CN1308071A - 新的双环dna促旋酶抑制剂 - Google Patents

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E·高西
P·赫伯森
H·林克
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Abstract

本发明涉及通式Ⅰ的单环或双环化合物和带有酸性和/或碱性取代基的式Ⅰ的单环或双环化合物的药物上可接受的盐。本发明包括通式ⅠA的单环化合物和通式ⅠB的双环化合物。其中取代基的定义见说明书。式Ⅰ的这些化合物及其药物上可接受的盐可抑制细菌中DNA促旋酶活性并且具有抗生,尤其是抗菌活性,能够用于控制或预防传染病。

Description

新的双环DNA促旋酶抑制剂
本发明涉及通式I的单环或双环化合物及带有酸性和/或碱性取代基的式I的单环或双环化合物的药物上可接受的盐：
Figure A0013509900091
其中X1是-S-或-SO-；R1是氢、卤素或可被卤素选择性地取代的低级烷基；R2是氢、羟基、氨基、低级烷氨基、二低级烷氨基、选择性取代的低级烷氧基或-OP基；OP是易于水解的基团；R3是氢、羟基、低级烷基、卤素或-OP基；R4是卤素、羟基或-OP基；R5是氢、氰基、选择性取代的酯化羧基或选择性取代的酰胺化(硫  代)羧基、选择性取代的烷基、选择性取代的链烯基或选择性取代的杂环基；R6是-NR7-A，-N＝B或选择性取代的杂环基，其中R7是氢或低级烷基，A是选择性取代的亚氨酰、选择性取代的(硫代)酰基、选择性取代的酯化羧基、选择性取代的酰胺化(硫代)羧基或选择性取代的杂环基，B是选择性取代的亚烷基；R0是氰基、选择性取代的酯化羧基或选择性取代的杂环基，或其中R0和R6一起代表基团
-CO-O-Q-X2-N(R7)-，其中R7如上，X2是(硫代)羰基或杂环基，Q是-CH(R8)-或-CH(R8)-W-；R8是氢或选择性取代的低级烷基，W是选择性取代的一、二、三、四或五亚甲基，条件是当W是一亚甲基时X2不是(硫代)羰基。本发明包括通式IA的单环化合物
Figure A0013509900101
其中取代基如前所述，R6和R0各自独立，和通式IB的双环化合物其中取代基如前所述。
式I的这些化合物及其药物上可接受的盐可抑制细菌中DNA促旋酶活性并且具有抗生，特别是抗菌活性，能够用于控制或预防传染病。
本发明的目的在于式I化合物及其药物上可接受的盐本身和作为治疗活性物质的应用，这些化合物的制备，含有这些化合物的药物以及这样的药物的制备，以及式I的化合物及其药物上可接受的盐在控制或预防疾病或增进健康，特别是控制或预防传染病中的应用。本发明的目的还有下文中的式XVIII化合物本身和这些化合物的制备。
上下文中所说的“低级”如在“低级烷基”、“低级烷氧基”，“低级烷酰基”等中的“低级”是指含有至多并包括6个，优选1-3个，在“低级链烯基”和“低级炔基”中优选2-4个，而在“低级环烷基”中优先3-6个碳原子的烃基，另有规定者除外。因此，下文中的“低级烷基”本身或与其它基团结合如在“低级烷氨基”“二低级烷氨基”，“芳基-低级烷基”等中的“低级烷基”是例如甲基、乙基、叔丁基、正丙基等；“低级烷氧基”具有类似的含意；“低级链烯基”本身或与其它基团结合如“低级环烷基-低级链烯基”，“杂环基-低级链烯基”等是例如乙烯基、1-或2-丙烯基；“低级环烷基”本身或与其它基团结合如“低级环烷基-低级链烯基”，“低级环烷基-低级烷基”等是例如环丙基、环丁基、环己基；“低级炔基”本身或与其它基团结合如“低级环烷基-低级炔基”是例如乙炔基、1-或2-丙炔基；“低级烷酰基”本身或与其它基团结合如“低级烷酰氧基”等是例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、新戊酰基等。
未用“低级”一词限定的基团，如“烷基”，“烷氧基”，“链烯基”，“酰基”和“烷酰基”，意欲指含有至多并包括14个碳原子的基团，另有规定者除外。
“(硫代)羧基”是指羧基或硫代羧基，即，-C(S)-OH基。
“(硫代)酰基”是指酰基或硫代酰基。
“酰基”本身或与其它基团结合如在“酰氨基”中的“酰基”，优选的是衍生于羧酸，因此是例如低级烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、新戊酰基；低级链烯酰基，例如丁烯酰、异丁烯酰；低级环烷酰基，例如环丙基碳酰；芳酰基，例如苯甲酰基、邻-羧基-萘甲酰基、对-甲苯酰、对-茴香酰、萘酰；杂环基碳酰，例如糠酰、噻吩甲酰。特殊的一组酰基包括选择性N-烷基化或N，N-二烷基化氨基取代的酰基，如α-氨基酸的酰基残基，例如N，N-二甲基甘氨酰或L-丙氨酰。“硫代酰基”具有类似的含意。
“卤素”本身或与其它基团结合如在“卤素-低级烷基”等中的“卤素”是指全部4个卤素，即，氯、溴、碘、氟，另有规定者除外。
“低级链烯基烷基”和“低级炔基烷基”用来表明这些基团的双键和三键不与第一个碳原子相连(如在乙烯基、乙炔基和1-丙炔基)，但是这些基团局限于在其2位、3位和其它位置上不饱和的反应性较差的基团。应明确的是“低级链烯基烷基”和“低级炔基烷基”是指含有至多并包括5个碳原子的基团，例如2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基。
“杂环基”本身或与其它基团结合如在“杂环基-低级烷基”等中的“杂环基”，如果没有特殊规定，是指含有1-4个氮原子和/或1-2个硫或氧原子的4-7元饱和或未饱和杂环，并且如果没有特殊规定，能够被1个或多个选择自烷基、低级烷氧基、低级酰基、卤素、羟基、氧基、选择性酯化或酰胺化羧基、氨基或OP基的基团所取代。杂环基的实例有呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、1-吡啶鎓、1，2，4-恶二唑-5-基。所说的杂环基可以结合成稠合的饱和或未饱和5-7元环，该环可含有1-4个氮原子和/或硫或氮原子以形成例如喹啉基、喹噁啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、均三唑并[1，5-a]嘧啶基或吡唑并[1，5-a]嘧啶基。
易于水解的基团-OP是在温和条件下，例如在适宜的水解酶存在下经历水解解离的基团。特别是，OP代表酯基，例如低级烷酰氧基如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、异丁酰氧基、新戊酰氧基或低级烷氧碳酰氧基如甲氧碳酰氧基或乙氧碳酰氧基。-OP基也可以是其中P表示选择性N-一烷基化或N，N-二烷基化氨基酸如4-氨基甲基-苯甲酸，或α-氨基酸如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、酪氨酸、脯氨酸、色氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸或组氨酸，或由2～4个α-氨基酸组成的肽的酰基残基的酯基，其中在上述基团中的任何游离氨基官能团可选择性地用低级链烷酸的残基酰化如甲酰基或乙酰基。此外OP基可以是有机二羧酸如丁二酸、戊二酸或己二酸，或无机酸如磷酸或硫酸的酯。
在其作为取代的低级烷氧基的含意中的R2是如上所定义的低级烷氧基，可被选自低级烷基、低级烷氧基、低级酰基、卤素、羟基、氧基、氨基或OP基的1个或多个基团所取代。
R5是氢、氰基、选择性取代的酯化羧基选择性取代的酰胺(硫代)羧基、选择性取代的烷基、选择性取代的链烯基或选择性取代的杂环基。酯化羧基和酰胺化(硫代)羧基R5的实例有下列通式的基团
-COOY，-CX2NH2，-CX2NR7Y，其中R7和X2同上，Y是烷基、链烯基烷基、炔基烷基、低级环烷基、低级环烷基-低级烷基、低级环烷基-低级链烯基烷基、杂环基、杂环基-低级烷基、杂环基-低级链烯基烷基、芳基、芳基-低级烷基或芳基-低级链烯基烷基或其中残基-NR7Y表示选择性含有N，O或S原子的S-7元饱和N-杂环。
因此，Y的可能性含意是烷基，例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正戊基、正癸基，等，链烯基烷基，例如2-丙烯基，炔基烷基，例如2-丙炔基、3-丁炔基；低级环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基；低级环烷基-低级烷基，例如环丙基甲基、环丙基乙基；低级环烷基-低级链烯基烷基，例如环丙基-2-丙烯基；杂环基、杂环基-低级烷基或杂环基-低级链烯基烷基，其中杂环基如上所定义，不同的是在这些含义中Y取代基的种类不应限于对上述杂环基那些可能的取代基。杂环基的实例同上；杂环基-低级烷基的实例是例如糠基、噻吩甲基、4-噻唑基-甲基、3-甲基-5-异噁唑基-乙基、4-吗啉基-甲基、4-甲基-1-哌嗪基-甲基、1-嘧啶鎓-甲基；杂环基-低级链烯基烷基的实例是例如2-吡咯基-2-丙烯基、2-噻吩基-2-丙烯基。Y的其它可能性含意是芳基，例如苯基、对甲苯基、邻、间-二羟基苯基、间，对-二羟基苯基、对甲氧基苯基(茴香基)、间-甲氧基苯基、邻，间-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、对-三氟甲基-苯基、萘基；芳基-低级烷基，例如苄基、苯乙基；或芳基-低级链烯基烷基，例如苯基-2-丙烯基。残基-NR7Y也可代表选择性含有N，O或S原子的5-7元饱和N-杂环，例如吡咯烷并、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代。
以上基团Y可被进一步取代，例如
被卤素，即，氟、氯、溴或碘取代；
被氨基(如在2-氨基-4-噻唑基中的氨基)取代；
被低级烷氨基，例如甲氨基取代；
被二低级烷氨基，例如二甲氨基取代；
被低级环烷基氨基，例如环戊基氨基取代；
被二低级环烷基氨基，例如二环丁基氨基取代；
被杂环基氨基取代，其中杂环基部分如上所定义，例如4-吡啶基氨基；
被杂环基氧基取代，其中杂环基部分如上所定义，例如呋喃基氧基或噻吩基氧基；
被杂环硫基取代，其中杂环基部分如上所定义，例如呋喃硫基、噻吩硫基或(2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧基-均三嗪-3-基)硫基；
被季铵基团取代，如三低级烷基铵，例如三甲基铵、1-吡啶鎓、1-低级烷基吗啉鎓，例如1-甲基-吗啉鎓，或1-奎宁环鎓(在这种情况下，季铵基团的正电荷被药物上可接受的阳离子如在下面式I化合物的酸加成盐下所举例说明的那些阴离子所中和。阴离子也可以是存在于式I化合物中的羧基的去质子部分，其中化合物以两性离子的形式存在)；
被酰氨基，例如乙酰氨基、苯甲酰氨基、对甲苯酰氨基或乙氧碳酰氨基取代；
被脒基(被低级烷基选择性地一、二或三取代，即式-C(NRR’)＝NR”的基团，其中R，R’和R”是氢或低级烷基)取代；
被亚氨酰基(被低级烷基选择性地一或二取代，即式-CR＝NR’，其中R和R’是氢或低级烷基)取代；
被羟基取代；
被OP基取代，其中OP具有以上给出的含意；
被低级烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、被羟基或氨基选择性取代的低级烷氧基，例如2-羟基-乙氧基取代；
被氨基甲酰氧基(被低级烷基或低级芳基选择性取代)，例如N-乙基-氨基甲酰氧基或N-苯基-氨基甲酰氧基取代；
被低级烷硫基，例如甲硫基、乙硫基取代；
被低级环烷氧基，例如环丙氧基取代；
被低级环烷硫基，例如环丙硫基取代；
被低级链烯基烷氧基，例如2-丙烯氧基取代；
被低级链烯基烷硫基，例如2-丙烯硫基取代；
被芳氧基，例如苯氧基、对甲苯氧基、萘氧基取代；
被芳硫基，例如苯硫基、对甲苯硫基、萘硫基取代；
被酰氧基取代，其中酰基部分优选衍生于羧酸，因此是例如低级烷酰，如甲酰、乙酰、丙酰、异丁酰、新戊酰；低级链烯酰，如丁烯酰、异丁烯酰；低级环烷酰，如环丙基碳酰；芳酰，如苯甲酰、对氯苯甲酰、对甲苯酰、对茴香酰、萘酰；杂环基碳酰，如呋喃甲酰、噻吩甲酰；
被低级烷基亚磺酰或低级烷基磺酰基，例如甲基亚磺酰或甲基磺酰或乙基亚磺酰或乙基磺酰取代；
被低级链烯基烷基亚磺酰或低级链烯基烷基磺酰，如2-丙烯基亚磺酰或2-丙烯基磺酰取代；
被低级环烷基亚磺酰或低级环烷基磺酰，例如环丙基亚磺酰或环丙基磺酰取代；
被芳基亚磺酰或芳基磺酰，例如苯基亚磺酰或苯基磺酰或对甲苯亚磺酰或对甲苯磺酰取代；
被杂环基亚磺酰或杂环基磺酰，例如呋喃基亚磺酰或呋喃基磺酰或噻吩基亚磺酰或噻吩基磺酰取代；
被羟基亚氨基或低级烷氧基亚氨基，例如甲氧基亚氨基取代。
以上基团Y可被选择性酯化或酰胺化的羧基进一步取代，例如形成低级烷氧羰基、氨基甲酰或N-羟基氨基甲酰(其中最后两个基团可被低级烷基或芳基N-取代)。
再者，以上基团Y可被烷基，例如甲基、乙基、异丙基或己基取代，可进一步选择的是所说的烷基本身可被1个或几个Y基的取代基所取代，但不能选择烷基作为取代基；被低级环烷基，例如环丙基、环丁基、环己基所取代；被低级链烯基，例如乙烯基、2-丙烯基所取代；被芳基，例如苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、萘基所取代；被芳烷基，例如苄基所取代；被其中杂环基部分如上所定义的杂环基，例如2-吡咯烷基、2-吡咯基、2-噻吩基、4-乙酰-哌嗪基所取代；被氧基、硫代、氰基、硝基、叠氮基、可被低级烷基或芳基取代的氨磺酰或氨基磺酰，例如甲基氨磺酰、二甲基氨磺酰、苯基氨磺酰所取代。
R5也可以指选择性取代的烷基、链烯基或杂环基，其中烷基、链烯基或杂环基如上所定义，不同的是杂环基优选的是5或6元杂环。未取代的烷基、链烯基或杂环基R5的实例上面已给出。然而，这些基团也可被1个或多个如上所述的Y基的取代基和/或被1-2个通式
                    -(E)m-Y的基团所取代，其中Y具有以上给出的含意，E是-O-，-S-，-SO2-，-COO-，-OCO-，-CONR7-，-NR7-，-NR7-CO-，-NR7SO2-，-NR7COO-或-NR7CONR7-，R7具有以上含意，m是0或1。
因而，取代的烷基、链烯基和杂环基包括这样的基团如：
羟甲基，
2-羟基乙氧基，
氟乙基，
氨基甲基，
2-羧乙基，
4-氟-丁-1-烯基，
2-乙氧羰基-乙烯基，
氨基甲酰氧基甲基，
[(苯基氨基甲酰)氧基]甲基，
甲氧基甲基，
[(4-氨基甲酰苯基)硫代]甲基，
(乙氧羰基)乙酰基，
2-[(2-噻唑基)氨基甲酰]乙基，
(二甲氨基)甲基，
4-氨基甲基-苯甲酰氧基甲基，
3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基，
3-氨基甲基-噁二唑-5-基，
3-乙酰氨基甲基-噁二唑-5-基或
4-乙氧羰基-噻唑-2-基。
以上列举的Y的定义(包括其进一步取代的可能性)实际上应这样理解，即明显无意义的组合如“烷基取代的烷基”、“链烯基取代的链烯基”、“烷基取代的链烯基”等意旨缩写的基团，即，刚刚述及的表达分别指“烷基”、“链烯基”、和“链烯基”。
R6本身是选择性取代的杂环基，-NR7-A或-N＝B，其中杂环基和R7同上，A是选择性取代的亚氨酰，选择性取代的(硫代)酰基、选择性取代的酯化羧基、选择性取代的酰胺化(硫代)羧基或选择性取代的杂环基，B是选择性取代的亚烷基。其含意为亚氨酰、(硫代)酰基、酯化羧基或酰胺化(硫代)羧基的A可以是下式的基团。
-CR7＝N-Y1                 (a：亚氨酰)
-X2-Y1                     (b：(硫代)酰基)
-(CO)nOY                    (c：酯化羧基)
-X2NR7Y1                  (d：酰胺化(硫代)羧基)
其中R7是氢或低级烷基，Y1是氢或Y基，
X2和Y同上。
其含意为选择性取代的杂环基的A如上所定义。
然而，它们的含意为选择性取代的杂环基的R6和A也可以被例如1个或多个上述的Y基的取代基取代和/或被1-2个通式-(E)m-Y(其中E，m和Y具有以上给出的含意)的基团取代。
选择性取代的亚烷基B是例如下列通式的基团
＝CHY           (e)
＝C(Y)2        (f)
＝CR7-NR7Y1  (g)
其中R7，Y和Y1同上。
R0本身是氰基、选择性取代的酯化羧基或选择性取代的杂环基。
其含意为酯化羧基的R0是基团COOY2，其中Y2是低级烷基、低级链烯基烷基、低级炔基烷基、低级环烷基或低级环烷基-低级烷基。这些可能的Y2基团具有以上含意并且可以与对Y基所述的相似的方式被进一步取代，然而它们不能是2，2，2-三氯乙基或(R)-2-叔丁氧羰基-1-甲基-乙基。
其含意为杂环基的R0是指如上所定义的杂环基，特别是指含有1-4个氮原子和/或硫或氧原子的未饱和的5或6元杂环。这类杂环基的实例有，例如3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、4-甲基-噻唑-2-基、咪唑基、四唑基或嘧啶基。这些基团也可被例如1个或多个选自下列基团的取代基所取代：氧基、羟基、卤素、氨基、选择性低级烷基或芳基取代的氨基甲酰氧基、羧基、N-羟基氨基甲酰氧基和/或通式-(E)m-Y的基团，其中E，m和Y具有以上给出的含意。
R0和R6一起代表基团-CO-O-Q-X2-N(R7)-，其中R7是氢或低级烷基，X2是(硫代)羰基或杂环基，其含意为杂环基的X2是指如上所定义的杂环，优选的是指含有1-3个选自O，N，S的杂原子的5和6元饱和或未饱和的杂环。与Q的连接可以是通过碳或氮原子，而与基团N(R7)的连接是通过碳原子。取代基Q和N(R7)可与杂环基X2相连，其相互关系依据所说的杂环为1，2-或1，3-或1，4-位相连。
除了强制性取代基N(R7)和Q以外，其含意为杂环的X2可被1或2个如上对Y基所述的取代基进一步取代，Q是-CH(R8)-或-CH-(R8)-W-。
R8是氢或选择性取代的低级烷基。未取代的低级烷基的实例如上所给出。其含意为低级烷基的R8也可以与对Y基或通式(E)m-Y(其中E，m和Y具有以上给出的含意)的基团所述相同的方式被取代。
W是选择性取代的一、二、三、四或五亚甲基，条件是当W是一亚甲基时X2不是(硫代)羰基，这意味着其含意为一、二、三、四或五亚甲基的W可以被1-4个选自如上所定义的Y基的可能性取代基或被1-4个低级烷基所取代，其中低级烷基本身可带有如上所定义的Y基或通式(E)m-Y(其中E，m和Y具有以上给出的含意)的基团的可能性取代基。
各种取代基的优选含意是：
X1：-S-；
R1：Me，Br，Cl，氢；
R2：低级烷氧基或羟基；
R3：氢；
R4：羟基或OP基；
R5：杂环基、C1-C5烷酰氨基、氰基；
R6：(硫代)酰基酰氨基、NH-杂环基；
R7：氢；
R8：氢、羟甲基；
R0：-COOMe、CN；
Q： CH(R8)-W-；
W： 二、三或四亚甲基(X2＝(硫代)酰基)和一、二和三
    亚甲基(X2＝杂环基)。
各种取代基特别优选的含意是：
X1：-S-；
R1：Me，Br，Cl；
R2：MeO；
R4：氢；
R5：3-甲基-1，2，4-恶二唑-5-基、烯丙基酰氨基、丙
    基酰氨基；
R6：硫代酰基酰氨基、(硫代噻吩-2-基)-碳酰酰氨基；
Q： CH(R8)-W-；
W： 二和三亚甲基(X2＝(硫代)酰基)和一、二和三亚甲
    基(X2＝杂环基)。
本发明的优选化合物是：(4R，9S)-15-羟基-9-乙酰氧甲基-13-甲氧基-12-甲基-11-氧代-6-硫代-3，4，5，6，7，8，9，11-八氢-1H-10，2，5-苯并噁噻氮杂环十三烯-4-羧酸甲酯(4R，9S)-15-羟基-9-羟甲基-13甲氧基-12-甲基-11-氧代-6-硫代-3，4，5，6，7，8，9，11-八氢-1H-10，2，5-苯并噁噻氮杂环十三烯-4-羧酸环戊酰胺(R)-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸甲酯(R)-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸丙酰胺(R)-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-6，12-二酮(R)-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸酰胺(R)-2-溴-5-羟基-3-甲氧基-6-[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-硫代乙酰氨基-乙硫烷基甲基]-苯甲酸甲酯(R)-2-氯-5-羟基-3-甲氧基-6-[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-硫代乙酰氨基-乙硫烷基甲基]-苯甲酸甲酯(R)-3-羟基-5-甲氧基-6-甲基-2-[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-乙酰氨基-乙硫烷基甲基]-苄腈(4R，9R)-9，16-二羟基-14-甲氧基-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9。10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸甲酯。(R)-6-{2-[4-(4-氨基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-2-(3-甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基}-2-溴-5-羟基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(R)-2-溴-5-羟基-3-甲氧基-6-{2-[4-(甲氧甲基)-噻唑-2-基氨基]-2-(3-甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基}-苯甲酸甲酯
特别优选的是(4R，9S)-15-羟基-9-羟甲基-13-甲氧基-12-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-11氧代-6-硫代-3，4，5，6，7，8，9，11-八氢-1H-10，2，5-苯并噁噻氮杂环十三烯(R)-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羟酸丙-2-炔酰胺(R)-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-12-酮(R)-3-羟基-5-甲氧基-6-甲基-2-[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-噻吩-2-基碳硫酰氨基-乙硫烷基甲基]-苯甲酸甲酯(4R)-N-[5-(16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-基-[1，2，4]恶二唑-3-基甲基]-乙酰胺(4R)-4-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-12-酮盐酸盐(4R)-16-羟基-4-[3-(异丙氨基)-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-14-甲氧基-13-甲基-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-12-酮盐酸盐。
带有酸性取代基，例如羧酸取代基的式I化合物与碱形成药物上可接受的盐。式I化合物的盐的实例有碱金属盐，例如钠和钾盐，铵盐，碱土金属盐，例如钙盐，与有机碱，例如与胺如二异丙胺、苄胺、二苄胺、三乙醇胺、三乙胺、N，N-二苄基亚乙基二胺、N-甲基吗啉、吡啶、哌嗪、N-乙基哌啶、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因或与氨基酸如精氨酸和赖氨酸所成的盐。根据在式I化合物中的酸性基因数目能够生成一、二、三盐等。
具有碱性取代基，例如氨基取代基的式I化合物也与有机酸和无机酸形成酸加成盐。式I化合物的酸加成盐的实例有与无机酸，例如氢卤酸如盐酸、氢溴酸和碘化氢、硫酸、硝酸、磷酸等所成的盐，与有机磺酸，例如与烷基磺酸和芳基磺酸如乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸等所成的盐，以及与有机羧酸，例如与乙酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、苯甲酸、水杨酸、抗坏血酸等所成的盐。
本发明也涉及式XVIII化合物本身其中R1同上，R03，R22，R31，R41，R53和R63同R0，R2，R3，R4，R5和R6，不同的是R03是R53也可以是COOZ1或CONH2，R03，R22，R53和R63也可以是或含有硝基，R63也可以是NR7Z2，R03，R22，R31，R41，R53和R63也可以是或含有被保护的氨基、羟基和/或羧基，Z1和Z2分别是氢或适宜的羧基保护基。
式I的化合物及其药物上可接受的盐能够按照本发明的方法制备，该方法包括a)将通过II化合物的COOZ1基
Figure A0013509900291
其中R0-R4，R6和X1同上，Z1是氢或适宜的羧基保护基，转为成R5基，其中R5同上，可选择的是代表或包含在R0和R2-R6中的任何氨基、羟基和/或羧基在此过程中被保护并在此过程后被去保护，或b)为了制备其中R0，R2，R5和R6至少一个代表或含有氨基的式I化合物，将通式III化合物中的硝基还原成氨基：
Figure A0013509900292
其中R1，R3，R4和X1同上，R01，R21，R51和R61同R0，R2，R5和R6，不同的是这些取代基至少一个代表或含有硝基，可选择的是代表或包含在R01，R21，R3，R4，R51和R61中的任何氨基，羟基和/或羧基在此过程中被保护并在此过程后被去保护，或c)为了制备其中X1是-SO-的式I化合物，将其中X1是-S-，X2不是硫代羰基的式I化合物氧化，可选择的是任何氨基、羟基和/或羧基在此过程中被保护并在此过程后被去保护，或d)为了制备其中R0，R2-R6任何一个代表或含有氨基、羟基和/或羧基的式I的化合物，脱去通式IV化合物中的保护基：
Figure A0013509900301
其中R1和X1同上，R02，R22，R31，R41，R52和R62如以上的R0，R2，R3，R4，R5和R6，不同的是任何氨基、羟基和/或羧基被保护，或e)为了制备其中X1是-S-的式IA化合物，使通式V的化合物其中R0-R4如上所述，与通式VI的化合物其中R5和R6如上所述，Z3是氢或适宜的硫保护基，在适宜的还原剂存在下进行反应，可选择的是代表或包含在R0和R2-R6中的任何氨基，羟基和/或羧基在此过程中被保护并在此过程后被去保护，或f)为了制备其中X1是-S-的式IA化合物，使通式VII的化合物其中R0-R4如上所述，L是OH或适宜的离去基团，与通式VI的化合物反应
Figure A0013509900312
其中R5和R6如上所述，Z3同上，可选择的是代表或包含在R0和R2-R6中的任何氨基、羟基和/或羧基在此过程中被保护并在此过程后被去保护，或g)为了制备式IA的化合物，将通式VIII化合物的COOZ1 其中R1-R6，X1和Z1如上，转变成R0基，其中R0如上，可选择的是代表或包含在R0和R2-R6中的任何氨基、羟基和/或羧基在此过程中被保护并在此过程后被去保护，或h)为了制备通式IA的化合物，将通式IX化合物的NR7Z2基
Figure A0013509900321
其中R0-R5，R7，X1和Z2如上，转变成R6基，其中R6如上所述，可选择的是代表或包含在R0和R2-R5中的任何氨基、羟基和/或羧基在此过程中被保护并在此过程后被去保护，或i)为了制备其中R6是杂环或NR7A1基的式IA的化合物，其中A1是酰基、酯化或酰胺化羧基或杂环基，X1是S，使通式X的化合物
Figure A0013509900322
其中R0-R5如上所述，R6是杂环或NR7A1基，其中R7和A1如上所述，与适宜的还原剂反应，可选择的是代表或包含在R0，R2-R6中的任何氨基、羟基和/或羧基在此过程中被保护并在此过程后被去保护，或j)为了制备其中R6是NR7A1基的通式IA的化合物，其中R7和A1如上所述，X1是S，使通式XI的化合物其中R0-R5和A1如上所述，与适宜的还原剂反应，可选择的是代表或包含在R0，R2-R5和A1中的任何氨基、羟基和/或羧基在此过程中被保护并在此过程后被去保护，或k)为了制备式IB的化合物，将通式XII的羧酸环化
Figure A0013509900332
其中R1-R5，R7，X1，X2和Q同上，L是羟基或适宜的离去基团，可选择的是代表或包含在R2-R5和/或Q中的任何氨基、羟基和/或羧基在此过程中被保护并在此过程后被去保护，或1)为了制备其中X2是(硫代)羰基的式IB的化合物，将通式XIII的(硫代)羧酸环化其中R1-R5，R7，X1和Q同上，X2是(硫代)羰基，可选择的是代表或包含在R2-R5和/或Q中的任何氨基、羟基和/或羧基在此过程中被保护并在此过程后被去保护，或m)为了制备其中X1是-S-的式IB的化合物，在适宜的还原剂存在下，将通过XIV的醛环化其中R1-R5，R7，X2，Q和Z3同上，可选择的是代表或包含在R2-R5和/或Q中的任何氨基、羟基和/或羧基在此过程中被保护并在此过程后被去保护，或n)为了制备其中X2是硫代羰基的式IB化合物，使通式IB的相应化合物其中X2是羰基，与产生相应硫代羰基衍生物的试剂反应，可选择的是代表或包含在R2-R5和/或Q中的任何氨基、羟基和/或羧基在此过程中被保护并在此过程后被去保护，或o)为了制备带有酸性和/或碱性取代基的式I化合物的药物上可接受的盐，将这样的式I化合物转化成这样的盐。
式XVIII的化合物能够按照本发明的方法制备，该方法包括使下列通式的化合其中R03，R1，R22，R31和R41同上，与下列通式的化合物其中R53，R63和Z3同上，在适宜的还原剂存在下进行反应，可选择的是代表或包含在R03，R22，R31，R41，R53和R63中的任何氨基、羟基和/或羧基在此过程中被保护并在此过程后被去保护。
在上、下文中的Z1，Z2，Z3和Z4分别是氢或适宜的羧基、氨基、硫羟基和羟基保护基。在下文中，Z11，Z21，Z31和Z41具体表示相应的保护基，即，Z11，Z21，Z31和Z41分别是羧基、氨基、硫羟基和羟基保护基。在下文中描述了这类保护基的实例。
适宜的羧基保护基(Z1/Z11)可以是在温和条件下能够容易地被转化成游离羧基的酯形式，可举例说明的羧基保护基有叔丁基、4-硝基苄基、二苯甲基、烯丙基、2，2，2-三氯乙基、三烷基硅烷基如叔丁基-二甲基硅烷基，等。例如，使用下列试剂及其相应的相容性酯：在催化剂如钯/炭存在下，于0℃-40℃，在溶剂如乙酸乙酯或甲醇中经氢解能够除去4-硝基苄基；叔丁基可通过与三氟乙酸反应而除去，需要时在茴香醚存在下，于大约0℃至室温，有或无共溶剂如二氯甲烷存在下进行；烯丙基可在叔胺如N-甲基-吗啉存在下通过钯(O)催化的转烯丙基反应而除去(见例如J.Org.Chem.1982，47，587)；2，2，2-三氯乙基可通过在溶剂如含水乙酸或四氢呋喃和含水磷酸二氢钠的混合物中与锌反应而除去；三烷基硅烷基可在质子传递溶剂如甲醇中，需要时在氟离子存在下，例如使用氟化铵而脱除。
在体内易于解离的酯残基也可以用作羧基保护基。这样的酯属于常规类型，其实例有低级烷酰氧烷基酯(例如，乙酰氧甲基、新戊酰氧甲基、1-乙酰氧乙基和1-新戊酰氧乙基酯)，低级烷氧基碳酰氧基烷基酯(例如，甲氧基碳酰氧基甲基、1-乙氧基碳酰氧基乙基和1-异丙氧基碳酰氧基乙基酯)。这些易于解离的酯基可以通过在共溶剂如四氢呋喃或二甲亚砜存在下，于大约30℃至40℃范围的某一温度下，用酯酶如猪肝酯酶的水溶液处理而除掉。
常规的低级烷基，例如甲基和乙基，也可用作羧基保护基：它们可按照与上述的低级烷酰基和低级烷氧羰基P相同的方式被除掉。因此，在低级链烷醇或四氢呋喃中，于大约0℃至室温用无机碱如碱金属氢氧化物或碳酸盐处理将除去这些羟基和羧基保护基。
适宜的氨基保护基(Z2/Z21)是那些在肽化学中所用的基团，如烷氧羰基，例如，叔丁氧羰基，等，取代的烷氧羰基，例如，三氯乙氧羰基，等，取代的芳基甲氧羰基，例如，4-硝基苄氧羰基，链烯-1-基-甲氧羰基，例如，烯丙氧羰基，芳基甲基如三苯甲基或二苯甲基，卤素-烷酰基如氯乙酰、溴乙酰或三氟乙酰或三烷基硅烷基如叔丁基-二甲基硅烷基，等。
优选的氨基保护基是叔丁氧羰基、三苯甲基、烯丙氧羰基和2，2，2-三氯乙氧羰基。
氨基保护基可通过酸水解、醇解(例如叔丁氧羰基或三苯甲基)或碱水解(例如三氟乙酰基)解离。氯乙酰基、溴乙酰基和碘乙酰基通过用硫脲处理解离。2，2，2-三氯乙氧羰基通过用锌和酸还原解离，链烯-1-基-甲氧羰基，例如烯丙氧羰基和三烷基硅烷基通过与醇如乙醇一起加热，需要时在氟化物如氟化铵存在下加热解离。芳基甲氧羰基可通过氢解解离，烯丙氧羰基通过如上分别对4-硝基苄基和烯丙基酯所述的钯(O)催化的转烯丙基反应解离。
可通过酸水解解离的氨基保护基优选的是借助于可被卤化的低级链烷羧酸而除去。特别是，使用甲酸或三氟乙酸。酸水解一般在0℃至室温范围内进行，但也能在略高或略低的温度下(例如在大约-20℃-+40℃的温度下)进行。可在碱性条件下解离的保护基一般在0℃-+30℃下用稀碱水水解。氯乙酰和溴乙酰保护基可在酸性、中性或碱性介质中，于大约0～30℃用硫脲解离。2，2，2-三氯烷氧羰基通过用锌和酸，优选含水乙酸处理而解离。
适宜的硫羟基保护基(Z3/Z31)是那些在肽化学中用于保护半胱氨酸的硫羟基官能团的基团如三苯甲基、2，4，6-三甲氧苄基，或三烷基硅烷基，例如三乙基硅烷基。优选的硫羟基保护基是那些在用于按照方法e)和m制备化合物的酸性条件下解离的基团，如三苯甲基和2，4，6-三甲氧苄基。
用于保护硫羟基官能团的另一种方式是形成对称的或不对称的二硫化物。还原性解离1摩尔这样的的二硫化物释放2摩尔被保护的硫羟基(对称的二硫化物)或1摩尔被保护的硫羟基(不对称的二硫化物)。对称的二硫化物的实例有R63(R53)CCH2S-SCH2C(R53)R63化合物，即如下所述的化合物XXXV。不对称的二硫化物是硫醇VI与芳基或烷基硫醇，例如PhS-SCH2C(R53)R63或MeS-SCH2C(R53)R63的氧化组合。优选的是对称的二硫化物。
在某些方法，例如方法e)，f)或g)中，硫羟基官能团的去保护可在其使用前发生，或根据需要，可通过同时使用适合于解离硫羟基保护基的反应条件，就地生成硫醇类，但不对称的二硫化物除外。
三苯甲基和2，4，6-三甲氧苄基在酸性条件下，例如在三氟乙酸中，需要时在温和的还原剂如三烷基硅烷，例如三乙基硅烷，和惰性共溶剂如二氯甲烷存在下可容易地解离。三烷基硅烷基在温和的碱性或酸性条件下，例如在用于上述方法f)的反应条件下解离。
二硫化物前体的解离可在溶剂如三氟乙醇中，在中性式略碱性条件下，例如加入氢氧化钠或三乙胺；用适宜的还原剂如三烷基膦，例如三丁基膦来实现，或者，在按照方法e)，f)或g)的反应过程中就地生成硫醇VI时，在用于所述方法的溶剂或溶剂混合物中进行，但在这些过程的起始阶段维持与二硫化物解离反应相容的反应条件。
可能的羟基保护基(Z4/Z41)是如上所定义的易于解离的基团P，例如低级烷酰基和低级烷氧羰基。它们可以通过碱水解，例如通过在低级链烷醇，例如甲醇或四氢呋喃中和在大约0℃至室温范围内的某一温度下用无机碱如碱金属氢氧化物或碳酸盐处理而解离。其它的羟基保护基是那些本身已知的基团，如4-硝基苄氧羰基、烯丙氧羰基或2，2，2-三氯乙氧羰基，这些基团能以与上述的4-硝基苄基、烯丙基或2，2，2-三氯乙基羧基保护基相似的方法解离；叔丁基或三苯甲基，它们可通过与酸，例如三氟乙酸，需要时在茴香醚存在下进行反应而除去；三烷基硅烷基，例如叔丁基-二甲基硅烷基或二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)-硅烷基，它们可通过用如上所述的氟化物处理而解离。羟基可以缩醛或缩酮，例如以四氢吡喃基醚或甲氧甲基醚进一步加以保护或掩蔽。从这些保护基中，通过酸水解，例如用盐酸水溶液进行水解能够放出羟基官能团。
除了上述易于解离的羟基保护基，中间体XV，XVI，XVIa，XXXXII和XXX的酚羟基也可以甲醚加以保护，即，取代基R2或R22和/或R4或R41也可代表甲氧基。在合成的晚期，例如在醛XVI(a)形成后，根据需要可除去这些甲氧基，例如用三氯化硼或三溴化硼，在二氯甲烷中，于-80℃-+20℃的温度下进行，而游离的酚官能团可再用在终产物中更适合于解离的保护基，例如低级烷酰基、低级烷氧羰基或三烷基硅烷基加以保护。
按照本发明的方法a)使起始化合物II中的COOZ1转变为R5基特别是由本身已知的使羧酸或羧酸衍生物转变为氰基、选择性取代的酯化羧基或选择性取代的酰胺化(硫代)羧基、选择性取代的烷基、选择性取代的链烯基或选择性取代的杂环基的方法构成。
特别是，为了使COOZ1基转变为氰基，先将COOZ1基转变为CONH2基，例如用氨的甲醇溶液处理COOCH3，然后以本身已知的方法，例如通过与亚硫酰氯或三氟乙酸酐和吡啶反应使CONH2基脱水。此反应是在惰性溶剂如二噁烷或四氢呋喃中进行的，反应温度的优选范围为大约-20℃-+20℃。
特别是，为了使COOZ1基转变为酯化或酰胺化羧基，以本身已知的方法，用产生相应的酯或酰胺部分的试剂酯化或酰胺化COOZ1基。例如，可通过用通式Y-OH的醇处理式II的羧酸(其中Z1是氢)或其反应性衍生物，如N-羟基-琥珀酰亚胺酯或低级烷基酯，例如甲酯完成酯化；而通过用通式NR7Y(其中Y和R7同上)的胺进行类似的处理可进行酰胺化。
如果使式II的羧酸与Y-OH的醇或NR7Y的胺直接反应，即不预先转变成反应性衍生物，则应使用偶联剂如碳化二亚胺，例如二环己基碳化二亚胺，或1-低级烷基-2-卤代吡啶鎓盐，例如1-甲基-2-氯代吡啶鎓碘化物。这些酯化和酰胺化反应优选的是在惰性溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈中和大约-20℃～+80℃的温度下进行。
式II的低级烷基酯(其中Z1是甲基或乙基)的酯基转移作用可通过在催化剂如原钛酸四-(低级烷氧基)酯，例如原钛酸四异丙酯存在下使上述的低级烷基酯与通式Y-OH的醇反应来实现。根据需要，此方法可在惰性共溶剂如甲苯存在下进行，反应温度的优选范围为大约60℃-150℃。
式II的低级烷基酯(其中Z1是甲基或乙基)的酰胺化可通过在极性溶剂如甲醇或二甲亚砜中在大约-20℃-80℃的反应温度下使上述的低级烷基酯与通式NR7Y的胺反应来实现。
特别是，为了使起始化合物II中的COOZ1基转变为硫代酰胺化羧基，如上所述先使COOZ1基转变为酰胺化羧基，随后用本身已知的方法，例如通过在惰性溶剂，例如甲苯或苯中，在大约20℃-150℃的反应温度下与硫杂化试剂如五硫化磷或与2，4-二-(4-甲氧苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环戊烷(见Tetrahedron  37，3635(1981))反应使此酰胺化羧基转变为硫代酰胺化羧基。
特别是，为了使起始化合物II中的COOZ1基转变为链烯基或烷基，COOZ1基(其中Z1是甲基或乙基)通过在甲醇中与金属氢化物，例如硼氢化钠反应而还原成CH2OH基，然后CH2OH基可以用本身已知的方法(见例如Tetrahedron 34，1651(1978))氧化成CHO基，CHO基然后可与烯化剂，例如通式(C6H5)3P＝CH-烷基或(C6H5)3P＝CH-链烯基的维悌希试剂反应，其中“烷基”和“链烯基”如上所定义，不同的是它们指包括不多于13个碳原子的基团，若要使COOZ1基转变为烷基，可在氢化催化剂如钯/炭存在下，例如用氢氢化生成的链烯。另外，CHO基可与有机金属试剂，例如与格利雅试剂，如溴化丙基镁或溴化烯丙基镁(可衍生于相应的烷基或链烯基卤)反应以使COOZ1基分别转化为烷基或链烯基。
特别是，为了使起始化合物II中的COOZ1基转变为杂环基，用本身已知的由羧酸或羧酸衍生物制备杂环的方法(见例如A.R.Ka-tritzky and Ch.W.Rees，Comprehensive Heterocyclic Chemistry Vol.1-8，Pergamon Press)处理COOZ1基，其中Z1是氢或低级烷基。
特别是，其中R5是氢的化合物I的制备在下文中以流程图1加以描述。
在式III的起始化合物中代表或包含在R01，R21，R51，和/或R61中的硝基按照本发明的方法b)还原成氨基可用本身已知的方法，例如通过在无机酸如盐酸水溶液存在下与锌、铁或锡反应来进行。反应优选的是在大约0℃～50℃范围内的某一温度下，需要时在共溶剂如四氢呋喃存在下进行。
按照实施方案c)氧化其中X1是-S-的式I的起始化合物，得到其中X1是-SO-的式I的氧化类似物(亚砜类)。此氧化反应是使用有机或无机氧化剂进行的。易于放氧的各种化合物都能用作氧化剂；例如，有机过氧化物如单取代的有机过氧化物(例如C1-4烷基或烷酰基氢过氧化物如叔丁基氢过氧化物)，过甲酸和过乙酸，以及这些氢过氧化物的苯基取代的衍生物如氢过氧化枯烯和过苯甲酸。如果需要，苯基取代基可带有进一步的低级基团(例如低级烷基或低级烷氧基)，卤原子或羧基(例如4-甲基-过苯甲酸、4-甲氧基-过苯甲酸、3-氯过苯甲酸和单-过苯二甲酸)。各种无机氧化剂也能用作氧化剂：例如，过氧化氢、臭氧、过锰酸盐如过锰酸钾或过锰酸钠、次氯酸盐如次氯酸钠、次氯酸钾或次氯酸铵、过一硫酸和过二硫酸。优选的是使用3-氯过苯甲酸。有利的是在惰性溶剂，例如在非质子传递惰性溶剂如四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或丙酮中或在质子传递溶剂如水、低级链烷醇(例如甲醇或乙醇)或可被卤化的低级链烷羧酸(例如甲酸、乙酸或三氟乙酸)中进行氧化。氧化一般是在-20℃-+50℃下进行。为了得到相应的亚砜，即其中X1代表-SO-的式I化合物，实际上不包括相应的砜，较好的是使用与原料等摩尔量或只稍过量的氧化剂。
按照本发明的方法d)，脱除式IV的起始化合物上的保护基(式IV化合物在所存在的氨基、羟基和/或羧基的任一个基团上加以保护)，得到具有游离的氨基、羟基和/或羧基的式I化合物。
可能的羧基、氨基、硫羟基和羟基保护基在上面Z1-Z4的定义中和下文其解离方法中有所描述。
按照本发明的方法e)制备式IA的化合物包括在酸性条件下，在还原剂存在下使通式V的醛与通式VI的化合物反应。所选择的还原剂对所用的溶剂为惰性的并且对产物是无反应性的。优选的还原剂是三烷基硅烷类，例如三乙基硅烷或三异丙基硅烷，和三烷基锡烷如三正丁基氢化锡。
如上所述，通过用还原剂如三烷基膦，例如三丁基膦还原相应的二硫化物R63(R53)CCH2S-SCH2C(R53)R63，即化合物XXXV，也可能就地生成通式VI的硫醇。在后一种情况下，反应混合物的pH首先必须保持中性或通过加碱，例如氢氧化钠水溶液或三乙胺保持略碱性以便于二硫化物还原，随后，通过加入上述的酸建立化合物V与化合物VI反应所需的酸性条件。
酸可选自各种各样的质子传递(Broensted)酸，例如甲磺酸或三氟乙酸，和非质子传递(Lewis)酸，例如三氟化硼/乙腈或醚合三氟化硼/二氯甲烷。在惰性共溶剂存在下这些酸的用量可以是化学计算量，如果用这些酸作为溶剂，则可以过量使用。优选的酸是本身作为溶剂使用或与惰性溶剂混合使用的三氟乙酸和在惰性溶剂中以1-5当量使用的三氟化硼。在此过程中的惰性溶剂是例如二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃、乙腈、三氟乙醇、或其混合物。当如上所述就地生成硫醇VI时，三氟乙醇是优选的(共)溶剂。反应温度在大约-20℃-+70℃的范围内，优选范围是大约-15℃-+30℃。
按照本发明的方法f)制备式IA的化合物包括通式VII的化合物与通式VI的化合物发生反应。
就化合物VII中的L＝OH而言，除了不使用还原剂外，VII与VI之间的反应是在上述反应条件(见方法e)下进行的。
如果化合物VII中的L是离去基团，使化合物VII与通式VI的化合物(其中Z3是氢)反应。L的优选含意是氯、溴、碘、或磺酸的残基，例如甲磺酰氧基或4-甲苯磺酰氧基。此反应宜在惰性有机溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈或乙醇中，在弱非亲核有机碱如三乙胺或4-甲基-吗啉存在下，或在无机碱如碳酸钠或碳酸钾存在下进行。反应温度的优选范围是-60℃-+60℃，最好是0℃-+30℃。
如上所述，通过用还原剂如三烷基膦，例如三丁基膦还原相应的二硫化物R63(R53CCH2S-SCH2C(R53)R63，即化合物XXXV也可能就地生成通式VI的硫醇。
若使化合物V或VII与VI的化合物(其中R5是氢)反应能制备通式I的化合物(其中R5是氢)。此方法可用上述的相应方法(方法e)和f))进行。
按照本发明的方法g)使起始化合物VIII中的COOZ1基转变为R0基特别是包括上述本身已知的使羧酸或羧酸衍生物转化成氰基、选择性取代的酯化羧基或选择性取代的杂环基的方法(见方法a)。
按照本发明的方法h)使起始化合物IX中的NR7Z2基转变为R6基(其中R6是-NR7-A，-N＝B或选择性取代的杂环基，R7是氢或低级烷基，A是选择性取代的亚氨酰基、选择性取代的(硫代)酰基、选择性取代的酯化羧基、选择性取代的酰胺化(硫代)羧基或选择性取代的杂环基，B是选择性取代的亚烷基)特别是包括本身已知的使氨基或氨基衍生物转化为选择性取代的亚氨酰基、(硫代)酰基、酯代羧基或酰胺化(硫代)羧基或杂环基衍生物、亚氨基官能团、或杂环基的方法。
特别是为了转变成亚氨酰基衍生物，使NR7Z2基(其中Z2优选的是氢)与通过L1-CR7＝N-Y1(其中L1是离去基团，例如氯或低级烷氧基如甲氧基，R7和Y1如上所定义)的亚氨酰化剂反应。此反应在惰性溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃和在碱如三乙胺或吡啶存在下进行。反应温度原优选范围是-20℃-+50℃。
这类亚氨酰化剂的实例有低级链烷亚氨酸酯，例如甲烷亚氨酸乙酯盐酸盐或低级链烷亚氨酰氯，例如N-苯基-乙醇亚氨酰氯。
这些亚氨酰化剂可用本身已知的方法，通过使通式O＝CR7-N-Y1(其中R7和Y1同上)的化合物与氯化剂如五氯化磷或磷酰氯反应，或与烷基化剂如三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应来制备。
特别是为了转变为(硫代)酰基衍生物，使NR7Z2基(其中Z2优选的是氢)与通式L-(X2)n-Y1(其中L，X2，n和Y1如上所定义)的(硫代)酰化剂反应。
酰化剂的实例有羧酸，例如乙酸、苯甲酸、2-噻吩乙酸，在这种情况下反应在偶联剂如碳化二亚胺，例如二环己基碳化二亚胺，或低级烷基-2-卤代吡啶鎓盐，例如1-甲基-2-氯代碘化吡啶鎓存在下，在惰性溶剂如乙腈、二噁烷或四氢呋喃中进行。
也可使用所述羧酸的反应性衍生物，如酰卤，例如丙酰氯或2-噻吩碳酰氯，酰基叠氮，例如2-吡啶-羧酸叠氮化物，N-羟基-琥珀酰亚胺酯，例如N-乙酰甘氨酸(N-羟基-琥珀酰亚胺)酯，或与另一种有机酸，例如三氟乙酸或苯磺酸的混合酐，或反应性硫羟酸酯如S-(2-苯并噻唑基)硫酯。在这种情况下，胺的酰化需要时在碱如碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶或N-甲基-吗啉存在下，在惰性溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二噁烷、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中进行。反应温度可在大约-50℃-+100℃，优选大约-20℃-+50℃的宽范围内变化。
特别是为了使NR7Z2转变为硫代酰基，NR7Z2(其中Z2优选的是氢)先如上所述进行酰化，随后用本身已知的方法，例如通过与硫杂化试剂反应(见方法a))使得到的酰基酰氨基衍生物转变为硫代酰基酰胺化衍生物。制备硫代酰基衍生物的另一种方法在于使通式IX的化合物(其中Z2优选的是氢)与相应于Bioorganic & Medici-nal Chemistry Letters  3，619(1993)中所述的硫代酰化剂反应，使用的反应条件也与上述文章中所述的类似。
特别是为了转变成酯化羧基衍生物，NR7Z2(其中Z2优选的是氢)与羧酸或草酸衍生物HO-(CO)nOY(其中n和Y如上所定义)进行反应。反应性衍生物的实例有酰氯，例如氯甲酸苄酯或草酸-乙酯氯化物。这些反应需要时可如上对用羧酸卤化物进行酰化所述的在碱存在下，在惰性溶剂中进行。
特别是为了转变成酰胺化(硫化)羧基衍生物，NR7Z2(其中Z2优选的是氢)与异(硫代)氰酸酯X2＝C＝N-Y1(其中X2和Y1同上)，例如异氰酸苯酯或异硫代氰酸4-氯苯酯进行反应。此反应是在溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二噁烷、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺或甲醇中进行的。反应温度可在大约-50℃-+100℃，优选大约-20℃-+50℃的宽范围内变化。
为了转变成酰胺化硫代羧基衍生物，NR7Z2(其中Z2优选的是氢)先与硫代羰基化剂，例如1，1’-硫代羰基-二-2(1H)-吡啶酮在惰性溶剂如二氯甲烷中进行反应，然后使所得异硫代氰酸酯与胺HNR7Y1(其中R7和Y1同上)，例如甲胺或2-氨基-噻唑，在溶剂如氯仿、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或甲醇中进一步反应。反应温度可在-50℃-+100℃，优选-20℃-+50℃的宽范围内变化。按照另一种方法，酰胺化羧基衍生物经过本身已知的方法，例如与硫杂化试剂反应(见方法a))能够得到酰胺化硫代羧基衍生物。
特别是为了转变成亚氨基官能团，NR7Z2(其中Z2优选的是氢)与式B＝O的氧基化合物(其中B如上所定义)进行反应，以便得到式IA的终产物，其中R6是-N＝B基。式B＝O的化合物是例如醛类，例如通式Y-CHO的化合物或酮类，例如通式Y2CO的化合物，可按照本身已知的方法，例如通过在惰性非质子传递溶剂如二氯甲烷或甲苯中，和在酸性催化剂如对甲苯磺酸和水结合剂如分子筛或硫酸镁存在下使相应于式B＝O的醛或酮与式IX的胺(其中Z2是氢)反应进行转化。此反应宜在大约0-60℃范围的某一温度下进行。
特别是为了转化成杂环衍生物NR7-杂环或转化成杂环基，用本身已知的由胺或氨基衍生物制备氨基取代的杂环或含氮杂环的方法(见例如A.R.Katritzky and Ch.W.Rees，Comprehensive HeterocyclicChemistry，vol.1-8，Pergamon Press)处理NR7Z2基。
按照本发明的方法i)使起始化合物X转变成式IA的化合物可通过用上述方法e)对化合物X进行还原来进行。
按照本发明的方法j)使起始化合物XI转变成式IA的化合物可通过用上述方法e)对化合物XI进行还原来进行。
按照本发明的方法k)进行环化包括分子内酯化(内酯化作用)并利用式XII的原料，其中L是羟基或离去基团，X1，X2，Q，R1-R5和R7同上，或其反应性衍生物。
就L＝羟基而言，各种不同的本身已知的方法都能用于羟基酸XII的内酯化。优选的方法在于在非质子传递有机溶剂如苯、甲苯或二氯甲烷中组合使用偶氮二羧酸二低级烷基酯，例如偶氮二羧酸二乙酯与三芳基膦，例如三苯基膦。此反应可在大约-10℃-+80℃，优选大约0℃-大约+30℃的温度下进行(见例如O.Mitsunobu，Syn-thesis 1，1981)。
按照另一种方法，制备反应性衍生物，即相应于式XII的化合物，其中羧基官能团已经转化为反应性衍生物，优选的是用N-芳香杂环硫醇，特别是2-巯基吡啶或二低级烷基取代的2-巯基咪唑如4-叔丁基-N-异丙基-2-巯基咪唑转化为反应性衍生物，然后就地进行环化，特别是经加热环化成化合物IB。
这些N-芳香杂环硫羟酸酯可通过使相应于所述硫醇和三苯基膦的二硫化物与式XII的羧酸反应来制备。此反应在非质子传递有机溶剂如苯、甲苯、二甲苯或二氯甲烷中和在-20℃-+40℃，优选的是在大约0℃-+20℃的温度下进行。反应可在所说的条件下进行，但一般说来经加热反应混合物，优选的是在回流下加热大约0.1-20小时完成转化。
可使用1-低级烷基-2-卤代吡啶鎓盐，优选1-甲基-2-氯代碘化吡啶鎓的酯代替以上的N-芳香杂环硫羟酸酯。例如，在叔胺如三乙胺存在下，在非质子传递有机溶剂如乙腈或二氯甲烷中，在室温至反应混合物的沸点的温度下，优选的是在反应混合物的沸点下使式XII的起始化合物与例如1-甲基-2-氯代碘化吡啶鎓反应。
按照另一种方法，借助于碳化二亚胺(如二环己基碳化二亚胺)、4-(二甲氨基)吡啶和酸加成盐，例如4-(二甲氨基)吡啶的盐酸盐使式XII的起始化合物环化。此反应宜在惰性、非质子传递有机溶剂如四氢呋喃或，优选氯仿中，在大约室温至回流温度，优选回流温度下进行。
对于L＝如上所定义的离去基团，例如溴、碘或磺酸的残基，例如甲磺酰氧基来说，起始化合物XII的环化优选的是在惰性有机溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈或乙醇中，在无机碱如氢氧化锂、碳酸钾或碳酸铯存在下或在弱非亲核有机碱如三乙胺、4-甲基-吗啉或1，1，3，3-四甲基胍存在下进行的。反应温度优选的是-60℃-+60℃，最好是0℃-30℃。
按照本发明方法1)进行的环化包括分子内酰胺化并利用式XIII的原料，其中X1，Q，R1-R5和R7同上且X2是(硫代)羰基，或其反应性衍生物。
式XIII的起始化合物本身可在羧酸活化剂如1-低级烷基-2-卤代吡啶鎓盐，例如1-甲基-2-氯代碘化吡啶鎓、二环己基碳化二亚胺或N-乙基-5-苯基-异噁唑鎓-3’-磺酸盐存在下，优选的是在有机碱如三乙胺或N-甲基-吗啉存在下进行环化。此反应是在非质子传递有机溶剂如二氯甲烷或乙腈中和大约0℃至反应混合物的沸点温度下进行的。
反应性衍生物是相应于式XIII的化合物，其中羧基官能团已经用本身已知的方法转化为反应性衍生物，优选的是转化为酰卤，特别是酰氯；转化为混合酸酐，特别是与三氟乙酸或对甲苯磺酸的混合酸酐，或转化为反应性硫羟酸酯，特别是2-吡啶硫羟酸酯。这些衍生物是按照本身已知的方法通过使式XII的起始化合物与酰化剂如亚硫酰氯、相应酸的反应性衍生物，或与相应于2-吡啶硫醇和三苯基膦的二硫化物以上述方式反应而得到。式XIII羧酸的反应性衍生物的环化在非质子传递溶剂如甲苯或二氯甲烷中，而在酰卤或混合酸酐的情况下，在有机碱如三乙胺或吡啶存在下，在大约-20℃-130℃，优选的是在大约0℃-110℃范围的某一温度下进行。
按照本发明的方法m)进行的环化包括对式XIV的原料(其中X2，Z3，Q，R1-R5和R7同上)进行如上方法e)中所述的还原。
按照本发明的方法n)制备式IB(其中X2是硫代羰基)的硫代内酰胺可通过按上述方法使通式IBa的内酰胺与硫杂化试剂反应来进行。
按照本发明的方法o)制备式I化合物的药物上可接受的盐可用本身已知的方法进行；例如使式I的羧酸与等量的所需要的碱反应，或相反地，使式I的游离碱与等量的所需要的有机或无机酸反应。此反应便于在溶剂如水或有机溶剂(例如乙醇、甲醇、丙酮等)中进行。进行成盐反应的温度不是关键性的。成盐反应一般是在室温下进行的，但它也能够在略高于或低于室温的温度下，例如在0℃-+50℃下进行。酸加成盐经用碱如金属氢氧化物、氨等处理可转化为游离形式，碱的盐经用酸如盐酸等处理转化为游离形式。
式II-XIV的起始化合物可按照下列流程反应式1-5进行制备。
在流程反应式1-5中，R0-R7，A1，L，Q，X2，Z3和Z4如上，R03，R22，R31，R41，R53和R63分别同R0，R2，R3，R4，R5和R6，不同的是R03和R53也可以是COOZ1，其中Z1如上或CONH2，R03，R21，R53和R63也可以是或含有硝基，R63也可以是NR7Z2(其中Z2如上)，R03，R22，R31，R41，R53和R63也可以是或含有保护的氨基、羟基和/或羧基；L1是如上所定义的离去基团；Z11，Z21和Z41分别是如上所定义的羟基-、氨基-和羟基-保护基。Z5基是指氢或羧基保护基Z1或羟基保护基Z4，Z51基是指相应的保护基Z11或Z41，依所连接的羟基官能团的特性而定。因此，在含有-X2-OZ5或-X2-OZ51基团的化合物中，X2＝(硫代)羰基时，Z5(Z51)是Z1(Z11)或X2＝杂环时，Z5(Z51)是Z4(Z41)。X2优选的是-CO-；X2＝-CS-的终产物优选的是按照如上在o)下所述的最后一步得到的。
化合物II-V和VII-XI可按照流程反应式1如下制备(流程反应式1中的通式XVIII和XIX包括起始化合物II-IV，VIII和IX，但不包括本发明的化合物Ia，即R03，R22，R31，R41，R53和R63至少一个分别不同于R0，R2，R3，R4，R5和R6)：流程反应式1 化合物XII(a/b)和XIII(a/b)可按照流程反应式2如下制备：流程反应式2 化合物XIV可按照流程反应式3如下制备：流程反应式3
起始化合物VI和中间体VIa和XVIIa-f可按照流程反应式4如下制备(流程反应式4中的通式XVII包括起始化合物VI)：流程反应式4
Figure A0013509900581
中间体XXIV，XXVI，XXVIa，XXVII和XXXII的制备可按照流程反应式5如下进行：流程反应式5
                 流程反应式1的反应
取代的苯衍生物XV，例如苄腈或苯甲酸衍生物，按照本身已知的方法，例如通过在惰性溶剂如二氯甲烷或甲苯中，在0℃-150℃的反应温度下与磷酰氯和N-甲酰-N-甲基-苯胺或N，N-二甲基甲酰胺之间形成的试剂(Vilsmeyer试剂)反应而甲酰化，得到式XVI的醛。
在式XVI的醛中，需要时可将取代基转化为其它基团，例如可如上所述使R41＝OMe的基团解离并且可用适宜的保护基如叔丁基-二甲基硅烷基再保护游离的酚官能团。
起始化合物XVIII的制备包括按照上述的反应过程(方法e))在还原剂存在下使醛XVI与选择性保护的硫醇XVII反应。其含意为保护基的Z3包括那些可在如上所述的酸性反应条件下解离的基团。
通过按照如上所述方法c)氧化式XVIII的硫醚，例如在二氯甲烷中用3-氯过苯甲酸进行氧化，得到相应的亚砜XIX。
制备化合物XVIII(其中R03不是酯化羧基)的另一个途径是使用式XX的化合物。苄醇XX可通过在碱如氢氧化钠存在下，在极性溶剂如水、甲醇或N，N-二甲基甲酰胺中用甲醛羟甲基化化合物XV而得到。
化合物XX还可以通过在溶剂如四氢呋喃或甲醇中用适宜的还原剂，优选金属氢化物如硼氢化钠还原醛XVI而得到。
另外，式XVI的醛也能够通过用本身已知的并且也在上面的方法a)中叙述的方法氧化苄醇XX而得到。
醇XX可通过在方法f)中所述的酸性反应条件下与化合物XVII反应，例如在三氟乙酸中，在0℃-20℃下进行反应而转化为式XVIII的硫醚。
按照第三种可供选择的方法，用本身已知的甲基化方法先将苯衍生物XV甲基化为甲苯衍生物XXI，即直接进行甲基化，例如用甲基化剂如甲基碘使化合物XV或其金属衍生物如锂衍生物甲基化，或者用两步法进行甲基化，例如在含水乙酸/乙酸乙酯溶液中使化合物XV与甲醛和仲胺如哌啶反应(Mannich反应)，随后在催化剂如钯/炭存在下并且需要时在碱如哌啶存在下，用醇例如甲醇作为溶剂对得到的哌啶基-甲基衍生物进行氢解还原，例如用氢还原。
生成甲苯衍生物XXI的另一个途径在于还原式XVI的醛，进行此转化的优选方法是催化氢化，例如在溶剂如甲醇或乙酸乙酯中用氢和钯/炭进行。
甲苯衍生物XXI可转化为反应性苄基衍生物XXII，其中L1是离去基团例如溴。例如通过在回流四氯化碳中，在游离基起动剂如α，α’-偶氮-异丁腈存在下或在光照射下使之与N-溴代琥珀酰亚胺反应进行溴化，或通过在惰性溶剂如四氢化碳中，在光照射下用溴处理而得到苄基溴XXII(L1＝Br)。
生成反应性苄基衍生物XXII的另一个途径在于用本身已知的方法将化合物XX中的苄醇基团转化为离去基团L1，例如通过与甲磺酰氯/吡啶反应，生成甲磺酸酯XXII(L1＝OSO2Me)或通过与三苯基膦-HBr反应生成苄基溴XXII(L1＝Br)。
生成反应性苄基中间体XXII(其中L是Cl，Br或优选I)的另一个途径是，在三烷基甲硅烷基卤如三甲基甲硅烷基氯和适宜的还原剂例如氢化硅如1，1，3，3，-四甲基二硅氧烷存在下使醛XVI与适宜的无机卤化物，例如碘化钠或溴化锂反应。在适宜的三烷基甲硅烷基卤，例如三甲基甲硅烷基碘存在下使用聚甲基氢硅氧烷也适合于制备其中L是卤素，例如碘的中间体。此反应可用本身已知的方法进行(见例如Can.J.Chem. 64，2342(1986))。
式XXII的苄基衍生物能够与式XVIIa的硫醇缩合，得到式XVIII的硫醚。此反应宜在惰性有机溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈或乙醇中，在弱非亲核有机碱如三乙胺存在下，或在无机碱如碳酸钠或碳酸钾存在下进行。反应温度优选是-60℃-+60℃，最好是0℃-+30℃。
起始化合物X可通过利用由醛生成硫缩醛的标准反应方法，即，使用酸性催化剂如三氟乙酸、三氟化硼或氯化锌，在溶剂如二氯甲烷或三氟乙酸中使醛V与2或更多当量的硫醇VI反应而得到。
为了形成起始化合物XI，使醛V与硫醇VIa反应，所用的反应条件与形成化合物X所用的相似，但只用1当量化合物VIa。当使用胺XVIIb代替化合物VIa时，生成化合物XXIII，随后如在方法a)中所述，用本身已知的酰化胺的方法用化合物A1-OH酰化化合物XXIII，使其转化为化合物XI。
             流程反应式2的反应
起始化合物XII(a和b)和XIII(a和b)的制备可按照流程反应式2如下进行：
为了制备起始化合物XIIa，在还原剂存在下使式XVIa的醛与选择性保护的硫醇XVIIc反应，其方法与在按照上述反应过程(方法e))使化合物XVI转化为化合物XVIII中所述的方法相似。
制备胺XVIIIa的另一个途径在于用式XXIIa的化合物，例如苄基溴XXIIa(L1-Br)烷基化式XVIId的硫醇，所用的反应条件如上在使化合物XXII转化为化合物XXVIII中所述。
式XXV的硫醚(其中X2是(硫代)羰基)可通过用公知的并且也在上面方法a)中所述的方法用选择性O-保护的羧(硫代)酸XXIV(其中X2是(硫代)羰基)使式XVIIIa的胺酰胺化来制备。按照特别优选的方法，在缩合剂如N-(二甲氨基丙基)-N’-乙基-碳化二亚胺盐酸盐存在下，优选的是在非质子传递有机溶剂如乙腈、二噁烷或二氯甲烷中，和在-20℃-+20℃的温度下，优选的是在-10℃-+10℃下使化合物XVIIIa和XXIV(其中X2是(硫代)羰基)彼此发生反应。可使用式XVIIIa的胺作为碱或无机或有机酸盐，例如盐酸盐或四氟乙酸盐；在后一种情况下需要在反应中加入有机碱如N-甲基吗啉，加入量以等摩尔量为宜。
为了制备硫醚XXV(其中X2是杂环基)，先使羟基衍生物XXIV(其中X2是杂环基)转化为反应性中间体Z4O-Q-X2-L(XXIVa)，其中X2是杂环基，L是如上所定义的离去基团或特别是F，Z4和Q同上，然后使其与胺XVIIIa反应。杂环中间体XXIVa的优选的L基团是F或SO3H。
制备式XXV的硫醚的两个可供选择的途径在于(i)用上述的使化合物XVIa转化为化合物XVIIIa的方法使醛XVIa与选择性保护的硫醇XXVI反应，或者(ii)用如上所述的使化合物XXII转化为化合物XVIII的反应条件使式XXVIa的硫醇，例如苄基溴XXIIa(L1＝Br)与式XXVIa的硫醇反应。
为了使式XXV的化合物转化为化合物XXVII，其含意为OH的OZ4基可选择性地转化为离去基团，而其含意为被保护的羟基的OZ4被解离下来并且未掩蔽的羟基可选择性地转化为离去基团。OZ4基的解离和羟基转化为离去基团可如上所述来完成。
式XIIa的起始化合物(其中X1是-S-)是通过使式XVII的硫醚中的保护基Z11解离而得到的。这是用上述方法进行的。
通过用上述方法e)氧化式XXVII的硫醚(其中X2最好不是(硫代)羰基)，例如通过在二氯甲烷中用3-氯过苯甲酸氧化，随后除去相应亚砜的保护基Z11，得到式XIIb的起始化合物(其中X1是-SO-)。
为了制备起始化合物XIIIa(其中X2是(硫代)羰基)，在还原剂存在下使式XVIa的醛与选择性S-保护的硫醇XVIIf反应。此反应用与按照上述反应过程(方法e))使XVI转化为XVIII相似的方法进行，得到式XVIIIb的化合物。化合物XVIIIb也可用上述方法通过用适宜的氨基保护基Z21保护胺XVIIIa的氨基官能团来制备。制备胺XVIIIb的另一种方法包括使用如上所述的使XXII转化为XVI-II的反应条件用式XXIIa的化合物，例如用苄基溴XXIIa(L1＝Br)使式XVIIe的硫醇烷基化。
可通过用上述合适的方法使羧基保护基解离由中间体XVIIIb得到羧酸XVIIIc。
可用与上述方法k)的分子内酯化反应相似的方法通过用式XXVIII的化合物(其中X2是(硫代)羰基)酯化羧酸XVIIIc制备式XXIX的酯(其中X2是(硫代)羰基)。例如，优选的方法是(i)在偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦存在下，在溶剂如甲苯或二氯甲烷中使羧酸XVIIIc与醇XXVIIIa(L＝OH，X2＝(硫代)羰基)反应，或者(ii)在碱如1，1，3，3-四甲基胍存在下，在惰性溶剂如二甲亚砜中使羧酸XVIIIc与烷基化剂XXVIII(L＝离去基团，X2＝(硫代)羰基)，例如溴化物XXVIIIa(L＝Br)反应。
用上述的方法通过使式XXIX的酯中的保护基Z11和Z21解离下来得到式XIIIa的起始化合物，其中X1是-S-，X2是(硫代)羰基。
通过用上述的方法c)氧化式XXIX的硫醚(其中X2最好不是(硫代)羰基)，随后除去相应亚砜的保护基Z11和Z21，得到式XIIIb的起始化合物，其中X1是-SO-。
                 流程反应式3的反应
为了制备起始化合物XIV，可使醛XVIa的羧基保护基解离，得到羟基2-苯并[c]呋喃酮XXX，其为羧酸XXXI的环状互变异构体(假酸)。假酸XXX可通过按照上述使XVIIIc转化为XXIX的酯化方法与化合物XXXII反应而转化为起始化合物XIV。
制备起始化合物XIV的另一个途径在于用与如上所述的使XVIIIc转化为XXIX相似的方法用化合物XXVIII酯化假酸XXX，得到XXXIII。式XXXIII中的羧基/羟基保护基可如上所述被解离下来，得到中间体XXXIV，如果X2是(硫代)羰基，则按照公知的并且也在方法a)中所述的方法用胺XVIIc使中间体XXXIV酰胺化，得到XIV，其中X2是(硫代)羰基。
为了制备起始化合物XIV(其中X2是杂环基)，首先用与上述在X2是杂环基的情况下使XVIIIa与XXIV反应相似的方法使化合物XXXIV中的-X2-OH转化为反应性基团-X2-L。
             流程反应式4的反应
起始化合物VI和中间体VIa和VIb的制备包括在式XVII化合物的制备中。用作中间体的式XVIIa-f化合物和化合物XVII的制备(流程反应式1和2)可按照流程反应式4如下进行：
式XVIIg的化合物可按照上述公知的保护技术在其游离硫羟基、氨基、或羧基官能团上加以保护，分别得到中间体XVIIh-j。式XVIIh-j化合物中的游离羰基或游离氨基官能团可用适宜的保护基选择性地进一步加以保护，分别得到通式XVIIk和XVIII所示的中间体。
使中间体XXIIk转化为式XVIIm的中间体(其包括XVIIf)和使中间体XVIIl转化为式XVIIn的中间体分别包括上述方法a)中使COOZ1基转化为R5基和使NR7Z2基转化为R6基的方法。
式XVIIo(包括XVIIb)的中间体的制备包括用如上所述的适宜的方法使式XVIIm化合物中的氨基保护基Z21解离下来。
中间体XVII可通过不同的途径制得，即(i)按照方法a)中所述的使COOZ1基转化为R5基的方法使化合物XVIIn中的COOZ11基转化为R53基，或(ii)按照方法h)中所述的使NR7Z2基转化为R6的方法使化合物XVIIm中的NR7R21基转化为R63基。
式XVIIa，XVIIq(包括XVIId)和XVIIp(包括XVIIe)的中间体的制备在于用如上所述的适宜的方法使化合物XVII，XVIIo和XVIIm中的硫羟基保护基(Z3＝保护基)解离下来。
制备硫醇中间体XVIIa和XVIIp的另一个途径是从式XXXVa的二硫化物开始。第一步可按照上述保护方法对二硫化物XXXVa的氨基或羧基官能团加以保护，得到中间体XXXVb和XXXVc。
使中间体XXXVb转化为式XXVd的化合物和使中间体XXXVc转化为式XXXVe的化合物分别涉及到上面方法a)和h)中所述的使COOZ1基转化为R5和使NR7Z2基转化为R6的方法。
中间体XXXV的制备可通过两个可供选择的途径进行，即按照上述方法，(i)使化合物XXXVe中的COOZ11基转化为R53基，或(ii)使化合物XXXVd中的NR7Z21基转化为R63基。
中间体XXXVf的制备在于用如上所述的适宜的方法使式XXXVd的化合物中的氨基保护基Z21解离下来。
还原性解离二硫化物XV和XXXVd/f，分别得到式XVIIa和XVIIp的硫醇。进行此反应的方法是本身已知的。优选的方法是在如上所述的溶剂如三氟乙醇(中性或略碱性pH)中，用还原剂如三烷基膦，例如三丁基膦处理二硫化物。
              流程反应式5的反应
式XXIV，XXVI，XXVIa，XXVIII(包括XXVIIIa)和XXXII的中间体的制备(流程反应式2，3)可按照流程反应式5如下进行：
可选择性脱除完全保护的化合物XXXVII上的保护基，得到式XXIV的化合物(Z4＝保护基)或式XXXVIII的化合物。可用本身已知的方法，例如逐步保护羟基并且当X2是(硫代)羰基时，逐步保护式XXXVI化合物(其中X2是(硫代)羰基)中的(硫代)羰基官能团来制备完全保护的化合物XXXVII。
式XXIV的化合物(其中X2是(硫代)羰基)可按照公知的并且也在上面的方法a)中所述的方法用式XVIIc的胺进行酰胺化，得到化合物XXVI，其中X2是(硫代)羰基。为了制备化合物XXVI(其中X2是杂环基)，首先如对杂环中间体XXIV所述使化合物XXIV中的-X2-OH基转化为离去基团XXIVa，然后如上所述的XVIIIa与XXIV的反应，使化合物XXIVa与胺XVIIc反应。化合物XXVIa的制备在于用上述方法选择性脱除硫羟基保护基Z3(若Z3＝保护基)和选择性脱除羟基保护基Z4(若Z4＝保护基)。
使中间体XXVI转化为式XXXII的化合物包括用上述方法选择性脱除羟基保护基(若Z4＝保护基)并将未掩蔽的羟基官能团转变为离去基团L。
中间体XXVIII可通过与化合物XXXVIII中的羟基官能团转变为离去基团L相似的方法而得到。
制备化合物XXXII(其中X2是(硫代)羰基)的另一个途径在于脱除化合物XXVIII中的(硫代)羧基官能团上的保护基，然后用上述的相应转化方法用胺XVIIc酰胺化得到的(硫代)羧酸IXL。
式I的化合物及其相应的药物上可接受的盐可抑制细菌中的DNA促旋酶活性并且对微生物具有抗生，特别是抗菌活性。
A。DNA促旋酶活性的抑制作用
测定DNA促旋酶活性的抑制作用利用的是R.Otter & N.Coz-zarelli所述的DNA促旋酶超螺旋测定法：Methods in Enzymology，vol.100，pp 171-180(1983)。DNA促旋酶是从大肠杆菌H560中分离出来的，并且用松驰型pUC18质粒作为底物。对于DNA促旋酶活性的抑制作用的活性从试验化合物的最大非有效浓度(MNC：μg/ml)表示，列于下表1中：
               表1
得到下列编号实施例的终产物 MNC(μg/ml)
    111416232627323369719297111      0.020.20.010.010.040.010.010.010.040.50.040.40.1
B.体外抗菌活性
在下表2中给出了式I的某些代表性化合物对一系列病原性微生物的最小抑制浓度(MIC；μg/ml)。
                                          表2
                                  MIC(μg/ml)下列编号实施例的化合物
微生物    11   14   16    23   26     27    32    33    69
  大肠杆菌B铜绿假单胞菌799/61白色葡萄球菌25923史密斯白色葡萄球菌表皮葡萄球菌16-2化脓性葡萄球菌15屎链球菌6   ＞6480.50.50.1222     648168144   ＞64120.50.1221    1680.50.250.1221   ＞643220.50.1242     64210.50.1240.5   ＞64410.50.2522    3240.50.250.2510.5   ＞64＞64420.2522
表2(续)
                              MIC(μg/ml)下列编号实施例的化合物
    微生物sm   71   92   97   130    132    142   171  175   180
  大肠杆菌铜绿假单胞菌799/61白色葡萄球菌25923史密斯白色葡萄球菌表皮葡萄球菌16-2化脓性葡萄球菌15屎链球菌6   ＞6464210.544   ＞646442188   646416811616   32640.50.250.120.50.5     64＞64420.544     64＞64210.1211  ＞64＞6484124  ＞64＞6441144   ＞64＞6422124
琼脂稀释(Mueller-Hinton琼脂)，接种物：104 CFU/斑点；
本发明的产物可用作药物，例如以药物制剂的形式肠胃内或肠胃外使用。它们可以口服，例如以片剂、包衣片剂、糖衣药丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式给药，也可以经直肠给药，例如以栓剂形式给药，还可以肠胃外给药，例如以注射溶液的形式给药。
可用本领域的技术人员所熟悉的方法进行药物制剂的制备，需要时使本发明的物质与其它有治疗价值的物质结合，与适宜的，非毒性、惰性的治疗上相容的固体或液体载体材料一起，如果需要，还可加入常用的药物佐剂，制成格林药物形式。
作为载体材料，不但无机载体材料是适宜的，而且有机载体材料也是适宜的。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐能够作为片剂、包衣片剂、糖衣药丸和硬明胶胶囊的载体材料使用。适用于软明胶胶囊的载体是，例如，植物油、蜡、脂肪和半固体和液体多元醇(取决于活性物质的性质，然而对于软明胶胶囊来说，不需要载体)。适合于制备溶液和糖浆的载体材料是，例如，水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。适用于注射溶液的载体材料是，例如，水、醇、多元醇、甘油和植物油。适用于栓剂的载体材料是，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。药物制剂还可含有其它有治疗价值的物质。
作为药物佐剂，可以考虑的有常用的防腐剂、加溶剂、稳定剂、润滑剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐类、缓冲剂、包衣剂和抗氧化剂。
药物制剂可含有本发明的物质，每单位剂型中含量约为25-2000mg，优选100-1000mg。为了预防和治疗传染病，应考虑成人的每日剂量为大约0.05g至大约4g，最好是大约0.1g至大约2g。
下列实施例旨在更详细地说明本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
将100mg氟化铵加入到268mg(4R)-13-〔二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)-硅烷氧基〕-11-甲氧基-10-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3，4，5，6，7，9-六氢-1H-8，2，5-苯并恶噻氮杂环十一烯-6，9-二酮的10ml甲醇溶液中，在室温下将混合物搅拌30分钟。用50ml乙酸乙酯稀释混合物，用30ml水和30ml盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，并在真空下蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，然后加入己烷，经过滤分离白色固体，得到178mg(4R)-13-羟基-11-甲氧基-10-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3，4，5，6，7，9-六氢-1H-8，2，5-苯并恶噻氮杂环十一烯-6，9-二酮白色粉末，m.p.194-196℃
以上所用的原料如下制备：
(a)将0.5l硫酸二甲酯和828g碳酸钾加入到504.4g 3，5-二羟基-2-甲基苯甲酸的2l乙腈的搅拌溶液中。将混合物加热到54℃，此时大量气体开始逸出。在冰浴中冷却混合物以保持温度低于70℃。在70℃下继续搅拌30分钟，最后将混合物再加热回流30分钟。向冷却的混合物中再次加入0.5l硫酸二甲酯和787g碳酸钾，并在回流温度下继续搅拌1小时。冷却到室温后，将混合物过滤，用1.5l乙腈洗涤不溶物。在真空下浓缩滤液，并在真空下蒸馏残油，得到601g 3，5-二甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯无色油状物，b.p.102-105℃(0.06mbar)。
(b)将340ml N，N-二甲基甲酰胺的1l二氯甲烷溶液缓慢加到404ml磷酰氯中。室温下搅拌该溶液1.5小时，然后在10分钟内加入618g 3，5-二甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯的200ml二氯甲烷溶液。在回流温度下加热混合物72小时。冷却后，将混合物缓慢倒入3l冰水中，然后用3.6l二氯甲烷萃取。有机层用2l饱和碳酸钠溶液洗涤，用2l水洗两次。用硫酸钠干燥有机层，并在真空下蒸发溶剂。在60℃，在3l乙酸乙酯中研制固体残余物，冷却后，加入1.5l己烷。经过滤分离固体，得到646g 2-甲酰-3，5-二甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯，m.p.164-165℃。
(c)在5-10℃，40分钟内将800ml1M三氯化硼的二氯甲烷溶液加到95.3g 2-甲酰-3，5-二甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯的250ml二氯甲烷悬浮液中。在30分钟内使混合物升至20℃，并在室温下继续搅拌4小时。将澄清的溶液冷却至5℃，然后倒入1.5l冰水和0.5l二氯甲烷的混合物中。待分层后，用0.4l二氯甲烷反萃取含水相。有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。用乙酸乙酯/己烷结晶残余物，得到77.3g2-甲酰-3-羟基-5-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯无色结晶，m.p.118-119℃。
(d)将28g氢氧化钾的0.2l水溶液加到44.8g 2-甲酰-3-羟基-5-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯中。在30分钟内将混合物温热至75℃，然后冷却至5℃。在加入50ml10N盐酸后，立即形成沉淀。混合物在0℃搅拌30分钟，然后过滤，固体物用水洗涤并真空干燥。粗产物用160ml热乙酸乙酯研制。冷却混合物，加入0.9l己烷。经过滤分离固体，得到41.2g(RS)-3，4-二羟基-6-甲氧基-7-甲基-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-酮，m.p.＞255℃(分解)。
(e)向42.0g(RS)-3，4-二羟基-6-甲氧基-7-甲基-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-酮的1l N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入23.0g 1，1，3，3-四甲基胍。搅拌该溶液30分钟，然后加入48.4g烯丙基溴，继续搅拌3小时。真空蒸发该混合物，将残余物溶于0.7l乙酸乙酯。用盐水洗涤该溶液，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。固体残余物用叔丁基甲醚结晶，得到37.3g 2-甲酰基-3-羟基-5-甲氧基-6-甲基苯甲酸烯丙酯白色晶体，m.p.73-74℃。
(f)向75.1g 2-甲酰基-3-羟基-5-甲氧基-6-甲基苯甲酸烯丙酯的0.6l N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入81.0g二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)-氯硅烷和45.5g三乙胺。混合物在室温下搅拌4小时，然后真空蒸发。将残余物浸溶于2l乙酸乙酯，混合物相继用1N盐酸和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，残余物用己烷结晶，得到108.8g 2-甲酰基-5-甲氧基-6-甲基-3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)-硅烷基氧基〕-苯甲酸烯丙酯白色晶体，m.p.81-82℃。
(g)向冷却至0℃的13.8g 2-甲酰基-5-甲氧基-6-甲基-3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)-硅烷基氧基〕-苯甲酸烯丙酯的38ml三氟乙酸溶液中用15分钟加入13.7g(R)-2-巯基-1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯和6.2g三乙基硅烷的38ml二氯甲烷溶液。溶液在0℃保持18小时，然后真空蒸发。将残余物浸溶于乙酸乙酯，溶液相继用水，饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶3，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到14.1g(R)-2-〔2-氨基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙硫烷基-甲基〕-3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)-硅烷基氧基〕-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸烯丙酯淡黄色油状物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.29(s，6H)；0.93(d，J＝7Hz，6H)；0.99(s，6H)；1.76(m，1H)；1.80(broad s，2H)；2.09(s，3H)；2,38(s，3H)；2.80(dd，J＝14Hz and 8Hz，1H)；2.96(dd，J＝14Hz and 5Hz，1H)；3.77(s，3H)；3.79(m，2H)；4.14(dd，J＝8Hz and5Hz，1H)；4.82(m，2H)；5.32(m，1H)；5.44(m，1H)；6.06(m，1H)；6.39(s，1H)ppm.
(h)向冷却至0℃的1.07g(R)-2-〔2-氨基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙硫烷基-甲基〕-3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)-硅烷基氧基〕-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸烯丙酯和0.96g三苯甲氧基乙酸于15ml乙腈的悬浮液中加入0.58gN-(二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐。混合物在0℃搅拌4小时，然后用30ml乙酸乙酯稀释，相继用0.5N盐酸，水，5％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到1.42g(R)-3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-5-甲氧基-6-甲基-2-〔2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(三苯甲氧基-乙酰氨基〕-乙硫烷基甲基〕-苯甲酸烯丙酯泡沫体。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.26(s，3H)；0.27(s，3H)；0.90(d，J＝7Hz，6H)；0.95(s，6H)；1.74(m，1H)；2.06(s，3H)；2,41(s，3H)；3.11(m，2H)；3.70(d，J＝11Hz，1H)；3.75(d，J＝11Hz，1H)；3.77(s，3H)；3.79(s，2H)；4.77(m，2H)；5.23(m，1H)；5.35(m，1H)；5.40(m，1H)；5.89-6.06(m，1H)；6.39(s，1H)7.20-7.33(m，9H)；7.38-7.46(m，6H)；7.64(d，J＝7Hz，1H)ppm.
(i)将1.26g实施例1(h)的产物于15ml 80％含水乙酸的溶液加热至60℃，保持40分钟。混合物冷却后真空蒸发，残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到0.72g(R)-3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-2-〔2-羟基-乙酰氨基)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-5-甲氧基-6-甲基苯甲酸烯丙酯无色油状物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.27(s，3H)；0.30(s，3H)；0.94(d，J＝7Hz，6H)；0.98(s，6H)；1.75(m，1H)；2.09(s，3H)；2，37(s，3H)；3.03(dd，J＝14Hz and 5Hz，1H)；3.15(dd，J＝14Hz and 7Hz，1H)；3.71(d，J＝12Hz，1H)；3.78(s，3H)；3.86(d，J＝12Hz，1H)；4.05(m，2H)；4.83(m，2H)；5.32(m，1H)；5.36(m，1H)；5.47(m，1H)；6.03(m，1Hz)；6.39(s，1H)7.25(d，J＝8Hz，1H)ppm.
(j)在0℃下将10mg乙酸钯(II)和0.037ml膦酸三乙酯加入到0.72g实施例1(i)的产物于5ml乙酸乙酯的溶液中。搅拌混合物5分钟，然后加入0.22ml吗啉，并在0℃下继续搅拌6小时。用50ml乙酸乙酯稀释混合物，用1N盐酸和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并在真空下蒸发，得到0.70g粗(R)-3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-2-〔2-羟基-乙酰氨基)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-5-甲氧基-6-甲基苯甲酸油状物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.27(s，3H)；0.29(s，3H)；0.93(d，J＝7Hz，6H)；0.98(s，6H)；1.75(m，1H)；2.14(s，3H)；2,37(s，3H)；3.05-3.24(m，2H)；3.77(s，3H)；3.83(d，J＝12Hz，1H)；3.93(d，J＝12Hz，1H)；4.09(d，J＝14Hz，1H)；4.29(d，J＝14Hz，1H)；5.35(m，1H)；6.39(s，1H)；7.79(d，J＝8Hz，1H) ppm.
(k)将0.42g偶氮二羧酸二乙酯加入到冷却到0℃的0.70g实施例1(j)的产物和0.63g三苯膦于30ml甲苯的溶液中。混合物在0℃下搅拌15分钟，在室温下搅拌6小时，然后在真空下蒸发溶剂。在0℃下将残余物与二氯甲烷/己烷一起搅拌，经过滤除去所形成的结晶。在真空下蒸发滤液，残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶2，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到0.47g(4R)-13-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-11-甲氧基-10-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3，4，5，6，7，9-六氢-1H-8，2，5-苯并噁噻氮杂环十一烯-6，9-二酮非晶形固体。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.28(s，3H)；0.32(s，3H)；0.94(d，J＝7Hz，6H)；1.00(s，6H)；1.77(m，1H)；2.13(s，3H)；2,35(s，3H)；2.94(dd，J＝15Hz and 6Hz，1H)；3.26(d，J＝12Hz，1H)3.55(dd，J＝15Hz and 2Hz，1H)；3.78(s，3H)；4.47(d，J＝12Hz，1H)；4.58(d，J＝14Hz，1H)；5.31(d，J＝14Hz，1H)；5.73(m，1H)；6.41(s，1H)；7.68(d，J＝9Hz，1H)ppm.
(l)在0℃下，在30分钟内，将250g二环己基碳化二亚胺于0.8l四氢呋喃的溶液加入到248gBoc-L-胱氨酸，89g乙酰氨基肟和2.9g 1-羟基-吡啶-2(1H)-酮于1l四氢呋喃的溶液中。搅拌混合物16小时，同时使温度升至20℃。将混合物冷却到0℃，并过滤除去沉淀。在真空下将滤液浓缩至大约0.5l体积，然后再用0.8l乙酸乙酯稀释。加入1l水后生成沉淀，过滤分离沉淀物，用0.15l乙酸乙酯洗涤并干燥，得到246.6g白色结晶，m.p.134-136℃。将此物料浸溶于0.8l甲苯中，回流加热混合物3小时，在Dean-Stark分水器中连续除去所生成的水。将混合物冷却并加入3l己烷。分离所生成的沉淀物，得到215.0g双-〔(R)-2-叔丁氧羰基氨基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙基〕二硫化物白色结晶，m.p.130-131℃。
(m)在30分钟内将18.1g三丁膦加入到30g实施例1(l)的产物于50ml三氟乙醇和6ml水的搅拌溶液中，温度升至36℃。加入0.36g三乙胺，将溶液的pH调到8.0，并在室温下继续搅拌2小时。在真空下蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶3，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到24.1g(R)-2-巯基-1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯无色油状物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ1.47(s，9H)；2.41(s，3H)；3.10(m，2H)；5.30(m，1H)；5.50(d broad，J＝8Hz，1H)ppm.
实施例2
向214mg(4R)-13-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-11-甲氧基-10-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3，4，5，6，7，9-六氢-1H-8，2，5-苯并噁噻氮杂环十一烯-6，9-二酮的6ml甲苯溶液中加入160mg2，4-双-(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫磷杂环戊烷，将混合物加热到80℃，保持30分钟。真空蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶3，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到的二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷基化的产物用相似于实施例1的方法在甲醇中用氟化铵处理，用乙酸乙酯/己烷结晶后得到114mg(4R)-13-羟基-11-甲氧基-10-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-6-硫代-3，4，5，6，7，9-六氢-1H-8，2，5-苯并噁噻氮杂环十一烯-9-酮的白色固体，m.p.162-164℃。
实施例3
35mg(4R，7R)-11，13-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-7，10-二甲基-6，9-二氧代-3，4，5，6，7，9-六氢-1H-8，2，5-苯并噁噻氮杂环十一烯-4-羧酸甲酯和20mg氟化铵的混合物的2ml甲醇溶液在室温下搅拌1小时。真空蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯做洗脱剂进行硅胶层析。用二氯甲烷结晶纯产物后得到13mg(4R，7R)-11，13-二羟基-7，10-二甲基-6，9-二氧代-3，4，5，6，7，9-六氢-1H-8，2，5-苯并噁噻氮杂环十一烯-4-羧酸甲酯白色结晶，m.p.216-218℃(分解)。
以上所用的原料如下制备：
(a)将1.53g 3，5-双(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-2，6-二甲基苯甲酸4-硝基苄酯和0.50g N-溴琥珀酰亚胺于27ml四氯化碳的混合物在光辐射下回流加热1小时。在冰浴中冷却混合物，滤除不溶物。真空蒸发滤液，得到1.89g含有3，5-双(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-溴甲基-6-甲基苯甲酸4-硝基苄酯的淡黄色油状物。
(b)向冷却至0℃的1.89g实施例3(a)的产物于15ml二氯甲烷的溶液中相继加入1g(R)-3-巯基-2-〔2-(S)-三苯甲氧基-丙酰氨基〕-丙酸甲酯和0.25g三乙胺。搅拌混合物5小时，使温度升至20℃。真空蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到0.89g 3，5-双(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-6-甲基-2-〔(R)-2-〔(S)-2-三苯甲氧基-丙酰氨基〕-2-甲氧基羰基-乙硫烷基甲基〕-苯甲酸4-硝基苄酯泡沫体。将此物料溶于8ml甲醇和0.9ml三氟乙酸并回流加热25分钟。真空蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到0.40g 3，5-双-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-2-〔(R)-2-〔(S)-2-羟基-丙酰氨基〕-2-甲氧羰基-乙硫烷基甲基〕-6-甲基苯甲酸4-硝基苄酯白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.22(s，6H)；0.24(s，3H)；0.26(s，3H)；0.97(s，9H)；0.98(s，9H)；1.19(d，J＝7Hz，3H)；1.97(s，3H)；2.80-2.90(m，2H)；3.59(s，3H)；3.67(s，2H)；3.95-4.05(m，1H)；4.42-4.50(m，1H)；5.48(s，2H)；5.67(d，J＝5Hz，1H)；6.64(s，1H)；7.75(d，J＝9Hz，2H)；7.92(d，J＝8Hz，1H)；8.27(d，J＝9Hz，2H)ppm.
(c)在常压下氢化0.16g实施例3(b)的产物和0.3g 5％Pd/C的20ml乙酸乙酯混合物1小时。过滤混合物，真空蒸发滤液。残余物用乙酸乙酯和乙酸乙酯/乙酸(98∶2，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，将含产物的部分进行真空蒸发，得到110mg 3，5-双(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-2-〔(R)-2-〔(S)-2-羟基-丙酰氨基〕-2-甲氧羰基-乙硫烷基甲基〕-6-甲基苯甲酸白色泡沫体。
(d)向冷却至0℃的实施例3(c)的产物和136mg三苯基膦的10ml二氯甲烷溶液中加入66mg偶氮二羧酸二乙酯。在0℃搅拌混合物2小时。真空蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶3，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到73mg(4R，7R)-11，13-双(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-7，10-二甲基-6，9-二氧代-3，4，5，6，7，9-六氢-1H-8，2，5-苯并噁噻氮杂环十一烯-4-羧酸甲酯白色泡沫体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.21(s，9H)；0.22(s，3H)；1.00(s，9H)；1.01(s，9H)；1.55(s，3H)；1.56(d，J＝7Hz，3H)；2.12(s，3H)；3.00-3.25(m，2H)；3.60(d broad，1H)；3.74(s，3H)；4.20(d broad，1H)；4,80-4.90(m，1H)；5.82(q，J＝7Hz，1H)；6.32(s，1H)；7.3(d broad，1H)ppm.
(e)向38.6g(S)-2-羟基-丙酸乙酯，8.21g 4-二甲基氨基-吡啶和25.9g吡啶的97g乙腈溶液中加入92.0g三苯基氯甲烷，回流加热混合物16小时。冷却反应混合物，将其分布于乙酸乙酯和水中。有机层相继用1M硫酸氢钾溶液，饱和碳酸氢钾溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发。将残余物浸溶于22g氢氧化钠于200ml甲醇的溶液，搅拌混合物16小时。过滤反应混合物，滤液用0.5l水稀释。将所得混合物首先真空浓缩至大约0.5l体积，然后用叔丁基甲醚萃取，弃掉有机相，加入2N硫酸氢钾将水相的pH凋至3，再用叔丁基甲醚萃取。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂，将残余物浸溶于己烷，得到56.0g(S)-2-三苯甲氧基-丙酸白色晶体，m.p.100-106℃。经己烷/叔丁基甲醚重结晶，得到白色晶体，m.p.117.5-119℃。
(f)向9.97g(S)-2-三苯甲氧基-丙酸，5.60g L-半胱氨酸甲酯盐酸盐和6.6g N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐的50ml乙腈悬浮液中用10分钟加入6.9g4-甲基吗啉的50ml乙晴溶液。室温下搅拌混合物3小时，然后将其分布于水和乙酸乙酯中。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空蒸发。残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶2，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到2.30g(R)-3-巯基-2-〔(S)-2-甲基-3-三苯甲氧基-丙酰氨基〕-丙酸甲酯非晶形固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ0.88(d，J＝10Hz，3H)；2.42(t，J＝15Hz，1H)；2.78(dd，J＝10Hz and 15Hz，2H)；3.66(s，3H)；4.01(q，J＝10Hz，1H)；4.20-4.30(m，1H)；7.25-7.50(m，16H)；7.82(d，J＝16Hz，1H)ppm.
实施例4
100mg实施例3(d)的产物和100mg四异丙基原钛酸盐的10ml乙醇溶液在氩气下回流加热16小时。真空蒸发混合物至干，残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶3，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到70mg(4R，7R)-11，13-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-7，10-二甲基-6，9-二氧代-3，4，5，6，7，9-六氢-1H-8，2，5-苯并噁噻氮杂环十一烯-4-羧酸乙酯白色泡沫体。该产物用与实施例1相似的方法处理，得到(4R，7R)-11，13-二羟基-7，10-二甲基-6，9-二氧代-3，4，5，6，7，9-六氢-1H-8，2，5-苯并噁噻氮杂环十一烯-4-羧酸乙酯白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ1.16(t，J＝7Hz，3H)；1.50(d，J＝7Hz，3H)；1.98(s，3H)；2.80-2.90(m，1H)；3.10-3.20(m，1H)；3.25(d，J＝12Hz，1H)；4.08(q，J＝7Hz，2H)；4.25(d，J＝12Hz，1H)；4.66-4.79(m，1H)；5.25-5.36(m，1H)；6.48(s，1H)；7.60(d，J＝10Hz，1H)；9.66(s，1H)ppm.
实施例5
实施例3(d)的产物用与实施例2相似的方法处理，得到(4R，7R)-11，13-二羟基-7，10-二甲基-9-氧代-6-硫代-3，4，5，6，7，9-六氢-1H-8，2，5-苯并恶噻氮杂环十一烯-4-羧酸甲酯白色泡沫体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ1.60(d，J＝7Hz，3H)；1.97(s，1H)；2.90-3.02(m，2H)；3.18-3.30(m，1H)；3.64(s，3H)；4.25(d，J＝12Hz，1H)；5.35-5.45(m，1H)；5.77(q，J＝7Hz，1H)；4.47(s，1H)；9.56(d，J＝10Hz，1H)；9.67(s，2H)ppm.
实施例6
以与实施例1相似的方法，在甲醇中用氟化铵处理(R)-15-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-13-甲氧基-12-甲基-6，11-二氧代-3，4，5，6，7，8，9，11-八氢-1H-10，2，5-苯并噁噻氮杂环十三烯-4-羧酸甲酯，得到(R)-15-羟基-13-甲氧基-12-甲基-6，11-二氧代-3，4，5，6，7，8，9，11-八氢-1H-10，2，5-苯并噁噻氮杂环十三烯-4-羧酸甲酯白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ1.91(s，3H)superimposed by 1.86-2.12(m，2H)；2.16-2.60(m，2H)；2.90(dd，J＝14Hz and 4Hz，1H)；3.62(s，3H)；3.73(s，3H)；3.74(d，J＝12Hz，1H)；3.88(d，J＝12Hz，1H)；4.14-4.38(m，2H)；4.42(m，1H)；6.52(s，1H)；8.32(d，J＝9Hz，1H)；9.70(s，1H)ppm.
以上所用的原料如下制备：
(a)将13.5g 3-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-5-甲氧基-2，6-二甲基苯甲酸4-硝基苄酯和5.34g N-溴代琥珀酰亚胺于135ml四氯化碳的混合物溶液在光辐射下回流加热40分钟。在冰浴中冷却混合物，滤除不溶物，真空蒸发滤液，得到18g含有2-溴甲基-3-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-5-甲氧基-6-甲基苯甲酸4-硝基苄酯的油状物。
(b)向7.4g实施例6(a)的产物于10ml二氯甲烷和10ml乙晴的溶液中加入2.57gL-半胱氨酸甲酯盐酸盐。将混合物冷却至0℃，加入2.83g三乙胺。在0℃搅拌混合物2小时，然后用100ml乙酸乙酯稀释，相继用饱和碳酸钠溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到1.92g(R)-2-〔2-氨基-2-甲氧羰基-乙硫烷基甲基〕-3-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-5-甲氧基-6-甲基苯甲酸4-硝基苄酯淡黄色油状物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.26(s，6H)；1.03(s，9H)；1.94(broad s，2H)；2.05(s，3H)；2.64(dd，J＝13Hz and 8Hz，1H)；2.85(dd，J＝13Hz and 4Hz，1H)；3.52(dd，J＝8Hz and 4Hz，1H)；3.68(s，3H)；3.77(s，3H)；3.82(m，2H)；5.45(s，2H)；6.40(s，1H)；7.65(d，J＝8Hz，1H)；8.24(d，J＝8Hz，1H)ppm.
(c)以与实施例1(h)相似的方法，使1.74g实施例6(b)的产物与1.56g 4-三苯甲氧基-丁酸反应。将反应粗产物和150mg4-甲苯磺酸一水合物于60ml甲醇的混合物加热至60℃，保持1小时。真空蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯/己烷(2∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到1.83g(R)-2-〔2-(4-羟基-丁酰氨基)-2-甲氧羰基-乙硫烷基甲基〕-3-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-5-甲氧基-6-甲基苯甲酸4-硝基苄酯油状物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.24(s，3H)；0.27(s，3H)；1.02(s，9H)；1.73-1.87(m，2H)；2.05(s，3H)；2.21-2.40(m，2H)；2.73(broad s，1H)；2.81(dd，J＝14Hz and4Hz，1H)；3.06(dd，J＝14Hz and 5Hz，1H)；3.61-3.71(m，2H)；3.68(s，3H)；3.72(d，J＝12Hz，1H)；3.78(s，3H)；3.90(d，J＝12Hz，1H)；4.73(m，1H)；5.41-5.53(AB-system，2H)；6.39(s，1H)；6.45(d，J＝8Hz，1H)；7.66(d，J＝8Hz，1H)；8.26(d，J＝8Hz，1H)ppm.
(d)在常压下氢化1.83g实施例6(c)的产物和0.9g 5％Pd/C
于55ml乙酸乙酯的混合物1小时。过滤混合物，滤液相继用50ml 1N盐酸和100ml盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到1.47g(R)-2-〔2-(4-羟基-丁酰氨基)-2-甲氧羰基-乙硫烷基甲基〕-3-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-5-甲氧基-6-甲基苯甲酸非晶形固体粗产物。(1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.25(s，3H)；0.26(s，3H)；1.03(s，9H)；1.82-2.05(m，2H)；2.15(s，3H)；2.50-2.59(m，2H)；2.89-3.05(m，2H)；3.65-3.90(m，10H)；4.71(m，1H)；6.36(s，1H)；6.77(d，J＝8Hz，1H)ppm.
(e)以与实施例1(k)相似的方法，使1.47g实施例6(d)的产物内酯化，得到0.84g(R)-15-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-13-甲氧基-12-甲基-6，11-二氧代-3，4，5，6，7，8，9，11-八氢-1H-10，2，5-苯并噁噻氮杂环十三烯-4-羧酸甲酯白色固体。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.24(s，3H)；0.26(s，3H)；1.02(s，9H)；2.00-2.53(m，4H)；2.08(s，3H)；2.65(dd，J＝14Hz and 8Hz，1H)；2.89(dd，J＝14Hz and 4Hz，1H)；3.64(d，J＝12Hz，1H)；3.72(s，3H)；3.78(s，3H)；4.00(d，J＝12Hz，1H)；4.25-4.48(m，2H)；4.63(m，1H)；6.27(d，J＝8Hz，1H)；6.35(s，1H)ppm.
(f)向冷却至0℃的45g丁烷-1，4-二醇的0.25l吡啶溶液中加入139.4g三苯基氯甲烷，混合物在室温下搅拌26小时。过滤除去形成的沉淀，真空浓缩滤液。将残余物浸溶于0.5l乙酸乙酯，用各为200ml的水，1N盐酸，水，5％碳酸氢钠溶液和盐水相继洗涤溶液。有机相用硫酸钠干燥，真空蒸发。将残余物用乙酸乙酯/己烷结晶后，得到69.0g 4-三苯甲氧基-1-丁醇白色结晶，m.p.73-74℃。
(g)向预先冷却到-70℃的43.9g草酰氯于0.52l二氯甲烷的溶液中用35分钟加入62.9g二甲亚砜的0.10l二氯甲烷溶液。在-70℃下搅拌溶液10分钟，然后用35分钟加入76.5g 4-三苯甲氧基-1-丁醇的0.3l二氯甲烷溶液，使温度保持在-65--70℃。再继续搅拌20分钟，然后在-60--70℃用10分钟加入92.9g三乙胺。混合物在-70℃下搅拌20分钟，然后用45分钟使其升温至20℃。加入0.5l水后继续搅拌15分钟。分层后，含水相用0.6l二氯甲烷萃取。有机相用0.6l水洗涤并用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。用己烷结晶残余物，得到60.7g 4-三苯甲氧基-丁醇白色结晶，m.p.62-65℃。
(h)向56.2g 4-三苯甲氧基-丁醇的430ml丙酮和170ml水的搅拌混合物中用1.5小时逐份加入27.0g过锰酸钾，使混合物的温度保持在20-25℃。继续搅拌3小时，然后加入22ml3N盐酸将混合物的pH调到5。在20-30℃的反应温度下用30分钟滴加300ml 38％亚硫酸氢钠溶液。加入80ml 3N盐酸使pH降到2，然后用1l乙酸乙酯萃取混合物。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。用乙酸乙酯/己烷结晶残余物，得到46.0g 4-三苯甲氧基-丁酸白色固体，m.p.137-140℃。
实施例7
以与实施例2相似的方法处理(R)-15-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-13-甲氧基-12-甲基-6，11-二氧代-3，4，5，6，7，8，9，11-八氢-1H-10，2，5-苯并噁噻氮杂环十三烯-4-羧酸甲酯，得到(R)-15-羟基-13-甲氧基-12-甲基-11-氧代-6-硫代-3，4，5，6，7，8，9，11-八氢-1H-10，2，5-苯并噁噻氮杂环十三烯-4-羧酸甲酯白色固体。
实施例8
将124mg(R)-15-羟基-13-甲氧基-12-甲基-11-氧代-6-硫代-3，4，5，6，7，8，9，11-八氢-1H-10，2，5-苯并噁噻氮杂环十三烯-4-羧酸甲酯于1.5ml甲醇和1.5ml烯丙基胺混合物的溶液加热到50℃，保持2.5小时。真空蒸发溶液。将残余物用乙酸乙酯/己烷(2∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷结晶纯产物，得到97mg(R)-15-羟基-13-甲氧基-12-甲基-11-氧代-6-硫代-3，4，5，6，7，8，9，11-八氢-1H-10，2，5-苯并噁噻氮杂环十三烯-4-羧酸烯丙基酰胺白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ1.93(s，3H)；2.02-2.36(m，2H)；2.50-2.69(m，2H)；2.95(m，1H)；3.05(dd，J＝14Hz and 4Hz，1H)；3.59(d，J＝12Hz，1H)；3.60-3.76(m，2H)superimposed by 3.73(s，3H)；3.96(d，J＝12Hz，1H)；4.20-4.37(m，2H)；5.00-5.22(m，3H)；5.78(m，1H)；6.52(s，1H)；8.24(t，J＝7Hz，H)；9.71(s，1H)；10.17(d，J＝8Hz，1H)ppm.
实施例9
以与实施例1相似的方法处理(4R，9S)-15-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-9-羟甲基-13-甲氧基-12-甲基-6，11-二氧代-3，4，5，6，7，8，9，11-八氢-1H-10，2，5-苯并噁噻氮杂环十三烯-4-羧酸甲酯，得到(4R，9S)-15-羟基-9-羟甲基-13-甲氧基-12-甲基-6，11-二氧代-3，4，5，6，7，8，9，11-八氢-1H-10，2，5-苯并噁噻氮杂环十三烯-4-羧酸甲酯白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ1.92(s，3H)；2.18-2.30(m，1H)；2.35-2.50(m，1H)；2.60(dd，J＝14Hz and 11Hz，1H)；3.02(dd，J＝14Hz and 4Hz，1H)；3.44-3.58(m，2H)；3.65(s，3H)；3.71(s，3H)；3.72(d，J＝10Hz，1H)；3.89(d，J＝10Hz，1H)；4.62(m，1H)；4.88(broad t，1H)；5.25(m，1H)；6.49(s，1H)；8.29(d，J＝9Hz，1H)；9.65(s，1H)ppm.
以上所用的原料如下制备：
(a)以与实施例1(h)相似的方法，使2.89g实施例6(b)的产物和0.97g(R)-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-丙酸反应，得到3.6g油状产物。将1.2g此油状物和50mg甲苯-4-磺酸一水合物的5ml甲醇溶液在室温下搅拌30分钟。此溶液用乙酸乙酯稀释，用各为20ml的饱和碳酸氢钠溶液和盐水相继洗涤。有机相用硫酸钠干燥并真空蒸发，将残余物用乙酸乙酯/己烷(2∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到0.45g 3-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-2-〔(R)-2-〔(R)-4，5-二羟基-戊酰氨基〕-2-甲氧羰基-乙硫烷基甲基〕-5-甲氧基-6-甲基苯甲酸4-硝基苄酯泡沫体。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.26(s，3H)；0.27(s，3H)；1.02(s，9H)；1.64-1.86(m，2H)；2.06(s，3H)；2.21-2.45(m，2H)；2.79(dd，J＝14Hz and 4Hz，1H)；3.06(dd，J＝14Hz and5Hz，1H)；3.45(dd，J＝11Hz and 6Hz，1H)；3.60(dd，J＝11Hz and 3Hz，1H)；3.69(s，3H)；3.69(d，J＝12Hz，1H)；3.78(s，3H)；3.88(d，J＝12Hz，1H)；4.71(m，1H)；5.41-5.54(m，2H)；6.39(s，1H)；6.46(d，J＝8Hz，1H)；7.66(d，J＝8Hz，1H)；8.26(d，J＝8Hz，1H)ppm.
(b)以与实施例6(d)相似的方法氢化实施例9(a)的产物，得到的产物以与实施例1(k)相似的方法进行内酯化，用乙酸乙酯/己烷结晶后得到(4R，9S)-15-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-9-羟甲基-13-甲氧基-12-甲基-6，11-二氧代-3，4，5，6，7，8，9，11-八氢-1H-10，2，5-苯并噁噻氮杂环十三烯-4-羧酸甲酯白色晶体，m.p.133-135℃。
(c)在常压下氢化4.0g(R)-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)丙烯酸乙酯和0.4g 5％ Pd/C于50ml乙酸乙酯的混合物1小时。过滤混合物，真空蒸发滤液。残油经发泡蒸馏发泡，得到2.9g(R)-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-丙酸乙酯无色油状物，b.p.～130℃(0.1mbar)。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ1.26(t，J＝7Hz，3H)；1.35(s，3H)；1.41(s，3H)；1.86(m，2H)；2.42(m，2H)；3.55(dd，J＝8Hz and 7Hz，1H)；4.02-4.20(m，4H)ppm.
(d)向2.8g(R)-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-丙酸乙酯的7ml甲醇溶液中加入0.59g氢氧化钾，将混合物加热至40℃，保持1.5小时。真空浓缩混合物至约2ml体积，然后用乙酸乙酯稀释，用水萃取。加入3N盐酸使水相酸化至pH3，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到1.97g(R)-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-丙酸。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ1.35(s，3H)；1.41(s，3H)；1.90(m，2H)；2.51(m，2H)；3.57(dd，J＝8Hz and 6.5Hz，1H)；4.06(m.1H)；4.14(m，1H)ppm.
实施例10
以与实施例1相似的方法处理(4R，9S)-9-乙酰氧基甲基-15-(叔丁基-二甲基硅烷基氧基)-13-甲氧基-12-甲基-6，11-二氧代-3，4，5，6，7，8，9，11-八氢-1H-10，2，5-苯并噁噻氮杂环十三烯-4-羧酸甲酯，得到(4R，9S)-9-乙酰氧基甲基-15-羟基-13-甲氧基-12-甲基-6，11-二氧代-3，4，5，6，7，8，9，11-八氢-1H-10，2，5-苯并噁噻氮杂环十三烯-4-羧酸甲酯白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ1.84-2.12(m，2H)superimposed by 1.92(s，3H)and 2.01(s，3H)；2.22-2.50(m，2H)；2.61(dd，J＝14Hz and 11Hz，1H)；3.01(dd，J＝14Hzand 3Hz，1H)；3.65(s，3H)；3.68(d，J＝11Hz，1H)；3.72(s，3H)；3.87(d，J＝11Hz，1H)；4.03(dd，J＝13Hz and 5Hz，1H)；4.34(dd，J＝13Hz and 3Hz，1H)；4.60(m，1H)；5.48(m，1H)；6.50(s，1H)；8.34(d，J＝8Hz，1H)；9.71(s，1H)ppm.
以上所用的原料如下制备：
(a)将61mg实施例9(b)的产物于1ml乙酸酐和0.05ml吡啶的溶液加热至60℃，保持2小时。真空蒸发混合物，将残余物溶于乙酸乙酯，溶液相继用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，真空蒸发，残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到24mg(4R，9S)-9-乙酰氧基甲基-15-(叔丁基-二甲基硅烷基氧基)-13-甲氧基-12-甲基-6，11-二氧代-3，4，5，6，7，8，9，11-八氢-1H-10，2，5-苯并噁噻氮杂环十三烯-4-羧酸甲酯油状物。
实施例11
以与实施例2相似的方法处理实施例10(a)的产物，得到(4R，9S)-9-乙酰氧基甲基-15-羟基-13-甲氧基-12-甲基-11-氧代-6-硫代-3，4，5，6，7，8，9，11-八氢-1H-10，2，5-苯并噁噻氮杂环十三烯-4-羧酸甲酯白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ1.93(s，3H)；2.01(s，3H)；2.08-2.26(m，2H)；2.62-2.98(m，3H)；3.15(dd，J＝14Hz and 4Hz，1H)；3.58(d，J＝11Hz，1H)；3.68(s，3H)；3.72(s，3H)；3.84(d，J＝11Hz，1H)；4.07(dd，J＝12Hz and 6Hz，1H)；4.38(dd，J＝12Hz and4Hz，1H)；5.12(m，1H)；5.59(m，1H)；6.51(s，1H)；9.73(s，1H)；10.33(d，J＝8Hz，1H)ppm.
实施例12
24mg实施例11的产物和8.3mg碳酸钾于0.5ml甲醇的乙酸酐的混合物在室温下搅拌2小时，混合物用乙酸乙酯稀释，相继用1N盐酸和水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯/己烷结晶，得到16mg(4R，9S)-15-羟基-9-羟甲基-13-甲氧基-12-甲基-11-氧代-6-硫代-3，4，5，6，7，8，9，11-八氢-1H-10，2，5-苯并噁噻氮杂环十三烯-4-羧酸甲酯白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ1.94(s，3H)；2.06-2.30(m，2H)；2.60-3.00(m，3H)；3.16(dd，J＝14Hz and 4Hz，1H)；3.47-3.76(m，3H)superimped by 3.66(s，3H)and by3.72(s，3H)；3.84(d，J＝11Hz，1H)；4.92(m，1H)；5.11(m，1H)；5.34(m，1H)；6.49(s，1H)；9.67(s，1H)；10.26(d，J＝8Hz，1H)ppm.实施例13
45mg实施例12的产物于1ml甲醇和1ml丙-2-炔胺混合物中的溶液加热至50℃，保持5小时。真空蒸发混合物，残油用乙酸乙酯/己烷(1∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，纯化的产物用乙酸乙酯/己烷结晶，得到12mg(4R，9S)-15-羟基-9-羟甲基-13-甲氧基-12-甲基-11-氧代-6-硫代-3，4，5，6，7，8，9，11-八氢-1H-10，2，5-苯并噁噻氮杂环十三烯-4-羧酸丙-2-炔基酰胺白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ1.93(s，3H)；2.10-2.27(m，2H)；2.55-2.80(m，2H)；2.84-3.00(m，1H)；3.08(dd，J＝14Hz and 4Hz，1H)；3.15(t，J＝1Hz，1H)；3.48-3.59(m，3H)；3.62(d，J＝12Hz，1H)；3.72(s，3H)；3.76-3.94(m，2H)；4.95(t，5Hz，1H)；5.07(m，1H)；5.43(m，1H)；6.49(s，1H)；8.53(t，J＝5Hz，1H)；9.67(s，1H)；10.11(d，J＝8Hz，1H)ppm.
实施例14
以与前述实施例相似的方法操作，但用环戊胺代替丙-2-炔胺，得到(4R，9S)-15-羟基-9-羟甲基-13-甲氧基-12-甲基-11-氧代-6-硫代-3，4，5，6，7，8，9，11-八氢-1H-10，2，5-苯并噁噻氮杂环十三烯-4-羧酸环戊酰胺白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ1.30-2.26(m，10H)superimposed by 1.93(s，3H)；2.68(dd，J＝14Hz and 12Hz，1H)；2.85-2.96(m，1H)；3.02(dd，J＝14Hz and 4Hz，1H)；3.53(m，2H)；3.59(d，J＝11Hz，1H)；3.71(s，3H)；3.85(d，J＝11Hz，1H)；3.93(m，1H)；4.94(t，J＝5Hz，1H)；5.03(m，1H)；5.43(m，1H)；6.49(s，1H)；8.06(d，J＝7Hz，1H)；9.71(s，1H)；10.36(d，J＝8Hz，1H)ppm.
实施例15
240mg(4R，9S)-15-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-13-甲氧基-12-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-9-(三苯甲氧基-甲基)-3，4，5，6，7，8，9，11-八氢-1H-10，2，5-苯并噁噻氮杂环十三烯-6，11-二酮和24mg对甲苯磺酸一水合物的5ml甲醇混合物加热至50℃，保持20分钟。真空蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯/己烷(2∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到40mg(叔丁基-二甲基硅烷化)-产物，以与实施例1相似的方法在甲醇中用氟化铵处理，得到26mg(4R，9S)-15-羟基-9-羟甲基-13-甲氧基-12-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3，4，5，6，7，8，9，11-八氢-1H-10，2，5-苯并噁噻氮杂环十三烯-6，11-二酮白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ1.84-2.48(m，4H)superimposed by 1.93(s，3H)and 2.33(s，3H)；2.82(dd，J＝14Hz and 11Hz，1H)；3.19(dd，J＝14Hz and 4Hz，1H)；3.54(m，2H)；3.72(s，3H)；3.74(d，J＝12Hz，1H)；3.96(d，J＝12Hz，1H)；4.94(t，J＝5.5Hz，1H)；5.24-5.42(m，2H)；6.50(s，1H)；6.61(d，J＝9Hz，1H)；9.70(s，1H)ppm.
以上所用原料如下制备：
(a)以与实施例1(h)相似的方法操作，使实施例1(g)的产物与(R)-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-丙酸反应，得到的产物如实施例9(a)所述在甲醇中用甲苯-4-磺酸一水合物处理，得到3-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-2-〔(R)-2-〔(R)-4，5-二羟基-戊酰氨基〕-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-5-甲氧基-6-甲基苯甲酸4-硝基苄酯非晶形固体。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.26(s，3H)；0.31(s，3H)；0.94(d，J＝7Hz，6H)；0.98(s，6H)；1.64-1.86(m，3H)；2.10(s，3H)；2.17-2.53(m，2H)superimposed by 2.36(s，3H)；2.84(dd，J＝14Hz and 4Hz，1H)；3.26(dd，J＝14Hz and 5Hz，1H)；3.40-3.77(m，4H)；3.79(s，3H)；3.91(d，J＝12Hz，1H)；4.84(m，2H)；5.30-5.49(m，3H)；6.07(m，1H)；6.39(s，1H)；6.81(d，J＝8Hz，1H)ppm.
(b)1.3g实施例15(a)的产物和0.61g三苯基氯甲烷于4ml吡啶的混合物在室温下搅拌20小时。真空蒸发混合物，将残余物浸溶于100ml乙酸乙酯，溶液相继用30ml 1N盐酸和60ml盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到1.15g 3-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-2-〔(R)-2-〔(R)-4-羟基-5-三苯甲氧基-戊酰氨基〕-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-5-甲氧基-6-甲基苯甲酸4-硝基苄酯非晶形泡沫。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.25(s，3H)；0.29(s，3H)；0.94(d，J＝7Hz，6H)；0.98(s，6H)；1.60-1.88(m，3H)；2.08(s，3H)；2.17-2.46(m，2H)superimposed by 2.34(s，3H)；2.84(dd，J＝14Hz and 5Hz，1H)；3.11(m，2H)；3.23(dd，J＝14Hz and6Hz，1H)；3.64(d，J＝12Hz，1H)；3.75(s，3H)；3.81(m，1H)；3.88(d，J＝12Hz，1H)；4.82(m，2H)；5.27-5.47(m，3H)；6.02(m，1H)；6.37(s，1H)；6.68(d，J＝8Hz，1H)；7.19-7.36(m，9H)；7.40-7.47(m，6H)ppm.
(c)以与实施例1(j)和1(k)相似的方法处理实施例15(b)的产物，得到(4R，9S)-15-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-13-甲氧基-12-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-9-(三苯甲氧基甲基)-3，4，5，6，7，8，9，11-八氢-1H-10，2，5-苯并噁噻氮杂环十三烯-6，11-二酮非晶泡沫。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.26(s，3H)；0.28(s，3H)；0.92(d，J＝7Hz，6H)；0.97(s，6H)；1.76(m，1H)；1.99(s，3H)；2.25(m，2H)；2.36(s，3H)；2.43(m，2H)；2.82(dd，J＝14Hz and 10Hz，1H)；3.18(dd，J＝14Hz and 4Hz，1H)；3.38(dd，J＝10Hz and5Hz，1H)；3.49(dd，J＝10Hz and 4Hz，1H)；3.74(d，J＝11Hz，1H)；3.75(s，3H)；4.03(d，J＝11Hz，1H)；5.34(m，1H)；5.43(m，1H)；6.32(d，J＝8Hz，1H)；6.37(s，1H)；7.18-7.36(m，9H)；7.40-7.47(m，6H)ppm.
实施例16
向159mg实施例15(c)的产物于3ml甲苯的溶液中加入116mg 2，4-双-(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫磷杂环戊烷，将混合物加热至80℃，保持40分钟。真空蒸发溶剂，残余物以与实施例15相似的方法处理，得到(4R，9S)-15-羟基-9-羟甲基-13-甲氧基-12-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-6-硫代-3，4，5，6，7，8，9，11-八氢-1H-10，2，5-苯并噁噻氮杂环十三烯-11-酮白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ1.94(s，3H)；2.14-2.28(m，1H)；2.34(s，3H)；2.64-2.80(m，1H)；2.85-3.02(m，2H)；3.30-3.40(m，1H)；3.57(m，1H)；3.66(d，J＝10Hz，1H)；3.72(s，3H)；3.94(d，J＝10Hz，1H)；4.97(t，J＝5Hz，1H)；5.41(m，1H)；5.94(m，1H)；6.50(s，1H)；9.71(s，1H)；10.55(d，J＝8Hz，1H)ppm.
实施例17
以与实施例1相似的方法用氟化铵在甲醇中处理(R)-14，16-双(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-13-甲基-6，12-二氧代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸甲酯，用乙酸乙酯/己烷结晶后，得到(R)-14，16-二羟基-13-甲基-6，12-二氧代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸甲酯白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ1.58-1.90(m，4H)superimposed by 1.87(s，3H)；2.32-2.50(m，2H)；2.67(dd，J＝14Hz and 12Hz，1H)；3.02(dd，J＝14Hz and 4Hz，1H)；3.61(d，J＝11Hz，1H)；3.64(s，3H)；3.75(d，J＝11Hz，1H)；3.98-4.12(m，1H)；4.32-4.53(m，2H)；6.44(s，1H)；8.32(d，J＝8Hz，1H)；9.50(s，2H)ppm.
以上所用原料如下制备：
(a)以与实施例3(b)相似的方法，使实施例3(a)的产物与(R)-3-巯基-2-〔5-三苯甲氧基戊酰氨基〕-丙酸甲酯反应，得到的产物如实施例1(i)和6(d，e)所述进行一系列处理，得到(R)-14，16-双-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-13-甲基-6，12-二氧代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸甲酯非晶形泡沫。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.21(s，6H)；0.23(s，3H)；0.24(s，3H)；1.00(s，9H)；1.02(s，9H)；1.74-2.00(m，6h)；2.06(s，3H)；2.23-2.37(m，1H)；2.45-2.59(m，1H)；2.96(d，J＝5Hz，2H)；3.65(d，J＝11Hz，1H)；3.73(s，3H)；3.92(d，J＝11Hz，1H)；4.52(m，2H)；4.69(m，1H)；6.33(s，1H)；6.53(d，J＝8Hz，1H)ppm.
(b)以与实施例6(f，g，h)相似的系列步骤处理戊烷-1，5-二醇，得到5-三苯甲氧基-戊酸白色晶体，m.p.146-148℃。
(c)10.3g L-半胱氨酸甲酯盐酸盐和21.6g 5-三苯甲氧基戊酸于120ml乙腈和80ml二氯甲烷混合物的悬浮液在0℃用6.1g 4-甲基吗啉处理。于10℃用20分钟向搅拌溶液中加入12.4g二环己基-碳化二亚胺的120ml乙腈溶液。在0℃搅拌反应混合物5小时。滤除形成的沉淀，真空蒸发滤液。将油状残余物溶于200ml乙酸乙酯，溶液相继用0.5N盐酸，水，5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，真空蒸发。粗产物用乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷(1∶1∶2，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到(R)-3-巯基-2-〔5-三苯甲氧基戊酰氨基〕-丙酸甲酯油状物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ1.30(t，J＝8Hz，1H)；1.58-1.84(m，4H)；2.22(t，J＝6Hz，1H)；3.00(dd，J＝8Hz and 4Hz，2H)；3.08(t，J＝6Hz，2H)；3.78(s，3H)；4.88(m，1H)；6.29(d，J＝9Hz，1H)；7.19-7.36(m，9H)；7.42-7.48(m，6H)ppm.
实施例18
以与实施例2相似的方法处理实施例17(a)的产物，得到(R)-14，16-二羟基-13-甲基-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸甲酯白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ1.60-1.78(m，2H)；1.81-1.96(m，2H)superimposedby 1.87(s，3H)；2.55-2.69(m，1H)；2.80-2.98(m，2H)；3.16(dd，J＝14Hz and 4Hz，1H)；3.59(d，J＝10Hz，1H)；3.66(s，3H)；3.78(d，J＝10Hz，1H)；3.93(m，1H)；4.94(t，J＝5Hz，1H)；5.03(m，1H)；5.43(m，1H)；6.49(s，1H)；8.06(d，J＝7Hz，1H)；9.71(s，1H)；10.36(d，J＝8Hz，1H)ppm.
实施例19
以与实施例1相似的步骤处理(R)-(16-叔丁基-二甲基硅烷氧基)-14-甲氧基-6，12-二氧代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸甲酯，得到(R)-16-羟基-14-甲氧基-6，12-二氧代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸甲酯白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ1.58-1.86(m，4H)；1.98(m，1H)；2.39(m，1H)；2.63(dd，J＝13Hz and 10Hz，1H)；2.99(dd，J＝13Hz and 4Hz，1H)；3.63(s，3H)；3.71(s，3H)；3.90(d，J＝11Hz，1H)；4.07(d，J＝11Hz，1H)；4.11(m，1H)；4,40(m，1H)；4.45(m，1H)；6.54(d，J＝2.5Hz，1H)；6.58(d，J＝2.5Hz，1H)；8.27(d，J＝7Hz，1H)；10.01(s，1H)ppm.
以上所用原料如下制备：
(a)以与实施例3(b)相似的方法，使2-溴甲基-3-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-5-甲氧基苯甲酸4-硝基苄酯和(R)-3-巯基-2-〔5-三苯甲氧基戊酰氨基〕-丙酸甲酯反应，得到的产物如实施例1(i)和6(d，e)所述进行一系列处理，得到(R)-16-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-14-甲氧基-6，12-二氧代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸甲酯非晶形泡沫。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.26(s，6H)；1.03(s，9H)；1.80-1.97(m，4H)；2.33(m，1H)；2.55(m，1H)；2.91(dd，J＝13Hz and 6Hz，1H)；3.04(dd，J＝13Hz and5Hz，1H)；3.74(s，3H)；3.79(s，3H)；4.06(d，J＝11Hz，1H)；4.16(d，J＝11Hz，1H)；4.44(m，1H)；4.53(m，1H)；4.68(m，1H)；6.46-6.52(m，2H)；6.89(d，J＝2Hz，1H)ppm.
实施例20
以与实施例2相似的方法处理实施例19(a)的产物，得到(R)-16-羟基-14-甲氧基-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸甲酯白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.70(m，2H)；1.89(m，2H)；2.58-2.68(m，1H)；2.84-2.97(m，2H)；3.14(dd，J＝14Hz and 4Hz，1H)；3.66(s，3H)；3.70(s，3H)；3.90(d，J＝11Hz，1H)；4.02(d，J＝11Hz，1H)；4.10(m，1H)；4.49(m，1H)；5.04(m，1H)；6.54(dJ＝2.5Hz，1H)；6.58(d，J＝2.5Hz，1H)；10.04(s，1H)；10.22(d，J＝8Hz，1H)ppm.
实施例21
向冷却到0℃的51mg实施例19(a)的产物于0.5ml四氢呋喃和0.5ml甲醇混合物的溶液中加入38mg硼氢化钠的0.5ml甲醇溶液。将溶液在0℃下搅拌30分钟，然后倒入冰冷的1N盐酸中。用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，以与实施例1相似的方法在甲醇中用氟化铵处理残余物。用30％含水乙晴做洗脱剂在RP-8硅胶(LiChroprep(R)RP-8；Merck)上对粗产物进行层析。合并含有产物的部分并冻干，得到(R)-16-羟基-4-羟甲基-14-甲氧基-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-6，12-二酮白色粉末。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ1.54-1.96(m，5H)；2.32(dd，J＝13Hz and 9Hz，1H)；2.82(dd，J＝13Hz and 3Hz，1H)；3.18-3.40(m，2H)；3.70(s，3H)；3.71-3.87(m，2H)；3.95(d，J＝11Hz，1H)；4.05-4.15(m，1H)；4.44-4.56(m，1H)；4.73(t，J＝5Hz，1H)；6.55(d，J＝2Hz，1H)；6.59(d，J＝2Hz，1H)；7.57(d，J＝8Hz，1H)；9.95(s，1H)ppm.
实施例22
以与实施例1相似的步骤处理(R)-16-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-14-甲氧基-13-甲基-6，12-二氧代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸甲酯，得到(R)-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-6，12-二氧代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸甲酯白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ1.60-2.03(m，5H)superimposed by 1.90(s，3H)；2.34-2.48(m，1H)；2.68(dd，J＝13Hz and 10Hz，1H)；3.04(dd，J＝13Hz and 4Hz，1H)；3.64(s，3H)；3.65(d，J＝11Hz，1H)；3.69(s，3H)；3.75(d，J＝11Hz，1H)；4.06(m，1H)；4.36(m，1H)；4.46(m，1H)；6.51(s，1H)；8.33(d，J＝8Hz，1H)；9.73(s，1H)ppm.
以上所用原料如下制备：
(a)以与实施例1(h)相似的方法操作，使实施例6(b)的产物与5-三苯甲氧基戊酸反应，得到的产物如实施例1(i)和6(d，e)所述进行一系列处理，得到(R)-16-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-14-甲氧基-13-甲基-6，12-二氧代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸甲酯非晶形泡沫。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.26(s，6H)；1.03(s，9H)；1.60-2.06(m，5H)super-imposed by 1.93(s，3H)；2.34-2.49(m，1H)；2.69(dd，J＝14Hz and 11Hz，1H)；3.02(dd，J＝14Hz and 4Hz，1H)；3.63(s，3H)；3.70(d，J＝11Hz，1H)；3.72(s，3H)；3.80(d，J＝11Hz，1H)；4.09(m，1H)；4.40(m，1H)；4.54(m，1H)；6.42(s，1H)；8.37(d，J＝8Hz，1H)ppm.
实施例23
以与实施例2相似的方法处理实施例22(a)的产物，得到(R)-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸甲酯白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ1.60-2.00(m，4H)superimposed by 1.90(s，3H)；2.60(m，1H)；2.80-2.98(m，2H)；3.16(dd，J＝14Hz and 4Hz，1H)；3.62(d，J＝10Hz，1H)；3.66(s，3H)；3.73(m，1H)；3.81(d，J＝10Hz，1H)；4.07(m，1H)；4.49(m，1H)；4.91(m，1H)；6.51(s，1H)；9.76(s，1H)；10.28(d，J＝7Hz，1H)ppm.
实施例24
以与实施例1相似的步骤处理(R)-16-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-14-甲氧基-13-甲基-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸烯丙基酰胺，得到(R)-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸烯丙基酰胺白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ1.60-2.04(m，4H)superimposed by 1.70(s，3H)；2.56(m，1H)；2.79(dd，J＝14Hz and 12Hz，1H)；2.94(m，1H)；3.16(dd，J＝14Hz and4Hz，1H)；3.60(d，J＝10Hz，1H)；3,63-3.79(m，2H)superimposed by 3.72(s，3H)；3.81(d，J＝10Hz，1H)；4.10(m，1H)；4.50(m，1H)；4.91(m，1H)；5.05(dd，J＝10Hz and2Hz，1H)；5.19(dd，J＝18Hz and 2Hz，1H)；5.77(m，1H)；6.50(s，1H)；8.2(t，J＝6Hz，1H)；9.73(s，1H)；10.10(d，J＝8Hz，1H)ppm.
以上所用原料如下制备：
(a)将263mg实施例22(a)的产物于2.5ml甲醇和2.5ml烯丙基胺混合物的溶液加热到50℃，保持5小时。真空蒸发溶液。用乙酸乙酯/己烷(1∶2，v/v)做洗脱剂对残余物进行硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷结晶纯化的产物，得到188mg(R)-16-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-14-甲氧基-13-甲基-6，12-二氧代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸烯丙基酰胺白色固体。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ1.60-1.96(m，4H)；2.08(s，3H)；2.30(m，1H)；2.51(m，1H)；2.77(dd，J＝14Hz and 10Hz，1H)；3.01(dd，J＝14Hz and 4Hz，1H)；3.42(d，J＝11Hz，1H)；3.78(s，3H)；3.82(m，1H)；3.99(d，J＝11Hz，1H)；4.21-4.40(m，1H)；4.71(m，1H)；5.03-5.10(m，2H)；5.78(m，1H)；6.26(d，J＝8Hz，1H)；6.37(s，1H)；6.75(t，J＝6Hz，1H)ppm.
(b)以与实施例2相似的方法，用2，4-双-(4-甲氧苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫磷杂环戊烷处理实施例24(a)的产物，用乙酸乙酯/己烷(1∶2，v/v)做洗脱剂对粗产物进行硅胶层析，得到(R)-16-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-14-甲氧基-13-甲基-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸烯丙基酰胺主产物和(R)-16-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-14-甲氧基-13-甲基-6，12-二氧代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-硫代羧酸烯丙基酰胺副产物。
实施例25
以与实施例1相似的步骤处理(R)-16-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-14-甲氧基-13-甲基-6，12-二氧代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-硫代羧酸烯丙基酰胺，得到(R)-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-6，12-二氧代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-硫代羧酸烯丙基酰胺白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δinter alia 1.70(s，3H)；3.73(s，3H)；5.10-5.25(m，2H)；5.72-5.95(m，1H)；6.50(s，1H)；8.20(d，J＝8Hz，1H)；9.71(s，1H)；10.22(m，1H)ppm.
实施例26
将43mg实施例23的产物于0.5ml甲醇和0.5ml丙基胺混合物的溶液加热到50℃，保持6小时。真空蒸发溶液。将残余物溶于乙酸乙酯，用1N盐酸和水洗涤溶液。有机层用硫酸钠干燥并真空蒸发，用乙酸乙酯/己烷(1∶2，v/v)做洗脱剂对残余物进行硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷结晶纯化的产物，得到22mg(R)-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸丙酰胺白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ0.84(t，J＝8Hz，3H)；1.41(m，2H)；1.63-2.02(m，4H)superimposed by 1.90(s，3H)；2.55(m，1H)；2.76(dd，J＝14Hz and 12Hz，1H)；2.92(m，1H)；3.01(dt，J＝8Hz and 8Hz，2H)；3.11(dd，J＝14Hz and 4Hz，1H)；3.60(d，J＝10Hz，1H)；3.72(s，3H)；3.81(d，J＝10Hz，1H)；4.10(m，1H)；4.49(m，1H)；4.85(m，1H)；6.51(s，1H)；8.08(t，J＝6Hz，1H)；9.73(s，1H)；10.08(d，J＝8Hz，1H)ppm.
实施例27
将43mg实施例23的产物于0.5ml甲醇和0.5ml丙-2-炔基胺混合物的溶液加热到50℃，保持8小时。真空蒸发溶液。将残余物溶于乙酸乙酯，用1N盐酸和水洗涤溶液。有机层用硫酸钠干燥并真空蒸发，用乙酸乙酯/己烷(1∶2，v/v)做洗脱剂对残余物进行硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷结晶纯化的产物，得到22mg(R)-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸丙-2-炔基酰胺白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ1.60-2.00(m，4H)superimposed by 1.90(s，3H)；2.56(m，1H)；2.74(dd，J＝14Hz and 11Hz，1H)；2.92(m，1H)；3.10(dd，J＝14Hz and4Hz，1H)；3.14(t，J＝1Hz，1H)；3.57(d，J＝10Hz，1H)；3.72(s，3H)；3.80(d，J＝10Hz，1H)；3.86(m，2H)；4.07(m，1H)；4.51(m，1H)；4.90(m，1H)；6.51(s，1H)；8.57(t，J＝5Hz，1H)；9.73(s，1H)；10.11(d，J＝7Hz，1H)ppm.
实施例28
将43mg实施例23的产物于0.5ml甲醇和0.5ml 3-氨基-丙醇混合物的溶液加热到50℃，保持20分钟。混合物用乙酸乙酯稀释并用1N盐酸和水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并真空蒸发，用乙酸乙酯/己烷重结晶固体残余物，得到12mg(R)-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸3-羟基-丙酰胺白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ1.55(m，2H)；1.60-2.00(m，4H)superimposed by1.90(s，3H)；2.54(m，1H)；2.74(dd，J＝14Hz and 11Hz，1H)；2.92(m，1H)；3.04-3.16(m，3H)；3.40(m，2H)；3.60(d，J＝11Hz，1H)；3.75(s，3H)；3.80(d，J＝11Hz，1H)；4.12(m，1H)；4.41(t，J＝5Hz，1H)；4.50(m，1H)；4.85(m，1H)；6.50(s，1H)；8.07(t，J＝5Hz，1H)；9.73(s，1H)；10.08(d，J＝8Hz，1H)ppm.
实施例29
以与实施例1相似的方法处理20mg(4R，9R)-16-(叔丁基-二甲基硅烷基氧基)-9-乙氧羰基氧基-14-甲氧基-13-甲基-6，12-二氧代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并恶噻氮杂环十四烯-4-羧酸甲酯溶液，将粗产物溶于0.5ml 0.6M甲醇钠的甲醇溶液。此溶液在℃搅拌7分钟，然后加入2ml 1N盐酸，混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物用乙酸乙酯/己烷结晶，得到5mg(4R，9R)-9，16-二羟基-14-甲氧基-13-甲基-6，12-二氧代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸甲酯白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δinter alia 1.60(m，2H)；1.88-2.06(m，2H)super-imposed by 1.91(s，3H)；2.60(dd，J＝14Hz and 12Hz，1H)；3.08(dd，J＝14Hz and4Hz，1H)；3.64(s，3H)；3.72(s，3H)；3.76(d，J＝10Hz，1H)；3.91(d，J＝10Hz，1H)；4.00-4.40(m，2H)；4.25-4.50(m，2H)；5.06(d，J＝5Hz，1H)；6.51(s，1H)；8.32(d，J＝8Hz，1H)；9.73(s，1H)ppm.
以上所用原料如下制备：
(a)以与实施例6(b)相似的方法使实施例6(a)的产物与(R)-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-丙酸反应，得到的产物以与实施例9(a)和15(b)相似的方法进行一系列处理，得到3-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-2-〔(R)-2-〔(R)-4-羟基-5-三苯甲氧基-戊酰氨基〕-2-甲氧羰基-乙硫烷基甲基〕-5-甲氧基-6-甲基苯甲酸4-硝基苄酯非晶形泡沫。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δinter alia 0.24(s，3H)；0.26(s，3H)；1.02(s，9H)；1.64(m，1H)；1.76(m，1H)；2.04(s，3H)；2.28(m，2H)；2.78(dd，1H)；3.00(dd，1H)；3.67(s，3H)，3.72(d，J＝12Hz，1H)；3.75(s，3H)；3.86(d，J＝12Hz，1H)；4.71(m，1H)；5.44(m，2H)；6.37(s，1H)；6.40(d，J＝8Hz，1H)；7.20-7.33(m，9H)；7.38-7.45(m，6H)；7.62(d，J＝8Hz，1H)8.22(d，J＝8Hz，1H)ppm.
(b)在0℃，向281mg实施例29(a)的产物于0.7ml吡啶的溶液中加入260mg氯甲酸乙酯。混合物在室温下搅拌18小时。加入50mg氯甲酸乙酯后，混合物再搅拌1小时，然后真空蒸发。将残余物浸溶于3ml 80％含水乙酸，将混合物加热至60℃，保持1.5小时。真空蒸发混合物，残余物用乙酸乙酯/己烷(2∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到146mg 3-(叔丁基-二甲基硅烷基氧基)-2-〔(R)-2-〔(R)-4-乙氧羰基氧基-5-羟基-戊酰氨基〕-2-甲氧羰基-乙硫烷基甲基〕-5-甲氧基-6-甲基苯甲酸4-硝基苄酯非晶形泡沫。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.24(s，3H)；0.27(s，3H)；1.02(s，9H)；1.30(t，7Hz，3H)；1.60(broad s，1H)；1.98(m，2H)；2.05(s，3H)；2.28(m，2H)；2.80(dd，J＝14Hz and4Hz，1H)；3.01(dd，J＝14Hz and 5Hz，1H)；3.60-3.80(m，2H)superimposed by3.68(s，3H)，3.71(d，J＝12Hz，1H)and 3.77(s，3H)；3.86(d，J＝12Hz，1H)；4.19(q，J＝7Hz，2H)；4.65-4.80(m，2H)；5.46(m，2H)；6.36(d，J＝8Hz，1H)；6.39(s，1H)；7.67(d，J＝9Hz，1H)；8.25(d，J＝9Hz，1H)ppm.
(c)以与实施例6(d)相似的方法氢化实施例29(b)的产物，以与实施例1(k)相似的方法内酯化得到的产物，用乙酸乙酯/己烷结晶后，得到(4R，9R)-16-(叔丁基-二甲基硅烷氧基-9-乙氧羰基氧基-14-甲氧基-13-甲基-6，12-二氧代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸甲酯白色固体。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.24(s，3H)；0.26(s，3H)；1.03(s，9H)；1.31(t，J＝7Hz，3H)；2.07(s，3H)；2.14(m，2H)；2.39(m，1H)；2.54(m，1H)；2.93(dd，J＝14Hz and6Hz，1H)；3.05(dd，J＝14Hz and 5Hz，1H)；3.60(d，J＝11Hz，1H)；3.73(s，3H)；3.77(s，3H)；3.98(d，J＝11Hz，1H)；4.21(q，J＝7Hz，1H)；4.46(dd，J＝12Hz and 5Hz，1H)；4.67(dd，J＝12Hz and 5Hz，1H)；4.79(m，1H)；5.02(m，1H)；6.37(s，1H)；6.57(d，J＝8Hz，1H)ppm.
实施例30
以与实施例8相似的方法处理实施例29(c)的产物，得到(4R，9R)-9，16-二羟基-14-甲氧基-13-甲基-6，12-二氧代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸烯丙基酰胺白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δinter alia 1.91(s，3H)；3.04(dd，J＝14Hz and 4Hz，1H)；3.58(d，J＝10Hz，1H)；3.73(s，3H)；3.78(d，J＝10Hz，1H)；4.36(m，1H)；4.98-5.16(m，2H)；5.51(m，1H)；6.51(s，1H)；8.07(d，J＝8Hz，1H)；8.14(t，J＝6Hz，1H)；9.70(s，1H)ppm.
实施例31
以与实施例1相似的方法处理(4R，9R)-16-(叔丁基-二甲基硅烷氧基-9-乙氧羰基氧基-14-甲氧基-13-甲基-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸甲酯，得到(4R，9R)-9-乙氧羰基氧基-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸甲酯白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δinter alia 1.19(t，J＝7Hz，3H)；1.70(s，3H)；2.00(m，1H)；2.16(m，1H)；2.72(m，1H)；2.83(dd，J＝14Hz and 11Hz，1H)；2.93(m，1H)；3.21(dd，J＝14Hz and 4Hz，1H)；3.64(d，J＝10Hz，1H)；3.66(s，3H)；3.73(s，3H)；3.81(d，J＝10Hz，1H)；4.09(q，J＝7Hz，2H)；4.33(dd，J＝12Hz and 5Hz，1H)；4.54(dd，J＝12Hz and 4Hz，1H)；4.80-5.04(m，2H)；6.53(s，1H)；9.82(s，1H)；10.46(d，J＝7Hz，1H)ppm.
以上所用原料如下制备：
(a)以与实施例2相似的方法，用2，4-双-(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫磷杂环戊烷处理实施例24(c)的产物，粗产物用乙酸乙酯/己烷(1∶2，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到(4R，9R)-16-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-9-乙氧羰基氧基-14-甲氧基-13-甲基-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸甲酯非晶形泡沫。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.24(s，3H)；0.26(s，3H)；1.04(s，9H)；1.31(t，J＝6Hz，3H)；2.06(s，3H)；2.14(m，1H)；2.31(m，1H)；3.04(m，2H)；3.04(dd，J＝14Hz and5Hz，1H)；3.28(dd，J＝14Hz and 4Hz，1H)；3.52(d，J＝11Hz，1H)；3.76(s，3H)；3.77(s，3H)；4.00(d，J＝11Hz，1H)；4.21(q，J＝6Hz，1H)；4.35(dd，J＝11Hz and 5Hz，1H)；4.83(dd，J＝11Hz and 6Hz，1H)；5.02(m，1H)；5.41(m，1H)；6.37(s，1H)；8.38(d，J＝8Hz，1H)ppm.
实施例32
将46mg实施例31(a)的产物于1.2ml 0.6M甲醇钠/甲醇溶液中的溶液在0℃下搅拌40分钟，然后加入2ml 1N盐酸。用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物用乙酸乙酯/己烷(2∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷结晶后，得到10mg(4R，9R)-9，16-二羟基-14-甲氧基-13-甲基-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸甲酯白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δinter alia 1.91(s，3H)；3.25(dd，J＝14Hz and4Hz，1H)；3.65(d，J＝10Hz，1H)；3.66(s，3H)；3.73(s，3H)；3.80(d，J＝10Hz，1H)；4.29(m，1H)；6.51(s，1H)；9.76(s，1H)；10.34(d，J＝7Hz，1H)ppm.
实施例33
以与实施例1相似的方法处理(R)-16-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-6，12-二酮，得到(R)-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-6，12-二酮白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ1.71(m，2H)；1.86(m，2H)；1.91(s，3H)；2.02(m，1H)；2.33(s，3H)；2.39(m，1H)；2.87(dd，J＝13Hz and 11Hz，1H)；3.23(dd，J＝14Hzand 4Hz，1H)；3.70(d，J＝11Hz，1H)；3.73(s，3H)；3.85(d J＝11Hz，1H)；4.07(m，1H)；4，54(m，1H)；5.16(m，1H)；6.52(s，1H)；8.65(d，J＝8Hz，1H)；9.75(s，1H)ppm.
以上所用原料如下制备：
(a)向15g 2-甲酰-3-羟基-5-甲氧基-6-甲基苯甲酸烯丙基酯的0.12l N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入13.8g叔丁基二甲基氯硅烷和12.0g三乙胺。将混合物在室温下搅拌3小时，然后真空蒸发。将残余物浸溶于0.4l乙酸乙酯，用1N盐酸，水和盐水相继洗涤溶液。有机层用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，用己烷重结晶固体残余物，得到20.5g 2-甲酰-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-甲氧基-6-甲基苯甲酸烯丙基酯白色结晶，m.p.94-95℃。
(b)以与实施例1(g)相似的方法处理实施例1(m)的产物和2-甲酰-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-甲氧基-6-甲基苯甲酸烯丙基酯，得到(R)-2-〔2-氨基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基-甲基〕-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-甲氧基-6-甲基苯甲酸烯丙基酯淡黄色油状物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δinter alia 0.23(s，3H)；0.24(s，3H)；1.01(s，9H)；2.07(s，3H)；2.38(s，3H)；3.52(d，J＝11Hz，1H)；3.82-3.94(m，1H)superimposed by 3.88(s，3H)and 3.90(s，2H)；4.05(d，J＝11Hz，1H)；4.47(dd，J＝12Hz and 10Hz，1H)；4.60(dd，J＝12Hz and 5Hz，1H)；6.12(m，1H)；6.37(s，1H)ppm.
(c)以与实施例1(h)相似的方法，用5-三苯甲氧基戊酸酰化实施例33(b)的产物，以与实施例1(i，j，k)相似的方法对得到的产物进行一系列处理，得到(R)-16-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-恶二唑-5-基)-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-6，12-二酮非晶形固体。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.24(s，6H)；1.01(s，9H)；1.76-2.00(m，4H)；2.08(s，3H)；2.35(m，1H)；2，36(s，3H)；2.60(m，1H)；3.01(dd，J＝14Hz and 6Hz，1H)；3.11(dd，J＝14Hz and 5Hz，1H)；3.69(d，J＝12Hz，1H)；3.78(s，3H)；3.98(d，J＝12Hz，1H)；4.54(m，2H)；5.35(m，1H)；6.36(s，1H)6.64(d，J＝8Hz，1H)ppm.
实施例34
以与实施例2相似的方法处理实施例33(c)的产物，得到(R)-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-12-酮白色固体。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ1.73(m，2H)；1.91(s，3H)；1.95(m，2H)；2.34(s，3H)；2.64(m，1H)；2.88(m，1H)；3.02(dd，J＝13Hz and 11Hz，1H)；3.33(dd，J＝13Hz and4Hz，1H)；3.71(d，J＝10Hz，1H)；3.73(s，3H)；3.89(d，J＝10Hz，1H)；4.08(m，1H)；4.54(m，1H)；5.75(m，1H)；6.52(s，1H)；9.78(s，1H)；10.60(d，J＝8Hz，1H)ppm.
实施例35
以与实施例1相似的方法处理(R)-17-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-15-甲氧基-14-甲基-6，13-二氧代-3，4，5，6，7，8，9，10，11，13-十氢-1H-12，2，5-苯并噁噻氮杂环十五烯-4-羧酸甲酯，得到(R)-17-羟基-15-甲氧基-14-甲基-6，13-二氧代-3，4，5，6，7，8，9，10，11，13-十氢-1H-12，2，5-苯并噁噻氮杂环十五烯-4-羧酸甲酯白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ1.32-1.80(m，6H)；1.90(s，3H)；2.12(m，2H)；2.66(dd，J＝14Hz and 11Hz，1H)；3.08(dd，J＝14Hz and 4Hz，1H)；3.63(m，2H)；3.64(s，3H)；3.73(s，3H)；4.12(m，1H)；4.33(m，1H)；4.47(m，1H)；6.52(s，1H)；8.30(d，J＝8Hz，1H)；9.74(s，1H)ppm.
以上所用原料如下制备：
(a)以与实施例1(h)相似的方法使实施例6(a)的产物与6-羟基己酸反应，得到的产物用与实施例1(i)和6(d，e)相似的方法进行一系列处理，得到(R)-17-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-15-甲氧基-14-甲基-6，13-二氧代-3，4，5，6，7，8，9，10，11，13-十氢-1H-12，2，5-苯并噁噻氮杂环十五烯-4-羧酸甲酯非晶形泡沫。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δinter alia 0.23(s，3H)；0.28(s，3H)；1.04(s，9H)；1.22-1.39(m，2H)；1.49-1.85(m，2H)；2.05(s，3H)；2.11-2.37(m，2H)；2.85(dd，J＝13Hz and5Hz，1H)；3.07(dd，J＝13Hz and 4Hz，1H)；3.71(d，J＝12Hz，1H)；3.76(s，3H)；3.92(d，J＝12Hz，1H)；4.80(m，1H)；6.24(d，J＝8Hz，1H)；6.34(s，1H)ppm.
实施例36
以与实施例2相似的方法处理实施例35(a)的产物，得到(R)-17-羟基-15-甲氧基-14-甲基-13-氧代-6-硫代-3，4，5，6，7，8，9，10，11，13-十氢-1H-12，2，5-苯并噁噻氮杂环十五烯-4-羧酸甲酯白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ1.28-1.84(m，6H)；1.89(s，3H)；2.52-2.73(m，2H)；2.85(dd，J＝14Hz and 11Hz，1H)；3.20(dd，J＝14Hz and 4Hz，1H)；3.59(d，J＝11Hz，1H)；3.67(d，J＝11Hz，1H)；3.68(s，3H)；3.73(s，3H)；4.18(m，1H)；4.27(m，1H)；5.25(m，1H)；6.52(s，1H)；9.76(s，1H)；10.31(d，J＝8Hz，1H)ppm.
实施例37
以与实施例8相似的方法处理实施例36的产物，得到(R)-17-羟基-15-甲氧基-14-甲基-13-氧代-6-硫代-3，4，5，6，7，8，9，10，11，13-十氢-1H-12，2，5-苯并噁噻氮杂环十五烯-4-羧酸烯丙基酰胺。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ1.93(s，3H)；2.02-2.36(m，2H)；2.50-2.69(m，2H)；2.95(m，1H)；3.05(dd，J＝14Hz and 4Hz，1H)；3.59(d，J＝12Hz，1H)；3.62-3.76(m，2H)superimposed by 3.73(s，3H)；3.96(d，J＝12Hz，1H)；4.20-4.37(m，2H)；5.00-5.22(m，3H)；5.78(m，1H)；6.52(s，1H)；8.24(t，J＝5Hz，1H)；9.71(s，1H)；10.17(d，J＝8Hz，1H)ppm.
实施例38
以与实施例2相似的方法处理(R)-18-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-16-甲氧基-15-甲基-6，14-二氧代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，14-十二氢-13，2，5-苯并噁噻氮杂环十六烯-4-羧酸甲酯，得到(R)-18-羟基-16-甲氧基-15-甲基-14-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，14-十二氢-13，2，5-苯并噁噻氮杂环十六烯-4-羧酸甲酯白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δinter alia 1.14-1.42(m，4H)；1.46-1.76(m，4H)；1.93(s，3H)；2.71(m，1H)；2.90(dd，J＝14Hz and 11Hz，1H)；3.10(dd，J＝14Hz and3Hz，1H)；3.66(s，3H)；3.67(d，J＝11Hz，1H)；3.73(s，3H)；3.82(d，J＝11Hz，1H)；4.04(m，1H)；4.34(m，1H)；5.13(m，1H)；6.52(s，1H)；9.75(s，1H)；10.18(d，J＝7Hz，1H)ppm.
以上所用原料如下制备：
(a)以与实施例6(f，g，h)相似的方法对庚烷-1，7-二醇进行一系列处理，得到7-三苯甲氧基庚酸无色油状物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ1.20-1.45(m，4H)；1.51-1.68(m，4H)；2.32(t，J＝7Hz，2H)；3.04(t，J＝6Hz，2H)；7.18-7.34(m，9H)；7.38-7.48(m，6H)ppm.
(b)以与实施例1(h)相似的方法使实施例6(a)的产物与7-三苯甲氧基庚酸反应，得到的产物用与实施例1(i)和6(d，e)相似的方法进行一系列处理，得到(R)-18-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-16-甲氧基-15-甲基-6，14-二氧代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12，14-十二氢-13，2，5-苯并噁噻氮杂环十六烯-4-羧酸甲酯非晶形泡沫。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.24(s.3H)；0.26(s，3H)；1.03(s，9H)；1.25-1.35(m，4H)；1.40-1.55(m，2H)1.70-1.90(m，2H)；2.07(s，3H)；2.11-2.35(m，2H)；2.88(dd，1H)；3.12(dd，1H)；3.76(s，3H)；3.77(s，3H)；3.81(m，2H)；4.41(m，1H)；4.80(m，1H)；6.16(d，J＝8Hz，1H)；6.34(s，1H)ppm.
实施例39
以与实施例1相似的方法处理(R)-2-〔2-乙酰氨基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯，得到(R)-2-〔2-乙酰氨基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-3-羟基-5-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ1.93(s，3H)；2.33(s，3H)；2.75-3.03(m，2H)；3.55-3.75(m，2H)；3.73(s，3H)；3.79(s，3H)；5.20-5.32(m，1H)；6.53(s，1H)；8.66(d，1H)ppm.
以上所用原料如下制备：
(a)将10.0g叔丁基二甲基氯硅烷和10.0g碘化钠的50ml乙晴混合物在室温下搅拌1小时。将混合物冷却至0℃，加入14.0g2-甲酰-3-羟基-5-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯，然后用15分钟滴加6.7g三乙胺。使混合物升至室温并搅拌2小时。将反应混合物分布于水和乙酸乙酯中。有机层用2N硫酸氢钾，饱和碳酸氢钠和盐水相继洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发。用乙酸乙酯/己烷重结晶固体残余物，得到13.0g 3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲酰-5-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯白色结晶，m.p.125-131℃。
(b)在0℃下，向10.0g实施例39(a)的产物于30ml三氟乙酸和50ml二氯甲烷的搅拌溶液中加入11.5g实施例1(m)的产物和5.16g三乙基硅烷的50ml二氯甲烷溶液，在0℃下继续搅拌16小时。真空蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶1，v/v)和乙酸乙酯/己烷/甲醇(10∶10∶1，v/v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到8.67g(R)-2-〔2-氨基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯淡黄色油状物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.26(s，3H)；0.27(s，3H)；1.02(s，9H)；2.06(s，3H)；2.37(s，3H)；3.00-3.29(m，2H)；3.65-3.85(m，2H)；3.77(s，3H)；3.93(s，3H)；4.35(m，1H)；5.45(s broad，ca.2H)；6.42(s，1H)ppm.
(c)在0℃下向65mg实施例39(b)的产物的2ml乙晴溶液中加入11mg乙酸和39mg N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳化二亚胺盐酸盐。混合物在0℃下搅拌1小时，然后分布于水和乙酸乙酯中。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发，得到71mg(R)-2-〔2-乙酰氨基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯白色泡沫。
实施例40
以与实施例2相似的方法处理实施例39(c)的产物，得到(R)-3-羟基-5-甲氧基-6-甲基-2-〔2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-硫代乙酰氨基-乙硫烷基甲基〕苯甲酸甲酯白色固体。
实施例41-63
在惰性溶剂，例如二氯甲烷中，在三乙胺存在下使实施例39(b)的产物与乙酸和甲酸的混合酸酐或分别与氯乙酰氯，丙酰氯，2-甲基丙酰氯，氯丙酰氯，苯甲酰氯，呋喃-2-碳酰氯，噻吩-2-碳酰氯，5-甲基-噻吩-2-碳酰氯或噻吩-2-基乙酰氯反应，或者在惰性溶剂例如二氯甲烷中，在4-二甲氨基吡啶存在下使实施例39(b)的产物分别与吡啶-2-羧酸叠氮，吡啶-3-羧酸叠氮或吡啶-4-羧酸叠氮反应，然后如实施例1所述，直接除掉硅烷基保护基，或者以与实施例2相似的方法对产物进行酰化反应，制备下列化合物：
  实施例       R6              1H-NMR(250MHz)(溶剂)δ，inter alia，ppm.
41 NHCHO (DMSO-d6)1.93(s，3H)；2.33(s，3H)；2.84-3.07(m，2H)；3.55-3.75(m，2H)；3.73(s，3H)；3.79(s，3H)；5.29-5.43(m，1H)；6.53(s，1H)；8.13(s，1H)；8.88(d，1H)；9.83(s，1H)
42 NHCOCH2Cl (DMSO-d6)1.92(s，3H)；2.34(s，3H)；2.85-3.10(m，2H)；3.56-3.75(m，2H)；3.73(s，3H)；3.79(s，3H)；4.16(s，2H)；5.25-5.37(m，1H)；6.53(s，1H)；9.04(d，1H)；9.84(s，1H)
Figure A0013509901231
实施例64-66
使实施例39(b)的产物分别与异氰酸吡啶-2-基酯，异氰酸吡啶-3-基酯或异氰酸吡啶-4-基酯在回流二噁烷中反应，然后以与实施例1相似的方法除去硅烷基保护基，得到下列化合物：
Figure A0013509901241
Figure A0013509901242
实施例67
在0℃向110mg实施例39(c)的产物于2ml二氯甲烷的溶液中加入120mg三苯膦，62.5mg偶氮二羧酸二乙酯和79mg三甲基甲硅烷基叠氮。混合物在0℃搅拌1小时，再加入120mg三苯膦，62.5mg偶氮二羧酸二乙酯和79mg三甲基甲硅烷基叠氮，继续在0℃搅拌2小时。真空蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶2，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，纯产物以与实施例1相似的方法进行处理，得到7mg(R)-3-羟基-5-甲氧基-6-甲基-2-〔2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-〔5-甲基-(1，2，3，4-四唑-1-基)〕-乙硫烷基甲基〕苯甲酸甲酯白色泡沫。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ2.05(s，3H)；2.41(s，3H)；2.56(s，3H)；3.41-3.79(m，4H)；3.81(s，3H)；3.89(s，3H)；5.80-5.91(m，1H)；6.15(s，1H)；6.52(s，1H)ppm.
实施例68
1.23g实施例19(a)产物的30ml饱和甲醇氨悬浮液在室温下搅拌12小时。真空蒸发反应混合物，残余物用乙酸乙酯/己烷结晶，得到0.75g(R)-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-6，12-二氧代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酰胺白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ1.56-1.75(m，2H)；1.77-2.00(m，2H)super-imposed by 1.90(s，3H)；2.40-2.65(m，3H)；3.02(dd，J＝14Hz and 4Hz，1H)；3.61(d，J＝11Hz，1H)；3.72(s，3H)；3.80(d，J＝11Hz，1H)；4.05(m，1H)；4.29(m，1H)；4.55(m，1H)；6.50(s，1H)；7.07(s，1H)；7，41(s，1H)；7.98(d，J＝8Hz，1H)；9.70(s，1H)ppm.
实施例69
以与实施例68相似的方法处理实施例20的产物，得到(R)-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酰胺白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-6)：δ1.58-1.80(m，2H)；1.85-2.04(m，2H)super-imposed by 1.90(s，3H)；2.56(m，1H)；2.78(dd，J＝13Hz and 11Hz，1H)；2.94(m，1H)；3.18(dd，J＝13Hz and 4Hz，1H)；3.59(d，J＝11Hz，1H)；3.72(s，3H)；3.80(d，J＝11Hz，1H)；4.09(m，1H)；4.52(m，1H)；4.86(m，1H)；6.51(s，1H)；7.17(s，1H)；7，55(s，1H)；9.73(s，1H)；10.00(d，J＝7Hz，1H)ppm.
实施例70
以与实施例1相似的方法处理(R)-2-〔2-乙酰氨基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-6-溴-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯，得到(R)-2-〔2-乙酰氨基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-6-溴-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯非晶形泡沫。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ1.88(s，3H)；2.33(s，3H)；2.95(m，2H)；3.57(d，J＝14Hz，1H)；3.66(d，J＝14Hz，1H)；3.79(s，3H)；3.82(s，3H)；5.26(m，1H)；6.64(s，1H)；8.66(d，J＝7.5Hz，1H)；10.40(broad signal，1H)ppm.
以上所用原料如下制备：
(a)在-50--60℃用1小时向23.5g 3-羟基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯的1.3l氯仿溶液中加入19.2g溴的0.2l氯仿溶液。在-40℃继续搅拌2.5小时，0℃搅拌2小时。0℃真空蒸发反应混合物，将残余物溶于甲苯/乙醇(1∶1，v/v)混合物，真空蒸发溶剂。用甲苯/乙醇(1∶1，v/v)重复该步骤两次，最后使用甲苯重复一次。残余物用乙酸乙酯做洗脱剂进行硅胶层析，纯产物用乙酸乙酯结晶，得到28g 2-溴-3-甲氧基-5-羟基-6-甲基苯甲酸甲酯白色结晶，m.p.105-110℃。
(b)以与实施例33(a)和6(a)相似的方法对2-溴-3-甲氧基-5-羟基-6-甲基苯甲酸甲酯进行一系列处理，得到6-溴-2-溴甲基-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯黄色油状物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.32(s，6H)；1.06(s，9H)；3.85(s，3H)；3.99(s，3H)；4.47(s，2H)；6.43(s，1H)ppm.
(c)以与实施例6(b)相似的方法处理6-溴-2-溴甲基-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯和(R)-N-〔2-巯基-1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙基〕-乙酰胺，得到(R)-2-〔2-乙酰氨基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-6-溴-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯淡黄色油状物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.26(s，3H)；0.29(s，3H)；1.02(s，9H)；1.99(s，3H)；2.38(s，3H)；2.90(dd，J＝14Hz and J＝4Hz，1H)；3.23(dd，J＝14Hz and J＝4Hz，1H)；3.56(d，J＝14Hz，1H)；3.81(d，J＝14Hz，1H)；3.85(s，3H)；3.97(s，3H)；5.48(m，1H)；6.44(s，1H)；6.58(d，J＝8Hz，1H)ppm.
(d)以与实施例1(l，m)相似的方法操作，不同的是用N，N′-二乙酰-L-胱氨酸代替Boc-L-胱氨酸，得到(R)-N-〔2-巯基-1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙基〕-乙酰胺油状物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ1.37-1.48(m，1H)；2.12(s，3H)；2.42(s，3H)；2.96-3.29(m，2H)；5.54-5.67(m，1H)；6.50(d broad，J＝8Hz，1H)ppm.
实施例71
以与实施例2相似的方法处理实施例70(c)的产物，得到(R)-2-溴-5-羟基-3-甲氧基-6-〔2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-硫代乙酰氨基-乙硫烷基甲基〕苯甲酸甲酯非晶形固体。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ2.42(s，3H)；2.62(s，3H)；3.16(m，2H)；3.70(d，J＝14Hz，1H)；3.80(d，J＝14Hz，1H)；3.87(s，3H)；3.98(s，3H)；6.24(m，1H)；6.54(s，1H)；8.08(d，J＝8Hz，1H)ppm.
实施例72
以与实施例1(h)相似的方法处理(R)-2-〔2-氨基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-6-溴-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯和噻吩-2-羧酸，用二乙醚/己烷结晶后得到(R)-2-溴-5-羟基-3-甲氧基-6-〔2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-噻吩-2-基碳酰氨基-乙硫烷基甲基〕-苯甲酸甲酯白色结晶，m.p.108℃。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ2.40(s，3H)；3.05(dd，J＝14Hz and 7Hz，1H)；3.20(dd，J＝14Hz and 5Hz，1H)；3.71(d，J＝14Hz，1H)；3.81(s，3H)；3.91(d，J＝14Hz，1H)；3.95(s，3H)；5.77(m，1H)；6.53(s，1H)；6.98(d，J＝8Hz，1H)；7.11(dd，1H)；7.47(s，1H)；7.56(dd，1H)；7.64(dd，1H)ppm.
以上所用原料如下制备：
(a)以与实施例6(b)相似的方法处理实施例70(b)的产物和实施例1(m)的产物，得到(R)-2-溴-6-〔2-叔丁氧羰基氨基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯无色油状物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.28(s，6H)；1.02(s，9H)；1.44(s，9H)；2.39(s，3H)；3.05(m，2H)；3.60(d，J＝14Hz，1H)；3.69(d，J＝14Hz，1H)；3.84(s，3H)；3.96(s，3H)；5.15(broad s，1H)；5.42(d，1H)；6.44(s，1H)ppm.
(b)将1.30g实施例72(a)的产物的20ml三氟乙酸溶液在0℃下搅拌2小时。真空蒸发溶液，残余物浸溶于二乙醚中。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水相继洗涤溶液，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，得到1.1g(R)-2-〔2-氨基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-6-溴-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯淡黄色油状物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.28(s，6H)；1.02(s，9H)；2.39(s，3H)；2.89(dd，J＝14Hz and 4Hz，1H)；3.07(dd，J＝14Hz and J＝4Hz，1H)；3.71(s，2H)；3.85(s，3H)；3.95(s，3H)；4.24(m，1H)；6.45(s，1H)ppm.
实施例73-76
以与实施例1(h)相似的方法使实施例72(b)的产物分别与噻吩-2-羧酸，噻吩-3-羧酸，2-氨基-噻唑-4-羧酸和噻唑-2-羧酸反应，然后如实施例1所述直接脱除硅烷基保护基，或者以与实施例2相似的方法，使酰化反应的产物与2，4-双-(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫磷杂环戊烷反应，然后脱除硅烷基保护基，制备下列化合物：
Figure A0013509901311
Figure A0013509901312
实施例78
40mg(R)-2-溴-5-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-6-〔2-异硫代氰酰-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯的4ml四氢呋喃溶液在-3℃用氨气饱和。溶液在室温下搅拌30分钟，然后真空蒸发，得到(R)-2-溴-5-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-3-甲氧基-6-〔2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-硫代脲基-乙硫烷基甲基〕-苯甲酸甲酯。以与实施例1相似的方法对该物料进行处理，得到20mg(R)-2-溴-5-羟基-3-甲氧基-2-〔2-(3-甲基-1，2，4-恶二唑-5-基)-6-硫代脲基-乙硫烷基甲基〕-苯甲酸甲酯白色固体。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ2.38(s，3H)；3.04(dd，J＝14Hz and J＝6Hz，1H)；3.17(dd，J＝14Hz and J＝6Hz，1H)；3.67(d，J＝14Hz，1H)；3.85(s，3H)；3.88(d，J＝14Hz，1H)；3.99(s，3H)；6.05(broad s，1H)；6.25(s，2H)；6.53(s，1H)；7.40(d，J＝8Hz，1H)ppm.
以上所用原料如下制备：
(a)向冷却至0℃的0.88g实施例72(b)的产物于40ml二氯甲烷的溶液中加入0.37g 1，1′-硫代羰基-二吡啶-2(1H)-酮。混合物在室温下搅拌15分钟，然后真空蒸发。残余物用乙酸乙酯做洗脱剂进行硅胶层析，得到0.90g(R)-2-溴-5-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-6-〔2-异硫代氰酰-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-3-甲氧基-苯甲酸甲酯无色油状物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.29(s，3H)；0.30(s，3H)；1.02(s，9H)；2.42(s，3H)；3.11(dd，J＝14Hz and 7Hz，1H)；3.21(dd，J＝14Hz and 6Hz，1H)；3.74(s，2H)；3.86(s，3H)；3.96(s，3H)；4.98(t，J＝5Hz，1H)6.47(s，1H)ppm.
实施例79-86
以相似的方法操作，使实施例78(a)的产物经历实施例78所述的步骤，不同的是使用乙晴或乙晴和N，N′-二甲基甲酰胺的混合物作为溶剂，分别用甲基胺，4-甲氧基茴香醚，2-氨基-噻唑，1-氨基-1，3，4-三唑，5-氨基-尿嘧啶，2-二甲基-氨基-乙胺，2-(吡咯烷-1-基-乙胺或2-(吗啉-4-基)-乙胺代替氨气，然后以与实施例1相似的方法脱除硅烷基保护基，得到下列化合物：
实施例     R6                    1H-NMR(250MHz)(溶剂)δ，inter alia，ppm
79 NHCSNHMe (CDCl3)2.37(s，3H)；3.01(dd，1H)；3.03(d，3H)；3.19(dd，1H)；3.67(d，1H)；3.86(s，3H)；3.95(d，1H)；3.98(s，3H)；6.19(broad，1H)；6.39(broad，1H)；6.52(s，1H)
Figure A0013509901341
实施例87
(a)向324mg实施例72(b)的产物于20ml甲醇的溶液中加入102mg异硫代氰酸4-氯-苯基酯。混合物在室温下搅拌16小时，然后真空蒸发。残余物以与实施例1相似的方法处理，得到(R)-2-溴-6-〔2-〔3-(4-氯苯基)-硫代脲基〕-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-5-羟基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯白色固体。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ2.39(s，3H)；3.06(dd，J＝14Hz and 6Hz，1H)；3.18(dd，J＝14Hz and 5Hz，1H)；3.69(d，J＝14Hz，1H)；3.80(d，J＝14Hz，1H)；3.86(s，3H)；3.95(s，3H)；6.26(m，1H)；6.52(s，1H)；6.82(s，1H)；6.84(d，J＝8Hz，1H)；7.27(d，J＝8Hz，2H)；7.40(d，J＝8Hz，2H)；7.96(s，1H)ppm.
实施例88
以与实施例87相似的方法操作，不同的是用异硫代氰酸4-吡啶-4-基氨基苯基酯代替异硫代氰酸4-氯苯基酯，得到(R)-2-溴-5-羟基-3-甲氧基-6-〔2-〔3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-〔3-(4-吡啶-4-基氨基苯基)-硫代脲基〕-乙硫烷基甲基〕-苯甲酸甲酯泡沫体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ2.36(s，3H)；3.16(m，2H)；3.60(d，J＝12Hz，1H)；3.76(d，J＝12Hz，1H)；3.80(s，3H)；3.85(s，3H)；4.39(m，1H)；6.10(m，1H)；6.64(s，1H)；6.89(d，J＝6Hz，2H)；7.20(d，J＝8Hz，2H)；7.43(d，J＝8Hz，2H)；8.20(d，J＝6Hz，2H)；8.31(d，J＝8Hz，1H)；8.89(s，1H)；9.90(s，1H)ppm.
以上所用原料如下制备：
(a)向13.4g N-(4-吡啶基)-1，4-二氨基苯的400ml吡啶溶液中加入36.2g三乙胺和50ml二硫化碳。混合物在室温下搅拌15分钟。加入1l二乙醚后，过滤分离沉淀物，得到27g白色固体，m.p.120-124℃。向10.86g该物料于3l二氯甲烷的悬浮液中加入3.27g三乙胺和3.42g氯甲酸乙酯，混合物在室温下搅拌3小时。滤出沉淀物，滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发，残余物用二氯甲烷/甲醇(1∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，用二氯甲烷/甲醇结晶后，得到2.8g异硫代氰酸4-吡啶-4-基氨基-苯基酯黄色结晶，m.p.195-196℃。
实施例89
(a)以与实施例87相似的方法操作，不同的是用异硫代氰酸4-(4-乙酰-哌嗪-1-基)苯基酯代替异硫代氰酸4-氯苯基酯，得到(R)-2-〔2-〔3-〔4-(4-乙酰-哌嗪-1-基)-苯基〕-硫代脲基〕-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-6-溴-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯白色固体。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ2.16(s，3H)；2.38(s，3H)；3.00(dd，J＝15Hz and7Hz，1H)；3.19(dd，J＝15Hz and 5Hz，1H)；3.20(m，2H)；3.64(m，2H)；3.75(m，4H)；3.77(m，2H)；3.85(s，3H)；3.94(s，3H)；6.31(m，1H)；6.55(s，1H)；6.66(d，J＝8Hz，1H)；6.93(d，J＝8Hz，2H)；7.19(d，J＝8Hz，2H)；7.84(s，1H)ppm.
以上所用原料如下制备：(a)以与实施例88(a)相似的方法操作，不同的是用1-乙酰-4-(4-氨基苯基)-哌嗪代替N-(4-吡啶基)-1，4-二氨基苯，用二乙醚/己烷结晶后得到异硫代氰酸4-(4-乙酰-哌嗪-1-基)-苯基酯白色结晶，m.p.98-100℃。
实施例90
以相似的方式操作，使2-溴-5-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-3-甲氧基-6-甲基-苯甲酸乙酯经历实施例3(a)的步骤。得到的二溴化合物如实施例6(b)所述与实施例1(m)的产物反应，所得产物用实施例72(b)的步骤处理，得到氨基化合物，以实施例1(h)的步骤用噻吩-2-羧酸对该产物酰基化，最后以与实施例1相似的方法用氟化铵在甲醇中处理以上得到的产物，得到(R)-2-溴-5-羟基-3-甲氧基-6-〔2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(噻吩-2-基羰基氨基)-乙硫烷基甲基〕-苯甲酸乙酯非晶形固体。MS m/z：(M-H)-＝554.2/556.2
以上所用原料如下制备：
(a)23g 2-溴-5-羟基-3-甲氧基-6-甲基-苯甲酸甲酯的200ml3N氢氧化钠悬浮液在70℃搅拌85小时。冷却后的溶液用二乙醚洗涤，然后加入3N盐酸酸化至pH1。水相用二乙醚萃取，有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物用二乙醚/戊烷重结晶，得到21g 2-溴-5-羟基-3-甲氧基-6-甲基-苯甲酸白色晶体，m.p.79-80℃。
(b)在-5℃向12.0g 2-溴-5-羟基-3-甲氧基-6-甲基-苯甲酸的700ml乙腈溶液中加入27.7g叔丁基二甲基氯硅烷和18.5g三乙胺。混合物在-5℃搅拌30分钟，在20℃搅拌16小时。真空蒸发溶剂，固体残余物用水洗涤，真空干燥。将该产物的200ml乙醇溶液加热8小时至80℃。真空蒸发溶剂，残余物用戊烷重结晶，得到12.0g 2-溴-5-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-3-甲氧基-6-甲基-苯甲酸白色晶体，m.p.120-125℃。
(c)在-20℃向5ml亚硫酰氯中加入100mg 2-溴-5-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-3-甲氧基-6-甲基-苯甲酸。混合物在-20℃搅拌1小时，在20℃搅拌16小时，然后真空蒸发。将残余物溶于10ml乙醇，溶液在20℃搅拌24小时。真空蒸发溶剂，残余油用乙酸乙酯/己烷(1∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到105mg 2-溴-5-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-3-甲氧基-6-甲基-苯甲酸乙酯无色油状物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.23(s，6H)；1.01(s，9H)；1.40(t，3H)；2.10(s，3H)；3.82(s，3H)；4.43(q，2H)；6.41(s，1H)ppm.
实施例91
以与实施例1相似的方法处理(R)-2-〔2-乙酰氨基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-3-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-6-氯-5-甲氧基-苯甲酸甲酯，得到(R)-2-〔2-乙酰氨基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-6-氯-3-羟基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯黄色固体。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ2.08(s，3H)；2.39(s，3H)；2.89(dd，J＝14Hz and4Hz，1H)；3.05(dd，J＝14Hz and 4Hz，1H)；3.71(d，J＝14Hz，1H)；3.82(d，J＝14Hz，1H)；3.84(s，3H)；3.95(s，3H)；5.60(m，1H)；6.51(d，J＝8Hz，1H)；6.57(s，1H)ppm.
以上所用原料如下制备：
(a)向60mg 3-羟基-5-甲氧基-2-甲基-苯甲酸甲酯的5mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中用10分钟加入40mg N-琥珀酰亚胺的2ml N，N-二甲基甲酰胺溶液。混合物在室温下搅拌20小时，然后真空蒸发。残余物用二氯甲烷/甲醇(50∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，用二氯甲烷/甲醇结晶后得到57mg 2-氯-5-羟基-3-甲氧基-6-甲基-苯甲酸甲酯白色结晶，m.p.92℃。
(b)以与实施例33(a)和6(a)相似的方法对2-氯-5-羟基-3-甲氧基-6-甲基-苯甲酸甲酯进行一系列处理，得到2-溴甲基-6-氯-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯，以与实施例6(b)相似的方法，使其与(R)-N-〔2-巯基-1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙基〕-乙酰胺反应，得到(R)-2-〔2-乙酰氨基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-6-氯-5-甲氧基-苯甲酸甲酯淡黄色油状物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.26(s，3H)；0.29(s，3H)；1.02(s，9H)；2.00(s，3H)；2.38(s，3H)；2.87(dd，J＝14 and 5Hz，1H)；3.22(dd，J＝14 and 4Hz，1H)；3.58(d，J＝14Hz，1H)；3.82(d，J＝14Hz，1H)；3.86(s，3H)；3.97(s，3H)；5.47(m，1H)；6.46(s，1H)；6.58(d，J＝8Hz，1H)ppm.
实施例92
以与实施例2相似的方法处理实施例91(b)的产物，得到(R)-2-氯-5-羟基-3-甲氧基-6-〔2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-硫代乙酰氨基-乙硫烷基甲基〕-苯甲酸甲酯白色固体。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ2.41(s，3H)；2.62(s，3H)；3.15(m，2H)；3.69(d，J＝14Hz，1H)；3.81(d，J＝14Hz，1H)；3.88(s，3H)；3.98(s，3H)；6.23(m，1H)；6.56(s，1H)；8.15(d，J＝8Hz，1H)ppm.
实施例93
以与实施例90相似的方法对2-氟-3-甲氧基-6-甲基-5-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-苯甲酸甲酯进行一系列处理，得到(R)-2-氟-5-羟基-3-甲氧基-6-〔2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-噻吩-2-基碳酰氨基-乙硫烷基甲基〕-苯甲酸甲酯非晶形固体。MS m/z：(M-H)-＝480.3
以上所用原料如下制备：
(a)在0℃下向2.0g 3，5-二羟基-苯甲酸甲酯的70ml乙腈溶液中加入4.2g N-氟-N-氯甲基-三亚乙基二胺双-四氟硼酸盐。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在20℃下搅拌18小时。真空蒸发混合物，残余物分布于乙酸乙酯和盐水中。有机层用硫酸钠干燥并真空蒸发，得到2.0g粗2-氟-3，5-二羟基-苯甲酸甲酯红色油状物(MS m/z：M+＝186)。以与实施例1(a，b，c和f)相似的方法对此物料进行一系列处理，得到5-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-2-氟-6-甲酰-3-甲氧基-苯甲酸甲酯无色油状物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.18(s，6H)；0.80(d，6H)；0.85(s，6H)；1.60(m，1H)；3.78(s，3H)；3.83(s，3H)；6.29(d，1H)；10,07(d，1H)ppm.
(b)向冷却至0℃的1.3g 2-氟-6-甲酰-3-甲氧基-5-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-苯甲酸甲酯的4ml三氟乙酸溶液中用10分钟加入0.6g三乙基硅烷的4ml二氯甲烷溶液。将此溶液在0℃下保持18小时，然后真空蒸发。将残余物浸溶于乙酸乙酯，用水，饱和碳酸钠溶液和盐水相继洗涤溶液并用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶3，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到1.1g 2-氟-3-甲氧基-6-甲基-5-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-苯甲酸甲酯无色油状物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.23(s，3H)；0.94(d，6H)；0.98(s，6H)；1.75(m，1H)；2.10(s，3H)；3.83(s，3H)；3.93(s，3H)；6.46(d，1H)ppm.
实施例94
以与实施例90相似的方法对2-氯-6-甲基-3-甲氧基-5-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-苯甲酸甲酯进行一系列处理，得到(R)-2-氯-5-羟基-3-甲氧基-6-〔2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-噻吩-2-基碳酰氨基-乙硫烷基甲基〕-苯甲酸甲酯非晶形固体。MS m/z：(M-H)-＝496.2
以上所用原料如下制备：
(a)以与实施例1(f)相似的方法处理实施例91(a)的产物，得到2-氯-6-甲基-3-甲氧基-5-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-苯甲酸甲酯无色油状物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.25(s，6H)；0.94(d，6H)；0.98(s，6H)；1.76(m，1H)；2.07(s，3H)；3.83(s，3H)；3.94(s，3H)；6.44(s，1H)ppm.
实施例95
以与实施例1(g)相似的方法处理2-羟基-4-甲氧基-5-甲基-6-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-苯甲醛和(R)-N-〔2-巯基-1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙基〕-乙酰胺，得到(R)-N-〔2-〔6-羟基-4-甲氧基-3-甲基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-苄硫烷基〕-1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙基〕-乙酰胺油状物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ1.98(s，3H)；2.06(s，3H)；2.39(s，3H)；2.52(s，3H)；2.87(dd，J＝14Hz and 7Hz，1H)；2.96(dd，J＝14Hz and 6Hz，1H)；3.66(d，J＝14Hz，1H)；3.82(s，3H)；3.88(d，J＝14Hz，1H)；5.60(m，1H)；6.49(d，J＝8Hz，1H)；6.60(s，1H)ppm.
以上所用原料如下制备：
(a)以与实施例1(l)相似的方法处理3，5-二甲氧基-2-甲基-苯甲酸和乙酰氨基肟，用二氯甲烷/乙醇结晶后得到3，5-二甲氧基-2-甲基-1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-苯淡黄色结晶，m.p.70℃。
(b)向4.06g N-甲基-N-甲酰苯胺的10ml二氯甲烷溶液中加入4.6g磷酰氯，在室温下搅拌溶液1.5小时，然后加入4.68g 3，5-二甲氧基-2-甲基-1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-苯的10ml二氯甲烷溶液。在回流温度下加热混合物72小时。冷却后，将混合物倒入冰-水中，然后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸钠溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。用二氯甲烷结晶固体残余物，得到4.0g 2-甲酰-3，5-二甲氧基-6-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-苯白色结晶，m.p.182-183℃。
(c)向冷却至-20℃的4g实施例95(b)的产物的50ml二氯甲烷溶液中加入4.2g三溴化硼。将溶液在0℃下搅拌6小时，然后在室温下搅拌3小时。将混合物倒入冰-水中，然后用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷结晶后得到2.9g 2-羟基-4-甲氧基-5-甲基-6-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-苯甲醛白色结晶，m.p.135-136℃。
实施例96
以与实施例33(a)和实施例2相似的方法对108mg实施例95的产物进行一系列处理，得到28mg(R)-N-〔2-〔6-羟基-4-甲氧基-3-甲基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-苄硫烷基〕-1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙基〕-硫代乙酰胺白色固体。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ1.98(s，3H)；2.40(s，3H)；2.54(s，3H)；2.59(s，3H)；3.12(m，2H)；3.66(d，J＝14Hz，1H)；3.77(d，J＝14Hz，1H)；3.83(s，3H)；6.17(m，1H)；6.58(s，1H)；8.16(d，J＝8Hz，1H)ppm.
实施例97
向冷却至0℃的8mg(R)-2-〔2-乙酰氨基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙基〕-3-〔(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-甲氧基-6-甲基-乙硫烷基甲基〕-苯甲酰胺的3ml二氯甲烷溶液中加入3.3mg三乙胺和3.2mg三氯乙酰氯的0.5ml二氯甲烷溶液。在室温下搅拌溶液15分钟。加水，混合物用二氯甲烷萃取。有机层用5％氢氧化钠溶液，5％硫酸水溶液和盐水相继洗涤并用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，残余物以与实施例1相似的方法处理，得到5mg粗(R)-N-〔2-(2-氰基-6-羟基-4-甲氧基-3-甲基-苄硫烷基〕-1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙基〕-乙酰胺黄色固体。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ2.12(s，3H)；2.33(s，3H)；2.42(s，3H)；2.92(dd，J＝14Hz and 6Hz，1H)；3.11(dd，J＝14Hz and 6Hz，1H)；3.81(s，3H)；5.66(m，1H)；6.47(d，J＝8Hz，1H)；6.61(s，1H)ppm.
以上所用原料如下制备：
(a)以与实施例1(g)相似的方法处理实施例33(a)的产物和(R)-N-〔2-巯基-1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙酰胺，以与实施例1(j)相似的方法处理所得产物，得到(R)-2-〔2-乙酰氨基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸泡沫。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.24(s，3H)；0.27(s，3H)；1.01(s，3H)；2.02(s，3H)；2.17(s，3H)；2.37(s，3H)；3.06(m，2H)；3.73(d，J＝12Hz，1H)；3.78(s，3H)；4.01(d，J＝12Hz，1H)；5.21(m，1H)；6.39(s，1H)；6.70(d，J＝8Hz，1H)ppm.
(b)向100mg实施例97(a)的产物的7ml乙腈溶液中加入16mg三乙胺和59mg 1-羟基-苯并三唑。将溶液搅拌1.5小时，然后真空蒸发。将残余物分布于乙酸乙酯和水中，有机层用硫酸钠干燥并真空蒸发，得到105mg(R)-2-〔2-乙酰氨基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-3-〔(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸苯并三唑-1-基酯黄色泡沫。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.30(s，3H)；0.32(s，3H)；1.06(s，9H)；2.00(s，3H)；2.27(s，3H)；2.44(s，3H)；3.12(dd，J＝14Hz and 5Hz，1H)；3.28(dd，J＝14Hz andHz，1H)；3.85(s，3H)；3.90(d，J＝13Hz，1H)；4.02(d，J＝13Hz，1H)；5.50(m，1H)；6.55(s，1H)；6.93(d，J＝8Hz，1H)；7.40-7.70(m，3H)；8.13(d，J＝8Hz，1H)ppm.
(c)在0℃下，用氨气饱和75mg实施例97(b)的产物的15ml四氢呋喃溶液。将溶液在0℃下搅拌3小时，然后真空蒸发。将残余物分布于二乙醚和水中，有机层用硫酸钠干燥并真空蒸发，粗产物用二氯甲烷/甲醇(20∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到(R)-2-〔2-乙酰氨基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酰胺黄色泡沫。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.24(s，3H)；0.27(s，3H)；1.01(s，9H)；1.98(s，3H)；2.17(s，3H)；2.36(s，3H)；3.13(m，1H)；3.66(d，J＝14Hz，1H)；3.77(s，3H)；3.93(d，J＝14Hz，1H)；5.25(m，1H)；5.98(broad s，1H)；6.29(broad s，1H)；6.37(s，1H)；6.75(d，J＝8Hz，1H)ppm.
实施例98
以与实施例1(h)相似的方法，使实施例33(b)的产物与噻吩-2-羧酸反应，以与实施例1(j)，97(b，c)和97相似的方法对所得产物进行一系列处理，得到(R)-N-〔2-(2-氰基-6-羟基-4-甲氧基-3-甲基-苄硫烷基〕-1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙基〕-2-噻吩-甲酰胺白色固体。MS m/e：(M-H)-＝443.6
实施例99
以与实施例1相似的方法处理(R)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-甲氧基-6-甲基-2-〔2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-硫代乙酰氨基-乙硫烷基甲基〕-苯甲酸2-甲氧基-乙基酯，得到(R)-3-羟基-5-甲氧基-6-甲基-2-〔2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-硫代乙酰氨基-乙硫烷基甲基〕-苯甲酸2-甲氧基-乙基酯无色油状物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ2.08(s，3H)；2.37(s，3H)；2.54(s，3H)；3.07(dd，J＝14Hz and 7Hz，1H)；3.17(dd，J＝14Hz and 6Hz，1H)；3.39(s，3H)；3.65-3.78(m，5H)；3.85-3,97(m，2H)；4.50(m，2H)；6.12(m，1H)；6.49(broad s，2H)ppm.
以上所用原料如下制备：
(a)将100mg实施例97(b)的产物，36mg 2-甲氧基乙醇，54mg三苯基膦和41mg偶氮二羧酸二乙酯于10ml四氢呋喃的混合物在室温下搅拌20小时。真空蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯/己烷(4∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到58mg(R)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-甲氧基-6-甲基-2-〔2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-硫代乙酰氨基-乙硫烷基甲基〕-苯甲酸2-甲氧基-乙基酯黄色油状物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.23(s，3H)；0.28(s，3H)；1.02(s，9H)；1.92(s，3H)；2.10(s，3H)；2.36(s，3H)；2.78(dd，J＝14Hz and 5Hz，1H)；3.28(dd，J＝14Hz and6Hz，1H)；3.38(s，3H)；3.64(d，J＝14Hz，1H)；3.72(m，2H)；3.78(s，3H)；3.94(d，J＝14Hz，1H)；4.49(m，2H)；5.40(m，1H)；6.36(s，1H)；6.78(d，J＝8Hz，1H)ppm.
实施例100-107
以与实施例26相似的方法处理实施例23的产物，不同的是分别用5-氨基戊醇，2-(2-氨基-乙氧基)-乙醇，(S)-2-氨基-丙-1-醇，(R)-2-氨基-3-甲基-丁-1-醇，2-(二甲氨基)-乙胺，2-吡咯烷-1-基-乙胺，N-异丙基-乙烷-1，2-二胺，4-氨基-1-(二甲氨基)-丁-2-炔代替丙胺，制备下列化合物：
实施例108和109
以与实施例26相似的方法处理实施例22的产物，不同的是分别用2-(N，N-二异丙基氨基)-乙胺或2-吡啶-2-基乙胺代替丙胺，得到下列化合物：
Figure A0013509901492
实施例110和111
在0℃向110mg实施例33(c)的产物于4ml二氯甲烷的溶液中加入63mg 55％3-氯-过苯甲酸。溶液在0℃搅拌30分钟，然后用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水相继洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发。以与实施例1相似的方法在甲醇中用氟化铵处理残油，用二氯甲烷/甲醇(50∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析分离后，得到(2R，4R)-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-6，12-二酮(实施例110)和(2S，4R)-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-6，12-二酮(实施例111)白色固体。MS m/z：(M-H)-＝432.3
实施例112
以与实施例6(b)相似的方法使2-氯-5-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-6-碘甲基-3-甲氧基-苯甲酸烯丙酯与实施例1(m)的产物反应，得到的产物以与实施例1(h)相似的方法用5-三苯甲氧基-戊酸进行酰化，再用与实施例1(i，j，k)和实施例1相似的方法进行一系列处理，得到(R)-13-氯-16-羟基-14-甲氧基-6，12-二氧代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸甲酯白色固体。MS m/z：(M-H)-＝430.3和432.3(2∶1)
以上所用原料如下制备：
(a)以与实施例1(c，d，e，f)相似的方法对2-氯-6-甲酰-3，5-二甲氧基-苯甲酸甲酯进行一系列处理，得到2-氯-5-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-6-甲酰-3-甲氧基苯甲酸烯丙酯白色固体，m.p.97℃。
(b)向3.3g 2-氯-5-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-6-甲酰-3-甲氧基苯甲酸烯丙酯的4ml乙腈溶液中加入1.8g碘化钠和1.6ml三甲基氯硅烷。出现白色沉淀。混合物在20℃下搅拌5分钟。使悬浮液冷却至0℃，加入1.48ml四甲基二硅氧烷。混合物在0℃搅拌2小时，然后分布于20ml乙酸乙酯和20ml水中。含水相用20ml乙酸乙酯萃取两次。有机层用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。残余物用二乙醚/己烷(3∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到3.39g 2-氯-5-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-6-碘甲基-3-甲氧基苯甲酸烯丙酯无色油状物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.36(s，6H)；0.95(s，3H)：0.98(s，3H)；1.04(s，6H)；1.62(sept，1H)，3.84(s，3H)；4.39(s，2H)；4.90-4.92(m，2H)；5.30-5.36(m，1H)；5.50-5.53(m，1H)；6.05-6.20(1H，m)；8.43(s，1H)ppm.
实施例113
以与实施例2相似的方法处理(R)-13-氯-16-羟基-14-甲氧基-16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-6，12-二氧代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸甲酯，得到(R)-13-氯-16-羟基-14-甲氧基-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸甲酯白色固体。MS m/z：(M-H)-＝446.3和448.3(2∶1)
实施例114
以与实施例1(c，d，e，f)，实施例112(b)和实施例112相似的方法对2-溴-6-甲酰-3，5-二甲氧基-苯甲酸甲酯进行一系列处理，得到(R)-13-溴-16-羟基-14-甲氧基-6，12-二氧代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸甲酯白色固体。MS m/z：(M-H)-＝474.1和476.1(1∶1)
实施例115
在0℃下向60mg实施例68的产物的1.2ml二噁烷溶液中加入36mg吡啶和95mg三氟乙酸酐。使混合物在5分钟内升至20℃，在20℃下继续搅拌15分钟。加入乙酸乙酯，用1N盐酸，5％碳酸钠溶液和盐水相继洗涤混合物。有机层用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。固体残余物用己烷/乙酸乙酯(1∶2，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到21mg(R)-4-氰基-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并恶噻氮杂环十四烯-6，12-二酮白色固体。MS m/z：(M+H)+＝379.4
实施例116
将12mg(R)-16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-14-甲氧基-13-甲基-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-硫代羧酰胺和8mg 3-溴-2-氧代-丙酸乙酯的0.5ml四氢呋喃溶液在20℃下搅拌20小时。真空蒸发溶剂，以与实施例1相似的方法处理残余物，用己烷/乙酸乙酯(1∶1，v/v)做洗脱剂进行层析纯化后，得到4mg(R)-4-(4-乙氧羰基-噻唑-2-基)-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-6，12-二酮白色固体。MS m/z：(M-H)-＝507.2
以上所用原料如下制备：
(a)以与实施例1(f)相似的方法处理实施例68的产物，在60℃下使得到的(R)-16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-14-甲氧基-13-甲基-6，12-二氧代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酰胺在甲苯中与等摩尔量的2，4-双-(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫磷杂环戊烷反应30分钟。真空蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶2，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到(R)-16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-14-甲氧基-13-甲基-6，12-二氧代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-硫代羧酰胺白色泡沫。
实施例117
以与实施例1相似的方法处理实施例117(a)的产物，得到(4R，7S)-〔15-羟基-13-甲氧基-12-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-6，11-二氧代-3，4，5，6，7，8，9，10，11-八氢-1H-10，2，5-苯并恶噻氮杂环十三烯-7-基〕-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯白色固体。MS m/z：(M-H)-＝535.2
以上所用原料如下制备：
(a)以与实施例1(h)相似的方法使实施例1(g)的产物与Boc-L-同型丝氨酸反应，以与实施例1(j，k)相同的步骤对所得产物进行一系列处理，得到(4R，7S)-15-{〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-13-甲氧基-12-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-6，11-二氧代-3，4，5，6，7，8，9，10，11-八氢-1H-10，2，5-苯并噁噻氮杂环十三烯-7-基}-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯非晶形固体。
实施例118
以与实施例1相似的方法处理实施例118(a)的产物，得到(4R，7S)-7-氨基-15-羟基-13-甲氧基-12-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3，4，5，6，7，8，9，10，11-八氢-10，2，5-苯并噁噻氮杂环十三烯-6，11-二酮白色固体。MS m/z：(M+H)+＝437.4
以上所用原料如下制备：
(a)以与实施例72(b)相似的方法处理实施例117(a)的产物，得到(4R，7S)-7-氨基-15-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-13-甲氧基-12-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3，4，5，6，7，8，9，10，11-八氢-10，2，5-苯并噁噻氮杂环十三烯-6，12-二酮白色泡沫。
实施例119
以与实施例1相似的方法处理实施例119(a)的产物，得到(4R，7S)-N-〔15-羟基-13-甲氧基-12-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-6，11-二氧代-3，4，5，6，7，8，9，10，11-八氢-10，2，5-苯并噁噻氮杂环十三烯-7-基〕-乙酰胺白色固体。MS m/z：(M+H)+＝479.2
以上所用原料如下制备：
(a)以与实施例39(c)相似的方法处理实施例118(a)的产物，得到(4R，7S)-N-{15-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-13-甲氧基-12-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-6，11-二氧代-3，4，5，6，7，8，9，10，11-八氢-10，2，5-苯并噁噻氮杂环十三烯-7-基}-乙酰胺非晶形固体。
实施例120
以与实施例1相似的方法在甲醇中用氟化铵处理(4R，10S)-16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-10-羟甲基-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-12-酮，用乙酸乙酯/己烷结晶后，得到(4R，10S)-16-羟基-10-羟甲基-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-恶二唑-5-基)-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并恶噻氮杂环十四烯-12-酮白色固体。MS m/z：(M-H)-＝482.4
以上所用原料如下制备：
(a)以与实施例1(h)相似的方法使实施例1(g)的产物与(R)-4-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-丁酸反应。将得到的产物在80％含水乙酸中加热至60℃，保持30分钟。真空蒸发溶剂，残余粗产物3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)-硅烷氧基〕-2-〔(R)-2-〔(R)-5，6-二羟基-己酰氨基〕-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸烯丙酯以与实施例15(b)和实施例1(j，k)相似的方法进行一系列处理，使环化产物在甲苯中与2，4-双-(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫磷杂环戊烷以与实施例2相似的方式反应，如实施例6(c)所述在甲醇中于60℃用4-甲苯磺酸一水合物解离所得产物中的三苯甲氧基，得到(4R，10S)-16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-10-羟甲基-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-12-酮非晶形泡沫。
实施例121
以与实施例1相似的方法用氟化铵在甲醇中处理(S)-2-烯丙氧基羰基氨基-丙酸(4R，10S)-16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-10-基酯。将得到的产物溶于乙酸乙酯。加入于二乙醚中的3N盐酸后，收集形成的沉淀，得到(S)-2-氨基-丙酸(4R，10S)-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-10-基酯盐酸盐白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δinter alia 1.40(d，J＝7Hz，3H)；1.74-2.05(m，4H)superimposed by 1.95(s，3H)；2.34(s，3H)；2.60-2.88(m，2H)；3.08(dd，J＝14 and 4Hz，1H)；3.71(d，J＝11Hz，1H)；3.73(s，3H)；3.95(d，J＝11Hz，1H)；4.11(q，J＝7Hz，1H)；4.28-4.50(m，2H)；5.28(m，1H)；5.78(m，1H)；6.57(s，1H)；8.39(broad s，3H)；9，87(s，1H)；10.65(d，J＝8Hz，1H)ppm.
以上所用原料如下制备：
(a)以与实施例1(h)相似的方法使154mg实施例120(a)的产物与87mg N-烯丙氧羰基-L-丙氨酸反应，用乙酸乙酯/己烷(1∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析纯化后，得到130mg(S)-2-(烯丙氧基羰基氨基)-丙酸(4R，10S)-16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)-硅烷氧基〕-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-10-基酯白色泡沫。向该物料的2.5ml二氯甲烷溶液中加入118mgN，N-二甲基-三甲基甲硅烷基胺和187mg三氟乙酸三甲基甲硅烷基酯。溶液在20℃搅拌5分钟，然后加入12mg四(三苯基膦)钯，并继续搅拌2小时。真空蒸发混合物，将残余物溶于乙酸乙酯。溶液用饱和碳酸氢钠溶液和盐水相继洗涤。有机层用硫酸钠干燥并真空蒸发，残余物用乙酸乙酯做洗脱剂进行硅胶层析，得到106mg(S)-2-氨基-丙酸(4R，10S)-16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)-硅烷氧基〕-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-10-基酯白色泡沫。
实施例122
以与实施例1相似的方法在甲醇中用氟化铵处理(4R，9R)-16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)-硅烷氧基〕-9-羟甲基-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-6，12-二酮，用乙酸乙酯/己烷结晶后，得到(4R，9R)-16-羟基-9-羟甲基-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-6，12-二酮白色固体。MS m/z：(M+H)+＝466.4
以上所用原料如下制备：
(a)以与实施例9(d)相似的方法处理3-(2，2)-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)丙酸乙酯，用二氯甲烷/己烷结晶后，得到3-(2，2)-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-丙酸白色晶体，m.p.76-77℃。
(b)以与实施例1(h)相似的方法使实施例1(g)的产物与3-(2，2)-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-丙酸反应。将得到的产物在80％含水乙酸中加热至60℃，保持30分钟。真空蒸发溶剂，残余粗产物3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)-硅烷氧基〕-2-〔(R)-2-〔5-羟基-4-羟甲基-戊酰氨基〕-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸烯丙酯以与实施例15(b)相似的方法进行三苯甲基化，得到(R)-2-〔(R)-〔(R和S)-4-羟甲基-5-三苯甲氧基-戊酰氨基〕-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-5-甲氧基-3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-6-甲基-苯甲酸烯丙酯。以与实施例1(j，k)相似的方法对该混合物进行一系列处理，用乙酸乙酯/己烷(1∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析分离后，得到(4R，9S)-16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-9-三苯甲氧基甲基-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-6，12-二酮(弱极性产物)和(4R，9R)-16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-9-三苯甲氧基甲基-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-6，12-二酮(强极性产物)白色泡沫。
(c)(4R，9R)-16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-9-三苯甲氧基甲基-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-6，12-二酮在20℃用4-甲苯磺酸一水合物在甲醇中处理30分钟，得到(4R，9R)-16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-9-羟甲基-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-6，12-二酮白色泡沫。
实施例123
以与实施例1相似的方法用氟化铵在甲醇中处理(4R，9S)-16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-9-羟甲基-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-12-酮，用乙酸乙酯/己烷结晶后，得到(4R，9S)-16-羟基-9-羟甲基-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-12-酮白色固体。MS m/z：(M+H)+＝482.3
以上所用原料如下制备：
(a)以与实施例2相似的方法用2，4-双-(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫磷杂环戊烷在甲苯中处理实施例122(b)的产物，得到的产物以与实施例122(c)相似的方法处理，用己烷/乙酸乙酯(1∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析分离后，得到(4R，9S)-16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-9-羟甲基-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-12-酮(弱极性产物)和(4R，9R)-16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-9-羟甲基-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-12-酮(强极性产物)白色泡沫。
实施例124
以与实施例1相似的方法用氟化铵在甲醇中处理4-氨基甲基-苯甲酸(4R，9S)-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-9-基甲酯，用3N盐酸的二乙醚溶液在甲醇中处理所得产物，得到4-氨基甲基-苯甲酸(4R，9S)-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-9-基甲酯盐酸盐白色固体。MS m/z：(M-HCl-H)-＝613.1
以上所用原料如下制备：
(a)在6-8℃用1.5小时向7.55g 4-(氨基甲基)-苯甲酸于50ml 1N氢氧化钠溶液的溶液中加入6.55g氯甲酸烯丙酯。在0℃继续搅拌1.5小时，然后用60ml二乙醚萃取反应混合物。用20ml饱和碳酸钠溶液萃取有机相，然后加入12N硫酸将合并的含水层酸化至pH1.8，随后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。固体残余物用乙酸乙酯/己烷结晶，得到7.61g 4-(烯丙氧羰基氨基甲基)-苯甲酸白色固体，m.p.175-177℃。
(b)在0℃下将255mg(4R，9S)-9-羟甲基-14-甲氧基-16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-12-酮和142mg 4-(烯丙氧羰基氨基甲基)-苯甲酸于3ml二氯甲烷和3ml乙腈混合物的溶液中加入70mg 4-二甲基氨基-吡啶和115mg N-(二甲基氨基-丙基)-N′-乙基-碳化二亚胺盐酸盐。混合物在0℃搅拌6小时，然后用30ml乙酸乙酯稀释，用1N盐酸，水，5％碳酸氢钠溶液和盐水相继洗涤。有机层用硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到156mg非晶形泡沫。
(c)向156mg得自实施例124(b)的物料于2ml二氯甲烷的溶液中加入140mg N，N-二甲基三甲基甲硅烷基胺，223mg三氯乙酸三甲基甲硅烷基酯和68mg四(三苯膦)钯。在20℃和氩气氛下将混合物搅拌6小时，随后用乙酸乙酯稀释并用5％碳酸氢钠溶液和盐水相继洗涤。有机层用硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物用二氯甲烷/2-丙醇/甲醇(4∶4∶1，v/v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到68mg 4-氨基甲基-苯甲酸(4R，9S)-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-9-基甲酯白色泡沫。
实施例125
将46mg(4R，9R)-16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-9-(甲基磺酰氧基甲基)-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-12-酮于0.25ml吗啉和0.25ml甲醇混合物的溶液在20℃搅拌18小时。真空蒸发溶液，以与实施例1相似的方法在甲醇中用氟化铵处理残余物，得到12mg(4R，9S)-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-9-(吗啉-4-基甲基)-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-12-酮白色固体。MS m/z：(M-H)-＝549.0
以上所用原料如下制备：
(a)将31mg(4R，9S)-16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-9-羟甲基-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-12-酮和11.5mg甲磺酰氯于0.2ml吡啶的溶液在20℃搅拌3小时。将溶液分布于二氯甲烷和1M含水草酸中。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发，得到46mg(4R，9R)-16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-9-(甲基磺酰氧基甲基)-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-12-酮非晶形固体。
实施例126
以与实施例1相似的方法在甲醇中用氟化铵处理(4R，9R)-9-氨基甲基-16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-6，12-二酮，用乙酸乙酯/己烷结晶后，得到(4R，9R)-9-氨基甲基-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-6，12-二酮白色固体。MS m/z：(M+H)+＝465
以上所用原料如下制备：
(a)在0℃下向140mg(4R，9R)-16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-9-羟甲基-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-6，12-二酮和121mg三苯膦的2ml四氢呋喃溶液中加入80mg偶氮二羧酸二乙酯和127mg二苯基磷酰叠氮。将混合物在0℃搅拌35分钟，然后真空蒸发。残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到(4R，9R)-9-叠氮基甲基-16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-6，12-二酮泡沫。MS m/z：(M-H)-＝631.2
(b)将89mg实施例126(a)的产物，40mg三苯膦和30mg水的1.4ml四氢呋喃溶液在20℃搅拌17小时。真空蒸发混合物，残余物用二氯甲烷/甲醇(8∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到48mg(4R，9R)-9-氨基甲基-16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-6，12-二酮泡沫。MS m/z：(M+H)+＝607.3
实施例127
以与实施例1相似的方法在甲醇中用氟化铵处理(4R，9R)-N-〔16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-6，12-二氧代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-9-基甲基〕-乙酰胺，用二氯甲烷/己烷结晶后，得到(4R，9R)-N-〔16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-6，12-二氧代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-9-基甲基〕-乙酰胺白色固体。MS m/z：(M+H)+＝507.2
以上所用原料如下制备：
(a)将60mg实施例126(b)的产物和20mg吡啶的2ml乙酸酐溶液在60℃搅拌1小时。真空蒸发混合物，残余物用乙酸乙酯/2-丙醇(9∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到41mg(4R，9R)-N-〔16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-6，12-二氧代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-9-基甲基〕-乙酰胺泡沫。
实施例128
以与实施例1相似的方法在甲醇中用氟化铵处理(4R，9R)-9-氯甲基-〔16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-6，12-二酮，用乙酸乙酯/己烷结晶后，得到(4R，9R)-9-氯甲基-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-6，12-二酮白色固体。MS m/z：(M-H)-＝498.0
以上所用原料如下制备：
(a)将35mg实施例125(a)的产物和8mg氯化锂的0.5ml N，N-二甲基甲酰胺溶液在20℃搅拌17小时，在60℃搅拌6小时。真空蒸发混合物，残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到19mg(4R，9R)-9-氯甲基-〔16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-12-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-6-酮非晶形固体。
实施例129
以与实施例1相似的方法在甲醇中用氟化铵处理(R)-4-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-14-甲氧基-13-甲基-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-6，12-二酮。将所得产物溶于乙酸乙酯。加入3N盐酸的二乙醚溶液后，分离形成的沉淀，得到(R)-4-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-6，12-二酮盐酸盐白色固体。MS m/z：(M+H)+＝451.4
以上所用原料如下制备：
(a)在20℃下向110g氨基乙晴盐酸盐于1.2l乙晴的悬浮液中加入121.5g三乙胺。在丙酮-冰浴中冷却混合物，缓慢加入144.7g氯甲酸烯丙酯，使温度保持在20℃以下。然后以使温度不升至20℃以上的速率加入121.5g三乙胺。在20℃搅拌混合物2小时，然后滤除固体。真空浓缩母液，将油状残余物分布于乙酸乙酯和水中，有机层用饱和硫酸氢钾溶液，饱和碳酸氢钾溶液和盐水相继洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。真空蒸馏残油，得到132.6g氰甲基氨基甲酸烯丙酯无色油状物，b.p.100℃/0.07mbar。
(b)用15分钟向140g氰甲基氨基甲酸烯丙酯于1l甲醇的溶液中加入40.0g氢氧化钠和82.1g硫酸羟胺的200ml水溶液，反应混合物在冰浴中冷却。在20℃搅拌混合物16小时，然后加入浓盐酸将悬浮液的pH调至7.0。滤除固体并真空蒸发母液。固体残余物用乙酸乙酯重结晶，得到143.1g N-羟基氨甲酰亚氨酰甲基氨基甲酸烯丙酯白色结晶，m.p.91-92℃。
(c)以与实施例1相似的方法使N-羟基氨甲酰亚氨酰甲基氨基甲酸烯丙酯与Boc-L-胱氨酸进行反应，得到双-〔(R)-2-(3-烯丙氧基羰基氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-叔丁氧基-羰基氨基-乙基〕二硫化物白色固体，m.p.118-119℃。
(d)以与实施例1(m)相似的方法处理实施例129(c)的产物，得到(R)-1-(3-烯丙氧基羰基氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-巯基-乙基氨基甲酸叔丁酯白色固体，m.p.55-58℃。
(e)以与实施例1(g)相似的方法使实施例1(f)的产物与实施例129(d)的产物反应，得到(R)-2-〔2-(3-烯丙氧基羰基氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氨基-乙硫烷基甲基〕-3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸烯丙酯淡黄色油状物。以与实施例1(h)相似的方法用5-三苯甲氧基-戊酸酰化该产物，得到的产物以与实施例1(i)相似的方法处理，得到(R)-2-〔2-(3-烯丙氧基羰基氨基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(5-羟基-戊酰氨基)-乙硫烷基甲基〕-3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸烯丙酯无色油状物。向3.67g该物料于50ml二氯甲烷的溶液中加入2.39g4-(三甲基甲硅烷基)-吗啉和1.98g三甲基甲硅烷基酯。将溶液在20℃搅拌5分钟，然后加入0.115g四(三苯基膦)钯。混合物在氩气氛下于20℃搅拌2小时，然后真空蒸发。将残油溶于50ml甲醇。溶液在20℃保持30分钟，然后真空蒸发。将残油溶于50ml甲苯，再次真空蒸发。将得到的油状物溶于50ml二氯甲烷。将溶液冷却至0℃，加入0.9g氯甲酸烯丙酯和1.52g4-甲基-吗啉并在0℃继续搅拌2小时。真空蒸发溶液，将残余物分布于50ml乙酸乙酯，5ml乙醇和30ml 1N盐酸中。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。以与实施例1(k)相似的方法处理所得到的粗产物(R)-2-〔2-(3-烯丙氧基羰基氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(5-羟基-戊酰氨基)-乙硫烷基甲基〕-3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸，用乙酸乙酯/己烷(1∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析纯化后，得到1.35g(R)-4-(3-烯丙氧基羰基氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-14-甲氧基-13-甲基-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-6，12-二酮非晶形泡沫。
(f)以与实施例124(c)相似的方法处理实施例129(e)的产物，得到(R)-4-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-14-甲氧基-13-甲基-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-6，12-二酮非晶形固体。
实施例130
以与实施例1相似的方法在甲醇中用氟化铵处理(R)-4-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-14-甲氧基-13-甲基-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-12-酮。将所得产物溶于乙酸乙酯。加入3N盐酸的二乙醚溶液后，分离形成的沉淀，得到(R)-4-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-12-酮盐酸盐白色固体。MS m/z：(M-H-HCl)-＝465.2
以上所用原料如下制备：
(a)以与实施例2相似的方法操作，在甲苯中用2，4-双-(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫磷杂环戊烷处理实施例129(e)的产物，以与实施例124(c)相似的方法处理所得产物，得到(R)-4-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-14-甲氧基-13-甲基-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-12-酮非晶形固体。
实施例131
以与实施例1(h)相似的方法操作，用N，N-二甲基-L-甘氨酸酰化实施例129(f)的产物，以与实施例129相似的方法处理所得产物，得到(R)-2-二甲基氨基-N-〔5-(16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-6，12-二氧代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基甲基〕-乙酰胺盐酸盐白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ1.70-2.20(m，4H)superimposed by 1.91(s，3H)；2.30-2.50(m，2H)；2.79(s，6H)；2.87(dd，J＝14Hz and 12Hz，1H)；3.24(dd，J＝14Hz and 4Hz，1H)；3.70(d，J＝11Hz，1H)；3.73(s，3H)；3.87(d，J＝11Hz，1H)；3.95(s，2H；4.10(m，1H)；4.44-4.62(m，3H)；5.20(m，1H)；6.54(s，1H)；8.72(d，J＝8Hz，1H)；9.30(t，6Hz，1H)；9.80(s，2H)superimposed by9.82(broad s，1H)ppm.
实施例132
在0℃下用30分钟向118mg实施例129(f)的产物，0.22ml丙酮，39mg乙酸钠，0.2ml乙酸和0.6ml水于1ml四氢呋喃的混合物中逐份加入45mg硼氢化钠。继续搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯稀释混合物，并用饱和碳酸钠溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物用乙酸乙酯做洗脱剂进行硅胶层析，得到92mg(R)-4-〔3-(异丙基氨基)-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基〕-16-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-14-甲氧基-13-甲基-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-6，12-二酮泡沫。以与实施例129相似的方法处理该物料，得到(R)-16-羟基-4-〔3-(异丙基氨基)-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基〕-14-甲氧基-13-甲基-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-6，12-二酮盐酸盐白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ1.26(d，J＝6Hz，6H)；1.68-2.15(m，4H)superimposed by 1.91(s，3H)；2.33-2.65(m，2H)；2.92(dd，J＝14Hz and12Hz，1H)；3.20-3.40(m，1H)；3.73(d，J＝11Hz，1H)superimposed by 3.73(s，3H)；3.88(d，J＝11Hz，1H)；4.13(m，1H)；4.20(s，2H)；4.55(m，1H)；5.22(m，1H)；6.54(s，1H)；8.78(d，J＝8Hz，1H)；9.25(broad s，1H)；9.82(s，1H)ppm.
实施例133-136
以与实施例132相似的方法操作，不同的是分别用环丁酮，环戊酮或N-乙氧羰基-哌啶-4-酮代替丙酮，得到下列化合物：
Figure A0013509901731
实施例137-140
在0℃下向474mg实施例128(f)的产物于16ml 75％含水乙酸的溶液中加入276mg亚硝酸钠。在0℃下搅拌混合物45分钟，然后加入14％氢氧化钠水溶液将其pH调至8。用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用饱和碳酸钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶3，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，以与实施例1相似的方法在甲醇中用氟化铵处理各个产物，得到下列化合物：
实施例     R6      质谱：m/z
   137   CH2OCOCH3     (M-H)-＝492.2
   138   (Z)CH＝N-OH     (M-H)-＝463.3
   139   (E)CH＝N-OH     (M-H)-＝463.4
   140     CH2OH     (M-H)-＝450.3
实施例141
在0℃下向30mg实施例130(a)的产物于0.5ml二氯甲烷的溶液中加入69mg甲磺酰氯和61mg4-甲基吗啉。在0℃下搅拌混合物30分钟，然后用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸，5％碳酸氢钠溶液和盐水相继洗涤。有机层用硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶2，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，以与实施例1相似的方法在甲醇中用氟化铵处理纯化的产物，得到9mg(R)-N-〔5-(16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基甲基〕-甲磺酰胺白色固体。MS m/z：(M+H)+＝545.2
实施例142
以与实施例127(a)相似的方法连续处理实施例130(a)的产物，得到(R)-N-〔5-(16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基甲基〕-乙酰胺白色固体。MS m/z：(M-H)-＝507.2
实施例143
以与实施例1(h)相似的方法用N-烯丙氧羰基-L-丙氨酸酰化实施例130(a)的产物。以与实施例124(c)和129相似的方法连续处理所得产物，得到(S)-2-氨基-N-〔5-(16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基甲基〕-丙酰胺盐酸盐白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ1.36(d，J＝6Hz，3H)；1.62-2.10(m，4H)superimposed by 1.91(s，3H)；2.68(m，1H)；2.88(m，1H)；3.08(dd，J＝14Hz and12Hz，1H)；3.72(d，J＝11Hz，1H)superimposed by 3.73(s，3H)；3.90(d，J＝11Hz，1H)；4.11(m，1H)；4.41-4.64(m，3H)；5.75(m，1H)；6.55(s，1H)；8.20(broad s，3H)；9.13(t，J＝6Hz，1H)；9.84(s，1H)；10.70(d，J＝6Hz，1H)ppm.
实施例144
加入0.1N氢氧化钠将20mg实施例130的产物于3ml 0.05M pH7磷酸钠缓冲液的悬浮液的pH调至8.5。用3小时分几小份加入74mg乙酰亚氨酸乙酯盐酸盐，使反应混合物的pH保持在8.5。加入1N盐酸将混合物调至pH7，然后用乙酸乙酯萃取混合物。真空浓缩含水相，先用1％含水乙酸，再用1％含水乙酸与乙腈的混合物(10∶1-2∶1，v/v)在MCI-Gel CHP20P(MitsubishiChemical Industries，Ltd.)上进行层析。将含产物的部分冻干，得到4mg(R)-N-〔5-(16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基甲基〕-乙酰亚氨酰胺羟基乙酸盐。MS m/z：(M-HOAc+H)+＝508
实施例145
以与实施例1相似的方法在甲醇中用氟化铵处理实施例39(b)的产物，以与实施例114相似的方法处理所得产物，得到(R)-2-〔2-乙酰亚氨酰氨基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-3-羟基-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸甲酯乙酸盐(1∶1)白色固体。MS m/z：(M+H)+＝514.3
实施例146
向11mg实施例33的产物于0.02ml吡啶的溶液中加入4mg磷酰氯。在20℃下搅拌混合物30分钟，然后加入0.2ml水，加入3N盐酸将pH调至1.5。继续搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用硫酸钠干燥并真空蒸发，得到6mg磷酸(R)-单-〔14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-6，12-二氧代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-16-基〕酯非晶形固体。MS m/z：(M-H)-＝514.3
实施例147
以与实施例146相似的方法处理实施例123(a)的产物，以与实施例1相似的方法在甲醇中用氟化铵处理所得产物，得到磷酸(4R，9R)-单-〔16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-9-基甲基〕酯非晶形固体。MS m/z.(M-H)-＝560.1
实施例148
以与实施例1相似的方法处理(R)-3-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-5-甲氧基-6-甲基-2-〔2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙硫烷基甲基〕-苯甲酸甲酯，得到(R)-3-羟基-5-甲氧基-6-甲基-2-〔2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙硫烷基甲基〕-苯甲酸甲酯白色固体。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ2.06(s，3H)superimposed by 2.00-2.15(m，2H)；2.41(s，3H)；2.48-2.60(m，2H)；2.81-3.22(m，2H)；3，39(t，J＝7Hz，2H)；3.75-4.00(m，2H)；3.79(s，3H)；3.93(s，3H)；5.60-5.85(m，1H)；6.51(s，1H)；7.04(s，1H)ppm.
以上所用原料如下制备：
(a)在0℃向0.30g实施例39(b)的产物于3ml二氯甲烷的溶液中加入0.12g 4-溴丁酰氯和1ml饱和碳酸氢钾溶液。混合物在20℃搅拌15小时。加入3N氢氧化钠溶液将混合物的pH调至14，继续搅拌1.5小时。蒸发二氯甲烷，残余物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。固体残余物用己烷/乙酸乙酯(1∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析纯化，得到0.075g(R)-3-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-5-甲氧基-6-甲基-2-〔2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙硫烷基甲基〕-苯甲酸甲酯白色泡沫。
实施例149
以与实施例2相似的方法处理(R)-3-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-5-甲氧基-6-甲基-2-〔2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙硫烷基甲基〕-苯甲酸甲酯，得到(R)-3-羟基-5-甲氧基-6-甲基-2-〔2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(2-硫代-吡咯烷-1-基)-乙硫烷基甲基〕-苯甲酸甲酯白色固体。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ2.05(s，3H)；2.06-2.219(m，2H)；2.41(s，3H)；2.94-3.30(m，4H)；3.65(t，J＝7Hz，2H)；3.76-4.00(m，2H)superimposed by 3.80(s，3H)and 3.95(s，3H)；6.26(s，1H)；6.49(s，1H)；6.65-6.76(m，1H)ppm.
实施例150
以与实施例1相似的方法处理(R)-2-〔2-(5-氨基-1H-四唑-1-基)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-3-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-5-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯，得到(R)-2-〔2-(5-氨基-1H-四唑-1-基)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-3-羟基-5-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯白色固体。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ2.06(s，3H)；3.20-3.55(m，2H)；3.70-3.90(m，2H)superimposed by 3.80(s，3H)；3.94(s，3H)；5.51(s，2H)；6.00-6.10(m，1H)；6.58(s，1H)；7.00(s，broad，1H)ppm.
以上所用原料如下制备：
(a)搅拌下在20℃向1.45g实施例39(b)的产物于25ml二氯甲烷的溶液中加入17.0ml饱和碳酸氢钾溶液和0.32g溴化氰。混合物在20℃搅拌15小时。分离各相并真空蒸发有机相。残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到0.85g(R)-3-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-2-〔2-氰基氨基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸甲酯白色泡沫。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.27(s，6H)；1.03(s，9H)；2.08(s，3H)；2.41(s，3H)；3.05(d，J＝6Hz，2H)；3.60-3.90(m，2H)superimposed by 3.79(s，3H)；3.94(s，3H)；4.35-4.50(m，1H)；5.01(d，J＝7Hz，1H)；6.42(s，1H)ppm.
(b)向0.65g实施例150(a)的产物于1.5ml乙酸乙酯的溶液中加入0.12g叠氮化钠的1.5ml水溶液和2.5ml 2N硫酸氢钾水溶液，所得混合物在20℃搅拌15小时。分离各相，有机层用饱和碳酸氢钾溶液和盐水相继洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发。固体残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到0.25g(R)-2-〔2-(5-氨基-1H-四唑-1-基)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-3-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-5-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯白色泡沫。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.27(s，6H)；1.01(s，9H)；2.08(s，3H)；2.41(s，3H)；3.25-3.55(m，2H)；3.70-3.90(m，2H)superimposed by 3.79(s，3H)；3.89(s，3H)；5.24(s，2H)；5.45-5.55(m，1H)；6.41(s，1H)ppm.
实施例151
在20℃下向100mg实施例150(b)的产物于1.5ml二氯甲烷的溶液中加入73mg三乙胺和55mg乙酰氯。将混合物搅拌15小时，然后分布于乙酸乙酯和水中。有机相用饱和碳酸氢钾溶液和盐水相继洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发。固体残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，以与实施例1相似的方法处理所得产物，得到(R)-2-〔2-(5-乙酰氨基-1H-四唑-1-基)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-3-羟基-5-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯白色固体。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ(inter alia)1.93(s，3H)；2.10(s，3H)；2.35(s，3H)；3.74(s，3H)；3.77(s，3H)；6.20(m，1H)；6.55(s，1H)ppm.
实施例152
以与实施例1相似的方法在甲醇中用氟化铵处理(R)-2-〔2-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-硫代乙酰氨基-乙硫烷基甲基〕-6-甲基-3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-5-甲氧基-苯甲酸甲酯，得到(R)-2-〔2-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-硫代乙酰氨基-乙硫烷基甲基〕-3-羟基-5-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯淡黄色泡沫。MS m/z：(M+H)+＝441.5
以上所用原料如下制备：
(a)以与实施例1(f)相似的方法使实施例1(c)的产物甲硅烷基化，得到2-甲酰-5-甲氧基-6-甲基-3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-苯甲酸甲酯白色结晶，m.p.69-70℃。
(b)以与实施例1(g)相似的方法使2-甲酰-5-甲氧基-6-甲基-3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-苯甲酸甲酯与实施例129(d)的产物反应，得到(R)-2-〔2-(3-烯丙氧羰基氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氨基-乙硫烷基甲基〕-3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸甲酯淡黄色油状物。以与实施例1(h)相似的方法用乙酸酰化此物料并以与实施例2相似的方法在甲苯中用2，4-双-(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫磷杂环戊烷处理所得产物，得到(R)-2-〔2-(3-烯丙氧羰基氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-硫代乙酰氨基-乙硫烷基甲基〕-6-甲基-3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-5-甲氧基-苯甲酸甲酯淡黄色泡沫。MS m/z：(M+H)+＝667.5
(c)以与实施例124(c)相似的方法处理实施例152(b)的产物，得到(R)-2-〔2-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-硫代乙酰氨基-乙硫烷基甲基〕-3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸甲酯非晶形固体。MS m/z：(M+H)+＝583.4
实施例153
以与实施例1相似的方法在甲醇中用氟化铵处理实施例152(b)的产物，得到(R)-2-〔2-(3-烯丙氧羰基氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-硫代乙酰氨基-乙硫烷基甲基〕-3-羟基-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸甲酯淡黄色泡沫。MS m/z：(M-H)-＝523.4
实施例154和155
以与实施例1(h)相似的方法操作，分别用甲酸和乙酸酰化实施例152(c)的产物，以与实施例1相似的方法在甲醇中用氟化铵处理所得产物，得到下列化合物：
Figure A0013509901831
 实施例     R6     质谱 ：m/z
   154     NHCHO     (M+H)+＝469.3
   155     NHCOCH3     (M+H)+＝483.4
实施例156
在20℃下将70mg实施例152(c)的产物和39mg焦碳酸二乙酯于1.2ml二噁烷的溶液搅拌15小时。真空蒸发混合物并以与实施例1相似的方法在甲醇中用氟化铵处理残余物，用己烷/乙酸乙酯(1∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析纯化后，得到(R)-2-〔2-(3-乙氧羰基氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-硫代乙酰氨基-乙硫烷基甲基〕-3-羟基-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸甲酯淡黄色泡沫。MS m/z：(M+H)+＝513.4
实施例157-159
以与实施例137相似的方法处理实施例152(c)的产物，得到下列化合物：
  实施例     R6        质谱：m/z
    157  CH2OCOCH3     (M+H)+＝484.5
    158 (E)CH＝N-OH     (M-H)-＝453.4
    159 CH2OH     (M-H)-＝440.5
实施例160
向100mg(R)-3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-5-甲氧基-6-甲基-2-〔2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-硫代脲基-乙硫烷基甲基〕-苯甲酸甲酯的3ml四氢呋喃溶液中加入35mg 3-溴-1，1，1-三氟丙酮并在20℃下搅拌混合物16小时。真空浓缩混合物，残余物用己烷/乙酸乙酯(2∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析。以与实施例1相似的方法在甲醇中用氟化铵处理所得产物，得到20mg(R)-3-羟基-5-甲氧基-6-甲基-2-{2-〔4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基〕-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基}-苯甲酸甲酯白色泡沫。MS m/z：(M-H)-＝517.3
以上所用原料如下制备：
(a)以与实施例1(g)相似的方法处理2-甲酰-5-甲氧基-6-甲基-3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-苯甲酸甲酯，得到(R)-2-〔2-氨基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸甲酯黄色油状物。
(b)以与实施例78(a)和实施例78相似的方法处理(R)-2-〔2-氨基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸甲酯，得到(R)-3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-5-甲氧基-6-甲基-2-〔2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-硫代脲基-乙硫烷基甲基〕-苯甲酸甲酯无色油状物。MS m/z：(M+H)+＝569.1
实施例161
以与实施例160相似的方法操作，不同的是用3-溴-2-氧代-丙酸乙酯代替3-溴-1，1，1-三氟-丙酮，得到(R)-3-羟基-2-{2-〔4-乙氧羰基-噻唑-2-基氨基〕-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基}-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸甲酯白色固体。MS m/z：(M+H)+＝523.5
实施例162
以与实施例160相似的方法操作，不同的是用3-溴-四氢-2-糠醇代替3-溴-1，1，1-三氟-丙酮，得到(R)-3-羟基-2-{2-〔5-(2-羟乙基)-噻唑-2-基氨基〕-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基}-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸甲酯白色固体。MS m/z：(M-H)-＝493.2
以上所用原料如下制备：
在0℃下用30分钟向15ml 2，3-二氢呋喃，42.8g N-溴-琥珀酰亚胺和40ml水于600ml二噁烷的搅拌溶液中加入240ml 1N高氯酸。混合物在0℃搅拌1小时，在20℃搅拌4小时。真空蒸发溶剂，将残油溶于200ml二乙醚，溶液用盐水，饱和碳酸钠溶液和盐水相继洗涤。有机层用硫酸钠干燥并真空蒸发，得到9.4g 3-溴-四氢-2-糠醇无色油状物，其不必进一步纯化即可使用。MS m/z：(M+H)+＝167.0
实施例163
在0℃下向172mg氨基乙醛二乙缩醛的10ml四氢呋喃溶液中加入420mg 1，1′-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮，在此温度下搅拌混合物1小时。然后向此混合物中加入820mg(R)-2-〔2-氨基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-3-羟基-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸甲酯。继续搅拌16小时，同时使混合物升至20℃。真空浓缩混合物，用己烷/乙酸乙酯(1∶2，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析纯化残余物。将所得产物浸溶于4ml三氟乙酸中并在室温下搅拌溶液2小时。真空蒸发溶剂，用二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(16∶4∶1，v/v/v)做洗脱剂进行硅胶层析纯化残余物，得到225mg 3-羟基-5-甲氧基-(R)-2-〔(R)-和-〔(S)-2-(5-甲氧基-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-6-甲基-苯甲酸甲酯(1∶1非对映体混合物)白色泡沫。MS m/z：(M-H)-＝481.3
以上所用原料如下制备：
以与实施例1相似的方法在甲醇中用氟化铵处理(R)-2-〔2-氨基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)-硅烷氧基〕-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸甲酯，得到(R)-2-〔2-氨基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-3-羟基-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸甲酯非晶形泡沫。
实施例164
以与实施例124(c)和实施例1相似的方法处理实施例164(a)的产物，得到(R)-2-〔2-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基)-乙硫烷基甲基〕-3-羟基-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸甲酯白色固体。MS m/z：(M-H)-＝532.3
以上所用原料如下制备：
以与实施例78(a)和实施例78相似的方法处理(R)-2-〔2-(3-烯丙氧基羰基氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氨基-乙硫烷基甲基〕-3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)-硅烷氧基〕-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸甲酯，以与实施例160相似的方法使所得产物与3-溴-1，1，1-三氟丙酮反应，得到(R)-2-〔2-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基)-乙硫烷基甲基〕-3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)-硅烷氧基〕-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸甲酯泡沫。
实施例165
以与实施例1相似的方法处理(R)-2-溴-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-甲氧基-6-{2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-〔4-(4-硝基苯基)-噻唑-2-基氨基〕-乙硫烷基甲基}-苯甲酸甲酯，得到(R)-2-溴-5-羟基-3-甲氧基-6-{2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-〔4-(4-硝基苯基)-噻唑-2-基氨基〕-乙硫烷基甲基}-苯甲酸甲酯非晶形固体。MS m/z：(M+H)+＝636.1/638.1
以上所用原料如下制备：
(a)将20mg(R)-2-溴-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-甲氧基-6-〔2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-硫代脲基-乙硫烷基甲基〕-苯甲酸甲酯和8mg 2-溴-1-(4-硝基苯基)-乙酮的3ml二氯甲烷溶液在0℃搅拌3小时。真空蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯。溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发，粗产物用乙酸乙酯/己烷(1∶2，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到23mg(R)-2-溴-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-甲氧基-6-{2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-〔4-(4-硝基苯基)-噻唑-2-基氨基〕-乙硫烷基甲基}-苯甲酸甲酯黄色油状物。
实施例166-172
以与实施例165相似的方法操作，使(R)-2-溴-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-甲氧基-6-〔2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-硫代脲基-乙硫烷基甲基〕-苯甲酸甲酯分别与1-氯-2，2-二甲氧基-乙烷在乙腈中反应，与2-溴乙酸甲酯，1-溴-3-甲氧基-丙-2-酮或3-氯-2-氧代-丁酸叔丁酯在乙腈中在二异丙基乙胺存在下反应，与2-溴乙酰-1-羟基-4-甲氧基-苯在N，N-二甲基甲酰胺中在碳酸氢钠存在下反应，与4-溴乙酰-苯甲酸在二氯甲烷和乙腈的混合物(1∶1，v/v)中反应和与4-溴乙酰-苯磺酰胺在二氯甲烷中反应，然后如实施例1所述除去硅烷基保护基，得到下列化合物：
Figure A0013509901891
Figure A0013509901901
实施例173
(a)将15mg实施例165(a)的产物和40mg二氯化锡二水合物于2ml四氢呋喃和1ml 25％含水盐酸的混合物在0℃搅拌0.75小时，在20℃搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠溶液将pH调至7.5，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用硫酸钠干燥并真空蒸发，粗产物用乙酸乙酯/己烷(1∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到13mg黄色油状物，以与实施例1相似的方法处理该油状物，得到(R)-6-{2-〔4-(4-氨基苯基)-噻唑-2-基氨基〕-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-乙基乙硫烷基甲基}-2-溴-5-羟基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯白色固体。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ2.41(s，3H)；3.05(d，2H)；3.61(d，1H)；3.63(s，3H)；3.93(s，3H)；4.00(d，1H)；5.67(t，1H)；6.20(s，1H)；6.50(s，1H)；6.70(d，2H)；7.55(d，2H)ppm
实施例174
985mg(R)-2-〔2-氨基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸甲酯和237mg 2-氟代咪唑盐酸盐的5ml N，N-二甲基甲酰胺溶液于50℃在氩气氛下搅拌3小时。加入第二份117mg2-氟代咪唑盐酸盐，继续搅拌6小时。冷却反应混合物并真空蒸发溶剂。残余物用甲醇/二氯甲烷(1∶20，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到310mg(R)-3-羟基-2-〔2-(咪唑-2-基氨基)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸甲酯盐酸盐黄色固体。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ2.04(s，3H)；2.32(s，3H)；2.95(d，J＝7Hz，2H)；3.65(d，J＝16Hz，1H)；3.69(s，3H)；3.90(s，3H)；4.14(d，J＝16Hz，1H)；5.30(m，1H)；6.39(s，1H)；6.61(s，1H)ppm.
实施例175
在20℃和搅拌下向270mg(R)-3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-2-〔2-〔3-(亚氨基-苯基-甲基)-硫代脲基〕-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸甲酯的5ml乙醇溶液中滴加140mg偶氮二羧酸二乙酯。继续搅拌6小时，然后真空蒸发混合物。残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶2，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到195mg 3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕保护产物的无色油状物。以与实施例1相似的方法在甲醇中用氟化铵处理此物料，得到(R)-3-羟基-5-甲氧基-6-甲基-2-〔2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基氨基)-乙硫烷基甲基〕-苯甲酸甲酯无色油状物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ2.03(s，3H)；2.39(s，3H)；3.17(q，J＝16 and7Hz，1H)；3.23(q，J＝16 and 5Hz，1H)；3.67(s，3H)；3.75(d，J＝14Hz，1H)；3.87(d，J＝14Hz，1H)；3.95(s，3H)；5.58(m，1H)；6.35(s，1H)；6.78(s，1H)；6.80(s，1H)；7.4(m，3H)；8.11(m，2H)ppm.
以上所用原料如下制备：
(a)向400mg(R)-2-〔2-氨基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸甲酯于20ml无水二氯甲烷的搅拌溶液中缓慢加入186mg 1，1′-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮。将红色溶液在室温下搅拌30分钟，然后在冰浴中冷却。加入94mg苄脒(～85％)后，在0℃下继续搅拌1小时并在20℃下搅拌10小时。真空蒸发溶液，残余物用乙酸乙酯/己烷(2∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到480mg(R)-3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-2-〔2-〔3-(亚氨基-苯基-甲基)-硫代脲基〕-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸甲酯无色油状物。MS m/z：(M+H)+＝672.4
实施例176
向260mg(R)-3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-2-〔2-氰基氨基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸甲酯于50ml四氢呋喃的搅拌溶液中加入0.1ml 25％含水羟基丙酮和0.09ml1N氢氧化钠溶液。在40℃搅拌悬浮液12小时。冷却后，用100ml水稀释混合物，然后用200ml乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，以与实施例1相似的方法在甲醇中用氟化铵处理纯化的产物，得到(R)-3-羟基-5-甲氧基-6-甲基-2-〔2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(4-甲基-噁唑-2-基氨基)-乙硫烷基甲基〕-苯甲酸甲酯白色粉末。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ1.90(d，J＝1Hz，3H)；2.33(s，3H)；3.00(d，J＝7Hz，2H)；3.61(d，J＝16Hz，1H)；3.63(d，J＝16Hz，1H)；3.73(s，3H)；3.77(s，3H)；5.12(m，1H)；6.53(s，1H)；7.18(d，J＝1Hz，1H)；7.96(d，J＝8Hz，1H)ppm.
以上所用原料如下制备：
(a)以与实施例150(a)相似的方法处理(R)-2-〔2-氨基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸甲酯，得到(R)-3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-2-〔2-〔3-(氰基氨基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸甲酯黄色油状物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ0.29(s，3H)；0.30(s，3H)；0.93(d，J＝6Hz，6H)；0.99(s，6H)；1.78(sept，J＝6Hz)；2.08(s，3H)；2.40(s，3H)；3.05(d，J＝6Hz，2H)；3.70(d，J＝16Hz，1H))；3.79(s，3H)；3.88(d，J＝16Hz，1H)；3.94(s，3H)；4.39(m，1H)；5.06(d，J＝7Hz，1H)；6.42(s，1H)ppm.
实施例177
向500mg(R)-2-〔2-〔4-(3-溴-丙基)-噻唑-2-基氨基〕-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸于10ml无水N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入233mg碳酸铯。混合物在20℃下搅拌10小时。真空蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶2，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到186mg无色泡沫。以与实施例1相似的方法在甲醇中用氟化铵处理此物料，得到(R)-18-羟基-16-甲氧基-15-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3，4，5，10，11，12-六氢-6，9-次氮基-1H-13，2，7，5-苯并噁噻氮杂环十六烯-14-酮白色固体。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ2.07(s，3H)；2.08(m，2H)；2.42(s，3H)；2.71(m，2H)；3.16(d，J＝7Hz，2H)；3.79(s，3H)；3.97(d，J＝15Hz，1H)；4.14(m，1H)；4.58(d，J＝15Hz，1H)；4.75(m，1H)；5.56(m，2H)；5.88(s，1H)；6.23(s，1H)；6.46(s，1H)ppm.
以上所用原料如下制备：
(a)在0℃向10.0g实施例1(g)的产物于100ml二氯甲烷的搅拌溶液中滴加2.8g异硫氰酰甲酸烯丙酯的30ml二氯甲烷溶液。将混合物在0℃搅拌1小时，在室温下搅拌1小时。真空蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶2，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到11.5g(R)-2-〔2-(3-烯丙氧羰基-硫代脲基)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸烯丙基酯无色油状物。MS m/z：(M+H)+＝679.4
(b)在0℃将10.0g实施例177(a)的产物，14.2g三氟乙酸三甲基甲硅烷基酯和9.1g N，N-二甲基三甲基甲硅烷基胺于180ml无水二氯甲烷的混合物搅拌10分钟。加入1.70g四(三苯膦)钯，在0℃继续搅拌6小时并在室温下搅拌3小时。将混合物真空蒸发至干，残余物用甲醇/二氯甲烷(1∶5，v/v)做洗脱剂进行两次硅胶层析，用二氯甲烷/己烷结晶后，得到7.3g(R)-3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-5-甲氧基-6-甲基-2-〔2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-硫代脲基-乙硫烷基甲基〕-苯甲酸黄色固体。MS m/z：(M-H)-＝553.4
(c)将500mg实施例177(b)的产物和262mg1，5-二溴-戊-2-酮于18ml 1，2-环氧丁烷的溶液在0℃搅拌2小时，在20℃搅拌2小时。真空蒸发所得悬浮液，残余物用甲醇/二氯甲烷(13∶87，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到355mg(R)-2-〔2-〔4-(3-溴-丙基)-噻唑-2-基氨基〕-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基〕-3-〔二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基〕-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸泡沫。MS m/z：(M-H)-＝699.2/701.2
实施例178
在0℃下用20分钟向77mg 2-甲酰-3-羟基-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸(R)-2-〔2-〔1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-三苯甲硫烷基-乙基氨基〕-噻唑-4-基〕-乙酯于10ml三氟乙酸的冷却溶液中滴加25mg三乙基硅烷的2ml三氟乙酸溶液。在氩气下将混合物在0℃搅拌2小时并在20℃搅拌1小时。然后加入200ml乙酸乙酯，用盐水，饱和碳酸钠溶液和盐水相继洗涤溶液。用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发溶剂。残油用乙酸乙酯/己烷(2∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷结晶纯化的产物，得到20mg(R)-17-羟基-15-甲氧基-14-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3，4，5，10，11，13-六氢-6，9-次氮基-1H-12，2，7，5-苯并噁噻氮杂环十五烯-13-酮白色固体。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ1.89(s，3H)；2.37(s，3H)；2.89(m，2H)；3.21(d，J＝6Hz，2H)；3.65(m，2H)；3.71(s，3H)；4.52(m，1H)；4.73(m，1H)；5.50(m，1H)；6.38(s，1H)；6.48(s，1H)；8.27(d，J＝8Hz，1H)；9.76(s，1H)ppm.
以上所用原料如下制备：
(a)在0℃向10.0g实施例1(m)的产物和11.7g三苯基甲醇于55ml二氯甲烷的溶液中滴加55ml三氟乙酸。将混合物在20℃搅拌16小时并真空蒸发。将残余物在pH8时分布于水和乙酸乙酯中。分离有机层，用饱和碳酸氢钾溶液和盐水洗涤。真空浓缩有机相，残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到(R)-1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-三苯甲硫烷基乙胺淡黄色油状物。1HNMR(250MHz，CDCl3)：δ2.35(s，3H)；2.60(m，2H)；3.50-3.65(m，1H)；7.2-7.50(m，15H)ppm.
(b)以与实施例78(a)和实施例78相似的方法处理(R)-1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-三苯甲硫烷基乙胺，以与实施例177(c)相似的方法使所得产物与1，4-二溴-丁-2-酮反应，得到(R)-〔4-(2-溴-乙基)-噻唑-2-基〕-〔1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-三苯甲硫烷基-乙基〕-胺无色油状物。MS m/z：(M+H)+＝593.1/595.1
(c)向600mg实施例178(b)的产物于5ml无水乙晴的溶液中加入352mg碘化钠。在氩气氛下将混合物在40℃搅拌15小时。冷却至20℃后，过滤混合物并真空蒸发溶剂。将黄色非晶形残余物溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺，将此溶液滴加到739mg(R)-3，4-二羟基-6-甲氧基-7-甲基-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-酮和135mg 1，1，3，3-四甲基胍于20ml N，N-二甲基甲酰胺的搅拌溶液中。在氩气氛和50℃下搅拌溶液15小时，然后真空蒸发，残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶1，v/v)做洗脱剂进行硅胶层析，得到321mg 2-甲酰-3-羟基-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酸(R)-2-〔2-〔1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-三苯甲硫烷基乙基氨基〕-噻唑-4-基〕-乙酯无色泡沫。MS m/z：(M+H)+＝721.2
实施例179
以通常的方式制备含有下列成分的嵌入式明胶胶囊：(R)-N-〔2-(2-氰基-6-羟基-4-甲氧基-3-甲基-苄硫烷基〕-1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-乙基〕-乙酰胺                          500mgLuviskol(水溶性聚乙烯吡咯烷酮)                              20mg甘露糖醇                                                    20mg滑石                                                        15mg硬脂酸镁                                                    2mg
                                                        557mg

Claims (10)

1.通式IB的双环化合物及带有酸性和/或碱性取代基的式I的双环化合物的药物上可接受的盐：
Figure A0013509900021
其中X1是-S-或-SO-；R1是氢、卤素或可被卤素选择性地取代的低级烷基；R2是氢、羟基、氨基、低级烷氨基、二低级烷氨基、选择性取代的低级烷氧基或-OP基；OP是易于水解的基团；R3是氢、羟基、低级烷基、卤素或-OP基；R4是卤素、羟基或-OP基；R5是氢、氰基、选择性取代的酯化羧基或选择性取代的酰胺化(硫代)羧基、选择性取代的烷基、选择性取代的链烯基或选择性取代的杂环基；R7是氢或低级烷基，X2是(硫代)羰基或杂环基，Q是-CH(R8)-或-CH(R8)-W-；R8是氢或选择性取代的低级烷基，W是选择性取代的一、二、三、四或五亚甲基，条件是当W是一亚甲基时X2不是(硫代)羰基。
2.根据权利要求1的双环化合物，其中X1、R1、R2，OP，R3，R4，R5，Q和R8如在权利要求1中所述，W是选择性取代的二、三、四或五亚甲基，X2是(硫代)羰基。
3.根据权利要求1或2的双环化合物，其中X1是-S-，R1是氢、甲基、氯或溴，R2是羟基或低级烷氧基，R3是氢，R4是羟基或OP基，R5是氰基、杂环基或C1-C5烷酰氨基，R7是氢，R8是氢或羟甲基，Q是-CH(R8)W，而W是二、三或四亚甲基(X2＝(硫代)酰基)和一、二和三亚甲基(X2＝杂环基)。
4.(4R，9S)-15-羟基-9-乙酰氧甲基-13-甲氧基-12-甲基-11-氧代-6-硫代-3，4，5，6，7，8，9，11-八氢-1H-10，2，5-苯并噁噻氮杂环十三烯-4-羧酸甲酯(4R，9S)-15-羟基-9-羟甲基-13-甲氧基-12-甲基-11-氧代-6-硫代-3，4，5，6，7，8，9，11-八氢-11H-10，2，5-苯并噁噻氮杂环十三烯-4-羧酸环戊酰胺(R)-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸甲酯(R)-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸丙酰胺(R)-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-6，12-二酮(R)-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸酰胺(4R，9R)-9，16-二羟基-14-甲氧基-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羧酸甲酯。
5.(R)-6-{2-[4-(4-氨基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-2-(3-甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)-乙硫烷基甲基}-2-溴-5-羟基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(4R，9S)-15-羟基-9-羟甲基-13-甲氧基-12-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-11氧代-6-硫代-3，4，5，6，7，8，9，11-八氢-1H-10，2，5-苯并噁噻氮杂环十三烯(R)-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-羟酸丙-2-炔酰胺(R)-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-12-酮(4R)-N-[5-(16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-12-氧代-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-乙酰胺(4R)-4-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-16-羟基-14-甲氧基-13-甲基-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-12-酮盐酸盐(4R)-16-羟基-4-[3-(异丙氨基)-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-14-甲氧基-13-甲基-6-硫代-1，3，4，5，6，7，8，9，10，12-十氢-11，2，5-苯并噁噻氮杂环十四烯-12-酮盐酸盐。
6.一种药物组合物，尤其可用作抗菌剂，包括根据权利要求1-5之任一项的化合物和无治疗活性的载体。
7.根据权利要求1-5之任一项的化合物的制备方法，该方法包括a)将通式II化合物
Figure A0013509900051
其中R1-R4，R7，Q，X1，和X2如权利要求1中所述，Z1是氢或适宜的羧基保护基的COOZ1基转变成R5基，其中R5如在权利要求1中所述，可选择的是代表或包含在R4和Q中的任何氨基、羟基和/或羧基在此过程中被保护并在此过程后被去保护，或b)为了制备其中R2，R5和Q至少一个代表或含有氨基的式I化合物，将通式III化合物中的硝基还原成氨基：
Figure A0013509900052
其中R1，R3，R4和X1如在权利要求1中所述，R21、R51和Q如权利要求1中的R2，R5和Q，不同的是这些取代基至少一个代表或含有硝基，可选择的是代表或包含在R21，R3，R4，R51和Q中的任何氨基，羟基和/或羧基在此过程中被保护并在此过程后被去保护。或c)为了制备其中X1是-SO-的式IB化合物，将其中X1是-S-的式I化合物氧化，可选择的是任何氨基、羟基和/或羧基在此过程中被保护并在此过程后被去保护，或d)为了制备式IB的化合物，其中R2和Q任何一个代表或含有氨基、羟基和/或羧基，脱去通式IV化合物中的保护基：其中R1和X1同上，R22，R31，R41，R52和Q如以上的R2，R3，R4，R5和Q，不同的是任何氨基、羟基和/或羧基被保护，或e)将通式XII的羧酸环化其中R1-R5，R7，X1，X2和Q如在权利要求1中所述，L同上，可选择的是代表或包含在R2-R5和/或Q中的任何氨基、羟基和/或羧基在此过程中被保护并在此过程后被去保护，或f)将通式XIII的(硫代)羧酸环化其中R1-R5，R7，X1，X2和Q如在权利要求1中所述，可选择的是代表或包含在R2-R5和/或Q中的任何氨基、羟基和/或羧基在此过程中被保护并在此过程后被去保护，g)为了制备其中X1是-S-的式IB的化合物，在适宜的还原剂存在下，将通过XIV的醛环化其中R1-R5，R7，X2和Q如在权利要求1中所述，Z同上，可选择的是代表或包含在R2-R5和/或Q中的任何氨基、羟基和/或羧基在此过程中被保护并在此过程后被去保护，或h)为了制备其中X2是硫代羰基的式IB化合物，使通式IB的相应化合物
Figure A0013509900072
其中X2是羰基，与产生相应硫代羰基衍生物的试剂反应，可选择的是代表或包含在R2-R5和/或Q中的任何氨基、羟基和/或羧基在此过程中被保护并在此过程后被去保护。或i)为了制备带有酸性和/或碱性取代基的式I化合物的药物上可接受的盐，将这样的式I化合物转化成这样的盐。
8.按照权利要求7的方法或其明显的化学等同方法制备的根据权利要求1-5之任一项的化合物。
9.用作治疗活性物质，尤其作为抗菌物质的根据权利要求1-5之任一项的化合物。
10.根据权利要求1-5之任一项的化合物在控制或预防传染病或制备抗菌活性药物制剂中的应用。
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