOCH3，
-CH（CH3）OCOOEt，
作为中间体而有用的推荐的酯类为叔丁基和二苯甲基酯类。
大体上，在式（Ⅰ）化合物的标有星号的碳原子最好为DL-和D-型，或有一支链派生自苏安酸时最好为2R，3S-型。
式（Ⅰ）的化合物最好藉-NHOH置换于7α-位置的-S.CH3来制备。这可在7α-甲硫基-7β-酰氨基化合物做到，亦即，在进行酰化作用以后引入基团RCH（NHR1）CO-，或在于7β-位置设有酰基的化合物做到。想要的3-取代基可在羟氨取代基存在之前或后引入。此外任何O-或羧基保护基团可于-NHOH基在适当位置之前或后除去。
典型地，引入羟氨取代基是使适当的甲基硫化合物与-汞盐反应。例如三氟乙酸汞，氯化汞或乙酸汞，而最好与乙酸汞，在低温度，例如-50℃，于适宜的有机溶剂，例如二甲基甲酰胺（DMF）中反应。将羟胺（最好生自盐酸羟胺/三乙胺）又是典型地加入DMF中，缓慢地温热溶液自-20°至+20℃。一加酸，例如盐酸，的羟胺盐可用以代替羟胺本身。7α-羟氨基化合物然后可依一般的方法离析出来。C2-C4烷硫基，苯硫基或苄硫基衍生物可用以代替甲硫基原材料。相似地金属盐类（例如乙酸盐类）如银，铊，铅或铜盐可用以代替汞盐。
7α-甲硫基化合物或者为已知的化合物或者能依一般的方法制备。
典型的导至化合物（Ⅰ）的途径示意描述如下
其中R2为-CH2N3的化合物可用碱金属的叠氮化物，例如叠氮化钠使-CH2OCOCH3转化成-CH2N3来制备。
如果有任何羟基-保护基团亦可在插入羟氨基之前或后将其除去。
除了插入羟氨基，所有以上的步骤均是习用的（见英国专利申请公开号2107307A或美国专利号4.297.488）。
用RCH（NHR1）COOH酸的酰基氯或酰基溴或其O-被护的衍生物典型地进行酰化作用。反应典型地在于低温（-10°至0℃）在一适宜的有机溶剂，例如二氯甲烷中进行。当使用酰基卤时，最好有一酸结合剂例如吡啶或三乙胺存在。
可以采用许多常用的羧基保护基团（CBP′S），例如叔丁基，二苯甲基，苄基，对甲氧苄基和对硝基苄基。这些均可藉常用的方法除去。推荐的保护基团为叔丁基，它可典型地为三氟乙酸除去，以及二苯甲基.它典型地被苯甲醚/AICI3或三氟乙酸除去。
在头孢菌素环位置3的变更是按习用的方法进行的，例如：-
（a）-CH2OAc (吡啶)/(碘化钠催化) -CH2 
（相似地对所有其中R2含一季基团的化合物）
（除-OAc，I或Br外可采用其他的离去基团）
如果需要，在路易斯酸的存在下C3乙酸基甲基可与硫羟反应（见J55020724）。
应当提到在-NHOH基的形成过程中可用被护氧的羟胺衍生物代替羟胺，这种衍生物包括H2N-OSiMe3，H2N-OSiMe2tBu，H2N-OSiPh2tBu，H2N-OSi（C1-C4烷基）3，H2N-O.苄基，H2N-O.COO.苄基，H2N-O.COOtBu，H2N-O.COOCH2CCI3，H2N-O.COOCH2CH＝CH2，H2N-OCH2CH＝CH2，H2N-O.COOCH2 
NO2，H2N-O.COOCH2 
OCH3，or H2N-O.COOCH2CH2Si（CH3）3.
O-保护基团可通常地被除去。
如果需要，同样的O-保护基团可用以保护CH3CH（OH）-的以及任何羟基或羟烷基取代基的羟基团。推荐的O-保护基团为叔丁基二苯甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基，用氢氟酸水溶液可将其除去。
盐类和活体内水解类酯类可习常地制备。
引入羟氨基的另一方法可表示如下：-
在治疗或预防细菌的感染时对人的施药，给一般的成年病人（70Kg）的非肠道剂量典型地在每天100mg至8g的范围，而最通常为每天1g至4g。这样对于一个典型的年成病人，单独的非肠道的配方将在一适宜的可药用的赋形剂内含0.5至1g有效化合物。实际上医生将决定最适宜于个别病人的实际剂量，它将随年龄，体重和个别病人的反应而变化。以上的剂量为一般病例的典型剂量，当然可以有个别的例子应受较高或较低的剂量范围，而这是在本发明范围以内的。
对人类使用，式（Ⅰ）的化合物可与一药物稀释剂相混合作非肠道施药，稀释剂是依准备施药的途径和标准的医药实践选择的。它们可作静脉，肌内或皮下注射。它们最好以无菌水溶液的形式使用，溶液中可含其他物质，例如足够的盐类和葡萄糖使溶液与血液等渗压，亦可含麻醉剂如利格鲁卡因。
这样在另一方面本发明提供一药物组成，它包含一式（Ⅰ）的化合物，或它的可药用的盐，或其活体内水解类酯，连同一可药用的稀释剂或载体。
化合物亦可与其他抗菌素和/或β-乳胺酶抑制剂例如Sulbac-tam一起施用。
本发明亦提供一式（Ⅰ）的化合物，或它的可药用的盐或活体内水解类酯在内科中使用，特别作为一抗菌素使用。
本发明亦提供一处理病人体内细菌感染的方法，它包括给病人一有效数量的式（Ⅰ）的化合物或它的可药用的盐或活体内水解类酯。
式（Ⅰ）的化合物反其可药用的盐类和活体内水解类酯类是具有意料之外的高活性的抗菌素。它们对抗格兰氏阴性生物体特别有效，例如大肠杆菌族，肺炎克雷伯氏菌属，奇异变形杆菌属，普通变形杆菌属，摩氏变形杆菌属，Providentia stuarfii，Proviaentiarettgeri，流行性感冒嗜血杆菌属，疲劳拟杆菌属。
下列例子，其中所有温度均为摄氏度，说明本发明：-
例1
7β〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧
嗪-1-基羰氧基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（1，2，3-噻二唑-5-基）硫甲基〕CePh-3-lm-4-羧酸
（a）7β-氨基-3-〔（1，2，3-噻二唑-5-基）硫甲基〕Ceph-3-Cm-4-羧酸叔丁酯
将7β-氨基-3-〔（1，2，3-噻二唑-5-基）＊硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸（2.0g）悬浮在无水二氯甲烷（50ml）中并以在二氯甲烷（20ml）中的O-叔丁基-N，N′-二异丙基异脲（4.0g）处理超过5分钟。6小时后过滤溶液并以饱和碳酸氢钠（50ml）洗涤滤液。把有机相干燥（MgSO4）并在真空中蒸发得出一棕色泡沫体的标题化合物（1.6g）。
I.R.（CH2Cl2）1785Cm-1.
N.M.R.（CDCl3）δ＝1.53（S，9H）;3.45和3.68
（ABq，J-16，2H）;
4.08和4.18（ABq，J＝12，2H）;4.95（S，1H）;
5.32（S，1H）;8.52（S，1H）.
（b）7β-苯亚氨基-3-〔（1，2，3-噻二唑-5-基）硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸叔丁酯
将7β-氨基-3-〔（1，2，3-噻二唑-5-基）硫甲基〕Ceph-3-Cm-4-羧酸叔丁酯（1.6g）溶解于甲醇（50ml）中并
＊译注：原文似有误，已作修改。
以苯甲醛（0.44g）处理过夜。在真空中蒸发掉溶剂并将残渣溶解于乙酸乙酯中。将此以偏亚硫酸氢钠水溶液，水洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发至一棕色泡沫体（1.7g）。
I.R.（CH2Cl2）1780Cm-1.
N.M.R.（CDCl3）δ＝1.53（S，9H）;3.40和3.68
（ABq，J＝16，2H）;
4.05和4.22（ABq，J＝13，2H）;5.16（d，J＝4，1H）;
5.44（d，J＝4，1H）;7.4-7.8（m，5H）;8.54（S，1H）;
8.63（S，1H）.
（c）7β-氨基-7α-甲硫基-3-〔（1，2，3-噻二唑-5-基）硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸叔丁酯
将7β-苯亚氨基-3-〔（1，2，3-噻二唑-5-基）硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酯叔丁酯（1.7g）溶解在无水四氢呋喃（50ml）中并在氮气下冷却至-70℃。将叔丁氧钾（400mg）于四氢呋喃（20ml）中的溶液整份加入并搅拌5分钟。加入硫代甲烷磺酸甲酯〔CH3SO2SOH3〕（435μl），将混合物于3小时内温热至0℃。加入-PH6.5的缓冲溶液（150ml）并以乙酸乙酯（3×50ml）萃取整份物料。干燥（MgSO4）合并的有机相和在真空中蒸发得到一棕色的油，将它于硅胶（二氯甲烷∶乙酸乙酯3∶1）进行色谱分离得出7α-甲硫亚胺（1.2g），将此溶解于乙醚（50ml）中并以一在最小体积的丙酮中的对甲苯磺酸溶液处理。在室温30分钟以及0℃30分钟后，过滤出标题化合物的对甲苯磺酸盐。在饱和的碳酸氢钠和乙酸乙酯间把此盐分开，以水洗涤有机相，干燥（MgSO4）及在真空中蒸发得到标题的化合物。
I.R.（CH2Cl2）1780Cm-1.
N.M.R.（DMSO d6）δ＝1.40（S，9H）;2.12（S，3H）;2.95（S，2H）;3.5 3.72（ABq，J＝15，2H）;4.18（ABq，J＝6，2H）;5.01（S，1H）;8.9（S，1H）.
（d）7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基-3-〔（1，2，3-噻二唑-5-基）硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸叔丁酯
将7β-氨基-7α-甲硫基-3-〔（1，2，3-噻二唑-5-基）硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸叔丁酯（0.30g）在二氯甲烷（5ml）中的溶液冷却至-20℃，以在二氯甲烷（2ml）中的D-2-〔4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基〕-2-苯乙酰氯（0.17g）溶液于一分钟期间逐滴处理之。在0.5分钟内加入吡啶（40μl），使溶液于2小时期间温热至0℃，以1%盐酸（20ml），饱和的碳酸氢钠（20ml）洗涤及干燥（MgSO4）。在真空中蒸发去溶剂和色谱分离（硅胶/二氯甲烷∶乙酸乙酯7∶3）残渣产出标题化合物（0.32g）。
I.R.（CH2Cl2）1785Cm-1.
N.M.R.（CDCl3）δ＝1.22（t，J＝7，2H）;1.48（S，9H）;2.25（S，3H）;3.54-3.62（m，4H）;3.95-4.31（m，6H）;4.89（S，1H）;5.60（d，J＝6，1H）;7.38-7.51（m，5H）;8.51（S，1H）;10.00（d，J＝6，1H）.
（e）7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（1，2，3-噻二唑-5-基）硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸叔丁酯
将在二甲基甲酰胺（DMF）（3ml）中的7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基-3-〔（1，2，3-噻二唑-5-基）硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸叔丁酯（0.23g）于氮气下冷却至-50℃然后相继地以在二甲基甲酰胺（1ml）中的乙酸汞（0.105g）和在二甲基甲酰胺（1ml）中的盐酸羟胺（0.03g）溶液处理。将混合物在一小时期间温热至0℃并加入乙酸乙酯（50ml）中。以水（5×30ml）洗涤溶液，干燥并在真空中蒸发。残渣藉色谱法（硅胶，二氯甲烷一乙酸乙酯梯度）净制得出标题化合物（0.20g）。
I.R.（CH2Cl2）1785Cm-1.
N.M.R.（CDCl3）δ＝1.15（t，J＝6，3H）;1.5（S，9H）;2.95和3.08（ABq，J＝15，2H）;3.59（m，4H）;3.92-4.2（m，4H）;5.23（S，1H）;5.6（d，J＝6，1H）;7.3-7.7（m，5H）;8.5（S，1H）;10.08（d，J＝6，1H）.
（f）7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（1，2，3-噻二唑-5-基）硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸
溶解7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α羟氨基-3-〔（1，2，3-噻二唑-5-基）硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸叔丁酯（0.20g）于三氟乙酸（3ml）中并在真空中蒸发以前使其反应10分钟。将残渣吸收入乙酸乙酯（20ml）并以饱和的碳酸氢钠水溶液（2×20ml）萃取。以乙酸乙酯回洗合并的萃取物及用盐酸酸化至PH2。以乙酸乙酯（3×30ml）萃取酸化的溶液，洗涤，干燥（MgSO4）和在真空中蒸发合并的有机相得出标题化合物（0.06g）。
I.R.（KBr）1780Cm-1
N.M.R.（DMSO d6-D2O）δ＝1.08（t，J＝6，3H）;3.2-3.6（m，6H）;3.8-4.0（m，2H）;4.10和4.23（ABq，J＝13，2H）;5.05（S，1H）;5.65（d，J＝7，1H）;7.2-7.5（m，5H）;8.85（S，1H）;9.58（S，1H）;9.90（d，J＝7，1H）.
例2
7β〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基头孢子酸
（a）7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基头孢子酸叔丁酯
将在二氯甲烷（25ml）中的7β-氨基-7α-甲硫基头孢子酸叔丁酯（1.86g）冷却至-10℃并在一分钟内以在二氯甲烷（5ml）的D-2-〔4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基〕-2-苯乙酰氯（1.86g）溶液逐滴处理。于1分钟内加入吡啶（440μl），在-10°搅拌溶液30分钟，然后以1%盐酸（50ml），饱和碳酸氢钠（50ml）洗涤并干燥之（Na2SO4）。在真空中除去溶剂和将残渣色谱分离（硅胶，二氯甲烷∶乙酸乙酯1∶1）得到标题化合物（3.1g）。
IR（KBr）1790Cm-1.
N.m.r.（CDCl3）δ＝1.16（t，J＝7，3H）：1.48（S，9H）;2.02（S，3H）;2.22（S，3H）;2.85-3.75（m，6H）;3.8-4.2（m，2H）;4.67和5.03（ABq，J＝13，2H）;4.84（S，1H）;5.72（d，J＝7，1H）;7.1-7.6（m，5H）;7.66（Brs，NH）;9.95（d，J＝7，NH）.
（b）7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基头孢子酸叔丁酯
把在二甲基甲酰胺（8ml）中的7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基头孢子酸叔丁酯（1.35g）于氮气下冷却至-50℃，然后以一在二甲基甲酰胺（3ml）中的乙酸汞（0.64g）溶液跟着用一在二甲基甲酰胺中的羟胺溶液相继地处理，羟胺溶液是由盐酸羟胺（0.14g），三乙胺（278μl）和二甲基甲酰胺（4ml）制备的。在30分钟内温热混合物至-20℃并加入乙酸乙酯（100ml）中。以水（3×50ml）洗涤此溶液，干燥和在真空中蒸发。产生的粗制品（1.05g）用色谱法（硅胶，二氯甲烷-乙酸乙酯梯度）净制得到标题化合物（950mg），m.p.147°（分解）。
IR（CH2Cl2）1785Cm-1.
N.m.r.（CDCl3）δ＝1.20（t，J＝7，3H）;1.53（S，9H）;2.08（S，3H）;2.95和3.29（ABq，J＝17，2H）;3.4-3.65（m，4H）;3.85-4.13（m，2H）;4.78和4.95（ABq，J＝13，2H）;5.23（S，1H）;5.52（d，J＝6，1H）;6.58（d，J＝3，1H，交换）;6.86（brs，1H，交换）;7.3-7.65（m，5H）;8.63（brs，NH），10.0（d，J＝6，NH）.
发现：C，52.37;H，5.54;N，12.40%.
C29H36N6O10S需要：C，52.72;H，5.45;N，12.72%.
（c）7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨头孢子酸
溶解7β〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基头孢子酸叔丁酯（660mg）于三氟乙酸（3ml）中并在真空中蒸发以前使其反应5分钟。薄层色谱法（T.I.C.）监测指示出反应未完全，以新鲜的三氟乙酸（3ml）重复反应。残渣吸收入二氯甲烷∶四氯化碳1∶1并将其旋转蒸发。重复此蒸发，最后将产品和无水乙醚一起研制得到一近乎白色的固体的标题化合物（485mg）。
IR（KBr）1780Cm-1。
N.m.r.（DMSO d6）δ＝1.1（t，3H，J＝6）;2.1（S，3H）;3.1-3.65（m，6H）;3.85-3.98（m，2H）;4.62和4.90（ABq，J＝12，2H）;5.04（S，1H）;5.72（d，J＝7，1H）;6.52（brs，1H）;7.25-7.55（m，5H）;8.20（S，1H）;9.56（S，NH）;9.84（COOH）;9.88（d，J＝7，NH）.
例3
7β-〔DL-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-（2-噻吩）乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（1，2，3-噻二唑-5-基）硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸
（a）7β-〔DL-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-（2-噻吩基）乙酰氨基〕-7α-甲硫基-3-〔（1，2，3-噻二唑-5-基）硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸叔丁酯
藉例1（d）的方法使用适当的酸酰氯将（来自例1（c））的7α-甲硫基Cephem（0.30g）转化成标题化合物（0.37g）。
I.R.（CH2Cl2）1785Cm-1
N.M.R.（CDCl3）δ＝1.25（t，J＝6，3H）;1.50（S，9H）;2.25+2.33（2S，3H）;3.5-3.7（m，6H）;4.0-4.3（m，4H）;4.9+4.93（2S，1H）;5.9（d，1H，J＝6）;7.0-7.40（m，3H）;8.55（S，1H）;9.9（1，J＝6，1H）.
（b）7β-〔DL-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-〔（2-噻吩基）乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（1，2，3-噻二唑-5-基）硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸叔丁酯
用例1（e）的方法将7β-〔DL-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-〔（2-噻吩基）乙酰氨基〕-7α-甲硫基-3-〔（1，2，3-噻二唑-5-基）硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸叔丁酯（0.37g）转化成标题化合物。
I.R.（CH2Cl2）1780Cm-1
N.M.R.（CDCl3）δ＝1.24（t，J＝6，3H）;1.42（S，9H）;3.2-3.8（m，6H）;3.9-4.4（m，4H）;5.26+5.30（2S，1H）;5.61（d，J＝6，1H）;6.9-7.3（m，3H）;8.50（S，1H）;10.02（d，J＝6，1H）.
（c）7β-〔DL-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-（2-噻吩基）乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（1，2，3-噻二唑-5-基）硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸
用例1（f）的方法将7β-〔DL-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-（2-噻吩基）乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（1，2，3-噻二唑-5-基）硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸叔丁酯（0.25g）转化成标题化合物（0.05g）。
I.R.（KBr）1780Cm-1
N.M.R.（DMSO d6）δ＝1.06（t，J＝6，3H）;3.2-3.8（m，8H）;4.0-4.3（m，2H）;5.09和5.11（2S，1H）;5.96（d，J＝6，1H）;6.94-7.47（m，3H）;8.12（1H）;8.87和8.89（2S，1H）;9.53和9.58（2S，1H）;9.8（d，J＝6，1H）.
例4
7β-〔D-（4-苄基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（1，2，3-噻二唑-5-基）硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸
（a）7β-〔D-（4-苄基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基-3-〔（1，2，3-噻二唑-5-基）硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸叔丁酯
藉例1（d）的方法采用适当的酸酰氯将（来自例1（c））的7α-甲硫基Cephem（0.38g）转化成标题化合物（0.32g）。
I.R.（CH2Cl2）1785Cm-1
N.M.R.（CDCl3）δ＝1.47（S，9H）;2.25（S，3H）;3.38-3.6（m，4H）;3.8-4.4（m，4H）;4.7（S，2H）;4.96（S，1H）;5.45（d，J＝6，1H）;7.29-7.50（m，10H）;8.51（S，1H）;9.93（d，J＝6，1H）.
（b）7β-〔D-（4-苄基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（1，2，3-噻二唑-5-基）硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸叔丁酯
用例1（e）的方法将7β〔D-（4-苄基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基-3-〔（1，2，3-噻二唑-5-基）硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸叔丁酯（0.32g）转化成标题化合物（0.21g）。
I.R.（CH2Cl2）1785Cm-1.
N.M.R.（CDCl3）δ＝1.42（S，9H）;2.85和2.95（ABq，J＝13，2H）;3.42（m，2H）;3.8-4.3（m，4H）;4.65和4.73（ABq，2H，J＝14）;5.27（S，1H）;5.6（d，J＝6，1H）;7.29-7.6（m，10H）;8.49（S，1H）;8.72（S，1H）;10.1（d，J＝6，1H）.
（c）7β-〔D-（4-苄基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（1，2，3-噻二唑-5-基）硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸
以例1（f）的方法用三氟乙酸处理7β-〔D-（4-苄基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（1，2，3-噻二唑-5-基）硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸叔丁酯（0.21g）得出标题化合物（0.13g）。
I.R.（KBr）1785Cm-1.
N.M.R.（DMSO d6/D2O）δ＝3.2和3.5（ABq，J＝13，2H）;3.5（S，2H）;3.85（br.S，2H）;4.12和4.25（ABq，2H，J＝12）;4.55（S，2H）;5.07（S，1H）;5.7（d，J＝6，1H）;7.2-7.5（m，10H）;8.85（S，1H）;9.55（S，1H）;9.9（d，J＝6，1H）.
例5
7β-〔DL-2-〔4-甲基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基〕-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（1，2，3-噻二唑-5-基）硫甲基〕-Ceph-3-em-4-羧酸
（a）7β-〔DL-2-（4-甲基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基-3-〔（1，2，3-噻二唑-5-基）-硫甲基〕-Ceph-3-em-4-羧酸叔丁酯
用例1（d）的方法将7β-氨基-7α-甲硫基-3-〔（1，2，3-噻二唑-5-基）硫甲基〕-Ceph-3-em-4-羧酸叔丁酯与D-2-〔4-甲基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基〕-2-苯乙酰氯（澳大利亚专利AU518.792：1981年10月22日）一起反应得出标题化合物。
I.R.（CH2Cl2）1780Cm-1.
N.M.R.（CDCl3）δ＝1.46（S，9H）;2.02和2.24（2XS，3H，DL）;3.12（S，3H）;3.3→3.7（m，4H）;4.0→4.3（m，4H）;4.85和4.87（2XS，1H，DL）;5.60（d，1H，J＝7.0）;7.35→7.55（m，5H）;8.50和8.52（XS，1H）;9.96（d，1H，J＝7.0）.
（b）7β-〔DL-2-（4-甲基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（1，2，3-噻二唑-5-基）硫甲基〕-Ceph-3-em-4-羧酸叔丁酯
用例2（b）的方法使来自部分（a）的7α-甲硫基化合物与乙酸汞和盐酸羟胺反应得出标题化合物。
I.R.（CH2Cl2）1780Cm-1.
N.M.R.（CDCl3）δ＝1.41和1.46（2XS，9H）;3.10和3.13（2XS;3H）;3.2→3.7（m，4H）;3.8→4.2（m，4H）;5.23和5.27（2XS，1H）;5.60（d，1H，J＝7.0）;7.3→7.6（m，5H）;8.01（S，1H）;8.49和8.51（2XS，1H）;10.05（d，1H，J＝7.0）.
（c）7β-〔DL-2-（4-甲基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（1，2，3-噻二唑-5-基）-硫甲基〕-Ceph-3-em-4-羧酸
用例2（c）的方法以三氟乙酸除去Cephem叔丁酯的保护产生标题化合物。
I.R.（KBr）1785Cm-1.
N.M.R.（DMSO d6）δ＝2.92（S，3H）;3.1→3.7（m，4H）;3.8→3.9（m，2H）;4.1→4.3（m，2H）;5.05和5.08（2XS，1H）;5.67（m，1H）;7.2→7.5（m，5H）;8.30（S，1H）;8.84和8.87（2XS，1H）;9.83（m，1H）。
例6
7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基〕-Ceph-3-em-4-羧酸，钠盐
（a）7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基头孢子酸
将叔丁酯（来自例2a）（1g）溶解在三氟乙酸（3ml）中。于室温下5分钟后在真空中除去三氟乙酸。薄层色谱法（TLC）监测指示出反应未完全，重复此过程。除去三氟乙酸后的残渣溶解于二氯甲烷∶四氯化碳（1∶1混合物，20ml）并蒸发之。最后与乙醚（10ml）一起研制提供一灰白色固体的标题化合物（825mg）。
IR（KBr）1780Cm-1.
N.m.r（DMSO d6）δ＝1.1（t，J＝6，3H）;2.04（S，3H）;2.23（S，3H）;3.2-3.65（m，6H）;3.8＝4.0（m，2H）;4.65和4.97（2H，ABq，J＝13）;5.1（S，1H）;5.67（d，J＝7，1H）;7.25-7.55（m，5H）;9.69（S，NH）;9.84（d，J＝7，NH）;13.77（brs，COOH）.
（b）7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-3-〔（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基〕-7α-甲硫基Ceph-3-em-4-羧酸
将7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫头包子酸（1.2g）和5-巯基-1-甲基四唑（0.45g）在1，2-二氯乙烷（75ml）中的溶液于氮气下回流加热3小时。冷却混合物至室温和滤出标题化合物并在真空中干燥之（0.32g）。
IR（KBr）1780Cm-1.
N.m.r.（DMSO-d6）δ＝1.10（t，J＝6，3H）;2.23（S，3H）;3.3-3.8（m，8H）;3.9（S，3H）;4.18和4.40（2H，ABq，J＝13）;5.05（S，1H）;5.66（d，J＝7，1H）;7.3-7.5（m，5H）;9.68（S，NH）;9.83（d，J＝7，NH）.
（c）7β-〔D-2-〔4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（1-甲基-1H-四唑-5-基）-硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸，钠盐
冷却在二甲基甲酰胺（20ml）中的来自上面（b）部分的7α-甲硫基Cephem（0.29g）至-60°，加入在二甲基甲酰胺（5ml）中的乙酸汞（137mg）溶液。三分钟后加入一盐酸羟胺（30mg）和三乙胺（120μl）在二甲基甲酰胺（5ml）中的悬浮体。温热混合物至20℃和搅拌1小时。加入乙酸乙酯和饱和盐水，以2N盐酸化合合物至PH2并经“Hyflo”（注册商标）过滤。分离有机层并以盐水充分洗涤，干燥（Na2SO4）和在真空中蒸发。将残渣悬浮在水中和用碳酸氢钠水溶液中和（PH7.5）然后冻干产生标题化合物（56mg）。
I.R.（KBr）1765Cm-1.
N.m.r.（D2O）δ＝1.21（t，J＝7，3H）;3.5-3.8（m，6H）;3.9-4.3（m，4H）;4.00（S，3H）;5.10（S，1H）;5.53（S，1H）;7.4-7.6（m，5H）.
例7
7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-（吡啶鎓甲基）Ceph-3-em-4-羧化物
（a）7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基-3-（吡啶鎓甲基）Ceph-3-em-4-羧化物
将7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基头孢子酸（例6a）（1.g）溶解于含有碳酸氢钠（250mg）的水（10ml）中，然后和入碘化钾（7.4g）和吡啶（750μl）。溶液在70°加热90分钟然后冷却并在真空中浓缩至5ml。将此以丙酮（50ml）稀释并在二氧化硅（75g）上以丙酮-水（3∶1）色谱洗脱给出粗制的标题化合物（1.2g）。溶解此物质于水（5ml）中，经“Hyflo”过滤并冷冻干燥提供标题化合物（650mg）。
I.R.（KBr）1780Cm-1.
N.m.r.DMSO d6δ＝1.08（t，J＝7.5，3H）;2.27（S，3H）;2.85和3.00（ABq，J＝17，2H，C（2）-CH_2）;3.4（q，J＝7.5，2H）;3.5-4.0（m，4H）;4.95（S，H）;5.13和5.56（ABq，J＝12.5，2H）;5.65（d，J＝8.5，1H）;7.2-7.5（m，5H）;8.1-9.45（m，5H）;9.6（S，NH）;9.8（d，J＝8.5，NH）.
（b）7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-（吡啶鎓甲基）Ceph-3-em-4-羧化物
把来自例7a的产品（640mg）溶解于无水二甲基甲酰胺（6ml）中和在氮气下冷却至-50°。加入一乙酸汞（350mg）于二甲基甲酰胺（2ml）中的溶液，接着一盐酸羟胺（77mg）和三乙胺（153μl）在二甲基甲酰胺（1ml）中的料浆。反应是在-50°搅拌30分钟及在-20°搅拌30分钟，然后以丙酮（50ml）稀释和在二氧化硅上用色谱分离。以丙酮∶水（3∶1）洗脱提供粗制品。在蒸发溶剂后，把产品重新溶于水（5ml）中，经“Hyflo”过滤并冷冻干燥给出标题化合物（300mg）。
I.R.（KBr）1780Cm-1.
N.m.r.（DMSO d6）δ＝1.13（t，7.5，3H）;2.84和2.96（ABq，J＝16，C-（2）-CH2）;3.3-4.0（m，6H）;5.0（S，1H，C（6）-H）;5.1和5.6（ABq，J＝13.5z，2H）;5.7（d，J＝8.5，1H，φ-CH-NH）;6.35（S，1H，交换）;7.2-7.6（m，5H）;8.1-9.4（m，6H，吡啶+1H，交换）;9.55（S，NH）;9.9（d，J＝8.5，NH）.
例8
3-（2，3-环戊烯吡啶鎓甲基）-7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基〕-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基Ceph-3-em-4-羧化物
（a）3-（2，3-环戊烯吡啶鎓甲基）-7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基Ceph-3-em-4-羧化物
藉例7a中所叙述的方法用2，3-环戊烯吡啶代替吡啶从6（a）的产品制备上面的化合物。
I.R.（KBr）1775Cm-1
N.m.r.（DMSO-D6）δ＝1.1（t，J＝7.1，3H）;2.28（S，3H）;2.8-4.0（m，14H）;4.92（S，1H，C（6）-H）;5.25和5.36（ABq，J＝14.4，2H）;5.66（d，J＝7.2，1Hφ-CH-NH）;7.1-7.7（m，5H）;7.8-9.2（m，3H）;9.67（S，NH）;9.82（d，J＝7.2，NH）.
（b）3-（2，3-环戊烯吡啶鎓甲基）-7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基Ceph-3-em-4-羧化物
把来自例8（a）的产物（140mg）溶解在无水二甲基甲酰胺（5ml）中并于氮气下冷却至-50°。加入一乙酸汞（72mg）在二甲基甲酰胺（0.5ml）中的溶液接着一盐酸羟胺（14mg）和三乙胺（29μl）在二甲基甲酰胺（1ml）中的料浆。在-20°搅拌反应30分钟。然后以乙醚（100ml）稀释，滤出粗制品和用乙醚（50ml）洗涤。将产物在水（25ml）中调浆并把硫化氢吹过悬浮物10分钟。过滤料浆和冷冻干燥滤液产生标题化合物（95mg）。
I.R.（KBr）1770Cm-1
N.m.r.（DMSO-D6）δ＝1.1（t，J＝7.1，3H）;3.1-4.0（brm，14H）;4.9（S，1H，C（6）-H）;5.1-5.4（brm，2H）;5.7（d，J＝7.2，1H，φ-CH-NH）;6.4（S，1H，交换）;7.2-7.6（m，5H）;8.15（S，1H，交换）;7.9，8.35和9.15（mm 3H，吡啶）;9.5-9.6（brs，NH）;9.88（d，J＝7.2，NH）.
例9
3-〔（1-羧甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基〕-7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基Ceph-3-em-4-羧酸
（a）3-〔（1-羧甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基〕-7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基Ceph-3-em-4-羧酸
把7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基头孢子酸（例6（a））（1.3g）溶解在含有碳酸氢钠（565mg）的水（20ml）中，然后加入1-羧甲基-1H-四唑-5-硫醇（403mg）。在氮气氛下溶液于65°加热6小时，然后冷却并与脱色活性炭（0.5g）一起搅拌0.5小时。过滤后把溶液冷至5°并用浓盐酸化至PH2。将沉淀固体过滤，用水（10ml）洗涤和在真空下干燥产生标题化合物（1.05g）。
I.R.（KBr）1775Cm-1
N.m.r.（DMSO-D6）δ＝1.09（t，J＝7，3H）;2.22（S，3H）;3.25-3.70（m，6H）;3.87-3.95（m，2H）;4.14和4.52（ABq，J＝13.2H）;5.01（S，1H）;5.26和5.35（ABq，J＝18，2H）;5.65（d，J＝7，1H）;7.28-7.50（m，5H）;9.69（S，NH）;9.82（d，J＝7，NH）.
（b）3-〔（1-羧甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基〕-7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基Ceph-3-em-4-羧酸
冷却在二甲基甲酰胺（3ml）中的7α-甲硫基Ceph-em（来自例9（a））（144mg）至-60°并相继地以乙酸汞（127mg）在二甲基甲酰胺（1ml）中，盐酸羟胺（15.3mg）在二甲基甲酰胺（1ml）和三乙胺（31μl中的溶液处理。在1小时间温热合成的清溶液至0°和在搅拌下缓慢加入乙醚（100ml）。过滤后，将为乙醚湿润的固体悬浮在甲醇（15ml）中并以硫化氢饱和之。过滤混合物以及在真空下蒸发。残渣与二氯甲烷（10ml）一起研制产生一白色固体的标题化合物（98mg）。
I.R.（KBr）1775Cm-1
N.m.r.（DMSO-D6）δ＝1.09（t，J＝7，3H）;3.05-3.82（m，6H）;3.85-4.00（m，2H）;4.12和4.46（ABq，J＝13，2H）;4.98（S，1H）;5.22-5.28（m，2H）;5.69（d，J＝7，1H）;6.51（brs，1H）;7.22-7.54（m，5H）;8.17（S，1H）;9.55（S，NH）;9.87（d，J＝7，NH）.
例10至13
下列式（Ⅰ）的化合物是从适当的原料用例9（a）和（b）部分所叙述的方法制备的。
例号
和支链 I.R.（KBr） N.M.R.（DMSO-d6）
立体化学 Cm-1
10 1775 δ＝1.1-1.22（m，6H）;3.2-3.6（m，
2R，3S- 6H）;3.9（m，2H）;4.15和4.5
（ABq，2H，J＝15）;4.36（m，2H）;
5.02（d，1H，J＝4）;5.08（S，1H）;
6.38（S，1H）;7.75（d，1H，J＝10）;
7.93（S，1H）;8.1（S，1H）;8.56（d，
1H，J＝10）;8.89（S，1H）;9.28
（d，1H，J＝7）.
11 1775 δ＝1.05-1.1（m，6H）;3.18-3.7（m，
2R，3S- 6H）;3.9（m，2H）;4.1和4.52（ABq，
2H，J＝14）;4.34（m，2H）;5.02（宽的
S，1H）;5.09（S，1H）;6.4（宽的S，
1H）;7.93（S，1H）;8.1（S，1H）;8.9
（S，1H）;9.27（d，1H，J＝7）.
12 1780 δ＝1.05-1.12（m，6H）;2.22（S，
2R，3S- 3H）;3.2-3.78（m，8H）;3.9（m，2H）;
4.02和4.41（ABq，2H，J＝14）;
5.02（宽的S，1H）;5.06（S，1H）;
7.93（S，1H）;8.1（S，1H）;8.89（S，
1H）;9.28（d，1H，J＝7）.
13 1780 δ＝1.07（t，J＝7，3H）;2.19（S，
D- 3H）;3.06-3.52（m，6H）;3.72（S，2H）;3.86（m，2H）;3.95和4.41
（ABq，J＝13，2H）;4.97（S，1H）;
5.65（d，J＝7，CHNH）;6.46（brs.，
1H）;7.28-7.44（m，5H）;8.13（S，
1H）;9.52（S，1H）;9.85（d，J＝7，NH）.
例14
3-〔（2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基）-硫甲基〕-7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基Ceph-3-em-4-羧酸
（a）3-〔（2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基）硫甲基〕-7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基Ceph-3-em-4-羧酸
把7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基头孢子酸（例6（a））（619mg）溶解于含有碳酸氢钠（185mg）的水（20ml）中，然后加入2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-硫醇（191mg）。于氮气氛下在65°加热溶液5小时，同时添加5%碳酸氢钠水溶液这是由于必须保持PH在6.0-6.5。在冷却至5°后加浓盐酸至PH2和过滤混合物。以水（2ml）洗涤，接着在真空下干燥产生标题化合物（531mg）。
I.R.（KBr）1775Cm-1
N.m.r.（DMSO-D6）δ＝1.09（t，J＝7，3H）;2.24（S，3H）;3.20-3.75（m，6H）;3.59（S，3H）;3.85-3.97（m，2 2H）;4.06和4.35（ABq，J＝13，2H）;5.05（S，1H）;5.65（d，J＝7，1H）;7.22-7.56（m，5H）;9.67（S，NH）;9.82（d，J＝7，NH）.
（b）3-〔（2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基）硫甲基〕-7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基Ceph-3-em-4-羧酸是从（a）部分的7α-甲硫基Cephem用例9（b）的方法制备的。
I.R.（KBr）1775Cm-1
N.m.r（DMSO-D6）δ＝1.09（t，J＝7，3H）;3.05-3.75（m，6H）;3.59（S，3H）;3.83-3.97（m，2H）;4.03和4.33（ABq，J＝13，2H）;5.03（S，1H）;5.69（d，J＝7，1H）;6.52（brs，1H）;7.20-7.56（m，5H）;8.18（S，1H）;9.55（S，NH）;9.97（d，J＝7，NH）.
例15
3-〔（5，6-二氧代-4-甲基-1，4，5，6-四氢-1，2，4-三嗪-3-基）-硫甲基〕-7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基Ceph-3-em-4-羧酸
（a）3-〔（5，6-二氧代-4-甲基-1，4，5，6-四氢-1，2，4-三嗪-3-基）硫甲基〕-7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基Ceph-3-em-4-羧酸
以一与例14（a）所叙述的相似的方法用5，6-二氧代-4-甲基-1，4，5，6-四氢-1，2，4-三嗪-3-硫醇（191mg）处理7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α甲硫基头孢子酸〔例6（a）〕（619mg）产生标题化合物（470mg）。
I.R.（KBr）1775Cm-1.
N.M.R（DMSO d6）δ＝1.09（t，J＝7，3H）;2.23（S，3H）;3.27（S，3H）;3.29（m，6H）;3.91（m，2H）;3.97和4.16（ABq，J＝13，2H）;5.06（S，1H）;5.65（d，J＝7，1H）;7.35-7.48（m，5H）;9.69（S，1H）;9.83（d，J＝7，1H）;12.45（S，1H）.
（b）3-〔（5，6-二氧代-4-甲基-1，4，5，6-四氢-1，2，4-三嗪-3-基）硫甲基〕-7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基Ceph-3-em-4-羧酸
从上面（a）部分的7α-甲硫基Cephem（420mg）用例9（b）的方法制备标题化合物（330mg）。
I.R.（KBr）1780Cm-1.
N.M.R.（DMSO d6）δ＝1.09（t，J＝7，3H）;3.26（S，3H）;3.24-3.57（m，6H）;3.89（m，2H）;3.94和4.13（ABq，J＝13，2H）;5.03（S，1H）;5.70（d，J＝7，1H）;7.28-7.47（m，5H）;9.59（S，1H）;9.87（d，J＝7，1H）;12.43（S，1H）.
例16
7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（1-（2-羟乙基）-1H-四唑-5-基）-硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸
（a）7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-3-〔（1-（2-羟乙基）-1H-四唑-5-基）硫甲基〕-7α-甲硫基Ceph-3-em-4-羧酸
以一与例6（b）所叙述的相似的方法用1-（2-羟乙基）-1H-四唑-5-硫醇（835mg）处理7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基头孢子酸〔例6（a）〕（1.18g）产生标题化合物（810mg）。
I.R.（Br））1780Cm-1.
N.m.r.（DMSO-D6）δ＝1.09（t，J＝7.5，3H）;2.22（S，3H）;3.31-3.65（m，6H）;3.75（t，J＝5.2H）;3.91（m，2H）;4.16和4.42（ABq，J＝13，2H）;4.32（t，J＝5，2H）;5.01（S，1H）;5.65（d，J＝7，1H）;7.28-7.47（m，5H）;9.68（S，1H）;9.83（d，J＝7，1H）.
（b）7β-（D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（1-（2-羟乙基）-1H-四唑-5-基）硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸
从7α-甲硫基Cephem（来自上面列16（a））（200mg）用如例9（b）所述的以乙酸汞和盐酸羟胺处理制备标题化合物（160mg）。
I.R.（KBr）1775Cm-1.
N.m.r.（DMSO-D6）δ＝1.09（t，J＝7，3H）;3.24-3.62（m，6H）;3.74（t，J＝5，2H）;3.89（m，2H）;4.13和4.42（ABq，J＝13，2H）;4.33（t，J＝5，2H）;5.00（S，1H）;5.70（d，J＝7，1H）;7.25-7.49（m，5H）;8.19（宽的S，1H）;9.57（S，1H）;9.89（d，J＝7，1H）;10.27（宽的S，1H）.
例17至35
用例16（a）和（b）部分的方法从适当的原料制备了下列式（Ⅰ）的化合物。在（a）部分中一般进行了回流加热14-16小时。〔CBz＝苄氧羰基〕
例号和
支链立体 I.R.（KBr） N.M.R.（DMSO-d6）
-化学 Cm-1
17 1777 δ＝1.1（m，6H）;3.32至3.76（m，
2R，3S- 6H）;3.91（S，3H）;3.97（m，2H）;
4.15和4.35（ABq，2H，J＝12）;4.31
（m，2H）;5.05（S，1H）;8.88（S，1H）;
9.27（d，1H，J＝6）.
18
2R，3S- 1775 δ＝1.08（m，6H）;3.27（S，3H）;
3.29至4.14（m，10H）;4.36（m，
2H）;5.09（S，1H）;8.91（S，1H）;
9.28（d，1H，J＝9）.
19 DL- 1775 δ＝1.07（t，J＝7，3H）;3.24和
3.26（2XS，3H）;3.20-3.67（m，
6H）;3.82-4.13（m，4H）;5.00和
5.06（2XS，C6-H）;5.23和5.24
（2XS，2H）;5.70（d，J＝7，CHNH）;
7.18-7.50（m，9H）;8.12（brs.，
1H）;9.50和9.56（2XS，1H）;9.83
和9.86（2Xd，J＝7，NH）.
20 D- 1778 δ＝1.15（t，3H，J＝6）;2.95（t，
2H，J＝6）;3.00至3.95（m，10H）;
4.10和4.48（ABq，2H，J＝15）;
5.01（S，1H）;5.68（d，1H，J＝6）;
7.10 to 7.50（m，5H）;9.52（S，
1H）;9.83（d，1H，J＝6）.
例号
和支链立 I.R.（KBr） N.M.R.（DMSO-d6）
体化学 Cm-1
21 DL- 1780 δ＝1.08（t，3H，J＝6）;3.25至4.05
（m，10H）;4.10至4.44（m，4H）;5.01
和5.03（2XS，1H，D和L型）;5.97
（m，1H）;6.90 to 7.55（m，3H）;
9.67和9.69（2XS，1H，D和L NH）;
9.79（m，1H）.
22 D- 1780 δ＝1.05（t，J＝3Hz，3H;）;3.1-3.65
（m，6H）;3.85（m，2H）;4.12和4.73
（ABq.，J＝12Hz，2H）;4.89（S，1H）;
5.65（d，J＝6Hz，1H）;6.48（S，
1H）;7.24-7.45（m，8H）;7.85（d，
J＝12Hz，1H）;7.99（d，J＝12Hz，
1H）;8.13（S，1H）;9.53（S，1H）;9.84
（d，J＝6Hz，1H）.
23 1775 δ＝1.05-1.15（m，6H）;3.35-4（m，
2R，3S- 10H）;4.1-4.4（m，6H）;5.05（S，
1H）;8.9（S，1H）;9.25（d，1H，
J＝7）.
例号
和支链立 I.R.（KBr） N.M.R.（DMSO-d6）
体化学 Cm-1
24 D- 1780 δ＝0.85（t，J＝7，3H）;1.24（S，
10H）;1.48（brS.，2H）;3.25和
3.57（ABq，J＝18，2H）;3.33-
3.38（m，2H）;3.53（m，2H）;3.72
（m，2H）;3.86（m，2H）;4.18和4.41
（ABq，J＝12，2H）;4.32（m，2H）;
4.97（S，1H）;5.08（brs.，1H）;
5.68（d，J＝8，CHNH）;6.50（brs.，
1H）;7.29-7.45（m，5H）;8.18（S，
1H）;9.42（brs.，1H）;9.54（S，
1H）;9.86（d，J＝8，NH）.
25 D- 1780 δ＝1.06（t，J＝6Hz，3H）;3.53（m，
2H）;3.25-3.45（m，4H）;3.88（m，
2H）;4.13和4.62（ABq，J＝12Hz，
2H）;5.00（S，1H）;5.66（d，J＝6
Hz，1H）;6.50（ex）;7.24-7.63（m，
10H）;8.15（ex）;9.54（ex）;9.86
（d，J＝6Hz，1H）.
例号
和支链立 I.R.（KBr） N.M.R.（DMSO-d6）
体化学 Cm-1
26 D- 1780 δ＝0.83（t，J＝6，3H）;1.22（S，
10H）;1.46（S，2H）;3.23（S，3H）;
3.25-3.58（m，6H）;3.86（m，2H）;
3.90和4.08（ABq，J＝12，2H）;
4.99（S，1H）;5.66（d，J＝8，CHNH）;
5.64（brs.，1H）;6.48（S，1H）;
7.25-7.44（m，5H）;8.16（S，1H）;
9.54（S，1H）;9.78（brs.，1H）;
9.85（d，J＝8，NH）.
27 1777 δ＝1.06（m，6H）;3.20至3.61（m，
2R，3S- 6H）;3.91（m，2H）;4.15和4.38
（ABq，2H，J＝15）;4.36（m，2H）;
4.93（S，1H）;5.26（S，2H）;8.09
（S，1H）;8.89（S，1H）;9.26（d，1H，
J＝6）.
28 1775 δ＝0.83（t，J＝6，3H）;1.06（d，J
2R，3S- ＝6，3H）;1.23（m，10H）;1.47（m，
2H）;3.0-4.0（m，8H和S，3H（δ＝
3.9）;4.10-4.40（m，3H）;5.02
（m，2H）;6.40（S，NH）;8.10（S，
NH-OH）;8.88（S，NH）;9.30（d，
J＝6，NH）.
例号
和支链立 I.R.（KBr） N.M.R.（DMSO-d6）
体化学 Cm-1
29 δ＝0.86（t，3H，J＝7.5）;1.07
2R，3S- 1778 （d，3H，J＝6）;1.25（m，2H;1.47
（m，2H）;3.23至3.77（m，8H）;3.39
（m，2H）;4.03（m，2H）;4.14和4.36
（ABq，2H，J＝12）;4.22（t，2H，J＝
6）;5.04（S，1H）;6.41（宽的S，
1H）;8.10（S，1H）;8.89（S，1H）;
9.27（d，1H，J＝6）.
30 D- 1780 δ＝1.04（t，J＝6Hz，3H）;1.32（t，
J＝6Hz，3H）;3.35（ABq，J＝4Hz，
2H）;3.52（br，2H;）;〔宽的HOD峰值
遮掩3.9-4.8之间的质子〕;
4.98（S，1H）;5.64（d，J＝6Hz，
1H）;7.03-7.73（m，9H）;9.53（S，
1H）;9.84（d，J＝6Hz，1H）.
31 1778 δ＝0.86（t，3H，J＝7.5）;1.07（d，
2R，3S- 3H，J＝6）;1.25（m，2H）;1.47（m，
2H）;3.32至4.10（m，8H）;3.91（S，
3H）;4.14和4.34（ABq，2H，J＝
12）;4.33（m，2H）;5.05（S，1H）;
8.89（S，1H）;9.27（d，2H，J＝6）.
例号
和支链立 I.R.（KBr） N.M.R.（DMSO-d6）
体化学 Cm-1
32 1777 δ＝0.86（t，3H，J＝7.5）;1.07（d，
2R，3S- 3H，J＝6）;1.24（m，2H）;1.47（m，
2H）;3.13（t，2H，J＝4.5;）;3.34至
3.74（m，6H）;3.89（m，2H）;4.03（m，
2H）;4.16和4.48（ABq，2H，J＝15）;
4.34（m，2H）;5.01（d，1H，J＝3）;
5.07（S，1H）;6.41（宽的S，1H）;
8.10（S，1H）;8.89（S，1H）;9.27
（d，1H，J＝6）.
33 1768 δ＝0.88（t，3H，J＝4.5）;1.08（d，
2R，3S- 3H，J＝6）;1.13（m，2H）;1.46（m，
2H）;3.21至4.08（m，8H）;4.15和
4.38（ABq，2H，J＝15）;4.31（m，
2H）;4.91（S，1H）;5.05（S，1H）;
5.17（m，2H）;6.41（宽的S，1H）;
8.11（S，1H）;8.98（S，1H）;9.31
（d，1H，J＝6）.
34 1780 δ＝1.11（m，6H）;2.80至4.10（m，
2R，3S- 12H）;4.15和4.45（ABq，2H，J＝
15）;4.31（m，2H）;5.05（S，1H）;
8.88（S，1H）;9.31（d，1H，J＝6）.
例号
和支链立 I.R.（KBr） N.M.R.（DMSO-d6）
体化学 Cm-1
35 1778 δ＝0.87（t，3H，J＝6）;1.08（d，
2R，3S- 3H，J＝6）;1.25（m，2H）;1.46（m，
2H）;3.26（S，3H）;3.33至3.72（m，
6H）;3.90至4.13（m，4H）;4.35（m，
2H）;5.03（m，1H）;5.07（S，1H）;
8.12（S，1H）;8.90（S，1H）;9.27
（d，1H，J＝9）.
例36
7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（1-钾磺甲基-1H-四唑-5-基）-硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸
〔钾磺甲基＝-CH2SO2O
K
〕
（a）7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基-3-〔（钾磺甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸
于室温下将硫酸氢四丁铵（1.65g）加入至1-磺甲基四唑-5-硫醇的钠盐（1.05g）在1，2-二氯乙烷（30ml）中的悬浮液内并搅拌混合物15分钟。过滤产生一清彻无色的1-磺甲基四唑-5-硫醇四丁铵盐，将它加至7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基头孢子酸（例6（a））（1.0g）在1，2-二氯乙烷（200ml）的悬浮液内并把混合物温热至回流温度。将生成的清彻溶液在回流加热下搅拌17小时，冷却，过滤和在真空下蒸发。把残留的油吸收入丙酮（100ml）和加入在丙酮（20ml）中的九氟丁烷磺酸钾（1.64g）的溶液并搅拌生成的料浆15分钟。倾析丙酮，以丙酮（3×50ml）洗涤固体和在真空下干燥产生标题化合物（1.04g）。
I.R.（KBr）1776Cm-1.
N.m.r.（DMSO-D6）δ＝1.09（t，J＝7，3H）;2.22（S，3H）;3.36-3.64（m，6H）;3.92（m，2H）;4.05-4.47（ABq，J＝13.2H）;4.94-5.10（m，3H）;5.65（d，J＝7，2H）;7.31-7.47（m，5H）;9.68（S，1H）;9.82（d，J＝7，1H）.
（b）7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（1-钾磺甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧化物三乙铵盐
除了盐酸羟胺和三乙胺各用了二当量以外藉例9（b）所述的方法从7α-甲硫基Cephem（来自例36（a））（200mg）制备了标题化合物（124mg）。
IR（KBr）1775Cm-1.
N.m.r.（DMSO-D6）δ＝1.09（t，J＝7，3H）;1.20（t，J＝7，9H）;3.09（q，J＝7，6H）;3.19-3.63（m，6H）;3.91（m，2H）;4.03和4.43（ABq，J＝13，2H）;4.97-5.06（m，3H）;5.68（d，J＝7，1H）;7.29-7.48（m，5H）;8.16（宽的，1H）;9.56（S，1H）;9.88（d，J＝7，1H）.
例37
7β-〔2-（R）-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-3-（S）-甲氧丁酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔1-钾磺甲基四唑-5-基）硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸
（a）7β-〔2-（R）-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-3-（S）-甲氧丁酰氨基〕-3-〔（1-钾磺甲基四唑-5-基）硫甲基〕-7α-甲硫基Ceph-3-em-4-羧酸
用例36（a）的方法采用适当的原料把7β-〔2-（R）-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-3-（S）-甲氧丁酰氨基〕-7α-甲硫基头孢子酸转化成标题化合物。
I.R.1780Cm-1.
N.M.R.300MHz（dmso）δ＝1.05-1.17（m，6H）;2.24（S，3H）;3.1-3.92（m，9H）;3.25（S，3H）;4.08和4.43（ABq，2H，J＝7Hz）;4.4-4.5（m，1H）;4.95-5.02（m，3H）;9.23（d，1H，J＝6Hz）;9.27（S，1H）.
（b）7β-〔2-（R）-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-羰氨基）-3-（S）-甲氧乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（1-钾磺甲基四唑-5-基）-硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸
用例9（b）的方法把来自（a）部分的7α-甲硫基头孢菌素转变成标题化合物。
I.R.1780Cm-1.
N.M.R.300MHz（dmso），δ＝1-1.1（m，6H）;3-3.95（m，9H）;3.24（S，3H）;4.06和4.38（ABq，2H，J＝8Hz）;4.42-4.5（m，1H）;4.9-5.04（m，3H）;9.02（S，H）;9.24（d，1H，J＝6Hz）.
例38
7β-〔D-2-脲基-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基头孢子酸
（a）7β-〔D-2-脲基-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基头孢子酸二苯甲酯
用布鲁尔（Breuer）以及其他人等在抗菌素杂志（J.Antibi-otics），31（6），546，（1978）中所述的一般方法从D-苯基甘氨酸制备盐酸D-2-氨基-4-苯基-5（4H）-噁唑酮。
IR（液体石蜡）1870，1720br.Cm-1.
把盐酸噁唑酮（2.12g）加入一冷的（-60°）7β-氨基-7α-甲硫基头孢子酸二苯甲酯（1.94g）和氧化丙烯（3.5ml）在二氯甲烷（20ml）和二甲基甲酰氨（20ml）中的溶液内。于此温度搅拌3小时后，在0.5小时间温热悬浮液至-20°产生一清彻的溶液。加入乙酸乙酯（100ml）和水（100ml），分离出水层并以乙酸乙酯（50ml）反萃取。以5%碳酸氢钠水溶液（50ml），0.01M盐酸（50ml）洗涤合并的有机萃取液并在硫酸钠上干燥。在真空下蒸发溶剂产生一黄色的油，藉硅胶色谱法（二氯甲烷一乙酸乙酯梯度）将其净制，在与二氯甲烷研制后产生一白色固体的标题化合物（1.08g）。
IR（KBr）1780Cm-1.
（b）7β-〔D-2-脲基-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基头孢子酸二苯甲酯
把在二甲基甲酰胺（5ml）中的7α-甲硫基Cephem（来自例38（a））（330mg）冷却至-55°并以在二甲基甲酰胺（1ml）中的乙酸汞（159mg）溶液，接着以在二甲基甲酰胺（1ml）中的盐酸羟胺（38mg）处理，在1小时间随着搅拌温热溶液至0°，然后加入乙酸乙酯（50ml）和水（25ml）中。用水（2×25ml）洗涤有机相，干燥和在真空下蒸发。得到的粗制品用硅胶色谱法（二氯甲烷-乙酸乙酯梯度）净制产生标题化合物（225mg）。
IR（KBr）1775Cm-1.
（c）7β-〔D-2-脲基-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基头孢子酸
把在含有茴香醚（220mg）的二氯甲烷（5ml）中的二苯甲酯（来自例38（b））（220mg）预冷至-65°，以在硝基甲烷（1ml）中的氯化铝（136mg）溶液处理。在这温度搅拌生成的深棕色悬浮液10分钟，然后加至饱和的酸氢钠水溶液（15ml）和乙酸乙酯（25ml）中。过滤后，分离出水相并以浓盐酸酸化至PH2。以乙酸乙酯（3×25ml）萃取，跟着干燥蒸发溶剂和与二氯甲烷研制产生一白色固体的标题化合物（52mg）。
IR（KBr）1770Cm-1.
N.m.r.（DMSO-D6）δ＝2.13（S，3H）;3.32和3.62（ABq，J＝17，2H）;4.70和4.98（ABq，J＝13，2H）;5.17（S，1H）;5.64（d，J＝7，1H）;5.82（S，NH2）;6.61（S，1H）;6.91（d，J＝7，NH），7.30-7.63（m，5H）;8.27（S，1H）;9.48（S，1H）;13.78（brs，1H）.
例39
7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基）-硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸
（a）7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-3-〔（2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基）硫甲基〕-7α-硫基Ceph-3-em-4-羧酸
把7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基头孢子酸（例6（a））（0.50g）和5-流基-2-甲基-1，3，4-噻二唑（0.20g）在1，2-二氯乙烷（50ml）中的溶液于氮气下回流加热4小时。冷却混合物和滤去一些不溶物。蒸发滤液至干并将残渣在乙酸乙酯（50ml）和饱和碳酸氢钠溶液（50ml）之间分开。饱和碳酸氢钠层用乙酸乙酯（2×25ml）洗涤和以浓盐酸酸化至PH2。水相用乙酸乙酯（2×50ml）萃取，以盐水洗涤和在硫酸钠上干燥，蒸发产得一黄色固体（0.42g）。
I.R.（KBr）1780Cm-1.
N.m.r.（丙酮D6）δ＝1.17（t，J＝7，3H）;2.26（S，3H）;2.7（S，3H）;3.2-3.85（m，6H）;3.85-4.16（m，2H）;4.18和4.62（2H，ABq，J＝13）;4.92（S，1H）;5.7（d，J＝7，1H）;7.15-7.8（m，5H）;8.45（S，1H）;9.84（d，J＝7，NH）.
（b）7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-3-〔（2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基）硫甲基〕-7α-甲硫基Ceph-3-em-4-羧酸二苯甲酯
于室温随着搅拌向7β-2-（4-乙基＝2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-3-〔（2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基）硫甲基〕-7α-甲硫基Ceph-3-em-4-羧酸（0.42g）在二氯甲烷（20ml）中的溶液加入过量的二苯基重氮甲烷。0.5小时后蒸发得到的淡粉红色溶液产生一黄色泡沫体（0.16g）。
I.R.（KBr）1780Cm-1.
N.m.r.（DMSO D6）δ＝1.14（t，J＝6.3H）;2.18（S，3H）;2.6（S，3H）;3.2-3.55（m，6H）;3.80-4.20（m，2H）;4.22和4.6（2H，ABq，J＝13）;4.85（S，1H）;5.64（d，J＝7，1H）;6.8（S，1H）;7.1-7.55（m，15H）;9.85（d，J＝7，NH）.
（c）7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基）硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸二苯甲酯
在氮气下于-60℃随着搅拌向7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-3-〔2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基）硫甲基〕-7α-甲硫基Ceph-3-em-4-羧酸二苯甲酯（0.276g）在DMF（20ml）中的溶液加入一乙酸汞（0.103g）在二甲基甲酰胺（5ml）中的溶液。5分钟后加入盐酸羟胺（0.023g）在二甲基甲酰胺（2ml）中的溶液并在1小时间搅拌混合物至0°。加入水（50ml）和乙酸乙酯（50ml）以及继续搅拌15分钟。过滤混合物和分离乙酸乙酯层，以盐水洗涤和在硫酸钠上干燥并蒸发产生一黄色油。从二氯乙烷再度蒸发产生一白色泡沫体产品（0.26g）。
I.R.（KBr）1780Cm-1.
N.m.r.（CDCl3）δ＝1.23（t，J＝7，3H）;2.62（S，3H）;2.9-3.64（m，6H）;3.75-3.95（m，2H）;4.28和4.52（2H，ABq J＝13）;5.22（S，1H）;5.5（d，J＝7，1H）;6.45（brs，H）;6.8（S，1H）;7.0-7.55（m，15H）;8.4（brs，1H）;9.82（d，J＝7，NH）.
（d）7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（2-甲基-3-〔（2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基）硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸
在氮气下于-70℃随着搅拌向7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基）硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸二苯甲酯（0.260g）在二氯甲烷（5ml）中的溶液加入茴香醚（0.20g）接着加氯化铝（0.124g）在硝基甲烷（2ml）中的溶液。5分钟后，加入乙酸乙酯（40ml）和饱和碳酸氢钠溶液（40ml）并在0°继续搅拌15分钟。经“Hyflo”过滤后分离出碳酸氢钠层并以乙酸乙酯（20ml）洗涤以及用浓盐酸酸化至PH2。水层以乙酸乙酯（3×20ml）萃取，用盐水洗涤合并的萃取液和在硫酸钠上干燥之。蒸发产出白色固体产物（66mg）。
I.R.（KBr）1780Cm-1.
N.m.r.（DMSO D6）δ＝1.1（t，J＝7，3H）;2.7（S，3H）;3.2-3.65（m，6H）;3.85-3.95（m，2H）;4.15和4.5（2H，ABq J＝13）;5.05（S，1H）;5.70（d，J＝7，1H）;6.51（brs，1H）;7.28-7.52（m，5H）;8.18（S，1H）;9.56（S，NH）;9.90（d，J＝7，NH）.
例40
7α-羟氨基-7β-〔DL-2-（2-甲基-4-羟基吡啶-5-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕头孢子酸
（a）7β-〔DL-2-（2-甲基-4-羟基吡啶-5-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基头孢子酸二苯甲酯
把在二氯甲烷（30ml）中的7β-氨基-7α-甲硫基头孢子酸二苯甲酯（507mg）冷却至-10℃和在1分钟内以D-2-〔2-甲基-4-羟基吡啶-5-基羰氨基〕-2-苯乙酰氯（333mg）在二氯甲烷（10ml）中的溶液逐滴处理。在1分钟内加入吡啶（85μl）并在-10℃搅拌1小时，然后以1%盐酸（50ml），饱和的碳酸氢钠洗涤和干燥（MgSO4）。在真空下除去溶剂，残渣在硅胶上以甲醇/乙酸乙酯1∶9色谱洗脱产生标题化合物（130mg）。
I.R.（KBr）1780Cm-1.
N.m.r.（DMSO-D6）δ＝2.02（S，3H）;2.08（S，3H）;2.18（S，3H）;3.2-3.4（m，2H）;4.62-5.14（m，3H）;5.72（d，J＝6，1H）;6.13（S，1H）;6.85（S，1H）;7.15-7.75（m，15）;8.38（d，J＝6，1H）;10.86（S，1H）;11.43（d，J＝6，1H）.
（b）7β-〔DL-2-（2-甲基-4-羟基吡啶-5-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基头孢子酸是用例39（d）所述的方法从例40a的产品制备。
I.R.（KBr）1776Cm-1.
N.m.r.（DMSO-D6）δ＝2.05和2.06（2XS，3H）;2.22和2.26（2XS，3H）;3.2-3.8（m，2H）;4.6-5.05（m，2H）;5.05和5.06（2XS，1H）;5.82+5.9（2Xd，J＝7Hz，1H）;6.27（S，1H）;7.22-7.53（m，5H）;8.22-8.32（m，1H）;9.6-9.65（m，1H）;11.18和11.21（2Xd，J＝7Hz，1H）;12.18（S，1H）;13.75（brs，1H）.
（c）7α-羟氨基-7β-〔DL-2-（2-甲基-4-羟基吡啶-5-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕头孢子酸
标题化合物（88mg）是从7α-甲硫基Cephem（例40（b））（100mg）用前面例9（b）所述的方法制备的。
I.R.（KBr）1770Cm-1.
N.m.r.（DMSO-D6）δ＝2.02（S，3H）;2.28（S，3H）;3.16-3.58（m，2H）;4.58-4.95（m，2H）;5.0和5.06（2XS，1H，6-H）;5.9和5.98（2Xd，J＝7Hz，1H）;6.27和6.4（2XS，1H）;7.22-7.56（m，5H）;8.06和8.13（2XS，1H）;8.27和8.29（2XS，1H）;9.29和9.45（2XS，1H）;11.18-11.35（m，1H）;12.43（brs，1H）.
例41和42
藉例40（a）至（c）部分中所述的方法从适当的原料制备了这些式（Ⅰ）的化合物。
例号
和支链立 I.R.（KBr） N.M.R.（DMSO-d6）
体化学 Cm-1
41 DL- 1778 δ＝1.09（m，2H）;2.04和2.06（2
XS，3H，D和L OCOCH）;3.18至
3.54（m，6H）;3.86至3.98（m，2H）;
4.58至5.02（m，2H）;5.08至5.14
（2XS，1H，D和L C6H）;5.95至
6.00（m，1H）;6.96至7.54（m，3H）;
8.15和8.22（2XS，1H，D和L型）;
9.55和9.58（2XS，1H）;D和L型）;
9.75至9.84（m，1H）.
42 DL- 1784 δ＝1.11（m，3H）;2.05和2.06（2
XS，3H，D和L型）;3.25至3.70
（m，6H）;3.92（m，2H）;4.61至
4.98（m，2H）;5.06和5.09（2XS，
1H，DL型）;5.68（m，1H）;7.11
（m，1H）;7.48（m，2H）;7.96（S，
1H）;9.46和9.54（2XS，1H，DL
型）;9.76（m，1H）.
例43
7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（1-（2-钾磺氧乙基-1H-四唑-5-基）-硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸
〔2-钾磺氧乙基＝-（CH2）2OSO2O
K
〕
（a）7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基-3-〔（1-（2-钾磺氧乙基）-1H-四唑-5-基）硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸
在0℃于氮气下搅拌的7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-3-〔（1-（2-羟乙基）-1H-四唑-5-基）-硫甲基〕-7α-甲硫基Ceph-3-em-4-羧酸（例16（a））（300mg）用二甲基甲酰胺-三氧化硫复合体（由氯磺酸三甲基甲硅酯和二甲基甲酰胺制备）的溶液（1.5ml）处理。搅拌混合物20分钟，倾入0.5N的磷酸二氢钾溶液（50ml）中并以二氯甲烷（2×50ml）萃取溶液。水相用硫酸氢四丁铵（289mg）处理和以二氯甲烷（2×50ml）萃取。萃取液以0.5N磷酸二氢钾溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤和在真空下蒸发至干。把油状残留物吸收入丙酮（20ml）中并以逐滴方式加入一在丙酮（10ml）中的九氟丁烷磺酸钾（288mg）溶液而产生一白色沉淀。加入乙醚（100ml）产生更多的沉淀，藉过滤将其分离并在真空下干燥产生标题化合物（270mg）。
I.R.（KBr）1778Cm-1.
N.m.r.（DMSO-D6）δ＝1.08（t，J＝7，3H）;2.22（S，3H）;3.20-3.75（m，6H）;3.93（m，2H）;4.13（m，3H）;4.47（m，3H）;5.03（S，1H）;5.66（d，J＝7，1H）;7.30-7.55（m，5H）;9.77（S，1H）;9.85（d，J＝7，1H）.
（b）7β〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（1-（2-钾磺氧乙基）-1H-四唑-5-基）硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸
标题化合物（19mg）是用以前例9（b）所述的方法从7α-甲硫基Cephem（例43（a））（260mg）制备的。
I.R.（KBr）1780Cm-1.
N.m.r.（DMSO-D6）δ＝1.09（t，J＝7，3H）;3.23-3.66（m，6H）;3.92（m，2H）;4.12（m，3H）;4.51（m，3H）;5.01（S，1H）;5.72（d，J＝7，1H）;7.27-7.55（m，5H）;9.60（S，1H）;9.89（d，J＝7，1H）.
例44
7β-〔2-（R）-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-3-（S）-（钾磺氧基）-丁酰氨基〕-7α-羟氨基头孢子酸
（a）7β-〔2-（R）-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-3-（S）-（钾磺氧基）-丁酰氨基〕-7α-甲硫基头孢子酸
藉例43（a）的方法从7β-〔2-（R）-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-3-（S）-羟基-丁酰氨基〕-7α-甲硫基头孢子酸（330mg）和二甲基甲酰胺-三氧化硫复合物制备了标题化合物（195mg）。
I.R.（KBr）1780Cm-1.
N.M.R.（DMSO d6）δ＝1.06（t，3H，J＝4.5）;1.18（d，3H，J＝6）;2.00（S，3H）;2.29（S，3H）;3.2-3.4（m，4H）;3.54（m，2H）;3.90（m，2H）;4.38（m，1H）;4.64和4.98（ABq，2H，J＝15）;4.80（m，1H）;5.01（S，1H）;9.11（S，1H）;9.24（d，1H，J＝6）.
（b）7β-〔2-（R）-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-3-（S）-（钾磺氧基）-丁酰氨基〕-7α-羟氨基头孢子酸
标题化合物（115mg）是从例44（a）的7α-甲硫基-Cephem（182mg）用例9（b）的方法制备的。
I.R.（KBr）1780Cm-1.
N.M.R.（DMSO d6）δ＝1.06（t，3H，J＝4.5）;1.18（d，3H，J＝6）;2.01（S，3H）;3.21至3.63（6H）;3.91（m，2H）;4.39（m，1H）;4.65和4.97（ABq，2H，J＝15）;4.68（m，1H）;5.06（S，1H）;8.83（S，1H）;9.23（d，1H，J＝6）.
例45
3-乙酸基甲基-7β-〔DL-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-（4-羟苯基）乙酰氨基〕-7α-羟氨基Ceph-3-em-4-羧酸钠盐
（a）3-乙酸基甲基-7β-〔DL-2-（4-苄氧羰氧苯基）-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）乙酰氨基〕-7α-甲硫基Ceph-3-em-4-羧酸二苯甲酯
用草酰氯（1.36g）处理在二氯甲烷（20ml）中的D-2-（4-苄氧羰氧苯基）-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）乙酸（1.25g）接着在5分钟后以二甲基甲酰胺（1滴）处理。在室温搅拌1小时后把溶液蒸发至干，溶解残渣于二氯甲烷和四氯化碳的混合物中并再度蒸发。生成的酸酰氯在二氯甲烷（5ml）中于2分钟间逐滴加至一预冷的（-60°）7β-氨基-7α-甲硫基头孢子酸二苯甲酯（1.3g）和氧化丙烯（3ml）在二氯甲烷（20ml）中的溶液。在-60°1小时后，于2小时间使溶液温度为20°然后任其在室温静置18小时。加入乙酸乙酯（100ml）和用5%碳酸氢钠水溶液（20ml）洗涤溶液，接着用0.01M盐酸（50ml）洗涤以及最后在硫酸钠上干燥。蒸发溶剂产生粗制品，将其在硅胶上（以二氯甲烷-乙酸乙酯梯度洗脱）色谱后产生标题化合物（1.1g）。
I.R.（KBr）1780Cm-1.
N.m.r.（CDCl3）δ＝1.21（t，J＝7，3H）;2.02，2.04，2.07和2.26（4XS，6H，SCH3和OCOCH3）;3.18-3.63（m，6H）;3.93-4.16（m，2H）;4.86和5.12，4.89和5.12（2X ABq，J＝14，2H）;4.89和4.92（2XS，1H）;5.26和5.27（2XS，2H）;5.50-5.58（m，1H），6.57和6.66（2XS，NH）;6.88（S，1H）;7.15-7.56（m，19H）;9.98（d，J＝7，NH）.
（b）3-乙酸基甲基-7β-〔DL-2-（4-苄氧羰氧苯基）-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）乙酰氨基〕-7α-羟氨基Ceph-3-em-4-羧酸二苯甲酯
此化合物是用例38（b）所述的方法从7α-甲硫基Cephem（例45（a））（1.1g）制备的。硅胶色谱法（以二氯甲烷-乙酸乙酯洗脱）产生一白色固体的标题化合物（0.95g）。
I.R.（KBr）1775Cm-1.
N.m.r.（CDCl3）δ＝1.07-1.22（m，3H）;1.97（S，3H）;2.68和3.07（2H，ABq，J＝14）;3.27-3.63（m，4H）;3.78-4.14（m，2H）;4.80-5.35（m，CH2OAc，OCH2Ph，C6-H和1H交换）;5.53-5.65（m，CHNH）;6.85-7.65;（m，19H）;8.02（S，NH）;8.15和8.80（2brs，1H交换）;10.08（d，J＝7，NH）.
（c）3-乙酸基甲基-7β-〔DL-2-（4-苄氧羰氧苯基）-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）乙酰氨基〕-7α-羟氨基Ceph-3-em-4-羧酸
如例38（c）所述以氯化铝-茴香醚处理在前阶段所得的二苯甲酯（0.95g）。把粗制品与乙醚（15ml）研制产出标题化合物（545mg）。
I.R.（KBr）1765Cm-1.
N.m.r.（DMSO-D6）δ＝1.09（t，J＝7，3H）;2.02和2.04（2XS，OCOCH3）;3.08-3.66（m，6H）;3.84-4.00（m，2H）;4.63和4.92，4.67和4.95（2H，2ABq，J＝14）;5.05和5.11（2XS，C6-H）;5.29（S，CH2ph）;5.73（d，J＝7，CHNH）;6.55（brs，1H）;7.23-7.62（m，9H）;8.11和8.21（2XS，1H）;9.52和9.58（2XS，1H）;9.88和9.93（2d，J＝7，NHCH）.
（d）3-乙酸基甲基-7β-〔DL-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-2-（4-羟苯基）乙酰氨基〕-7α-羟氨基Ceph-3-em-4-羧酸，钠盐
来自前例的头孢子酸（300mg）在一碳酸氢钠（33.6mg）的水（15ml）溶液中搅拌至溶解。加入10%在碳（100mg）上的钯并在室温于10p·s·i·的氢气下将混合物摇动0.5小时。过滤，接着用冷冻干燥产生一非晶形固体的标题化合物（215mg）。
I.R.（KBr）1765Cm-1.
N.m.r.（D2O）δ＝1.21（t，J＝7，3H）;2.08和2.11（2XS，OCOCH3）;3.10-3.82（m，C2-2H，CH2CH3和
嗪CH2）;3.92-4.15（m，
嗪CH2）;4.62-5.15（m，CH2OAc和C8-H）;5.43和5.47（2XS，CHNH）;6.85-7.50（m，4H）.
例46
7β-〔2-（R）-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-3-（S）-羟基丁酰氨基〕-7α-羟氨基头孢子酸
（a）7β-〔2-（R）-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-3-（S）-羟基丁酰氨基〕-7α-甲硫基头孢子酸二苯甲酯
把2-（R）-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-3-（S）-羟丁酸（11.4g）悬浮在CH2Cl2（120Cm3）中并向此加入N-甲基
啶（3.93g）使悬浮液转化成溶液。在氮气下将溶液冷却至-20℃和加入氯甲酸乙酯（4.2g）。搅拌混合物30分钟和加入一7β-氨基-7α-甲硫基头孢子酸二苯甲酯（19.2g）的二氯甲烷（30Cm3）溶液。让混合物到达室温，搅拌64小时，用0.2N盐酸（2×50Cm3）和饱和碳酸氢钠溶液（2×50Cm3）洗涤，在硫酸镁上干燥和蒸发至干。残渣用柱式色谱（硅胶，以5%在乙酸乙酯中的甲醇洗脱）净制产生标题化合物（15.8g）。
I.R.（KBr片）1783Cm-1，1737Cm-1，1715Cm-1，1688Cm-1.
N.M.R.（DMSO）δ＝1.13（t，3H，J＝7）;1.30（d，3H，J＝6）;2.05（S，3H）;2.35（S，3H）;3.46（m，6H）;4.10（m，2H）;4.47（m，2H）;4.93和5.15（ABq，2H，J＝12）;4.96（S，1H）;6.89（S，1H）;7.27-7.48（m，10H）;7.99（S，1H）;9.58（d，1H，J＝9）.
（b）7β-〔2（R）-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-3-（S）-羟基丁酰氨基〕-7α-甲硫基头孢子酸
用例39（d）的方法从例46（a）的产物（5.0g）制备了标题化合物（2.5g）。
I.R.（KBr片）1778Cm-1，1711Cm-1，1675Cm-1.
N.M.R.（DMSO d6）δ＝1.07（m，6H）;2.00（S，3H）;2.25（S，3H）;3.33至3.61（m，6H）;3.90（m，3H）;4.33（m，1H）;4.64和4.94（ABq，2H，J＝13）;5.05（S，1H）;5.07（d，1H，J＝6）;9.15（S，1H）;9.26（d，1H，J＝6）.
（c）7β-〔2-（R）-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）-3-（S）-羟基丁酰氨基〕-7α-羟氨基头孢子酸＊
用例9（b）的方法将7α-甲硫基Cephem（来自例46（b））（250mg）转变成标题化合物（142mg）。
I.R.（KBr）1776Cm-1.
N.M.R.（dmSO d6）δ＝1.10（m，6H）;2.07（S，3H）;3.2-4.2（m，9H）;4.35（m，1H）;4.61和4.90（ABq，2H，J＝10）;5.10（S，1H）;8.91（S，1H）;9.30（d，1H，J＝7）.
例47
7α-羟氨基-7β-〔D-2-（2-氧代咪唑烷-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕头孢子酸
（a）7α-甲硫基-7β-〔D-2-（2-氧代咪唑烷-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕头孢子酸二苯甲酯
＊译注：原文在“二氧代”与“
嗪”中间有“-1-”，似误植，已删去。
把在无水二氯甲烷（5ml）中的7β-氨基-7α-甲硫基头孢子酸二苯甲酯冷却至-20℃并在一分钟间以D-2-（2-氧代咪唑烷-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氯（0.26g）的无水二氯甲烷（2ml）溶液处理。于1分钟期间加入吡啶（80μl）然后让反应在30分钟间温热至+10℃。然后以1%盐酸（20ml），饱和碳酸氢钠溶液洗涤溶液和干燥之（MgSO4）。在真空中除去溶剂，残渣用色谱法分离（硅胶，二氯甲烷∶乙酸乙酯，7∶3）产生标题化合物，（0.37g）。
I.R.（CH2Cl2溶液）1780Cm-1.
N.M.R.（CHCl3）δ＝1.98（S，3H）;2.38（S，3H）;3.4-3.6（m，4H）;3.9-4.1（m，2H）;4.95-5.15（ABq，J＝13Hz，2H）;5.2（S，1H）;6.9（S，1H）;7.2-7.6（m，15H）;9.1（tr，1H）.
（b）7α-羟氨基-7β-〔D-2-（2-氧代咪唑烷-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕头孢子酸二苯甲酯
把7α-甲硫基-β-〔D-2-（2-氧代咪唑烷-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕头孢子酸二苯甲酯（0.37g）溶解在无水DMF（5ml）中，于氮气下冷却至-50℃并以乙酸汞（170μg）的DMF（1ml）溶液接着以在DMF（1ml）中的盐酸羟胺相继地处理。让混合物在1.5小时间温热至0℃然后将其加至乙酸乙酯（50ml）中。溶液以水（5×50ml）洗涤，干燥和在真空中蒸发。残渣用色谱法分离（硅胶/二氯甲烷∶乙酸乙酯，6∶4）产生标题化合物，（0.31g）。
I.R.（CH2Cl3溶液）1790Cm-1.
N.M.R.（CDCl3）δ＝2.03（S，3H）;2.75和2.98（ABq，J＝16，2H）;3.5（m，2H）;3.8-4.1（m，2H）;4.85-5.1（m，2H）;5.4（S，1H）;5.6（S，1H交换）;5.7（d，J＝6，1H）;6.2（S，1H交换）;6.9（S，1H）;7.1-7.6（m，15H）;8.7（S，1H交换）;9.3（d，J＝6，1H）.
（c）7α-羟氨基-7β-〔D-2-（2-氧代咪唑烷-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕头孢子酸是用例38（c）的方法从例47（b）的产物（85mg）制备的。
I.R.（KBr）1780Cm-1.
N.M.R.（DMSO d6）δ＝2.07（S，3H）;3.18和3.45（ABq，J＝16Hz，2H）;3.3（m，2H）;3.7（m，2H）;4.57和4.86（ABq，2H，J＝12）;5.0（S，1H）;5.62（d，J＝6，1H）;6.5（S，1H）;7.2-7.6（m，5H）;8.15（S，1H）;9.10（d，J＝6，1H）;9.45（S，1H）.
例48
7β-〔DL-2-（4-苄氧羰氧苯基）-2-（4-乙基-2，3-二氧代-
嗪-1-基羰氨基）乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸
（a）3-乙酸基甲基-7β-〔DL-2-（4-苄氧羰氧苯基）-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）乙酰氨基〕-7α-甲硫基Ceph-3-em-4-羧酸
如前面例39（d）所述以氯化铝和茴香醚处理二苯甲酯（来自例45（a））（4.67g）产生一白色固体的标题化合物（3.1g）。
I.R.（KBr）1780Cm-1.
N.M.R（DMSO-d6）δ＝1.07（t，J＝7，3H）;1.89，2.01，2.03和2.21（4XS，6H，SCH3和OCOCH3）;3.22-3.64（m，6H）;3.87-3.91（m，2H）;4.64和4.95，4.67和5.00（2X ABq，J＝13，2H）;5.09（S，1H）5.27（S，2H）;5.66（d，J＝7，1H）;7.23-7.51（m，9H）;9.74（S，1H）;9.85和9.92（2Xd，J＝7，1H）.
（b）7β-〔DL-2-（4-苄氧羰氧苯基）-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氨基）乙酰氨基〕-3-〔（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基〕-7α-甲硫基Ceph-2-em-4-羧酸
在氮气下将3-乙酸基甲基Cephem（来自例48（a））（335mg）和5-流基-1-甲基-1H四唑（116mg）回流加热6小时。于真空中蒸发混合物至干并将残渣和异丙醇（10ml）一起研制产生标题化合物，（325mg）。
I.R.（KBr）1775Cm-1.
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝1.07（t，J＝7，3H）;1.87和2.21（2XS，SCH3）;3.32-3.82（m，6H）;3.88（m，2H）;3.91和3.94（2XS，3H）;4.12-4.42（m，CH2OAc）;5.05和5.06（2XS，C6-H）;5.27（S，2H）;5.67（d，J＝7，CHNH）;7.25-7.52（m，9H）;9.74（S，1H）;9.85和9.91（2Xd，J＝7，NH）.
（c）7β-〔DL-2-（4-苄氧羰氧苯基）-2-（4-乙基-2，3-二氧代
嗪-1-基羰氧基）乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基〕Ceph-3-em-4-羧酸
此化合物是用例9（b）所述的方法从7α-甲硫基-Cephem（例48（b））（320mg）制备的。研制粗制品和异丙醇（10ml）产生标题化合物，（270mg）。
I.R.（KBr）1775Cm-1.
N.M.R.（DMSO d6）δ＝1.07（t，J＝7，3H）;3.23-3.72（m，6H）;3.89（m，2H）;3.91和3.94（2XS，3H）;4.11和4.34，4.17和4.35（2X ABq，J＝14，2H）;4.99和5.05（2XS，1H）;5.26和5.27（2XS，2H）;5.70和5.71（2Xd，J＝7，CHNH）;6.55（br.S.，1H）;7.22-7.52（m，9H）;8.06和8.17（2XS，1H）;9.48和9.55（2XS，1H）;9.85和9.88（2Xd，J＝7，NH）.
例49
7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（1，3，4-噻二唑-2-基）硫甲基〕-cerh-3-em-4-羧酸钠盐
（a）7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-3-〔（1，3，4-噻二唑-2-基）硫甲基〕-7α＊-甲硫基ceph-3-em-4-羧酸
以相似于例29（a）所述的方法用2-巯基-1，3，4-噻二唑（0.38g）处理7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基头孢子酸（例6（a））（1.0g）产生标题化合物，（0.45g）。
I.R.（KBr）1780cm-1
N.M.R.（DMSO d6）δ＝1.08（t，J＝7，3H）;2.22（S，3H）;3.10-3.71（m，6H）;3.81-4.00（m，2H）;4.20和4.59（ABq，J＝13，2H）;5.06（S，1H）;5.66（d，J＝7，1H）;7.25-7.56（m，5H）;9.56（s，1H）;9.69（s，1H）;9.84（d，J＝7，NH）。
（b）7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基-7α-羟氨基-3-〔（1，3，4-噻二唑-2-基）硫甲基〕ceph-3-em-4-羧酸，钠盐
标题的盐（285mg）是由7α-甲硫基cephem（来自以上例49（a））（400mg）经如例9（b）所述那样以乙酸汞和羟胺处理制备的。然后在水中以碳酸氢钠（36mg）处理此酸接着冷冻干燥得到钠盐。
＊译注：原文于此似漏掉“α”，已补上。
I.R.（KBr）1780cm-1
N.M.R.（D2O）δ＝1.19（t，J＝6，3H）;3.11-4.63（m，10H）;5.08（s，1H）;5.52（s，1H）;7.39-7.62（m，5H）;9.38（s，1H）。
例50
3-乙酸基甲基-7α-羟氨基-7β-〔D-2-（3-甲磺酰-2-氧代咪唑烷-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕ceph-3-em-4-羧酸
（a）3-乙酸基甲基-7β-〔D-（2-（3-甲磺酰-2-氧代咪唑烷-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基ceph-3-em-4-羧酸二苯甲酯
以吡啶（280μl）处理D-2-（3-甲磺酰-2-氧代咪唑烷-1-基羰氨基）-2-苯乙酸（1.18g）在二氯甲烷（25ml）中的悬浮液。在室温搅拌5分钟后，冷却几乎清彻的溶液至-60℃和加入三氯乙酰氯（387μl）。然后于1小时间逐渐热溶液至-40℃，再度冷却至-60℃并加入-7β-氨基-7-甲硫基头孢子酸二苯甲酯（1.67g）的二氯甲烷（5ml）溶液。在1小时间温热反应混合物至室温，再搅拌18小时，然后用水（2×30ml）洗涤。干燥，接着在真空中蒸发溶剂产生粗制品，用色谱法在硅胶上（以二氯甲烷-乙酸乙酯梯度洗脱）分离后产生一淡黄色固体的标题化合物，（815mg）。
I.R.（KBr）1785cm-1
N.M.R.（CDCl3）δ＝2.02（s，3H）;2.25（s，3H）;3.31（s，3H）;3.24-3.34（m，2H）;3.88-3.93（m，4H）;4.85和5.09（ABq，J＝14，2H）;4.92（s，1H）;5.50（d，J＝7，CHNH）;6.53（s，NH）;6.89（s，1H）;7.29-7.48（m，15H）8.85（d，J＝7，CHNH）。
（b）3-乙酸基甲基-7β-〔D-（2-（3-甲磺酰-2-氧代-咪唑烷-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基ceph-3-em-4-羧酸
如以前例39（d）所述一般用氯化铝和茴香醚处理来自前面步骤〔50（a）〕的二苯甲酯（403mg）。从2∶1二氯甲烷-四氯化碳再度蒸发粗制品产生一白色固体的标题化合物（255mg）。
I.R.（KBr）1780cm-1
N.M.R.（CDCl3）δ＝2.10（s，3H）;2.37（s，3H）;3.26和3.47（ABa，J＝18，2H）;3.55（s，3H）;3.91-3.92（m，4H）;4.89和5.15（ABq，J＝13，2H）;5.01（s，1H）;5.57（d，J＝7，CHNH）;7.22-7.65（m，6H，CONH和C6H5）;9.15（d，J＝7.NH）。
（c）3-乙酸基甲基-7α-羟氨基-7β-〔D-2-（3-甲磺酰-2-氧代咪唑烷-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕ceph-3-em-4-羧酸
如前述例9（b）用乙酸汞和盐酸羟胺处理来自前面例〔50（b）〕的7α-甲硫基cephem（250mg）。粗制品与异丙醇（3ml）一起研制产生标题化合物，（166mg）。
I.R.（KBr）1780cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝1.98（s，3H）;3.16和3.48（ABq，J＝18，2H）;3.33（s，3H）;3.67-3.81（m，4H）;4.56和4.86（ABq，J＝12，2H）;5.01（s，1H）;5.64（d，J＝7，CHNH）;6.49（s，1H）;7.26-7.43（m，5H）;8.17（s，1H）;8.77（d，J＝7.NH）;9.51（s，1H）。
例51
7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-叠氮甲基ceph-3-em-4-羧酸
（a）7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基-3-叠氮甲基ceph-3-em-4-羧酸
把7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基头孢子酸（0.880g）溶解在碳酸氢钠的饱和水溶液（20ml）中并以2N盐酸调节至pH6.5。加入叠氮化锂（0.105g）和在60℃搅拌反应混合物4小时。让混合物冷却，以乙酸乙酯（100ml）复盖并调节至pH2。把二层分离，水层以乙酸乙酯（2×100ml）萃取，将有机层合并，在硫酸镁上干燥和在真空中除去溶剂。粗制品用色谱法在硅胶上分离〔梯度洗脱异丙醇∶乙醇∶二氯甲烷〕。收集和蒸发适当的馏分产生标题化合物，（0.340g）。
I.R.（KBr）1780cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝1.06（t，J＝6Hz，3H）;2.21（s，3H）;3.2-3.6（m，6H）;3.89（m，2H）;3.98和4.29（ABq，J＝14Hz，2H）;5.07（s，1H）;5.63（d，J＝6Hz，1H）;7.28-7.48（m，6H）;9.69（s，1H）;9.80（d，J＝6Hz，1H）。
（b）7β-〔-2-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-叠氮甲基ceph-3-em-4-羧酸
把在二甲基甲酰胺（4ml）中的7α-甲硫基cephem汞（0.266g）的二甲基甲酰胺（2ml）溶液紧接着在二甲基甲酰胺（2ml）和三乙胺中的盐酸羟胺（0.030g）。搅拌反应混合物1 1/2小时，同时让温度升至+10℃。然后把混合物逐滴加至乙醚（400ml），滤出固体并悬浮于甲醇（40ml）中。随着搅拌将硫化氢吹经悬浮液10分钟，混合物经“Hyflo”（注册商标）过滤并在真空中除去溶剂产出标题化合物（0.205g）。
I.R.（KBr）1780cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝1.06（t，J＝6Hz，3H）;3.10-3.55（m，6H）;3.88（m，2H）;3.94和4.23（ABq，J＝12Hz，2H）;5.02（s，1H）;5.67（d，J 6Hz，1H）;6.50（s，1H）;7.30-7.50（m，5H）;7.84（s，1H）;8.20（s，1H）;9.58（s，1H）;9.87（d，J＝6Hz，1H）。
例52
7β-〔D-2-（4-苄基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基头孢子酸
（a）7β-〔D-2-（4-苄基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基头孢子酸二苯甲酯
把在二氯甲烷（25ml）中的7β-氨基-7α-甲硫基-头孢子酸二苯甲酯（1.38g）冷却至-30℃，并在1分钟间以D-2-（4-苄基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氯（1.22g）的二氯甲烷（25ml）溶液逐滴处理。于1分钟内加入吡啶（237μl）并搅拌溶液30分钟同时让温度上升至0℃，然后以2N盐酸（50ml），饱和羰酸氢钠（50ml）和饱和氯化钠溶液（50ml）洗涤。然后干燥（NaSO4）反应混合物，在真空中除去溶剂和将残渣以色谱分离（硅胶，二氯甲烷∶乙酸乙酯）产生标题化合物（1.3g）。
I.R.（KBr）1785cm-1
N.M.R.（CDCl3）δ＝2.04（s，3H）;2.25（s，3H）;3.28和3.38（ABq，J＝13，2H）;3.35-3.52（m，2H）;3.84-4.10（m，2H）;4.63和4.72（ABq，J＝12，2H）;4.63和4.71（ABq，J＝10，2H）;4.95（3，1H）;5.58（d，J＝7，1H）;6.82（s，NH）;6.90（s，1H）;7.18-7.68（m，20H）;9.98（d，J＝7，NH）。
（b）7β-〔D-2-（4-苄基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基头孢子酸二苯甲酯
标题化合物（0.36g）是由7α-甲硫基cephem（来自上面例52（a））（0.85g）以相似于例38（b）的手续制备的。
I.R.（KBr）1780cm-1
N.M.R.（CDCl3）δ＝2.09（s，3H）;2.78和3.02（ABq，J＝12，2H）;3.24-3.48（m，2H）;3.72-4.04（m，2H）;4.58和4.72（ABq，2H）;4.38和4.98（ABq，J＝12，2H）;5.37（s，1H）;5.54（d，＝J＝6，1H）;6.67（brs，MH）;6.92（s，1H）;7.04（brs，1H，交换）;6.99-7.64（m，2OH）;8.72（brs，1H，交换）;10.04（d，J＝6，NH）。
（c）7β-〔D-2-（4-苄基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基头孢子酸
标题化合物（95mg）是从二苯甲酯〔来自以上例52（b）〕（360mg）以相似于例38（c）的方法制备的。
I.R.（KBr）1780cm-1
N.M.R.（DMSO d6）δ＝2.02（2，3H）;3.21-3.65（m，4H）;3.81-4.01（m，2H）;4.61和4.91（ABq，J＝12，2H）;4.62（s，2H）;5.07（s，1H）;5.71（d，J＝6，1H）;6.54（brs，1H，交换）;7.24-7.58（m，10H）;8.21（s，1H）;9.56（s，1H）;9.90（d，J＝6，NH）。
例53和54
下列式（Ⅰ）的化合物是用例52（a）和（b）部分的方法由适当的原料制备的。
例 I.R.（KBr） N.M.R.（DMSO-d6）
号和支 cm-1
链立体化学
53 D- 1780 δ＝0.88（t，J＝6，3H）;
1.16-1.40（m，10H）;
1.42-1.64（m，2H）;2.02
（s，3H）;3.08-3.68（m，
6H）;3.79-4.06（m，2H）;
4.60和4.89（ABq，J＝12，
2H）;5.04（s，1H）;5.70
（d，J＝6，1H）;6.52（br.
s.，1H）;7.23-7.59（m，
5H）;8.20（s，1H）;9.56
（s，1H）;9.88（d，J＝6，
NH）。
54 D- 1780 δ＝0.87（t，J＝6，3H）;
1.18-1.26（m，2H）;1.39-
1.59（m，2H）;1.99（s，
3H）;3.05-3.69（m，6H）;
3.78-4.02（m，2H）;4.56和
4.87（ABq，J＝12，2H）;
5.02（s，1H）;5.66（d，J＝
6，1H）;6.49（s，1H）;
7.14-7.61（m，5H）;8.18
（s，1H）;9.54（s，1H）;
9.85（d，J＝6，NH）。
例55
7β-〔D-2-（3-乙基-2-氧代-咪唑烷-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基头孢子酸
（a）7β-〔D-2-（3-乙基-2-氧代-咪唑烷-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基头孢子酸二苯甲酯
把在二氯甲烷（24ml）中的D-2-〔3-乙基-2-氧代-咪唑-1-基羰氨基〕苯乙酸（0.800g）（德国OLS2，152，968）和吡啶（0.208ml）溶液冷却至-40℃并加入三氯乙酰氯（0.288ml）。搅拌反应混合物15分钟，冷却至-60℃并在3分钟间加入7β-氨基-7α-甲硫基头孢子酸二苯甲酯（1.28g）的二氯甲烷（24ml）溶液。然后搅拌混合物1小时同时让其温热至+20℃，以饱和碳酸氢钠溶液（20mll）洗涤，在硫酸镁上干燥有机相，和在真空中除去溶剂。粗制品用色谱法在硅胶上净制。用二氯甲烷∶乙酸乙酯（4∶1）进行洗脱以及收集和蒸发适当的馏分产出标题化合物，（1.24g）。
I.R.（KBr）1780cm-1
N.M.R.（CDCl3）δ＝1.19（t，J＝6Hz，3H）;2.06（s，3H）;2.32（s，3H）;3.29-3.50（m，6H）;3.90（m，2H）;4.89和5.15（ABq，J＝12Hz，2H）;4.96（s，1H）;5.60（d，J＝6Hz，1H）;6.92（s，1H）;6.94（s，1H）;7.30-7.53（m，15H）;9.22（d，J＝6Hz，NH）。
（b）7β-〔D-2-（3-乙基-2-氧代-咪唑烷-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基头孢子酸
将在无水二氯甲烷（560ml）中的头孢子酸二苯甲酯（0.83g）（来自例55（a））冷却至-60℃。加入茴香醚（0.715ml）接着为在硝基甲烷（2ml）中的三氯化铝（0.440g）。搅拌混合物20分钟然后在饱和碳酸氢钠溶液（30ml）和乙酸乙酯（300ml）之间分配。混合物经“Hyflo”〔注册商标〕过滤，分离出水层，以乙酸乙酯（50ml）洗涤，复盖以正-丁醇∶乙酸乙酯（1∶3）（200ml）并以2N盐酸调节至pH2。将二层分离，水层再以正丁醇∶乙酸乙酯（150ml）萃取，合并有机层，在硫酸镁上干燥和在真空中除去溶剂产生标题化合物（0.34g）。
I.R.（KBr）1785cm-1
N.M.R.（CDCl3）δ＝1.17（t，J＝6Hz，3H）;2.10（s，3H）;2.39（s，3H）;3.20-3.50（m，7H）;3.83（m，2H）;4.89和5.15（ABq，J＝13Hz，2H）;5.04（s，1H）;5.60（d，J＝6Hz，1H）;7.36-7.53（m，5H）;7.97（s，NH）;9.60（d，J＝6Hz，NH）。
（c）7β-〔D-2-（3-乙基-2-氧代-咪唑烷-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基头孢子酸
来自前步骤（55（b））的化合物以相似于51（b）的方法与羟胺反应产生出标题化合物。
I.R.（KBr）1775cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝1.08（t，J＝6Hz，3H）;2.00（s，3H）;3.20-3.50（m，6H）;3.62（m，2H）;4.57和4.86（ABq，J＝13Hz，2H）;4.99（s，1H）;3.63（d，JJ＝6Hz，1H）;5.43（s，NH）;7.26-7.42（m，6H）;8.13（s，OH）;9.08（d，J＝6Hz，NH）;9.46（s，OH）。
例56
7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-（3，4-二羟苯基）乙酰氨基〕-7α-羟氨基头孢子酸
（a）7β-〔DL-2-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-（3，4-二乙酸基苯基）乙酰氨基〕-7α-甲硫基头孢子酸二苯甲酯
以相似于例50（a）的方法用三氯乙酰氯（0.96g），三乙胺（740μl）和7β-氨基-7α-甲硫基头孢子酸二苯甲酯（2.56g）处理DL-2-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-（3，4-二乙酸基苯基）乙酸〔EP 0071395例18（b）〕（2，3g）产生粗制的标题化合物。以正己烷对乙酸乙酯梯度在硅胶（20g）上色谱洗脱产出钝标题化合物（1.6g）。
I.R.（薄膜）1775cm-1
N.M.R.（CDCl3）δ＝1.1（t，J＝7，3H）;2.0（s，3H）;2.25（m，9H）;3.0-4.2（m，8H）;4.6-5.1（m，3H）;5.8+6.2（d+brs，J＝6，1H）;6.8（s，1H）;7.0-7.6（m，13H）;7.9和8.1（2xs，NH）;9.7-10.1（m，NH）。（60NHz）。
（b）7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-（3，4-二乙酸基苯基）乙酰氨基〕-7α-叔丁二苯甲硅烷氧氨基头孢子酸二苯甲酯
异构体1
于氮气下将在二甲基甲酰胺（10ml）中的7α-甲硫基cephem（来自例56（a））（0.6g）冷却至-50℃并以乙酸汞（0.24g）的二甲基甲酰胺（1ml）溶液接着以O-（叔丁二苯甲硅烷基）羟胺（见例60a）（0.2g）的二甲基甲酰胺（1ml）溶液相继地处理。在0.5小时内将混合物温热至20℃和加至乙酸乙酯（100ml）中。以水（3×50ml）洗涤此溶液，干燥（Na2SO4），和在真空中蒸发。藉色谱法（硅胶，己烷/乙酸乙酯梯度）净制粗制品产生二分开的异构体。
异构体1（0.2g）（D-异构体，首先洗脱）
I.R.（KBr）1780cm-1
N.M.R.（CDCl3）δ＝1.05s，9H）;1.2（t，J＝6，3H）;1.65（s，2H，22O）;2.07（s，3H）;2.3（2xs，6H）;2.95和3.18（2H，ABq，J＝14）;3.35-3.6（m，4H）;4.05（m，2H）;4.7（s，1H）;4.9和5.1（2H，ABq，J＝13）;5.75（d，J＝7，1H）;6.65（s，NH）;6.95（s，1H）;7.1-7.8（m，24H）;10.15（b，J＝7，NH）。
只有“异构体1”，D-型，是经过（c）和（d）部分中所陈述的以后的阶段。弃置最后洗脱的“异构体2”。
（e）7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-（3，4-二乙酸基苯基）乙酰氨基〕-7α-羟氨基头孢子酸二苯甲酯
随着搅拌把在乙腈（10ml）中的来自例56（b）的产物D-异构体（“异构体1”）（0.55g）冷却至0℃，加入氢氟酸水溶液（40%）（4ml），在1.0小时后以乙酸乙酯（100ml）和水（50ml）稀释混合物。加入饱和的碳酸氢钠水溶液至pH7和分离出有机相，以盐水洗涤和干燥（Na2SO4）之。在真空中蒸发溶剂产生粗制品（0.43g），藉色谱法（硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯梯度）净制产出标题化合物（0.27g）。
I.R.（薄膜）1770cm-1
N.M.R.（CDCl3）δ＝1.25（t，J＝7，3H）;1.6（s，2H，H2O）;2.05（s，3H）;2.15（s，3H）;2.25（s，3H）;2.55和3.15（2H，ABq，J＝16）;3.4-3.7（m，4H）;3.95-4.2（m，2H）;4.95和5.2（2H，ABq，J＝13）;5.45（s，1H）;5.65（d，J＝6，1H）;6.7（s，NH）;6.9-6.95（m，2H）;7.0-7.5（m，13H）;8.9（brs，NH）;10.2（d，J＝6，NH）。
（d）7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-（3，4-二羟苯基）乙酰氨基〕-7α-羟氨基头孢子酸。
于氮气下把在二氯甲烷（5ml）和茴香醚（18μl）中的来自（c）部分的二苯甲酯（0.25g）冷却至-60℃。
随着快速搅拌于二分钟内逐滴加入三氯化铝（0.224g）的硝基甲烷（2ml）溶液并在1小时后以乙酸乙酯（50ml）和2M盐酸（25ml）稀释混合物。用以NaCl饱和的碳酸氢钠饱和水溶液（2×5ml）及萃取乙酸乙酯层，以乙酸乙酯/四氢呋喃（1∶1，50ml）复盖并用2M盐酸酸化至pH1.5。将有机萃取液干燥（Na2SO4）和在真空蒸发。残渣（0.12g）在稀碳酸氢钠溶液中调节至pH8.5，搅拌0.5小时，以NaCl饱和之，复盖以乙酸乙酯/四氢呋喃（1∶1，50ml）并用2M盐酸酸化混合物至pH1.5。将有机萃取液干燥（Na2SO4）和在真空中蒸发产生标题化合物，（60mg）。
I.R.（KBr）1775cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝1.10（t，J＝6，3H）;18（s，3H）;3.2-3.4（m，4H）和HCD;3.55（m，2H）;3.9（m，2H）;4.65和4.9（2H，ABq，J＝12）;5.1（s，1H）;5.4（d，J＝6，1H）;6.65和6.9（m，3H，Ar）;8.85（s，NH）;9.9（d，J＝6，NH）。
例57
7β-〔D-2-（2，3-二氧代-4-正辛基哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔1-甲基-1H-四唑-5-基）-硫甲基〕ceph-3-em-4-羧酸
（a）3-乙酸基甲基-7β-〔D-2-（2，3-二氧代-4-正辛基-哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨〕-7α-甲硫基ceph-3-em-4-羧酸
把在含有茴香醚（1.44g）的二氯甲烷（50ml）中的来自例53（a）之二苯甲酯（1.45g）冷却至-5°和在二分钟间逐滴加入三氟乙酸（5ml）。在0°搅拌2小时后，加入甲苯（50ml）和在低于25°在真空中蒸发溶液至干。再加甲苯（50ml）并以同样的方式再度蒸发溶液。将残渣与乙醚（100ml）一起研制产生一淡黄色固体的标题化合物（970mg）。
I.R.（KBr）1785cm-1
N.M.B.（DMSO-d6）δ＝0.85（t，J＝7，3H）;1.24（s，10H）;1.48（brs.，2H）;2.00（s，3H）;3.24-3.53（m，6H）;3.86-3.89（m，2H）;4.61和4.93（ABq，J＝18，2H）;5.07（s，1H）;5.62（d，J＝8，1H）;7.18-7.45（m，5H）;9.67（s，1H）;9.81（d，J＝8，1H）。
（b）7β-〔D-2-（2，3-二氧代-4-正辛基哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-3-〔（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基〕-7α-甲硫基ceph-3-em-4-羧酸
藉例6（b）所述的方法使前一步所得的3-乙酸基甲基cephem（422mg）与1-甲基-1H-四唑-5-硫醇（83mg）反应产生一白色固体的标题化合物（123mg）。
I.R.（KBr）1785cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝0.83（t，J＝7，3H）;1.22（s，10H）;1.46（brs.，2H）;2.18（s，3H）;3.30（brs.，2H）;3.35和3.60（ABq，J＝18，2H）;3.52（brs.，2H）;3.82-3.86（m，2H）;3.88（s，3H）;4.12和4.36（ABq，J＝13，2H）;5.01（s，1H）;5.60（d，J＝8，CHNH）;7.27-7.44（m，5H）;9.66（s，1H）;9.80（d，J＝7，NH）。
（c）7β-〔D-2-（2，3-二氧代-4-正辛基哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基〕ceph-3-em-4-羧酸
标题化合物（107mg）是从（b）部分的7α-甲硫基-cephem（120mg）藉如前面例9（b）所述与乙酸汞和盐酸羟、氨以及三乙胺反应制备的。
I.R.（KBr）1780cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝0.85（t，J＝7，3H）;1.24（m，10H）;1.48（m，2H）;3.26和3.57（ABq，J＝18，2H）;3.31-3.38（m，2H）;3.46-3.52（m，2H）;3.86-3.90（m，2H）;3.90（s，3H）;4.10和4.37（ABq，J＝13，2H）;4.99（s，1H）;5.66（d，J＝8，CHNH）;6.55（brs.，1H）;7.27-7.45（m，5H）;8.18（s，1H）;9.54（s，1H）;9.60（brs.，1H）;9.86（d，J＝7，NH）。
例58
7β-〔2-（R）-（4-正丁基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-3-（S）-羟丁酰氨基〕-7α-羟氨基头孢子酸
（a）7β-〔2-（R）-（4-正丁基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-3-（S）-羟丁酰氨基〕-7α-甲硫基头孢子酸二苯甲酯
用例46（a）的方法将2-（R）-（4-丁基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-3-（S）-羟丁酸（3.25g）和7β-氨基-7α-甲硫基头孢子酸二苯甲酯偶合产生标题化合物，（3.23g）。
I.R.（CH2Cl2）1783cm-1
N.M.R.（CDCl3）δ＝0.94（m，3H）;1.2-1.60（m，7H）;2.05（s，3H）;2.35（s，3H）;3.41（m，6H）;4.11（m，2H）;4.50（m，2H）;4.93和5.16（ABq，2H，J＝15）;4.96（s，1H）;6.89（s，1H）;7.17至7.49（m，10H）;7.88（s，1H）;9.59（d，1H J＝6）。
（b）7β-〔2-（R）-（4-正丁基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-3-（S）-羟丁酰氨基〕-7α-甲硫基头孢子酸
标题化合物（2.9g）是用例57（a）的方法从（a）部分的二苯甲酯（3.8g）制备的。
I.R.（KBr）1785cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝0.88（t，3H，J＝7）;1.08（m，3H）;1.27（q，2H，J＝7）;1.49（m，2H）;2.02（s，3H）;2.26（s，3H）;3.34至3.63（m，6H）;3.90至4.12（m，2H）;4.33（m，2H）;4.64和4.95（ABq，2H，J＝13）;5.07（s，1H）;9.16（s，1H）;9.27（d，1H，J＝6）。
（c）7β-〔2-（R）-（4-正丁基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-3-（S）-羟丁酰氨基〕-7α-羟氨基头孢子酸
用例9（b）的方法从（b）部分的产物（300mg）制备了标题化合物（220mg）。
I.R.（KBr）1778cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝0.87（t，3H，J＝7.5）;1.07（m，3H）;1.26（m，2H）;1.47（m，2H）;2.01（s，3H）;3.28至3.54（m，6H）;3.89（m，2H）;4.33（m，2H）;4.61和4.89（ABq，2H，J＝15）;5.09（s，1H）;8.88（s，1H）;9.27（d，1H，J＝6）。
例59
7β-〔D-2-（4-苄基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-3-〔（5，6-二氧代-4-甲基-1，4，5，6-四羟-1，2，4-三嗪-3-基）硫甲基〕-7α-羟氨基ceph-3-em-4-羧酸
（a）7β-〔D-2-（4-苄基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基头孢子酸
以相似于例38（c）所述的方法用氯化铝（0.72g）和茴香醚（1.17g）处理7β-〔D-2-（4-苄基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基头孢子酸二苯甲酯（例52（a））（1.5g）产生标题化合物（0.96g）。
I.R.（KBr）1785cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝1.98（s，3H）;2.19（s，3H）;3.07-3.69（m，4H）;3.78-3.98（m，2H）;4.58（s，2H）;4.60和4.92（ABq，J＝12，2H）;5.06（s，1H）;5.62（d，J＝6，1H）;7.14-7.66（m，10H）;9.67（s，1H）;9.81（d，J＝9，NH）。
（b）7β-〔D-2-（4-苄基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-3-〔（5，6-二氧代-4-甲基-1，4，5，6-四氢-1，2，4-三嗪-3-基）硫甲基〕-7α-甲硫基ceph-3-em-4-羧酸
用例14（a）所述的方法从适当的原料由（a）部分的产物（0.31g）制备了标题化合物（0.29g）。
I.R.（KBr）1780cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝2.21（s，3H）;3.11-3.67（m，4H）;3.25（s，3H）;3.78-3.99（m，2H）;3.95和4.12（ABq，J＝12，2H）;4.59（s，2H）;5.04（s，1H）;5.63（d，J＝6，1H）;7.17-7.58（m，10H）;9.69（s，1H）;9.82（d，J＝6，NH）。
（c）7β-〔D-2-（4-苄基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-叙丁二苯甲硅烷氧氨基-3-〔（5，6-二氧代-4-甲基-1，4，5，6-四氢-1，2，4-三嗪-3-基）硫甲基〕-ceph-3-em-4-羧酸
把在二甲基甲酰胺（5ml）中的来自（b）部分的7α-甲硫基cephem（330mg）冷却至-50°并用乙酸汞（162mg）在二甲基甲酰胺（1ml）中的溶液和O-（叔丁二苯甲硅烷基）羟胺的二甲基甲酰胺（2ml）溶液相继地处理。在1小时间把得到的清彻溶液温热至0°并随着搅拌缓慢地将其加入乙醚（200ml）中。过滤后，把乙醚润湿的固体悬浮在甲醇（20ml）中并以硫化氢饱和之。过滤混合物和在真空下蒸发。将残渣与异丙醇一起研制产生一白色固体的标题化合物（50mg）。
I.R.（KBr）1785cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝0.97（s，9H）;2.95-3.66（m，4H）;3.24（s，3H）;3.81-3.92（m，2H）;3.96和4.09（ABq，J＝12，2H）;4.58（s，2H）;5.01（s，1H）;5.74（d，J＝6，1H）;7.02（s，1H）;7.02-7.79（m，20H）;9.85（d，J＝6，NH）;9.91（s，1H）。
（d）7β-〔D-2-（4-苄基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-3-〔（5，6-二氧代-4-甲基-1，4，5，6-四氢-1，2，4-三嗪-3-基）硫甲基〕-7α-羟氨基ceph-3-em-4-羧酸
于0°以40%氢氟酸水溶液处理来自（c）部分的7α-叔丁二苯甲硅烷氧氨基cephem1小时。在真空中蒸发并将残渣与异丙醇一起研制产生标题化合物，（38mg）。
I.R.（KBr）1785cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝3.24（s，3H）;2.98-3.64（m，4H）;3.82-3.94（m，2H）;3.92和4.09（ABq，J＝12，2H）;4.59（s，2H）;5.02（s，1H）;5.68（d，J＝6，1H）;7.17-7.58（m，10H）;8.19（s，1H）;9.58（s，1H）;9.87（d，J＝6，NH）。
例60
7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（5-氯苯并噻唑-2-基）硫甲基〕ceph-3-em-4-羧酸
（a）O-叙丁二苯甲硅烷羟基胺
于0℃在DMF（50ml中搅拌盐酸羟胺（3.48g）和三乙胺（7ml）0.25小时。加入叔丁二苯甲硅烷基氯（13ml）并将混合物搅拌1小时。在戊烷（500ml）和水（100ml）间分配混合物，分离二层并以乙酸乙酯（2×100ml）萃取水相。合并有机层，以盐水（50ml）洗涤，在硫酸镁上干燥和在真空中除去溶剂。将粗制品与戊烷（20ml）一起研制产出白色固体纯的标题化合物（4.04g），m.p.t.85-87℃。
分析%：-
找出的：C，70.67;H，7.78;N，4.87
由C16H21NOSi计算的：C，70.84;H，7.75;N，5.17
（b）7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨〕-7α-甲硫基-3-〔（5-氯苯并噻唑-2-基）-硫甲基〕ceph-3-em-4-羧酸
此化合物是以一与例6（b）所述的方法相似的方式用5-氯-2-巯基苯并噻唑和同一cephem制备的。
I.R.（KBr）1785cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝1.05（t，J＝6Hz，3H）;2.18（s，3H）;3.35（m，3H）;3.52（m，2H）;3.63（1/2ABq，J＝18Hz，1H）;3.86（m，2H）;4.09和4.84（ABq，J＝12Hz，2H）;5.03（s，1H）;5.60（d，J＝6Hz，1H）;7.26-7.43（m，7H）;7.91（s，1H）;8.02（d，J＝6Hz，1H）;9.65（s，1H）;9.80（d，J＝6Hz，1H）。
（c）7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-叔丁二苯甲硅烷氧氨基-3-〔（5-氯苯并噻唑-2-基）硫甲基〕ceph-3-em-4-羧酸
把在二甲基甲酰胺（3ml）中的来自（b）部分的7α-甲硫基cephem冷却至-60℃。加入乙酸汞（0.200g）的二甲基甲酰胺溶液紧接着-O-叔丁二苯甲硅烷羟胺（0.185g）的二甲基甲酰胺（3ml）溶液。搅拌反应混合物0.75小时同时让其温热至+20℃。然后将混合物逐滴加入一2∶1的乙醚∶石油醚的混合物（300ml）中，滤出固体并悬浮在甲醇（30ml）中。随着搅拌使硫化氢吹经悬浮液0.20小时，经“Hyflo”（注册商标）过滤混合物和在真空中除去溶剂。在硅胶上用色谱法处理粗制品。以二氯甲烷和一增加的1∶1异丙醇和乙酸比例（直至3%异丙醇，3%乙酸进行洗脱。收集和蒸发适当的馏分，产生标题化合物，（0.225g）。
I.R.（KBr）1785cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝0.94-1.06（m，12H）;3.15-3.45（m，4H）;3.50（m，2H）;3.82（m，2H）;4.07和4.90（ABq，J＝12Hz，2H）;4.91（s，1H）;5.72（d，J＝6Hz，1H）;7.00（s，1H）;7.27-7.65（m，17H）;7.93（s，1H）;8.00（d，J＝6Hz，1H）;9.81（d，J＝6Hz，1H）;9.85（s，1H）。
（d）7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基碳氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（5-氯苯并噻唑-2-基）-硫甲基〕ceph-3-em-4-羧酸
把在乙腈（3ml）中的来自（c）部分的7α-叔丁二苯甲硅烷氧氨基cephem（0.200g）冷却至0℃并用40%氢氟酸（1ml）处理1/2小时。以乙酸乙酯（50ml）稀释反应混合物和以饱和盐水（4×50ml）充分洗涤。在硫酸镁上干燥有机层和于真空中除去溶剂。残渣与乙醚（2×30ml）一起研制和过滤出白色固体的标题化合物（95mg）。
I.R.（KBr）1775cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝1.07（t，J＝6Hz，3H）;3.20和3.58（ABq，J＝15Hz，2H）;3.3-3.45（m，2H）;3.53（m，2H）;3.85（m，2H）;4.08和4.79（ABq，J＝12Hz，2H）;4.98（s，1H）;5.65（d，J＝6Hz，1H）;6.46（s，1H）;7.23-7.43（m，7H）;7.91（s，1H）;8.02（d，J＝6Hz，1H）;8.12（s，1H）;9.52（s，1H）;9.85（d，J＝6Hz，1H）。
例61
7β-〔D-2-（4-苄基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（1-甲基-1H-四唑-5-基）-硫甲基〕ceph-3-em-4-羧酸
（a）7β-〔D-2-（4-苄基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-3-〔（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基〕-7α-甲硫基ceph-3-em-4-羧酸
在1，2-二氯乙烷（10ml）中的7β-〔D-2-（4-苄基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基头孢子酸（例59（a））（0.31g）和5-巯基-1-甲基-1H-四唑（0.16g）溶液于氮气下回流加热8小时。冷却混合物至室温和滤出标题化合物并在真空中干燥（0.15g）。
I.R.（KBr）1785cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝2.18（s，3H）;3.37和3.61（ABq，J＝12，2H）;3.42-3.52（m，2H）;3.78-3.99（m，2H）;3.89（s，3H）;4.13和4.36（ABq，J＝12，2H）;4.58（s，2H）;5.02（s，1H）;5.61（d，J＝6，1H）;7.18-7.54（m，10H）;9.67（s，1H）;9.81（d，J＝9，NH）。
（b）7β-〔D-2-（4-苄基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-叔丁二苯甲硅烷氧氨基-3-〔（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基〕ceph-3-em-4-羧酸
把在二甲基甲酰胺（5ml）中的7α-甲硫基cephem（来自例61（a））（131mg）冷却至-20°并以乙酸汞（68mg）和O-叔丁二苯甲硅烷羟胺（58mg）相继地处理。得到的清彻溶液在1小时间温热至室温并加入乙酸乙酯（75ml）。以2N盐酸（4×25ml）和饱和氯化钠（2×25ml）洗涤溶液，干燥（Na2SO4）并在蒸空中蒸发产生一黄色固体的标题化合物（169mg）。
I.R.（KBr）1785cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝0.94（m，9H）;3.04-3.61（m，4H）;3.76-3.97（m，2H）;3.87（s，3H）;4.14和4.32（ABq，J＝12，2H）;4.57（s，2H）;4.98（s，1H）;5.71（d，J＝6，1H）;7.02（s，1H）;7.17-7.82（m，20H）;9.84（d，J＝9，NH）;9.89（s，1H）。
（c）7β-〔D-2-（4-苄基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（1-甲基-1H-四唑-5-基）-硫甲基〕ceph-3-em-4-羧酸
标题化合物（85mg）是从例61（b）的产物（169mg）用例59（d）所述的方法制备的。
I.R.（KBr）1785cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝2.95-3.68（m，4H）;3.75-3.99（m，2H）;3.89（s，3H）;4.09和4.33（ABq，J＝12，2H）;4.57（s，2H）;4.98（s，1H）;5.66（d，J＝6，1H）;7.08-7.58（m，10H）;8.18（brs.，1H）;9.52（s，1H）;9.86（d，J＝9，NH）。
例62-68
下列式（Ⅰ）的化合物是从适当的原料用例61（a）至（c）部分的方法制备的。
例 I.R.（KBr） N.M.R.（DMSO-d6）
号和支链 cm-1
立体化学
62 D- 1785 δ＝2.85-4.01（m，8H）;4.09和
4.38（ABq，J＝12，2H）;4.21
-4.37（m，2H）;4.57（s，2H）;
4.96（s，1H）;5.66（d，J＝
6，1H）;7.12-7.61（m，10H）;
9.53（s，1H）;9.86（d，J＝9，
NH）;
63 D- 1 δ＝1.06（t，J＝6Hz，3H）;3.19
（1/2ABq，J＝18Hz，1H）;3.23
-3.52（m，5H）;3.87（m，2H）;
4.09和4.64（ABq，J＝12Hz，
2H）;4.99（s，1H）;5.66（d，
J＝6Hz，1H）;6.87-7.66（m，
10H）;9.54（s，1H）;9.79
（br.1H）;9.86（d，J＝6Hz，
NH）。
64 D- 1780 δ＝2.84-4.01（m，6H）;4.13和
4.74（ABq，J＝12，2H）;4.59
（s，2H）;5.00（s，1H）;5.66
（d，J＝9，1H）;7.04-7.62（m，
12H）;7.87（d，J＝6，1H）;8.01
（d，J＝6，1H）;8.18（brs，
1H）;9.54（s，1H）;9.87（d，
J＝6，NH。
65 D- 1785 δ＝2.67（s，3H）;3.22和3.56
（ABq，J＝12，2H）;3.42-3.56
（m，2H）;3.76-3.99（m，2H）;
4.10和4.47（ABq，J＝15，2H）;
例 I.R.（KBr） N.M.R.（DMSO-d6）
号和支链 cm-1
立体化学
4.59（s，2H）;5.01（s，1H）;
5.67（d，J＝9，1H）;6.99-
7.61（m，10H）;9.55（s，1H）;
9.88（d，J＝6，NH）。
66 D1 1785 δ＝3.02-3.87（m，4H）;3.89
-3.97（m，2H）;4.10和4.44
（ABq，J＝15，2H）;4.58（s，
2H）;4.94（s，1H）;5.25和
5.29（ABq，J＝12，2H）;5.66
（d，J＝6，1H）;7.03-7.58（m，
10H）;9.53（s，1H）;9.86
（d，J＝6，NH）。
67 D- 1785 δ＝1.02（t，J＝6，3H）;3.08
-3.78（m，6H+HOD）;3.87（m，
2H）;4.06和4.42（ABq，J＝
12，2H）;4.97（s，1H）;5.67
（d，J＝6，1H）;7.12-7.58（m，
5H）7.61-7.78（m，2H）;9.56
（s，1H）;9.86（d，J＝6，NH）。
68 D- 1785 δ＝1.05（t，J＝6，3H）;2.48
（s，3H）;2.98-3.63（m，6H）;
3.87（m，2H）;4.13和4.56
（ABq，J＝15，2H）;5.00（s，
1H）;5.66（d，J＝9，1H）;7.16
-7.57（m，5H）;8.17（brs.
1H）;9.53（s，1H）;9.86（d，
J＝9，NH）。
例69
3-〔（-羧甲基-1H-四唑-5-基硫甲基〕-7β-〔（2R，3S）-3-羟基-2-（2-氧代-3-甲基磺酰咪唑烷-1-基羰氨基）丁酰氨基〕-7α-羟氨基ceqh-3-em-4-羧酸
（a）（2R，3S）-3-羟基-2-（2-氧代-3-甲基磺酰咪唑烷-1-基羰氨基）丁酸
将D-苏安酸（5.0g）悬浮于水（50ml）中并以2M氢氧化钠水溶液处理至pH10，形成一清彻的溶液。然后以浓盐酸再调节pH至7.5并把仍然清彻的溶液冷却至15°。然后于2分钟间分批加入3-甲基磺酰-2-氧代咪唑烷-1-碳酰氯（9.5g），同时添加2M氢氧化钠水溶液以保持pH在6.0-7.5。接着，加入丙酮（30ml）产生一清彻溶液然后在室温搅拌1小时同时仍保持pH在6.0-7.5。于真空中蒸发丙酮后，以乙酸乙酯充分地萃取水相残留物并弃去有机萃取液。然后以浓盐酸调节水相的pH至1.5，用3×50ml份的乙酸乙酯∶四氢呋喃（1∶1）萃取混合物。将有机萃取液干燥并蒸发掉溶剂产生一白色固体的标题化合物，（7.3g）。
I.R.（KBr）1735cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ1.08（d，J＝6，3H）;3.35（s，3H）;3.72-3.85（m，4H）;4.11-4.21（m，2H）;8.21（d，J＝8，NH）。
（b）3-乙酸基甲基-7β-〔（2R，3S）-3-羟基-2-（2-氧代-3-甲基磺酰咪唑烷-1-基羰氨基）丁酰氨基〕-7α-甲硫基ceph-3-em-4-羧酸二苯甲酯
藉例46（a）所用的方法使来自前一步骤（69（a））的产物与7β-氨基-7α-甲硫基头孢子酸二苯甲酯（9.5g）偶合。硅胶色谱法（二氯甲烷-乙酸乙酯梯度）产生一黄色泡沫体标题化合物，（6.5g）。
I.R.（KBr）1785cm-1
N.M.R.（CDCl3）δ＝1.29（d，J＝6，3H）;2.05（s，3H）;2.36（s，3H）;2.94和3.33（ABq，J＝21，2H）;3.01（d，J＝3，1H交换）;3.35（s，3H）;3.96（s，4H）;4.43-4.49（m，2H）;4.90和5.14（ABq，J＝13，2H）;4.97（s，1H）;6.92（s，1H）;7.29-7.50（m，11H，2X C6H5和CONH）;8.62（d，J＝6，CHNH）。
（c）3-乙酸基甲基-7β-〔（2R，3S）-3-羟基-2-（2-氧代-3-甲基磺酰咪唑烷-1-基羰氨基）丁酰氨基〕-7α-甲硫基ceph-3-em-4-羧酸
如例57（a）般以三氟乙酸和茴香醚处理二苯甲酯（来自例69（b））（4.5g）从二氯甲烷-乙醚产生一白色固体的标题化合物（2.85g）。
I.R.（KBr）1785cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝1.09（d，J＝6，3H）;2.02（s，3H）;2.26（s，3H）;3.36（s，3H）;3.38和3.59（ABq，J＝18，2H）;3.74-3.84（m，4H）;3.96-4.00（m，1H）;4.29-4.35（m，1H）;4.65和4.95（ABq，J＝14，2H）;5.06（s，1H）;8.25（d，J＝7，NH）;9.17（s，1H）。
（d）3-〔（1-羧甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基〕-7β-〔（2R，3S）-3-羟基-2-（2-氧代-3-甲基磺酰咪唑烷-1-基羰氨基）-丁酰氨基〕-7α-甲硫基ceph-3-em-4-羧酸
如例9（a）般使来自前面例子（69（c））的产物（426mg）与1-酸甲基-1H-四唑-5-硫醇（134mg）反应，在与乙醚（20ml）研制后产出一浅米色固体的标题化合物，（310mg）。
I.R.（KBr）1780cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝1.08（d，J＝6，3H）;2.23（s，3H）;3.20-3.49（m，5H）;3.73-3.79（m，4H）;3.97（m，1H）;4.16和4.45（ABq，J＝14，2H）;4.27-4.28（m，1H）;4.98（s，1H）;5.04-5.05（m，1H交换）;5.29-5.30（m，2H）;8.23（d，J＝6，NH）;9.17（s，1H，交换）。
（e）7α-〔叔丁二苯甲硅烷氧氨基）-3-〔（1-羧甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基〕-7β-〔（2R，3S）-3-羟基-2-（2-氧代-3-甲基磺酰咪唑烷-1-基羰氨基）丁酰氨基〕ceph-3-em-4-羧酸
将7α-甲硫基cephem（来自例69（d））（310mg）的二甲基甲酰胺（5ml）溶液冷却至-30°并以乙酸汞（280mg），接着以O-叔丁二苯甲硅烷羟胺（143mg）处理。在0.5小时内温热清彻的溶液至0°。将其加至0.5M盐酸（25ml）中用2×20ml份的乙酸乙酯∶四氢呋喃（2∶1）萃取之。以3×20ml水，1×20ml盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥和蒸发溶剂产生一浅棕色固体。与乙醚一起研制产出标题化合物（210mg）。
I.R.（KBr）1785cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝0.96（s，9H）;1.08（d，J＝6，3H）;3.35（s，3H）;3.37-3.79（m，6H）;4.02（brs.，1H）;4.19和4.38（ABq，J＝12，2H）;4.34（m，1H）;4.99（s，1H）;5.00（brs..，1H交换）;5.27（s，2H）;6.98（s，1H）;7.35-7.66（m，10H）;8.24（d，J＝7，NH）;9.33（s，1H）。
（f）3-〔（1-羧甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基〕-7α-羟氨基-7β-〔（2R，3S）-3-羟基-2-（2-氧代-3-甲基磺酰咪唑烷-1-基-羰氨基）丁酰氨基〕ceph-3-em-4-羧酸
把在乙腈∶四氢呋喃（1∶1，4ml）中的来自前面步骤（69（e））的被护羟胺衍生物（205mg）冷却至0-5°，然后以40%氢氟酸水溶液（0.25ml）处理。半小时后在真空中蒸发溶液至干，将残渣溶解于1∶1异丙醇∶甲醇（20ml），再度蒸发。溶解粗制品在甲醇（10ml）中，过滤和蒸发溶液至约2ml。然后将其逐滴加入搅拌的乙醚（25ml）中，于过滤和在真空中干燥后产生一白色固体的标题化合物（137mg）。
I.R.（KBr）1780cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝1.08（d，J＝6，3H）;3.35（s，3H）;3.42-3.89（m，6H）;4.02-4.03（m，1H）;4.15和4.41（ABq，J＝15，2H）;4.32-4.34（m，1H）;5.03（s，1H）;5.30（s，2H）;8.26（d，J＝6，CHNH）;8.92（s，1H）。
例70
3-乙酸基甲基-7β-〔（2R，3S）-3-羟基-2-（2-氧代-3-甲基磺酰咪唑烷-1-基羰氨基）丁酰氨基〕-7α-羟氨基ceph-3-em-4-羧酸
（a）3-乙酸基甲基-7α-（叔丁二苯甲硅烷氧氨基）-7β-〔（2R，3S）-3-羟基-2-（2-氧代-3-甲基磺酰咪唑烷-1-基-羰氨基）丁酰氨基〕ceph-3-em-4-羧酸
如前面在例69（e）所述使7α-甲硫基cephem（来自例69（c））（305mg）与O-叔丁二苯甲硅烷羟胺和乙酸汞反应制备了标题化合物（315mg）。
I.R.（KBr）1790cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝0.99（s，9H）;1.11（C，J＝6，3H）;2.02（s，3H）;3.33和3.52（ABq，J＝18，2H）;3.34（s，3H）;3.67-3.78（m，4H）;4.01-4.05（m，1H）;4.34-4.37（m，1H+1H交换;4.66和4.93（ABq，J＝12，2H）;5.03（s，1H）;7.02（s，1H）;7.31-7.69（m，10H）;8.27（d，J＝8，CHNH）;9.33（s，1H）。
（b）3-乙酸基甲基-7β-〔（2R，3S）-3-羟基-2-（2-氧代-3-甲基磺酰咪唑烷-1-基羰氨基）丁酰氨基〕-7α-羟氨基ceph-3-em-4-羧酸
用前面例69（f）的方法将来自前面例（70（a））的被护7α-羟氨基cephem（310mg）以40%氢氟酸水溶液处理。在0°粗制品与二氯甲烷（10ml）一起研制产生一接近白色的固体标题化合物，（205mg）。
I.R.（KBr）1785cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝1.09（d，J＝6，3H）;2.02（s，3H）;3.35（s，3H）;3.32和3.52（ABq，J＝18，2H）;3.77-3.83（m，4H）;4.02-4.05（m，1H）;4.31-4.35（m，1H）;4.61和4.90（ABq，J＝14，2H）;5.10（s，1H）;8.26（d，J＝7，CHNH）;8.90（s，1H交换）。
例71
7β-〔D-2-（4-苄基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-3-〔（5-羧甲基-4-甲基噻唑-2-基）硫甲基〕-7α-羟氨基ceph-3-em-4-羧酸
（a）7β-〔D-2-（4-苄基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-3-〔（5-羧甲基-4-甲基噻唑-2-基）硫甲基〕-7α-甲硫基ceph-3-em-4-羧酸
标题化合物（155mg）是用前面例9（a）所述的方法由相应的3-乙酸基甲基cephem（例59（a））（204mg）与5-羧甲基-4-甲基噻唑-2-硫醇（85mg）反应制备的。
I.R.（KBr）1785cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝2.19（s，6H，2X CH3）;3.22-3.58（m，4H）;3.73（s，2H）;3.86-3.87（m，2H）;3.98和4.46（ABq，J＝16，2H）;4.58（s，2H）;5.02（s，1H）;5.62（d，J＝7，CHNH）;7.25-7.44（m，10H）;9.66（s，1H）;9.82（d，J＝7，NH）。
（b）7β-〔D-2-（4-苄基-2，3-二氧代哌嗪-1-羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-叔丁二苯甲硅烷氧氨基-3-〔（5-羧甲基-4-甲基噻唑-2-基）硫甲基〕ceph-3-em-4-羧酸
来自前例（71（a））的7α-甲硫基cehem（280mg）如前面例69（e）所述一样以乙酸汞和O-叔丁二苯甲硅烷羟胺处理。将粗制品与乙醚一起研制产生标题化合物（255mg）。
I.R.（KBr）1785cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝0.96（s，9H）;2.19（s，3H）;3.11-3.45（m，4H）;3.72（s，2H）;3.86（m，2H）;4.00和4.46（ABq，J＝16，2H）;4.58（s，2H）;4.98（s，1H）;5.71（d，J＝7，CHNH）;7.02（s，1H）;7.29-7.68（m，20H）;9.84-9.88（m，2H）。
（c）7β-〔D-2-（4-苄基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-3-〔（5-羧甲基-4-甲基噻唑-2-基）硫甲基〕-7α-羟氨基ceph-3-em-4-羧酸
如前面例69（f）所述以40%氢氟酸水溶液使上例（71（b））所得的7α-叔丁二苯甲硅烷氧氨基cephem（250mg）除去保护产出白色固体的标题化合物（172mg）。
I.R.（KBr）1785cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝2.19（s，3H）;3.15和3.56（ABq，J＝18，2H）;3.47（m，2H）;3.73（s，2H）;3.86-3.87（m，2H）;3.96和4.42（ABq，J＝16，2H）;4.57（s，2H）;4.98（s，1H）;5.66（d，J＝7，CHNH）;7.30-7.45（m，10H）;9.53（s，1H）;9.87（d，J＝7，CHNH）。
例72
7β-〔D-2-（4-苄基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-3-〔（5-羧甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基）硫甲基〕-7α-羟氨基ceph-3-em-4-羧酸
（a）7β-〔D-2-（4-苄基-2，3-二氧代派嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-3-〔（5-羧甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基）硫甲基〕-7α-甲硫基ceph-3-em-4-羧酸
将例59（a）中所得的3-乙酸基甲基cephem（204mg）悬浮在水（7ml）和丙酮（3ml）中并以5-羧甲基-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇（57mg）处理之。加入碳酸氢钠（55mg）以产生一清晰的溶液（pH6.5），于氮气下将其在60°加热5小时，同时添加5%碳酸氢钠水溶液以保持pH在6.0-6.5。冷却溶液至室温，以乙酸乙酯萃取，并弃去有机萃取液。以浓盐酸酸化水，相（pH2）和以2×20ml份乙酸乙酯/四氢呋喃萃取沉淀的油质固体。干燥和蒸发萃取液产生一淡黄色固体，将其与乙酸乙酯（5ml）研制产生白色固体的标题化合物（115mg）。
I.R.（KBr）1780cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝2.20（s，3H）;3.23-4.27（m，11H，2X哌嗪 CH2，C2-2H，CH2S-Het-CH2CO2H）和三唑NH）;4.59（s，2H）;5.01（s，1H）;5.62（d，J＝7），CHNH）;7.32-7.45（m，10H）;9.67（s，1H）;9.83（d，J＝7，NH）。
（b）7β-〔D-2-（4-苄基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-叔丁二苯甲硅氧氨基-3-〔（5-羧甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基）硫甲基〕ceph-3-em-4-羧酸
如前面例69（a）所述般以乙酸汞和O-叔丁二苯甲硅烷羟胺处理来自前例（72（a））的产物（100mg）。将粗制品与乙醚（5ml）研制产生白色固体的标题化合物（87mg）。
I.R.（KBr）1785cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝0.95（s，9H）;3.09-3.45（m，6H，C2-2H，哌嗪CH2和Het-CH2CO
H）;3.73（s，1H）;3.83-3.86（m，2H）;3.95和4.21（ABq，J＝16，2H）;4.57（s，2H）;4.97（s，1H）;5.70（d，J＝7，CHNH）;7.00（s，1H）;7.27-7.67（m，20H）;9.85（d，J＝7，NH）;9.89（s，1H）。
（c）7β-〔D-2-（4-苄基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-3-〔（5-羧甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基）硫甲基〕-7α-羟氨基ceph-3-em-4-羧酸
如例69（f）所述般，以40%氢氟酸水溶液处理前例（72（b））所得的7α-叔丁二苯甲硅烷氧氨基-cephem（80mg）使之除去保护，产生标题化合物（47mg）。
I.R.（KBr）1780cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝3.11-4.35（m，11H，C2-2H，2 x 哌嗪 CH2，CH2S-Het-CH2CO2H和三唑NH）;4.57（s，2H）;4.96（s，1H）;5.65（d，J＝6，CHNH）;6.45（s，1H）;7.25-7.44（m，10H）;8.13（s，1H）;9.53（s，1H）;9.86（d，J＝6，CHNH）。
例73
（a）7β-〔D-2-（4-苄基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基-3-〔（1-钾磺甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基〕ceph-3-em-4-羧酸
以一与例36（a）所述相似的方法用1-磺甲基-1H-四唑-5-硫醇的钠盐（196mg）处理7β-〔D-2-（4-苄基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基头孢子酸（例59（a））（306mg）产生标题化合物（278mg）。
I.R.（KBr）1780cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝2.18（s，3H）;3.16和3.56（ABq，J＝9，2H）;3.41-3.55（m，2H）;3.80-3.97（m，2H）;4.05和4.43（ABq，J＝9，2H）;4.57（s，2H）;4.88-5.13（m，3H）;5.61（d，J＝6，1H）;7.16-7.62（m，10H）;9.65（s，1H）;9.80（d，J＝6，NH）。
（b）7β-〔D-2-（4-苄基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-（叔丁二苯甲硅烷氧氨基）-3-〔（1-磺甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基〕ceph-3-em-4-羧酸
标题化合物（208mg）是从7α-甲硫基cephem（例73（a））（272mg）用例61（b）中所述的方法制备的。
I.R.（KBr）1785cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝0.96（s，9H）;3.09-3.62（m，4H）;3.78-3.97（m，2H）;4.07和4.38（ABq，J＝12，2H）;4.58（s，2H）;4.88-5.10（m，3H）;5.71（d，J＝6，1H）;7.02（s，1H）;7.16-7.82（m，20H）;9.86（d，J＝6，NH）;9.92（s，1H）。
（c）7β-〔D-2-（4-苄基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（1-磺甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基〕ceph-3-em-4-羧酸
标题化合物（58mg）是由例73（b）的产物（200mg）用例59（d）中所述的方法制备的。
I.R.（KBr）1790cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝2.95-3.78（m，4H+HOD）;3.79-3.96（m，2H）;4.02和4.41（ABq，J＝12，2H）;4.58（s，2H）;4.87-5.13（m，3H）;5.67（d，J＝6，1H）;7.01-7.62（m，10H）;9.56（s，1H）;9.86（d，J＝6，NH）。
例74
7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（4-羧基-3-羟异噻唑-5-基）-硫甲基〕cep-3-em-4-羧酸
（a）7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基-3-〔（4-羧基-3-羟异噻唑-5-基）硫甲基〕ceph-3-em-4-羧酸
此化合物是从适当的原料用例9（a）的方法制备的。
I.R.（KBr）1770cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝1.05（t，J＝7，3H）;2.25（s，3H）;2.9-3.9（m，8H+HOD）;3.95和4.25（2H，ABq，J＝12）;5.1（s，1H）;5.65（d，J＝6，1H）;7.2-7.5（m，5H）;9.65（s，NH）;9.8（d，J＝6，NH）。
（b）7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-叔丁二苯甲硅烷氧氨基-3-〔（4-羧基-3-羟异噻唑-5-基）硫甲基〕ceph-3-em-4-羧酸
上面的化合物是由前一步骤（74（a））的产物用例59（c）的方法制备的。
I.R.（KBr）1770cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝0.95（s，9H）;1.05（t，J＝7.3H）;3.1-4.3（m，10+HOD）;4.81（s，1H）;5.75（d，J＝6，1H）;6.95（s，NH-OH）;7.2-7.8（m，15H）;9.75（s，NH）;9.85（d，J＝6，NH）。
（c）7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（4-羧基-3-羟异噻唑-5-基）硫甲基〕ceph-3-em-4-羧酸
以上的化合物是从前一步（74（b））的产物用例59（d）的方法制备的。
I.R.（KBr）1780cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝1.03（t，J＝7，3H）;3.1-3.7（m，6H）;3.85-3.90（m，2H）;3.95和4.2（2H，ABq，J＝12）;5.03（s，1H）;5.66（d，J＝6.1H）;6.5（brs，NH-OH）;7.1-7.5（m，5H）;8.18（s，NHOH）;9.54（s，NH）;9.86（d，J＝6，NH）。
例75
7β-〔2-（R）-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-3-（S）-羟丁酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（1-钾磺甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基〕-ceph-3-em-4-羧酸
（a）7β-〔2-（R）-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-3-（S）-叔丁二甲基甲硅烷氧丁酰氨基〕-7α-甲硫基-头孢子酸
在氮气气氛下于室温搅拌7β-〔2-（R）-（4乙基-2，3-二氧代派嗪-1-基羰氨基）-3-（S）-羟丁酰氨基〕-7α-甲硫基头孢子酸（2.0mg）在二氯甲烷（50ml）中的悬浮液并以2，6-卢剔啶（1.19ml）处理以产生一清晰的溶液。向此溶液加入三氟甲基磺酸叔丁二甲基甲硅烷酯（2.35ml）并搅拌混合物五分钟，以1M盐酸洗涤，干燥（MgSO4）和蒸发至干。将残渣和己烷研制和过滤产生标题化合物（1.56g）。
I.R.（KBr）1786cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝0.05（s，6H）;0.85（s，9H）;1.08（t，3H，J＝6）;1.14（d，3H，J＝6）;2.02（s，3H）;2.24（s，3H）;3.29至3.62（m，6H）;3.91（m，2H）;4.20（m，1H）;4.41（m，1H）;4.64和4.94ABq，2H，J＝12）;5.02（s，1H）;9.03（s，1H）;9.30（d，1H，J＝6）。
（b）7β-〔2-（R）-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-3-（S）-叔丁二甲基甲硅烷氧丁酰氨基〕-7α-甲硫基-3-〔（1-钾磺甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基〕-ceph-3-em-4-羧酸
此化合物是藉例36（a）的方法用适当的原料由前一步骤的产物制备的。
I.R.（KBr）1783cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝0.04（s，6H）;0.83（s，9H）;1.07（t，3H）;J＝6）;1.14（d，3H，J＝6）;2.23（s，3H）;3.29至3.72（m，6H）;3.88（m，2H）;4.05和4.47（ABq，2H，J＝15）;4.19（m，1H）;4.40（m，1H）;4.95（m，2H）;4.99（s，1H）;9.05（s，1H）;9.27（d，1H，J＝9）。
（c）7β-〔2-（R）-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-3-（S）-叔丁二甲基甲硅烷氧丁酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（1-钾磺甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基〕-ceph-3-em-4-羧酸
此化合物是由前一步的产物用例9（b）的方法制备的。
I.R.（KBr）1780cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝0.03（s，6H）;0.84（s，9H）;1.08（t，3H，J＝6）;1.18（d，3H，J＝6）;3.21至3.63（m，6H）;3.90（m，2H）;4.08至4.48（m，4H）;4.99（m，3H）;6.38（brs，1H）;7.95（s，1H）;8.83（brs，1H）;9.31（d，2H，J＝6）。
（d）7β-〔2-（R）-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-3-（S）-羟丁酰氨基〕-7α-羟氨基-3-〔（1-钾磺甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基〕-ceph-3-em-4-羧酸
在乙腈（5cm3）中的（c）部分的甲硅烷基化的ceph-em（80mg）悬浮液在二分钟间以逐滴的方式用氟化氢水溶液（40%HF，2ml）处理以产生一清晰的溶液。搅拌混合物五分钟，蒸发至干，与二氯甲烷研制并藉过滤分离出固体以产生标题化合物，（38mg）。
I.R.（KBr）1785-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝1.06（m，6H）;3.36至4.40（m，12H）;4.98（m，3H）;8.96（s，1H）;9.26（d（d，1H，J＝6）。
例76
3-乙酸基甲基-7β-〔DL-2-〔3-（2-羟乙基）-2-氧代咪唑烷-1-基羰氨基〕-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基ceph-3-em-4-羧酸
（a）1-（2-叔丁二苯甲硅烷氧乙基）-2-氧代咪唑烷
在含有咪唑（7.5g）的二甲基甲酰胺（50ml）中的1-（2-羟乙基）-2-氧代咪唑烷（13g）溶液用叔丁氯代二苯硅烷（28.6ml）处理并将清晰的溶液在室温搅拌3小时。把生成的白色悬浮液溶解在水（200ml）和乙酸乙酯（500ml）中。水相用乙酸乙酯（100ml）反萃取，合并的有机相以3×100ml份水，1×100ml盐水洗涤，干燥和蒸发产生一固体。将固体与乙醚（100ml）研制产出白色固体的标题化合物（33.7g）。
I.R.（KBr）1680cm-1
N.M.R.（CDCl3）δ＝1.08（s，9H）;3.35-3.42（m，4H）;3.57-3.62（m，2H）;3.81（t，J＝s，2H）;4.47（brs.，1H）;7.38-7.69（m，10H）。
（b）3-（2-叔丁二苯甲硅烷氧乙基）-2-氧代咪唑烷-1-基碳酰氯
在1，2-二氯乙烷（50ml）中的来自前一步的产物（7.36g）用N-三甲基甲硅烷基二乙胺（7.6g）处理并将溶液回流加热0.5小时。冷却后在真空中蒸发除去溶剂，残渣自2×50ml份四氯化碳再度蒸发产生一浅橙色油的1-三甲基甲硅烷基衍生物（8.8g）。将此溶解在无水二氯甲烷（50ml）中并以氯甲酸2，2，2-三氯乙酯（1.33ml）处理。在室温搅拌溶液18小时，蒸发至干和残渣自2×50ml份二氯甲烷/四氯化碳（1∶1）再度蒸发产出橙-棕色泡沫体的标题化合物（8.45g）。
I.R.（薄膜）1805cm-1
N.M.R.（CDCl3）δ＝1.05（s，9H）;3.27-3.96（m，8H）;7.15-7.60（m，10H）。
（c）D-2-〔3-（2-叔丁二苯甲硅烷氧乙基）-2-氧代咪唑烷-1-基羰氨基〕-2-苯乙酸
D-苯基甘氨酸（3.02g）和N，N-二乙基三甲基甲硅，烷基胺（15.1ml）于回流下搅拌5小时，把生成的清溶液在真空中蒸发至干。残渣自2×40ml份四氯化碳再度蒸发产生一粘性油。溶解此油于二氯甲烷（10ml）并于2分钟间逐滴加至预冷（-20°）的来自（b）部分的3-（2-叔丁二苯甲硅烷氧乙基）-2-氧代咪唑烷-1-基碳酰氯（8.45g）的二氯乙烷（30ml）。在1小时间温热溶液至20°，搅拌18小时然后以水（3×20ml）洗涤，干燥和在真空中蒸发至干。粗制品用硅胶色谱法（二氯甲烷-异丙醇梯度）净制产生一白色泡沫体的标题化合物，（8.7g）。
I.R.（KBr）1740cm-1
N.M.R.（CDCl3）δ＝1.07（s，9H）;3.35-3.50（m，4H）;5.54（d，J＝7，CHNH）;7.32-7.68（m，15H）;8.95（brs.，1H）;9.16（d，J＝7，NH）。
（d）3-乙酸基甲基-7β-〔DL-2-〔3-（2-叔丁二苯甲硅烷氧乙基）-2-氧代咪唑烷-1-基羰氨基〕-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基ceph-3-em-4-羧酸二苯甲酯
藉例50（a）所述的方法使来自前一步的产物（1.09g）与7β-氨基-7α-甲硫基头孢子酸二苯甲酯（968mg）偶合。硅胶色谱法（二氯乙烷-乙酸乙酯梯度）产生一淡黄色泡沫体的标题化合物（840mg）。
I.R.（KBr）1785cm-1
N.M.R.（CDCl
）δ＝1.05和1.06（2xs，9H）;2.02，2.03，2.14和2.27（4xs，6H，OCOCH3和SCH3）;3.31-3.54（m，6H）;3.69-3.83（m，4H）;4.86和5.11，4.88和5.12（2x ABq，J＝14，2H）;4.91和4.92（2xs，1H）;5.60和5.62（2xd，J＝7，CHNH）;6.88（s，1H）;6.92和6.93（2xs，1H）;7.25-7.68（m，25X）;9.19-9.23（m，NH）。
（e）3-乙酸基甲基-7β-〔DL-2-〔3-（2-羟乙基）-2-氧代咪唑烷-1-基羰氨基〕-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基ceph-3-em-4-羧酸二苯甲酯
在乙腈（10ml）中的来自前部分（例76（d））的叔丁二苯甲硅烷氧乙基衍生物（650mg）于0-5°以40%氢氟酸水溶液（2ml）处理。于此温度搅拌3小时然后在室温再搅拌3小时。于加入过量的饱和碳酸氢钠水溶液后，以乙酸乙酯（50ml）萃取混合物及将有机萃取液干燥和蒸发。用硅胶色谱法（乙酸乙酯-异丙醇梯度）净制粗制品产生标题化合物，（340mg）。
I.R.（KBr）1785cm-1
N.M.R.（CDCl3）δ＝1.98，2.00和2.22（3xs，6H，SCH3和OCOCH3）;2.97（brs.，1H）;3.17-3.46（m，6H）;3.72-3.84（m，4H）;4.81和5.04，4.81和5.05（2x ABq，J＝14，2H）;4.86和4.90（2xs，1H）;5.80和5.82（2xd，J＝7，CHNH）;6.86和6.87（2xs，1H）;7.22-7.50（m，15H）;7.64和7.68（2xs，1H）;9.28和9.29（2xd，J＝7，NH）。
（f）3-乙酸基甲基-7β-〔DL-2-〔3-（2-羟乙基）-2-氧代-咪唑烷-1-基羰氨基〕-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲甲硫基ceph-3-em-4-羧酸
如例57（a）所述那样，以三氟乙酸处理来自前一步的二苯甲酯（340mg）产生标题化合物（215mg）。
I.R.（KBr）1780cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝1.88，1.98，2.00和2.18（4xs，6H，SCH3和OCOCH3）;3.19-3.72（m，10H）;4.60和4.91，4.64和4.97（2xABq，J＝13，2H）;4.76（brs.OH）;5.03和5.04（2xs，1H）;5.59和5.61（2xd，J＝7，CHNH）;7.24-7.41（m，5H）;9.02和9.11（2xd，J＝7，NH）;9.57和9.60（2xs，1H）。
（g）3-乙酸基甲基-7β-〔DL-2-〔3-（2-羟乙基）-2-氧代-咪唑烷-1-基羰氨基〕-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-ceph-3-em-4-羧酸
标题化合物（53mg）是以乙酸汞和盐酸羟胺及三乙胺处理前一步所得的7α-甲硫基cephem（210mg）如前面例9（b）所述那样制备的。
I.R.（KBr）1785cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝1.98和2.00（2xs，3H）;3.13-3.66（m，10H）;4.56和4.86，4.60和4.90（2xABq，J＝13，2H）;5.00和5.06（2xs，1H）;5.62-5.64（m，CHNH）;7.24-7.41（m，5H）;8.07-8.15（brm.，1H）;9.05-9.10（m，NH）;9.35和9.45（2xs，1H）。
例77
7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-氨基甲酰氧甲基-ceph-3-em-4-羧酸
（a）7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基-3-羟甲基-ceph-3-em-4-羧酸钠
在水（60ml）中的例6（b）的3-乙酸基甲基化合物（1.5g）以碳酸氢钠（0.2g）跟着以小麦胚脂酶（SigmaL 3001〔商标〕;1.0g）的水（15ml）溶液处理和调节混合物至pH7.0并在37℃加热3 1/2小时同时保持溶液在pH7.0。冷却反应混合物至0℃，复盖以乙酸乙酯∶四氢呋喃（1∶1）（100ml），以2M盐酸处理至pH2然后经“Hyflo”过滤。分离滤液及以氯化钠饱和水相并以上述溶液反萃取。合并有机萃取液，复盖以水（50ml）并用碳酸氢钠水溶液碱化至pH7.0。分离水层和在真空中除去水。粗制品与丙酮（50ml）然后与乙醚（100ml）研制和过滤产生一灰白色粉末的标题化合物（1.02g）。
I.R.（KBr）1765cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝1.07（t，J＝7，3H）;1.6（s，2H，H2O）;2.25（s，3H）;2.95和3.25（2H，ABq，J＝17）;3.3-3.7（m，4H）;3.75和4.1（2H，ABq，J＝12）;3.8-4.0（m，2H）;4.78（s，1H）;5.65（d，J＝6，1H）;7.2-7.5（m，5H）;7.58（s，NH）;9.8（d，J＝6，NH）。
（b）7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-甲硫基-3-氨基甲酰氧甲基-ceph-3-em-4-羧酸钠
将悬浮在无水乙腈（50ml）中的部分（a）的产物（1.0g）于氮气下冷却至0℃并以异氰酸氯磺酰酯（1ml）处理。2小时以后将混合物加至2M盐酸（100ml）和乙酸乙酯/四氢呋喃（150ml）中并在0℃快速搅拌10分钟。分离有机相，以盐水（100ml）洗涤，复盖以水（100ml）并以碳酸氢钠调节至pH7。冷冻干燥此水相，出产1.86g白色粉末的粗制标题化合物。
I.R.（KBr）1770cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝1.06（t，J＝7，3H）;1.63（s，2H，H2O）;2.25（s，3H）;2.95和3.18（2H，ABq，J＝17）;3.2-3.7（m，4H和HOD）;3.85（m，2H）;4.65（m，2H）;4.85（s，1H）;5.65（b，J＝6，1H）;6.3-6.8（brs，NH2）;7.2-7.5（m，5H）;9.6（brs.，NH）;9.8（d，J＝6，NH）。
（c）7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰、氨基〕-7α-叔丁二苯甲硅烷氧氨基-3-氨基甲酰氧甲基-ceph-3-em-4-羧酸
来自（b）部分的粗制品（1.86g）与二甲基甲酰胺（20ml）调浆并过滤之。在氮气下冷却滤液至-50℃并相继地以乙酸汞（0.61g）的二甲基甲酰胺（2ml）溶液然后以0-（叔丁二苯甲硅烷基）羟胺（0.52g）在二甲基甲酰胺（2ml）中的溶液处理。在30分钟间温热至20℃并将其加至乙酸乙酯∶四氢呋喃（1∶1，200ml）中。此溶液以2M盐酸（4×100ml），盐水（100ml）洗涤，干燥（Na2SO4）;并在真空中蒸发。粗制品藉色谱法（硅胶，丙酮/2%乙酸）净制产出160mg的标题化合物。
I.R.（KBr）1780cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝0.97（s，9H）;1.04（t，J＝7，3H）;3.05和3.3（2H，ABq，J＝17）;3.2-3.45（m，2H）;3.5（m，2H）;3.85（m，2H）;4.56和4.75（2H，ABq，J＝13）;4.99（s，1H）;5.69-5.74（m，1H）;6.4-6.8（brs，NH2）;7.25-7.55（m，11H）;7.67（d，J＝6，4H）;9.81-9.86（m，NH）。
（d）7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基-3-氨基甲酰氧甲基-ceph-3-em-4-羧酸
将在乙腈（1.51ml）和四氢呋喃（1.5ml）中的来自（c）部分的产物冷却至0℃并以氢氟酸（40%）水溶液（0.5ml）处理。45分钟后在真空中除去溶剂并加入甲苯（3ml）和甲醇（2ml）。生成的溶液在真空中蒸发并将残渣溶解于甲醇（2ml）中，过滤和随着快速搅拌将乙醚（50ml）逐滴加入滤液。滤出沉淀，以乙醚（25ml）洗涤和在真空中干燥产生标题化合物（104mg）。
I.R.（KBr）1780cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝1.05（t，J＝7，3H）;3.10和3.42（2H，ABq，J＝17.5）;3.36（q，J＝6，2H）;3.52（m，2H）;3.86（m，2H）;4.50和4.73（2H，ABq，J＝12.5）;5.01（s，1H）;5.65（d，J＝7.5，1H）;6.4-6.8（brs，NH2）;7.2-7.5（m，5H）;9.51（s，NH）;9.85（d，J＝7.5，NH）。
例78
（更替例2的路线）
7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基头孢子酸
（a）7β-〔（3，5-二叔丁基-4-羟苯基）亚甲基氨基〕头孢子酸二苯甲酯
溶解7β-氨基头孢子酸二苯甲酯（4.38g）和3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛（2.34g）于四氢呋喃（25ml）中亚在10分钟后于真空中蒸发溶液至干。溶解残渣在1∶1二氯甲烷-四氯化碳（50ml）中并再度蒸发之。重复这过程产生一黄一棕色泡沫体的标题化合物（6.54g）。
I.R.（KBr）1775cm-1
N.M.R.（CDCl3）δ＝1.46（s，18H）;2.02（s，3H）;3.36和3.56（ABq，J＝18，2H）;4.75和5.00（ABq，J＝13，2H）;5.16（d，J＝5，1H）;5.45（d，J＝5，1H）;5.56（s，OH）;6.97（s，1H）;7.29-7.73（m，12H）;8.54（s，1H）。
（b）7-〔（3，5-二叔丁基-4-氧代-2，5-环己烯-1-亚基）甲基亚氨基〕头孢子酸
在含有无水硫酸镁（9.6g）的二氯甲烷（100ml）中的来自前阶段（78a）的亚胺（6.54g）溶液以过氧化镍（6.6g）处理并在室温剧烈搅拌悬浮液1小时。过滤接着于真空中蒸发溶剂产生一深红色泡沫体的标题化合物（6.23g）。
I.R.（KBr）1775cm-1
N.M.R.（CDCl3）δ＝1.32（s，9H）;1.34（s，9H）;2.04（s，3H）;3.46和3.65（ABq，J＝18，2H）;4.79和5.03（ABq，J＝13，2H）;5.40（brs.，1H）;7.00（s，1H）;7.02（s，1H）;7.30-7.50（m，10H）;7.90（s，1H）;8.03（brs.，1H）。
（c）7β-氨基-7α-（叔丁二苯甲硅烷氧氨基）头孢子酸二苯甲酯
在二氯甲烷（15ml）中的来自前阶段（78b）的产物（2.53g）以O-叔丁二苯甲硅烷羟胺（1.16g）处理并在25°搅拌溶液18小时。在真空中蒸发溶剂后将残渣溶解于甲醇（25ml）中，以吉腊德-T（Girard-T）试剂（2-肼基-N，N，N-三甲基-2-氧代乙铵氯化物）（975mg）处理并保持在0°18小时。蒸发溶剂产生一红色泡沫体，将其溶解于乙酸乙酯（25ml）和水（25ml）中。以乙酸乙酯（25ml）反萃取水层并将合并的有机萃取液干燥和蒸发产生粗制品。硅胶色谱法（二氯甲烷-乙酸乙酯梯度）产生一淡黄色泡沫体的标题化合物（515mg）。
I.R.（KBr）1780cm-1
N.M.R.（CDCl3）δ＝1.05（s，9H）;2.00（brs.，5H，OCOCH3和NH2;3.24（s，2H）;4.47（s，1H）;4.73和4.90（ABq，J＝13，2H）;5.53（s，1H）;6.95（s，1H）;7.26-7.69（m，20H）。
（d）7α-（叔丁二苯甲硅烃氧氨基）-7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氧基）-2-苯乙酰氨基〕头孢子酸二苯甲酯
用例（45a）所述方法，籍来自前阶段（78（c））的7β-基cephem（500mg）与D-2-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酸（250mg）的反应制备了标题化合物（415mg）。
I.R.（KBr）1790cm-1
N.M.R.（CDCl3）δ＝0.95（s，9H）;1.12（t，＝J＝7，3H）;1.96（s，3H）;3.04和3.12（ABq，J＝17，2H）;3.32-3.50（m，4H，CH2CH3和哌嗪CH2）;3.85-4.06（m，2H）;4.35（s，1H）;4.80和4.97（ABq，J＝14，2H）;5.44（d，J＝7，CHNH）;6.53（s，1H）;6.84（s，1H）;6.85（s，1H）;7.12-7.62（m，25H）;9.89（d，J＝7，NH）。
（e）7α-（叔丁二苯甲硅烷氧氨基）-7β-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕头孢子酸
藉例57（a）所述的方法以三氟乙酸-茴香醚处理来自前一步（例78（d））的产物（200mg）产生标题化合物（95mg）。
I.R.（KBr）1785cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝0.96（s，9H）;1.06（t，J＝7，3H）;1.96（s，3H）;3.09-3.38（m，4H）;3.45-3.51（m，2H）;3.82-3.86（m，2H）;4.60和4.88（ABq，J＝13，2H）;4.99（s，1H）;5.69（d，J＝7，CHNH）;7.01（s，1H）;7.25-7.66（m，15H）;9.81（d，J＝7，NH）;9.86（a，1H）。
（f）〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-7α-羟氨基头孢子酸
如例69（f）所述那样以40%氢氟酸水溶液处理来自前一步（78（e））的7-叔丁二苯甲硅烷氧氨基cephem（90mg）制备了标题化合物（54mg）。
I.R.（KBr）1780cm-1
N.M.R.（DMSO-d6）δ＝1.09（t，J＝7，3H）;2.04（s，3H）;3.16-3.56（m，6H）;3.89-3.93（m，2H）;4.60和4.91（ABq，J＝13，2H）;5.06（s，1H）;5.69（d，J＝7，CHNH）;6.50（brs.，1H）;7.30-7.49（m，5H）;8.21（brs.，1H）;9.89（d，J＝7，NH）。
Claims (18)
1、一制备下式的头孢菌素或它的盐或酯的方法，
式中R为苯基，取代的苯基，环已烯基，环已二烯基，CH3CH(OH)-，CH3-CH(OSO3H)-，CH3-CH(OCH3)-，或一个任意地取代的芳族5-或6-元杂环基，它含有1，2或3个各自独立地选自O，S和N的杂原子；
R2是-CH2OCOCH3，-CH2OCONH2，-CI，-F，-OCH3，-CH2N3，或一下式的基团：
或-CH2S.Het，
该处每一个R3独立地为H或C1-C4烷基，m为1或2，n为3或4以及Het为一任意取代的5-或6-元杂环基团，它含有至多4个选自O，S和N的杂原子，杂环基团被任意地稠合至一任意取代的苯环或另一个含有至多4个选自O，S和N的杂原子的5-或6-元杂环基团；而R1为-式-CONR4R5或-COR6的基团，该处或者
(a)R4和R5各自独立地为H或C1-C4烷基，
(b)R4为H或C1-C4烷基而R5为含1或2个氮原3的任意取代的5或6元芳族杂环基团，
或者
(c)R4和R5以及与它们相连接的氮原子一起形成一含有1或2个氮原子的任意取代的5-或6-元杂环基团，
又R6为任意地取代的苯基，或任意地为一取代的或未取代的苯并稠合5-或6-元杂环基团，或-CH2NH-C(=NH)(4-吡啶基)基团。
特征在于使式(Ⅱ)：
的化合物或它的一个被护氧或被护羧基衍生物，其中R，R1和R2如上面所定义而X为C1-C4烷硫基，苯硫基或苄硫基，
于汞，银，铊，铅或铜离子存在下与羟胺或其酸加成盐或被护氧衍生物反应；
跟随着上述过程任意地为一个或更多的下列步骤：-
(a)籍与一式为HSHet的硫醇或其盐反应转化式(Ⅰ)的化合物其中R2为-CH2OCOCH3成为R2为-CH2SHet的化合物，那里“Het”如上面所定义；
(b)藉与适当的叔胺反应使一化合物其中R2为-CH2OCOCH3转化成一化合物
那里R3，m和n均如上面所定义；
(c)藉与吡咯烷，哌啶或一式(C1-C4烷基)2NH的仲胺反应接着与-C1-C4烷基卤季铵化使一其中R2为-CH2OCOCH3的化合物转化成一化合物其中R2为
(d)藉与一碱金属叠氮化合物反应使R2为-CH2OCOCH3的化合物转化成R2为-CH2N3的化合物；
(e)除去任何保护-氧或-羧基的基团；
(f)转化式(Ⅰ)的化合物成一盐；以及
(g)藉酯化使式(Ⅰ)的酸转化成一酯。
2、依照权利要求1的方法，其特征在于上述式（Ⅱ）化合物的被护羧基衍生物为一它的二苯甲酯或叔丁酯。
3、依照权利要求2的方法，其特征或者在于上述二苯甲基团藉茴香醚和氯化铝或以三氟乙酸的处理在（e）步骤中除去，或者在于上述叔丁基团以三氟乙酸处理除去。
4、依照任一前面权利要求的方法，其特征在于采用-羟胺的被护氧衍生物，上述的被护氧衍生物具有式：-
H2N-OSiMe3，H2N-OSiMe2tBu，H2N-OSiPh2tBu，H2N-OSi（C1-C4烷基）3，H2N-O.苄基，H2N-O.COO.苄基，H2N-O.COOtBu，H2N-O.COOCH2CCl3，H2N-O.COOCH2CH＝CH2，H2N-OCH2CH＝CH2，H2N-O.COOCH2 
NO2.H2N-O.COOCH2 
OCH3，或H2N-O.COOCH2CH2Si（CH3）3。
5、依照权利要求4的方法，其特征在于上述衍生物为H2N-OSiMe2t-Bu或H2N-OSiph2t-Bu。
6、依照权利要求5的方法，其特征在于上述保护氧的基团在（e）步骤中藉氢氟酸水溶液处理除去。
7、依照任一前面权利要求的方法，其特征在于（a）X为甲硫基和（b）使式（Ⅱ）的化合物与汞离子反应，然后与羟胺或其酸加成盐或被护氧衍生物反应。
8、一制备如权利要求1所规定的式（Ⅰ）的化合物或它的盐或酯的方法，其特征为使一下式的化合物：-
或它的一个被护-氧或-羧基的衍生物，
其中R和R1如权利要求1所规定而Q为一离去基团，
与下列之一反应：-
（a）一式HS.Het的硫醇，该处Het如权利要求1所定义，或与一它的盐;
（b）一下式的叔胺
或N（C1-C4烷基）3;
（c）一仲胺它是吡咯烷，
啶或一式为（C1-C4烷基）2NH的化合物，接着以一C1-C4烷基卤季铵化;以及
（d）一碱金属叠氮化合物;
上述过程后任意地跟随一个或更多的如权利要求1所规定的（e）至（g）步骤。
9、一制备如权利要求1所规定的式（Ⅰ）的化合物或它的盐或酯的方法，其特征在于以一下式的酸：-
R1NHCH（R）COOH
或其被护氧衍生物
该处R和R1如权利要求1所定义，
或以一它的酰化衍生物，
酰化下式的化合物：-
或一它的被护-氧或-羧基衍生物，其中R2如权利要求1所定义，上述过程后任意地跟随一个或更多的如权利要求1所规定的（a）至（g）步骤。
10、如权利要求9所提出的方法，其特征在于采用式（Ⅲ）化合物的被护氧衍生物，上述衍生物在7α-位置具有-NHOSi（Ph）2t-Bu基团。
11、依照前面权利要求1至7，9和10的任一方法，其特征在于用以制备一式（Ⅰ）的化合物其中：-
（a）R为苯基，4-羟苯基，4-苄氧碳酰氧苯基，3，4-二羟苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，CH3CH（OH）-，CH3CH（OCH3）-或CH3CH（OSO2OH）-，
（b）R1为：-
C＝O，
该处R10为C1-C3烷基或
NH2苄基，
或
该处R10为H，C1-C6烷基，
-SO2（C1-C4烷基）或
-（CH2）2OH
和（c）R2为-CH2OCOCH3，-CH2OCONH2，-CH2N3，或-下式的基团：-
或-CH2SHet该处“Het”为一三唑基，四唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，噁二唑基，三嗪基，噻二唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，或四唑并哒嗪基团，所有这些任意地被C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素氧或-式为-（CH2）PR16所取代，该处P为0，1，2或3而R16为-COOH，-OSO2OH，-SO2OH，-PO3H2或-OH，但以Het为四唑基时p不是零为条件。
12、依照权利要求11的方法，特征在于Het是藉杂环上的一个碳原子附接于邻近的S原子上，并且是（ⅰ）为C1-C4烷基或2-羟乙基任意地取近的噻二唑（ⅱ）为C1-C4烷基，羧甲基，磺甲基，2-羟乙基或2-（羟磺酰氧）乙基任意地取代的四唑基（ⅲ）为1或2个各选自C1-C4烷基和羧甲基的取代基任意取代的噻唑基（ⅳ）为1或2个各选自羟基和羧基取代基任意取代的异噻唑基（ⅴ）为羟基，C1-C4烷氧基或卤素任意地取代的苯并噻唑基或苯并噁唑基（ⅵ）任意地被羧基取代的四唑并哒嗪基（ⅶ）为C1-C4烷基和/或1或2个氧代或羟基任意地取代的三嗪基或（ⅶ）任意地被羧甲基取代的三唑基。
13、依照权利要求12的方法，其特征在于用以制备式（Ⅰ）的化合物其中：-
（a）R为未取代的苯基或CH3CH（OH）-
（b）R1为一下式的基团：-
14、依照权利要求13的方法，其特征在于用以制备式（Ⅰ）的化合物其中：-
（a）R＝CH3CH（OH）-，
，
（b）R和R2如（a）中一般，和
;
以及（c）R＝ph，R1如（a）中一般，和R2＝吡啶鎓甲基。
15、一制备药物组成的方法，其特征为用任一前面权利要求中所提出的方法制备一式（Ⅰ）的化合物或它的可药用的盐或活体内水解类酯，接着将这样制造的产物与一可药用的稀释剂或载体混合。
16、一制备药物组成的方法，其特征为使一权利要求1所规定的式（Ⅰ）的化合物或它的可药用的盐或活体内水解类酯与一可药用的稀释剂或载体混合。
17、依照权利要求1或9的方法，其特征在于制备一如权利要求1所提出的式（Ⅰ）的化合物或其可药用的盐或活体内水解类酯其中R是不同于CH3CH（OSO3H）-或CH3CH（OCH3）-以及其中R2是不同于-CH2N3或-CH2SHet若Het为上述杂环基团它稠合至一任意取代的苯环或上述的另一杂环基团。
18、使用一式（Ⅰ）的化合物或其可药用的盐或活体内水解类酯于制造处理细菌感染的药物组成。
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