JP2695132B2 - 新規な、単環式又は二環式ｄｎａジャイレース阻害剤 - Google Patents

新規な、単環式又は二環式ｄｎａジャイレース阻害剤

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JP2695132B2 JP7073217A JP7321795A JP2695132B2 JP 2695132 B2 JP2695132 B2 JP 2695132B2 JP 7073217 A JP7073217 A JP 7073217A JP 7321795 A JP7321795 A JP 7321795A JP 2695132 B2 JP2695132 B2 JP 2695132B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化２２】
【０００３】〔式中、Ｘ1 は、−Ｓ−又は−ＳＯ−であ
り；Ｒ1 は、水素、ハロゲン、又は場合によりハロゲン
で置換された低級アルキルであり；Ｒ2 は、水素、ヒド
ロキシル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アル
キルアミノ、場合により置換された低級アルコキシ、又
は基−ＯＰであり；−ＯＰは、低級アルカノイルオキシ
基、低級アルコキシカルボニルオキシ基、又はＮ−モノ
−若しくはＮ，Ｎ−ジ−アルキル化されたアミノ酸残
基、α−アミノ酸残基、又は前記のアミノ酸残基の遊離
アミノが低級アルカン酸の残基でアシル化されている、
２〜４個のα−アミノ酸からなるペプチドのアシル残基
をＰが表すエステルの基、あるいはジカルボン酸の、又
は無機酸のエステルの基であり；Ｒ3 は、水素、ヒドロ
キシル、低級アルキル、ハロゲン、又は基−ＯＰであ
り；Ｒ4 は、ハロゲン、ヒドロキシル、又は基−ＯＰで
あり；Ｒ5 は、水素、シアノ、場合により置換されたエ
ステル化カルボキシル、場合により置換されたアミド化
（チオ）カルボキシル、場合により置換されたアルキ
ル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置
換されたヘテロシクリルであり；Ｒ6 は、−ＮＲ7 −
Ａ、−Ｎ＝Ｂ、又は場合により置換されたヘテロシクリ
ル（ここで、Ｒ7 は、水素又は低級アルキルであり、Ａ
は、場合により置換されたイミノイル、場合により置換
された（チオ）アシル、場合により置換されたエステル
化カルボキシル、場合により置換されたアミド化（チ
オ）カルボキシル又は場合により置換されたヘテロシク
リルであり、Ｂは、場合により置換されたアルキリデン
である）であり；Ｒ0 は、シアノ、場合により置換され
たエステル化カルボキシル又は場合により置換されたヘ
テロシクリルであるか、あるいはＲ0 とＲ6 は、一緒に
なって、基−ＣＯ−Ｏ−Ｑ−Ｘ2 −Ｎ（Ｒ7 ）−（ここ
で、Ｒ7 は、上記のとおりであり、Ｘ2 は、（チオ）カ
ルボニル又はヘテロシクリルであり、Ｑは、−ＣＨ（Ｒ
8 ）−又は−ＣＨ（Ｒ8 ）−Ｗ−であり、Ｒ8 は、水
素、又は場合により置換された低級アルキルであり、Ｗ
は、場合により置換されたモノ−、ジ−、トリ−、テト
ラ−若しくはペンタ−メチレンであるが、Ｗが、モノメ
チレンであるときは、Ｘ2 は、（チオ）カルボニルでは
ない）を表す〕で示される単環式又は二環式化合物、並
びに酸性及び／若しくは塩基性置換基を有する一般式
（Ｉ）の単環式又は二環式化合物の、製薬上許容し得る
塩に関する。
【０００４】本発明は、一般式（ＩＡ）：
【０００５】
【化２３】
【０００６】〔式中、Ｒ0 〜Ｒ6 及びＸ1 は、前述のと
おりであるが、Ｒ6 及びＲ0 は、別々のものである〕で
示される単環式化合物、並びに一般式（ＩＢ）：
【０００７】
【化２４】
【０００８】〔式中、Ｒ1 〜Ｒ5 、Ｒ7 、Ｘ1 、Ｘ2 及
びＱは、前述のとおりである〕で示される二環式化合物
を包含する。
【０００９】一般式（Ｉ）のこれらの化合物及び製薬上
許容し得るそれらの塩は、細菌のＤＮＡジャイレース活
性を阻害し、微生物に対して抗生物質特性、特に抗菌性
の活性を有し、感染性疾患の治療又は予防に用いること
ができる。
【００１０】本発明の目的は、一般式（Ｉ）の化合物及
び製薬上許容し得るそれらの塩それ自体、治療的活性物
質としての用途、これらの化合物の製造、これらを含有
する医薬品、そのような医薬品の製造、及び疾病の治療
若しくは予防、又は健康の改善、特に感染性疾患の治療
若しくは予防における、一般式（Ｉ）の化合物及び製薬
上許容し得るそれらの塩の用途である。また、本発明の
目的は、後述する式（XVIII)の化合物それ自体、及びこ
れらの化合物の製造でもある。
【００１１】前述及び後述において、「低級アルキ
ル」、「低級アルコキシ」、「低級アルカノイル」等に
おける用語「低級」という表示は、別途特定されない限
り、６個を含み、６個までの、好ましくは１〜３個の炭
化水素基、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」
では好ましくは２〜４個の、そして「低級シクロアルキ
ル」では好ましくは３〜６個の炭素原子を有する炭化水
素基を指す。したがって、下記において、例えば、単独
での、又は「低級アルキルアミノ」、「ジ−低級アルキ
ルアミノ」、「アリール低級アルキル」等におけるよう
に他の基との組み合わせでの「低級アルキル」は、例え
ばメチル、エチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル等であ
り；「低級アルコキシ」は同様の意味を有し；単独で
の、又は「低級シクロアルキル−低級アルケニル」、
「ヘテロシクリル低級アルケニル」等のような他の基と
の組み合わせでの「低級アルケニル」は、例えばビニ
ル、１−若しくは２−プロペニルであり；単独での、又
は「低級シクロアルキル−低級アルケニル」、「低級シ
クロアルキル−低級アルキル」等のような他の基との組
み合わせでの「低級シクロアルキル」は、例えばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロヘキシルであり；単独
での、又は「低級シクロアルキル−低級アルキニル」の
ような他の基との組み合わせでの「低級アルキニル」
は、例えばエチニル、１−若しくは２−プロピニルであ
り；単独での、又は「低級アルカノイルオキシ」等のよ
うな他の基との組み合わせでの「低級アルカノイル」
は、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブ
チリル、ピバノイル等である。
【００１２】用語「低級」によって特定されない基、例
えば「アルキル」、「アルコキシ」、「アルケニル」、
「アシル」及び「アルカノイル」は、別途特定されない
限り、１４個を含み、１４個までの炭素原子を有する基
を指すものとする。
【００１３】「（チオ）カルボキシル」は、カルボキシ
ル基又はチオカルボキシル基、すなわち基−Ｃ（Ｓ）−
ＯＨを指す。
【００１４】「（チオ）アシル」は、アシル基又はチオ
アシル基を指す。
【００１５】単独での、又は「アシルアミノ」における
ような他の基との組み合わせでの「アシル」は、好まし
くは、カルボン酸から誘導され、したがって、例えば、
低級アルカノイル、例えばホルミル、アセチル、プロピ
オニル、イソブチリル、ピバノイル；低級アルケノイ
ル、例えばクロトノイル、イソクロトノイル；低級シク
ロアルカノイル、例えばシクロプロピルカルボニル；ア
ロイル、例えばベンゾイル、ｏ−カルボキシベンゾイ
ル、ｐ−トルオイル、ｐ−アニソイル、ナフトイル；ヘ
テロシクリルカルボニル、例えばフロイル、テノイルで
ある。アシルの特別な基は、場合によりＮ−モノ−又は
Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル化アミノで置換されたアシル、例
えば、α−アミノ酸のアシル残基、例えばＮ，Ｎ−ジメ
チルグリシル又はＬ−アラニルを含む。「チオアシル」
は同様の意味を有する。
【００１６】単独での、又は「ハロゲン低級アルキル」
等におけるような他の基との組み合わせでの「ハロゲ
ン」は、別途指定されない限り、４種類のハロゲン類の
すべて、すなわち塩素、臭素、ヨウ素、フッ素を指す。
【００１７】「低級アルケニルアルキル」及び「低級ア
ルキニルアルキル」という表現は、これらの基の二重又
は三重結合が、ビニル、エチニル及びプロピニルにおけ
るように、第一の炭素原子に結合されていないで、これ
らの基が、２−、３−及びそれ以上の位置で不飽和を有
する、より反応性でない基に限定されていることを示す
のに用いられる。「低級アルケニルアルキル」及び「低
級アルキニルアルキル」は、５個を含み、５個までの炭
素原子を有する基、例えば２−プロペニル、２−ブテニ
ル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、２−
プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−メチル
−２−プロピニルを指すことが理解される。
【００１８】単独での、又は「ヘテロシクリル低級アル
キル」等におけるような他の基との組み合わせでの「ヘ
テロシクリル」は、別途特定されていないならば、１〜
４個の窒素原子及び／又は１〜２個の硫黄若しくは酸素
原子を有する、飽和若しくは不飽和の４〜７員複素環を
指し、別途特定されていないならば、低級アルキル、低
級アルコキシ、低級アシル、ハロゲン、ヒドロキシル、
オキソ、場合によりエステル化若しくはアミド化された
カルボキシル、アミノ又は基ＯＰから選ばれる１個又は
それ以上の基で置換されていることができる。ヘテロシ
クリルの例は、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダ
ゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロ
リジニル、モルホリニル、ピペラジニル、１−ピリジニ
ウム、１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであ
る。該ヘテロシクリル基は、縮合した飽和又は不飽和の
５〜７員環に結合されていてもよく、該環は、１〜４個
の窒素原子及び／又は１個の硫黄若しくは酸素原子を有
して、例えばキノリニル、キノキサリニル、ベンゾオキ
サゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イ
ンドリル、ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジル又
はピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジニル基を形成しても
よい。
【００１９】容易に加水分解し得る基−ＯＰは、穏やか
な条件下で、例えば適切な加水分解性酵素の存在下で加
水分解性開裂を受ける基である。とりわけ、ＯＰは、エ
ステルの基、例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プ
ロピオニルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオ
キシのような低級アルカノイルオキシ基、又はメトキシ
カルボニルオキシ若しくはエトキシカルボニルオキシの
ような低級アルコキシカルボニルオキシ基を表す。基−
ＯＰは、場合によりＮ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ−ア
ルキル化されたアミノ酸、例えば、４−アミノメチル安
息香酸又はα−アミノ酸、例えばグリシン、アラニン、
フェニルアラニン、セリン、チロシン、プロリン、トリ
プトファン、アスバラギン酸、グルタミン酸、リシン、
アルギニン若しくはヒスチジンの、又は前記の基のいず
れかの遊離アミノ官能基がホルミル若しくはアセチルの
ような低級アルカン酸の残基で場合によりアシル化され
ている、２〜４個のα−アミノ酸からなるペプチドのア
シル残基をＰが表すエステルの基であることもできる。
さらに、基ＯＰは、コハク酸、グルタル酸若しくはアジ
ピン酸のような有機ジカルボン酸の、又はリン酸若しく
は硫酸のような無機酸のエステルであることができる。
【００２０】置換低級アルコキシとしてのその意味での
Ｒ2 は、上記に定義された低級アルコキシ基であって、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アシル、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ又は基ＯＰから選ば
れた１個若しくはそれ以上の基で置換されていることが
できる。
【００２１】Ｒ5 は、水素、シアノ、場合により置換さ
れたエステル化カルボキシル若しくは場合により置換さ
れたアミド化（チオ）カルボキシル、場合により置換さ
れたアルキル、場合により置換されたアルケニル、又は
場合により置換されたヘテロシクリルである。エステル
化カルボキシル及びアミド化（チオ）カルボキシル基で
あるＲ5 の例は、下記一般式： −ＣＯＯＹ、−ＣＸ2 ＮＨ2 、−ＣＸ2 ＮＲ7 Ｙ 〔式中、Ｒ7 及びＸ2 は、上記のとおりであり、Ｙは、
アルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、
低級シクロアルキル、低級シクロアルキル−低級アルキ
ル、低級シクロアルキル−低級アルケニルアルキル、ヘ
テロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロ
シクリル−低級アルケニルアルキル、アリール、アリー
ル−低級アルキル若しくはアリール−低級アルケニルア
ルキルであるか、又は残基−ＮＲ7 Ｙは、場合により更
に一つのＮ、Ｏ若しくはＳ原子を有する５〜７員飽和Ｎ
−複素環を表す〕で示される基である。
【００２２】したがって、Ｙについての可能な意味は、
アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、tert
−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−デシル等、アルケニルア
ルキル、例えば２−プロペニル；アルキニルアルキル、
例えば２−プロピニル、３−ブチニル；低級シクロアル
キル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル；低級シクロアルキル−低級ア
ルキル、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピル
エチル；低級シクロアルキル−低級アルケニルアルキ
ル、例えばシクロプロピル−２−プロペニル；ヘテロシ
クリル、ヘテロシクリル−低級アルキル又はヘテロシク
リル−低級アルケニルアルキルである（ここで、ヘテロ
シクリルという表現は、上記に定義されたとおりである
が、これらの意味でのＹの置換基の種類は、ヘテロシク
リル基について可能な前述の置換基に限られるものでは
ない）。ヘテロシクリルの例は上記に示されているが、
ヘテロシクリル−低級アルキルの例は、例えばフルフリ
ル、テニル、４−チアゾリルメチル、３−メチル−５−
イソオキサゾリルエチル、４−モルホリニルメチル、４
−メチル−１−ピペラジニルメチル、１−ピリジニウム
メチルであり、ヘテロシクリル−低級アルケニルアルキ
ルの例は、例えば２−ピロリル−２−プロペニル、２−
チエニル−２−プロペニルである。Ｙについての可能な
それ以上の意味は、アリール、例えばフェニル、ｐ−ト
リル、ｏ，ｍ−ジヒドロキシフェニル、ｍ，ｐ−ジヒド
ロキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル（アニシル）、
ｍ−メトキシフェニル、ｏ，ｍ−ジメトキシフェニル、
３，４，５−トリメトキシフェニル、ｐ−トリフルオロ
メチルフェニル、ナフチル；アリール−低級アルキル、
例えばベンジル、フェネチル；又はアリール−低級アル
ケニルアルキル、例えばフェニル−２−プロペニルであ
る。残基−ＮＲ7 Ｙは、場合により更に１個のＮ、Ｏ又
はＳ原子を有する５〜７員飽和Ｎ−複素環、例えばピロ
リジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノを表
すこともできる。
【００２３】上記の基Ｙは、例えばハロゲン、すなわち
フッ素、塩素、臭素又はヨウ素で；アミノ（２−アミノ
−４−チアゾリルにおけるような）で；低級アルキルア
ミノ、例えばメチルアミノで；ジ−低級−アルキルアミ
ノ、例えばジメチルアミノで；低級シクロアルキルアミ
ノ、例えばシクロペンチルアミノで；ジ−低級−シクロ
アルキルアミノ、例えばジシクロブチルアミノで；ヘテ
ロシクリルアミノ（ここで、ヘテロシクリル部分は、上
記に定義のとおりである）、例えば４−ピリジニルアミ
ノで；ヘテロシクリルオキシ（ここで、ヘテロシクリル
部分は、上記に定義のとおりである）、例えばフリルオ
キシ若しくはチエニルオキシで；ヘテロシクリルチオ
（ここで、ヘテロシクリル部分は、上記に定義のとおり
である）、例えばフリルチオ、チエニルチオ若しくは
（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５
−オキソ−非対称トリアジン−３−イル）チオで；トリ
−低級アルキルアンモニウム、例えばトリメチルアンモ
ニウム、１−ピリジニウム、１−低級アルキルモルホリ
ニウム、例えば１−メチルモルホリニウム、又は１−キ
ヌクリジニウムのような第四級アンモニウム基で（その
ような場合、第四級アンモニウム基の正電荷は、式
（Ｉ）の化合物の酸付加塩のもとでは、下記に例示され
たもののような製薬上許容し得る陰イオンによって中和
される。陰イオンは、両性イオンの形で化合物が存在す
る式（Ｉ）の化合物中に存在するカルボキシル基の脱プ
ロトン化された部分であることもできる）；アシルアミ
ノ、例えばアセトアミド、ベンズアミド、ｐ−トルイル
アミド若しくはエトキシカルボニルアミノで；アミジノ
（場合により低級アルキルでモノ−、ジ−又はトリ−置
換されている、すなわちＲ、Ｒ’及びＲ”が水素又は低
級アルキルである、式−Ｃ（ＮＲＲ’）＝ＮＲ”で示さ
れる基）で；イミノイル（場合により低級アルキルでモ
ノ−又はジ−置換されている、すなわちＲ及びＲ’が水
素又は低級アルキルである、式−ＣＲ＝ＮＲ’で示され
る基）で；ヒドロキシルで；ＯＰが上記に示される意味
を有する基ＯＰで；低級アルコキシ、例えばメトキシ、
エトキシ（場合によりヒドロキシル又はアミノで置換さ
れている、例えば２−ヒドロキシエトキシ）で；カルバ
モイルオキシ（場合により低級アルキル又は低級アリー
ルで置換されている、例えばＮ−エチルカルバモイルオ
キシ若しくはＮ−フェニルカルバモイルオキシ）で；低
級アルキルチオ、例えばメチルチオ、エチルチオで；低
級シクロアルコキシ、例えばシクロプロポキシで；低級
シクロアルキルチオ、例えばシクロプロピルチオで；低
級アルケニルアルコキシ、例えば２−プロペノキシで；
低級アルケニルアルキルチオ、例えば２−プロペニルチ
オで；アリールオキシ、例えばフェノキシ、ｐ−トリル
オキシ、ナフチルオキシで；アリールチオ、例えばフェ
ニルチオ、ｐ−トリルチオ、ナフチルチオで；好ましく
は、そのアシル部分が、カルボン酸から誘導され、した
がって、例えば、低級アルカノイル、例えばホルミル、
アセチル、プロピオニル、イソブチリル、ピバノイル；
低級アルケノイル、例えばクロトノイル、イソクロトノ
イル；低級シクロアルカノイル、例えばシクロプロピル
カルボニル；アロイル、例えばベンゾイル、ｐ−クロロ
ベンゾイル、ｐ−トルオイル、ｐ−アニソイル、ナフト
イル；ヘテロシクリルカルボニル、例えばフロイル、テ
ノイルであるアシルオキシで；低級アルキルスル−フィ
ニル又は−スルホニル、例えばメチル−スルフィニル若
しくは−スルホニル又はエチル−スルフィニル若しくは
−スルホニルで；低級アルケニルアルキル−スルフィニ
ル又は−スルホニル、例えば２−プロペン−スルフィニ
ル若しくは−スルホニルで；低級シクロアルキル−スル
フィニル又は−スルホニル、例えばシクロプロピル−ス
ルフィニル若しくは−スルホニルで；アリール−スルフ
ィニル又は−スルホニル、例えばフェニル−スルフィニ
ル若しくは−スルホニル、ｐ−トリル−スルフィニル若
しくは−スルホニルで；ヘテロシクリル−スルフィニル
又は−スルホニル、例えばフリル−スルフィニル若しく
は−スルホニル又はチエニル−スルフィニル若しくは−
スルホニルで；ヒドロキシイミノ又は低級アルコキシイ
ミノ、例えばメトキシイミノで、更に置換されているこ
とができる。
【００２４】上記の基Ｙは、場合によりエステル化又は
アミド化された、例えば低級アルコキシカルボニル、カ
ルバモイル又はＮ−ヒドロキシカルバモイル（うち後２
者は低級アルキル又はアリールでＮ−置換されていても
よい）を形成するカルボキシルで更に置換されているこ
とができる。
【００２５】その上、上記の基Ｙは、アルキル、例えば
メチル、エチル、イソプロピル又はヘキシルで置換され
ていることができるが、該アルキル基自体、場合により
基Ｙの置換基として予測される置換基の一つ又はいくつ
かで置換されていることができるが、この場合にはアル
キルは除外され、すなわち低級シクロアルキル、例えば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルで；低
級アルケニル、例えばビニル、２−プロペニルで；アリ
ール、例えばフェニル、ｐ−トリル、ｐ−メトキシフェ
ニル、ナフチルで；アリールアルキル、例えばベンジル
で；ヘテロシクリル部分が上記に定義されたとおりであ
るヘテロシクリル、例えば２−ピロリジル、２−ピロリ
ル、２−チエニル、４−アセチルピペラジニルで；オキ
ソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アジド、低級アルキル
又はアリールで置換されていてもよい、スルファモイル
若しくはアミノスルホニル、例えばメチルスルファモイ
ル、ジメチルスルファモイル、フェニルスルファモイル
で置換されていることができる。
【００２６】Ｒ5 は、場合により置換されたアルキル、
アルケニル又はヘテロシクリル基を意味することもでき
る（ここで、ヘテロシクリルは、好ましくは、５又は６
員複素環であることを除いて、アルキル、アルケニル又
はヘテロシクリルは、上記に定義されたとおりであ
る）。非置換アルキル、アルケニル又はヘテロシクリル
基であるＲ5 の例は、これらの表現について上記に示さ
れている。しかし、これらの基は、基Ｙについて上記に
述べた１個若しくはそれ以上の置換基、及び／又は下記
一般式： −（Ｅ）m −Ｙ 〔式中、Ｙは、上記の意味を有し、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ
−、−ＳＯ2 −、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ
7 −、−ＮＲ7 −、−ＮＲ7 −ＣＯ−、−ＮＲ7ＳＯ2
−、−ＮＲ7 ＣＯＯ−又は−ＮＲ7 ＣＯＮＲ7 −であ
り、Ｒ7 は、上記の意味を有し、そしてｍは、０又は１
である〕で示される１〜２個の基で置換されていること
もできる。
【００２７】その結果、置換の、アルキル、アルケニル
及びヘテロシクリル基は、ヒドロキシメチル、２−ヒド
ロキシエトキシ、フルオロエチル、アミノメチル、２−
カルボキシエチル、４−フルオロ−１−ブテニル、２−
エトキシカルボニルビニル、カルバモイルオキシメチ
ル、〔（フェニルカルバモイル）オキシ〕メチル、メト
キシメチル、〔（４−カルバモイルフェニル）チオ〕メ
チル、（エトキシカルボニル）アセチル、２−〔（２−
チアゾリル）カルバモイル〕エチル、（ジメチルアミ
ノ）メチル、４−アミノメチル−ベンゾイルオキシメチ
ル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル、３−アミノメチル−オキサジアゾール−５−イ
ル、３−アセトアミドメチル−オキサジアゾール−５−
イル又は４−エトキシカルボニルチアゾール−２−イル
のような基を包含する。
【００２８】そのそれ以上の置換の可能性を包含するＹ
の上記に列挙した定義は、実用的には、「アルキル置換
アルキル」、「アルケニル置換アルケニル」、「アルキ
ル置換アルケニル」等のような明らかに無意味な組合せ
は、短縮された基を意味するものとするように、すなわ
ちここに述べた表現は、それぞれ「アルキル」、「アル
ケニル」及び「アルケニル」を意味するように理解され
るべきである。
【００２９】単独で意味を有するＲ6 は、場合により置
換されたヘテロシクリル、−ＮＲ7−Ａ又は−Ｎ＝Ｂで
あって、ここで、ヘテロシクリル及びＲ7 は上記のとお
りであり、Ａは、場合により置換されたイミノイル、場
合により置換された（チオ）アシル、場合により置換さ
れたエステル化カルボキシル、場合により置換されたア
ミド化（チオ）カルボキシル、又は場合により置換され
たヘテロシクリルであり、Ｂは、場合により置換された
アルキリデンである。イミノイル、（チオ）アシル、エ
ステル化カルボキシル又はアミド化（チオ）カルボキシ
ルとしてのその意味でのＡは、下記式： −ＣＲ7 ＝Ｎ−Ｙ1 （ａ：イミノイル） −Ｘ2 −Ｙ1 （ｂ：（チオ）アシル） −（ＣＯ）n ＯＹ （ｃ：エステル化カルボキシル） −Ｘ2 ＮＲ7 Ｙ1 （ｄ：アミド化（チオ）カルボキシル） 〔上記式中、Ｒ7 は、水素又は低級アルキルであり、Ｙ
1 は、水素又は基Ｙであり、そしてＸ2 及びＹは、上記
のとおりである〕で示される基であることができる。
【００３０】場合により置換されたヘテロシクリル基と
してのその意味でのＡは、上記に定義されたとおりであ
る。
【００３１】しかしながら、場合により置換されたヘテ
ロシクリルとしてのそれらの意味でのＲ6 及びＡは、例
えば、基Ｙについて上記に述べた１個又はそれ以上の置
換基、及び／又は一般式−（Ｅ）m −Ｙ（ここで、Ｅ、
ｍ及びＹは、上記の意味を有する）の一つ又は二つの基
で置換されていることもできる。
【００３２】場合により置換されたアルキリデンの基Ｂ
は、例えば、下記一般式： ＝ＣＨＹ （ｅ） ＝Ｃ（Ｙ）2 （ｆ） ＝ＣＲ7 −ＮＲ7 Ｙ1 （ｇ） 〔式中、Ｒ7 、Ｙ及びＹ1 は、上記のとおりである〕で
示される基である。
【００３３】単独で意味を有するＲ0 は、シアノ、場合
により置換されたエステル化カルボキシル、又は場合に
より置換されたヘテロシクリルである。
【００３４】エステル化カルボキシルとしてのその意味
でのＲ0 は、基ＣＯＯＹ2 であって、ここで、Ｙ2 は、
低級アルキル、低級アルケニルアルキル、低級アルキニ
ルアルキル、低級シクロアルキル又は低級シクロアルキ
ル低級アルキルである。Ｙ2に可能であるこれらの基
は、上記のとおりの意味を有し、基Ｙについて述べたの
と同様にして更に置換されていることができるが、２，
２，２−トリクロロエチル又は（Ｒ）−２−tert−ブト
キシカルボニル−１−メチルエチルであることはできな
い。
【００３５】ヘテロシクリルとしてのその意味でのＲ0
は、上記に定義されたヘテロシクリル基、特に、１〜４
個の窒素原子及び／又は１個の硫黄若しくは酸素原子を
有する不飽和の５若しくは６員複素環を指す。そのよう
な複素環の基の例は、例えば、３−メチル−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル、４−メチルチアゾール
−２−イル、イミダゾリル、テトラゾリル又はピリミジ
ニルである。しかし、これらの基は、例えば、オキソ、
ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、及び低級アルキル若
しくはアリールで場合により置換された、カルバモイル
オキシ、カルボキシル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイルオ
キシ及び／又は一般式−（Ｅ）m −Ｙ（ここで、Ｅ、ｍ
及びＹは、上記の意味を有する）の基から選ばれる１個
又はそれ以上の置換基で置換されていることもできる。
【００３６】一緒になって意味を有するＲ6 及びＲ0
は、基−ＣＯ−Ｏ−Ｑ−Ｘ2 −Ｎ（Ｒ7 ）−を表すが、
ここで、Ｒ7 は水素又は低級アルキルであり、Ｘ2 は、
（チオ）カルボニル又はヘテロシクリルを表し、ヘテロ
シクリルとしてのその意味でのＸ2 は、上記の複素環、
好ましくは、Ｏ、Ｎ、Ｓから選ばれる１〜３個のヘテロ
原子を有する５及び６員の飽和又は不飽和複素環を指
す。Ｑへの結合は炭素又は窒素原子を介することがで
き、基Ｎ（Ｒ7 ）への結合は炭素原子を介する。置換基
Ｑ及びＮ（Ｒ7 ）は、該複素環に応じて、１，２−、
１，３−又は１，４−の位置で複素環の基Ｘ2 に結合さ
れることができる。
【００３７】強制的な置換基Ｎ（Ｒ7 ）及びＱに加え、
複素環としてのその意味でのＸ2 は、基Ｙについて上記
に述べた１又は２個の置換基で更に置換されていること
ができる。Ｑは、−ＣＨ（Ｒ8 ）−又は−ＣＨ（Ｒ8 ）
−Ｗ−であり、そして
【００３８】Ｒ8 は、水素、又は場合により置換された
低級アルキルである。非置換低級アルキル基の例は、上
記に示されている。低級アルキル基としてのその意味で
のＲ8 は、基Ｙ又は一般式−（Ｅ）m −Ｙ（ここで、
Ｅ、ｍ及びＹは、上記の意味を有する）の基について述
べたのと同様にして置換されていることもできる。
【００３９】Ｗは、Ｗがモノメチレンであるときは、Ｘ
2 は（チオ）カルボニル以外であることを条件に、場合
により置換されたモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又は
ペンタ−メチレンであるが、これは、モノ−、ジ−、ト
リ−、テトラ−又はペンタ−メチレン基としてのその意
味でのＷは、基Ｙについて可能であるとして上記に定義
された置換基から選ばれる１〜４個の基で、又は基Ｙ若
しくは一般式−（Ｅ）m −Ｙ（ここで、Ｅ、ｍ及びＹ
は、上記の意味を有する）の基について可能であるとし
て上記に定義された置換基をそれ自体有することができ
る１〜４個の低級アルキル基で置換されていることがで
きることを意味する。
【００４０】各種の置換基について好ましい意味は、 Ｘ1 ：−Ｓ−； Ｒ1 ：Ｍｅ、Ｂｒ、Ｃｌ、水素； Ｒ2 ：低級アルコキシ又はヒドロキシル； Ｒ3 ：水素； Ｒ4 ：ヒドロキシル又は基ＯＰ； Ｒ5 ：ヘテロシクリル、Ｃ1 −Ｃ5 アルキルアミド、シ
アノ； Ｒ6 ：（チオ）アシルアミド、ＮＨ−ヘテロシクリル； Ｒ7 ：水素； Ｒ8 ：水素、ヒドロキシメチル； Ｒ0 ：−ＣＯＯＭｅ、ＣＮ； Ｑ ：−ＣＨ（Ｒ8 ）−Ｗ−； Ｗ ：Ｘ2 ＝（チオ）アシルに対してジ−、トリ−及び
テトラ−メチレン、並びにＸ2 ＝ヘテロシクリルに対し
てモノ−、ジ−及びトリ−メチレン である。
【００４１】各種の置換基について特に好ましい意味
は、 Ｘ1 ：−Ｓ−； Ｒ1 ：Ｍｅ、Ｂｒ、Ｃｌ； Ｒ2 ：ＭｅＯ； Ｒ4 ：ヒドロキシル； Ｒ5 ：３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル、アリルアミド、プロピルアミド； Ｒ6 ：チオアシルアミド、（チオフェン−２−イル）カ
ルボニルアミド； Ｑ ：−ＣＨ（Ｒ8 ）−Ｗ−； Ｗ ：Ｘ2 ＝（チオ）アシルに対してジ−及びトリ−メ
チレン、並びにＸ2 ＝ヘテロシクリルに対してモノ−、
ジ−及びトリ−メチレン である。
【００４２】本発明の好適な化合物は、（４Ｒ，９Ｓ）
−１５−ヒドロキシ−９−アセトキシメチル−１３−メ
トキシ−１２−メチル−１１−オキソ−６−チオキソ−
３，４，５，６，７，８，９，１１−オクタヒドロ−１
Ｈ−１０，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロトリデ
シン−４−カルボン酸メチルエステル、（４Ｒ，９Ｓ）
−１５−ヒドロキシ−９−ヒドロキシメチル−１３−メ
トキシ−１２−メチル−１１−オキソ−６−チオキソ−
３，４，５，６，７，８，９，１１−オクタヒドロ−１
Ｈ−１０，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロトリデ
シン−４−カルボン酸シクロペンチルアミド、（Ｒ）−
１６−ヒドロキシ−１４−メトキシ−１３−メチル−１
２−オキソ−６−チオキソ−１，３，４，５，６，７，
８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，２，５−ベン
ゾオキサチアアザシクロテトラデシン−４−カルボン酸
メチルエステル、（Ｒ）−１６−ヒドロキシ−１４−メ
トキシ−１３−メチル−１２−オキソ−６−チオキソ−
１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒ
ドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテト
ラデシン−４−カルボン酸プロピルアミド、（Ｒ）−１
６−ヒドロキシ−１４−メトキシ−１３−メチル−４−
（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル）−１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−
デカヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシク
ロテトラデシン−６，１２−ジオン、（Ｒ）−１６−ヒ
ドロキシ−１４−メトキシ−１３−メチル−１２−オキ
ソ−６−チオキソ−１，３，４，５，６，７，８，９，
１０，１２−デカヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサ
チアアザシクロテトラデシン−４−カルボン酸アミド、
（Ｒ）−２−ブロモ−５−ヒドロキシ−３−メトキシ−
６−〔２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル）−２−チオアセチルアミノ−エチルスル
ファニルメチル〕−安息香酸メチルエステル、（Ｒ）−
２−クロロ−５−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−〔２
−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）−２−チオアセチルアミノ−エチルスルファニル
メチル〕−安息香酸メチルエステル、（Ｒ）−３−ヒド
ロキシ−５−メトキシ−６−メチル−２−〔２−（３−
メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−
２−アセチルアミノ−エチルスルファニルメチル〕−ベ
ンゾニトリル、（４Ｒ，９Ｒ）−９，１６−ジヒドロキ
シ−１４−メトキシ−１２−オキソ−６−チオキソ−
１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒ
ドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテト
ラデシン−４−カルボン酸メチルエステル、（Ｒ）−６
−｛２−〔４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２
−イルアミノ〕−２−（３−メチル−〔１，２，４〕オ
キサジアゾール−５−イル）エチルスルファニルメチ
ル｝−２−ブロモ−５−ヒドロキシ−３−メトキシ−安
息香酸メチルエステル、及び（Ｒ）−２−ブロモ−５−
ヒドロキシ−３−メトキシ−６−｛２−〔４−（メトキ
シメチル）チアゾール−２−イルアミノ〕−２−（３−
メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）
エチルスルファニルメチル｝−安息香酸メチルエステル
である。
【００４３】特に好ましいのは、（４Ｒ，９Ｓ）−１５
−ヒドロキシ−９−ヒドロキシメチル−１３−メトキシ
−１２−メチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−１１−オキソ−６−チオキ
ソ−３，４，５，６，７，８，９，１１−オクタヒドロ
−１Ｈ−１０，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロト
リデシン、（Ｒ）−１６−ヒドロキシ−１４−メトキシ
−１３−メチル−１２−オキソ−６−チオキソ−１，
３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ
−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデ
シン−４−カルボン酸プロパ−２−イニルアミド、
（Ｒ）−１６−ヒドロキシ−１４−メトキシ−１３−メ
チル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル）−６−チオキソ−１，３，４，５，６，
７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，２，５−
ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン−１２−オ
ン、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−６−メチ
ル−２−〔２−（３−メチル−１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル）−２−チオフェン−２−イルカルボ
チオイルアミノ−エチルスルファニルメチル〕−安息香
酸メチルエステル、（４Ｒ）−Ｎ−〔５−（１６−ヒド
ロキシ−１４−メトキシ−１３−メチル−１２−オキソ
−６−チオキソ−１，３，４，５，６，７，８，９，１
０，１２−デカヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチ
アアザシクロテトラデシン−４−イル）−〔１，２，
４〕オキサジアゾール−３−イルメチル〕アセトアミ
ド、（４Ｒ）−４−（３−アミノメチル−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）−１６−ヒドロキシ−１
４−メトキシ−１３−メチル−６−チオキソ−１，３，
４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１
１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン
−１２−オン塩酸塩、及び（４Ｒ）−１６−ヒドロキシ
−４−〔３−（イソプロピルアミノ）メチル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル〕−１４−メトキシ−
１３−メチル−６−チオキソ−１，３，４，５，６，
７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，２，５−
ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン−１２−オン
塩酸塩である。
【００４４】酸性の、例えばカルボキシル置換基を有す
る式（Ｉ）の化合物は、塩基との製薬上許容し得る塩を
形成する。式（Ｉ）の化合物の塩の例は、アルカリ金属
塩、例えばナトリウム及びカリウム塩、アンモニウム
塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩、有機塩
基、例えば、ジイソプロピルアミン、ベンジルアミン、
ジベンジルアミン、トリエタノールアミン、トリエチル
アミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メ
チルモルホリン、ピリジン、ピペラジン、Ｎ−エチルピ
ペリジン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン及びプロカイン
のようなアミンとの、又はアルギニン及びリシンのよう
なアミノ酸との塩である。モノ−、ジ−、トリ−塩等
は、式（Ｉ）の化合物の酸性の基数に応じて、結果的に
形成されることができる。
【００４５】塩基性の、例えばアミノ置換基を有する式
（Ｉ）の化合物は、有機及び無機酸との酸付加塩も形成
する。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩の例は、鉱酸、例え
ば、塩酸、臭化水素及びヨウ化水素のようなハロゲン化
水素酸、硫酸、硝酸、リン酸その他との塩、有機スルホ
ン酸との、例えば、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸などのようなアルキル−
及びアリール−スルホン酸との塩、並びに有機カルボン
酸との、例えば酢酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、
安息香酸、サリチル酸、アスコルビン酸などとの塩であ
る。
【００４６】本発明は、式（XVIII)：
【００４７】
【化２５】
【００４８】〔式中、Ｒ1 は、上記に記載のとおりであ
り、Ｒ03、Ｒ22、Ｒ31、Ｒ41、Ｒ53及びＲ63は、Ｒ0 、
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 のとおりであるが、Ｒ
03及びＲ53は、ＣＯＯＺ1 又はＣＯＮＨ2 であることも
でき、Ｒ03、Ｒ22、Ｒ53及びＲ63は、ニトロであること
もでき、又はそれを含むこともでき、Ｒ63は、ＮＲ7 Ｚ
2 であることもでき、Ｒ03、Ｒ22、Ｒ31、Ｒ41、Ｒ53及
びＲ63は、保護されたアミノ、ヒドロキシル及び／若し
くはカルボキシル基であることもでき、又はそれを含む
こともでき、そしてＺ1 及びＺ2 は、それぞれ、水素、
又は適切なカルボキシル及びアミノ保護基である〕で示
される化合物自体にも関する。
【００４９】本発明によれば、式（Ｉ）の化合物及び製
薬上許容し得るそれらの塩は、
【００５０】（ａ）一般式（II）：
【００５１】
【化２６】
【００５２】〔式中、Ｒ0 〜Ｒ4 、Ｒ6 及びＸ1 は、上
記のとおりであり、そしてＺ1 は、水素、又は適切なカ
ルボキシル保護基である〕で示される化合物の基ＣＯＯ
Ｚ1 を、場合により、Ｒ0 及びＲ2 〜Ｒ6 で表される
か、又はそれらに含まれる、アミノ、ヒドロキシル及び
／若しくはカルボキシル基が、この工程の間は保護さ
れ、その後に脱保護される条件で、基Ｒ5 （ここで、Ｒ
5 は、上記のとおりである）へ変換するか、又は
【００５３】（ｂ）Ｒ0 、Ｒ2 、Ｒ5 及びＲ6 の少なく
とも一つが、アミノを表すか、又は含む式（Ｉ）の化合
物の製造のために、一般式（III)：
【００５４】
【化２７】
【００５５】〔式中、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＸ1 は、上
記のとおりであり、Ｒ01、Ｒ21、Ｒ51及びＲ61は、上記
Ｒ0 、Ｒ2 、Ｒ5 及びＲ6 のとおりであるが、これらの
置換基のうち少なくとも一つは、ニトロを表すか、又は
含む〕で示される化合物中のニトロ基を、場合により、
Ｒ01、Ｒ21、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ51及びＲ61で表されるか、
又はそれらに含まれる、アミノ、ヒドロキシル及び／若
しくはカルボキシル基が、この工程の間は保護され、そ
の後に脱保護される条件で、アミノへ還元するか、又は
【００５６】（ｃ）Ｘ1 が、−ＳＯ−である式（Ｉ）の
化合物の製造のために、Ｘ1 が、−Ｓ−である式（Ｉ）
の化合物を、場合により、アミノ、ヒドロキシル及び／
又はカルボキシル基が、この工程の間は保護され、その
後に脱保護される条件で、酸化するか、又は
【００５７】（ｄ）Ｒ0 、Ｒ2 、Ｒ5 及びＲ6 のいずれ
かが、アミノ、ヒドロキシル及び／又はカルボキシル基
を表すか、又はそれらを含む式（Ｉ）の化合物の化合物
の製造のために、一般式（IV）：
【００５８】
【化２８】
【００５９】〔式中、Ｒ1 及びＸ1 は、上記のとおりで
あり、Ｒ02、Ｒ22、Ｒ31、Ｒ41、Ｒ52及びＲ62は、上記
Ｒ0 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 のとおりである
が、すべてのアミノ、ヒドロキシル及び／又はカルボキ
シル基は、保護されている〕で示される化合物中の保護
基を開裂するか、又は
【００６０】（ｅ）Ｘ1 が、−Ｓ−である式（ＩＡ）の
化合物の製造のために、一般式（Ｖ）：
【００６１】
【化２９】
【００６２】〔式中、Ｒ0 〜Ｒ4 は、上記のとおりであ
る〕で示される化合物を、一般式（VI）：
【００６３】
【化３０】
【００６４】〔式中、Ｒ5 及びＲ6 は、上記のとおりで
あり、そしてＺ3 は、水素、又は適切な硫黄保護基であ
る〕で示される化合物と、適切な還元剤の存在下で、場
合により、Ｒ0 及びＲ2 〜Ｒ6 で表されるか、又はそれ
らに含まれる、アミノ、ヒドロキシル及び／若しくはカ
ルボキシル基が、この工程の間は保護され、その後に脱
保護される条件で、反応させるか、又は
【００６５】（ｆ）Ｘ1 が、−Ｓ−である式（ＩＡ）の
化合物の製造のために、一般式（VII)：
【００６６】
【化３１】
【００６７】〔式中、Ｒ0 〜Ｒ4 は、上記のとおりであ
り、そしてＬは、ＯＨ、又は適切な離脱基である〕で示
される化合物を、一般式（VI）：
【００６８】
【化３２】
【００６９】〔式中、Ｒ5 、Ｒ6 及びＺ3 は、上記のと
おりである〕で示される化合物と、場合により、Ｒ0 及
びＲ2 〜Ｒ6 で表されるか、又はそれらに含まれる、ア
ミノ、ヒドロキシル及び／若しくはカルボキシル基が、
この工程の間は保護され、その後に脱保護される条件
で、反応させるか、又は
【００７０】（ｇ）式（ＩＡ）の化合物の製造のため
に、一般式（VIII）：
【００７１】
【化３３】
【００７２】〔式中、Ｒ1 〜Ｒ6 、Ｘ1 及びＺ1 は、上
記のとおりである〕で示される化合物の基ＣＯＯＺ1
を、場合により、Ｒ0 及びＲ2 〜Ｒ6 で表されるか、又
はそれらに含まれる、アミノ、ヒドロキシル及び／若し
くはカルボキシル基が、この工程の間は保護され、その
後に脱保護される条件で、基Ｒ0 （ここで、Ｒ0 は、上
記のとおりである）へ変換するか、又は
【００７３】（ｈ）式（ＩＡ）の化合物の製造のため
に、一般式（IX）：
【００７４】
【化３４】
【００７５】〔式中、Ｒ0 〜Ｒ5 、Ｒ7 、Ｘ1 及びＺ2
は、上記のとおりである〕で示される化合物の基ＮＲ7
Ｚ2 を、場合により、Ｒ0 及びＲ2 〜Ｒ5 で表される
か、又はそれらに含まれる、アミノ、ヒドロキシル及び
／若しくはカルボキシル基がこの工程の間は保護され、
その後に脱保護される条件で、基Ｒ6 （ここで、Ｒ6
は、上記のとおりである）へ変換するか、又は
【００７６】（ｉ）Ｒ6 が、複素環又は基ＮＲ7 Ａ1
（ここで、Ａ1 は、アシル、エステル化若しくはアミド
化カルボキシル、又はヘテロシクリルである）であり、
Ｘ1 が、Ｓである式（ＩＡ）の化合物の製造のために、
一般式（Ｘ）：
【００７７】
【化３５】
【００７８】〔式中、Ｒ0 〜Ｒ5 は、上記のとおりであ
り、そしてＲ6 は、複素環又は基ＮＲ7 Ａ1 （ここで、
Ｒ7 及びＡ1 は、上記のとおりである）である〕で示さ
れる化合物を、場合により、Ｒ0 及びＲ2 〜Ｒ6 で表さ
れるか、又はそれらに含まれる、アミノ、ヒドロキシル
及び／若しくはカルボキシル基が、この工程の間は保護
され、その後に脱保護される条件で、適切な還元剤と反
応させるか、又は
【００７９】（ｊ）Ｒ6 が、基ＮＲ7 Ａ1 （ここで、Ｒ
7 及びＡ1 は、上記のとおりであり、そしてＸ1 はＳで
ある）である式（ＩＡ）の化合物の製造のために、一般
式（XI）：
【００８０】
【化３６】
【００８１】〔式中、Ｒ0 〜Ｒ5 及びＡ1 は、上記のと
おりである〕で示される化合物を、場合により、Ｒ0 、
Ｒ2 〜Ｒ5 及びＡ1 で表されるか、又はそれらに含まれ
る、アミノ、ヒドロキシル及び／若しくはカルボキシル
基が、この工程の間は保護され、その後に脱保護される
条件で、適切な還元剤と反応させるか、又は
【００８２】（ｋ）式（１Ｂ）の化合物の製造のため
に、一般式（XII)：
【００８３】
【化３７】
【００８４】〔式中、Ｒ1 〜Ｒ5 、Ｒ7 、Ｘ1 、Ｘ2 及
びＱは、上記のとおりであり、そしてＬは、ヒドロキシ
ル、又は適切な離脱基である〕で示されるカルボン酸
を、場合により、Ｒ2 〜Ｒ5 及び／若しくはＱで表され
るか、又はそれらに含まれる、アミノ、ヒドロキシル及
び／又はカルボキシル基が、この工程の間は保護され、
その後に脱保護される条件で、環化させるか、又は
【００８５】（ｌ）Ｘ2 が、（チオ）カルボニルである
式（ＩＢ）の化合物の製造のために、一般式（XIII）：
【００８６】
【化３８】
【００８７】〔式中、Ｒ1 〜Ｒ5 、Ｒ7 、Ｘ1 及びＱ
は、上記のとおりであり、そしてＸ2 は、（チオ）カル
ボニルである〕で示される（チオ）カルボン酸を、場合
により、Ｒ2 〜Ｒ5 及び／若しくはＱで表されるか、又
はそれらに含まれる、アミノ、ヒドロキシル及び／若し
くはカルボキシル基が、この工程の間は保護され、その
後に脱保護される条件で、環化させるか、又は
【００８８】（ｍ）Ｘ1 が、−Ｓ−である式（ＩＢ）の
化合物の製造のために、一般式（XIV)：
【００８９】
【化３９】
【００９０】〔式中、Ｒ1 〜Ｒ5 、Ｒ7 、Ｘ2 、Ｑ及び
Ｚ3 は、上記のとおりである〕で示されるアルデヒド
を、適切な還元剤の存在下で、場合により、Ｒ2 〜Ｒ5
及び／若しくはＱで表されるか、又はそれらに含まれ
る、アミノ、ヒドロキシル及び／若しくはカルボキシル
基が、この工程の間は保護され、その後に脱保護される
条件で、環化させるか、又は
【００９１】（ｎ）Ｘ2 が、チオカルボニルである式
（ＩＢ）の化合物の製造のために、一般式（ＩＢ）：
【００９２】
【化４０】
【００９３】〔式中、Ｘ2 は、カルボニルである〕で示
される対応化合物を、場合により、Ｒ2 〜Ｒ5 及び／若
しくはＱで表されるか、又はそれらに含まれる、アミ
ノ、ヒドロキシル及び／若しくはカルボキシル基が、こ
の工程の間は保護され、その後に脱保護される条件で、
対応チオカルボニル誘導体を生成させる試剤と反応させ
る工程を含み、そして
【００９４】（ｏ）酸性及び／又は塩基性の置換基を有
する一般式（Ｉ）の化合物の、製薬上許容し得る塩の製
造のために、一般式（Ｉ）のそのような化合物をそのよ
うな塩へと転換する方法で製造することができる。
【００９５】本発明によれば、式（XVIII)の化合物は、
一般式（XVI)：
【００９６】
【化４１】
【００９７】〔式中、Ｒ03、Ｒ1 、Ｒ22、Ｒ31及びＲ41
は、上記のとおりである〕で示される化合物を、一般式
（XVII）：
【００９８】
【化４２】
【００９９】〔式中、Ｒ53、Ｒ63及びＺ3 は、上記のと
おりである〕で示される化合物と、適切な還元剤の存在
下で、場合により、Ｒ03、Ｒ22、Ｒ31、Ｒ41、Ｒ53及び
Ｒ63で表されるか、又はそれらに含まれる、アミノ、ヒ
ドロキシル及び／若しくはカルボキシル基が、この工程
の間は保護される条件で、反応させる工程により製造す
ることができる。
【０１００】前述及び後述において、Ｚ1 、Ｚ2 、Ｚ3
及びＺ4 は、それぞれ、水素、又はカルボキシル、アミ
ノ、チオール及びヒドロキシルの、適切な保護基であ
る。以下、Ｚ11、Ｚ21、Ｚ31及びＺ41は、対応する保護
基を特に表す、すなわち、Ｚ11、Ｚ21、Ｚ31及びＺ
41は、それぞれ、カルボキシル、アミノ、チオール及び
ヒドロキシルの保護基である。以下、そのような保護基
の例を述べる。
【０１０１】適切なカルボキシル保護基（Ｚ1 ／Ｚ11）
は、穏やかな条件下で、遊離のカルボキシル基へと容易
に転換できるエステルの形態であって、カルボキシル保
護基は、例えば、tert−ブチル、４−ニトロベンジル、
ベンズヒドリル、アリル、２，２，２−トリクロロエチ
ル、tert−ブチルジメチルシラニルのようなトリアルキ
ルシラニル等によって例示される。例えば、下記の試薬
及び対応するそれらの適合するエステルを用いる：４−
ニトロベンジルは、木炭担持パラジウムのような触媒の
存在下、酢酸エチル又はメタノールのような溶媒中での
０〜４０℃での水素化分解によって、除去することがで
きる；tert−ブチルは、場合によりアニソールの存在下
で、助溶媒、例えばジクロロメタンとともに、又はそれ
なしで、０℃ないし室温でトリフルオロ酢酸と反応させ
ることによって、除去することができる；アリルは、Ｎ
−メチルモルホリンのような第三級アミンの存在下での
パラジウム（０）で触媒されるアリル交換反応によっ
て、除去することができる〔例えば、J. Org. Chem. 4
7, 587(1982）を参照されたい〕；２，２，２−トリク
ロロエチルは、水性酢酸、又はテトラヒドロフラン及び
水性リン酸二水素ナトリウムの混合物のような溶媒中で
の亜鉛との反応によって、除去することができる；トリ
アルキルシラニルは、場合によりフッ化物イオンの存在
下で、例えばフッ化アンモニウムを用いることによっ
て、メタノールのようなプロトン性溶媒中で開裂するこ
とができる。
【０１０２】生体内で容易に開裂し得るエステルの残基
をカルボキシル保護基として用いてもよい。そのよう
な、慣用的形式であることができるエステルの例は、低
級アルカノイルオキシアルキルエステル（例えば、アセ
トキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−アセトキ
シエチル及び１−ピバロイルオキシエチルエステル）、
低級アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（例
えば、メトキシカルボニルオキシメチル、１−エトキシ
カルボニルオキシエチル及び１−イソプロポキシカルボ
ニルオキシエチルエステル）である。これらの容易に開
裂し得るエステルの基は、テトラヒドロフラン又はジメ
チルスルホキシドのような助溶媒の存在下、かつ約３０
〜４０℃の範囲の温度でのブタ肝臓エステラーゼのよう
なエステラーゼを用いた水溶液中での処理によって、開
裂することができる。
【０１０３】慣用の低級アルキル基、例えばメチル及び
エチルも、カルボキシル保護基として役立つ；これら
は、上記の低級アルカノイル及び低級アルコキシカルボ
ニル基Ｐと同様にして開裂することができる。したがっ
て、低級アルカノール又はテトラヒドロフラン中での約
０℃ないし室温での、アルカリ金属水酸化物又は炭酸塩
のような無機塩基を用いた処理が、これらのヒドロキシ
ル及びカルボキシル保護基を除去するであろう。
【０１０４】適切なアミノ保護基（Ｚ2 ／Ｚ21）は、ペ
プチド化学に用いられるそれら、例えば、アルコキシカ
ルボニル基、例えばtert−ブトキシカルボニル等、置換
アルコキシカルボニル基、例えばトリクロロエトキシカ
ルボニル等、置換アリールメトキシカルボニル基、例え
ば４−ニトロベンジルオキシカルボニル、アルケン−１
−イルメトキシカルボニル基、例えばアリルオキシカル
ボニル、トリチル若しくはベンズヒドリルのようなアリ
ールメチル基、クロロアセチル、ブロモアセチル若しく
はトリフルオロアセチルのようなハロゲンアルカノイル
基、又はtert−ブチルジメチルシラニル等のようなトリ
アルキルシラニル基である。
【０１０５】好ましいアミノ保護基は、tert−ブトキシ
カルボニル、トリチル、アリルオキシカルボニル及び
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルである。
【０１０６】アミノ保護基は、酸性加水分解若しくはア
ルコール分解によって（例えば、tert−ブトキシカルボ
ニル又はトリチル基）、又は塩基性加水分解によって
（例えばトリフルオロアセチル基）開裂してよい。クロ
ロアセチル、ブロモアセチル及びヨードアセチル基は、
チオ尿素を用いた処理によって開裂する。２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニル基は、亜鉛及び酸を用い
た還元によって開裂し、アルケン−１−イルメトキシカ
ルボニル基、例えばアリルオキシカルボニル、及びトリ
アルキルシラニル基は、場合によりフッ化アンモニウム
のようなフッ化物の存在下で、エタノールのようなアル
コールを用いた加熱によって開裂する。アリールメトキ
シカルボニルは、水素化分解によって開裂することがで
き、アリルオキシカルボニルは、４−ニトロベンジル及
びアリルエステルについてそれぞれ上記に述べたとおり
の、パラジウム（０）で触媒されるアリル交換反応によ
って開裂する。
【０１０７】酸性加水分解によって開裂し得るアミノ保
護基は、好ましくは、ハロゲン化されていてもよい低級
アルカンカルボン酸を用いて除去する。とりわけ、ギ酸
又はトリフルオロ酢酸を用いる。一般に、酸性加水分解
は、０℃ないし室温の範囲で実施されるが、それよりや
や高い温度又はやや低い温度（例えば、約−２０〜＋４
０℃の範囲の温度）で実施することもできる。一般に、
塩基性条件下で開裂し得る保護基は、０〜＋３０℃で希
アルカリ水溶液を用いて加水分解される。クロロアセチ
ル及びブロモアセチル保護基は、約０〜３０℃で酸性、
中性又はアルカリ性媒体中でチオ尿素を用いて開裂する
ことができる。２，２，２−トリクロロアルコキシカル
ボニル基は、亜鉛及び酸、好ましくは、水性酢酸を用い
た処理によって開裂する。
【０１０８】適切なチオール保護基（Ｚ3 ／Ｚ31）は、
トリチル、２，４，６−トリメトキシベンジル、又はト
リアルキルシラニル、例えばトリメチルシラニルのよう
な、システインのチオール官能基の保護のためにペプチ
ド化学で用いられるそれらである。好ましいチオール保
護基は、トリチル及び２，４，６−トリメトキシベンジ
ルのような、変法（ｅ）及び（ｍ）による化合物の製造
に用いられる酸性条件下で、開裂除去されるそれらであ
る。
【０１０９】チオール官能基の保護のためのもう一つの
方法は、対称又は非対称ジスルフィドの形成を意味す
る。１モルのそのようなジスルフィドの還元性開裂は、
対称ジスルフィドの場合は、２モルの保護されたチオー
ルを、非対称ジスルフィドの場合は保護された１モルの
チオールを放出する。対称ジスイルフィドの例は、例え
ば、化合物Ｒ63（Ｒ53）ＣＣＨ2 Ｓ−ＳＣＨ2 Ｃ
（Ｒ53）Ｒ63、すなわち後述する化合物（XXXV）であ
る。非対称ジスルフィドは、チオール（VI）とアリール
又はアルキルメルカプタン、例えばＰｈＳ−ＳＣＨ2 Ｃ
（Ｒ53）Ｒ63又はＭｅＳ−ＳＣＨ2 Ｃ（Ｒ53）Ｒ63との
酸化された組合せである。好ましいのは対称ジスルフィ
ドである。
【０１１０】例えば変法（ｅ）、（ｆ）又は（ｇ）にお
けるような特定の方法では、チオール官能基の脱保護
は、その使用の前に生起することができるか、又は、場
合により、非対称ジスルフィドの場合を除き、チオール
保護基の開裂に適した反応条件を用いることによって、
チオールを同時的に、すなわちその場で、生成させるこ
とができる。
【０１１１】トリチル及び２，４，６−トリメトキシベ
ンジルは、場合によりトリアルキルシラン、例えばトリ
エチルシランのような穏やかな還元剤、及びジクロロメ
タンのような不活性助溶媒の存在下で、酸性の条件下
で、例えばトリフルオロ酢酸中で容易に開裂し得る。ト
リアルキルシラニルは、穏やかな塩基性又は酸性の条件
下で、例えば上記の変法（ｆ）に用いられる反応条件下
で、開裂される。
【０１１２】ジスルフィド前駆体の開裂は、中性、又
は、例えば水酸化ナトリウム又はトリエチルアミンの添
加によるやや塩基性の条件でのトリフルオロエタノール
のような溶媒中で、あるいは変法（ｅ）、（ｆ）又は
（ｇ）による反応の際のチオール（VI）のその場での生
成の場合は、該変法に用いられる溶媒又は溶媒混合物中
ではあるが、これらの方法の初期工程ではジスルフィド
開裂反応に適合する反応条件を維持しつつ、トリアルキ
ルホスフィン、例えばトリブチルホスフィンのような適
切な還元剤を用いて実施することができる。
【０１１３】可能なヒドロキシル保護基（Ｚ4 ／Ｚ41）
は、上記に定義された容易に開裂し得る基Ｐ、例えば低
級アルカノイル及び低級アルコキシカルボニルである。
これらは、塩基性の加水分解、例えば、低級アルカノー
ル、例えばメタノール、又はテトラヒドロフラン中での
約０℃ないし室温の範囲の温度での、アルカリ金属の水
酸化物又は炭酸塩のような無機塩基による処理によって
開裂してよい。他のヒドロキシル保護基は、それ自体公
知であるもの、例えば、上記の、４−ニトロベンジル、
アリル又は２，２，２−トリクロロエチルのカルボキシ
ル保護基と同様にして開裂することができる、４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
又は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル；場合
によりアニソールの存在下で、酸、例えばトリフルオロ
酢酸との反応によって除去できるtert−ブチル又はトリ
チル；上記のとおり、フッ化物による処理によって開裂
することができるトリアルキルシラニル、例えばtert−
ブチルジメチルシラニル又はジメチル−（１，１，２−
トリメチルプロピル）シラニルである。ヒドロキシル基
は、アセタール又はケタールとして、例えばテトラヒド
ロピラニルエーテル又はメトキシメチルエーテルとして
更に保護若しくは遮蔽してよい。これらの保護基から、
酸性加水分解によって、例えば水性塩酸を用いて、ヒド
ロキシル官能基を遊離することができる。
【０１１４】上記の容易に開裂し得るヒドロキシル保護
基に加え、中間体（XV）、（XVI)、（XVI ａ）、（XX）
〜（XXII）及び（XXX)も、メチルエーテルとして保護す
ることができる、すなわち、置換基Ｒ2 若しくはＲ22及
び／又はＲ4 若しくはＲ41は、メトキシ基を表すことも
できる。合成の後期の工程では、例えばアルデヒド（XV
I ａ）の形成後には、これらのメトキシ基は、場合によ
り、例えば、ジクロロメタン中で−８０〜＋２０℃の温
度で三塩化ホウ素又は三臭化ホウ素を用いて、開裂する
ことができ、遊離のフェノール官能基は、最終生成物、
例えば低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル又
はトリアルキルシラニルでの開裂に更に適した保護基に
よって再保護することができる。
【０１１５】本発明の方法の変法（ａ）による、出発化
合物（II）の基ＣＯＯＺ1 の基Ｒ5への変換は、とりわ
け、カルボン酸若しくはカルボン酸誘導体の、シアノ、
場合により置換されたエステル化カルボキシル若しくは
場合により置換されたアミド化（チオ）カルボキシル、
場合により置換されたアルキル、場合により置換された
アルケニル、又は場合により置換されたヘテロシクリル
への変換のためのそれ自体公知である手順からなる。
【０１１６】特に、基ＣＯＯＺ1 のシアノへの変換に
は、例えば、メタノール中でアンモニア液を用いて基Ｃ
ＯＯＣＨ3 を処理することによって、初めに、ＣＯＯＺ
1 の基を基ＣＯＮＨ2 へと変換し、次いで、例えば、塩
化チオニル又は無水トリフルオロ酢酸とピリジンとの反
応によって、それ自体は公知である方法でＣＯＮＨ2 の
基を脱水する。好ましくは反応は、ジオキサン又はテト
ラヒドロフランのような不活性溶媒中で実施し、反応温
度は、好ましくは、約−２０〜＋２０℃の範囲にある。
【０１１７】特に、基ＣＯＯＺ1 のエステル化又はアミ
ド化カルボキシルへの変換には、対応するエステル又は
アミド部分を生じる試薬を用いて、それ自体は公知であ
る方法で基ＣＯＯＺ1 をエステル化又はアミド化する。
例えば、Ｚ1 が水素である式（II）のカルボン酸又はそ
の反応性誘導体、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド
エステル又は低級アルキルエステル、例えばメチルエス
テルを、一般式Ｙ−ＯＨで示されるアルコールで；（一
方、アミド化は類似の処理によって実施することができ
る）Ｙ及びＲ7 が上記のとおりである一般式ＮＲ7 Ｙの
アミンで；処理することによって、エステル化を実施す
ることができる。
【０１１８】式（II）のカルボン酸を、直接、すなわち
反応性誘導体へと予め変換することなく、アルコールＹ
−ＯＨ又はアミンＮＲ7 Ｙと反応させるならば、カルボ
ジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、又
は１−低級アルキル−２−ハロピリジニウム塩、例えば
１−メチル−２−クロロピリジニウム＝ヨージドのよう
なカップリング剤を用いなければならない。
【０１１９】これらのエステル化及びアミド化反応は、
好ましくは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又は
アセトニトリルのような不活性溶媒中で、約−２０〜＋
８０℃の範囲の温度で実施する。
【０１２０】Ｚ1 がメチル又はエチルである式（II）の
低級アルキルエステルのエステル交換反応は、オルトチ
タン酸テトラ（低級アルコキシ）、例えばオルトチタン
酸テトライソプロピルのような触媒の存在下で、これを
一般式Ｙ−ＯＨのアルコールと反応させることによって
実施することができる。この方法は、場合により、トル
エンのような不活性助溶媒の存在下で実施することがで
き、反応温度は約６０〜１５０℃の範囲にあるのが好ま
しい。
【０１２１】Ｚ1 がメチル又はエチルである式（II）の
低級アルキルエステルのアミド化は、メタノール又はジ
メチルスルホキシドのような極性溶媒中で、約−２０〜
８０℃の反応温度で、これを一般式ＮＲ7 Ｙのアミンと
反応させることによって実施することができる。
【０１２２】特に、出発化合物（II）の基ＣＯＯＺ1 を
チオアミド化カルボキシルへと変換するには、初めに、
基ＣＯＯＺ1 を上記のとおりアミド化カルボキシルへと
変換し、次いで、それ自体は公知である方法、例えば、
不活性溶媒、例えばトルエン又はベンゼン中で、約２０
〜１５０℃の反応温度で、五硫化リンのようなチオ化試
薬、又は、これに代えて２，４−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチ
アジホスフェタンとの反応によって〔Tetrahedron. 37,
3685(1981）を参照されたい〕、このアミド化カルボキ
シルをチオアミド化カルボキシルへと変換する。
【０１２３】特に、出発化合物（II）の基ＣＯＯＺ1 を
アルケニル又はアルキルへと変換するには、Ｚ1 がメチ
ル又はエチルである基ＣＯＯＺ1 を、メタノール中での
金属水素化物、例えばホウ水素化ナトリウムとの反応に
よって基ＣＨ2 ＯＨへと還元し、次いで、ＣＨ2 ＯＨを
それ自体は公知である方法〔例えばTetrahedron. 34,16
51(1978）を参照されたい〕で基ＣＨＯへと酸化するこ
とができ、次いで、このＣＨＯの基をオレフィン化剤、
例えば一般式（Ｃ6 Ｈ5 ）3 Ｐ＝ＣＨ−アルキル又は
（Ｃ6 Ｈ5 ）3 Ｐ＝ＣＨ−アルケニル〔式中、基「アル
キル」及び「アルケニル」は上記のとおり定義される
が、但し、１３個より多くない炭素原子を含む基を除
く〕で示されるウィッティッヒ試薬と反応させることが
でき、そして、基ＣＯＯＺ1 をアルキルへと変換しよう
とする場合は、得られるオレフィンを、例えば、木炭担
持パラジウムのような水素化触媒の存在下で水素を用い
て、水素化することができる。これに代えて、ＣＨＯの
基を、有機金属試薬、例えばグリニャール試薬、例え
ば、対応するハロゲン化アルキル若しくはアルケニルか
ら誘導され得る臭化プロピルマグネシウム又は臭化アリ
ルマグネシウムと反応させて、基ＣＯＯＺ1 をそれぞれ
アルキル又はアルケニル基へと転換することができる。
【０１２４】特に、出発化合物（II）の基ＣＯＯＺ1 を
ヘテロシクリルへと変換するには、Ｚ1 が水素又は低級
アルキルである基ＣＯＯＺ1 を、カルボン酸又はカルボ
ン酸誘導体からの複素環の製造のためのそれ自体は公知
である手順に付す（例えば、A. R. Katritzky and Ch.
W. Rees, Comprehensive Heterocyclic Chemistry vol.
1-8, Pergamon Pressを参照のこと）。
【０１２５】以下、特にＲ5 が水素である化合物（Ｉ）
の製造を、フローシート１に関連付けて説明する。
【０１２６】本発明の方法の変法（ｂ）による、式（II
I)の出発化合物のＲ01、Ｒ21、Ｒ51及び／若しくはＲ61
を表すか、又はそれらに含まれるニトロ基のアミノ基へ
の還元は、それ自体は公知である方法で、例えば、水性
塩酸のような鉱酸の存在下での亜鉛、鉄又はスズとの反
応によって、実施することができる。好ましくは、反応
は、場合によりテトラヒドロフランのような助溶媒の存
在下で、約０〜５０℃の範囲の温度で実施する。
【０１２７】実施態様（ｃ）による、Ｘ1 が−Ｓ−であ
る式（Ｉ）の出発化合物の酸化は、Ｘ1 が−ＳＯ−であ
る式（Ｉ）の酸化された類似体（スルホキシド）を生じ
る。この酸化は、有機又は無機の酸化剤を用いることに
よって実施する。容易に酸素を供与する様々な化合物を
酸化剤として用いることができる；例えば、モノ置換有
機ペルオキシド（例えば、tert−ブチルヒドロペルオキ
シドのような炭素原子数１〜４のアルキル−又はアルカ
ノイル−ヒドロペルオキシド）のような有機ペルオキシ
ド、過ギ酸及び過酢酸及びクメンヒドロペルオキシド及
び過安息香酸のようなこれらヒドロペルオキシドのフェ
ニル置換誘導体。望むならば、フェニル置換基は、もう
一つの低級の基（例えば、低級アルキル又は低級アルコ
キシ基）、ハロゲン原子又はカルボキシル基（例えば、
４−メチル過安息香酸、４−メトキシ過安息香酸、３−
クロロ過安息香酸及びモノ過フタル酸）を有することが
できる。様々な無機酸化剤も、酸化剤として用いること
ができる；例えば、過酸化水素、オゾン、過マンガン酸
カリウム又はナトリウムのような過マンガン酸塩、次亜
塩素酸ナトリウム、カリウム又はアンモニウムのような
次亜塩素酸塩、ペルオキソ一硫酸、及びペルオキソ二硫
酸。３−クロロ過安息香酸の使用が好ましい。酸化は、
不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル若しく
はアセトンのような非プロトン性不活性溶媒、又は水、
低級アルカノール（例えばメタノール又はエタノール）
若しくはハロゲン化され得る低級アルカンカルボン酸
（例えば、ギ酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸）のような
プロトン性溶媒中で実施するのが好都合である。一般
に、酸化は−２０〜＋５０℃の範囲の温度で実施する。
対応するスルホキシド、すなわちＸ1 が−ＳＯ−を表す
式（Ｉ）の化合物を、対応するスルホンを実質的に排除
しつつ得るためには、酸化剤を出発化合物に対して等モ
ル量で、又はほんの少し過剰に用いるのが好ましい。
【０１２８】本発明の方法の変法（ｄ）によれば、存在
するすべてのアミノ、ヒドロキシル及び／又はカルボキ
シル基が保護されている式（IV）の出発化合物が脱保護
されて、遊離のアミノ、ヒドロキシル及び／又はカルボ
キシル基を有する式（Ｉ）の化合物を生じる。
【０１２９】可能なカルボキシル、アミノ、チオール及
びヒドロキシル保護基は、上記ではＺ1 〜Ｚ4 の定義中
に、及び以下ではそれらの開裂の方法中に記載されてい
る。
【０１３０】本発明の方法の変法（ｅ）による式（Ｉ
Ａ）の化合物の製造は、酸性の条件下、還元剤の存在下
での一般式（VI）の化合物との一般式（Ｖ）のアルデヒ
ドの反応からなる。還元剤は、用いられる溶媒に不活性
であり、生成物に対して不活性であるように選ばれる。
好ましい還元剤は、トリアルキルシラン、例えばトリエ
チルシラン又はトリイソプロピルシラン、及びハロゲン
化トリｎ−ブチルスズのようなトリアルキルスタンナン
である。
【０１３１】上記のとおり、トリアルキルホスフィン、
例えばトリブチルホスフィンのような試薬を用いた、対
応するジスルフィドＲ63（Ｒ53）ＣＣＨ2 Ｓ−ＳＣＨ2
Ｃ（Ｒ53）Ｒ63、すなわち化合物（XXXV）の還元によっ
て、一般式（VI）のチオールをその場で生成することも
可能である。後者の場合、ジスルフィド還元を可能にす
るために、反応混合液のpHは、初めに、中性に、又は場
合により塩基、例えば水性水酸化ナトリウム若しくはト
リエチルアミンによってやや塩基性に保たなければなら
ず、その後、上記の酸の添加によって、化合物（Ｖ）と
（VI）との間の反応に必要な酸性の条件を確立する。
【０１３２】酸は、非常に多様なプロトン（ブレンステ
ッド）酸、例えばメタンスルホン酸又はトリフルオロ酢
酸、及び非プロトン（ルイス）酸、例えばアセトニトリ
ル中の三フッ化ホウ素、又はジクロロメタン中の三フッ
化ホウ素エーテラートから選ぶことができる。これら
は、不活性助溶媒の存在下で化学量論量で、又は溶媒と
してのそれらの使用に対して過剰量で用いることができ
る。好適な酸は、溶媒自体として、又は不活性溶媒との
混合物として用いられるトリフルオロ酢酸、及び不活性
溶媒中で１〜５当量の量で用いられる三フッ化ホウ素で
ある。本方法での不活性溶媒は、例えばジクロロメタ
ン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、トリフルオロエタノール、又はそれらの混合物
である。上記のとおり、チオール（Ｖ）をその場で生成
させる場合は、トリフルオロエタノールが好適な（助）
溶媒である。反応温度は、約−２０〜＋７０℃の範囲、
好ましくは約−１５〜＋３０℃の範囲にある。
【０１３３】本発明の方法の変法（ｆ）による化合物
（ＩＡ）の製造は、一般式（VII)の化合物と一般式（V
I）の化合物との反応からなる。
【０１３４】化合物（VI）のＬ＝ＯＨに対しては、化合
物（VII)と（VI）との反応は、上記の反応条件〔変法
（ｅ）を参照されたい〕下で実施するが、還元剤は全く
用いない。
【０１３５】化合物（VII)のＬが離脱基であるならば、
Ｚ3 が水素である一般式（VI）の化合物と化合物（VII)
とを反応させる。Ｌの好適な意味は、塩素、臭素、ヨウ
素、又はスルホン酸の残基、例えばメタンスルホニルオ
キシ若しくは４−トルエンスルホニルオキシである。反
応は、トリエチルアミン若しくは４−メチルモルホリン
のような弱い非親核性有機塩基の存在下、又は炭酸ナト
リウム若しくはカリウムのような無機塩基の存在下で、
ジクロロメタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル又はエ
タノールのような不活性有機溶媒中で実施するのが好ま
しい。反応温度は、−６０〜＋６０℃、好ましくは０〜
＋３０℃の範囲にあるのが好ましい。
【０１３６】上記のとおり、トリアルキルホスフィン、
例えばトリブチルホスフィンのような試薬を用いて対応
するジスルフィドＲ63（Ｒ53）ＣＣＨ2 Ｓ−ＳＣＨ2 Ｃ
（Ｒ53）Ｒ63、すなわち化合物（XXXV）の還元によっ
て、一般式（VI）のチオールをその場で生成させること
も可能である。
【０１３７】化合物（Ｖ）又は（VII)を、Ｒ5 が水素で
ある式（VI）の化合物と反応させるならば、Ｒ5 が水素
である一般式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
この方法は、上記の対応する手順〔変法（ｅ）及び
（ｆ）〕を用いて実施することができる。
【０１３８】本発明の方法の変法（ｇ）による、出発化
合物（VIII）の基ＣＯＯＺ1 のＲ０への変換は、特に、
シアノ、場合により置換されたエステル化カルボキシ
ル、又は場合により置換された複素環の基への、カルボ
ン酸若しくはカルボン酸誘導体の転換のためのそれ自体
は公知である前述の手順〔変法（ａ）を参照されたい〕
からなる。
【０１３９】本発明の方法の変法（ｈ）による、出発化
合物（ＩＸ）の基ＮＲ7 Ｚ2 の基Ｒ6への変換〔ここ
で、Ｒ6 は、−ＮＲ7 −Ａ、−Ｎ＝Ｂ、又は場合により
置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ7 は、水素又は低
級アルキルであり、Ａは、場合により置換されたイミノ
イル、場合により置換された（チオ）アシル、場合によ
り置換されたエステル化カルボキシル、場合により置換
されたアミド化（チオ）カルボキシル、又は場合により
置換されたヘテロシクリルであり、Ｂは、場合により置
換されたアルキリデンである〕は、特に場合により置換
されたイミノイル、（チオ）アシル、エステル化カルボ
キシル若しくはアミド化（チオ）カルボキシル又はヘテ
ロシクリル誘導体、イミノ官能基、又は複素環の基への
アミノ基若しくはアミノ誘導体の転換のためのそれ自体
は公知である手順からなる。
【０１４０】特に、イミノイル誘導体への変換には、好
ましくはＺ2 が水素である基ＮＲ7Ｚ2 を、一般式Ｌ1
−ＣＲ7 ＝Ｎ−Ｙ1 〔式中、Ｌ1 は、離脱基、例えば塩
素、又はメトキシのような低級アルコキシであり、Ｒ7
及びＹ1 は、上記のとおりである〕で示されるイミノイ
ル化剤と反応させる。この反応は、ジクロロメタン又は
テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、トリエチ
ルアミン又はピリジンのような塩基の存在下で実施され
る。反応温度は、約−２０〜＋５０℃の範囲にあるのが
好ましい。
【０１４１】そのようなイミノイル化剤の例は、例え
ば、低級アルカンイミド酸エステル、例えばメタンイミ
ド酸エチルエステル塩酸塩、又は塩化低級アルカンイミ
ドイル、例えば塩化Ｎ−フェニルエタンイミドイルであ
る。
【０１４２】これらの試薬は、それ自体は公知である方
法を用いて、一般式Ｏ＝ＣＲ7 −Ｎ−Ｙ1 〔式中、Ｒ7
及びＹ1 は、上記のとおりである〕で示される化合物か
ら、後者を五塩化リン若しくはオキシ塩化リンのような
塩素化剤と、又はテトラフルオロホウ酸トリメチルオキ
ソニウムのようなアルキル化剤と反応させることによっ
て製造することができる。
【０１４３】特に（チオ）アシル誘導体への変換には、
好ましくはＺ2 が水素である基ＮＲ7 Ｚ2 を、一般式Ｌ
−（Ｘ2 ）n −Ｙ1 〔式中、Ｌ、Ｘ2 、ｎ及びＹ1 は、
上記に定義されたとおり〕で示される（チオ）アシル化
剤と反応させる。
【０１４４】アシル化剤の例は、カルボン酸、例えば酢
酸、安息香酸、２−チオフェン酢酸であるが、この場
合、反応は、アセトニトリル、ジオキサン又はテトラヒ
ドロフランのような不活性溶媒中で、カルボジイミド、
例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、又は低級アル
キル−２−ハロピリジニウム塩、例えば１−メチル−２
−クロロピリジニウム＝ヨージドのようなカップリング
剤の存在下で実施する。
【０１４５】該カルボン酸の反応性誘導体、例えば、酸
ハロゲン化物、例えば塩化プロピオニル若しくは２−チ
オフェニルカルボニル＝クロリド、酸アジド、例えば２
−ピリジンカルボン酸アジド、Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミドエステル、例えばＮ−アセチルグリシン（Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミド）エステル、又はもう一つの有
機酸、例えばトリフルオロ酢酸若しくはベンゼンスルホ
ン酸との混合無水物、あるいは、例えばＳ−（２−ベン
ゾチアゾリル）チオエステルのような反応性チオールエ
ステルを用いることもできる。この場合、アミンのアシ
ル化は、場合により、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、トリエチルアミン、ピリジン又はＮ−メチルモルホ
リンのような塩基の存在下で、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニト
リル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性
溶媒中で実施する。反応温度は、約−５０〜＋１００
℃、好ましくは約−２０〜＋５０℃の広い範囲で変化さ
せることができる。
【０１４６】特に、基ＮＲ7 Ｚ2 をチオアシル誘導体へ
と変換するには、初めに、好ましくはＺ2 が水素である
基ＮＲ7 Ｚ2 を上記のとおりアシル化し、次いで、得ら
れたアシルアミド誘導体を、それ自体は公知である方
法、例えばチオ化試薬との反応を用いて〔変法（ａ）を
参照のこと〕、チオアシルアミド誘導体へと変換する。
チオアシル誘導体の製造のための代替的手順は、好まし
くはＺ2 が水素である一般式（IX）の化合物とBioorgan
ic & Medicinal Chemistry Letters 3,619(1993)に記載
されたものに対応するチオアシル化剤との、それに記載
されたのと類似の反応条件を用いた反応にある。
【０１４７】特に、エステル化カルボキシル誘導体への
変換には、好ましくはＺ2 が水素である基ＮＲ7 Ｚ2 を
カルボン酸又はオキサリル酸誘導体ＨＯ−（ＣＯ）n Ｏ
Ｙ〔式中、ｎ及びＹは、上記に定義されたとおりであ
る〕で示される反応性誘導体と反応させる。反応性誘導
体の例は、酸塩化物、例えばクロロギ酸ベンジル又はオ
キサリル酸モノエチルエステル＝クロリドである。場合
により、塩基の存在下、カルボン酸ハロゲン物を用いる
アシル化のための上記の不活性溶媒中でこれらの反応を
実施する。
【０１４８】特に、アミド化（チオ）カルボキシル誘導
体への変換には、好ましくはＺ2 が水素である基ＮＲ7
Ｚ2 を、Ｘ2 及びＹ1 が上記のとおりであるイソ（チ
オ）シアン酸エステルＸ2 ＝Ｃ＝Ｎ−Ｙ1 、例えばイソ
シアン酸フェニル又はイソチオシアン酸４−クロロフェ
ニルと反応させる。反応は、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ
ル若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はメタノー
ルのような溶媒中で実施する。反応温度は、約−５０〜
＋１００℃、好ましくは約−２０〜＋５０℃の広い範囲
で変化させることができる。
【０１４９】アミド化チオカルボキシル誘導体への変換
には、初めに、好ましくはＺ2 が水素である基ＮＲ7 Ｚ
2 を、ジクロロメタンのような不活性溶媒中でチオカル
ボニル化剤、例えば１，１’−チオカルボニル−ジ−２
（１Ｈ）−ピリドンと反応させ、次いで、得られたイソ
チオシアン酸エステルを、クロロホルム、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド又はメタノールのような溶媒中で、Ｒ7 及びＹ1 が上
記のとおりであるアミンＨＮＲ7 Ｙ1 、例えばメチルア
ミン又は２−アミノチアゾールと更に反応させる。反応
温度は、約−５０〜＋１００℃、好ましくは約−２０〜
＋５０℃の広い範囲で変化させることができる。もう一
つの代替策によれば、それ自体は公知である方法、例え
ばチオ化試薬との反応〔変法（ａ）を参照のこと〕に付
すことによって、アミド化カルボキシル誘導体を得るこ
とができる。
【０１５０】特に、イミノ官能基への変換には、好まし
くはＺ2 が水素である基ＮＲ7 Ｚ2を、Ｂが上記に定義
されたとおりである式Ｂ＝Ｏのオキソ化合物と反応させ
て、Ｒ6 が基−Ｎ＝Ｂである式（ＩＡ）の最終生成物を
得る。式Ｂ＝Ｏの化合物は、例えば、アルデヒド、例え
ば一般式Ｙ−ＣＨＯで示される化合物、又はケトン、例
えば一般式Ｙ2 ＣＯで示される化合物であり、変換は、
それ自体は公知である方法で、例えば、不活性非プロト
ン性溶媒、例えばジクロロメタン又はトルエン中で、ｐ
−トルエンスルホン酸のような酸性触媒、及び分子ふる
い又は硫酸マグネシウムのような水結合剤の存在下で、
式Ｂ＝Ｏに対応するアルデヒド又はケトンを、Ｚ2 が水
素である式（IX）のアミンと反応させることによって実
施することができる。この反応は約０〜６０℃の範囲の
温度で実施するのが好ましい。
【０１５１】特に、ヘテロシクリル誘導体ＮＲ7 −ヘテ
ロシクリル、又はヘテロシクリル基への変換のために
は、基ＮＲ7 Ｚ2 を、アミノ置換複素環又は窒素含有複
素環をアミン又はアミノ誘導体から製造するためのそれ
自体は公知である手順に付す〔例えばA. R. Katritzky
and Ch. W. Rees, Comprehensive Heterocyclic Chemis
try Vol 1-8, Pergamon Press を参照のこと〕。
【０１５２】本発明の方法の変法（ｉ）による、式（Ｉ
Ａ）の化合物への出発化合物（Ｘ）の変換は、変法
（ｅ）のための上記の還元手順に化合物（Ｘ）を付すこ
とによって、実施することができる。
【０１５３】本発明の方法の変法（ｊ）による、式（Ｉ
Ａ）の化合物への出発化合物（XI）の変換は、変法
（ｅ）のための上記の還元手順に化合物（XI）を付すこ
とによって、実施することができる。
【０１５４】本発明の方法の変法（ｋ）による環化は、
分子内エステル化（ラクトン化）からなり、Ｌがヒドロ
キシル又は離脱基であり、Ｘ1 、Ｘ2 、Ｑ、Ｒ1 〜Ｒ5
及びＲ5 が上記のとおりであるか、又はその反応性誘導
体である式（XII)の出発材料を用いる。
【０１５５】Ｌ＝ヒドロキシルに対しては、それ自体は
公知である様々な手順をヒドロキシ酸（XII)のラクトン
化に用いることができる。好適な方法は、非プロトン性
有機溶媒、例えばベンゼン、トルエン又はジクロロメタ
ン中で、ジ−低級アルキルアゾジカルボン酸エステル、
例えばジエチルアゾジカルボン酸エステルを、トリアリ
ールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンと組合
せて用いることにある。反応は、約−１０〜＋８０℃、
好ましくは約０〜約＋３０℃の温度で実施することがで
きる〔例えば、O. Mitsunobu, Synthesis 1,(1981)を参
照されたい〕。
【０１５６】代替的手順によれば、カルボキシル官能基
が反応性誘導体、好ましくは、Ｎ−複素芳香族チオー
ル、特に、２−メルカプトピリジン、又は４−tert−ブ
チル−Ｎ−イソプロピル−２−メルカプトイミダゾール
のようなジ−低級アルキル置換２−メルカプトイミダゾ
ールとの反応性誘導体へと転換されている反応性誘導
体、すなわち式（XII)に相当する化合物を製造し、次い
で、特に加熱によって、これをその場で化合物（ＩＢ）
への環化に付す。
【０１５７】これらのＮ−複素芳香族チオールエステル
は、該チオールに対応するジスルフィド及びトリフェニ
ルホスフィンを式（XII)のカルボン酸と反応させること
によって、製造することができる。反応は、ベンゼン、
トルエン、キシレン又はジクロロメタンのような非プロ
トン性有機溶媒中で−２０〜＋４０℃、好ましくは約０
〜＋２０℃の温度で進行する。反応は、該条件下ですで
に進行させることができる。しかし、一般的には、好ま
しくは還流にて約０．１〜２０時間、反応混合物を加熱
することによって、転換は完了まで達成される。
【０１５８】上記のＮ−複素芳香族チオールエステルに
代えて、１−低級アルキル−２−ハロピリジニウム塩、
好ましくは１−メチル−２−クロロピリジニウム＝ヨー
ジドとのエステルを用いることができる。例えば、式
（XII)の出発化合物を、トリエチルアミンのような第三
級アミンの存在下、アセトニトリル又はジクロロメタン
のような非プロトン性有機溶媒中で室温ないし反応混合
物の沸点の温度、好ましくは後者で、例えば１−メチル
−２−クロロピリジニウム＝ヨージドと反応させる。
【０１５９】もう一つの代替策によれば、カルボジイミ
ド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、４−（ジ
メチルアミノ）ピリジン及び後者の酸付加塩、例えば塩
酸塩の混合物を用いて、式（XII)の出発化合物を環化す
る。この反応は、テトラヒドロフラン又は、好ましく
は、クロロホルムのような不活性の非プロトン性有機溶
媒中で、ほぼ室温ないし還流温度、好ましくは後者で進
行させるのが好ましい。
【０１６０】Ｌ＝上記に定義された離脱基、例えば臭
素、ヨウ素、又はスルホン酸の残基、例えばメタンスル
ホニルオキシに対しては、出発化合物（XII)の環化を、
水酸化リチウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムの
ような無機塩基、又はトリエチルアミン、４−メチルモ
ルホリン若しくは１，１，３，３−テトラメチルグアニ
ジンのような弱い非親核性有機塩基の存在下、ジクロロ
メタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、アセトニトリル又はエタノール
のような不活性有機溶媒中で実施するのが好ましい。反
応温度は、−６０〜＋６０℃、好ましくは０〜３０℃に
あるのが好ましい。
【０１６１】本発明の方法の変法（ｌ）による環化は、
分子内アミド化からなり、Ｘ1 、Ｑ、Ｒ1 〜Ｒ5 及びＲ
7 が上記のとおりであり、Ｘ2 が（チオ）カルボニル又
はその反応性誘導体である式（XIII）の出発材料を用い
る。
【０１６２】式（XIII）の出発化合物自体は、１−低級
アルキル−２−ハロピリジニウム塩、例えば１−メチル
−２−クロロピリジニウム＝ヨージド、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド又はＮ−エチル−５−フェニルイソオ
キサゾリウム−３’−スルホナートのようなカルボン酸
活性化剤の存在下、好ましくはトリエチルアミン又はＮ
−メチルモルホリンのような有機塩基の存在下で環化す
ることができる。反応は、ジクロロメタン又はアセトニ
トリルのような非プロトン性有機溶媒中で、約０ないし
反応混合物の沸点の温度で実施する。
【０１６３】反応性誘導体は、式（XIII）に対応する化
合物であって、カルボキシル官能基が、それ自体は公知
である方法を用いて、反応性誘導体、好ましくは酸ハロ
ゲン化物、特に塩化物へと；混合酸無水物、特にトリフ
ルオロ酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸とのそれへと；
又は反応性チオールエステル、特に２−ピリジンチオー
ルエステルへと転換されている。これらの誘導体は、式
（XIII）の出発化合物を、塩化チオニルのような試薬
と、対応する酸の反応性誘導体と、又は２−ピリジンチ
オールに対応するジスルフィド及びトリフェニルホスフ
ィンと上記のようにして反応させることによって、それ
自体は公知である方法で得られる。式（XIII）のカルボ
ン酸の反応性誘導体の環化は、トルエン又はジクロロメ
タンのような非プロトン性溶媒中で、そして酸ハロゲン
化物又は混合酸無水物の場合はトリエチルアミン又はピ
リジンのような有機塩基の存在下で、約−２０〜１３０
℃、好ましくは約０〜１１０℃の範囲の温度で進行す
る。
【０１６４】本発明の方法の変法（ｍ）による環化は、
Ｘ2 、Ｚ3 、Ｑ、Ｒ1 〜Ｒ5 及びＲ7 が上記のとおりで
ある式（XIV)の出発材料を、変法（ｅ）で上記に述べた
還元手順に付すことからなる。
【０１６５】本発明の方法の変法（ｎ）による、Ｘ2 が
チオカルボニルである式（１Ｂ）のチオラクタムの製造
は、上記の手順に従って、一般式（ＩＢａ）のラクタム
をチオ化試薬と反応させることによって実施することが
できる。
【０１６６】本発明の方法の変法（ｏ）による、式
（Ｉ）の化合物の、製薬上許容され得る塩の製造は、そ
れ自体は公知である方法で、例えば式（Ｉ）のカルボン
酸を当量の望みの塩基と、又は反対に、式（Ｉ）の遊離
塩基を当量の望みの有機若しくは無機酸と反応させるこ
とによって、実施することができる。反応は、水のよう
な溶媒、又は有機溶媒（例えば、エタノール、メタノー
ル、アセトンなど）中で実施するのが好都合である。塩
形成を実施する温度は、重要ではない。塩形成は、一般
的には、室温で実施されるが、室温をやや上回るか、又
は下回る温度、例えば０〜＋５０℃の範囲で実施するこ
とができる。酸付加塩は、塩基、例えば金属水酸化物、
アンモニアなどによる処理によって遊離形態へと転換す
ることができ、塩基の塩は、塩酸などのような酸による
処理によって遊離形態へと転換される。
【０１６７】式（II）〜（XIV)の出発化合物は、下記の
フローシート１〜５に従って製造することができる。
【０１６８】フローシート１〜５では、Ｒ0 〜Ｒ7 、Ａ
1 、Ｌ、Ｑ、Ｘ2 、Ｚ3 及びＺ4 は上記のとおりであ
り、Ｒ03、Ｒ22、Ｒ31、Ｒ41、Ｒ53及びＲ63は、それぞ
れ、Ｒ0 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 のとおりで
あるが、Ｒ03及びＲ53は、Ｚ1が上記のとおりであるＣ
ＯＯＺ1 又はＣＯＮＨ2 であることもでき、そして
Ｒ03、Ｒ21、Ｒ53及びＲ63は、ニトロであるか、又はそ
れを含むこともでき、Ｒ63は、Ｚ2 が上記のとおりであ
るＮＲ7 Ｚ2 であることもでき、そしてＲ03、Ｒ22、Ｒ
31、Ｒ41、Ｒ53及びＲ63は、保護された、アミノ、ヒド
ロキシル及び／若しくはカルボキシル基であるか、又は
それらを含むこともでき；Ｌ1 は、上記に定義された離
脱基であり；Ｚ11、Ｚ21及びＺ41は、それぞれ、上記に
定義された、カルボキシル−、アミノ−及びヒドロキシ
ル−保護基である。基Ｚ5 は、水素、又はカルボキシル
保護基Ｚ1 若しくはヒドロキシル保護基Ｚ4 のいずれか
であることを意味し、基Ｚ51は、それが結合しているヒ
ドロキシル官能基の性格に応じて、対応する保護基Ｚ11
又はＺ41を表すことを特に意味する。こうして、基−Ｘ
2−ＯＺ5 又は−Ｘ2 −ＯＺ51を有する化合物では、Ｚ5
（Ｚ51）は、それぞれ、Ｘ2 ＝（チオ）カルボニルに
ついてはＺ1 （Ｚ11）であるか、又はＸ2 ＝複素環につ
いてはＺ4 （Ｚ41）である。Ｘ2 は、好ましくは、−Ｃ
Ｏ−であり；Ｘ2 ＝−ＣＳ−である最終生成物は、好ま
しくは、（ｏ）のもとで上記に述べた最終段階として得
られる。
【０１６９】化合物（II）〜（Ｖ）及び（VII)〜（XI）
は、下記のフローシート１に従って製造することができ
る〔フローシート１での一般式（XVIII)及び（XIX)は、
出発化合物（II）〜（IV）、（VIII）及び（IX）を含む
が、本発明による化合物（Ｉａ）は包含しない、すなわ
ち、Ｒ03、Ｒ22、Ｒ31、Ｒ41、Ｒ51及びＲ63のうち少な
くとも１個は、それぞれ、Ｒ0 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ
5 及びＲ6 のとおりではない〕：
【０１７０】
【化４３】
【０１７１】化合物（XII ａ／ｂ）及び（XIIIａ／ｂ）
は、下記のフローシート２に従って製造することができ
る：
【０１７２】
【化４４】
【０１７３】化合物（XIV)は、下記のフローシート３に
従って製造することができる：
【０１７４】
【化４５】
【０１７５】出発化合物（VI）並びに中間体（VIａ）及
び（XVIIａ）〜（XVIIｆ）は、下記のフローシート４に
従って製造することができる〔フローシート４の一般式
（XVII）は出発化合物（VI）を含む〕：
【０１７６】
【化４６】
【０１７７】中間体（XXIV）、（XXVI）、（XXVIａ）、
（XXVIII）及び（XXXII)は、下記のフローシート５に従
って製造することができる：
【０１７８】
【化４７】
【０１７９】フローシート１の反応 置換ベンゼン誘導体（XV）、例えばベンゾニトリル又は
安息香酸は、それ自体は公知である方法に従って、例え
ば、ジクロロメタン又はトルエンのような不活性溶媒中
で０〜１５０℃の反応温度での、塩化ホスホリルとＮ−
ホルミル−Ｎ−メチルアニリン又はＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドとの間に形成された試薬（ビルスマイヤー試
薬）との反応によってホルミル化して、式（XVI)のアル
デヒドを得る。
【０１８０】式（XVI)のアルデヒドでは、場合により、
置換基を他のものへと転換することができる。例えば、
基Ｒ41＝ＯＭｅは、上記のとおり開裂することができ、
遊離のフェノール官能基は、tert−ブチルジメチルシラ
ニル基のような適切な保護基で再保護することができ
る。
【０１８１】出発化合物（XVIII)の製造は、上記の反応
手順〔変法（ｅ）〕による還元剤の存在下で、アルデヒ
ド（XVI)と場合により保護されたチオール（XVII）とを
反応させることからなる。保護基としてのその意味での
Ｚ3 は、上記に概説した酸性の反応条件下で開裂される
ことになる基を含む。
【０１８２】代替的方法（ｃ）について上記に述べた方
法で式（XVIII)のチオエーテルを酸化することによっ
て、例えば、ジクロロメタン中で３−クロロ過安息香酸
で酸化することによって、対応するスルホキシド（XIX)
が得られる。
【０１８３】Ｒ03がエステル化カルボキシルでない（XV
III)の製造のための代替経路は、式（XX）の化合物を用
いる。ベンジルアルコール（XX）は、例えば、水酸化ナ
トリウムのような塩基の存在下、水、メタノール又は
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で
の、ホルムアルデヒドによる化合物（XV）のヒドロキシ
メチル化によっても得ることができる。
【０１８４】化合物（XX）は、テトラヒドロフラン又は
メタノールのような溶媒中で適切な還元剤、好ましくは
ホウ水素化ナトリウムのような金属水素化物を用いたア
ルデヒド（XVI)の還元によっても得ることができる。
【０１８５】他方、式（XVI)のアルデヒドは、それ自体
は公知である、変法（ａ）でも上記に述べた手順を用い
たベンジル性アルコール（XX）の酸化によっても得るこ
とができる。
【０１８６】式（XVIII)のチオエーテルへのアルコール
（XX）の転換は、変法（ｆ）について述べたとおりの酸
性の反応条件を用いた、化合物（XVII）との反応によっ
て、例えば０〜２０℃でのトリフルオロ酢酸中での反応
によって達成することができる。
【０１８７】第三の代替経路によれば、初めに、ベンゼ
ン誘導体（XV）を、それ自体は公知であるメチル化手順
によって、すなわち、例えば、ヨウ化メチルのようなメ
チル化剤で、（XV）のメチル化、若しくはリチウム誘導
体のようなその金属誘導体のメチル化によって直接に
か、又は、例えば、酢酸／アセト酢酸塩水溶液中で（X
V）とホルムアルデヒド、及びピペリジンのような第二
級アミンとを反応させ（マンニッヒ反応）、次いで、得
られたピペリジニル−メチル誘導体を、例えば、木炭担
持パラジウムのような触媒の存在下、場合によりピペリ
ジンのような塩基の存在下で、アルコール、例えばメタ
ノールを溶媒として用い、水素を用いた水素化分解によ
る還元に付すことによる、二段階手順によってかのいず
れかでトルエン誘導体（XXI)へメチル化する。
【０１８８】トルエン誘導体（XXI)への代替経路は、式
（XVI)のアルデヒドを還元することにある。この転換の
ための好適な方法は、例えば、メタノール又は酢酸エチ
ルのような溶媒中で水素及び木炭担持パラジウムを用い
る、接触水素化である。
【０１８９】トルエン誘導体（XXI)は、Ｌ1 が臭素のよ
うな離脱基である反応性ベンジル誘導体（XXII）へと転
換することができる。例えば、臭化ベンジル（XXII）
（Ｌ1＝Ｂｒ）は、臭素化、例えば、α，α’−アゾ−
イソブチロニトリルのようなラジカル開始剤の存在下、
若しくは光による照射のもとでの還流する四塩化炭素中
でのＮ−ブロモスクシンイミドとの反応、又はこれに代
えて、光による照射のもとでの四塩化炭素のような不活
性溶媒中での臭素による処理によって得られる。
【０１９０】反応性ベンジル誘導体（XXII）への代替経
路は、化合物（XX）のベンジル性アルコールの基を、そ
れ自体は公知である方法によって、例えば、塩化メタン
スルホニル／ピリジンとの反応によって離脱基Ｌ1 へと
転換してメタンスルホン酸エステル（XXII）（Ｌ1 ＝Ｏ
ＳＯ2 Ｍｅ）を得るか、又はトリフェニルホスフィン−
ＨＢｒとの反応によって臭化ベンジル（XXII）（Ｌ1 ＝
Ｂｒ）を得ることにある。
【０１９１】ＬがＣｌ、Ｂｒ、又は好ましくは、Ｉであ
る反応性ベンジル中間体（XXII）への代替経路は、塩化
トリメチルシリルのようなハロゲン化トリアルキルシリ
ル、及び適切な還元剤、例えば１，１，３，３−テトラ
メチルジシロキサンのような水素化ケイ素の存在下で、
アルデヒド（XVI)を適切な無機ハロゲン化物、例えばヨ
ウ化ナトリウム又は臭化リチウムと反応させることにあ
る。適切なハロゲン化トリアルキルシリル、例えばヨウ
化トリメチルシリルの存在下でのポリメチルヒドロシロ
キサンも、Ｌがハロゲン、例えばヨウ素である中間体の
製造に適している。この反応は、それ自体は公知である
方法で実施することができる〔例えばCan. J. Chem. 6
4, 2342(1986)を参照のこと〕。
【０１９２】式（XXII）のベンジル誘導体は、式（XVII
ａ）のチオールと縮合して式（XVII）のチオエーテルを
生じることができる。反応は、好ましくは、トリエチル
アミンのような弱い非親核性有機塩基の存在下、又は炭
酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムのような無機塩基の
存在下で、ジクロロメタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニト
リル又はエタノールのような不活性有機溶媒中で実施す
る。反応温度は、−６０℃〜＋６０℃、好ましくは０〜
＋３０℃にあるのが好ましい。
【０１９３】出発化合物（Ｘ）は、アルデヒド（Ｖ）と
２当量又はそれ以上の当量のチオール（VI）とを、アル
デヒドからチオアセタールを形成する標準的反応手順、
すなわち、ジクロロメタン又はトリフルオロ酢酸のよう
な溶媒中でトリフルオロ酢酸、三フッ化ホウ素又は塩化
亜鉛のような酸性触媒を用いて、反応させることによっ
て得ることができる。
【０１９４】出発化合物（XI）の形成には、式（Ｘ）の
形成に用いたのと同様な反応条件を用いるが、１当量の
（VIａ）のみを用いて、アルデヒド（Ｖ）をチオール
（VIａ）と反応させる。化合物（VIａ）に代えてアミン
（XVIIｂ）を用いるときは、環状のチオアミン化合物
（XXIII)を形成し、次いで、例えば変法（ａ）に述べた
とおり、アミンのアシル化のためのそれ自体は公知であ
る手順を用いて、これを化合物Ａ1 −ＯＨでアシル化す
ることによって、化合物（XI）へと転換することができ
る。
【０１９５】フローシート２の反応 出発化合物（XII ａ）及び（XII ｂ）、並びに（XIII
ａ）及び（XIIIｂ）の製造は、フローシート２に従って
下記のとおり進行させることができる：
【０１９６】出発化合物（XII ａ）を製造するには、式
（XVI ａ）のアルデヒドを、上記の反応手順〔変法
（ｅ）〕による（XVI)から（XVIII)への転換について述
べたのと同様にして、還元剤の存在下で、場合により保
護されたチオール（XVIIｃ）と反応させて、式（XVIII
ａ）のアミンを生成させる。
【０１９７】アミン（XVIII ａ）を製造するための代替
経路は、（XXII）から（XXVIII）への転換について上記
に述べたとおりの反応条件を用いて、式（XVIIｄ）のチ
オールを式（XXIIａ）の化合物、例えば臭化ベンジル
（XXIIａ）（Ｌ1 ＝Ｂｒ）でアルキル化することにあ
る。
【０１９８】Ｘ2 が（チオ）カルボニルである式（XXV)
のチオエーテルは、一般的に公知である、変法（ａ）で
も上記に述べた方法で、Ｘ2 が（チオ）カルボニルであ
る場合によりＯが保護されたカルボン（チオ）酸（XXI
V）で式（XVIII ａ）のアミンをアミド化することによ
って製造することができる。特に好ましい方法によれ
ば、化合物（XVIII ａ）、及びＸ2 が（チオ）カルボニ
ルである化合物（XXIV）を、Ｎ−（ジメチルアミノプロ
ピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩のような縮
合剤の存在下、好ましくは非プロトン性有機溶媒、例え
ばアセトニトリル、ジオキサン又はジクロロメタン中
で、−２０〜＋２０℃、好ましくは−１０〜＋１０℃の
温度で相互に反応させる。式（XVIII ａ）のアミンは、
塩基、又は無機酸若しくは有機酸との塩として、例えば
塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩として用いることができ
る；後者の場合、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩
基を、好ましくは等モル量で、反応に加える必要があ
る。
【０１９９】Ｘ2 がヘテロシクリルであるチオエーテル
（XXV)を製造するには、初めに、Ｘ2 がヘテロシクリル
であるヒドロキシ誘導体（XXIV）を、反応性中間体Ｚ4
Ｏ−Ｑ−Ｘ2 −Ｌ（XXIVａ）〔式中、Ｘ2 は、ヘテロシ
クリル、Ｌは上記に定義された離脱基、又は、特にＦ、
Ｚ4 及びＱは上記のとおりである〕へと転換し、次い
で、これをアミン（XVIII ａ）と反応させる。複素環中
間体（XXIVａ）に好適な基Ｌは、Ｆ又はＳＯ3 Ｈであ
る。
【０２００】式（XXV)のチオエーテルを製造するための
二通りの代替経路は、（ｉ）（XVIａ）から（XVIII
ａ）への転換のための前述の手順を用いて、アルデヒド
（XVIａ）と場合により保護されたチオール（XXVI）と
を反応させるか、又は（ii）（XXII）から（XVIII)への
転換のための上記のとおりの反応条件を用いて、式（XX
IIａ）の化合物、例えば臭化ベンジル（XXIIａ）（Ｌ1
＝Ｂｒ）と式（XXVIａ）のチオールとを反応させること
にある。
【０２０１】式（XXV)の化合物を化合物（XXVII)へと転
換するには、ＯＨとしてのその意味での基ＯＺ4 は、場
合により、離脱基へと転換することができるが、保護さ
れたヒドロキシル基としてのその意味でのＯＺ4 は、開
裂し、そして非遮蔽のヒドロキシル基を場合により離脱
基へと転換することができる。基ＯＺ4 の開裂、及び離
脱基へのヒドロキシル基の転換は、上記のとおりに達成
することができる。
【０２０２】Ｘ1 が−Ｓ−である式（XII ａ）の出発化
合物は、式（XVII）のチオエーテルの保護基Ｚ11の開裂
によって得られる。これは、上記の方法によって実施す
る。
【０２０３】好ましくはＸ2 が（チオ）カルボニルでは
ない式（XXVII)のチオエーテルを、代替的方法（ｃ）に
ついて上記に述べた方法で、例えば、ジクロロメタン中
で３−クロロ過安息香酸で酸化し、次いで、対応するス
ルホキシドの保護基Ｚ11を開裂することによって、Ｘ1
が−ＳＯ−である式（XII ｂ）の出発化合物が得られ
る。
【０２０４】Ｘ2 が（チオ）カルボニルである出発化合
物（XIIIａ）を製造するには、還元剤の存在下で、式
（XVI ａ）のアルデヒドを場合によりＳが保護されたチ
オール（XVIIｆ）と反応させる。この反応は、上記の反
応手順〔変法（ｅ）〕による（XVI)から（XVIII)への転
換について述べたのと同様な方法で進行して、式（XVII
I ｂ）の化合物を与える。化合物（XVIII ｂ）は、上記
の手順を用いて、アミン（XVIII ａ）のアミノ官能基を
適切なアミノ保護基Ｚ21で保護することによっても製造
することができる。アミン（XVIII ｂ）を製造するため
のもう一つの代替策は、（XXII）から（XVIII)への転換
のための上記の反応条件を用いて、式（XVIIｅ）のチオ
ールを式（XXIIａ）の化合物、例えば臭化ベンジル（XX
IIａ）（Ｌ1 ＝Ｂｒ）でアルキル化することからなる。
【０２０５】カルボン酸（XVIII ｃ）は、上記の適切な
手順によるカルボキシル保護基の開裂によって、中間体
（XVIII ｂ）から得ることができる。
【０２０６】Ｘ2 が（チオ）カルボニルである式（XXI
X）のエステルは、変法（ｋ）の分子内エステル化反応
のための上記の方法との類推で、カルボン酸（XVIII
ｃ）を、Ｘ2 が（チオ）カルボニルである式（XXVIII）
でエステル化することによって製造することができる。
好適な方法の例は、カルボン酸（XVIII ｃ）と、（ｉ）
アゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホスフィン
の存在下、トルエン若しくはジクロロメタンのような溶
媒中でのアルコール（XXVIIIａ）〔Ｌ＝ＯＨ、Ｘ2＝
（チオ）カルボニル〕との反応、又は（ii）１，１，
３，３−テトラメチルグアニジンのような塩基の存在
下、ジメチルスルホキシドのような不活性溶媒中でのア
ルキル化剤（XXVIII）〔Ｌ＝離脱基、Ｘ2 ＝（チオ）カ
ルボニル〕、例えば臭化物（XXVIIIａ）（Ｌ＝Ｂｒ）と
の反応である。
【０２０７】Ｘ1 が−Ｓ−であり、Ｘ2 が（チオ）カル
ボニルである式（XIIIａ）の出発化合物は、上記の方法
を用いて、式（XXIX）のエステルの保護基Ｚ11及びＺ21
を開裂することによって得られる。
【０２０８】好ましくは、Ｘ2 が（チオ）カルボニルで
はない式（XXIX）のチオエーテルを、代替方法（ｃ）に
ついて上記に述べた方法で酸化し、次いで、対応するス
ルホキシドの保護基Ｚ11及びＺ21を開裂することによっ
て、Ｘ1 が−ＳＯ−である式（XIIIｂ）の出発化合物が
得られる。
【０２０９】フローシート３の反応 出発化合物（XIV)を製造するには、アルデヒド（XVI
ａ）のカルボキシル保護基を開裂して、カルボン酸（XX
XI）の環状の互変異性体（擬酸）であるヒドロキシフタ
リド（XXX)を与えることができる。擬酸（XXX)は、（XV
III ｃ）から（XXIX）への転換のための上記のエステル
化の方法による化合物（XXXII)との反応によって、出発
化合物（XIV)へと転換することができる。
【０２１０】出発化合物（XIV)の製造のための代替経路
は、（XVIII ｃ）から（XXIX）への転換のための上記に
引用したのと類似の手順を用いて、擬酸（XXX)を化合物
（XXVIII）でエステル化して（XXXIII）を与えることに
ある。式（XXXIII）の化合物のカルボキシル／ヒドロキ
シル保護基は、上記のとおり開裂して中間体（XXXIV)を
得ることができ、次いで、Ｘ2 が（チオ）カルボニルで
ある場合は、一般的に公知であり、変法（ａ）でも述べ
た方法に従って、これをアミン（XVIIｃ）でアミド化し
て、Ｘ2 が（チオ）カルボニルである（XIV)を得ること
ができる。
【０２１１】Ｘ2 がヘテロシクリルである出発化合物
（XIV)を製造するには、初めに、化合物（XXXIV)の基−
Ｘ2 −ＯＨを、（XVIII ａ）と（XXIV）との反応のため
の上記の手順との、Ｘ2 がヘテロシクリルである場合に
ついての類推で、反応性の基−Ｘ2 −Ｌへと転換する。
【０２１２】フローシート４の反応 出発化合物（VI）並びに中間体（VIａ）及び（VIｂ）の
製造は、式（XVII）の化合物の製造に含まれる。化合物
（XVII）、及び中間体として用いられる式（XVIIａ）〜
（XVIIｆ）（フローシート１及び２）の化合物の製造
は、フローシート４に従って下記のとおり進行させるこ
とができる：
【０２１３】式（XVIIｇ）の化合物は、上記の一般的に
公知である保護手法に従って、それらの遊離の、チオー
ル、アミノ又はカルボキシル官能基のいずれかを保護し
て、それぞれ、中間体（XVIIｈ）〜（XVI ｊ）を得るこ
とができる。化合物（XVIIｈ）〜（XVIIｊ）の遊離カル
ボキシル又は遊離アミノ官能基は、いずれも、場合によ
り、適切な保護基によって更に保護して、それぞれ一般
式（XVIIｋ）及び（XVIII)で表される中間体を得ること
ができる。
【０２１４】中間体（XVIIｋ）から式（XVIIｍ）の中間
体〔（XVIIｆ）を含む〕への、及び中間体（XVIIｌ）か
ら式（XVIIｎ）の中間体への転換は、それぞれ、基ＣＯ
ＯＺ1 から基Ｒ5 への転換、及び基ＮＲ7 Ｚ2 から基Ｒ
6 への転換のための変法（ａ）で上記に述べた手順から
なる。
【０２１５】式（XVIIｏ）の中間体〔（XVIIｂ）を含
む〕の製造は、上記のような適切な手順によって、式
（XVIIｍ）の化合物のアミノ保護基Ｚ21を開裂すること
からなる。
【０２１６】中間体（XVII）の製造は、様々な経路によ
って、すなわち、それぞれ、（ｉ）基ＣＯＯＺ1 からＲ
5 への転換のための変法（ａ）に述べた手順に従って、
化合物（XVIIｎ）で基ＣＯＯＺ1 をＲ53へと転換するこ
とによって、又は（ii）基ＮＲ7 Ｚ2 のＲ6 への転換の
ための変法（ｈ）で述べた手順に従って、化合物（XVII
ｍ）で基ＮＲ7 Ｚ21を基Ｒ63へと転換することによっ
て、達成することができる。
【０２１７】中間体（XVIIａ）、（XVIIｑ）〔（XVII
ｄ）を含む〕及び（XVIIｐ）〔（XVIIｅ）を含む〕の製
造は、上記のような適切な手順によって、化合物（XVI
I）、（XVIIｏ）及び（XVIIｍ）のチオール保護基（Ｚ3
＝保護基）を開裂することにある。
【０２１８】チオール中間体（XVIIａ）及び（XVIIｐ）
を製造するための代替経路は、式（XXXVａ）のジスルフ
ィドから出発する。ジスルフィド（XXXVａ）は、第一段
階で、上記の保護手順に従ってそれらのアミノ又はカル
ボキシル官能基のいずれかを保護して、中間体（XXXV
ｂ）及び（XXXVｃ）を得ることができる。
【０２１９】中間体（XXXVｂ）から式（XXXVｄ）の化合
物への、及び中間体（XXXVｃ）から式（XXXVｅ）の化合
物への転換は、それぞれ、基ＣＯＯＺ1 からＲ5 への転
換、及び基ＮＲ7 Ｚ2 からＲ6 への転換のために変法
（ａ）及び（ｈ）で上記に述べた手順を必要とする。
【０２２０】中間体（XXXV）の製造は、二通りの代替経
路によって、すなわち、上記の手順に従って（ｉ）化合
物（XXXVｅ）の基ＣＯＯＺ11を基Ｒ53へと転換すること
によって、又は（ii）化合物（XXXVｄ）で基ＮＲ7 Ｚ21
を基Ｒ63へと転換することによって進行させることがで
きる。
【０２２１】中間体（XXXVｆ）の製造は、上記のような
適切な手順によって、式（XXXVｄ）の化合物のアミノ保
護基Ｚ21を開裂することにある。
【０２２２】ジスルフィド（XXXV）及び（XXXVｄ／ｆ）
の還元的開裂は、それぞれ、式（XVIIａ）及び（XVII
ｐ）のチオールを与える。この反応のための手順は、そ
れ自体公知である。好適な方法は、上記に概説したとお
り、中性又はやや塩基性のpHでのトリフルオロエタノー
ルのような溶媒中で、ジスルフィドをトリアルキルホス
フィン、例えばトリブチルホスフィンのような還元剤で
処理することにある。
【０２２３】フローシート５の反応 式（XXIV）、（XXVI）、（XXVIａ）、（XXVIII）〔（XX
VIIIａ）を含む〕及び（XXXII)の中間体〔フローシート
２、３〕の製造は、フローシート５に従って下記のとお
り進行することができる：
【０２２４】それ自体は公知である方法によって、例え
ば、Ｘ2 が（チオ）カルボニルである式（XXXVI)の化合
物のヒドロキシル官能基、及びＸ2 が（チオ）カルボニ
ルである場合の（チオ）カルボキシル官能基を段階的に
保護することによって製造することができる、充分に保
護された化合物（XXXVII）は、場合により脱保護して、
式（XXIV）（Ｚ4 ＝保護基）の化合物又は式（XXXVIII)
の化合物のいずれかを与えることができる。
【０２２５】Ｘ2 が（チオ）カルボニルである式（XXI
V）の化合物は、一般的に公知であり、変法（ａ）で上
記にも述べた方法に従って、式（XVIIｃ）のアミンでア
ミド化して、Ｘ2 が（チオ）カルボニルである化合物
（XXVI）を与えることができる。Ｘ2 がヘテロシクリル
である化合物（XXVI）を製造するには、初めに、化合物
（XXIV）の基−Ｘ2 −ＯＨを、複素環式中間体（XXIV）
について上記に述べたとおりに離脱基（XXIVａ）へと転
換し、次いで、化合物（XXIVａ）を（XVIII ａ）と（XX
IV）との反応のために上記に述べたとおりにアミン（XV
IIｃ）と反応させる。化合物（XXVIａ）の製造は、上記
に述べた方法を用いて、場合によりチオール保護基Ｚ3
を開裂すること（Ｚ3 ＝保護基の場合）、及び場合によ
りヒドロキシル保護基Ｚ4 を開裂すること（Ｚ4 ＝保護
基の場合）にある。
【０２２６】中間体（XXVI）から式（XXXII)の化合物へ
の転換は、上記の手順を用いて、場合によりヒドロキシ
ル保護基を開裂すること（Ｚ4 ＝保護基の場合）、及び
非遮蔽のヒドロキシル官能基を離脱基Ｌへと変換するこ
とを含む。
【０２２７】中間体（XXVIII）は、化合物（XXXVIII)の
ヒドロキシル官能基の離脱基Ｌへの類似の変換によって
得ることができる。
【０２２８】Ｘ2 が（チオ）カルボニルである化合物
（XXXII)の製造のための代替経路は、対応する転換のた
めの上記に述べた手順を用いて、化合物（XXVIII）の
（チオ）カルボキシル官能基を脱保護し、次いで、得ら
れた（チオ）カルボン酸（XXXIX)をアミン（XVIIｃ）で
アミド化することにある。
【０２２９】式（Ｉ）の化合物及び製薬上許容し得るそ
れらの対応する塩は、細菌のＤＮＡジャイレース活性を
阻害し、微生物に対する抗生物質活性、特に抗菌活性を
有する。
【０２３０】Ａ．ＤＮＡジャイレース活性の阻害 R. Otter and N. Cozzarelli：Methods in Enzymology,
Vol. 100, 171-180(1983)によるＤＮＡジャイレース超
コイル検定を用いて、ＤＮＡジャイレース活性の阻害を
測定した。ＤＮＡジャイレースをE. coli Ｈ５６０株か
ら単離し、ほどけたｐＵＣ１８プラスミドを基質として
用いた。試験化合物の最高非有効濃度（μg/mlでのＭＮ
Ｃ）として表した、ＤＮＡジャイレース活性の阻害に関
する活性を下記の第１表にまとめた。
【０２３１】
【表１】
【０２３２】Ｂ．試験管内（インビトロ）での抗菌活性 下記の第２表には、一連の病原性微生物に対する式
（Ｉ）のいくつかの代表的化合物の最少阻止濃度（ＭＩ
Ｃ；μg/ml）をまとめた。
【０２３３】
【表２】
【０２３４】本発明の生成物は、例えば経口又は非経口
投与のための製剤調製物の形態で、医薬品として用いる
ことができる。これらは、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣
錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液若しくは
懸濁液の形態で経口的に、例えば坐薬の形態で経直腸的
に、又は、例えば注射液の形態で非経口的に投与するこ
とができる。
【０２３５】製剤調製物の製造は、本発明の物質を、場
合により他の治療上価値ある物質と組合せて、適切な、
無害な、不活性かつ治療上適合しうる固体又は液体の担
体材料、及び、望まれるならば、通常の製剤用添加剤と
ともに、ガレノス薬剤の投与形態にすることによって、
当業者に周知の方法で実施することができる。
【０２３６】そのような担体材料としては、無機担体材
料ばかりでなく有機担体材料も適切である。したがっ
て、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルの
ための担体材料としては、例えば乳糖、トウモロコシ澱
粉若しくはその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその
塩を用いることができる。軟ゼラチンカプセルのための
適切な担体は、例えば植物油、ろう、脂肪及び半固体又
は液体のポリオール類である（しかし、活性物質の性質
によっては、軟ゼラチンカプセルの場合に担体は全く必
要としない）。溶液及びシロップの製造のための適切な
担体材料は、例えば水、ポリオール類、ショ糖、転化糖
及びブドウ糖である。注射液のための適切な担体材料
は、例えば水、アルコール類、ポリオール類、グリセリ
ン及び植物油である。坐薬のための適切な担体材料は、
例えば中性油若しくは硬化油、ろう、脂肪及び半固体又
は液体のポリオール類である。製剤調製物は、他の治療
上価値ある物質を含有することもできる。
【０２３７】製剤用添加物としては、通常の防腐剤、可
溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、
香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、被覆剤及び
酸化防止剤が考慮される。
【０２３８】製剤調製物は、単位投与形態あたり約２５
〜２，０００mg、好ましくは１００〜１，０００mgの量
の本発明による物質を含有することができる。感染性疾
患の予防及び治療には、成人に対して約０．０５〜約４
ｇ、特に約０．１〜約２ｇの日次投与量が考慮される。
【０２３９】下記の実施例は、本発明をより詳細に例示
することが意図されているが、いかなる方式にてもその
範囲を限定することは意図されていない。
【０２４０】
【実施例】
実施例１ （４Ｒ）−１３−〔ジメチル−（１，１，２−トリメチ
ル−プロピル）−シラニルオキシ〕−１１−メトキシ−
１０−メチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル）−３，４，５，６，７，９−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−８，２，５−ベンゾオキサチアアザ
シクロウンデシン−６，９−ジオン２６８mgのメタノー
ル溶液１０mlに、フッ化アンモニウム１００mgを加え、
混合物を室温で３０分撹拌した。混合物を酢酸エチル５
０mlで希釈し、水３０mlと食塩水３０mlで洗浄した。有
機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で留去
した。残査を酢酸エチル中に溶解し、次いでヘキサンを
加え、白色固体を濾過により単離し、融点１９４〜１９
６℃の白色粉末の（４Ｒ）−１３−ヒドロキシ−１１−
メトキシ−１０−メチル−４−（３−メチル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４，５，６，
７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−８，２，５−ベンゾオキ
サチアアザシクロウンデシン−６，９−ジオン１７８mg
を得た。上記で使用した出発物質を、下記により調製し
た。
【０２４１】ａ）３，５−ジヒドロキシ−２−メチル安
息香酸５０４．４ｇのアセトニトリル溶液２リットル
に、攪拌しながら硫酸ジメチル０．５リットル及び炭酸
カリウム８２８ｇを加えた。混合物を５４℃まで加熱す
ると、激しくガスを発生した。混合物を氷冷槽で冷却
し、温度を７０℃以下に保持した。７０℃で３０分撹拌
を継続し、最終的に、混合物をさらに３０分加熱、還流
した。冷却した混合物に、硫酸ジメチル０．５リットル
及び炭酸カリウム７８７mgを再度加え、還流温度で１時
間撹拌を継続した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、
不溶物質をアセトニトリル１．５リットルで洗浄した。
濾液を減圧下で濃縮し、残留油状物を減圧下で留去する
と、沸点１０２〜１０５℃（０．０６mbar）の無色油状
の３，５−ジメトキシ−２−メチル安息香酸メチルエス
テル６０１ｇを得た。
【０２４２】ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３４０
mlのジクロロメタン溶液１リットルに、塩化ホスホリル
４０４mlをゆっくりと加えた。溶液を室温で１．５時間
撹拌し、その後３，５−ジメトキシ−２−メチル安息香
酸メチルエステル６１８ｇのジクロロメタン溶液２００
mlを１０分以内に加えた。混合物を還流温度で７２時間
加熱した。冷却後、混合物を氷冷水３リットルにゆっく
りと注ぎ、続いてジクロロメタン３．６リットルで抽出
した。有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液２リットル、次
いで水２リットルで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。固体残渣を
６０℃で酢酸エチル３リットル中で磨砕し、冷却後ヘキ
サン１．５リットルを加えた。固体を濾過により単離
し、融点１６４〜１６５℃の２−ホルミル−３，５−ジ
メトキシ−６−メチル安息香酸メチルエステル６４６ｇ
を得た。
【０２４３】ｃ）２−ホルミル−３，５−ジメトキシ−
６−メチル安息香酸メチルエステル９５．３ｇのジクロ
ロメタン中のけん濁液２５０mlに、三塩化ホウ素のジク
ロロメタン１M 溶液８００mlを、５〜１０℃の温度で４
０分以上かけて加えた。混合物を３０分以内に２０℃に
なるまであたたまるように放置し、撹拌を室温で４時間
継続した。透明な溶液を５℃まで冷却し、その後氷冷水
１．５リットルとジクロロメタン０．５リットルの混合
物に注いだ。層を分離し、水相をジクロロメタン０．４
リットルで逆抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留物質
を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、融点１１８〜１
１９℃の無色結晶の２−ホルミル−３−ヒドロキシ−５
−メトキシ−６−メチル安息香酸メチルエステル７７．
３ｇを得た。
【０２４４】ｄ）水酸化カリウム２８ｇの水溶液０．２
リットルを、２−ホルミル−３−ヒドロキシ−５−メト
キシ−６−メチル安息香酸メチルエステル４４．８ｇに
加えた。混合物を３０分以内で７５℃まで温め、続いて
５℃まで冷却した。１０N 塩酸５０mlを加えると、沈殿
物を直ちに形成した。混合物を０℃で３０分撹拌し、濾
過した。固体物質を水で洗浄し、減圧下で乾燥した。粗
製の生成物を熱い酢酸エチル１６０ml中で磨砕した。混
合物を冷却し、ヘキサン０．９リットルを加えた。固形
物を濾過により単離し、融点２５５℃以上（分解）の
（ＲＳ）−３，４−ジヒドロキシ−６−メトキシ−７−
メチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−オ
ン４１．２ｇを得た。
【０２４５】ｅ）（ＲＳ）−３，４−ジヒドロキシ−６
−メトキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロ−イソベン
ゾフラン−１−オン４２．０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド溶液１リットルに、１，１，３，３−テトラメ
チルグアニジン２３．０ｇを加えた。溶液を３０分撹拌
し、次いで臭化アリル４８．４ｇを加え、撹拌を３時間
続けた。混合物を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチル
０．７リットル中に溶解した。溶液を食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で留去
した。固体残渣をtert−ブチルメチルエーテルから結晶
化し、融点７３〜７４℃の白色結晶の２−ホルミル−３
−ヒドロキシ−５−メトキシ−６−メチル安息香酸アリ
ルエステル３７．３ｇを得た。
【０２４６】ｆ）２−ホルミル−３−ヒドロキシ−５−
メトキシ−６−メチル安息香酸アリルエステル７５．１
ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液０．６リットル
に、ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）
−クロロシラン８１. ０ｇとトリエチルアミン４５．５
ｇを加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで減圧
下で溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル２リットル中に
とり、混合物を１N 塩酸、続いて食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣
をヘキサンから結晶化し、融点８１〜８２℃の白色結晶
の２−ホルミル−５−メトキシ−６−メチル−３−〔ジ
メチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラ
ニルオキシ〕−安息香酸アリルエステル１０８．８ｇを
得た。
【０２４７】ｇ）２−ホルミル−５−メトキシ−６−メ
チル−３−〔ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プ
ロピル）−シラニルオキシ〕−安息香酸アリルエステル
１３．８ｇの０℃に冷却したトリフルオロ酢酸溶液３８
mlに、（Ｒ）−２−メルカプト−１−（３−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−カルバミ
ン酸エチルtert−ブチルエステル１３．７ｇとトリエチ
ルシラン６．２ｇのジクロロメタン溶液３８mlを１５分
以内に加えた。溶液を１８時間０℃に保持し、その後減
圧下で溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルにとり、溶液
を水、飽和炭酸ナトリウム溶液、食塩水で順次洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、
溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：３、v/v)を使
用して残渣をシリカゲル上でクロマトグラフを行い、淡
黄色油状の（Ｒ）−２−〔２−アミノ−２−（３−メチ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−エチ
ルスルファニル−メチル〕−３−〔ジメチル−（１，
１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシ〕−
５−メトキシ−６−メチル−安息香酸アリルエステル１
４．１ｇを得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ 0.29(s, 6H); 0.93(d, J=7
Hz, 6H); 0.99(s, 6H); 1.76(m, 1H); 1.80（巾広 s, 2
H); 2.09(s, 3H); 2.38(s, 3H); 2.80(dd, J=14Hz及び
8Hz, 1H); 2.96(dd, J=14Hz及び 5Hz, 1H); 3.77(s, 3
H); 3.79(m, 2H); 4.14(dd, J=8Hz 及び 5Hz, 1H); 4.8
2(m, 2H); 5.32(m, 1H); 5.44(m, 1H);6.06(m, 1H); 6.
39(s, 1H) ppm.
【０２４８】ｈ）（Ｒ）−２−〔２−アミノ−２−（３
−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
−エチルスルファニルメチル〕−３−〔ジメチル−
（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキ
シ〕−５−メトキシ−６−メチル安息香酸アリルエステ
ル１．０７ｇとトリチルオキシ酢酸０．９６ｇの０℃に
冷却したアセトニトリルけん濁液１５mlに、Ｎ−（ジメ
チルアミノ−プロピル）−Ｎ´−エチル−カルボジイミ
ド塩酸塩０．５８ｇを加えた。混合物を０℃で４時間撹
拌し、次いで酢酸エチル３０mlで希釈し、０．５N 塩
酸、水、５％重炭酸ナトリウム溶液、次いで食塩水で順
次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧
下で溶媒を留去した。溶離剤として酢酸エチル／ヘキサ
ン（１：１、v/v)を使用して残渣をシリカゲル上でクロ
マトグラフを行い、泡状の（Ｒ）−３−〔ジメチル−
（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキ
シ〕−５−メトキシ−６−メチル−２−〔２−（３−メ
チル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２
−（２−トリメチルオキシ−アセチルアミノ〕−エチル
スルファニルメチル）−安息香酸アリルエステル１．４
２ｇを得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ 0.26(s, 3H); 0.27(s, 3
H); 0.90(d, J=7Hz, 6H); 0.95(s, 6H); 1.74(m, 1H);
2.06(s, 3H); 2.41(s, 3H); 3.11(m, 2H); 3.70(d, J=1
1Hz, 1H); 3.75(d, J=11Hz, 1H); 3.77(s, 3H); 3.79
(s, 2H); 4.77(m,2H); 5.23(m, 1H); 5.35(m, 1H); 5.4
0(m, 1H); 5.89-6.06(m, 1H); 6.39(s, 1H) 7.20-7.33
(m, 9H); 7.38-7.46(m, 6H); 7.64(d, J=7Hz, 1H) ppm.
【０２４９】（ｉ）実施例１（ｈ）の生成物１．２６ｇ
の８０％酢酸エチル水溶液１５mlを６０℃になるまで４
０分加熱した。混合物を冷却し、減圧下で溶媒を留去
し、次いで溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：
１、v/v)を使用して残渣をシリカゲル上でクロマトグラ
フを行い、無色油状の（Ｒ）−３−〔ジメチル−（１，
１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシ〕−
２−〔（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−２−（３
−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
−エチルスルファニルメチル〕−５−メトキシ−６−メ
チル安息香酸アリルエステル０．７２ｇを得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ 0.27(s, 3H); 0.30(s, 3
H); 0.94(d, J=7Hz, 6H); 0.98(s, 6H); 1.75(m, 1H);
2.09(s, 3H); 2.37(s, 3H); 3.03(dd, J=14Hz及び 5Hz,
1H); 3.15(dd, J=14Hz及び 7Hz, 1H); 3.71(d, J=12H
z, 1H); 3.78(s,3H); 3.86(d, J=12Hz, 1H); 4.05(m, 2
H); 4,83(m, 2H); 5.32(m, 1H); 5.36(m,1H); 5.47(m,
1H); 6.03(m, 1Hz); 6.39(s, 1H) 7.25(d, J=8Hz, 1H)
ppm.
【０２５０】（ｊ）実施例１（ｉ）の生成物０．７２ｇ
の酢酸エチル水溶液５mlに、酢酸パラジウム（II）１０
mgとトリエチル亜リン酸塩０．０３７mlを０℃で加え
た。混合物を５分撹拌し、その後、モルホリン０．２２
mlを加え、撹拌を０℃で６時間続けた。混合物を酢酸エ
チル５０mlで希釈し、１N 塩酸と食塩水で洗浄した。有
機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を留去
し、油状の粗（Ｒ）−３−〔ジメチル−（１，１，２−
トリメチル−プロピル）−シラニルオキシ〕−２−
〔（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−２−（３−メ
チル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−エ
チルスルファニルメチル〕−５−メトキシ−６−メチル
安息香酸０．７０ｇを得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ 0.27(s, 3H); 0.29(s, 3
H); 0.93(d, J=7Hz, 6H); 0.98(s, 6H); 1.75(m, 1H);
2.14(s, 3H); 2,37(s, 3H); 3.05-3.24(m, 2H);3.77(s,
3H); 3.83(d, J=12Hz, 1H); 3.93(d, J=12Hz, 1H); 4.
09(d, J=14Hz,1H); 4.29(d, J=14Hz, 1H); 5.35(m, 1
H); 6.39(s, 1H); 7.79(d, J=8Hz, 1H) ppm.
【０２５１】（ｋ）実施例１（ｊ）の生成物０．７０ｇ
とトリフェニルホスフィン０．６３ｇの０℃に冷却した
トルエン溶液３０mlに、ジエチルアゾジカルボン酸０．
４２ｇを加えた。混合物を０℃で１５分、次いで室温で
６時間撹拌した。その後溶媒を減圧下で留去した。残渣
を０℃でジクロロメタン／ヘキサンと共に撹拌し、生成
した結晶を濾過により除去した。濾液から溶媒を減圧下
で留去し、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：
２、v/v)を使用して残渣をシリカゲルクロマトグラフを
行い、無定形固体の（４Ｒ）−１３−〔ジメチル−
（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキ
シ〕−１１−メトキシ−１０−メチル−４−（３−メチ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，
４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−８，２，５
−ベンゾオキサチアアザシクロウンデシン−６，９−ジ
オン０．４７ｇを得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ 0.28(s, 3H); 0.32(s, 3
H); 0.94(d, J=7Hz, 6H); 1.00(s, 6H); 1.77(m, 1H);
2.13(s, 3H); 2,35(s, 3H); 2.94(dd, J=15Hz and 6Hz,
1H); 3.26(d, J=12Hz, 1H) 3.55(dd, J=15Hz及び ２
Ｈｚ， １Ｈ）； ３．７８（ｓ， ３Ｈ）； ４．４
７（ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）； ４．５８（ｄ，
Ｊ＝１４Ｈｚ， １Ｈ）； ５．３１（ｄ， Ｊ＝１
４Ｈｚ， １Ｈ）； ５．７３（ｍ， １Ｈ）； ６．
４１（ｓ， １Ｈ）； ７．６８（ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ，
１Ｈ） ｐｐｍ．
【０２５２】（ｌ）Ｂｏｃ−Ｌ−シスチン２４８ｇ、ア
セトアミドキシム８９ｇ、１−ヒドロキシ−ピリジン−
２（１Ｈ）−オン２．９ｇのテトラヒドロフラン溶液１
リットルに、ジシクロヘキシル−カルボジイミド２５０
ｇのテトラヒドロフラン溶液０．８リットルを、０℃で
３０分以上かけて加えた。温度を２０℃まで温めながら
混合物を１６時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、
沈殿物を濾過により除去した。濾液を減圧下で約０．５
リットルの容積になるまで濃縮し、その後酢酸エチル
０．８リットルで再度希釈した。水１リットルを加える
とすぐに、濾液により単離した沈殿物を形成、酢酸エチ
ル０．１５リットルで洗浄し、乾燥し、融点１３４〜１
３６℃の白色結晶２４６．６ｇを得た。この物質をトル
エン０．８リットルにとり、混合物を３時間加熱還流
し、生じた水はＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップで絶えず
除去した。混合物を冷却し、ヘキサン３リットルを加え
た。生成した沈殿物を単離し、融点１３０〜１３１℃の
白色結晶のビス−〔（Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）−エチル〕二硫化物２１５．０ｇ
を得た。
【０２５３】（ｍ）実施例１（ｌ）の生成物３０ｇのト
リフルオロエタノール溶液５０mlと水６mlの撹拌溶液
に、温度を３６℃に上昇させ、３０分以上かけてトリブ
チルホスフィン１８．１ｇを加えた。トリエチルアミン
０．３６ｇを加えることにより溶液のpHを８．０に合わ
せ、撹拌を室温で２時間続けた。溶媒を減圧下で留去
し、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：３、v/v)
を使用して残渣をシリカゲル上でクロマトグラフを行
い、無色油状の（Ｒ）−２−メルカプト−１−（３−メ
チル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−エ
チルカルバミン酸tert−ブチルエステル２４．１ｇを得
た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ 1.47(s, 9H); 2.41(s, 3
H); 3.10(m, 2H); 5.30(m, 1H); 5.50(d 巾広, J=8Hz,
1H) ppm.
【０２５４】実施例２ （４Ｒ）−１３−〔ジメチル−（１，１，２−トリメチ
ル−プロピル）−シラニルオキシ〕−１１−メトキシ−
１０−メチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル）−３，４，５，６，７，９−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−８，２，５−ベンゾオキサチアアザ
シクロウンデシン−６，９−ジオン２１４mgのトルエン
溶液６mlに、２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）
−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアホスフ
ェタン１６０mgを加え、混合物を３０分８０℃に加熱し
た。溶媒を減圧下で留去し、溶離剤として酢酸エチル／
ヘキサン（１：３、v/v)を使用して残渣をシリカゲル上
でクロマトグラフを行った。得られたジメチル−（１，
１，２−トリメチル−プロピル）−シラニル化生成物
を、実施例１記載と同様の操作でメタノール中でフッ化
アンモニウムで処理し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶
後、融点１６２〜１６４℃の白色固体の（４Ｒ）−１３
−ヒドロキシ−１１−メトキシ−１０−メチル−４−
（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル）−６−チオキソ−３，４，５，６，７，９−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−８，２，５−ベンゾオキサチアアザシク
ロウンデシン−９−オン１１４mgを得た。
【０２５５】実施例３ （４Ｒ，７Ｒ）−１１，１３−ビス−（tert−ブチル−
ジメチルシラニルオキシ）−７，１０−ジメチル−６，
９−ジオキソ−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−８，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロウン
デシン−４−カルボン酸メチルエステル３５mgとフッ化
アンモニウム２０mgの混合物のメタノール溶液２mlを、
室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、溶離剤
として酢酸エチルを使用して残渣をシリカゲル上でクロ
マトグラフを行った。純粋な生成物をジクロロメタンか
ら結晶化し、融点２１６〜２１８℃（分解）の白色結晶
の（４Ｒ，７Ｒ）−１１，１３−ジヒドロキシ−７，１
０−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，５，６，
７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−８，２，５−ベンゾオキ
サチアアザシクロウンデシン−４−カルボキシ酸メチル
エステル１３mgを得た。上記使用の出発物質を下記によ
り調製した。
【０２５６】ａ）３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメ
チルシラニルオキシ）−２，６−ジメチル安息香酸４−
ニトロベンジルエステル１．５３ｇとＮ−ブロモスクシ
ンイミド０．５０ｇの混合物の四塩化炭素溶液２７mlを
１時間加熱還流及び光照射を行った。混合物を氷冷槽で
冷却し、不溶性物質を濾過により除去した。濾液を減圧
下で留去し、３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメチル
シラニルオキシ）−２−ブロモメチル−６−メチル安息
香酸４−ニトロベンジルエステルを含有した淡黄色油状
物１．８９ｇを得た。
【０２５７】（ｂ）実施例３（ａ）の生成物１．８９ｇ
の０℃に冷却したジクロロメタン溶液１５mlに、（Ｒ）
−３−メルカプト−２−〔２−（Ｓ）−トリチルオキシ
−プロピオニルアミノ〕−プロピオン酸メチルエステル
１ｇとトリエチルアミン０．２５ｇを連続して加えた。
混合物を５時間撹拌し、温度は２０℃までの上昇を許容
した。溶媒を減圧下で留去し、溶離剤として酢酸エチル
／ヘキサン（１：１、v/v)を使用して残渣をシリカゲル
上でクロマトグラフを行い、泡状の３，５−ビス−（te
rt−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−６−メチル−
２−〔（Ｒ）−２−〔（Ｓ）−２−トリチルオキシ−プ
ロピオニルアミノ〕−２−メトキシカルボニル−エチル
スルファニルメチル〕安息香酸４−ニトロベンジルエス
テル０．８９ｇを得た。この物質をメタノール８ml及び
トリフルオロ酢酸０．９mlに溶解し、２５分加熱還流し
た。溶媒を減圧下で留去し、溶離剤として酢酸エチル／
ヘキサン（１：１、v/v)を使用して残渣をシリカゲル上
でクロマトグラフを行い、白色固体の３，５−ビス−
（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−２−
〔（Ｒ）−２−〔（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオニ
ルアミノ）−２−メトキシカルボニル−エチルスルファ
ニルメチル〕−６−メチル安息香酸４−ニトロベンジル
エステル０．４０ｇを得た。1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 0.22(s, 6H); 0.24(s, 3
H); 0.26(s, 3H); 0.97(s, 9H); 0.98(s, 9H); 1.19(d,
J=7Hz, 3H); 1.97(s, 3H); 2.80-2.90(m, 2H); 3.59
(s, 3H); 3.67(s, 2H); 3.95-4.05(m, 1H); 4.42-4.50
(m, 1H); 5.48(s,2H); 5.67(d, J=5Hz, 1H); 6.64(s, 1
H); 7.75(d, J=9Hz, 2H); 7.92(d, J=8Hz, 1H); 8.27
(d, J=9Hz, 2H) ppm.
【０２５８】（ｃ）実施例３（ｂ）の生成物０．１６ｇ
と５％パラジウム担持炭素０．３ｇの混合物の酢酸エチ
ル溶液２０mlを、１時間常圧で水素添加した。混合物を
濾過し、濾液から溶媒を減圧下で留去した。溶離剤とし
て酢酸エチル及び酢酸エチル／酢酸（９８：２、v/v)を
使用して残渣をシリカゲル上でクロマトグラフを行っ
た。生成物を含有した留分を減圧下で濃縮すると、白色
泡状の３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメチルシラニ
ルオキシ）−２−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピオ
ニルアミノ）−２−メトキシカルボニル−エチルスルフ
ァニルメチル〕−６−メチル安息香酸１１０mgを得た。
【０２５９】（ｄ）実施例３（ｃ）の生成物とトリフェ
ニルホスフィン１３６mgの０℃に冷却したジクロロメタ
ン溶液１０mlに、ジエチルアゾジカルボン酸６６mgを加
えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で
留去し、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：３、
v/v)を使用して残渣をシリカゲル上でクロマトグラフを
行い、白色泡状の（４Ｒ，７Ｒ）−１１，１３−ビス−
（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）７，１０−
ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，５，６，７，９
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−８，２，５−ベンゾオキサチア
アザシクロウンデシン−４−カルボキシ酸メチルエステ
ル７３mgを得た。1 H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 0.21(s, 9H); 0.22(s, 3
H); 1.00(s, 9H); 1.01(s, 9H); 1.55(s, 3H); 1.56(d,
J=7Hz, 3H); 2.12(s, 3H); 3.00-3.25(m, 2H);3.60(d
巾広, 1H); 3.74(s, 3H); 4.20(d 巾広, 1H); 4.80-4.
90(m, 1H); 5.82(q, J=7Hz, 1H); 6.32(s, 1H); 7.3(d
巾広, 1H) ppm.
【０２６０】（ｅ）（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオ
ン酸エチルエステル３８．６ｇ、４−ジメチルアミノ−
ピリジン８．２１ｇ、ピリジン２５．９ｇのアセトニト
リル溶液９７ｇに、トリフェニルクロロメタン９２．０
ｇを加え、混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物
を冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を１M硫
酸水素カリウム溶液、飽和重炭酸カリウム溶液、食塩水
で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで減
圧下で溶媒を留去した。残留した油状分を水酸化ナトリ
ウム２２ｇのメタノール溶液２００mlにとり、混合物を
１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水０．
５リットルで希釈した。生成した混合物を、まず、約
０．５リットルの容積になるまで減圧下で濃縮し、その
後、tert−ブチルメチルエーテルで抽出し、有機相を捨
てた。水相のpHを２N 硫酸水素カリウム溶液を加えて３
に調節し、tert−ブチルメチルエーテルで再度抽出し
た。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥した。溶媒を減圧下で留去し、残留する油状分をヘキ
サンにとり、融点１００〜１０６℃の白色結晶の（Ｓ）
−２−トリチルオキシ−プロピオン酸５６．０ｇを得
た。ヘキサン／tert−ブチルメチルエーテルから再結晶
すると、融点１１７．５〜１１９℃の白色結晶を得た。
【０２６１】（ｆ）（Ｓ）−２−トリチルオキシ−プロ
ピオン酸９．９７ｇ、Ｌ−システインメチルエステル塩
酸塩５．６０ｇ、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）
−Ｎ´−エチルカルボジイミド塩酸塩６．６ｇのアセト
ニトリルけん濁液５０mlに、４−メチル−モルホリン
６．９ｇのアセトニトリル溶液５０mlを、１０分かけて
加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、その後水を酢酸
エチルに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧下で留去した。溶離剤として
酢酸エチル／ヘキサン（１：２、v/v)を使用して、残渣
をシリカゲル上でクロマトグラフを行い、無定形固体の
（Ｒ）−３−メルカプト−２−〔（Ｓ）−２−メチル−
３−トリチルオキシ−プロピオニルアミノ〕−プロピオ
ン酸メチルエステル２．３０ｇを得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6): δ 0.88(d, J=10Hz, 3H);
2.42(t, J=15Hz, 1H);2.78(dd, J=10Hz及び 15Hz, 2H);
3.66(s, 3H); 4.01(q, J=10Hz, 1H); 4.20-4.30(m, 1
H); 7.25-7.50(m, 16H); 7.82(d, J=16Hz, 1H) ppm.
【０２６２】実施例４ 実施例３（ｄ）の生成物１００mgとテトライソプロピル
−オルトチタン酸塩１００mgのエタノール溶液１０ml
を、アルゴン下で１６時間加熱還流した。混合物を減圧
下で濃縮し、乾燥し、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサ
ン（１：３、v/v)を使用して残渣をシリカゲル上でクロ
マトグラフを行い、白色泡状の（４Ｒ，７Ｒ）−１１，
１３−ビス−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキ
シ）−７，１０−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，
４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−８，２，５
−ベンゾオキサチアアザシクロウンデシン−４−カルボ
ン酸エチルエステル７０mgを得た。この生成物を実施例
１記載と同様の操作を行い、白色個体の（４Ｒ，７Ｒ）
−１１，１３−ジヒドロキシ−７，１０−ジメチル−
６，９−ジオキソ−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−８，２，５−ベンゾオキサチアアゾシクロ
ウンデシン−４−カルボン酸エチルエステルを得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6): δ 1.16(t, J=7Hz, 3H); 1.
50(d, J=7Hz, 3H); 1.98(s, 3H); 2.80-2.90(m, 1H);
3.10-3.20(m, 1H); 3.25(d, J=12Hz, 1H); 4.08(q, J=7
Hz, 2H); 4.25(d, J=12Hz, 1H); 4.66-4.79(m, 1H); 5.
25-5.36(m, 1H); 6.48(s, 1H); 7.60(d, J=10Hz, 1H);
9.66(s, 1H) ppm.
【０２６３】実施例５ 実施例３（ｄ）の生成物を、実施例２記載と同様の操作
を行い、白色泡状の（４Ｒ，７Ｒ）−１１，１３−ジヒ
ドロキシ−７，１０−ジメチル−９−オキソ−６−チオ
キソ−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
８，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロウンデシン−
４−カルボン酸エチルエステルを得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6): δ 1.60(d, J=7Hz, 3H); 1.
97(s, 1H); 2.90-3.02(m, 2H); 3.18-3.30(m, 1H); 3.6
4(s, 3H); 4.25(d, J=12Hz, 1H); 5.35-5.45(m, 1H);
5.77(q, J=7Hz, 1H); 4.47(s, 1H); 9.56(d, J=10Hz, 1
H); 9.67(s, 2H) ppm.
【０２６４】実施例６ （Ｒ）−１５−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキ
シ）−１３−メトキシ−１２−メチル−６，１１−ジオ
キソ−３，４，５，６，７，８，９，１１−オクタヒド
ロ−１Ｈ−１０，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロ
トリデシン−４−カルボン酸メチルエステルを、実施例
１記載と同様の操作で、メタノール中でフッ化アンモニ
ウムで処理し、白色固体の（Ｒ）−１５−ヒドロキシ−
１３−メトキシ−１２−メチル−６，１１−ジオキソ−
３，４，５，６，７，８，９，１１−オクタヒドロ−１
Ｈ−１０，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロトリデ
シン−４−カルボン酸メチルエステルを得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6): δ 1.86 〜2.12(m, 2H) に
重なった 1.91(s, 3H); 2.16-2.60(m, 2H); 2.90(dd, J
=14Hz 及び 4Hz, 1H); 3.62(s, 3H); 3.73(s,3H); 3.74
(d, J=12Hz, 1H); 3.88(d, J=12Hz, 1H); 4.14-4.38(m,
2H); 4.42(m,1H); 6.52(s, 1H); 8.32(d, J=9Hz, 1H);
9.70(s, 1H) ppm. 上記使用の出発物質を下記により調製した。
【０２６５】ａ）３−（tert−ブチル−ジメチルシラニ
ルオキシ）−５−メトキシ−２，６−ジメチル安息香酸
４−ニトロベンジルエステル１３．５ｇとＮ−ブロモス
クシンイミド５．３４ｇの混合物の、四塩化炭素溶液１
３５mlを、加熱還流及び光照射を４０分行った。混合物
を氷冷槽で冷却し、不溶物質を濾過により除去した。濾
液を減圧下で濃縮し、２−ブロモメチル−３−（tert−
ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−５−メトキシ−６
−メチル安息香酸４−ニトロベンジルエステルを含有し
た油状物１８ｇを得た。
【０２６６】（ｂ）実施例６（ａ）の生成物７．４ｇの
ジクロロメタン溶液１０mlとアセトニトリル１０mlの溶
液に、Ｌ−システインメチルエステル塩酸塩２．５７ｇ
を加えた。混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン
２．８３ｇを加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、そ
の後酢酸エチル１００mlで希釈し、飽和炭酸ナトリウム
溶液及び食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。溶離剤として酢酸エ
チル／ヘキサン（１：１、v/v)を使用して残渣をシリカ
ゲル上でクロマトグラフを行い、淡黄色油状の（Ｒ）−
２−〔２−アミノ−２−メトキシカルボニル−エチルス
ルファニルメチル〕−３−（tert−ブチル−ジメチルシ
ラニルオキシ）−５−メトキシ−６−メチル安息香酸４
−ニトロベンジルエステル１．９２ｇを得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ 0.26(s, 6H); 1.03(s, 9
H); 1.94(巾広 s, 2H);2.05(s, 3H); 2.64(dd, J=13Hz
及び 8Hz, 1H); 2.85(dd, J=13Hz及び 4Hz, 1H); 3.52
(dd, J=8Hz 及び 4Hz, 1H); 3.68(s, 3H); 3.77(s, 3
H); 3.82(m, 2H);5.45(s, 2H); 6.40(s, 1H); 7.65(d,
J=8Hz, 1H); 8.24(d, J=8Hz, 1H) ppm.
【０２６７】ｃ）実施例１（ｈ）記載と同様の操作をし
て、実施例６（ｂ）の生成物１．７４ｇを、４−トリチ
ルオキシ−酪酸１．５６ｇと反応させた。粗製の反応生
成物と４−トルエンスルホン酸一水和物１５０mgの混合
物のメタノール溶液６０mlを、６０℃まで１時間加熱し
た。溶媒を減圧下で留去し、溶離剤して酢酸エチル／ヘ
キサン（２：１、v/v)を使用して残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフを行い、油状の（Ｒ）−２−〔２−（４
−ヒドロキシ−ブチリルアミノ）−２−メトキシカルボ
ニル−エチルスルファニルメチル〕−３−（tert−ブチ
ル−ジメチルシラニルオキシ）−５−メトキシ−６−メ
チル安息香酸４−ニトロベンジルエステル１．８３ｇを
得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3):δ 0.24(s, 3H); 0.27(s, 3H);
1.02(s, 9H); 1.73-1.87(m, 2H); 2.05(s, 3H); 2.21-
2.40(m, 2H); 2.73(巾広 s, 1H); 2.81(dd, J=14Hz及び
4Hz, 1H); 3.06(dd, J=14Hz及び 5Hz, 1H); 3.61-3.71
(m, 2H); 3.68(s, 3H); 3.72(d, J=12Hz, 1H); 3.78(s,
3H); 3.90(d, J=12Hz, 1H); 4.73(m, 1H); 5.41-5.53
(AB-system, 2H); 6.39(s, 1H); 6.45(d, J=8Hz, 1H);
7.66(d, J=8Hz, 1H); 8.26(d, J=8Hz, 1H) ppm.
【０２６８】（ｄ）実施例６（Ｃ）の生成物１．８３ｇ
と５％パラジウム担持炭素０．９ｇの混合物の酢酸エチ
ル溶液５５mlを、１時間常圧で水素添加した。混合物を
濾過し、濾液を１N 塩酸５０ml及び食塩水１００mlで順
次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧
下で濃縮し、無定形固体の粗（Ｒ）−２−〔２−（４−
ヒドロキシ−ブチリルアミノ）−２−メトキシカルボニ
ル−エチルスルファニルメチル〕−３−（tert−ブチル
−ジメチルシラニルオキシ）−５−メトキシ−６−メチ
ル安息香酸１．４７ｇを得た。 (1H-NMR(250MHz, CDCl3); δ 0.25(s, 3H); 0.26(s, 3
H); 1.03(s, 9H); 1.82-2.05(m, 2H); 2.15(s, 3H); 2.
50-2.59(m, 2H); 2.89-3.05(m, 2H); 3.65-3.90(m, 10
H); 4.71(m, 1H); 6.36(s, 1H); 6.77(d, J=8Hz, 1H) p
pm.
【０２６９】（ｅ）実施例１（ｋ）記載の操作に類似の
方法で、実施例６（ｄ）の生成物１．４７ｇをラクトン
化し、白色固体の（Ｒ）−１５−（tert−ブチル−ジメ
チルシラニルオキシ）−１３−メトキシ−１２−メチル
−６，１１−ジオキソ−３，４，５，６，７，８，９，
１１−オクタヒドロ−１Ｈ−１０，２，５−ベンゾオキ
サチアアザシクロトリデシン−４−カルボン酸メチルエ
ステル０．８４ｇを得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3):δ 0.24(s, 3H); 0.26(s, 3H);
1.02(s, 9H); 2.00-2.53(m, 4H); 2.08(s, 3H); 2.65
(dd, J=14Hz及び 8Hz, 1H); 2.89(dd, J=14Hz及び 4Hz,
1H); 3.64(d, J=12Hz, 1H); 3.72(s,3H); 3.78(s, 3
H); 4.00(d, J=12Hz, 1H); 4.25-4.48(m, 2H); 4.63(m,
1H); 6.27(d, J=8Hz, 1H); 6.35(s, 1H) ppm.
【０２７０】（ｆ）ブタン−１，４−ジオール４５ｇの
０℃に冷却したピリジン溶液０．２５リットルに、トリ
フェニルクロロメタン１３９．４ｇを加え、混合物を室
温で２６時間撹拌した。生成した沈殿物を濾過により除
去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル０．
５リットルにとり、溶液をそれぞれ２００mlずつの、
水、１N 塩酸、水、５％重炭酸ナトリウム溶液、そして
食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、減圧下で濃縮した。残渣物質を酢酸エチル／ヘキ
サンから結晶化し、融点７３〜７４℃の白色結晶の４−
トリチルオキシ−１−ブタノール６９．０ｇを得た。
【０２７１】（ｇ）塩化オキサリル４３．９ｇの前もっ
て−７０℃に冷却したジクロロメタン溶液０．５２リッ
トルに、ジメチルスルホキシド６２．９ｇのジクロロメ
タン溶液０．１０リットルを３５分以上かけて加えた。
溶液を−７０℃で１０分撹拌した。その後、４−トリチ
ルオキシ−１−ブタノール７６．５ｇのジクロロメタン
溶液０．３リットルを、温度を−６５〜−７０℃に保持
しながら３０分以上かけて加えた。撹拌をさらに２０分
続け、その後、トリエチルアミン９２．９ｇを−６０〜
−７０℃で１０分以上かけて加えた。混合物を−７０℃
で２０分撹拌し、次いで４５分以上かけて自然に２０℃
まで温まるまで放置した。水０．５リットルを加えた
後、撹拌を１５分続けた。層を分離し、水相をジクロロ
メタン０．６リットルで抽出した。有機相を水０．６リ
ットルで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減
圧下で留去した。残渣をヘキサンから結晶化し、融点６
２〜６５℃の白色結晶の４−トリチルオキシ−ブタナー
ル６０．７ｇを得た。
【０２７２】（ｈ）４−トリチルオキシ−酪酸アルデヒ
ド５６．２ｇの、アセトン溶液４３０mlと水１７０mlの
撹拌混合溶液に、過マンガン酸カリウム２７．０ｇを
１．５時間以上かけて少量ずつ加えた。混合物の温度は
２０〜２５℃を保持するようにした。撹拌を３時間継続
し、その後、混合物のpHを３N 塩酸２２mlを加えること
により５に合わせた。３０分以上かけて３８％亜硫酸水
素ナトリウム溶液３００mlを、反応温度を２０〜３０℃
にして滴下により加えた。３N 塩酸８０mlを加えること
により、pHを２に下げ、次いで混合物を酢酸エチル１リ
ットルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。酢酸エチル／
ヘキサンから残渣を結晶化し、融点１３７〜１４０℃の
白色固体の４−トリチルオキシ−酪酸４６．０ｇを得
た。
【０２７３】実施例７ （Ｒ）−１５−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキ
シ）−１３−メトキシ−１２−メチル−６，１１−ジオ
キソ−３，４，５，６，７，８，９，１１−オクタヒド
ロ−１Ｈ−１０，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロ
トリデシン−４−カルボン酸メチルエステルを、実施例
２記載の操作と同様の操作を行い、白色固体の（Ｒ）−
１５−ヒドロキシ−１３−メトキシ−１２−メチル−１
１−オキソ−６−チオキソ−３，４，５，６，７，８，
９，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−１０，２，５−ベンゾ
オキサチアアザシクロトリデシン−４−カルボン酸エチ
ルエステルを得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6):δ 1.92(s, 3H); 2.02-2.36
(m, 2H); 2.56-2.72(m,2H); 2.84-3.09(m, 2H); 3.64
(s, 3H); 3.66(d,J=12Hz, 1H); 3.73(s, 3H); 3.83(d,
J=12Hz, 1H); 4.14-4.36(m, 2H); 4.98(m, 1H); 6.51
(s, 1H); 9.71(s, 1H); 10.27(d, J=8Hz, 1H) ppm.
【０２７４】実施例８ （Ｒ）−１５−ヒドロキシ−１３−メトキシ−１２−メ
チル−１１−オキソ−６−チオキソ−３，４，５，６，
７，８，９，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−１０，２，５
−ベンゾオキサチアアザシクロトリデシン−４−カルボ
ン酸メチルエステル１２４mgの、メタノール溶液１．５
mlとアリルアミン溶液１．５mlの混合溶液を２．５時間
５０℃に加熱した。溶液を減圧下で濃縮した。溶離剤と
して酢酸エチル／ヘキサン（２：１、v/v)を使用して残
渣をシリカゲル上でクロマトグラフを行い、精製した生
成物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、白色固体の
（Ｒ）−１５−ヒドロキシ−１３−メトキシ−１２−メ
チル−１１−オキソ−６−チオキソ−３，４，５，６，
７，８，９，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−１０，２，５
−ベンゾオキサチアアザシクロトリデシン−４−カルボ
ン酸アリルアミド９７mgを得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6):δ 1.93(s, 3H); 2.02-2.36
(m, 2H); 2.50-2.69(m,2H); 2.95(m, 1H); 3.05(dd, J=
14Hz及び 4Hz, 1H); 3.59(d, J=12Hz, 1H); 3.73(s, 3
H) に重なった3.60〜3.76(m, 2H); 3.96(d, J=12Hz, 1
H); 4.20-4.37(m,2H); 5.00-5.22(m, 3H); 5.78(m, 1
H); 6.52(s, 1H); 8.24(t, J=7Hz, 1H); 9.71(s, 1H);
10.17(d, J=8Hz, 1H) ppm.
【０２７５】実施例９ （４Ｒ，９Ｓ）−１５−（tert−ブチル−ジメチルシラ
ニルオキシ）−９−ヒドロキシメチル−１３−メトキシ
−１２−メチル−６，１１−ジオキソ−３，４，５，
６，７，８，９，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−１０，
２，５−ベンゾオキサチアアザシクロトリデシン−４−
カルボン酸メチルエステルを、実施例１記載の操作に類
似の操作を行い、白色固体の（４Ｒ，９Ｓ）−１５−ヒ
ドロキシ−９−ヒドロキシメチル−１３−メトキシ−１
２−メチル−６，１１−ジオキソ−３，４，５，６，
７，８，９，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−１０，２，５
−ベンゾオキサチアアザシクロトリデシン−４−カルボ
ン酸メチルエステルを得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6):δ 1.92(s, 3H); 2.18-2.30
(m, 1H); 2.35-2.50(m,1H); 2,60(dd, J=14Hz 及び 11H
z, 1H); 3.02(dd, J=14Hz 及び 4Hz, 1H); 3.44-3.58
(m, 2H); 3.65(s, 3H); 3.71(s, 3H); 3.72(d, J=10Hz,
1H); 3.89(d, J=10Hz, 1H); 4.62(m, 1H); 4.88（巾広
t, 1H); 5.25(m, 1H); 6.49(s, 1H); 8.29(d, J=9Hz,
1H); 9.65(s, 1H) ppm. 上記使用の出発物質を下記により調製した。
【０２７６】ａ）実施例１（ｈ）記載の方法に類似の操
作を行い、実施例６（ｂ）の生成物２．８９ｇと、
（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル）−プロピオン酸０．９７ｇを反応させる
と、油状生成物３．６ｇを得た。この油状物１．２ｇと
トルエン−４−スルホン酸一水化物５０mgのメタノール
溶液５mlを、室温で３０分撹拌した。溶液を酢酸エチル
で希釈し、それぞれ２０mlの飽和重炭酸ナトリウム溶
液、次いで食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、溶離剤として酢酸エ
チル／ヘキサン（２：１、v/v)を使用して残渣をシリカ
ゲル上でクロマトグラフを行い、泡状の３−（tert−ブ
チル−ジメチルシラニルオキシ）−２−〔（Ｒ）−２−
〔（Ｒ）−４，５−ジヒドロキシ−ペンタノイルアミ
ノ〕−２−メトキシカルボニル−エチルスルファニルメ
チル〕−５−メトキシ−６−メチル安息香酸４−ニトロ
ベンジルエステル０．４５ｇを得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3):δ 0.26(s, 3H); 0.27(s, 3H);
1.02(s, 9H); 1.64-1.86(m, 2H); 2.06(s, 3H); 2.21-
2.45(m, 2H); 2.79(dd, J=14Hz及び 4Hz, 1H);3.06(dd,
J=14Hz及び 5Hz, 1H); 3.45(dd, J=11Hz及び 6Hz, 1
H); 3.60(dd, J=11Hz及び 3Hz, 1H); 3.69(s, 3H); 3.6
9(d, J=12Hz, 1H); 3.78(s, 3H); 3.88(d, J=12Hz, 1
H); 4.71(m, 1H); 5.41-5.54(m, 2H); 6.39(s, 1H); 6.
46(d, J=8Hz, 1H); 7.66(d, J=8Hz, 1H); 8.26(d, J=8H
z, 1H) ppm.
【０２７７】（ｂ）実施例６（ｄ）記載に類似の方法
で、実施例９（ａ）の生成物を水素添加し、生成した生
成物を実施例１（ｋ）記載と同様のラクトン化操作を行
い、酢酸エチル／ヘキサンから結晶後に、融点１３３〜
１３５℃の白色結晶の（４Ｒ，９Ｓ）−１５−（tert−
ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−９−ヒドロキシメ
チル−１３−メトキシ−１２−メチル−６，１１−ジオ
キソ−３，４，５，６，７，８，９，１１−オクタヒド
ロ−１Ｈ−１０，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロ
トリデシン−４−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０２７８】（ｃ）（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル）−アクリル酸エチル
エステル４．０ｇと５％パラジウム担持炭素０．４ｇの
混合物の酢酸エチル溶液５０mlを、常圧で１時間水素添
加した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残
留した油分を７−ゲルロール蒸留器により蒸留し、沸点
〜１３０℃（０．１mbar）の無色油状の（Ｒ）−３−
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル）−２−プロピオン酸エチルエステル２．９ｇを得
た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3):δ 1.26(t, J=7Hz, 3H); 1.35
(s, 3H); 1.41(s, 3H);1.86(m, 2H); 2.42(m, 2H); 3.5
5(dd, J=8Hz 及び 7Hz, 1H); 4.02-4.20(m, 4H) ppm.
【０２７９】（ｄ）（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−プロピオン酸
エチルエステル２．８ｇのメタノール溶液７mlに、水酸
化カリウム０．５９ｇを加え、混合物を４０℃で１．５
時間加熱した。混合物を約２mlの容積になるまで減圧下
で濃縮し、次いで酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。
水層を３N 塩酸を加えることによりpH３の酸性にし、そ
の後酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、減圧下で濃縮し、（Ｒ）−３−（２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−プロピオ
ン酸１．９７ｇを得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3):δ １．３５（ｓ， ３Ｈ）；
１．４１（ｓ， ３Ｈ）； １．９０（ｍ， ２
Ｈ）； ２．５１（ｍ， ２Ｈ）； ３．５７（ｄｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ ａｎｄ ６．５Ｈｚ， １Ｈ）； ４．
０６（ｍ， １Ｈ）； ４．１４（ｍ， １Ｈ） ｐｐ
ｍ．
【０２８０】実施例１０ （４Ｒ，９Ｓ）−９−アセトキシメチル−１５−（ｔｅ
ｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−１３−メト
キシ−１２−メチル−６，１１−ジオキソ−３，４，
５，６，７，８，９，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−１
０，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロトリデシン−
４−カルボン酸メチルエステルを、実施例１記載の操作
と類似の操作を行い、白色固体の（４Ｒ，９Ｓ）−９−
アセトキシメチル−１５−ヒドロキシ−１３−メトキシ
−１２−メチル−６，１１−ジオキソ−３，４，５，
６，７，８，９，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−１０，
２，５−ベンゾオキサチアアザシクロトリデシン−４−
カルボン酸メチルエステルを得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6):δ1.92(s, 3H) 及び 2.01(s,
3H)に重なった1.84〜2.12(m, 2H); 2.22-2.50(m, 2H);
2.61(dd, J=14Hz及び 11Hz, 1H); 3.01(dd, J=14Hz 及
び 3Hz, 1H); 3.65(s, 3H); 3.68(d, J=11Hz, 1H); 3.7
2(s, 3H); 3.87(d, J=11Hz, 1H); 4.03(dd, J=13Hz及び
5Hz, 1H); 4.34(dd, J=13Hz及び 3Hz,1H); 4.60(m, 1
H); 5.48(m, 1H); 6.50(s, 1H); 8.34(d, J=8Hz, 1H);
9.71(s,1H) ppm. 上記使用の出発物質を下記により調製した。
【０２８１】（ａ）実施例９（ｂ）の生成物６１mgの、
無水酢酸溶液１mlとピリジン０．０５mlの溶液を、６０
℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を
酢酸エチル中に溶解した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム
溶液と食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、減圧下で濃縮し、溶離剤として酢酸エチル
／ジクロロメタン（１：１、v/v)を使用して残渣をシリ
カゲル上でクロマトグラフを行い、油状の（４Ｒ，９
Ｓ）−９−アセトキシメチル−１５−（tert−ブチル−
ジメチルシラニルオキシ）−１３−メトキシ−１２−メ
チル−６，１１−ジオキソ−３，４，５，６，７，８，
９，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−１０，２−５−ベンゾ
オキサチアアザシクロトリデシン−４−カルボン酸メチ
ルエステル２４mgを得た。
【０２８２】実施例１１ 実施例１０（ａ）の生成物を、実施例２記載の操作に類
似の操作を行い、白色固体の（４Ｒ，９Ｓ）−９−アセ
トキシメチル−１５−ヒドロキシ−１３−メトキシ−１
２−メチル−１１−オキソ−６−チオキソ−３，４，
５，６，７，８，９，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−１
０，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロトリデシン−
４−カルボン酸メチルエステルを得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6):δ 1.93(s, 3H); 2.01(s, 3
H); 2,08-2.26(m, 2H);2.62-2.98(m, 3H); 3.15(dd, J=
14Hz及び 4Hz, 1H); 3.58(d, J=11Hz, 1H); 3.68(s, 3
H); 3.72(s, 3H); 3.84(d, J=11Hz, 1H); 4.07(dd, J=1
2Hz及び 6Hz, 1H); 4.38(dd, J=12Hz及び 4Hz, 1H); 5.
12(m, 1H); 5.59(m, 1H); 6.51(s, 1H);9.73(s, 1H); 1
0.33(d, J=8Hz, 1H) ppm.
【０２８３】実施例１２ 実施例１１の生成物２４mgと炭酸カリウム８．３mgの混
合物のメタノール溶液０．５mlを、室温で２時間撹拌し
た。混合物を酢酸エチルで希釈し、１N 塩酸、水で順次
洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を
減圧下で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンから残渣を結
晶化し、白色固体の（４Ｒ，９Ｓ）−１５−ヒドロキシ
−９−ヒドロキシメチル−１３−メトキシ−１２−メチ
ル−１１−オキソ−６−チオキソ−３，４，５，６，
７，８，９，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−１０，２，５
−ベンゾオキサチアアザシクロトリデシン−４−カルボ
ン酸メチルエステル１６mgを得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6):δ 1.94(s, 3H); 2.06-2.30
(m, 2H); 2.60-3.00(m,3H); 3.16(dd, J=14Hz and 4Hz,
1H); 3.66(s, 3H) 及び 3.72(s, 3H)に重なった3.47〜
3.76(m, 3H); 3.84(d, J=11Hz, 1H); 4.92(m, 1H); 5.1
1(m, 1H); 5.34(m, 1H); 6.49(s, 1H); 9.67(s, 1H); 1
0.26(d, J=8Hz, 1H) ppm.
【０２８４】実施例１３ 実施例１２の生成物４５mgの、メタノール溶液１mlとプ
ロパ−２−イニルアミン１mlの混合溶液を、５時間５０
℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留した油分
を溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：１、v/v)を
使用してシリカゲル上でクロマトグラフを行った。精製
した生成物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、白色
固体の（４Ｒ，９Ｓ）−１５−ヒドロキシ−９−ヒドロ
キシメチル−１３−メトキシ−１２−メチル−１１−オ
キソ−６−チオキソ−３，４，５，６，７，８，９，１
１−オクタヒドロ−１Ｈ−１０，２，５−ベンゾオキサ
チアアザシクロトリデシン−４−カルボン酸プロパ−２
−イニルアミド１２mgを得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6):δ 1.93(s, 3H); 2.10-2.27
(m, 2H); 2.55-2.80(m,2H); 2.84-3.00(m, 1H); 3.08(d
d, J=14Hz 及び 4Hz, 1H); 3.15(t, J=1Hz, 1H); 3.48-
3.59(m, 3H); 3.62(d, J=12Hz, 1H); 3.72(s, 3H); 3.7
6-3.94(m, 2H),4.95(t, 5Hz, 1H); 5.07(m, 1H); 5,43
(m, 1H); 6.49(s, 1H); 8.53(t, J=5Hz,1H); 9.67(s, 1
H); 10.11(d, J=8Hz, 1H) ppm.
【０２８５】実施例１４ プロパ−２−イニルアミンをシクロペンチルアミンに置
換する以外は前出の実施例記載に類似の操作を行うこと
により、白色固体の（４Ｒ，９Ｓ）−１５−ヒドロキシ
−９−ヒドロキシメチル−１３−メトキシ−１２−メチ
ル−１１−オキソ−６−チオキソ−３，４，５，６，
７，８，９，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−１０，２，５
−ベンゾオキサチアアザシクロトリデシン−４−カルボ
ン酸シクロペンチルアミドを得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6):δ 1.93(s, 3H)に重なった1.
30〜2.26(m, 10H); 2.68(dd, J=14Hz 及び 12Hz, 1H);
2.85-2.96(m, 1H); 3.02(dd, J=14Hz 及び 4Hz, 1H);
3.53(m, 2H); 3.59(d, J=11Hz, 1H); 3.71(s, 3H); 3.8
5(d, J=11Hz, 1H); 3.93(m, 1H); 4.94(t, J=5Hz, 1H);
5.03(m, 1H); 5.43(m, 1H); 6.49(s, 1H); 8.06(d, J=
7Hz, 1H); 9.71(s, 1H); 10.36(d, J=8Hz, 1H) ppm.
【０２８６】実施例１５ （４Ｒ，９Ｓ）−１５−（tert−ブチル−ジメチルシラ
ニルオキシ）−１３−メトキシ−１２−メチル−４−
（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル）−９−（トリチルオキシ−メチル）−３，４，５，
６，７，８，９，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−１０，
２，５−ベンゾオキサチアアザシクロトリデシン−６，
１１−ジオン２４０mgとｐ−トルエンスルホン酸一水和
物２４mgの混合物のメタノール溶液５mlを、２０分５０
℃に加熱した。溶媒を減圧下で留去し、溶離剤として酢
酸エチル／ヘキサン（２：１、v/v)を使用して残渣をシ
リカゲル上でクロマトグラフを行い、（tert−ブチル−
ジメチルシラニル化）−生成物４０mgを得た。これを、
実施例１記載の操作に類似の方法で、メタノール中でフ
ッ化アンモニウムで処理し、白色固体の（４Ｒ，９Ｓ）
−１５−ヒドロキシ−９−ヒドロキシメチル−１３−メ
トキシ−１２−メチル−４−（３−メチル−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル）−３，４，５，６，
７，８，９，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−１０，２，５
−ベンゾオキサチアアザシクロトリデシン−６，１１−
ジオン２６mgを得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6):δ 1.93(s, 3H)及び 2.33(s,
3H)に重なった1.84〜2.48(m, 4H); 2.82(dd, J=14Hz及
び 11Hz, 1H); 3.19(dd, J=14Hz 及び 4Hz, 1H); 3.54
(m, 2H); 3.72(s, 3H); 3.74(d, J=12Hz, 1H); 3.96(d,
J=12Hz, 1H); 4.94(t, J=5.5Hz, 1H); 5.24-5.42(m, 2
H); 6.50(s, 1H); 6.61(d, J=9Hz, 1H);9.70(s, 1H) pp
m. 上記使用の出発物質を下記により調製した。
【０２８７】（ａ）実施例１（ｈ）記載の操作に類似の
操作を行って、実施例１（ｇ）の生成物を（Ｒ）−３−
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル）−プロピオン酸と反応させた。生成した生成物を、
実施例９（ａ）記載のように、メタノール中でトルエン
−４−スルホン酸一水和物で処理し、無定形固体の３−
（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−２−
〔（Ｒ）−４，５−ジヒドロキシ−ペンタノイルアミ
ノ〕−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル）−エチルスルファニルメチル〕−５−メ
トキシ−６−メチル安息香酸４−ニトロベンジルエステ
ルを得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3):δ 0.26(s, 3H); 0.31(s, 3H);
0.94(d, J=7Hz, 6H);0.98(s, 6H); 1.64-1.86(m, 3H);
2.10(s, 3H); 2.36(s, 3H)に重なった2.17〜2.53(m, 2
H); 2.84(dd, J=14Hz及び 4Hz, 1H); 3.26(dd, J=14Hz
及び 5Hz, 1H);3.40-3.77(m, 4H); 3.79(s, 3H); 3.91
(d, J=12Hz, 1H); 4.84(m, 2H); 5.30-5.49(m, 3H); 6.
07(m, 1H); 6.39(s, 1H); 6.81(d, J=8Hz, 1H) ppm.
【０２８８】（ｂ）実施例１５（ａ）の生成物１．３ｇ
とトリフェニルクロロメタン０．６１ｇの混合物のピリ
ジン溶液４mlを、室温で２０時間撹拌した。混合物を減
圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル１００mlにとり、溶
液１N 塩酸３０mlと食塩水６０mlで順次洗浄した。有機
層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。溶
離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：１、v/v)を使用
して残渣をシリカゲル上でクロマトグラフを行い、無定
形泡状の３−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキ
シ）−２−〔（Ｒ）−２−〔（Ｒ）−４−ヒドロキシ−
５−トリチルオキシ−ペンタノイルアミノ〕−２−（３
−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
−エチルスルファニルメチル〕−５−メトキシ−６−メ
チル安息香酸４−ニトロベンジルエステル１．１５ｇを
得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3):δ 0.25(s, 3H); 0.29(s, 3H);
0.94(d, J=7Hz, 6H);0.98(s, 6H); 1.60-1.88(m, 3H);
2.08(s, 3H); 2.34(s, 3H)に重なった2.17〜2.46(m, 2
H); 2.84(dd, J=14Hz及び 5Hz, 1H); 3.11(m, 2H); 3.2
3(dd, J=14Hz及び 6Hz, 1H); 3.64(d, J=12Hz, 1H); 3.
75(s, 3H); 3.81(m, 1H); 3.88(d, J=12Hz, 1H); 4.82
(m, 2H); 5.27-5.47(m, 3H); 6.02(m, 1H); 6.37(s, 1
H); 6.68(d, J=8Hz, 1H); 7.19-7.36(m, 9H); 7.40-7.4
7(m, 6H) ppm.
【０２８９】（ｃ）実施例１５（ｂ）の生成物を、実施
例１（ｊ）及び１（ｋ）記載の操作に類似の操作を連続
して行い、無定形泡状の（４Ｒ，９Ｓ）−１５−（tert
−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−１３−メトキシ
−１２−メチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−９−（トリチルオキシメチ
ル）−３，４，５，６，７，８，９，１１−オクタヒド
ロ−１Ｈ−１０，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロ
トリデシン−６，１１−ジオンを得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3):δ 0.26(s, 3H); 0.28(s, 3H);
0.92(d, J=7Hz, 6H);0.97(s, 6H); 1.76(m, 1H); 1.99
(s, 3H); 2.25(m, 2H); 2.36(s, 3H); 2.43(m, 2H); 2.
82(dd, J=14Hz及び 10Hz, 1H); 3.18(dd, J=14Hz 及び
4Hz, 1H); 3.38(dd, J=10Hz及び 5Hz, 1H); 3.49(dd, J
=10Hz及び 4Hz, 1H); 3.74(d, J=11Hz,1H); 3.75(s, 3
H); 4.03(d, J=11Hz, 1H); 5.34(m, 1H); 5.43(m, 1H);
6.32(d, J=8Hz, 1H); 6.37(s, 1H); 7.18-7.36(m, 9
H); 7.40-7.47(m, 6H) ppm.
【０２９０】実施例１６ 実施例１５（ｃ）の生成物１５９mgのトルエン溶液３ml
に、２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−２，４
−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアホスフェタン１
１６mgを加え、混合物を４０分８０℃に加熱した。溶媒
を減圧下で濃縮し、残渣を実施例１５記載の操作に類似
の操作を行い、白色固体の（４Ｒ，９Ｓ）−１５−ヒド
ロキシ−９−ヒドロキシメチル−１３−メトキシ−１２
−メチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジア
ゾル−５−イル）−６−チオキソ−３，４，５，６，
７，８，９，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−１０，２，５
−ベンゾオキサチアアザシクロトリデシン−１１−オン
を得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6):δ 1.94(s, 3H); 2.14-2.28
(m, 1H); 2.34(s, 3H);2.64-2.80(m, 1H); 2.85-3.02
(m, 2H); 3.30-3.40(m, 1H); 3.57(m, 1H); 3.66(d, J=
10Hz, 1H); 3.72(s, 3H); 3.94(d, J=10Hz, 1H); 4.97
(t, J=5Hz, 1H); 5.41(m, 1H); 5.94(m, 1H); 6.50(s,
1H); 9.71(s, 1H); 10.55(d, J=8Hz, 1H) ppm.
【０２９１】実施例１７ （Ｒ）−１４，１６−ビス−（tert−ブチル−ジメチル
シラニルオキシ）−１３−メチル−６，１２−ジオキソ
−１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカ
ヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテ
トラデシン−４−カルボン酸メチルエステルを、実施例
１記載の操作に類似の方法で、メタノール中でフッ化ア
ンモニウムで処理し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化
後、白色固体の（Ｒ）−１４，１６−ジヒドロキシ−１
３−メチル−６，１２−ジオキソ−１，３，４，５，
６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，２，
５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン−４−カ
ルボン酸メチルエステルを得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6):δ 1.87(s, 3H)に重なった1.
58〜1.90(m, 4H); 2.32-2.50(m, 2H); 2.67(dd, J=14Hz
及び 12Hz, 1H); 3.02(dd, J=14Hz 及び 4Hz,1H); 3.61
(d, J=11Hz, 1H); 3.64(s, 3H); 3.75(d, J=11Hz, 1H);
3.98-4.12(m,1H); 4.32-4.53(m, 2H); 6.44(s, 1H);
8.32(d, J=8Hz, 1H); 9.50(s, 2H) ppm. 上記使用の出発物質を下記により調製した。
【０２９２】（ａ）実施例３（ａ）の生成物と（Ｒ）−
３−メルカプト−２−〔５−トリチルオキシ−ペンタノ
イルアミノ〕−プロピオン酸メチルエステルを、実施例
３（ｂ）記載の操作に類似の方法で反応させた。生成し
た生成物を、実施例１（ｉ）及び６（ｄ、ｅ）記載の操
作に類似の一連の操作を行い、無定形泡状の（Ｒ）−１
４，１６−ビス−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオ
キシ）−１３−メチル−６，１２−ジオキソ−１，３，
４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１
１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン
−４−カルボン酸メチルエステルを得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3):δ 0.21(s, 6H); 0.23(s, 3H);
0.24(s, 3H); 1.00(s, 9H); 1.02(s, 9H); 1.74-2.00
(m, 6H); 2.06(s, 3H); 2.23-2.37(m, 1H); 2.45-2.59
(m, 1H); 2.96(d, J=5Hz, 2H); 3.65(d, J=11Hz, 1H);
3.73(s, 3H); 3.92(d, J=11Hz, 1H); 4.52(m, 2H); 4.6
9(m, 1H); 6.33(s, 1H); 6.53(d, J=8Hz,1H) ppm.
【０２９３】（ｂ）ペンタン−１，５−ジオールを、実
施例６（ｆ、ｇ、ｈ）記載の操作に類似の一連の操作を
行い、融点１４６〜１４８℃の白色結晶の５−トリチル
オキシ−吉草酸を得た。
【０２９４】（ｃ）Ｌ−システインメチルエステル１
０．３ｇと５−トリチルオキシ−吉草酸２１．６ｇを含
む、アセトニトリル溶液１２０mlとジクロロメタン８０
mlの混合したけん濁液を、０℃で４−メチル−モルホリ
ン６．１ｇで処理した。この撹拌溶液に、ジシクロヘキ
シル−カルボジイミド１２．４ｇのアセトニトリル溶液
１２０mlを、１０℃で２０分以上かけて滴下により加え
た。反応混合物を０℃で５時間撹拌した。生成した沈殿
物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。油状の残渣を酢
酸エチル２００mlに溶解し、溶液を０．５N 塩酸、水、
５％重炭酸ナトリウム水溶液、及び食塩水で連続して洗
浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で
濃縮した。溶離剤として酢酸エチル／ジクロロメタン／
ヘキサン（１：１：２、v/v/v)を使用して粗生成物をシ
リカゲル上でクロマトグラフを行い、油状の（Ｒ）−３
−メルカプト−２−〔５−トリチルオキシ−ペンタノイ
ルアミノ）〕−プロピオン酸メチルエステルを得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3):δ 1.30(t, J=8Hz, 1H); 1.58-
1.84(m, 4H): 2.22(t,J=6Hz, 1H); 3.00(dd, J=8Hz 及
び 4Hz, 2H); 3.08(t, J=6Hz, 2H); 3.78(s, 3H); 4.88
(m, 1H); 6.29(d, J=9Hz, 1H); 7.19-7.36(m, 9H); 7.4
2-7.48(m, 6H)ppm.
【０２９５】実施例１８ 実施例１７（ａ）の生成物を実施例２記載の操作に類似
の操作を行い、白色固体の（Ｒ）−１４，１６−ジヒド
ロキシ−１３−メチル−１２−オキソ−６−チオキソ−
１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒ
ドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロ−テ
トラデシン−４−カルボン酸メチルエステルを得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6):δ 1.60-1.78(m, 2H); 1.87
(s, 3H)に重なった1.81〜1.96(m, 2H); 2.55-2.69(m, 1
H); 2.80-2.98(m, 2H); 3.16(dd, J=14Hz及び 4Hz, 1
H); 3.59(d, J=10Hz, 1H); 3.66(s, 3H); 3.78(d, J=10
Hz, 1H); 3.93(m,1H); 4.94(t, J=5Hz, 1H); 5.03(m, 1
H); 5.43(m, 1H); 6.49(s, 1H); 8.06(d,J=7Hz, 1H);
9.71(s, 1H); 10.36(d, J=8Hz, 1H) ppm.
【０２９６】実施例１９ （Ｒ）−１６−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキ
シ）−１４−メトキシ−６，１２−ジオキソ−１，３，
４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１
１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン
−４−カルボン酸メチルエステルを、実施例１記載の操
作に類似の操作を行い、白色固体の（Ｒ）−１６−ヒド
ロキシ−１４−メトキシ−６，１２−ジオキソ−１，
３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ
−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデ
シン−４−カルボン酸メチルエステルを得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6):δ 1.58-1.86(m, 4H); 1.98
(m, 1H); 2.39(m, 1H);2.63(dd, J=13Hz及び 10Hz, 1
H); 2.99(dd, J=13Hz 及び 4Hz, 1H); 3.63(s, 3H); 3.
71(s, 3H); 3.90(d, J=11Hz, 1H); 4.07(d, J=11Hz, 1
H); 4.11(m, 1H);4.40(m, 1H); 4.45(m, 1H); 6.54(d,
J=2.5Hz, 1H); 6.58(d, J=2.5Hz, 1H); 8.27(d, J=7Hz,
1H); 10.01(s, 1H) ppm. 上記使用の出発物質を下記により調製した。
【０２９７】（ａ）実施例３（ｂ）記載の操作に類似の
方法で、２−ブロモメチル−３−（（tert−ブチル−ジ
メチルシラニルオキシ）−５−メトキシ安息香酸４−ニ
トロベンジルエステルと、（Ｒ）−３−メルカプト−２
−〔５−トリチルオキシ−ペンタノイルアミノ〕−プロ
ピオン酸メチルエステルを反応させた。生成した生成物
を、実施例１（ｉ）及び６（ｄ、ｅ）記載の操作に類似
の一連の操作を行い、無定形泡状の（Ｒ）−１６−（te
rt−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−１４−メトキ
シ−６，１２−ジオキソ−１，３，４，５，６，７，
８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，２，５−ベン
ゾオキサチアアザシクロテトラデシン−４−カルボン酸
メチルエステルを得た。1 H-NMR(400MHz, CDCl3):δ 0.26(s, 6H); 1.03(s, 9H);
1.80-1.97(m, 4H); 2.33(m, 1H); 2.55(m, 1H); 2.91
(dd, J=13Hz及び 6Hz, 1H); 3.04(dd, J=13Hz及び 5Hz,
1H); 3.74(s, 3H); 3.79(s, 3H); 4.06(d, J=11Hz, 1
H); 4.16(d, J=11Hz, 1H); 4.44(m, 1H); 4.53(m, 1H);
4.68(m, 1H); 6.46-6.52(m, 2H); 6.89(d, J=2Hz, 1H)
ppm.
【０２９８】実施例２０ 実施例１９（ａ）の生成物を、実施例２記載の操作に類
似の操作を行い、白色固体の（Ｒ）−１６−ヒドロキシ
−１４−メトキシ−１２−オキソ−６−チオキソ−１，
３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ
−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデ
シン−４−カルボン酸メチルエステルを得た。1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ 1.70(m, 2H); 1.89(m, 2
H); 2.58-2.68(m, 1H);2.84-2.97(m, 2H); 3.14(dd, J=
14Hz及び 4Hz, 1H); 3.66(s, 3H); 3.70(s, 3H); 3.90
(d, J=11Hz, 1H); 4.02(d, J=11Hz, 1H); 4.10(m, 1H);
4.49(m, 1H); 5.04(m, 1H); 6.54(d, J=2.5Hz, 1H);
6.58(d, J=2.5Hz, 1H); 10.04(s, 1H); 10.22(d, J=8H
z, 1H); ppm.
【０２９９】実施例２１ 実施例１９（ａ）の生成物５１mgの、テトラヒドロフラ
ン溶液０．５mlとメタノール溶液０．５mlの０℃に冷却
した混合溶液に水素化ホウ素ナトリウム３８mgのメタノ
ール溶液０．５mlを加えた。溶液を０℃で３０分撹拌
し、その後氷冷下に冷却した１N 塩酸に注いだ。混合物
を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、実施
例１記載の操作に類似の方法で、残渣をメタノール中で
フッ化アンモニウムで処理した。溶離剤として３０％ア
セトニトリル水溶液を使用して、粗生成物をＲＰ−８シ
リカゲル（LiChroprep(R) RP-8; Merck)上でクロマトグ
ラフを行った。生成物含有の画分を合わせ、凍結乾燥
し、白色粉末の（Ｒ）−１６−ヒドロキシ−４−ヒドロ
キシメチル−１４−メトキシ−１，３，４，５，６，
７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，２，５−
ベンゾオキサチアアザシクロテトラ−デシン−６，１２
−ジオンを得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6):δ 1.54-1.96(m, 5H); 2.32
(dd, J=13Hz及び 9Hz,1H); 2,82(dd, J=13Hz及び ３Ｈ
ｚ， １Ｈ）； ３．１８−３．４０（ｍ， ２Ｈ）；
３．７０（ｓ， ３Ｈ）； ３．７１−３．８７
（ｍ， ２Ｈ）； ３．９５（ｄ， Ｊ＝１１Ｈｚ，
１Ｈ）； ４．０５−４．１５（ｍ， １Ｈ）； ４．
４４−４．５６（ｍ， １Ｈ）； ４．７３（ｔ， Ｊ
＝５Ｈｚ， １Ｈ）； ６．５５（ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ，
１Ｈ）； ６．５９（ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ， １Ｈ）；
７．５７（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）； ９．９５
（ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ．
【０３００】実施例２２ （Ｒ）−１６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニル
オキシ）−１４−メトキシ−１３−メチル−６，１２−
ジオキソ−１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１
２−デカヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザ
シクロテトラデシン−４−カルボン酸メチルエステル
を、実施例１記載の操作に類似の操作を行うと、白色固
体の（Ｒ）−１６−ヒドロキシ−１４−メトキシ−１３
−メチル−６，１２−ジオキソ−１，３，４，５，６，
７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，２，５−
ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン−４−カルボ
ン酸メチルエステルを得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6):δ 1.90(s, 3H)に重なった1.
60〜2.03(m, 5H); 2.34-2.48(m, 1H); 2.68(dd, J=13Hz
及び 10Hz, 1H); 3.04(dd, J=13Hz 及び 4Hz,1H); 3.64
(s, 3H); 3.65(d, J=11Hz, 1H); 3.69(s, 3H); 3.75(d,
J=11Hz, 1H);4.06(m, 1H); 4.36(m, 1H); 4.46(m, 1
H); 6.51(s, 1H); 8.33(d, J=8Hz, 1H);9.73(s, 1H) pp
m. 上記使用の出発物質を下記により調製した。
【０３０１】（ａ）実施例１（ｈ）記載の方法に類似の
操作を行って、実施例６（ｂ）の生成物を５−トリチル
オキシ−ペンタノン酸と反応させ、生成した生成物を、
実施例１（ｉ）及び６（ｄ、ｅ）記載に類似の一連の操
作を行い、無定形泡状の（Ｒ）−１６−（tert−ブチル
−ジメチルシラニルオキシ）−１４−メトキシ−１３−
メチル−６，１２−ジオキソ−１，３，４，５，６，
７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，２，５−
ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン−４−カルボ
ン酸メチルエステルを得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3):δ 0.26(s, 6H); 1.03(s, 9H);
1.93(s, 3H)に重なった1.60〜2.06(m, 5H); 2.34-2.49
(m, 1H); 2.69(dd, J=14Hz及び 11Hz, 1H); 3.02(dd, J
=14Hz 及び ４Ｈｚ， １Ｈ）； ３．６３（ｓ， ３
Ｈ）； ３．７０（ｄ， Ｊ＝１１Ｈｚ， １Ｈ）；
３．７２（ｓ， ３Ｈ）； ３．８０（ｄ， Ｊ＝１１
Ｈｚ， １Ｈ）； ４．０９（ｍ， １Ｈ）； ４．４
０（ｍ， １Ｈ）； ４．５４（ｍ， １Ｈ）； ６．
４２（ｓ，１Ｈ）； ８．３７（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ，
１Ｈ） ｐｐｍ．
【０３０２】実施例２３ 実施例２２（ａ）の生成物を、実施例２に記載の手順と
同様にして、（Ｒ）−１６−ヒドロキシ−１４−メトキ
シ−１３−メチル−１２−オキソ−６−チオキソ−１，
３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ
−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデ
シン−４−カルボン酸メチルエステルを白色固体として
得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：
δ1.90(s, 3H) に重なった1.60〜2.00(m, 4H); 2.60(m,
1H); 2.80〜2.98(m, 2H); 3.16(dd, J=14Hz及び4Hz, 1
H); 3.62(d, J=10Hz, 1H); 3.66(s, 3H); 3.73(m, 1H);
3.81(d, J=10Hz, 1H); 4.07(m, 1H); 4.49(m, 1H); 4.
91(m, 1H); 6.51(s, 1H); 9.76(s, 1H); 10.28(d, J=7H
z, 1H) ppm.
【０３０３】実施例２４ （Ｒ）−１６−（tert−ブチルジメチルシラニルオキ
シ）−１４−メトキシ−１３−メチル−１２−オキソ−
６−チオキソ−１，３，４，５，６，７，８，９，１
０，１２−デカヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチ
アアザシクロテトラデシン−４−カルボン酸アリルアミ
ドを、実施例１に記載の手順と同様にして、（Ｒ）−１
６−ヒドロキシ−１４−メトキシ−１３−メチル−１２
−オキソ−６−チオキソ−１，３，４，５，６，７，
８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，２，５−ベン
ゾオキサチアアザシクロテトラデシン−４−カルボン酸
アリルアミドを白色固体として得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6): δ1.70(s, 3H) に重なった
1.60〜2.04(m, 4H); 2.56(m, 1H); 2.79(dd, J=14Hz 及
び12Hz, 1H); 2.94(m, 1H); 3.16(dd, J=14Hz及び 4Hz,
1H); 3.60(d, J=10Hz, 1H); 3.72(s, 3H) に重なった
3.63〜3.79(m,2H); 3.81(d, J=10Hz, 1H); 4.10(m, 1
H); 4.50(m, 1H); 4.91(m, 1H); 5.05(dd, J=10Hz 及び
2Hz, 1H); 5.19(dd, J=18Hz及び ２Ｈｚ， １Ｈ）；
５．７７（ｍ， １Ｈ）； ６．５０（ｓ， １
Ｈ）； ８．２（ｔ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）； ９．
７３（ｓ， １Ｈ）； １０．１０（ｄ， Ｊ＝８Ｈ
ｚ， １Ｈ） ｐｐｍ．
【０３０４】上に用いた出発材料は、下記のとおり製造
した： （ａ）メタノール２．５ｍｌ及びアリルアミン２．５ml
の混合物に溶かした実施例２２（ａ）の生成物２６３mg
の溶液を５０℃に５時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮
した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：２、v/v ）
を溶離剤に用いたシリカゲルによるクロマトグラフィー
にかけ、精製された生成物を酢酸エチル／ヘキサンから
結晶化し、（Ｒ）−１６−（tert−ブチルジメチルシラ
ニルオキシ）−１４−メトキシ−１３−メチル−６，１
２−ジオキソ−１，３，４，５，６，７，８，９，１
０，１２−デカヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチ
アアザシクロテトラデシン−４−カルボン酸アリルアミ
ド１８８mgを白色固体として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ1.60〜1.96(m, 4H); 2.08
(s, 3H); 2.30(m, 1H);2.51(dm, 1H); 2.77(dd, J=14Hz
及び10Hz, 1H); 3.01(dd, J=14Hz及び4Hz, 1H); 3.42
(d, J=11Hz, 1H); 3.78(s, 3H); 3.82(m, 1H); 3.99(d,
J=11Hz, 1H); 4.21〜4.40(m, 1H); 4.71(m, 1H); 5.03
〜5.10(m, 2H); 5.78(m, 1H); 6.26(d, J=8Hz, 1H); 6.
37(m, 4H); 6.75(t, J=6Hz, 1H) ppm.
【０３０５】（ｂ）実施例２４（ａ）の生成物を、実施
例２に記載の手順と同様にして２，４−ビス−（４−メ
トキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，
４−ジチアホスフェタンで処理し、粗製生成物を、酢酸
エチル／ヘキサン（１：２、v/v ）を溶離剤に用いたシ
リカゲルによるクロマトグラフィーに付して、主生成物
として（Ｒ）−１６−（tert−ブチルジメチルシラニル
オキシ）−１４−メトキシ−１３−メチル−１２−オキ
ソ−６−チオキソ−１，３，４，５，６，７，８，９，
１０，１２−デカヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサ
チアアザシクロテトラデシン−４−カルボン酸アリルア
ミド、及び副次生成物として（Ｒ）−１６−（tert−ブ
チルジメチルシラニルオキシ）−１４−メトキシ−１３
−メチル−６，１２−ジオキソ−１，３，４，５，６，
７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，２，５−
ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン−４−カルボ
ン酸アリルアミドを得た。
【０３０６】実施例２５ （Ｒ）−１６−（tert−ブチルジメチルシラニルオキ
シ）−１４−メトキシ−１３−メチル−６，１２−ジオ
キソ−１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−
デカヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシク
ロテトラデシン−４−カルボチオ酸アリルアミドを、実
施例１に記載の手順と同様にして、（Ｒ）−１６−ヒド
ロキシ−１４−メトキシ−１３−メチル−６，１２−ジ
オキソ−１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１２
−デカヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシ
クロテトラデシン−４−カルボチオ酸アリルアミドを白
色固体として得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6): δとりわけ1.70(s, 3H); 3.
73(s, 3H); 5.10〜5.25(m, 2H); 5.72 〜5.95(m, 1H);
6.50(s, 1H); 8.20(d, J=8Hz, 1H); 9.71(s,1H); 10.22
(m, 1H) ppm.
【０３０７】実施例２６ メタノール０．５ml及びプロピルアミン０．５mlの混合
物に溶かした実施例２３の生成物４３mgの溶液を５０℃
に６時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢
酸エチルに溶解し、溶液を１規定塩酸及び水で洗浄し
た。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮
し、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：２、v/v ）を
溶離剤に用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーに
付し、精製生成物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶させ
て、（Ｒ）−１６−ヒドロキシ−１４−メトキシ−１３
−メチル−１２−オキソ−６−チオキソ−１，３，４，
５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，
２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン−４
−カルボン酸プロピルアミド２２mgを白色固体として得
た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6): δ0.84(t, J=8Hz, 3H); 1.4
1(m, 2H); 1.90(s, 3H)に重なった1.63〜2.02(m, 4H);
2.55(m, 1H); 2.76(dd, J=14Hz 及び12Hz, 1H); 2.92
(m, 1H); 3.01(dt, J=8Hz及び8Hz, 2H); 3.11(dd, J=14
Hz 及び4Hz, 1H); 3.60(d, J=10Hz, 1H); 3.72(s, 3H);
3.81(d, J=10Hz, 1H); 4.10(m, 1H); 4.49(m, 1H); 4.
85(m, 1H); 6.51(s, 1H); 8.08(t, J=6Hz, 1H); 9.73
(s, 1H); 10.08(d, J=8Hz, 1H) ppm.
【０３０８】実施例２７ メタノール０．５ml及び２−プロピニルアミン０．５ml
の混合物に溶かした実施例２３の生成物４３mgの溶液５
０℃に８時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を
酢酸エチルに溶解し、溶液を１規定塩酸及び水で洗浄し
た。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮
し、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：２、v/v ）を
溶離剤に用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーに
付し、精製生成物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶させ
て、（Ｒ）−１６−ヒドロキシ−１４−メトキシ−１３
−メチル−１２−オキソ−６−チオキソ−１，３，４，
５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，
２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン−４
−カルボン酸２−プロピニルアミド２２mgを白色固体と
して得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6): δ1.90(s, 3H) に重なった
1.60〜2.00(m, 4H); 2.56(m, 1H); 2.74(dd, J=14Hz 及
び11Hz, 1H); 2.92(m, 1H); 3.10(dd, J=14Hz及び4Hz,
1H); 3.14(t, J=1Hz, 1H); 3.57(d, J=10Hz, 1H); 3.72
(s, 3H); 3.80(d, J=10Hz, 1H); 3.86(m, 2H); 4.07(m,
1H); 4.51(m, 1H); 4.90(m, 1H); 6.51(s, 1H); 8.57
(t, J=5Hz, 1H); 9.73(s, 1H); 10.11(d, J=7Hz, 1H) p
pm.
【０３０９】実施例２８ メタノール０．５ml及び３−アミノプロパノール０．５
mlの混合物に溶かした実施例２３の生成物４３mgの溶液
を５０℃に２０分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希
釈し、１規定塩酸及び水で洗浄した。有機層を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、固体残渣を酢酸エ
チル／ヘキサンから再結晶して、（Ｒ）−１６−ヒドロ
キシ−１４−メトキシ−１３−メチル−１２−オキソ−
６−チオキソ−１，３，４，５，６，７，８，９，１
０，１２−デカヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチ
アアザシクロテトラデシン−４−カルボン酸３−ヒドロ
キシプロピルアミド１２mgを白色固体として得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6): δ1.55(m, 2H); 1.90(s, 3
H)に重なった1.60〜2.00(m, 4H); 2.54(m, 1H); 2.74(d
d, J=14Hz 及び11Hz, 1H); 2.92(m, 1H); 3.07〜3.16
(m, 3H); 3.40(m, 2H); 3.60(dd, J=11Hz, 1H); 3.75
(s, 3H); 3.80(d, J=11Hz, 1H); 4.12(m, 1H); 4.41(t,
J=5Hz, 1H); 4.50(m, 1H); 4.85(m, 1H); 6.50(s, 1
H); 8.07(t, J=5Hz, 1H); 9.73(s, 1H); 10.08(d, J=8H
z, 1H) ppm.
【０３１０】実施例２９ （４Ｒ，９Ｒ）−１６−（tert−ブチルジメチルシラニ
ルオキシ）−９−エトキシカルボニルオキシ−１４−メ
トキシ−１３−メチル−６，１２−ジオキソ−１，３，
４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１
１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン
−４−カルボン酸メチルエステル２０mgの溶液を、実施
例１に記載と同様の手順に付した。粗製生成物をナトリ
ウムメトキシドの０．６規定メタノール溶液０．５mlに
溶解した。溶液を０℃で７分間攪拌し、そこで１規定塩
酸２mlを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層
を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し
た。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶させて、（４
Ｒ，９Ｒ）−９，１６−ジヒドロキシ−１４−メトキシ
−１３−メチル−６，１２−ジオキソ−１，３，４，
５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，
２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン−４
−カルボン酸メチルエステル５mgを白色固体として得
た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6): δとりわけ1.60(m, 2H); 1.
91(s, 3H)に重なった1.88〜2.06(m, 2H); 2.60(dd, J=1
4Hz及び12Hz, 1H); 3.08(dd, J=14Hz及び4Hz,1H); 3.64
(s, 3H); 3.72(s, 3H); 3.76(d, J=10Hz, 1H); 3.91(d,
J=10Hz, 1H); 4.00〜4.40(m, 2H); 4.25 〜4.50(m, 2
H); 5.06(d, J=5Hz, 1H); 6.51(s, 1H); 8.32(d, J=8H
z, 1H); 9.73(s, 1H) ppm.
【０３１１】上に用いた出発材料は、下記のとおり製造
した： （ａ）実施例６（ａ）の生成物及び（Ｒ）−３−（２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロ
ピオン酸を、実施例６（ｂ）に記載の手順と同様にして
反応させ、得られた生成物を、実施例９（ａ）及び１５
（ｂ）に記載と同様の手順に付して、３−（tert−ブチ
ルジメチルシラニルオキシ）−２−〔（Ｒ）−２−
〔（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−トリチルオキシペンタ
ノイルアミノ〕−２−メトキシカルボニル−エチルスル
ファニルメチル〕−５−メトキシ−６−メチル安息香酸
４−ニトロベンジルエステルを無定形泡沫として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δとりわけ0.24(s, 3H); 0.26
(s, 3H); 1.02(s, 9H); 1.64(m, 1H); 1.76(m, 1H); 2.
04(s, 3H); 2.28(m, 2H); 2.78(dd, 1H); 3.00(dd, 1
H); 3.67(s, 3H); 3.72(d, J=12Hz, 1H); 3.75(s, 3H);
3.86(d, J=12Hz, 1H); 4.71(m, 1H); 5.44(m, 2H); 6.
37(s, 1H); 6.40(d, J=8Hz, 1H); 7.20〜7.33(m, 9H);
7.38 〜7.45(m, 6H); 7.62(d, J=8Hz, 1H); 8.22(d, J=
8Hz, 1H)ppm.
【０３１２】（ｂ）ピリジン０．７mlに溶かした実施例
２９（ａ）の生成物２８１mgの溶液に、クロロギ酸エチ
ル２６０mgを０℃で加えた。混合物を室温で１８時間攪
拌した。クロロギ酸エチル５０mgの添加後、混合物を更
に１時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を８
０％水性酢酸３mlに溶解し、混合物を６０℃で１．５時
間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エ
チル／ヘキサン（１：２、v/v ）を溶離剤に用いたシリ
カゲルによるクロマトグラフィーに付して、３−（tert
−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−〔（Ｒ）−２
−〔（Ｒ）−４−エトキシカルボニルオキシ−５−ヒド
ロキシペンタノイルアミノ〕−２−メトキシカルボニル
−エチルスルファニルメチル〕−５−メトキシ−６−メ
チル安息香酸４−ニトロベンジルエステル１４６mgを無
定形泡沫として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ0.24(s, 3H); 0.27(s, 3H);
1.02(s, 9H); 1.30(t, 7Hz, 3H); 1.60(幅広いs, 1H);
1.98(m, 2H); 2.05(s, 3H); 2.28(m, 2H); 2.80(dd, J
=14Hz及び4Hz, 1H); 3.01(dd, J=14Hz 及び5Hz, 1H);
3.68(s, 3H) に重なった3.60〜3.80(m, 2H); 3.71(d, J
=12Hz, 1H)及び3.77(s, 3H); 3.86(d, J=12Hz, 1H); 4.
19(q, J=7Hz, 2H); 4.65〜4.80(m, 2H); 5.46(m, 2H);
6.36(d,J=8Hz, 1H); 6.39(s, 1H); 7.67(d, J=9Hz, 1
H); 8.25(d, J=9Hz, 1H) ppm.
【０３１３】（ｃ）実施例２９（ｂ）の生成物を、実施
例６（ｄ）に記載したのと同様にして水素化し、得られ
た生成物を、実施例１（ｋ）に記載と同様のラクトン化
手順に付し、酢酸エチル／ヘキサンからの晶出後に、
（４Ｒ，９Ｒ）−１６−（tert−ブチルジメチルシラニ
ルオキシ）−９−エトキシカルボニルオキシ−１４−メ
トキシ−１３−メチル−６，１２−ジオキソ−１，３，
４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１
１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン
−４−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得
た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ0.24(s, 3H); 0.26(s, 3H);
1.03(s, 9H); 1.31(t, J=7Hz, 3H); 2.07(s, 3H); 2.1
4(m, 2H); 2.39(m, 1H); 2.54(m, 1H); 2.93(dd, J=14H
z及び6Hz, 1H); 3.05(dd, J=14Hz 及び5Hz, 1H); 3.60
(d, J=11Hz, 1H); 3.73(s, 3H); 3.77(s, 3H); 3.98(d,
J=11Hz, 1H); 4.21(q, J=7Hz, 1H); 4.46(dd, J=12Hz
及び5Hz, 1H); 4.67(dd, J=12Hz 及び5Hz, 1H); 4.79
(m, 1H); 5.02(m, 1H); 6.37(s, 1H); 6.57(d, J=8Hz,
1H) ppm.
【０３１４】実施例３０ 実施例２９（ｃ）の生成物を、実施例８に記載の手順と
同様にして、（４Ｒ，９Ｒ）−９，１６−ジヒドロキシ
−１４−メトキシ−１３−メチル−６，１２−ジオキソ
−１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカ
ヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテ
トラデシン−４−カルボン酸アリルアミドを白色固体と
して得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6): δとりわけ1.91(s, 3H); 3.
04(dd, J=14Hz及び4Hz, 1H); 3.58(d, J=10Hz, 1H); 3.
73(s, 3H); 3.78(d, J=10Hz, 1H); 4.36(m, 1H); 4.98
〜5.16(m, 2H); 5.51(m, 1H); 6.51(s, 1H); 8.07(d, J
=8Hz, 1H); 8.14(t, J=6Hz, 1H); 9.70(s, 1H) ppm.
【０３１５】実施例３１ （４Ｒ，９Ｒ）−１６−（tert−ブチルジメチルシラニ
ルオキシ）−９−エトキシカルボニルオキシ−１４−メ
トキシ−１３−メチル−１２−オキソ−６−チオキソ−
１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒ
ドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテト
ラデシン−４−カルボン酸メチルエステルを、実施例１
に記載の手順と同様にして、（４Ｒ，９Ｒ）−９−エト
キシカルボニルオキシ−１６−ヒドロキシ−１４−メト
キシ−１３−メチル−１２−オキソ−６−チオキソ−
１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒ
ドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテト
ラデシン−４−カルボン酸メチルエステルを白色固体と
して得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6): δとりわけ1.19(t, J=7Hz,
3H); 1.70(s, 3H); 2.00(m, 1H); 2.16(m, 1H); 2.72
(m, 1H); 2.83(dd, J=14Hz 及び11Hz, 1H); 2.93(m, 1
H); 3.21(dd, J=14Hz 及び4Hz, 1H); 3.64(d, J=10Hz,
1H); 3.66(s, 3H); 3.73(s, 3H); 3.81(d, J=10Hz, 1
H); 4.09(q, J=7Hz, 2H); 4.33(dd, J=12Hz及び5Hz, 1
H); 4.54(dd, J=12Hz 及び4Hz, 1H); 4.80〜5.04(m, 2
H); 6.53(s, 1H); 9.82(s, 1H); 10.46(d, J=7Hz, 1H)
ppm.
【０３１６】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）実施例２４（ｃ）の生成物を、実施例２に記載の
手順と同様にして２，４−ビス−（４−メトキシフェニ
ル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアホ
スフェタンで処理して、粗製生成物を、酢酸エチル／ヘ
キサン（１：２、v/v ）を溶離剤に用いたシリカゲルに
よるクロマトグラフィーに付して、（４Ｒ，９Ｒ）−１
６−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−９−エ
トキシカルボニルオキシ−１４−メトキシ−１３−メチ
ル−１２−オキソ−６−チオキソ−１，３，４，５，
６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，２，
５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン−４−カ
ルボン酸メチルエステルを無定形泡沫として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ0.24(s, 3H); 0.26(s, 3H);
1.04(s, 9H); 1.31(t, J=6Hz, 3H); 2.06(s, 3H); 2.1
4(m, 1H); 2.31(m, 1H); 3.04(m, 2H); 3.04(dd, J=14H
z及び5Hz, 1H); 3.28(dd, J=14Hz 及び4Hz,1H); 3.52
(d, J=11Hz, 1H); 3.76(s, 3H); 3.77(s, 3H); 4.00(d,
J=11Hz, 1H); 4.21(q, J=6Hz, 1H); 4.35(dd, J=11Hz
及び5Hz, 1H); 4.83(dd, J=11Hz 及び６Ｈｚ， １
Ｈ）； ５．０２（ｍ， １Ｈ）； ５．４１（ｍ，
１Ｈ）； ６．３７（ｓ， １Ｈ）； ８．３８（ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）ｐｐｍ．
【０３１７】実施例３２ ナトリウムメトキシドの０．６規定メタノール溶液１．
２ｍｌに溶解した実施例３１（ａ）の生成物４６mgの溶
液を０℃で４０分間攪拌し、そこで１規定塩酸２mlを加
えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣
を、酢酸エチル／ヘキサン（１：２、v/v ）を溶離剤に
用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーに付して、
酢酸エチル／ヘキサンから結晶させた後、（４Ｒ，９
Ｒ）−９，１６−ジヒドロキシ−１４−メトキシ−１３
−メチル−１２−オキソ−６−チオキソ−１，３，４，
５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，
２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン−４
−カルボン酸メチルエステル１０mgを白色固体として得
た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6): δとりわけ1.91(s, 3H); 3.
25(dd, J=14Hz及び4Hz, 1H); 3.65(d, J=10Hz, 1H); 3.
66(s, 3H); 3.73(s, 3H); 3.80(d, J=10Hz, 1H); 4.29
(m, 1H); 6.51(s, 1H); 9.76(s, 1H); 10.34(d, J=7Hz,
1H)ppm.
【０３１８】実施例３３ （Ｒ）−１６−（tert−ブチルジメチルシラニルオキ
シ）−１４−メトキシ−１３−メチル−４−（３−メチ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，
３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ
−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデ
シン−６，１２−オンを、実施例１に記載の手順と同様
にして（Ｒ）−１６−ヒドロキシ−１４−メトキシ−１
３−メチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）−１，３，４，５，６，７，８，
９，１０，１２−デカヒドロ−１１，２，５−ベンゾオ
キサチアアザシクロテトラデシン−６，１２−オンを白
色固体として得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6): δ1.71(m, 2H); 1.86(m, 2
H); 1.91(s, 3H); 2.02(m, 1H); 2.33(s, 3H); 2.39(m,
1H); 2.87(dd, J=13Hz 及び11Hz, 1H); 3.23(dd, J=14
Hz及び4Hz, 1H); 3.70(d, J=11Hz, 1H); 3.73(s, 3H);
3.85(d, J=11Hz, 1H); 4.07(m, 1H); 4.54(m, 1H); 5.1
6(m, 1H); 6.52(s, 1H); 8.65(d, J=8Hz, 1H); 9.75(s,
1H) ppm.
【０３１９】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１２リットル
に溶かした２−ホルミル−３−ヒドロキシ−５−メトキ
シ−６−メチル安息香酸アリルエステル１５ｇの溶液
に、tert−ブチルジメチルクロロシラン１３．８ｇ及び
トリエチルアミン１２．０ｇを加えた。混合物を室温で
３時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸
エチル０．４リットルに溶解し、溶液を１規定塩酸、水
及び食塩水で逐次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上
で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体残渣をヘキ
サンから再結晶して、２−ホルミル−３−（tert−ブチ
ルジメチルシラニルオキシ）−５−メトキシ−６−メチ
ル安息香酸アリルエステル２０．５ｇを９４〜９５℃の
融点の白色結晶として得た。
【０３２０】（ｂ）実施例１（ｍ）の生成物及び２−ホ
ルミル−３−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）
−５−メトキシ−６−メチル安息香酸アリルエステル
を、実施例１（ｇ）に記載の手順と同様にして、（Ｒ）
−２−〔２−アミノ−２−（３−メチル−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）エチルスルファニルメチ
ル〕−３−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−
５−メトキシ−６−メチル安息香酸アリルエステルを淡
黄色の油状物として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δとりわけ0.23(s, 3H); 0.24
(s, 3H); 1.01(s, 9H); 2.07(s, 3H); 2.38(s, 3H); 3.
52(d, J=11Hz, 1H); 3.88(s, 3H) 及び3.90(s, 2H) に
重なった3.82〜3.94(m, 1H); 4.05(d, J=11Hz, 1H); 4.
47(dd, J=12Hz及び10Hz, 1H); 4.60(dd, J=12Hz及び5H
z, 1H); 6.12(m, 1H); 6.37(s, 1H)ppm.
【０３２１】（ｃ）実施例３３（ｂ）の生成物を、実施
例１（ｈ）に記載と同様にして５−トリチルオキシペン
タン酸でアシル化し、得られた生成物を、実施例１
（ｉ、ｊ、ｋ）に記載の手順の順序と同様にして、
（Ｒ）−１６−（tert−ブチルジメチルシラニルオキ
シ）−１４−メトキシ−１３−メチル−４−（３−メチ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，
３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ
−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデ
シン−６，１２−オンを無定形固体として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ0.24(s, 6H); 1.01(s, 9H);
1.76〜2.00(m, 4H);2.08(s, 3H); 2.35(m, 1H); 2.36
(s, 3H); 2.60(m, 1H); 3.01(dd, J=14Hz及び6Hz, 1H);
3.11(dd, J=14Hz 及び5Hz, 1H); 3.69(d, J=12Hz, 1
H); 3.78(s, 3H); 3.98(d, J=12Hz, 1H); 4.54(m, 2H);
5.35(m, 1H); 6.36(s, 1H); 6.64(d, J=8Hz, 1H) ppm.
【０３２２】実施例３４ 実施例３３（ｃ）の生成物を、実施例２に記載の手順と
同様にして、（Ｒ）−１６−ヒドロキシ−１４−メトキ
シ−１３−メチル−４−（３−メチル−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）−６−チオキソ−１，３，
４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１
１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン
−６，１２−オンを白色固体として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ1.73(m, 2H); 1.91(s, 3H);
1.95(m, 2H); 2.34(s, 3H); 2.64(m, 1H); 2.88(m, 1
H); 3.02(dd, J=13Hz 及び11Hz, 1H); 3.33(dd, J=13Hz
及び4Hz, 1H); 3.71(d, J=10Hz, 1H); 3.73(s, 3H); 3.
89(d, J=10Hz,1H); 4.08(m, 1H); 4.54(m, 1H); 5.75
(m, 1H); 6.52(s, 1H); 9.78(s, 1H); 10.60(d, J=8Hz,
1H) ppm.
【０３２３】実施例３５ （Ｒ）−１７−（tert−ブチルジメチルシラニルオキ
シ）−１５−メトキシ−１４−メチル−６，１３−ジオ
キソ−３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１３
−デカヒドロ−１Ｈ−１２，２，５−ベンゾオキサチア
アザシクロペンタデシン−４−カルボン酸メチルエステ
ルを、実施例１に記載の手順と同様にして、（Ｒ）−１
７−ヒドロキシ−１５−メトキシ−１４−メチル−６，
１３−ジオキソ−３，４，５，６，７，８，９，１０，
１１，１３−デカヒドロ−１Ｈ−１２，２，５−ベンゾ
オキサチアアザシクロペンタデシン−４−カルボン酸メ
チルエステルを白色固体として得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6): δ1.32〜1.80(m, 6H); 1.90
(s, 3H); 2.12(m, 2H); 2.66(dd, J=14Hz及び11Hz, 1
H); 3.08(dd, J=14Hz及び4Hz, 1H); 3.63(m, 2H); 3.64
(s, 3H); 3.73(s, 3H); 4.12(m, 1H); 4.33(m, 1H); 4.
47(m, 1H); 6.52(s, 1H); 8.30(d, J=8Hz, 1H); 9.74
(s, 1H) ppm.
【０３２４】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）実施例６（ａ）の生成物及び６−ヒドロキシヘキ
サン酸を、実施例１（ｈ）に記載の手順と同様にして反
応させ、得られた生成物を、実施例１（ｉ）及び６
（ｄ、ｅ）に記載の手順の順序と同様にして、（Ｒ）−
１７−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１５
−メトキシ−１４−メチル−６，１３−ジオキソ−３，
４，５，６，７，８，９，１０，１１，１３−デカヒド
ロ−１Ｈ−１２，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロ
ペンタデシン−４−カルボン酸メチルエステルを無定形
泡沫として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δとりわけ0.23(s, 3H); 0.28
(s, 3H); 1.04(s, 9H); 1.22 〜1.39(m, 2H); 1.49 〜
1.85(m, 2H); 2.05(s, 3H); 2.11〜2.37(m, 2H); 2.85
(dd, J=13Hz及び5Hz, 1H); 3.07(dd, J=13Hz 及び4Hz,
1H); 3.71(d, J=12Hz, 1H); 3.76(s, 3H); 3.92(d, J=1
2Hz, 1H); 4.80(m, 1H); 6.24(d, J=8Hz,1H); 6.34(s,
1H) ppm.
【０３２５】実施例３６ 実施例３５（ａ）の生成物を、実施例２に記載の手順と
同様にして、（Ｒ）−１７−ヒドロキシ−１５−メトキ
シ−１４−メチル−１３−オキソ−６−チオキソ−３，
４，５，６，７，８，９，１０，１１，１３−デカヒド
ロ−１Ｈ−１２，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロ
ペンタデシン−４−カルボン酸メチルエステルを白色固
体として得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6): δ1.28〜1.84(m, 6H); 1.89
(s, 3H); 2.52〜2.73(m, 2H); 2.85(dd, J=14Hz及び11H
z, 1H); 3.20(dd, J=14Hz及び4Hz,1H); 3.59(d, J=11H
z, 1H); 3.67(d, J=11Hz, 1H); 3.68(s, 3H); 3.73(s,
3H); 4.18(m, 1H); 4.27(m, 1H); 5.25(m, 1H); 6.52
(s, 1H); 9.76(s, 1H); 10.31(d, J=8Hz,1H) ppm.
【０３２６】実施例３７ 実施例３６の生成物を、実施例８に記載の手順と同様に
して、（Ｒ）−１７−ヒドロキシ−１５−メトキシ−１
４−メチル−１３−オキソ−６−チオキソ−３，４，
５，６，７，８，９，１０，１１，１３−デカヒドロ−
１Ｈ−１２，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロペン
タデシン−４−カルボン酸アリルアミドを得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6): δ1.93(s, 3H); 2.02 〜2.3
6(m, 2H); 2.50 〜2.69(m, 2H); 2.95(m, 1H); 3.05(d
d, J=14Hz 及び4Hz, 1H); 3.59(d, J=12Hz, 1H); 3.73
(s, 3H)に重なった3.62〜3.76(m, 2H); 3.96(d, J=12H
z, 1H); 4.20〜4.37(m, 2H); 5.00 〜5.22(m, 3H); 5.7
8(m, 1H); 6.52(s, 1H); 8.24(t, J=5Hz,1H); 9.71(s,
1H); 10.17(d, J=8Hz, 1H) ppm.
【０３２７】実施例３８ （Ｒ）−１８−（tert−ブチルジメチルシラニルオキ
シ）−１６−メトキシ−１５−メチル−６，１４−ジオ
キソ−１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，
１２，１４−ドデカヒドロ−１３，２，５−ベンゾオキ
サチアアザシクロヘキサデシン−４−カルボン酸メチル
エステルを、実施例２に記載の手順と同様にして、
（Ｒ）−１８−ヒドロキシ−１６−メトキシ−１５−メ
チル−１４−オキソ−６−チオキソ−１，３，４，５，
６，７，８，９，１０，１１，１２，１４−ドデカヒド
ロ−１３，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロヘキサ
デシン−４−カルボン酸メチルエステルを白色固体とし
て得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6): δとりわけ1.14〜1.42(m, 4
H); 1.46 〜1.76(m,4H); 1.93(s, 3H); 2.71(m, 1H);
2.90(dd, J=14Hz及び11Hz, 1H); 3.10(dd, J=14Hz及び
３Ｈｚ， １Ｈ）； ３．６６（ｓ， ３Ｈ）； ３．
６７（ｄ， Ｊ＝１１Ｈｚ， １Ｈ）； ３．７３
（ｓ， ３Ｈ）； ３．８２（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，
１）； ４．０４（ｍ， １Ｈ）； ４．３４（ｍ，
１Ｈ）； ５．１３（ｍ， １Ｈ）； ６．５２（ｓ，
１Ｈ）； ９．７５（ｓ，１Ｈ）； １０．１８
（ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ．
【０３２８】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）ヘプタン−１，７−ジオールを、実施例６（ｆ、
ｇ、ｈ）に記載の手順と同様にして、７−トリチルオキ
シヘプタン酸を無色の油状物として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ1.
20〜1.45(m, 4H); 1.51 〜1.68(m, 4H); 2.32(t, J=7H
z, 2H); 3.04(t, J=6Hz, 2H); 7.18 〜7.34(m, 9H); 7.
38 〜7.48(m, 6H) ppm.
【０３２９】（ｂ）実施例６（ａ）の生成物及び７−ト
リチルオキシヘプタン酸を、実施例１（ｈ）に記載の手
順と同様にして反応させ、得られた生成物を、実施例１
（ｉ）及び６（ｄ、ｅ）に記載の手順の順序と同様にし
て、（Ｒ）−１８−（tert−ブチルジメチルシラニルオ
キシ）−１６−メトキシ−１５−メチル−６，１４−ジ
オキソ−１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１
１，１２，１４−ドデカヒドロ−１３，２，５−ベンゾ
オキサチアアザシクロヘキサデシン−４−カルボン酸メ
チルエステルを無定形泡沫として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ0.24(s, 3H); 0.26(s, 3H);
1.03(s, 9H); 1.25〜1.35(m, 4H); 1.40 〜1.55(m, 2
H); 1.70 〜1.90(m, 2H); 2.07(s, 3H); 2.11〜2.35(m,
2H); 2.88(dd, 1H); 3.12(dd, 1H); 3.76(s, 3H); 3.7
7(s, 3H); 3.81(m, 2H); 4.41(m, 1H); 4.80(m, 1H);
6.16(d, J=8Hz, 1H); 6.34(s, 1H) ppm.
【０３３０】実施例３９ （Ｒ）−２−〔２−アセチルアミノ−２−（３−メチル
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルス
ルファニルメチル〕−３−（tert−ブチルジメチルシラ
ニルオキシ）−５−メトキシ−６−メチル安息香酸メチ
ルエステルを、実施例１に記載の手順と同様にして
（Ｒ）−２−〔２−アセチルアミノ−２−（３−メチル
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルス
ルファニルメチル〕−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−
６−メチル安息香酸メチルエステルを白色固体として得
た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6): δ1.93(s, 3H); 2.33(s, 3
H); 2.75〜3.03(m, 2H); 3.55 〜3.75(m, 2H); 3.73(s,
3H); 3.79(s, 3H); 5.20 〜5.32(m, 1H); 6.53(s, 1
H); 8.66(d, 1H) ppm.
【０３３１】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）アセトニトリル５０mlに溶かしたtert−ブチルジ
メチルクロロシラン１０．０ｇ及びヨウ化ナトリウム１
０．０ｇの混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を０
℃に冷却し、２−ホルミル−３−ヒドロキシ−５−メト
キシ−６−メチル安息香酸メチルエステルを一度に加
え、次いで、トリエチルアミン６．７ｇを１５分間にわ
たって滴下した。混合物を室温まで暖め、２時間攪拌し
た。反応混合物を水及び酢酸エチルに分配した。有機層
を２規定硫酸水素カリウム、飽和炭酸ナトリウム及び食
塩水で逐次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧
下で濃縮した。固体残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶して、３−（tert−ブチルジメチルシラニルオキ
シ）−２−ホルミル−５−メトキシ−６−メチル安息香
酸メチルエステル１３．０ｇを白色結晶として得た：融
点１２５〜１３１℃。
【０３３２】（ｂ）トリフルオロ酢酸３０ml及びジクロ
ロメタン５０mlに溶かした実施例３９（ａ）の生成物１
０．０ｇの攪拌溶液に、ジクロロメタン５０mlに溶かし
た実施例１（ｍ）の生成物１１．５ｇ及びトリエチルシ
ラン５．１６ｇの溶液を０℃で加え、攪拌を０℃で１６
時間継続した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、酢酸
エチル／ヘキサン（１：１、v/v ）及び酢酸エチル／ヘ
キサン／メタノール（１０：１０：１、v/v/v ）を溶離
剤に用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーに付し
て（Ｒ）−２−〔２−アミノ−２−（３−メチル−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルスルファ
ニルメチル〕−３−（tert−ブチルジメチルシラニルオ
キシ）−５−メトキシ−６−メチル安息香酸メチルエス
テル８．６７ｇを淡黄色の油状物として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ0.26(s, 3H); 0.27(s, 3H);
1.02(s, 9H); 2.06(s, 3H); 2.37(s, 3H); 3.00 〜3.2
9(m, 2H); 3.65 〜3.85(m, 2H); 3.77(s, 3H); 3.93(s,
3H); 4.35(m, 1H); 5.45( 広幅s,約２Ｈ）； ６．４
２（ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ．
【０３３３】（ｃ）アセトニトリル２ｍｌに溶かした実
施例３９（ｂ）の生成物６５mgの溶液に、酢酸１１mg及
び塩酸Ｎ−（３−ジエチルアミノプロピル）−Ｎ’−エ
チルカルボジイミド３９mgを０℃で加えた。混合物を０
℃で１時間攪拌し、次いで、水及び酢酸エチルの間に分
配した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−２−〔２
−アセチルアミノ−２−（３−メチル−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）エチルスルファニルメチ
ル〕−３−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−
５−メトキシ−６−メチル安息香酸メチルエステル７１
mgを白色泡沫として得た。
【０３３４】実施例４０ 実施例３９（ｃ）の生成物を、実施例２に記載の手順と
同様にして、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−
６−メチル−２−〔２−（３−メチル−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）−２−チオアセチルアミノ
−エチルスルファニルメチル〕安息香酸メチルエステル
を白色固体として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ2.07(s, 3H); 2.40(s, 3H);
2.61(s, 3H); 3.05〜3.21(m, 2H); 3.68 〜3.87(m, 2
H); 3.80(s, 3H); 3.94(s, 3H); 6.15 〜6.25(m, 1H);
6.47(s, 1H); 8.18(d, 1H) ppm.
【０３３５】実施例４１〜６３ 実施例３９（ｂ）の生成物を、トリエチルアミンの存在
下、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、それぞ
れ、酢酸とギ酸との混合酸無水物と、又は塩化クロロア
セチル、塩化プロピオニル、塩化２−メチルプロピオニ
ル、塩化シクロプロピオニル、塩化ベンゾイル、塩化フ
ラン−２−カルボニル、塩化チオフェン−２−カルボニ
ル、５−メチルチオフェン−２−カルボニル＝クロリド
若しくはチオフェン−２−イルアセチル＝クロリドと反
応させるか、又は４−ジメチルアミノピリジンの存在
下、不活性溶媒、例えばジクロロメタンの存在下で、そ
れぞれ、ピリジン−２−カルボン酸アジド、ピリジン−
３−カルボン酸アジド若しくはピリジン−４−カルボン
酸アジドと反応させ、次いで、実施例１に記載したとお
りシラニル保護基を直接開裂するか、又はアシル化反応
の生成物を、実施例２に記載の手順と同様にするかのい
ずれかによって、下記の化合物を製造した：
【０３３６】
【表３】
【０３３７】
【表４】
【０３３８】
【表５】
【０３３９】実施例６４〜６６ 実施例３９（ｂ）の生成物を、還流するジオキサン中
で、それぞれ、イソシアン酸ピリジン−２−イル、イソ
シアン酸ピリジン−３−イル又はイソシアン酸ピリジン
−４−イルと反応させ、次いで、実施例１に記載の手順
と同様にしてシラニル保護基を開裂することによって、
下記の化合物を製造した：
【０３４０】
【表６】
【０３４１】実施例６７ ジクロロメタン２mlに溶かした実施例３９（ｃ）の生成
物１１０mgの溶液に、トリフェニルホスフィン１２０m
g、アゾジカルボン酸ジエチル６２．５mg及びアジ化ト
リメチルシリル７９mgを０℃で加えた。混合物を０℃で
１時間攪拌し、次いで、トリフェニルホスフィン１２０
mg、アゾジカルボン酸ジエチル６２．５mg及びアジ化ト
リメチルシリル７９mgを更に加え、攪拌を０℃で更に２
時間継続した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、酢酸
エチル／ヘキサン（１：２、v/v ）を溶離剤に用いたシ
リカゲルによるクロマトグラフィーに付した。純粋な生
成物を、実施例１に記載の手順と同様にして、（Ｒ）−
３−ヒドロキシ−５−メトキシ−６−メチル−２−〔２
−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）−２−〔５−メチル−（１，２，３，４−テトラ
ゾール−１−イル）〕エチルスルファニルメチル〕安息
香酸メチルエステル７mgを白色泡沫として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ2.05(s, 3H); 2.41(s, 3H);
2.56(s, 3H); 3.41〜3.79(m, 4H); 3.81(s, 3H); 3.89
(s, 3H); 5.80 〜5.91(m, 1H); 6.15(s, 1H); 6.52(s,
1H) ppm.
【０３４２】実施例６８ 飽和メタノール性アンモニア３０mlの実施例１９（ａ）
の生成物１．２３ｇの懸濁液を室温で１２時間攪拌し
た。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル／
ヘキサンから結晶させて、（Ｒ）−１６−ヒドロキシ−
１４−メトキシ−１３−メチル−６，１２−ジオキソ−
１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒ
ドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテト
ラデシン−４−カルボン酸アミド０．７５ｇを白色固体
として得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6): δ1.56〜1.75(m, 2H); 1.90
(s, 3H)に重なった1.77〜2.00(m, 2H); 2.40 〜2.65(m,
3H); 3.02(dd, J=14Hz及び4Hz, 1H); 3.61(d, J=11Hz,
1H); 3.72(s, 3H); 3.80(d, J=11Hz, 1H); 4.05(m, 1
H); 4.29(m, 1H); 4.55(m, 1H); 6.50(s, 1H); 7.07(s,
1H); 7.41(s, 1H); 7.98(d, J=8Hz, 1H); 9.70(s, 1H)
ppm.
【０３４３】実施例６９ 実施例２０の生成物を、実施例６８に記載の手順と同様
にして、（Ｒ）−１６−ヒドロキシ−１４−メトキシ−
１３−メチル−１２−オキソ−６−チオキソ−１，３，
４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１
１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン
−４−カルボン酸アミドを白色固体として得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6): δ1.58〜1.80(m, 2H); 1.90
(s, 3H)に重なった1.85〜2.04(m, 2H); 2.56(m, 1H);
2.78(dd, J=13Hz 及び11Hz, 1H); 2.94(m, 1H); 3.18(d
d, J=13Hz 及び4Hz, 1H); 3.59(d, J=11Hz, 1H); 3.72
(s, 3H); 3.80(d, J=11Hz, 1H); 4.09(m, 1H); 4.52(m,
1H); 4.86(m, 1H); 6.51(s, 1H); 7.17(s, 1H); 7.55
(s, 1H); 9.73(s, 1H); 10.00(d, J=7Hz, 1H) ppm.
【０３４４】実施例７０ （Ｒ）−２−〔２−アセチルアミノ−２−（３−メチル
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルス
ルファニルメチル〕−６−ブロモ−３−（tert−ブチル
ジメチルシラニルオキシ）−５−メトキシ安息香酸メチ
ルエステルを、実施例１に記載の手順と同様にして、
（Ｒ）−２−〔２−アセチルアミノ−２−（３−メチル
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルス
ルファニルメチル〕−６−ブロモ−３−ヒドロキシ−５
−メトキシ安息香酸メチルエステルを無定形泡沫として
得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6): δ1.88(s, 3H); 2.33(s, 3
H); 2.95(m, 2H); 3.57(d, J=14Hz, 1H); 3.66(d, J=14
Hz, 1H); 3.79(s, 3H); 3.82(s, 3H); 5.26(m,1H); 6.6
4(s, 1H); 8.66(d, J=7.5Hz, 1H); 10.40( 幅広い信号,
1H) ppm.
【０３４５】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）クロロホルム１．３リットルに溶かした３−ヒド
ロキシ−５−メトキシ−２−メチル安息香酸メチルエス
テル２３．５ｇの溶液に、クロロホルム０．２リットル
に溶かした臭素１９．２ｇの溶液を−５０〜−６０℃で
１時間にわたって加えた。攪拌を、−４０℃で２．５時
間、そして０℃で２時間継続した。反応混合物を、減圧
下、０℃で濃縮し、残渣をトルエン／エタノール（１：
１、v/v ）の混合物に溶解し、溶媒を再び減圧下で濃縮
した。この手順をトルエン／エタノール（１：１、v/v
）で２回、最終的にトルエンで１回反復した。残渣を
酢酸エチルを溶離剤に用いたシリカゲルによるクロマト
グラフィーに付し、純粋な生成物を酢酸エチルから結晶
させて、２−ブロモ−３−メトキシ−５−ヒドロキシ−
６−メチル安息香酸メチルエステル２８ｇを白色結晶と
して得た：融点１０５〜１１０℃。
【０３４６】（ｂ）２−ブロモ−３−メトキシ−５−ヒ
ドロキシ−６−メチル安息香酸メチルエステルを、実施
例３３（ａ）及び６（ａ）に記載の手順の順序と同様に
して、６−ブロモ−２−ブロモメチル−３−（tert−ブ
チルジメチルシラニルオキシ）−５−メトキシ安息香酸
メチルエステルを黄色の油状物として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ0.32(s, 6H); 1.06(s, 9H);
3.85(s, 3H); 3.99(s, 3H); 4.47(s, 2H); 6.43(s, 1
H) ppm.
【０３４７】（ｃ）６−ブロモ−２−ブロモメチル−３
−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−メト
キシ安息香酸メチルエステル及び（Ｒ）−Ｎ−〔２−メ
ルカプト−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル）エチル〕アセトアミドを、実施例６
（ｂ）に記載の手順と同様にして、（Ｒ）−２−〔２−
アセチルアミノ−２−（３−メチル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）エチルスルファニルメチル〕
−６−ブロモ−３−（tert−ブチルジメチルシラニルオ
キシ）−５−メトキシ安息香酸メチルエステルを淡黄色
の油状物として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ0.26(s, 3H); 0.29(s, 3H);
1.02(s, 9H); 1.99(s, 3H); 2.38(s, 3H); 2.90(dd, J
=14Hz及びJ=4Hz, 1H); 3.23(dd, J=14Hz 及びJ=4Hz, 1
H); 3.56(d, J=14Hz, 1H) ; 3.81(d, J=14Hz, 1H); 3.8
5(s, 3H); 3.97(s, 3H); 5.48(m, 1H); 6.44(s, 1H);
6.58(d, J=8Hz, 1H) ppm.
【０３４８】（ｄ）ＢｏｃＬ−シスチンをＮ，Ｎ’−ジ
アセチル−Ｌシスチンに置き換え、実施例１（ｌ、ｍ）
に記載したのと同様にして進行させて、（Ｒ）−Ｎ−
〔２−メルカプト−１−（３−メチル−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）エチル〕アセトアミドを油
状物として得られた。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ1.37〜1.48(m, 1H); 2.12
(s, 3H); 2.42(s, 3H);2.96 〜3.29(m, 2H); 5.54 〜5.
67(m, 1H); 6.50(幅広いd, J=8Hz, 1H) ppm.
【０３４９】実施例７１ 実施例７０（ｃ）の生成物を、実施例２に記載の手順と
同様にして、（Ｒ）−２−ブロモ−５−ヒドロキシ−３
−メトキシ−６−〔２−（３−メチル−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）−２−チオアセチルアミノ
−エチルスルファニルメチル〕安息香酸メチルエステル
を無定形固体として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ2.42(s, 3H); 2.62(s, 3H);
3.16(m, 2H); 3.70(d, J=14Hz, 1H); 3.80(d, J=14Hz,
1H); 3.87(s, 3H); 3.98(s, 3H); 6.24(m, 1H); 6.54
(s, 1H); 8.08(d, J=8Hz, 1H) ppm.
【０３５０】実施例７２ （Ｒ）−２−〔２−アミノ−２−（３−メチル−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルスルファ
ニルメチル〕−６−ブロモ−３−（tert−ブチルジメチ
ルシラニルオキシ）−５−メトキシ安息香酸メチルエス
テル及びチオフェン−２−カルボン酸を、実施例１
（ｈ）に記載の手順と同様にして、ジエチルエーテル／
ヘキサンから結晶させた後に、（Ｒ）−２−ブロモ−５
−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−〔２−（３−メチル
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−チ
オフェン−２−イルカルボニルアミノ−エチルスルファ
ニルメチル〕安息香酸メチルエステルを白色結晶として
得た：融点１０８℃。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ2.40(s, 3H); 3.05(dd, J=1
4Hz及び7Hz, 1H); 3.20(dd, J=14Hz 及び5Hz, 1H); 3.7
1(d, J=14Hz, 1H); 3.81(s, 3H); 3.91(d, J=14Hz, 1
H); 3.95(s, 3H); 5.77(m, 1H); 6.53(s, 1H); 6.98(d,
J=8Hz, 1H); 7.11(dd, 1H); 7.47(s, 1H); 7.56(dd, 1
H); 7.64(dd, 1H) ppm.
【０３５１】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）実施例７０（ｂ）の生成物、及び実施例１（ｍ）
の生成物を、実施例６（ｂ）に記載の手順と同様にして
（Ｒ）−２−ブロモ−６−〔２−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）エチルスルファニルメチル〕−５
−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−メト
キシ安息香酸メチルエステルを無色の油状物として得
た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ0.28(s, 6H); 1.02(s, 9H);
1.44(s, 9H); 2.39(s, 3H); 3.05(m, 2H); 3.60(d, J=
14Hz, 1H); 3.69(d, J=14Hz, 1H); 3.84(s, 3H); 3.96
(s, 3H); 5.15(幅広いｓ， １Ｈ）； ５．４２（ｄ，
１Ｈ）； ６．４４（ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ．
【０３５２】（ｂ）トリフルオロ酢酸２０ｍｌに溶かし
た実施例７２（ａ）の生成物１．３０ｇの溶液を０℃で
２時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をジエチ
ルエーテルに溶解した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム及
び食塩水で逐次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶
媒を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−２−〔２−アミノ−２
−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）エチルスルファニルメチル〕−６−ブロモ−３−
（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−メトキ
シ安息香酸メチルエステル１．１ｇを淡黄色の油状物と
して得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ0.28(s, 6H); 1.02(s, 9H);
2.39(s, 3H); 2.89(dd, J=14Hz及び4Hz, 1H); 3.07(d
d, J=14Hz 及びJ=4Hz, 1H); 3.71(s, 2H); 3.85(s, 3
H); 3.95(s, 3H); 4.24(m, 1H); 6.45(s, 1H) ppm.
【０３５３】実施例７３〜７６ 実施例７２（ｂ）の生成物を、実施例１（ｈ）に記載し
たのと同様にして、それぞれ、チオフェン−２−カルボ
ン酸、チオフェン−３−カルボン酸、２−アミノチアゾ
ール−４−カルボン酸及びチアゾール−２−カルボン酸
と反応させ、次いで、実施例１に記載したとおりシラニ
ル保護基を直接開裂するか、又は実施例２に記載の手順
と同様にして、アシル化反応の生成物を、２，４−ビス
−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−
１，３，２，４−ジチアホスフェタンと反応させ、次い
で、シラニル保護基を開裂するかのいずれかによって、
下記の化合物を製造した：
【０３５４】
【表７】
【０３５５】実施例７８ テトラヒドロフラン４mlに溶かした（Ｒ）−２−ブロモ
−５−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−
〔２−イソチオシアナト−２−（３−メチル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）エチルスルファニル
メチル〕−３−メトキシ安息香酸メチルエステル４０mg
の溶液を−３℃で無水アンモニアで飽和させた。溶液を
室温で３０分間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して
（Ｒ）−２−ブロモ−５−（tert−ブチルジメチルシラ
ニルオキシ）−３−メトキシ−６−〔２−（３−メチル
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−チ
オウレイド−エチルスルファニルメチル〕安息香酸メチ
ルエステルを得た。この材料を、実施例１に記載の手順
と同様にして（Ｒ）−２−ブロモ−５−ヒドロキシ−３
−メトキシ−２−〔２−（３−メチル−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）−６−チオウレイド−エチ
ルスルファニルメチル〕安息香酸メチルエステル２０mg
を白色固体として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ2.38(s, 3H); 3.04(dd, J=1
4Hz及びJ=6Hz, 1H);3.17(dd, J=14Hz 及びJ=6Hz, 1H);
3.67(d, J=14Hz, 1H); 3.85(s, 3H); 3.88(d, J=14Hz,
1H); 3.99(s, 3H); 6.05( 幅広いs, 1H); 6.25(s, 2H);
6.53(s, 1H); 7.40(d, J=8Hz, 1H) ppm.
【０３５６】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）ジクロロメタン４０mlに溶かした実施例７２
（ｂ）の生成物０．８８ｇの、０℃に冷却した溶液に、
１，１’−チオカルボニル−ジピリジン−２（１Ｈ）−
オン０．３７ｇを加えた。混合物を室温で１５分間攪拌
し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルを
溶離剤に用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーに
付して（Ｒ）−２−ブロモ−５−（tert−ブチルジメチ
ルシラニルオキシ）−６−〔２−イソチオシアナト−２
−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）エチルスルファニルメチル〕−３−メトキシ安息
香酸メチルエステル０．９０ｇを無色の油状物として得
た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ0.29(s, 3H); 0.30(s, 3H);
1.02(s, 9H); 2.42(s, 3H); 3.11(dd, J=14Hz 及び7H
z, 1H); 3.21(dd, J=14Hz 及び６Ｈｚ， １Ｈ）；
３．７４（ｓ， ２Ｈ）； ３．８６（ｓ， ３Ｈ）；
３．９６（ｓ， ３Ｈ）； ４．９８（ｔ， Ｊ＝５
Ｈｚ， １Ｈ）； ６．４７（ｓ， １Ｈ）ｐｐｍ．
【０３５７】実施例７９〜８６ 同様にして操作することによって、実施例７８（ａ）の
生成物を実施例７８に記載の手順に付したが、溶媒とし
てアセトニトリル、又はアセトニトリルとＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドの混合物を用い、アンモニアを、それ
ぞれ、メチルアミン、４−メトキシアニリン、２−アミ
ノチアゾール、１−アミノ−１，３，４−トリアゾー
ル、５−アミノウラシル、２−ジメチルアミノ−エチル
アミン、２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミン又
は２−（モルホリン−４−イル）エチルアミンに置き換
え、次いで、実施例１に記載したのと同様にして、シラ
ニル保護基を開裂して、下記の化合物を製造した：
【０３５８】
【表８】
【０３５９】
【表９】
【０３６０】実施例８７ メタノール２０ｍｌに溶かした実施例７２（ｂ）の生成
物３２４mgの溶液に、イソチオシアン酸４−クロロフェ
ニル１０２mgを加えた。混合物を室温で１６時間攪拌
し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、実施例１に記
載の手順と同様にして（Ｒ）−２−ブロモ−６−〔２−
〔３−（４−クロロフェニル）チオウレイド〕−２−
（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル）エチルスルファニルメチル〕−５−ヒドロキシ−３
−メトキシ安息香酸メチルエステルを白色固体として得
た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ2.39(s, 3H); 3.06(dd, J=1
4Hz及び6Hz, 1H); 3.18(dd, J=14Hz 及び5Hz, 1H); 3.6
9(d, J=14Hz, 1H); 3.80(d, J=14Hz, 1H); 3.86(s, 3
H); 3.95(s, 3H); 6.26(m, 1H); 6.52(s, 1H); 6.82(s,
1H); 6.84(d, J=8Hz, 1H); 7.27(d, J=8Hz, 2H); 7.40
(d, J=8Hz, 2H); 7.96(s, 1H) ppm.
【０３６１】実施例８８ 実施例８７に記載したのと同様にして操作するが、イソ
チオシアン酸４−クロロフェニルを４−ピリジン−４−
イルアミノフェニル＝イソチオシアナートに置き換える
ことによって、（Ｒ）−２−ブロモ−５−ヒドロキシ−
３−メトキシ−６−〔２−（３−メチル−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）−２−〔３−（４−ピリ
ジン−４−イルアミノフェニル）チオウレイド〕エチル
スルファニルメチル〕安息香酸メチルエステルを泡沫と
して得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ2.36(s, 3H); 3.16(m, 2H);
3.60(d, J=12Hz, 1H); 3.76(d, J=12Hz, 1H); 3.80(s,
3H); 3.85(s, 3H); 4.39(m, 1H); 6.10(m, 1H); 6.64
(s, 1H); 6.89(d, J=6Hz, 2H); 7.20(d, J=8Hz, 2H);
7.43(d, J=8Hz,2H); 8.20(d, J=6Hz, 2H); 8.31(d, J=8
Hz, 1H); 8.89(s, 1H); 9.90(s, 1H) ppm.
【０３６２】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）ピリジン４００mlに溶かしたＮ−（４−ピリジニ
ル）−１，４−ジアミノベンゼン１３．４ｇの溶液に、
トリエチルアミン３６．２ｇ及び二硫化炭素５０mlを加
えた。混合物を室温で１５分間攪拌した。ジエチルエー
テル１リットルを添加すると、沈殿が形成し、これを濾
過によって単離して、融点が１２０〜１２４℃の白色固
体２７ｇを得た。ジクロロメタン３リットルへのこの材
料１０．８６ｇの懸濁液に、トリエチルアミン３．２７
ｇ及びクロロギ酸エチル３．４２ｇを加え、混合物を室
温で３時間攪拌した。沈殿を濾去し、濾液を飽和重炭酸
ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／
メタノール（１：１、v/v ）を溶離剤に用いたシリカゲ
ルによるクロマトグラフィーに付して、ジクロロメタン
／メタノールからの晶出後に、４−ピリジン−４−イル
アミノフェニル＝イソチオシアナート２．８ｇを黄色結
晶として得た; 融点１９５〜１９６℃。
【０３６３】実施例８９ 実施例８７に記載したのと同様にして操作するが、イソ
チオシアン酸４−クロロフェニルを４−（４−アセチル
ピペラジン−１−イル）フェニル＝イソチオシアナート
に置き換えることによって、（Ｒ）−２−〔２−〔３−
〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニ
ル〕チオウレイド〕−２−（３−メチル−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）エチルスルファニルメチ
ル〕−６−ブロモ−３−ヒドロキシ−５−メトキシ安息
香酸メチルエステルを白色固体として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ2.16(s, 3H); 2.38(s, 3H);
3.00(dd, J=15Hz 及び7Hz, 1H); 3.19(dd, J=15Hz 及
び5Hz, 1H); 3.20(m, 2H); 3.64(m, 2H); 3.75(m, 4H);
3.77(m, 2H); 3.85(s, 3H); 3.94(s, 3H); 6.31(m, 1
H); 6.55(s, 1H); 6.66(d, J=8Hz, 1H); 6.93(d, J=8H
z, 2H); 7.19(d, J=8Hz, 2H); 7.84(s, 1H) ppm.
【０３６４】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）実施例８８（ａ）に記載したのと同様にして操作
するが、Ｎ−（４−ピリジニル）−１，４−ジアミノベ
ンゼンを１−アセチル−４−（４−アミノフェニル）ピ
ペラジンに置き換えることによって、ジエチルエーテル
／ヘキサンからの晶出後に４−（４−アセチルピペラジ
ン−１−イル）フェニル＝イソチオシアナートを白色結
晶として得た：融点９８〜１００℃。
【０３６５】実施例９０ 同様にして操作することによって、２−ブロモ−５−
（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−メトキ
シ−６−メチル安息香酸エチルエステルを、実施例３
（ａ）に記載の手順に付した。得られたジブロモ化合物
を、実施例６（ｂ）に記載のとおり実施例１（ｍ）の生
成物と反応させた。得られた生成物を実施例７２（ｂ）
に記載の手順に付してアミノ化合物を得、これを、実施
例１（ｈ）に記載の手順を用いて、チオフェン−２−カ
ルボン酸でアシル化し、得られた生成物を、実施例１に
記載の手順と同様にして、メタノールに溶かしたフッ化
アンモニウムで最終的に処理して、（Ｒ）−２−ブロモ
−５−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−〔２−（３−メ
チル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２
−（チオフェン−２−イルカルボニルアミノ）エチルス
ルファニルメチル〕安息香酸エチルエステルを無定形固
体として得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）- ＝５５４．２／５５６．２
【０３６６】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）３規定水酸化ナトリウム２００mlへの２−ブロモ
−５−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−メチル安息香酸
メチルエステル２３ｇの懸濁液を７０℃で８５時間攪拌
した。冷却した溶液をジエチルエーテルで洗浄し、次い
で、３規定塩酸の添加によってpH１まで酸性化した。水
層をジエチルエーテルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残
渣をジエチルエーテルから再結晶して、２−ブロモ−５
−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−メチル安息香酸を白
色結晶として得た。融点：７９〜８０℃。
【０３６７】（ｂ）アセトニトリル７００mlに溶かした
２−ブロモ−５−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−メチ
ル安息香酸１２０ｇの溶液に、tert−ブチルジメチルク
ロロシラン２７．７ｇ及びトリエチルアミン１８．５ｇ
を−５℃で加えた。混合物を−５℃で３０分間及び２０
℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、固体残
渣を水洗し、減圧下で乾燥した。エタノール２００mlに
溶かしたこの材料の溶液を８０℃に８時間加熱した。溶
媒を減圧下で蒸発させ、残渣をペンタンから再結晶し
て、２−ブロモ−５−（tert−ブチルジメチルシラニル
オキシ）−３−メトキシ−６−メチル安息香酸１２．０
ｇを白色結晶として得た。融点：１２０〜１２５℃
【０３６８】（ｃ）塩化チオニル５mlに、２−ブロモ−
５−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−メ
トキシ−６−メチル安息香酸１００mgを−２０℃で加え
た。混合物を−２０℃で１時間及び２０℃で１６時間攪
拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール１
０mlに溶解し、溶液を２０℃で２４時間攪拌した。溶媒
を減圧下で蒸発させ、残留油状物を酢酸エチル／ヘキサ
ン（１：１、v/v ）を溶離剤に用いたシリカゲルによる
クロマトグラフィーに付して、２−ブロモ−５−（tert
−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−メトキシ−６
−メチル安息香酸エチルエステル１０５mgを無色の油状
物として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ0.23(s, 6H); 1.01(s, 9H);
1.40(t, 3H); 2.10(s, 3H); 3.82(s, 3H); 4.43(q, 2
H); 6.41(s, 1H) ppm.
【０３６９】実施例９１ （Ｒ）−２−〔２−アセチルアミノ−２−（３−メチル
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルス
ルファニルメチル〕−３−（tert−ブチルジメチルシラ
ニルオキシ）−６−クロロ−５−メトキシ安息香酸メチ
ルエステルを実施例１に記載の手順と同様にして、
（Ｒ）−２−〔２−アセチルアミノ−２−（３−メチル
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルス
ルファニルメチル〕−６−クロロ−３−ヒドロキシ−５
−メトキシ安息香酸メチルエステルを黄色の固体として
得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ2.08(s, 3H); 2.39(s, 3H);
2.89(dd, J=14Hz 及び4Hz, 1H); 3.05(dd, J=14Hz 及
び4Hz, 1H); 3.71(d, J=14Hz, 1H); 3.82(d, J=14Hz, 1
H); 3.84(s, 3H); 3.95(s, 3H); 5.60(m, 1H); 6.51(d,
J=8Hz, 1H); 6.57(s, 1H) ppm.
【０３７０】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶かした３
−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−メチル安息香酸メチ
ルエステル６０mgの溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド２mlに溶かしたＮ−クロロスクシンイミド４０mgの
溶液を１０分間にわたって加えた。混合物を室温で２０
時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をジクロ
ロメタン／メタノール（５０：１、v/v ）を溶離剤に用
いたシリカゲルによるクロマトグラフィーに付し、ジク
ロロメタン／メタノールからの晶出後に、２−クロロ−
５−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−メチル安息香酸メ
チルエステル５７mgを白色結晶として得た。融点：９２
℃。
【０３７１】（ｂ）２−クロロ−５−ヒドロキシ−３−
メトキシ−６−メチル安息香酸メチルエステルを、実施
例３３（ａ）及び６（ａ）に記載の手順の順序と同様に
して、２−ブロモメチル−６−クロロ−３−（tert−ブ
チルジメチルシラニルオキシ）−５−メトキシ安息香酸
メチルエステルを得て、これを実施例６（ｂ）に記載の
手順と同様にして（Ｒ）−Ｎ−〔２−メルカプト−１−
（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル）エチル〕アセトアミドと反応させて、（Ｒ）−２−
〔２−アセチルアミノ−２−（３−メチル−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル）エチルスルファニルメ
チル〕−３−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）
−６−クロロ−５−メトキシ安息香酸メチルエステルを
淡黄色の油状物として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ0.26(s, 3H); 0.29(s, 3H);
1.02(s, 9H); 2.00(s, 3H); 2.83(s, 3H); 2.87(dd,J=
14 及び5Hz, 1H); 3.22(dd, J=14 及び4Hz, 1H); 3.58
(d, J=14Hz, 1H); 3.82(d, J=14Hz, 1H); 3.86(s, 3H);
3.97(s, 3H);5.47(m, 1H); 6.46(s, 1H); 6.58(d, J=8
Hz, 1H) ppm.
【０３７２】実施例９２ 実施例９１（ｂ）の生成物を、実施例２に記載の手順と
同様にして、（Ｒ）−２−クロロ−５−ヒドロキシ−３
−メトキシ−６−〔２−（３−メチル−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）−２−チオアセチルアミノ
−エチルスルファニルメチル〕安息香酸メチルエステル
を白色固体として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ2.41(s, 3H); 2.62(s, 3H);
3.15(m, 2H); 3.69(d, J=14Hz, 1H); 3.81(d, J=14Hz,
1H); 3.88(s, 3H); 3.98(s, 3H); 6.23(m, 1H); 6.56
(s, 1H); 8.15(d, J=8Hz, 1H) ppm.
【０３７３】実施例９３ 同様にして操作することによって、２−フルオロ−３−
メトキシ−６−メチル−５−〔ジメチル−（１，１，２
−トリメチルプロピル）シラニルオキシ〕安息香酸メチ
ルエステルを、実施例９０に記載の手順の順序に付し
て、（Ｒ）−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−３−メト
キシ−６−〔２−（３−メチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）−２−チオフェン−２−イルカル
ボニルアミノーエチルスルファニルメチル〕安息香酸メ
チルエステルを無定形固体として得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）+ ＝４８０．３
【０３７４】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）アセトニトリル７０mlに溶かした３，５−ジヒド
ロキシ安息香酸メチルエステル２．０ｇの溶液にＮ−フ
ルオロ−Ｎ−クロロメチルトリエチルアミン＝ビス−テ
トラフルオロボラート４．２ｇを０℃で加えた。この混
合物を０℃で１時間、次いで、２０℃で１８時間攪拌し
た。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと食塩
水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
減圧下で濃縮し、粗製の２−フルオロ−３，５−ジヒド
ロキシ安息香酸メチルエステルを赤色の油状物として得
た（ＭＳｍ／ｚ：Ｍ+ ＝１８６）。この材料を実施例１
（ａ、ｂ、ｃ及びｆ）に記載の手順の順序と同様にし
て、５−〔ジメチル−（１，１，２−トリメチルプロピ
ル）シラニルオキシ〕−２−フルオロ−６−ホルミル−
３−メトキシ安息香酸メチルエステルを無色の油状物と
して得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ0.18(s, 6H); 0.80(d, 6H);
0.85(s, 6H); 1.60(m, 1H); 3.78(s, 3H); 3.83(s, 3
H); 6.29(d, 1H); 10.07(d, 1H) ppm.
【０３７５】（ｂ）トリフルオロ酢酸４mlに溶かした２
−フルオロ−６−ホルミル−３−メトキシ−５−〔ジメ
チル−（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニルオ
キシ〕安息香酸メチルエステル１．３ｇの０℃に冷却し
た溶液に、ジクロロメタン４mlに溶かしたトリエチルシ
ラン０．６ｇの溶液を１０分間にわたって加えた。溶液
を０℃に１８時間保ち、次いで、減圧下で濃縮した。残
渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を水、飽和炭酸ナトリウ
ム及び食塩水で逐次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサ
ン（１：３、v/v）を溶離剤に用いたシリカゲルによる
クロマトグラフィーに付して、２−フルオロ−３−メト
キシ−６−メチル−５−〔ジメチル−（１，１，２−ト
リメチルプロピル）シラニルオキシ〕安息香酸メチルエ
ステル１．１ｇを無色の油状物として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ0.23(s, 3H); 0.94(d, 6H);
0.98(s, 6H); 1.75(m, 1H); 2.10(s, 3H); 3.83(s, 3
H); 3.93(s, 3H); 6.46(d, 1H) ppm.
【０３７６】実施例９４ 同様にして操作することによって、２−クロロ−６−メ
チル−３−メトキシ−５−〔ジメチル−（１，１，２−
トリメチルプロピル）シラニルオキシ〕安息香酸メチル
エステルを実施例９０に記載の手順の順序に付して、
（Ｒ）−２−クロロ−５−ヒドロキシ−３−メトキシ−
６−〔２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル）−２−チオフェン−２−イルカルボニル
アミノーエチルスルファニルメチル〕安息香酸メチルエ
ステルを無定形固体として得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）- ＝４９６．２
【０３７７】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）実施例９１（ａ）の生成物を実施例１（ｆ）に記
載の手順と同様にして、２−クロロ−６−メチル−３−
メトキシ−５−〔ジメチル−（１，１，２−トリメチル
プロピル）シラニルオキシ〕安息香酸メチルエステルを
無色の油状物として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ0.25(s, 6H); 0.94(d, 6H);
0.98(s, 6H); 1.76(m, 1H); 2.07(s, 3H); 3.83(s, 3
H); 3.94(s, 3H); 6.44(s, 1H) ppm.
【０３７８】実施例９５ ２−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−メチル−６−（３
−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
ベンズアルデヒド及び（Ｒ）−Ｎ−〔２−メルカプト−
１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）エチル〕アセトアミドを実施例１（ｇ）に記載
の手順と同様にして、（Ｒ）−Ｎ−〔２−〔６−ヒドロ
キシ−４−メトキシ−３−メチル−２−（３−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジルス
ルファニル〕−１−（３−メチル−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル）エチル〕アセトアミドを油状物
として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ1.98(s, 3H); 2.06(s, 3H);
2.39(s, 3H); 2.52(s, 3H); 2.87(dd, J=14Hz 及び7H
z, 1H); 2.96(dd, J=14Hz 及び6Hz, 1H); 3.66(d, J=14
Hz, 1H); 3.82(s, 3H); 3.88(d, J=14Hz, 1H); 5.60(m,
1H); 6.49(d,J=8Hz, 1H); 6.60(s, 1H) ppm.
【０３７９】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）３，５−ジメトキシ−２−メチル安息香酸及びア
セトアミドオキシムを実施例１（ｌ）に記載の手順と同
様にして、ジクロロメタン／エタノールからの晶出後
に、３，５−ジメトキシ−２−メチル−１−（３−メチ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼ
ンを淡黄色結晶として得た。融点：７０℃。
【０３８０】（ｂ）ジクロロメタン１０mlに溶かしたＮ
−メチルホルムアミド４．０６ｇの溶液に、塩化ホスホ
リル４．６ｇを加えた。溶液を室温で１．５時間攪拌
し、次いで、ジクロロメタン１０mlに溶かした３，５−
ジメトキシ−２−メチル−１−（３−メチル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼン４．６８ｇ
を加えた。混合物を還流温度で７２時間加熱した。冷却
後、混合物を氷水に注ぎ、次いで、ジクロロメタンで抽
出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄
した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧
下で濃縮した。残渣をジクロロメタンから晶出させて、
２−ホルミル−３，５−ジメトキシ−６−（３−メチル
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼン
４．０ｇを白色結晶として得た。融点：１８２〜１８３
℃。
【０３８１】（ｃ）ジクロロメタン５０mlに溶かした実
施例９５（ｂ）の生成物４ｇの−２０℃に冷却した溶液
に、三臭化ホウ素４．２ｇを加えた。溶液を０℃で６時
間、その後室温で３時間攪拌した。混合物を氷水に注
ぎ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下
で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：１、v/
v ）を溶離剤に用いたシリカゲルによるクロマトグラフ
ィーに付して、酢酸エチル／ヘキサンから晶出後に、２
−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−メチル−６−（３−
メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベ
ンズアルデヒド２．９ｇを白色結晶として得た。融点：
１３５〜１３６℃。
【０３８２】実施例９６ 同様にして操作することによって、実施例９５の生成物
を実施例３３（ａ）及び実施例２に記載の手順の順序に
付して、（Ｒ）−Ｎ−〔２−〔６−ヒドロキシ−４−メ
トキシ−３−メチル−２−（３−メチル−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）ベンジルスルファニル〕
−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル）エチル〕チオアセトアミドを白色固体として
得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ1.98(s, 3H); 2.40(s, 3H);
2.54(s, 3H); 2.59(s, 3H); 3.12(m, 2H); 3.66(d, J=
14Hz, 1H); 3.77(d, J=14Hz, 1H); 3.83(s, 3H); 6.17
(m, 1H); 6.58(s, 1H); 8.16(d, J=8Hz, 1H) ppm.
【０３８３】実施例９７ ジクロロメタン３mlに溶かした（Ｒ）−２−〔２−アセ
チルアミノ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）〕−３−〔（tert−ブチルジメチ
ルシラニルオキシ）−５−メトキシ−６−メチル−エチ
ルスルファニルメチル〕安息香酸アミド８mgの０℃に冷
却した溶液に、ジクロロメタン０．５mlに溶かしたトリ
エチルアミン３．３mg及び塩化トリクロロアセチル３．
２mgの溶液を加えた。溶液を室温で１５分間攪拌した。
水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層
を５％水酸化ナトリウム溶液、５％硫酸水溶液及び食塩
水で逐次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を
減圧下で蒸発させ、残渣を実施例１に記載の手順と同様
にして、粗製（Ｒ）−Ｎ−〔２−（２−シアノ−６−ヒ
ドロキシ−４−メトキシ−３−メチルベンジルスルファ
ニル〕−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）エチル〕アセトアミド５mgを黄色固体
として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ2.12(s, 3H); 2.33(s, 3H);
2.42(s, 3H); 2.92(dd, J=14Hz及び6Hz, 1H); 3.11(d
d, J=14Hz 及び6Hz, 1H); 3.81(s, 3H); 5.66(m, 1H);
6.47(d, J=8Hz, 1H); 6.61(s, 1H) ppm.１
【０３８４】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）同様にして操作することによって、実施例３３
（ａ）の生成物及び（Ｒ）−Ｎ−〔２−メルカプト−１
−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）エチル〕アセトアミドを実施例１（ｇ）に記載の
手順に付し、得られた生成物を実施例１（ｊ）に記載の
手順と同様にして、（Ｒ）−２−〔２−アセチルアミノ
−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル）エチルスルファニルメチル〕−３−（tert−
ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−メトキシ−６−
メチル安息香酸を泡沫として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ0.24(s, 3H); 0.27(s, 3H);
1.01(s, 3H); 2.02(s, 3H); 2.17(s, 3H); 2.37(s, 3
H); 3.06(m, 2H); 3.73(d, J=12Hz, 1H); 3.78(s, 3H);
4.01(d, J=12Hz, 1H); 5.21(m, 1H); 6.39(s, 1H); 6.
70(d, J=8Hz, 1H) ppm.
【０３８５】（ｂ）アセトニトリル７mlに溶かした実施
例９７（ａ）の生成物１００mgの溶液に、トリエチルア
ミン１６mg及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール５９
mgを加えた。溶液を１．５時間攪拌し、次いで、減圧下
で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間に分配し、有
機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、
（Ｒ）−２−〔２−アセチルアミノ−２−（３−メチル
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルス
ルファニルメチル〕−３−（tert−ブチルジメチルシラ
ニルオキシ）−５−メトキシ−６−メチル安息香酸ベン
ゾトリアゾール−１−イルエステル１０５mgを黄色の泡
沫として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ0.30(s, 3H); 0.32(s, 3H);
1.06(s, 9H); 2.00(s, 3H); 2.27(s, 3H); 2.44(s, 3
H); 3.12(dd, J=14Hz 及び5Hz, 1H); 3.28(dd,J=14Hz及
びHz, 1H); 3.85(s, 3H); 3.90(d, J=13Hz, 1H); 4.02
(d, J=13Hz, 1H); 5.50(m, 1H); 6.55(s, 1H); 6.93(d,
J=8Hz, 1H); 7.40〜7.70(m, 3H); 8.13(d, J=8Hz, 1H)
ppm.
【０３８６】（ｃ）テトラヒドロフラン１５mlに溶かし
た実施例９７（ｂ）の生成物７５mgの溶液を０℃で無水
アンモニアで飽和させた。溶液を０℃で３時間攪拌し、
次いで、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルと
水との間に分配し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下で濃縮し、粗製生成物をジクロロメタン／メ
タノール（２０：１、v/v ）を溶離剤に用いたシリカゲ
ルによるクロマトグラフィーに付して、（Ｒ）−２−
〔２−アセチルアミノ−２−（３−メチル−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル）エチルスルファニルメ
チル〕−３−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）
−５−メトキシ−６−メチル安息香酸アミド２５mgを黄
色の泡沫として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ0.24(s, 3H); 0.27(s, 3H);
1.01(s, 9H); 1.98(s, 3H); 2.17(s, 3H); 2.36(s, 3
H); 3.13(m, 1H); 3.66(d, J=14Hz, 1H); 3.77(s, 3H);
3.93(d, J=14Hz, 1H); 5.25(m, 1H); 5.98(幅広いs, 1
H); 6.29( 幅広いs, 1H); 6.37(s, 1H); 6.75(d, J=8H
z, 1H) ppm.
【０３８７】実施例９８ 同様にして操作することによって、実施例３３（ｂ）の
生成物を実施例１（ｈ）に記載のとおりにチオフェン−
２−カルボン酸と反応させ、得られた生成物を実施例１
（ｊ）、９７（ｂ、ｃ）及び９７に記載の手順と同様に
して、（Ｒ）−Ｎ−〔２−（２−シアノ−６−ヒドロキ
シ−４−メトキシ−３−メチルベンジルスルファニル〕
−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル）エチル〕−２−チオフェンカルボキサミドを
白色固体として得た。 ＭＳｍ／ｅ：（Ｍ−Ｈ）- ＝４４３．６
【０３８８】実施例９９ （Ｒ）−３−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキ
シ）−５−メトキシ−６−メチル−２−〔２−（３−メ
チル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２
−チオアセチルアミノ−エチルスルファニルメチル〕安
息香酸２−メトキシエチルエステルを実施例１に記載の
手順と同様にして、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メト
キシ−６−メチル−２−〔２−（３−メチル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−２−チオアセチル
アミノーエチルスルファニルメチル〕安息香酸２−メト
キシエチルエステルを無色の油状物として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ2.08(s, 3H); 2.37(s, 3H);
2.54(s, 3H); 3.07(dd, J=14Hz及び7Hz, 1H); 3.17(d
d, J=14Hz 及び6Hz, 1H); 3.39(s, 3H); 3.65〜3.78(m,
5H); 3.85 〜3.97(m, 2H); 4.50(m, 2H); 6.12(m, 1
H); 6.49(幅広いs, 2H) ppm.
【０３８９】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）テトラヒドロフラン１０mlに溶かした実施例９７
（ｂ）の生成物１００mg、２−メトキシエタノール３６
mg、トリフェニルホスフィン５４mg及びアゾジカルボン
酸ジエチル４１mgの混合物を室温で２０時間攪拌した。
溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン
（４：１、v/v ）を溶離剤に用いたシリカゲルによるク
ロマトグラフィーに付して、（Ｒ）−３−（tert−ブチ
ル−ジメチルシラニルオキシ）−５−メトキシ−６−メ
チル−２−〔２−（３−メチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）−２−チオアセチルアミノ−エチ
ルスルファニルメチル〕安息香酸２−メトキシエチルエ
ステル５８mgを黄色の油状物として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ0.23(s, 3H); 0.28(s, 3H);
1.02(s, 9H); 1.92(s, 3H); 2.10(s, 3H); 2.36(s, 3
H); 2.78(dd, J=14Hz 及び5Hz, 1H); 3.28(dd,J=14Hz
及び6Hz, 1H); 3.38(s, 3H); 3.64(d, J=14Hz, 1H); 3.
72(m, 2H); 3.78(s, 3H); 3.94(d, J=14Hz, 1H); 4.49
(m, 2H); 5.40(m, 1H); 6.36(s, 1H); 6.78(d, J=8Hz,
1H) ppm.
【０３９０】実施例１００〜１０７ 同様にして操作することによって、実施例２３の生成物
を実施例２６に記載の手順に付したが、プロピルアミン
を、それぞれ、５−アミノペンタノール、２−（２−ア
ミノエトキシ）エタノール、（Ｓ）−２−アミノプロパ
ン−１−オール、（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタ
ン−１−オール、２−（ジメチルアミノ）エチルアミ
ン、２−ピロリジン−１−イル−エチルアミン、Ｎ−イ
ソプロピル−エタン−１，２−ジアミン、４−アミノ−
１−（ジメチルアミノ）−２−ブチンに置き換えて、下
記の化合物を製造した：
【０３９１】
【表１０】
【０３９２】実施例１０８及び１０９ 同様にして操作することによって、実施例２２の生成物
を実施例２６に記載の手順に付したが、プロピルアミン
を、それぞれ、２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）
エチルアミン及び２−ピリジン−２−イルエチルアミン
に置き換えて、下記の化合物を製造した：
【０３９３】
【表１１】
【０３９４】実施例１１０及び１１１ ジクロロメタン４mlに溶かした実施例３３（ｃ）の生成
物１１０mgの溶液に、０℃で、５５％の３−クロロ過安
息香酸６３mgを加えた。溶液を０℃で３０分間攪拌し、
次いで、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液及び食塩水で逐次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、減圧下で濃縮した。残留油状物を、実施例１に記
載の手順と同様にして、フッ化アンモニウムで処理し、
ジクロロメタン／メタノール（５０：１、v/v ）を溶離
剤に用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによる分
離の後、（２Ｒ，４Ｒ）−１６−ヒドロキシ−１４−メ
トキシ−１３−メチル−４−（３−メチル−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル）−２−オキソ−１，
３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ
−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデ
シン−６，１２−ジオン（実施例１１０）、及び（２
Ｓ，４Ｒ）−１６−ヒドロキシ−１４−メトキシ−１３
−メチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル）−２−オキソ−１，３，４，５，
６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，２，
５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン−６，１
２−ジオン（実施例１１１）を白色固体として得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）- ＝４３２．３。
【０３９５】実施例１１２ ２−クロロ−５−〔ジメチル−（１，１，２−トリメチ
ルプロピル）シラニルオキシ〕−６−ヨードメチル−３
−メトキシ安息香酸アリルエステルを、実施例１（ｂ）
に記載の手順と同様にして実施例１（ｍ）の生成物と反
応させ、得られた生成物を、実施例１（ｈ）に記載の手
順と同様にして５−トリチルオキシペンタン酸でアシル
化し、そして得られた生成物を、実施例１（ｉ、ｊ、
ｋ）及び実施例１に記載の手順の順序と同様にして、
（Ｒ）−１３−クロロ−１６−ヒドロキシ−１４−メト
キシ−６，１２−ジオキソ−６−チオキソ−１，３，
４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１
１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン
−４−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得
た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）- ＝４３０．３及び４３２．３
（２：１）。
【０３９６】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）２−クロロ−６−ホルミル−３，５−ジメトキシ
安息香酸メチルエステルを、実施例１（ｃ、ｄ、ｅ、
ｆ）に記載の手順の順序と同様にして、２−クロロ−５
−〔ジメチル−（１，１，２−トリメチルプロピル）シ
ラニルオキシ〕−６−ホルミル−３−メトキシ安息香酸
アリルエステルを白色固体として得た。融点：９７℃。
【０３９７】（ｂ）アセトニトリル４mlに溶かした２−
クロロ−５−〔ジメチル−（１，１，２−トリメチルプ
ロピル）シラニルオキシ〕−６−ホルミル−３−メトキ
シ安息香酸アリルエステル３．３ｇの溶液にヨウ化ナト
リウム１．８ｇ及びトリメチルクロロシラン１．６mlを
加えた。白色沈殿が生成した。混合物を２０℃で５時間
攪拌した。懸濁液を０℃まで冷却し、テトラメチルジシ
ロキサン１．４８mlを加えた。混合物を０℃で２時間攪
拌し、次いで、酢酸エチル２０mlと水２０mlとの間に分
配した。水相を酢酸エチル２０mlで２回抽出した。有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発さ
せた。残渣をジエチルエーテル／ヘキサン（３：１、v/
v ）を溶離剤に用いたシリカゲルによるクロマトグラフ
ィーに付して、２−クロロ−５−〔ジメチル−（１，
１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキシ〕−６−
ヨードメチル−３−メトキシ安息香酸アリルエステル
３．３９ｇを無色の油状物として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ0.36(s, 6H); 0.95(s, 3H);
0.98(s, 3H); 1.04(s, 6H); 1.62(sept, 1H); 3.84(s,
3H); 4.39(s, 2H); 4.90〜4.92(m, 2H); 5.30 〜5.36
(m, 1H); 5.50 〜5.53(m, 1H); 6.05 〜6.20(m, 1H);
8.43(s, 1H) ppm.
【０３９８】実施例１１３ （Ｒ）−１３−クロロ−１４−メトキシ−１６−〔ジメ
チル−（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニルオ
キシ〕−６，１２−ジオキソ−１，３，４，５，６，
７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，２，５−
ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン−４−カルボ
ン酸メチルエステルを、実施例２に記載の手順と同様に
して、（Ｒ）−１３−クロロ−１６−ヒドロキシ−１４
−メトキシ−１２−オキソ−６−チオキソ−１，３，
４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１
１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン
−４−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得
た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）- ＝４４６．３及び４４８．３
（２：１）
【０３９９】実施例１１４ ２−ブロモ−６−ホルミル−３，５−ジメトキシ安息香
酸メチルエステルを、実施例１（ｃ、ｄ、ｅ、ｆ）、１
１２（ｂ）及び１１２に記載の手順の順序と同様にし
て、（Ｒ）−１３−ブロモ−１６−ヒドロキシ−１４−
メトキシ−６，１２−ジオキソ−６−チオキソ−１，
３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ
−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデ
シン−４−カルボン酸メチルエステルを白色固体として
得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）- ＝４７４．１及び４７６．１
（１：１）
【０４００】実施例１１５ ジオキサン１．２mlに溶かした実施例６８の生成物６０
mgに、ピリジン３６mg及び無水トリフルオロ酢酸９５mg
を０℃で加えた。混合物を５分以内に２０℃まで充分に
暖め、攪拌を２０℃で１５分間継続した。酢酸エチルを
加え、混合物を１規定塩酸、５％炭酸ナトリウム溶液及
び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、溶媒を減圧下で蒸発させた。固体残渣を、ヘキサン
／酢酸エチル（１：２、v/v ）を溶離剤に用いたシリカ
ゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）
−４−シアノ−１６−ヒドロキシ−１４−メトキシ−１
３−メチル−１，３，４，５，６，７，８，９，１０，
１２−デカヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアア
ザシクロテトラデシン−６，１２−ジオン２１mgを白色
固体として得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）+ ＝３７９．４
【０４０１】実施例１１６ テトラヒドロフラン０．５mlに溶かした（Ｒ）−１６−
〔ジメチル−（１，１，２−トリメチルプロピル）シラ
ニルオキシ〕−１４−メトキシ−１３−メチル−６，１
２−ジオキソ−１，３，４，５，６，７，８，９，１
０，１２−デカヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチ
アアザシクロテトラデシン−４−チオカルボン酸アミド
１２ｇ及び３−ブロモ−２−オキソプロピオン酸エチル
エステル８mgの溶液を２０℃で２０時間攪拌した。溶媒
を減圧下で蒸発させ、残渣を実施例１に記載の手順と同
様にして、ヘキサン／酢酸エチル（１：１、v/v ）を溶
離剤に用いたクロマトグラフィーによる精製後に、
（Ｒ）−４−（４−エトキシカルボニルチアゾール−２
−イル）−１６−ヒドロキシ−１４−メトキシ−１３−
メチル−１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１２
−デカヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシ
クロテトラデシン−６，１２−ジオン４mgを白色固体と
して得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）- ＝５０７．２
【０４０２】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）実施例６８の生成物を、実施例１（ｆ）に記載の
手順と同様にして、得られた（Ｒ）−１６−〔ジメチル
−（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキ
シ〕−１４−メトキシ−１３−メチル−６，１２−ジオ
キソ−１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−
デカヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシク
ロテトラデシン−４−カルボン酸アミドを、トルエン中
で、等モル量の２，４−ビス−（４−メトキシフェニ
ル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアホ
スフェタンと６０℃で３０分間反応させた。溶媒を減圧
下で蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：
２、v/v ）を溶離剤に用いたシリカゲルによるクロマト
グラフィーに付して、（Ｒ）−１６−〔ジメチル−
（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキシ〕
−１４−メトキシ−１３−メチル−６，１２−ジオキソ
−１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカ
ヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテ
トラデシン−４−チオカルボン酸アミドを白色泡沫とし
て得た。
【０４０３】実施例１１７ 同様にして操作することによって、実施例１１７（ａ）
の生成物を実施例１に記載の手順に付して、（４Ｒ，７
Ｓ）−１５−ヒドロキシ−１３−メトキシ−１２−メチ
ル−４−〔３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル〕−６，１１−ジオキソ−３，４，５，６，
７，８，９，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−１０，２，５
−ベンゾオキサチアアザシクロトリデシン−７−イル〕
カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルを白色固
体として得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）- ＝５３５．２
【０４０４】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）同様にして操作することによって、実施例１
（ｇ）の生成物を、実施例１（ｈ）の手順に記載された
とおり、Ｂｏｃ−Ｌ−ホモセリンと反応させて、得られ
た生成物を実施例１（ｊ、ｋ）に記載の手順の順序に付
して、（４Ｒ，７Ｓ）−１５−〔ジメチル−（１，１，
２−トリメチルプロピル）シラニルオキシ〕−１３−メ
トキシ−１２−メチル−４−（３−メチル−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル）−６，１１−ジオキソ
−３，４，５，６，７，８，９，１１−オクタヒドロ−
１Ｈ−１０，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロトリ
デシン−７−イル〕カルバミン酸１，１−ジメチルエチ
ルエステルを無定形の固体として得た。
【０４０５】同様にして操作することによって、実施例
１１８（ａ）の生成物を、実施例１に記載の手順に付し
て、（４Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−１５−ヒドロキシ−
１３−メトキシ−１２−メチル−４−（３−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４，
５，６，７，８，９，１１−オクタヒドロ−１０，２，
５−ベンゾオキサチアアザシクロトリデシン−６，１１
−ジオンを白色固体として得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）+ ＝４３７．４
【０４０６】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）実施例１１７（ａ）の生成物を実施例７２（ｂ）
に記載の手順に同様にして付して、（４Ｒ，７Ｓ）−７
−アミノ−１５−〔ジメチル−（１，１，２−トリメチ
ルプロピル）シラニルオキシ〕−１３−メトキシ−１２
−メチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル）−３，４，５，６，７，８，９，１
１−オクタヒドロ−１０，２，５−ベンゾオキサチアア
ザシクロトリデシン−６，１２−ジオンを白色泡沫とし
て得た。
【０４０７】実施例１１９ 同様にして操作することによって、実施例１１９（ａ）
の生成物を実施例１に記載の手順に付して、（４Ｒ，７
Ｓ）−Ｎ−〔１５−ヒドロキシ−１３−メトキシ−１２
−メチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル）−６，１１−ジオキソ−３，４，
５，６，７，８，９，１１−オクタヒドロ−１０，２，
５−ベンゾオキサチアアザシクロトリデシン−７−イ
ル〕アセトアミドを得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）+ ＝４７９．２
【０４０８】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）実施例１１８（ａ）の生成物を実施例３９（ｃ）
に記載の手順と同様にして、（４Ｒ，７Ｓ）−Ｎ−｛１
５−〔ジメチル−（１，１，２−トリメチルプロピル）
シラニルオキシ〕−１３−メトキシ−１２−メチル−４
−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）−６，１１−ジオキソ−３，４，５，６，７，
８，９，１１−オクタヒドロ−１０，２，５−ベンゾオ
キサチアアザシクロトリデシン−７−イル｝アセトアミ
ドを無定形固体として得た。
【０４０９】実施例１２０ （４Ｒ，１０Ｓ）−１６−〔ジメチル−（１，１，２−
トリメチルプロピル）シラニルオキシ〕−１０−ヒドロ
キシメチル−１４−メトキシ−１３−メチル−４−（３
−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
−６−チオキソ−１，３，４，５，６，７，８，９，１
０，１２−デカヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチ
アアザシクロテトラデシン−１２−オンを、実施例１に
記載の手順と同様にして、メタノール中でフッ化アンモ
ニウムで処理して、酢酸エチル／ヘキサンからの晶出後
に、（４Ｒ，１０Ｓ）−１６−ヒドロキシ−１０−ヒド
ロキシメチル−１４−メトキシ−１３−メチル−４−
（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル）−６−チオキソ−１，３，４，５，６，７，８，
９，１０，１２−デカヒドロ−１１，２，５−ベンゾオ
キサチアアザシクロテトラデシン−１２−オンを白色固
体として得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）- ＝４８２．４
【０４１０】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）同様にして操作することによって、実施例１
（ｇ）の生成物を、実施例１（ｈ）に記載のとおり
（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル）酪酸で処理した。得られた生成物を８０
％酢酸水溶液中で６０℃に３０分間加熱した。溶媒を減
圧下で蒸発させ、残留した粗製の３−〔ジメチル−
（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキシ〕
−２−〔（Ｒ）−２−〔（Ｒ）−５，６−ジヒドロキシ
−ヘキサノイルアミノ〕−２−（３−メチル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）エチルスルファニル
メチル〕−５−メトキシ−６−メチル安息香酸アリルエ
ステルを、実施例１５（ｂ）及び１（ｊ、ｋ）に記載の
手順の順序と同様にして、環化生成物を、トルエン中
で、実施例２に記載したのと同様にして２，４−ビス−
（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，
３，２，４−ジチアホスフェタンと反応させ、得られた
生成物のトリチルオキシ基を、メタノール中で６０℃
で、実施例６（ｃ）に記載のとおり、４−トルエンスル
ホン酸一水和物を用いて開裂して、（４Ｒ，１０Ｓ）−
１６−〔ジメチル−（１，１，２−トリメチルプロピ
ル）シラニルオキシ〕−１０−ヒドロキシメチル−１４
−メトキシ−１３−メチル−４−（３−メチル−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−チオキソ
−１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカ
ヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテ
トラデシン−１２−オンを無定形泡沫として得た。
【０４１１】実施例１２１ （Ｓ）−２−アリルオキシカルボニルアミノ−プロピオ
ン酸（４Ｒ，１０Ｓ）−１６−〔ジメチル−（１，１，
２−トリメチルプロピル）シラニルオキシ〕−１４−メ
トキシ−１３−メチル−４−（３−メチル−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル）−１２−オキソ−６−
チオキソ−１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１
２−デカヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザ
シクロテトラデシン−１０−イルエステルを、実施例１
に記載の手順と同様にして、メタノール中でフッ化アン
モニウムで処理した。得られた生成物を酢酸エチルに溶
解した。ジエチルエーテル中の３規定塩酸を加えると、
沈殿が形成し、これを捕集して（Ｓ）−２−アミノプロ
ピオン酸（４Ｒ，１０Ｓ）−１６−ヒドロキシ−１４−
メトキシ−１３−メチル−４−（３−メチル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−１２−オキソ−６
−チオキソ−１，３，４，５，６，７，８，９，１０，
１２−デカヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアア
ザシクロテトラデシン−１０−イルエステル塩酸塩を白
色固体として得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6): δとりわけ1.40(d, J=7Hz,
3H); 1.95(s, 3H) に重なった1.74〜2.05(m, 4H); 2.34
(s, 3H); 2.60〜2.88(m, 2H); 3.08(dd, J=14Hz及び4H
z, 1H); 3.71(d, J=11Hz, 1H); 3.73(s, 3H); 3.95(d,
J=11Hz, 1H); 4.11(q, J=7Hz, 1H); 4.28 〜4.50(m, 2
H); 5.28(m, 1H); 5.78(m, 1H); 6.57(s,1H); 8.39( 広
幅s, 3H); 9.87(s, 1H); 10.65(d, J=8Hz,1H) ppm.
【０４１２】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）実施例１（ｈ）に記載したのと同様にして操作す
ることによって、実施例１２０（ａ）の生成物１５４mg
をＮ−アリルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン８７mgと
反応させて、酢酸エチル／ヘキサン（１：１、v/v ）を
溶離剤に用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによ
る精製後に、（Ｓ）−２−（アリルオキシカルボニルア
ミノ）プロピオン酸（４Ｒ，１０Ｓ）−１６−〔ジメチ
ル−（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキ
シ〕−１４−メトキシ−１３−メチル−４−（３−メチ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１２
−オキソ−６−チオキソ−１，３，４，５，６，７，
８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，２，５−ベン
ゾオキサチアアザシクロテトラデシン−１０−イルエス
テル１３０mgを白色泡沫として得た。ジクロロメタン
２．５mlに溶かしたこの材料の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−トリメチルシリルアミン１１８mg及びトリフルオロ
酢酸トリメチルシリルエステル１８７mgを加えた。溶液
を２０℃で５分間攪拌し、次いで、テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム１２mgを加え、攪拌を２
時間継続した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エ
チルに溶解した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び
食塩水で逐次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルを溶離剤に
用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、
（Ｓ）−２−アミノプロピオン酸（４Ｒ，１０Ｓ）−１
６−〔ジメチル−（１，１，２−トリメチルプロピル）
シラニルオキシ〕−１４−メトキシ−１３−メチル−４
−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）−１２−オキソ−６−チオキソ−１，３，４，
５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，
２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン−１
０−イルエステル１０６mgを白色泡沫として得た。
【０４１３】実施例１２２ （４Ｒ，９Ｒ）−１６−〔ジメチル−（１，１，２−ト
リメチルプロピル）シラニルオキシ〕−９−ヒドロキシ
メチル−１４−メトキシ−１３−メチル−４−（３−メ
チル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−
１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒ
ドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテト
ラデシン−６，１２−ジオンを、実施例１に記載の手順
と同様にして、メタノール中でフッ化アンモニウムで処
理して、酢酸エチル／ヘキサンからの晶出後に、（４
Ｒ，９Ｒ）−１６−ヒドロキシ−９−ヒドロキシメチル
−１４−メトキシ−１３−メチル−４−（３−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，３，
４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１
１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン
−６，１２−ジオンを、白色固体として得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）+ ＝４６６．４
【０４１４】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）同様にして操作することによって、３−（２，２
−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）プロピオ
ン酸エチルエステルを、実施例９（ｂ）に記載した操作
に付して、ジクロロメタン／ヘキサンからの晶出後に、
３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イ
ル）プロピオン酸を白色結晶として得た。融点：７６〜
７７℃。
【０４１５】（ｂ）同様にして操作することによって、
実施例１（ｇ）の生成物を、実施例１（ｈ）に記載した
とおり、３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
−５−イル）プロピオン酸と反応させた。得られた生成
物を８０％酢酸水溶液中で６０℃に３０分間加熱した。
溶媒を減圧下で蒸発させ、残留した粗製の３−〔ジメチ
ル−（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキ
シ〕−２−〔（Ｒ）−２−〔５−ヒドロキシ−４−ヒド
ロキシメチル−ペンタノイルアミノ〕−２−（３−メチ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル
スルファニルメチル〕−５−メトキシ−６−メチル安息
香酸アリルエステルを、実施例１５（ｂ）に記載したの
と同様にして、トリチル化して、２−〔（Ｒ）−２−
〔（Ｒ及びＳ）−４−ヒドロキシメチル−５−トリチル
オキシ−ペンタノイルアミノ〕−２−（３−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルスル
ファニルメチル〕−５−メトキシ−３−〔ジメチル−
（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキシ〕
−６−メチル安息香酸アリルエステルの混合物を得た。
この混合物を、実施例１（ｉ、ｊ）に記載の手順の順序
と同様にして、酢酸エチル／ヘキサン（１：１、v/v ）
を溶離剤に用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーに
よる分離後に、（４Ｒ，９Ｓ）−１６−〔ジメチル−
（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキシ〕
−９−トリチルオキシメチル−１４−メトキシ−１３−
メチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）−１，３，４，５，６，７，８，９，
１０，１２−デカヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサ
チアアザシクロテトラデシン−６，１２−ジオン（より
極性の低い生成物）、及び（４Ｒ，９Ｒ）−１６−〔ジ
メチル−（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニル
オキシ〕−９−トリチルオキシメチル−１４−メトキシ
−１３−メチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−１，３，４，５，６，７，
８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，２，５−ベン
ゾオキサチアアザシクロテトラデシン−６，１２−ジオ
ン（より極性の高い生成物）を白色泡沫として得た。
【０４１６】（ｃ）（４Ｒ，９Ｒ）−１６−〔ジメチル
−（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキ
シ〕−９−トリチルオキシメチル−１４−メトキシ−１
３−メチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）−１，３，４，５，６，７，８，
９，１０，１２−デカヒドロ−１１，２，５−ベンゾオ
キサチアアザシクロテトラデシン−６，１２−ジオン
を、メタノール中で２０℃で３０分間、４−トルエンス
ルホン酸一水和物で処理して、（４Ｒ，９Ｒ）−１６−
〔ジメチル−（１，１，２−トリメチルプロピル）シラ
ニルオキシ〕−９−ヒドロキシメチル−１４−メトキシ
−１３−メチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−１，３，４，５，６，７，
８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，２，５−ベン
ゾオキサチアアザシクロテトラデシン−６，１２−ジオ
ンを白色泡沫として得た。
【０４１７】実施例１２３ （４Ｒ，９Ｓ）−１６−〔ジメチル−（１，１，２−ト
リメチルプロピル）シラニルオキシ〕−９−ヒドロキシ
メチル−１４−メトキシ−１３−メチル−４−（３−メ
チル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６
−チオキソ−１，３，４，５，６，７，８，９，１０，
１２−デカヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアア
ザシクロテトラデシン−１２−オンを、実施例１に記載
の手順と同様にして、メタノール中でフッ化アンモニウ
ムで処理して、酢酸エチル／ヘキサンからの晶出後に、
（４Ｒ，９Ｓ）−１６−ヒドロキシ−９−ヒドロキシメ
チル−１４−メトキシ−１３−メチル−４−（３−メチ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−
チオキソ−１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１
２−デカヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザ
シクロテトラデシン−１２−オンを白色固体として得
た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）+ ＝４８２．３
【０４１８】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）実施例１２２（ｂ）の生成物を、実施例２に記載
の手順と同様にして、トルエン中で２，４−ビス−（４
−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，３，
２，４−ジチアホスフェタンで処理し、得られた生成物
を、実施例１２２（ｃ）に記載の手順と同様にして、酢
酸エチル／ヘキサン（１：１、v/v ）を溶離剤に用いた
シリカゲルでのクロマトグラフィーによる分離後に、
（４Ｒ，９Ｓ）−１６−〔ジメチル−（１，１，２−ト
リメチルプロピル）シラニルオキシ〕−９−ヒドロキシ
メチル−１４−メトキシ−１３−メチル−４−（３−メ
チル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６
−チオキソ−１，３，４，５，６，７，８，９，１０，
１２−デカヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアア
ザシクロテトラデシン−１２−オン（より極性の低い生
成物）、及び（４Ｒ，９Ｒ）−１６−〔ジメチル−
（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキシ〕
−９−ヒドロキシメチル−１４−メトキシ−１３−メチ
ル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル）−６−チオキソ−１，３，４，５，６，
７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，２，５−
ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン−１２−オン
（より極性の高い生成物）を得た。
【０４１９】実施例１２４ ４−アミノメチル安息香酸（４Ｒ，９Ｓ）−１４−メト
キシ−１３−メチル−４−（３−メチル−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）−１６−〔ジメチル−
（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキシ〕
−１２−オキソ−６−チオキソ−１，３，４，５，６，
７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，２，５−
ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン−９−イルメ
チルエステルを、実施例１に記載の手順と同様にして、
メタノール中でフッ化アンモニウムで処理し、得られた
生成物を、メタノール中で、ジエチルエーテルに溶かし
た３規定の塩酸溶液で処理して４−アミノメチル安息香
酸（４Ｒ，９Ｓ）−１６−ヒドロキシ−１４−メトキシ
−１３−メチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−１２−オキソ−６−チオキ
ソ−１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デ
カヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロ
テトラデシン−９−イルメチルエステルを白色固体とし
て得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ−ＨＣｌ−Ｈ）- ＝６１３．１
【０４２０】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）１規定水酸化ナトリウム溶液５０mlに溶かした４
−（アミノメチル）安息香酸７．５５ｇに、クロロギ酸
アリル６．５５ｇを６〜８℃で１．５時間にわたって加
えた。攪拌を０℃で０．５時間継続し、次いで、混合物
をジエチルエーテル６０mlで抽出した。有機相を飽和炭
酸ナトリウム溶液２０mlで抽出し、次いで、加え併せた
水層を、１２規定の硫酸を用いてpH１．８に酸性化し、
次いで、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧
下で蒸発させた。固体残渣を酢酸エチル／ヘキサンから
晶出させ、４−（アリルオキシカルボニルアミノメチ
ル）安息香酸を白色固体として得た。融点：１７５〜１
７７℃。
【０４２１】（ｂ）ジクロロメタン３ml及びアセトニト
リル３mlの混合物に溶かした（４Ｒ，９Ｓ）−９−ヒド
ロキシメチル−１４−メトキシ−１６−〔ジメチル−
（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキシ〕
−１３−メチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−６−チオキソ−１，３，
４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１
１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン
−１２−オン２５５mg及び４−（アリルオキシカルボニ
ルアミノメチル）安息香酸１４２mgの溶液に、４−ジメ
チルアミノピリジン７０mg及びＮ−（ジメチルアミノプ
ロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩１１５
mgを０℃で加えた。混合物を０℃で６時間攪拌し、次い
で、酢酸エチル３０mlで希釈し、１規定の塩酸、５％の
重炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で逐次洗浄した。有機
層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残
渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１、v/v ）を溶離剤
に用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーに付し
て、無定形の泡沫１５６mgを得た。
【０４２２】（ｃ）実施例１２４（ｂ）で得られた材料
１５６mgのジクロロメタン２mlへの溶液に、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルトリメチルシリルアミン１４０mg、トリフルオロ
酢酸トリメチルシリルエステル２２３mg及びテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム６８mgを加え
た。混合物をアルゴン雰囲気下で２０℃で６時間攪拌
し、次いで、酢酸エチルで希釈し、５％重炭酸ナトリウ
ム溶液及び食塩水で逐次洗浄した。有機層を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロ
メタン／２−プロパノール／／メタノール（４：４：
１、v/v/v ）を溶離剤に用いたシリカゲルによるクロマ
トグラフィーに付して、４−アミノメチル安息香酸（４
Ｒ，９Ｓ）−１４−メトキシ−１３−メチル−４−（３
−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
−１６−〔ジメチル−（１，１，２−トリメチルプロピ
ル）シラニルオキシ〕−１２−オキソ−６−チオキソ−
１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒ
ドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテト
ラデシン−９−イルメチルエステル６８mgを白色泡沫と
して得た。
【０４２３】実施例１２５ モルホリン０．２５ml及びメタノール０．２５mlの混合
物に溶かした（４Ｒ，９Ｒ）−１６−〔ジメチル−
（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキシ〕
−１４−メトキシ−１３−メチル−４−（３−メチル−
〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−９−
（メチルスルホニルオキシメチル）−６−チオキソ−
１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒ
ドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテト
ラデシン−１２−オン４６mgの溶液を２０℃で１８時間
攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、実施例１に
記載の手順と同様にして、フッ化アンモニウムで処理し
て、（４Ｒ，９Ｓ）−１６−ヒドロキシ−１４−メトキ
シ−１３−メチル−４−（３−メチル−〔１，２，４〕
オキサジアゾール−５−イル）−９−（モルホリン−４
−イルメチル）−６−チオキソ−１，３，４，５，６，
７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，２，５−
ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン−１２−オン
１２mgを白色固体として得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）- ＝５４９．０
【０４２４】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）ピリジン０．２mlに溶かした（４Ｒ，９Ｓ）−１
６−〔ジメチル−（１，１，２−トリメチルプロピル）
シラニルオキシ〕−９−ヒドロキシメチル−１４−メト
キシ−１３−メチル−４−（３−メチル−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）−６−チオキソ−１，
３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ
−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデ
シン−１２−オン３１mg及び塩化メタンスルホニル１
１．５mgを２０℃で３時間攪拌した。溶液をジクロロメ
タンと１モルのシュウ酸水溶液との間に分配した。有機
層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧
下で濃縮し、（４Ｒ，９Ｒ）−１６−〔ジメチル−
（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキシ〕
−１４−メトキシ−１３−メチル−４−（３−メチル−
〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−９−
（メタンスルホニルオキシメチル）−６−チオキソ−
１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒ
ドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテト
ラデシン−１２−オン４６mgを無定形固体として得た。
【０４２５】実施例１２６ （４Ｒ，９Ｒ）−９−アミノメチル−１６−〔ジメチル
−（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキ
シ〕−１４−メトキシ−１３−メチル−４−（３−メチ
ル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−６
−チオキソ−１，３，４，５，６，７，８，９，１０，
１２−デカヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアア
ザシクロテトラデシン−６，１２−ジオンを、実施例１
に記載の手順と同様にして、メタノール中でフッ化アン
モニウムで処理して、酢酸エチル／ヘキサンからの晶出
後に、（４Ｒ，９Ｒ）−９−アミノメチル−１６−ヒド
ロキシ−１４−メトキシ−１３−メチル−４−（３−メ
チル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−
１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒ
ドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテト
ラデシン−６，１２−ジオンを白色固体として得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）+ ＝４６５
【０４２６】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）テトラヒドロフラン２mlに溶かした（４Ｒ，９
Ｒ）−１６−〔ジメチル−（１，１，２−トリメチルプ
ロピル）シラニルオキシ〕−９−ヒドロキシメチル−１
４−メトキシ−１３−メチル−４−（３−メチル−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，３，４，
５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，
２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン−
６，１２−ジオン１４０mg及びトリフェニルホスフィン
１２１mgの溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル８０mg及
びアジ化ジフェニルホスホリル１２７mgを０℃で加え
た。混合物を０℃で３５分間攪拌し、次いで、減圧下で
濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１、v/
v ）を溶離剤に用いたシリカゲルによるクロマトグラフ
ィーに付して、（４Ｒ，９Ｒ）−９−アジドメチル−１
６−〔ジメチル−（１，１，２−トリメチルプロピル）
シラニルオキシ〕−１４−メトキシ−１３−メチル−４
−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）−１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１２
−デカヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシ
クロテトラデシン−６，１２−ジオンを泡沫として得
た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）- ＝６３１．２
【０４２７】（ｂ）テトラヒドロフラン１．４mlに溶か
した実施例１２６（ａ）の生成物８９mg、トリフェニル
ホスフィン４０mg及び水３０mgの溶液を２０℃で１７時
間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロ
ロメタン／メタノール（８：１、v/v ）を溶離剤に用い
たシリカゲルによるクロマトグラフィーに付して、（４
Ｒ，９Ｒ）−９−アミノメチル−１６−〔ジメチル−
（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキシ〕
−１４−メトキシ−１３−メチル−４−（３−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，３，
４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１
１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン
−６，１２−ジオン４８mgを泡沫として得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）+ ＝６０７．３
【０４２８】実施例１２７ （４Ｒ，９Ｒ）−Ｎ−〔１６−〔ジメチル−（１，１，
２−トリメチルプロピル）シラニルオキシ〕−１４−メ
トキシ−１３−メチル−４−（３−メチル−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル）−６，１２−ジオキソ
−１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカ
ヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテ
トラデシン−９−イルメチル〕アセトアミドを、実施例
１に記載した手順と同様にして、メタノール中でフッ化
アンモニウムで処理して、クロロホルム／ヘキサンから
の晶出後に、（４Ｒ，９Ｒ）−Ｎ−〔１６−ヒドロキシ
−１４−メトキシ−１３−メチル−４−（３−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６，１２
−ジオキソ−１，３，４，５，６，７，８，９，１０，
１２−デカヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアア
ザシクロテトラデシン−９−イルメチル〕アセトアミド
を白色固体として得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）+ ＝５０７．２
【０４２９】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）無水酢酸２mlに溶かした実施例１２６（ｂ）の生
成物６０mg及びピリジン２０mgの溶液を６０℃に１時間
加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチ
ル／２−プロパノール（９：１、v/v ）を溶離剤に用い
たシリカゲルによるクロマトグラフィーに付して、（４
Ｒ，９Ｒ）−Ｎ−〔１６−〔ジメチル−（１，１，２−
トリメチルプロピル）シラニルオキシ〕−１４−メトキ
シ−１３−メチル−４−（３−メチル−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）−６，１２−ジオキソ−
１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒ
ドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテト
ラデシン−９−イルメチル〕アセトアミド４１mgを泡沫
として得た。
【０４３０】実施例１２８ （４Ｒ，９Ｒ）−９−クロロメチル−１６−〔ジメチル
−（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキ
シ〕−１４−メトキシ−１３−メチル−４−（３−メチ
ル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−
１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒ
ドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテト
ラデシン−６，１２−ジオンを、実施例１に記載の手順
と同様にして、メタノール中でフッ化アンモニウムで処
理して、酢酸エチル／ヘキサンからの晶出後に、（４
Ｒ，９Ｒ）−９−クロロメチル−１６−ヒドロキシ−１
４−メトキシ−１３−メチル−４−（３−メチル−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，３，４，
５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，
２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン−
６，１２−ジオンを白色固体として得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）- ＝４９８．０
【０４３１】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５mlに溶かし
た実施例１２５（ａ）の生成物３５mg及び塩化リチウム
８mgの混合物を２０℃で１７時間及び６０℃で６時間攪
拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル
／ヘキサン（１：１、v/v ）を溶離剤に用いたシリカゲ
ルによるクロマトグラフィーに付して、（４Ｒ，９Ｒ）
−９−クロロメチル−１６−〔ジメチル−（１，１，２
−トリメチルプロピル）シラニルオキシ〕−１４−メト
キシ−１３−メチル−４−（３−メチル−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）−１２−チオキソ−１，
３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ
−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデ
シン−６−オン１９mgを無定形の固体として得た。
【０４３２】実施例１２９ （Ｒ）−４−（３−アミノメチル−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル）−１６−〔ジメチル−（１，
１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキシ〕−１４
−メトキシ−１３−メチル−１，３，４，５，６，７，
８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，２，５−ベン
ゾオキサチアアザシクロテトラデシン−６，１２−ジオ
ンを、実施例１に記載の手順と同様にして、メタノール
中でフッ化アンモニウムで処理した。得られた生成物を
酢酸エチルに溶解した。ジエチルエーテルに溶かした３
規定の塩酸溶液を添加し、沈殿を形成させ、これを単離
して、（Ｒ）−４−（３−アミノメチル−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）−１６−ヒドロキシ−１
４−メトキシ−１３−メチル−１，３，４，５，６，
７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，２，５−
ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン−６，１２−
ジオン塩酸塩を白色固体として得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）+ ＝４５１．４
【０４３３】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）アセトニトリル１．２リットルへの塩酸アミノア
セトニトリル１１０ｇの懸濁液にトリエチルアミン１２
１．５ｇを２０℃で加えた。混合物をアセトン−氷浴中
で冷却し、温度を２０℃未満に維持しつつクロロギ酸ア
リル１４４．７ｇを徐々に加えた。次いで、トリエチル
アミン１２１．５ｇを、温度が２０℃を超えて上昇しな
いような速度で加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌
し、次いで、濾過によって固体を除去した。母液を減圧
下で濃縮し、油状の残渣を酢酸エチルと水との間に分配
した。有機層を飽和硫酸水素カリウム、飽和炭酸水素カ
リウム及び食塩水で逐次洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、減圧下で濃縮した。残留油状物を減圧下で蒸留
して、シアノメチルカルバミン酸アリルエステル１３
２．６ｇを無色の油状物として得た。沸点：１００℃／
０．００７Pa（m bar)。
【０４３４】（ｂ）メタノール１リットルに溶かしたシ
アノメチルカルバミン酸アリルエステル１４０ｇの溶液
に、水２００mlに溶かした水酸化ナトリウム４０．０ｇ
及び硫酸ヒドロキシルアミン８２．１ｇの溶液を、反応
混合物を氷浴中で冷却しつつ１５分間にわたって加え
た。混合物を２０℃で１６時間攪拌し、次いで、濃塩酸
の添加によって懸濁液のpHを７．０に調整した。濾過に
よって固体を除去し、母液を減圧下で濃縮した。固体残
渣を酢酸エチルから再結晶して、Ｎ−ヒドロキシカルバ
ムイミドイルメチル−カルバミン酸アリルエステル１４
３．１ｇを白色結晶として得た。融点：９１〜９２℃。
【０４３５】（ｃ）Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル
メチル−カルバミン酸アリルエステルを、実施例１
（ｌ）に記載した手順と同様にしてＢｏｃ−Ｌ−シスチ
ンと反応させて、ビス−〔（Ｒ）−２−（３−アリルオ
キシカルボニルアミノメチル−１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル）−２−tert−ブトキシ−カルボニル
アミノエチル〕ジスルフィドを白色固体として得た。融
点：１１８〜１１９℃。
【０４３６】（ｄ）実施例１２９（ｃ）の生成物を、実
施例１（ｍ）に記載の手順と同様にして、（Ｒ）−１−
（３−アリルオキシカルボニルアミノメチル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メルカプトエ
チルカルバミン酸tert−ブチルエステルを白色固体とし
て得た。融点：５５〜５８℃。
【０４３７】（ｅ）実施例１（ｆ）の生成物を、実施例
１（ｇ）に記載した手順と同様にして実施例１２９
（ｄ）の生成物と反応させて、（Ｒ）−２−〔２−（３
−アリルオキシカルボニルアミノメチル−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）−２−アミノ−エチルス
ルファニルメチル〕−３−〔ジメチル−（１，１，２−
トリメチルプロピル）シラニルオキシ〕−５−メトキシ
−６−メチル安息香酸アリルエステルを淡黄色の油状物
として得た。この材料を、実施例１（ｈ）に記載したの
と同様にして、５−トリチルオキシペンタン酸でアシル
化し、得られた生成物を実施例１（ｉ）に記載の手順と
同様にして、（Ｒ）−２−〔２−（３−アリルオキシカ
ルボニルアミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）−２−（５−ヒドロキシペンタノイルアミノ）−
エチルスルファニルメチル〕−３−〔ジメチル−（１，
１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキシ〕−５−
メトキシ−６−メチル安息香酸アリルエステルを無色の
油状物として得た。ジクロロメタン５０mlに溶かしたこ
の材料３．６７ｇの溶液に、４−（トリメチルシリル）
モルホリン２．３９ｇ及び酢酸トリメチルシリルエステ
ル１．９８ｇを加えた。溶液を２０℃で５分間攪拌し、
次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム０．１１５ｇを加えた。混合物をアルゴン雰囲気
下、２０℃で２時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮し
た。得られた油状物をメタノール５０mlに溶解した。溶
液を２０℃に３０分間保ち、次いで、減圧下で濃縮し
た。残留油状物をトルエン５０mlに溶解し、再び、減圧
下で濃縮した。得られた油をジクロロメタン５０mlに溶
解した。溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸アリル０．９
ｇ及び４−メチルモルホリン１．５２ｇを加え、攪拌を
０℃で２時間継続した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を
酢酸エチル５０ml、エタノール５ml及び１規定塩酸３０
mlの間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で濃縮した。こうして
得られた粗製の（Ｒ）−２−〔２−（３−アリルオキシ
カルボニルアミノメチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル）−２−（５−ヒドロキシペンタノイルア
ミノ）−エチルスルファニルメチル〕−３−〔ジメチル
−（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキ
シ〕−５−メトキシ−６−メチル安息香酸を、実施例１
（ｋ）に記載の手順と同様にして、酢酸エチル／ヘキサ
ン（１：１、v/v ）を溶離剤に用いたシリカゲルでのク
ロマトグラフィーによる精製後に、（Ｒ）−４−（３−
アリルオキシカルボニルアミノメチル−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）−１６−〔ジメチル−
（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキシ〕
−１４−メトキシ−１３−メチル−１，３，４，５，
６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，２，
５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン−６，１
２−ジオン１．３５ｇを無定形泡沫として得た。
【０４３８】（ｆ）同様にして操作することによって、
実施例１２９（ｅ）の生成物を実施例１２４（ｃ）に記
載の手順に付して、（Ｒ）−４−（３−アミノメチル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１６−
〔ジメチル−（１，１，２−トリメチルプロピル）シラ
ニルオキシ〕−１４−メトキシ−１３−メチル−１，
３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ
−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデ
シン−６，１２−ジオンを無定形固体として得た。
【０４３９】実施例１３０ （Ｒ）−４−（３−アミノメチル−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル）−１６−〔ジメチル−（１，
１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキシ〕−１４
−メトキシ−１３−メチル−６−チオキソ−１，３，
４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１
１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン
−１２−オンを実施例１に記載の手順と同様にして、メ
タノール中でフッ化アンモニウムで処理した。得られた
生成物を酢酸エチルに溶解した。ジエチルエーテルに溶
かした３規定の塩酸溶液を添加すると、沈殿が形成さ
れ、これを単離して、（Ｒ）−４−（３−アミノメチル
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１６−
ヒドロキシ−１４−メトキシ−１３−メチル−６−チオ
キソ−１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−
デカヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシク
ロテトラデシン−１２−オン塩酸塩を白色固体として得
た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ）- ＝４６５．２
【０４４０】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）実施例２に記載したのと同様にして操作すること
によって、１２９（ｅ）の生成物をトルエン中で２，４
−ビス−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキ
ソ−１，３，２，４−ジチアホスフェタンで処理し、得
られた生成物を実施例１２４（ｃ）に記載の手順と同様
にして、（Ｒ）−４−（３−アミノメチル−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル）−１６−〔ジメチル−
（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキシ〕
−１４−メトキシ−１３−メチル−６−チオキソ−１，
３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ
−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデ
シン−１２−オンを無定形固体として得た。
【０４４１】実施例１３１ 実施例１（ｈ）に記載したのと同様にして操作すること
によって、実施例１２９（ｆ）の生成物をＮ，Ｎ−ジメ
チル−Ｌ−グリシンでアシル化し、得られた生成物を、
実施例１２９に記載の手順と同様にして、（Ｒ）−２−
ジメチルアミノ−Ｎ−〔５−（１６−ヒドロキシ−１４
−メトキシ−１３−メチル−６，１２−ジオキソ−１，
３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ
−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデ
シン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イルメチル〕アセトアミド塩酸塩を白色固体として得
た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6): δ1.91(s, 3H) に重なった
1.70〜2.20(m, 4H); 2.30 〜2.50(m, 2H); 2.79(s, 6
H); 2.87(dd, J=14Hz 及び12Hz, 1H); 3.24(dd,J=14Hz
及び4Hz, 1H); 3.70(d, J=11Hz, 1H); 3.73(s, 3H); 3.
87(d, J=11Hz, 1H); 3.95(s, 2H); 4.10(m, 1H); 4.44
〜4.62(m, 3H); 5.20(m, 1H); 6.54(s, 1H); 8.72(d, J
=8Hz, 1H); 9.30(t, 6Hz, 1H); 9.82(広幅s, 1H)に重な
った9.80(s, 2H) ppm.
【０４４２】実施例１３２ テトラヒドロフラン１ml中に実施例１２９（ｆ）の生成
物１１８mg、アセトン０．２２ml、酢酸ナトリウム３９
mg、酢酸０．２ml及び水０．６mlを加えた混合物に、ホ
ウ水素化ナトリウム４５mgを０℃で３０分間にわたって
分割して加えた。攪拌を３０分間継続し、次いで、混合
物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液及び
食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルを溶離剤に
用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーに付して、
（Ｒ）−４−〔３−（イソプロピルアミノ）メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕−１６−
〔ジメチル−（１，１，２−トリメチルプロピル）シラ
ニルオキシ〕−１４−メトキシ−１３−メチル−１，
３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ
−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデ
シン−６，１２−ジオン９２mgを泡沫として得た。この
材料を、実施例１２９に記載の手順と同様にして、
（Ｒ）−１６−ヒドロキシ−４−〔３−（イソプロピル
アミノ）メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル〕−１４−メトキシ−１３−メチル−１，３，４，
５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，
２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン−
６，１２−ジオン塩酸塩を白色固体として得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6): δ1.26(d, J=6Hz, 6H); 1.9
1(s, 3H) に重なった1.68〜2.15(m, 4H); 2.33 〜2.65
(m, 2H); 2.92(dd, J=14Hz及び12Hz, 1H); 3.20 〜3.40
(m, 1H); 3.73(s, 3H)に重なった3.73(d, J=11Hz, 1H);
3.88(d, J=11Hz, 1H); 4.13(m, 1H); 4.20(s, 2H); 4.
55(m, 1H); 5.22(m, 1H); 6.54(s, 1H);8.78(d, J=8Hz,
1H); 9.25(広幅s, 1H); 9.82(s, 1H) ppm.
【０４４３】実施例１３３〜１３６ 実施例１３２に記載したのと同様にして操作するが、ア
セトンを、それぞれ、シクロブタノン、シクロペンタノ
ン及びＮ−エトキシカルボニル−ピペリジン−４−オン
に置き換えることによって、下記の化合物を得た：
【０４４４】
【表１２】
【０４４５】実施例１３７〜１４０ ７５％酢酸水溶液に溶かした実施例１２８（ｆ）の生成
物４７４ｇの溶液に、硝酸ナトリウム２７６mgを０℃で
加えた。混合物を０℃で４５分間攪拌し、そこで、１４
％水酸化ナトリウム水溶液の添加によって溶液のpHを８
に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽
和炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチ
ル／ヘキサン（１：３、v/v ）を溶離剤に用いたシリカ
ゲルによるクロマトグラフィーに付して、個々の生成物
を、実施例１に記載したのと同様にしてメタノール中で
フッ化アンモニウムで処理し、下記の化合物を得た：
【０４４６】
【表１３】
【０４４７】実施例１４１ ジクロロメタン０．５mlに溶かした実施例１３０（ａ）
の生成物３０mgの溶液に、塩化メタンスルホニル６９mg
及び４−メチルモルホリン６１mgを０℃で加えた。混合
物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈
し、１規定の塩酸、５％の重炭酸ナトリウム溶液及び食
塩水で逐次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン
（１：２、v/v ）を溶離剤に用いたシリカゲルによるク
ロマトグラフィーに付して、精製された生成物を、実施
例１に記載したのと同様にしてメタノール中でフッ化ア
ンモニウムで処理し、（Ｒ）−Ｎ−〔５−（１６−ヒド
ロキシ−１４−メトキシ−１３−メチル−１２−オキソ
−６−チオキソ−１，３，４，５，６，７，８，９，１
０，１２−デカヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチ
アアザシクロテトラデシン−４−イル）−１，２，４−
オキサジアゾール−３−イルメチル〕メタンスルホンア
ミド９mgを白色固体として得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）+ ＝５４５．２
【０４４８】実施例１４２ 同様にして操作することによって、、実施例１３０
（ａ）の生成物を、実施例１２７（ａ）及び１に記載し
た手順に逐次付して、（Ｒ）−Ｎ−〔５−（１６−ヒド
ロキシ−１４−メトキシ−１３−メチル−１２−オキソ
−６−チオキソ−１，３，４，５，６，７，８，９，１
０，１２−デカヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチ
アアザシクロテトラデシン−４−イル）−１，２，４−
オキサジアゾール−３−イルメチル〕アセトアミドを白
色固体として得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）- ＝５０７．２
【０４４９】実施例１４３ 同様にして操作することによって、、実施例１３０
（ａ）の生成物を、実施例１（ｈ）に記載した手順を用
いて、Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｌ−アラニンでア
シル化した。得られた生成物を、実施例１２４（ｃ）及
び１２９に記載した手順と同様にして、（Ｓ）−２−ア
ミノ−Ｎ−〔５−〔（Ｒ）−１６−ヒドロキシ−１４−
メトキシ−１３−メチル−１２−オキソ−６−チオキソ
−１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカ
ヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテ
トラデシン−４−イル〕−１，２，４−オキサジアゾー
ル−３−イルメチル〕プロピオンアミド塩酸塩を白色固
体として得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6): δ1.36(d, J=6Hz, 3H); 1.9
1(s, 3H) に重なった1.62〜2.10(m, 4H); 2.68(m, 1H);
2.88(m, 1H); 3.08(dd, J=14Hz及び12Hz, 1H); 3.73
(s, 3H)に重なった3.72(d, J=11Hz, 1H); 3.90(d, J=11
Hz, 1H); 4.11(m, 1H); 4.41 〜4.64(m, 3H); 5.75(m,
1H); 6.55(s, 1H); 8.20(広幅s, 3H); 9.13(t, J=6Hz,
1H); 9.84(s, 1H); 10.70(d, J=6Hz, 1H) ppm.
【０４５０】実施例１４４ ０．０５モルのpH７のリン酸ナトリウム緩衝液３mlへの
実施例１３０の生成物２０mgの懸濁液のpHを、０．１規
定の水酸化ナトリウムの添加によって８．５に調整し
た。３時間にわたり、反応混合物のpHを８．５に保ちつ
つ、塩酸エチルアセトイミダート７４mgを小量づつ加え
た。１規定の塩酸の添加によって混合物をpH７に調整
し、次いで、酢酸エチルで抽出した。水相を減圧下で濃
縮し、最初に１％酢酸水溶液、次いで１％酢酸水溶液と
アセトニトリルとの混合物（１０：１〜２：１、v/v ）
を用いたＭＣＩ−Ｇｅｌ ＣＨＰ２０Ｐ（三菱化成）に
よるクロマトグラフィーに付した。生成物含有分画を凍
結乾燥して、（４Ｒ）−Ｎ−〔５−（１６−ヒドロキシ
−１４−メトキシ−１３−メチル−１２−オキソ−６−
チオキソ−１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１
２−デカヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザ
シクロテトラデシン−４−イル）−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イルメチル〕アセトイミドアミドヒド
ロキシ酢酸塩４mgを得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ−ＨＯＡｃ＋Ｈ）+ ＝５０８
【０４５１】実施例１４５ 実施例３９（ｂ）の生成物を、実施例１に記載した手順
と同様にして、メタノール中でフッ化アンモニウムで処
理し、得られた生成物を、実施例１４４に記載した手順
と同様にして、（Ｒ）−２−〔２−アセトイミドイルア
ミノ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル）エチルスルファニルメチル〕−３−ヒド
ロキシル−５−メトキシ−６−メチル安息香酸メチルエ
ステル酢酸塩（１：１）を白色固体として得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）+ ＝５１４．３
【０４５２】実施例１４６ ピリジン０．０２mlに溶かした実施例３３の生成物１１
mgの溶液に、塩化ホスホリル４mgを加えた。混合物を２
０℃で３０分間攪拌し、そこで、水０．２mlを加え、３
規定塩酸の添加によってpHを１．５に調整した。攪拌を
３０分間継続し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、リ
ン酸（Ｒ）−モノ−〔１６−ヒドロキシ−１４−メトキ
シ−１３−メチル−４−（３−メチル−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）−６，１２−ジオキソ−
１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒ
ドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテト
ラデシン−９−イルメチル〕エステルを無定形固体とし
て得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）- ＝５１４．３
【０４５３】実施例１４７ 実施例１２３（ａ）の生成物を、実施例１４６と同様に
処理し、得られた生成物を、実施例１に記載した手順と
同様にして、メタノール中でフッ化アンモニウムで処理
し、リン酸（４Ｒ，９Ｒ）−モノ−〔１６−ヒドロキシ
−１４−メトキシ−１３−メチル−４−（３−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１２−オ
キソ−６−チオキソ−１，３，４，５，６，７，８，
９，１０，１２−デカヒドロ−１１，２，５−ベンゾオ
キサチアアザシクロテトラデシン−９−イルメチル〕エ
ステルを無定形固体として得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）- ＝５６０．１
【０４５４】実施例１４８ （Ｒ）−３−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）
−５−メトキシ−６−メチル−２−〔２−（３−メチル
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−
（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）エチルスルファ
ニルメチル〕安息香酸メチルエステルを、実施例１に記
載の手順と同様にして、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−
メトキシ−６−メチル−２−〔２−（３−メチル−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−オ
キソ−ピロリジン−１−イル）エチルスルファニルメチ
ル〕安息香酸メチルエステルを白色固体として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ2.00〜2.15(m, 2H) に重な
った2.06(s, 3H); 2.41(s, 3H); 2.48〜2.60(m, 2H);
2.81 〜3.22(m, 2H); 3.39(t, J=7Hz, 2H); 3.75 〜4.0
0(m, 2H); 3.79(s, 3H); 3.93(s, 3H); 5.60 〜5.85(m,
1H); 6.51(s, 1H); 7.04(s, 1H) ppm.
【０４５５】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）ジクロロメタン３mlに溶かした実施例３９（ｂ）
の生成物０．３０ｇに溶液に、塩化４−ブロモ酪酸０．
１２ｇ及び飽和重炭酸カリウム溶液１mlを０℃で加え
た。混合物を２０℃で１５時間攪拌した。３規定の水酸
化ナトリウム溶液の添加によって、混合物のpHを１４に
調整し、攪拌を１．５時間継続した。ジクロロメタンを
蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。
固体残渣を、ヘキサン／酢酸エチル／ヘキサン（１：
１、v/v ）を溶離剤に用いたシリカゲルでのクロマトグ
ラフィーによって精製して、（Ｒ）−３−（tert−ブチ
ルジメチルシラニルオキシ）−５−メトキシ−６−メチ
ル−２−〔２−（３−メチル−１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル）−２−（２−オキソ−ピロリジン−
１−イル）エチルスルファニルメチル〕安息香酸メチル
エステル０．０７５ｇを白色泡沫として得た。
【０４５６】実施例１４９ （Ｒ）−３−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）
−５−メトキシ−６−メチル−２−〔２−（３−メチル
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−
（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）エチルスルファ
ニルメチル〕安息香酸メチルエステルを、実施例２に記
載の手順と同様にして、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−
メトキシ−６−メチル−２−〔２−（３−メチル−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−チ
オキソ−ピロリジン−１−イル）エチルスルファニルメ
チル〕安息香酸メチルエステルを白色固体として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ2.05(s, 3H); 2.06 〜2.219
(m, 2H); 2.41(s, 3H); 2.94 〜3.30(m, 4H); 3.65(t,
J=7Hz, 2H); 3.80(s, 3H)及び3.95(s, 3H) に重なった
3.76〜4.00(m, 2H); 6.26(s, 1H); 6.49(s, 1H); 6.65
〜6.76(m, 1H)ppm.
【０４５７】実施例１５０ （Ｒ）−２−〔２−（５−アミノ−１Ｈ−テトラゾール
−１−イル）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル）エチルスルファニルメチル〕−
３−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−５−
メトキシ−６−メチル安息香酸メチルエステルを、実施
例１に記載の手順と同様にして、（Ｒ）−２−〔２−
（５−アミノ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２−
（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル）エチルスルファニルメチル〕−３−ヒドロキシ−５
−メトキシ−６−メチル安息香酸メチルエステルを白色
固体として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ2.06(s, 3H); 3.20 〜3.55
(m, 2H); 3.90(s, 3H)に重なった3.70〜3.90(m, 2H);
3.94(s, 3H); 5.51(s, 2H); 6.00 〜6.10(m, 1H); 6.58
(s, 1H); 7.00( 広幅s, 1H) ppm.
【０４５８】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）ジクロロメタン２５mlに溶かした実施例３９
（ｂ）の生成物１．４５ｇの溶液に、攪拌しつつ飽和重
炭酸カリウム溶液１７．０ml及び臭化シアン０．３２ｇ
を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１５時間攪拌し
た。相を分離し、有機相を減圧下で濃縮した。残渣を、
酢酸エチル／ヘキサン（１：１、v/v ）を溶離剤に用い
たシリカゲルによるクロマトグラフィーに付して、
（Ｒ）−３−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）
−２−〔２−シアノアミノ−２−（３−メチル−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルスルファ
ニルメチル〕−５−メトキシ−６−メチル安息香酸メチ
ルエステル０．８５ｇを白色泡沫として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ0.27(s, 6H); 1.03(s, 9H);
2.08(s, 3H); 2.41(s, 3H); 3.05(d, J=6Hz, 2H); 3.7
9(s, 3H) に重なった3.60〜3.90(m, 2H); 3.94(s, 3H);
4.35〜4.50(m, 1H); 5.01(d, J=7Hz, 1H); 6.42(s, 1
H) ppm.
【０４５９】（ｂ）酢酸エチル１．５mlに溶かした実施
例１５０（ａ）の生成物０．６５ｇの溶液に、水１．５
mlへのアジ化ナトリウム０．１２ｇの溶液及び２規定の
硫酸水素カリウムの水溶液を加え、得られた混合物を２
０℃で１５時間攪拌した。層を分離し、有機層を飽和重
炭酸カリウム及び食塩水で逐次洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。固体残渣を、ヘキサ
ン／酢酸エチル（１：１、v/v ）を溶離剤に用いたシリ
カゲルによるクロマトグラフィーに付して、（Ｒ）−２
−〔２−（５−アミノ−１Ｈ−テトラゾール−１−イ
ル）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル）エチルスルファニルメチル〕−３−（te
rt−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−５−メトキシ
−６−メチル安息香酸メチルエステル０．２５ｇを白色
泡沫として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ0.27(s, 6H); 1.01(s, 9H);
2.08(s, 3H); 2.41(s, 3H); 3.25〜3.55(m, 2H); 3.79
(s, 3H)に重なった3.70〜3.90(m, 2H); 3.89(s, 3H);
5.24(s, 2H); 5.45 〜5.55(m, 1H); 6.41(s, 1H) ppm.
【０４６０】実施例１５１ ジクロロメタン１．５mlに溶かした実施例１５０（ｂ）
の生成物１００mgの溶液に、トリエチルアミン７３mg及
び塩化アセチル５５mgを２０℃で加えた。混合物を１５
時間攪拌し、次いで、酢酸エチルと水との間に分配し
た。有機層を飽和重炭酸カリウム及び食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。固体
残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１：１、v/v ）を溶離
剤に用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーに付
し、得られた生成物を、実施例１に記載の手順と同様に
して、（Ｒ）−２−〔２−（５−アセチルアミノ−１Ｈ
−テトラゾール−１−イル）−２−（３−メチル−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルスルファ
ニルメチル〕−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−６−メ
チル安息香酸メチルエステルを白色固体として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ（とりわけ）1.93(s, 3H);
2.10(s, 3H); 2.35(s, 3H); 3.74(s, 3H); 3.77(s, 3
H); 6.20(m, 1H); 6.55(s, 1H) ppm.
【０４６１】実施例１５２ （Ｒ）−２−〔２−（３−アミノメチル−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）−２−チオアセチルアミ
ノ−エチルスルファニルメチル〕−６−メチル−３−
〔ジメチル−（１，１，２−トリメチルプロピル）シラ
ニルオキシ）−５−メトキシ安息香酸メチルエステル
を、実施例１に記載の手順と同様にして、メタノール中
でフッ化アンモニウムで処理して、（Ｒ）−２−〔２−
（３−アミノメチル−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル）−２−チオアセチルアミノ−エチルスルファ
ニルメチル〕−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−６−メ
チル安息香酸メチルエステルを淡黄色の泡沫として得
た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）+ ＝４４１．５
【０４６２】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）実施例１（ｃ）の生成物を、実施例１（ｆ）に記
載の手順と同様にしてシリル化して、２−ホルミル−５
−メトキシ−６−メチル−３−〔ジメチル−（１，１，
２−トリメチルプロピル）シラニルオキシ〕安息香酸メ
チルエステルを白色結晶として得た。融点：６９〜７０
℃。
【０４６３】（ｂ）２−ホルミル−５−メトキシ−６−
メチル−３−〔ジメチル−（１，１，２−トリメチルプ
ロピル）シラニルオキシ〕安息香酸メチルエステルを、
実施例１（ｇ）に記載の手順と同様にして、実施例１２
９（ｄ）の生成物と反応させて、（Ｒ）−２−〔２−
（３−アリルオキシカルボニルアミノメチル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アミノ−エチ
ルスルファニルメチル〕−３−〔ジメチル−（１，１，
２−トリメチルプロピル）シラニルオキシ）−５−メト
キシ−６−メチル安息香酸メチルエステルを淡黄色の油
状物として得た。この材料を、実施例１（ｈ）に記載の
手順と同様にして、酢酸でアシル化し、得られた生成物
を、実施例２に記載の手順と同様にして、トルエン中で
２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジ
チオキソ−１，３，２，４−ジチアホスフェタンで処理
して、（Ｒ）−２−〔２−（３−アリルオキシカルボニ
ルアミノメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）−２−チオアセチルアミノ−エチルスルファニル
メチル〕−６−メチル−３−〔ジメチル−（１，１，２
−トリメチルプロピル）シラニルオキシ）−５−メトキ
シ安息香酸メチルエステルを淡黄色の泡沫として得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）+ ＝６６７．５
【０４６４】（ｃ）実施例１５２（ｂ）の生成物を、実
施例１２４（ｃ）に記載の手順と同様にして、（Ｒ）−
２−〔２−（３−アミノメチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）−２−チオアセチルアミノ−エチ
ルスルファニルメチル〕−３−〔ジメチル−（１，１，
２−トリメチルプロピル）シラニルオキシ）−５−メト
キシ−６−メチル安息香酸メチルエステルを無定形固体
として得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）+ ＝５８３．４
【０４６５】実施例１５３ 実施例１５２（ｂ）の生成物を、実施例１に記載の手順
と同様にして、メタノール中でフッ化アンモニウムで処
理して、（Ｒ）−２−〔２−（３−アリルオキシカルボ
ニルアミノメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）−２−チオアセチルアミノ−エチルスルファニ
ルメチル〕−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−６−メチ
ル安息香酸メチルエステルを淡黄色の泡沫として得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）- ＝５２３．４
【０４６６】実施例１５４及び１５５ 実施例１（ｈ）に記載したのと同様にして操作すること
によって、実施例１５２（ｃ）の生成物を、それぞれ、
ギ酸及び酢酸でアシル化し、得られた生成物を、実施例
１に記載の手順と同様にして、メタノール中でフッ化ア
ンモニウムで処理して、下記の化合物を得た：
【０４６７】
【表１４】
【０４６８】実施例１５６ ジオキサン１．２mlに溶かした実施例１５２（ｃ）の生
成物７０mg及びピロ炭酸ジエチル３９mgの溶液を２０℃
で１５時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣
を、実施例１に記載の手順と同様にして、メタノール中
でフッ化アンモニウムで処理して、ヘキサン／酢酸エチ
ル（１：１、v/v ）を用いたシリカゲルでのクロマトグ
ラフィーによる精製後に、（Ｒ）−２−〔２−（３−エ
トキシカルボニルアミノメチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）−２−チオアセチルアミノ−エチ
ルスルファニルメチル〕−３−ヒドロキシ−５−メトキ
シ−６−メチル安息香酸メチルエステルを淡黄色の泡沫
として得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）+ ＝５１３．４
【０４６９】実施例１５７〜１５９ 同様にして操作することによって、実施例１５２（ｃ）
の生成物を実施例１３７に記載した手順に付して、下記
の化合物を得た：
【０４７０】
【表１５】
【０４７１】実施例１６０ テトラヒドロフラン３mlに溶かした（Ｒ）−３−〔ジメ
チル−（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニルオ
キシ〕−５−メトキシ−６−メチル−２−〔２−（３−
メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−
２−チオウレイド−エチルスルファニルメチル〕安息香
酸メチルエステル１００mgの溶液に、３−ブロモ−１，
１，１−トリフルオロアセトン３５mgを加え、混合物を
２０℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、
残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（２：１、v/v ）を溶離
剤に用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって
精製した。得られた生成物を、実施例１に記載の手順と
同様にして、メタノール中でフッ化アンモニウムで処理
して、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−６−メ
チル−２−｛２−〔４−トリフルオロメチルチアゾール
−２−イルアミノ〕−２−（３−メチル−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）エチルスルファニルメチ
ル｝安息香酸メチルエステル２０mgを白色泡沫として得
た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）- ＝５１７．３
【０４７２】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）同様にして操作することによって、２−ホルミル
−５−メトキシ−６−メチル−３−〔ジメチル−（１，
１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキシ〕安息香
酸メチルエステルを、実施例１（ｇ）に記載した手順に
付して、（Ｒ）−２−〔２−アミノ−２−（３−メチル
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルス
ルファニルメチル〕−３−〔ジメチル−（１，１，２−
トリメチルプロピル）シラニルオキシ）−５−メトキシ
−６−メチル安息香酸メチルエステルを黄色の油状物と
して得た。
【０４７３】（ｂ）（Ｒ）−２−〔２−アミノ−２−
（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル）エチルスルファニルメチル〕−３−〔ジメチル−
（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキシ）
−５−メトキシ−６−メチル安息香酸メチルエステル
を、実施例７８（ａ）及び７８に記載の手順と同様にし
て、（Ｒ）−３−〔ジメチル−（１，１，２−トリメチ
ルプロピル）シラニルオキシ〕−５−メトキシ−６−メ
チル−２−〔２−（３−メチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）−２−チオウレイド−エチルスル
ファニルメチル〕安息香酸メチルエステルを無色の油状
物として得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）+ ＝５６９．１
【０４７４】実施例１６１ 実施例１６０に記載したのと同様にして操作するが、３
−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトンを３−ブ
ロモ−２−オキソプロピオン酸エチルエステルと置き換
えることによって、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛２
−〔４−エトキシカルボニルチアゾール−２−イルアミ
ノ〕−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル）エチルスルファニルメチル｝−５−メト
キシ−６−メチル安息香酸メチルエステルを白色固体と
して得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）+ ＝５２３．５
【０４７５】実施例１６２ 実施例１６０に記載したのと同様にして操作するが、３
−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトンを３−ブ
ロモ−テトラヒドロ−２−フラノールと置き換えること
によって、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛２−〔５−
（ヒドロキシエチル）チアゾール−２−イルアミノ〕−
２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）エチルスルファニルメチル｝−５−メトキシ−
６−メチル安息香酸メチルエステルを白色固体として得
た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）- ＝４９３．２
【０４７６】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した：ジオキサン６００mlに溶かした２，３−ジヒド
ロフラン１５ml、Ｎ−ブロモスクシンイミド４２．８ｇ
及び水４０mlの攪拌溶液に、１規定の過塩素酸２４０ml
を０℃で３０分間にわたって滴下した。混合物を０℃で
１時間、次いで、２０℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧
下で蒸発させ、残留油状物をジエチルエーテル２００ml
に溶解し、溶液を食塩水、飽和炭酸ナトリウム溶液、再
び食塩水で逐次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧下で濃縮して、３−ブロモ−テトラヒドロ
−２−フラノール９．４ｇを無色の油状物として得て、
これをそれ以上精製することなく用いた。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）+ ＝１６７．０
【０４７７】実施例１６３ テトラヒドロフラン１０mlに溶かしたアミノアセトアル
デヒド１７２mgの溶液に、１，１’−チオカルボニル−
ジ−２（１Ｈ）−ピリドン４２０mgを０℃で加え、混合
物をこの温度で１時間攪拌した。次いで、この混合物
に、（Ｒ）−２−〔２−アミノ−２−（３−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルスル
ファニルメチル〕−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−６
−メチル安息香酸メチルエステル８２０mgを加えた。混
合物を１６時間攪拌したが、その間２０℃までに暖まる
にまかせた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン
／酢酸エチル（１：２、v/v ）を溶離剤に用いたシリカ
ゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。得られ
た生成物をトリフルオロ酢酸４mlに溶かし、溶液を室温
で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、
ジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール（１６：４：
１、v/v/v ）を溶離剤に用いたシリカゲルでのクロマト
グラフィーによって精製して、３−ヒドロキシ−５−メ
トキシ−（Ｒ）−２−〔（Ｒ）−及び〔（Ｓ）−２−
（５−メトキシ−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イ
ルアミノ）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）エチルスルファニルメチル〕−６
−メチル安息香酸メチルエステル（ジアステレオ異性体
の１：１混合物）２２５mgを白色泡沫として得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）- ＝４８１．３
【０４７８】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）（Ｒ）−２−〔２−アミノ−２−（３−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルスル
ファニルメチル〕−３−〔ジメチル−（１，１，２−ト
リメチルプロピル）シラニルオキシ）−５−メトキシ−
６−メチル安息香酸メチルエステルを、実施例１に記載
の手順と同様にして、メタノール中でフッ化アンモニウ
ムで処理して、（Ｒ）−２−〔２−アミノ−２−（３−
メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エ
チルスルファニルメチル〕−３−ヒドロキシ−５−メト
キシ−６−メチル安息香酸メチルエステルを無定形の泡
沫として得た。
【０４７９】実施例１６４ 同様にして操作することによって、実施例１６４（ａ）
の生成物を、実施例１２４（ｃ）及び１に記載の手順に
付して、（Ｒ）−２−〔２−（３−アミノメチル−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−ト
リフルオロメチルチアゾール−２−イルアミノ）エチル
スルファニルメチル〕−３−ヒドロキシ−５−メトキシ
−６−メチル安息香酸メチルエステルを白色固体として
得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）- ＝５３２．３。
【０４８０】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）（Ｒ）−２−〔２−（３−アリルオキシカルボニ
ルアミノメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）エチルスルファニルメチル〕−３−〔ジメチル−
（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキシ〕
−５−メトキシ−６−メチル安息香酸メチルエステル
を、実施例７８（ａ）及び７８（ｂ）に記載の手順と同
様にして、得られた生成物を、実施例１６０に記載の手
順と同様にして３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ
アセトンと反応させて、（Ｒ）−２−〔２−（３−アミ
ノメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イ
ルアミノ）エチルスルファニルメチル〕−３−〔ジメチ
ル−（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキ
シ〕−５−メトキシ−６−メチル安息香酸メチルエステ
ルを泡沫として得た。
【０４８１】実施例１６５ （Ｒ）−２−ブロモ−５−（tert−ブチル−ジメチルシ
ラニルオキシ）−３−メトキシ−６−｛２−（３−メチ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−
〔４−（４−ニトロフェニル）−チアゾール−２−イル
アミノ〕エチルスルファニルメチル｝安息香酸メチルエ
ステルを、実施例１に記載の手順と同様にして、（Ｒ）
−２−ブロモ−５−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−
｛２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル）−２−〔４−（４−ニトロフェニル）−チア
ゾール−２−イルアミノ〕エチルスルファニルメチル｝
安息香酸メチルエステルを無定形固体として得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）+ ＝６３６．１／６３８．１
【０４８２】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）ジクロロメタン３mlに溶かした（Ｒ）−２−ブロ
モ−５−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−
３−メトキシ−６−〔２−（３−メチル−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）−２−チオウレイド−エ
チルスルファニルメチル〕安息香酸メチルエステル２０
mg及び２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノ
ン８mgを０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発さ
せ、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗製
生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：２、v/v ）を溶
離剤に用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーに付
して、（Ｒ）−２−ブロモ−５−（tert−ブチル−ジメ
チルシラニルオキシ）−３−メトキシ−６−｛２−（３
−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
−２−〔４−（４−ニトロフェニル）−チアゾール−２
−イルアミノ〕エチルスルファニルメチル｝安息香酸メ
チルエステル２３mgを黄色の油状物として得た。
【０４８３】実施例１６６〜１７２ 実施例１６５に記載したのと同様にして操作することに
よって、（Ｒ）−２−ブロモ−５−（tert−ブチル−ジ
メチルシラニルオキシ）−３−メトキシ−６−〔２−
（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル）−２−チオウレイド−エチルスルファニルメチル〕
安息香酸メチルエステルを、それぞれ、アセトニトリル
中で１−クロロ−２，２−ジメトキシエタンと、ジイソ
プロピルエチルアミンの存在下、アセトニトリル中で２
−ブロモ酢酸メチルエステル、１−ブロモ−３−メトキ
シプロパン−２−オン及び３−クロロ−２−オキソ酪酸
tert−ブチルエステルと、重炭酸ナトリウムの存在下、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で２−ブロモアセチル
−１−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンと、ジクロロ
メタンとアセトニトリルとの混合物（１：１、v/v ）中
で４−ブロモアセチル安息香酸と、並びにジクロロメタ
ン中で４−ブロモアセチル−ベンゼンスルホンアミドと
反応させ、次いで、実施例１に記載のとおり開裂して、
下記の化合物を製造した。
【０４８４】
【表１６】
【０４８５】実施例１７３ テトラヒドロフラン２ml及び２５％の塩酸水溶液に溶か
した実施例１６５（ａ）の生成物及び二塩化スズ二水和
物４０mgの混合物を０℃で０．７５時間、次いで２０℃
で３時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加に
よってpHを７．５に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出
した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃
縮し、粗製生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１、
v/v ）を溶離剤に用いたシリカゲルによるクロマトグラ
フィーに付して、黄色の油状物１３mgを得て、これを実
施例１に記載の手順と同様にして、（Ｒ）−６−｛２−
〔４−（アミノフェニル）−チアゾール−２−イルアミ
ノ〕−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル）エチルスルファニルメチル｝−２−ブロ
モ−５−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチルエス
テルを白色固体として得た。。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ2.41(s, 3H); 3.05(d, 2H);
3.61(d, 1H); 3.63(s, 3H); 3.93(s, 3H); 4.00(d, 1
H); 5.67(t, 1H); 6.20(s, 1H); 6.50(s, 1H);6.70(d,
2H); 7.55(d, 2H) ppm.
【０４８６】実施例１７４ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶かした（Ｒ）−
２−〔２−アミノ−２−（３−メチル−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）エチルスルファニルメチ
ル〕−３−〔ジメチル−（１，１，２−トリメチルプロ
ピル）シラニルオキシ〕−５−メトキシ−６−メチル安
息香酸メチルエステル９８５mg及び塩酸２−フルオロイ
ミダゾール２３７mgの溶液をアルゴン下、５０℃で３時
間攪拌した。２−フルオロイミダゾール塩酸塩１１７mg
をさらに加え、攪拌を６時間継続した。反応混合物を冷
却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、メタノール
／ジクロロメタン（１：２０、v/v ）を溶離剤に用いた
シリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製し
て、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−〔２−（イミダゾー
ル−２−イルアミノ）−２−（３−メチル−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル）エチルスルファニルメ
チル〕−５−メトキシ−６−メチル安息香酸メチルエス
テル塩酸塩３１０mgを黄色固体として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ２．０４（ｓ， ３Ｈ）；
２．３２（ｓ， ３Ｈ）； ２．９５（ｄ， Ｊ＝７
Ｈｚ， ２Ｈ）； ３．６５（ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ，
１Ｈ）； ３．６９（ｓ， ３Ｈ）； ３．９０（ｓ，
３Ｈ）； ４．１４（ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １
Ｈ）； ５．３０（ｍ， １Ｈ）； ６．３９（ｓ，
１Ｈ）； ６．６１（ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ．
【０４８７】実施例１７５ エタノール５ｍｌに溶かした（Ｒ）−３−〔ジメチル−
（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキシ〕
−２−〔２−〔３−（イミノフェニルメチル）チオウレ
イド〕−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）エチルスルファニルメチル〕−５−メ
トキシ−６−メチル安息香酸メチルエステル２７０mg
に、アゾジカルボン酸ジエチル１４０mgを２０℃で攪拌
しつつ滴下した。攪拌を６時間継続し、次いで、混合物
を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン
（１：２、v/v ）を溶離剤に用いたシリカゲルによるク
ロマトグラフィーに付して、３−〔ジメチル−（１，
１，２−トリメチルプロピル）シラニル−保護化生成物
１９５mgを無色の油状物として得た。この材料を、実施
例１に記載の手順と同様にして、メタノール中でフッ化
アンモニウムで処理して、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５
−メトキシ−６−メチル−２−〔２−（３−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（３
−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルア
ミノ）エチルスルファニルメチル〕安息香酸メチルエス
テルを無色の油状物として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ2.03(s, 3H); 2.39(s, 3H);
3.17(q, J=16Hz及び7Hz, 1H); 3.23(q, J=16Hz及び5H
z, 1H); 3.67(s, 3H); 3.75(d, J=14Hz, 1H);3.87(d, J
=14Hz, 1H); 3.95(s, 3H); 5.58(m, 1H); 6.35(s, 1H);
6.78(s, 1H);6.80(s, 1H); 7.4 (m, 3H); 8.11(m, 2H)
ppm.
【０４８８】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）無水ジクロロメタン２０mlに溶かした（Ｒ）−２
−〔２−アミノ−２−（３−メチル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）エチルスルファニルメチル〕
−３−〔ジメチル−（１，１，２−トリメチルプロピ
ル）シラニルオキシ）−５−メトキシ−６−メチル安息
香酸メチルエステル４００mgの攪拌溶液に、１，１’−
チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン１８６mgを徐
々に加えた。赤色溶液を室温で３０分間攪拌し、次い
で、氷浴中で冷却した。ベンズアミジン９４mg（〜８５
％）を加え、０℃で１時間、次いで２０℃で１０時間攪
拌を継続した。溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を、酢酸
エチル／ヘキサン（２：１、v/v）を溶離剤に用いたシ
リカゲルによるクロマトグラフィーに付して、（Ｒ）−
３−〔ジメチル−（１，１，２−トリメチルプロピル）
シラニルオキシ〕−２−〔２−〔３−（イミノフェニル
メチル）チオウレイド〕−２−（３−メチル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）エチルスルファニル
メチル〕−５−メトキシ−６−メチル安息香酸メチルエ
ステル４８０mgを無色の油状物として得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）+ ＝６７２．４
【０４８９】実施例１７６ テトラヒドロフラン５０mlに溶かした（Ｒ）−３−〔ジ
メチル−（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニル
オキシ〕−２−〔２−シアノアミノ−２−（３−メチル
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルス
ルファニルメチル〕−５−メトキシ−６−メチル安息香
酸メチルエステル２６０mgの攪拌溶液に、２５％ヒドロ
キシアセトン水溶液０．１ml及び１規定の水酸化ナトリ
ウム溶液０．０９mlを加えた。懸濁液を４０℃で１２時
間攪拌した。冷却後、混合物を水１００mlで希釈し、次
いで、酢酸エチル２００mlで抽出した。有機層を食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し
た。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１、v/v ）を
溶離剤に用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーに
付し、精製された生成物を、実施例１に記載の手順と同
様にして、メタノール中でフッ化アンモニウムで処理し
て、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−６−メチ
ル−２−〔２−（３−メチル−１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル）−２−（４−メチルオキサゾール−
２−イルアミノ）エチルスルファニルメチル〕安息香酸
メチルエステルを白色粉末として得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6): δ1.90(d, J=1Hz, 3H); 2.3
3(s, 3H); 3.00(d, J=7Hz, 2H); 3.61(d, J=16Hz, 1H);
3.63(d, J=16Hz, 1H); 3.73(s, 3H); 3.77(s, 3H); 5.
12(m, 1H); 6.53(s, 1H); 7.18(d, J=1Hz, 1H); 7.96
(d, J=8Hz, 1H)ppm.
【０４９０】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）（Ｒ）−２−〔２−アミノ−２−（３−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルスル
ファニルメチル〕−３−〔ジメチル−（１，１，２−ト
リメチルプロピル）シラニルオキシ）−５−メトキシ−
６−メチル安息香酸メチルエステルを、実施例１５０
（ａ）に記載の手順と同様にして、（Ｒ）−３−〔ジメ
チル−（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニルオ
キシ〕−２−〔２−シアノアミノ−２−（３−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルスル
ファニルメチル〕−５−メトキシ−６−メチル安息香酸
メチルエステルを黄色の油状物として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ0.29(s, 3H); 0.30(s, 3H);
0.93(d, J=6Hz, 6H); 0.99(s, 6H); 1.78(sept, J=6H
z); 2.08(s, 3H); 2.40(s, 3H); 3.05(d, J=6Hz, 2H);
3.70(d, J=16Hz, 1H); 3.79(s, 3H); 3.88(d, J=16Hz,
1H); 3.94(s, 3H); 4.39(m, 1H); 5.06(d, J=7Hz, 1H);
6.42(s, 1H) ppm.
【０４９１】実施例１７７ 乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mlに溶かした
（Ｒ）−２−〔２−〔４−（３−ブロモプロピル）チア
ゾール−２−イルアミノ〕−２−（３−メチル−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルスルファ
ニルメチル〕−３−〔ジメチル−（１，１，２−トリメ
チルプロピル）シラニルオキシ）−５−メトキシ−６−
メチル安息香酸５００mgの溶液に、炭酸セシウム２３３
mgを加えた。混合物を２０℃で１０時間攪拌した。溶媒
を減圧下で蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン
（１：２、v/v ）を溶離剤に用いたシリカゲルによるク
ロマトグラフィーに付して、無色の泡沫１８６mgを得
た。この材料を、実施例１に記載の手順と同様にして、
メタノール中でフッ化アンモニウムで処理して、（Ｒ）
−１８−ヒドロキシ−１６−メトキシ−１５−メチル−
４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）−３，４，５，１０，１１，１２−ヘキサヒド
ロ−６，９−ニトリロ−１Ｈ−１３，２，７，５−ベン
ゾオキサジチアアザシクロヘキサデシン−１４−オンを
白色固体として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ2.07(s, 3H); 2.08(m, 2H);
2.42(s, 3H); 2.71(m, 2H); 3.16(d, J=7Hz, 2H); 3.7
9(s, 3H); 3.97(d, J=15Hz, 1H); 4.14(m, 1H); 4.58
(d, J=15Hz, 1H); 4.75(m, 1H); 5.56(m, 2H); 5.88(s,
1H); 6.23(s, 1H); 6.46(s, 1H) ppm.
【０４９２】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）ジクロロメタン１００mlに溶かした実施例１
（ｇ）の生成物１０．０ｇの攪拌溶液に、ジクロロメタ
ン３０mlに溶かしたイソチオシアナトギ酸アリルエステ
ル２．８ｇを０℃で滴加した。混合物を０℃で１時間、
そして室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発さ
せ、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：２、v/v ）を
溶離剤に用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーに
付して、（Ｒ）−２−〔２−（３−アリルオキシカルボ
ニル−チオウレイド）−２−（３−メチル−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル）エチルスルファニルメ
チル〕−３−〔ジメチル−（１，１，２−トリメチルプ
ロピル）シラニルオキシ〕−５−メトキシ−６−メチル
安息香酸アリルエステル１１．５ｇを無色の油状物とし
て得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）+ ＝６７９．４
【０４９３】（ｂ）乾燥ジクロロメタン１８０mlに溶か
した実施例１７７（ａ）の生成物１０ｇ、トリフルオロ
酢酸トリメチルシリルエステル１４．２ｇ及びＮ，Ｎ−
ジメチルトリメチルシラミン９．１ｇの混合物を０℃で
１０時間攪拌した。テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム１．７０ｇを加え、攪拌を０℃で６時
間、次いで室温で３時間継続した。混合物を減圧下で濃
縮して、完全に乾燥し、残渣を、メタノール／ジクロロ
メタン（１：５、v/v ）を溶離剤に用いたシリカゲルに
よるクロマトグラフィーに２回付して、ジクロロメタン
／ヘキサンからの晶出後に、（Ｒ）−３−〔ジメチル−
（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキシ〕
−５−メトキシ−６−メチル−２−〔２−（３−メチル
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−チ
オウレイド−エチルスルファニルメチル〕安息香酸７．
３ｇを黄色固体として得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）- ＝５５３．４
【０４９４】（ｃ）１，２−エポキシブタン１８mlに溶
かした実施例１７７（ｂ）の生成物５００mg及び１，５
−ジブロモペンタン−２−オン２６２mgの溶液を０℃で
２時間、次いで２０℃で２時間攪拌した。得られた懸濁
液を減圧下で濃縮し、残渣を、メタノール／ジクロロメ
タン（１３：８７、v/v ）を溶離剤に用いたシリカゲル
によるクロマトグラフィーに付して、（Ｒ）−２−〔２
−〔４−（３−ブロモプロピル）チアゾール−２−イル
アミノ〕−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル）エチルスルファニルメチル〕−３−
〔ジメチル−（１，１，２−トリメチルプロピル）シラ
ニルオキシ）−５−メトキシ−６−メチル安息香酸３５
５mgを泡沫として得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）- ＝６９９．２／７０１．２
【０４９５】実施例１７８ トリフルオロ酢酸１０mlに溶かした２−ホルミル−３−
ヒドロキシ−５−メトキシ−６−メチル安息香酸（Ｒ）
−２−〔２−〔１−（３−メチル−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル）−２−トリチルスルファニル−
エチルアミノ〕チアゾール−４−イル〕エチルエステル
７７mgの冷却溶液に、トリフルオロ酢酸２mlに溶かした
トリエチルシラン２５mgの溶液を０℃で２０分間にわた
って滴下した。混合物をアルゴン下、０℃で２時間、次
いで２０℃で１時間攪拌した。次いで、酢酸エチル２０
０mlを加え、溶液を食塩水、飽和炭酸ナトリウム溶液及
び、食塩水で再び洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留油状物を、
酢酸エチル／ヘキサン（２：１、v/v ）を溶離剤に用い
たシリカゲルによるクロマトグラフィーに付し、精製さ
れた生成物を酢酸エチル／ヘキサンから晶出させて、
（Ｒ）−１７−ヒドロキシ−１５−メトキシ−１４−メ
チル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル）−３，４，５，１０，１１，１３−ヘキ
サヒドロ−６，９−ニトリロ−１Ｈ−１２，２，７，５
−ベンゾオキサジチアアザシクロペンタデシン−１３−
オン２０mgを白色固体として得た。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6): δ1.89(s, 3H); 2.37(s, 3
H); 2.89(m, 2H); 3.21(d, J=6Hz, 2H); 3.65(m, 2H);
3.71(s, 3H); 4.52(m, 1H); 4.73(m, 1H); 5.50(m, 1
H); 6.38(s, 1H); 6.48(s, 1H); 8.27(d, J=8Hz, 1H);
9.76(s, 1H)ppm.
【０４９６】上に用いた出発材料は、下記のとおりに製
造した： （ａ）ジクロロメタン５５mlに溶かした実施例１（ｍ）
の生成物１０ｇ及びトリフェニルメタノール１１．７ｇ
の溶液に、トリフルオロ酢酸５５mlを０℃で滴下した。
混合物を２０℃で１６時間攪拌し、減圧下で濃縮した。
残渣をpH８で水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層
を分離し、飽和重炭酸カリウム溶液及び食塩水で洗浄し
た。有機相を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン／酢酸
エチル（１：１、v/v ）を溶離剤に用いたシリカゲルで
のクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−１−
（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル）−２−トリチルスルファニルエチルアミンを淡黄色
の油状物として得た。1 H-NMR(250MHz, CDCl3): δ2.35(s, 3H); 2.60(m, 2H);
3.50〜3.65(m, 1H);7.2〜7.50(m, 15H) ppm.
【０４９７】（ｂ）（Ｒ）−１−（３−メチル−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−トリチル
スルファニルエチルアミンを、実施例７８（ａ）及び７
８に記載の手順と同様にして、得られた生成物を、実施
例１７７（ｃ）に記載の手順と同様にして、１，４−ジ
ブロモブタン−２−オンと反応させて、（Ｒ）−〔４−
（２−ブロモエチル）−チアゾール−２−イル〕−〔１
−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）−２−トリチルスルファニルエチル〕アミンを無
色の油状物として得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）+ ＝５９３．１／５９５．１
【０４９８】（ｃ）乾燥アセトニトリル５mlに溶かした
実施例１７８（ｂ）の生成物６００mgの溶液に、ヨウ化
ナトリウム３５２mgを加えた。混合物をアルゴン雰囲気
下、４０℃で１５時間攪拌した。２０℃に冷却後、混合
物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。黄色無定形の
残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解し、溶
液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０mlに溶かした
（Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−６−メトキシ−７−メ
チル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−オン
７３９mg及び１，１，３，３−テトラメチルグアニジン
１３５mgの攪拌溶液に滴下した。溶液をアルゴン雰囲気
下、５０℃で１５時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮
し、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１、v/v ）を
溶離剤に用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーに
付して、２−ホルミル−３−ヒドロキシ−５−メトキシ
−６−メチル安息香酸（Ｒ）−２−〔２−〔１−（３−
メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−
２−トリチルスルファニル−エチルアミノ〕チアゾール
−４−イル〕エチルエステル３２１mgを無色の泡沫とし
て得た。 ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）+ ＝７２１．２
【０４９９】実施例１７９ それぞれ下記の成分を包有する組み合わせゼラチンカプ
セルを通常の方式で製造した： （Ｒ）−Ｎ−〔２−（２−シアノ−６−ヒドロキシ− ４−メトキシ−３−メチルベンジルスルファニル）− １−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール− ５−イル）エチル〕アセトアミド・・・・・・・・・・・ ５００mg Luviskol（水溶性ポリビニルピロリドン）・・・・・・・ ２０mg マンニトール・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ２０mg タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １５mg ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・ ２mg ５５７ｍｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 31/535 31/535 Ｃ０７Ｄ 291/08 Ｃ０７Ｄ 291/08 413/12 ２１３ 413/12 ２１３ ２３９ ２３９ ２４９ ２４９ ３０７ ３０７ ３３３ ３３３ 417/12 ２７１ 417/12 ２７１ 419/04 419/04 (72)発明者 パウル・ヘーバイゼン スイス国、ツェーハー−4052 バーゼ ル、レンヴェーク 102 (72)発明者 ヘルムート・リンク スイス国、ツェーハー−4056 バーゼ ル、ダンマーキルヒェンシュトラーセ 70 (72)発明者 トーマス・リューベルス ドイツ連邦共和国、デー−79540 レー ルラハ、シェーンナオシュトラーセ １ (56)参考文献 特表 平５−508167（ＪＰ，Ａ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｘ1 は、−Ｓ−又は−ＳＯ−であり；Ｒ1 は、
    水素、ハロゲン、又は場合によりハロゲンで置換された
    低級アルキルであり；Ｒ2 は、水素、ヒドロキシル、ア
    ミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、
    場合により置換された低級アルコキシ、又は基−ＯＰで
    あり；−ＯＰは、低級アルカノイルオキシ基、低級アル
    コキシカルボニルオキシ基、又はＮ−モノ−若しくは
    Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル化されたアミノ酸残基、α−アミ
    ノ酸残基、又は前記のアミノ酸残基の遊離アミノが低級
    アルカン酸の残基でアシル化されている、２〜４個のα
    −アミノ酸からなるペプチドのアシル残基をＰが表すエ
    ステルの基、あるいはジカルボン酸の、又は無機酸のエ
    ステルの基であり；Ｒ3 は、水素、ヒドロキシル、低級
    アルキル、ハロゲン又は基−ＯＰであり；Ｒ4 は、ハロ
    ゲン、ヒドロキシル又は基−ＯＰであり；Ｒ5 は、水
    素、シアノ、場合により置換されたエステル化カルボキ
    シル、場合により置換されたアミド化（チオ）カルボキ
    シル、場合により置換されたアルキル、場合により置換
    されたアルケニル、又は場合により置換されたヘテロシ
    クリルであり；Ｒ6 は、−ＮＲ7 −Ａ、−Ｎ＝Ｂ、又は
    場合により置換されたヘテロシクリル（ここで、Ｒ7
    は、水素又は低級アルキルであり、Ａは、場合により置
    換されたイミノイル、場合により置換された（チオ）ア
    シル、場合により置換されたエステル化カルボキシル、
    場合により置換されたアミド化（チオ）カルボキシル又
    は場合により置換されたヘテロシクリルであり、そして
    Ｂは、場合により置換されたアルキリデンである）であ
    り；Ｒ0 は、シアノ、場合により置換されたエステル化
    カルボキシル又は場合により置換されたヘテロシクリル
    であるか、あるいはＲ0 とＲ6 は、一緒になって、基−
    ＣＯ−Ｏ−Ｑ−Ｘ2−Ｎ（Ｒ7 ）−（ここで、Ｒ7 は、
    上記のとおりであり、Ｘ2 は、（チオ）カルボニル又は
    ヘテロシクリルであり、Ｑは、−ＣＨ（Ｒ8 ）−又は−
    ＣＨ（Ｒ8 ）−Ｗ−であり、Ｒ8 は、水素、又は場合に
    より置換された低級アルキルであり、そしてＷは、場合
    により置換されたモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−若し
    くはペンタ−メチレンであるが、Ｗがモノメチレンであ
    るときは、Ｘ2 は、（チオ）カルボニルではない）を表
    す〕で示される単環式又は二環式化合物、あるいは酸性
    及び／若しくは塩基性置換基を有する一般式（Ｉ）の単
    環式又は二環式化合物の、製薬上許容し得る塩。
  2. 【請求項２】 Ｘ1 、Ｒ1 、Ｒ2 、ＯＰ、Ｒ3 、Ｒ4 、
    Ｒ5 、Ｒ6 、並びにＲ0 及び一緒になって意味を有する
    Ｒ0 とＲ6 、Ｑ、並びにＲ8 が、請求項１記載のとおり
    であり、Ｗが、場合により置換されたジ−、トリ−、テ
    トラ−若しくはペンタ−メチレンであり、そしてＸ2
    が、（チオ）カルボニルである請求項１記載の単環式又
    は二環式化合物。
  3. 【請求項３】 一般式（ＩＡ）： 【化２】 〔式中、Ｒ0 〜Ｒ6 及びＸ1 は、請求項１記載のとおり
    であるが、Ｒ6 とＲ0 は、別々のものである〕で示され
    る請求項１又は２記載の単環式化合物。
  4. 【請求項４】 一般式（ＩＢ）： 【化３】 〔式中、Ｒ1 〜Ｒ5 、Ｒ7 、Ｘ1 、Ｘ2 及びＱは、請求
    項１記載のとおりである〕で示される請求項１記載の二
    環式化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 〜Ｒ5 、Ｒ7 、Ｘ1 、Ｘ2 及びＱ
    が、請求項１及び２に記載されている、請求項４の一般
    式（ＩＢ）を有する請求項２記載の二環式化合物。
  6. 【請求項６】 Ｘ1 が、−Ｓ−であり、Ｒ1 が、水素、
    メチル、塩素又は臭素であり、Ｒ2 が、ヒドロキシル又
    は低級アルコキシであり、Ｒ3 が、水素であり、Ｒ4
    が、ヒドロキシル又は基−ＯＰであり、Ｒ5 が、シア
    ノ、ヘテロシクリル、又はＣ1 −Ｃ5 アルキルアミドで
    あり、Ｒ6 が、（チオ）アシルアミド又はヘテロシクリ
    ルアミノであり、Ｒ7 が、水素であり、Ｒ8 が、水素又
    はヒドロキシメチルであり、Ｒ0 が、−ＣＯＯＭｅ又は
    −ＣＮであり、Ｑが、−ＣＨ（Ｒ8）Ｗ−であり、Ｗ
    は、Ｘ2 ＝（チオ）アシルに対しては、ジ−、トリ−又
    はテトラ−メチレンであって、Ｘ2 ＝ヘテロシクリルに
    対しては、モノ−、ジ−又はトリ−メチレンである請求
    項１〜５のいずれか一項記載の単環式又は二環式化合
    物。
  7. 【請求項７】 （４Ｒ，９Ｓ）−１５−ヒドロキシ−９
    −アセトキシメチル−１３−メトキシ−１２−メチル−
    １１−オキソ−６−チオキソ−３，４，５，６，７，
    ８，９，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−１０，２，５−ベ
    ンゾオキサチアアザシクロトリデシン−４−カルボン酸
    メチルエステル、 （４Ｒ，９Ｓ）−１５−ヒドロキシ−９−ヒドロキシメ
    チル−１３−メトキシ−１２−メチル−１１−オキソ−
    ６−チオキソ−３，４，５，６，７，８，９，１１−オ
    クタヒドロ−１Ｈ−１０，２，５−ベンゾオキサチアア
    ザシクロトリデシン−４−カルボン酸シクロペンチルア
    ミド、 （Ｒ）−１６−ヒドロキシ−１４−メトキシ−１３−メ
    チル−１２−オキソ−６−チオキソ−１，３，４，５，
    ６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，２，
    ５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン−４−カ
    ルボン酸メチルエステル、 （Ｒ）−１６−ヒドロキシ−１４−メトキシ−１３−メ
    チル−１２−オキソ−６−チオキソ−１，３，４，５，
    ６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，２，
    ５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン−４−カ
    ルボン酸プロピルアミド、 （Ｒ）−１６−ヒドロキシ−１４−メトキシ−１３−メ
    チル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾー
    ル−５−イル）−１，３，４，５，６，７，８，９，１
    ０，１２−デカヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチ
    アアザシクロテトラデシン−６，１２−ジオン、 （Ｒ）−１６−ヒドロキシ−１４−メトキシ−１３−メ
    チル−１２−オキソ−６−チオキソ−１，３，４，５，
    ６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，２，
    ５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン−４−カ
    ルボン酸アミド、 （Ｒ）−２−ブロモ−５−ヒドロキシ−３−メトキシ−
    ６−〔２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾー
    ル−５−イル）−２−チオアセチルアミノ−エチルスル
    ファニルメチル〕−安息香酸メチルエステル、 （Ｒ）−２−クロロ−５−ヒドロキシ−３−メトキシ−
    ６−〔２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾー
    ル−５−イル）−２−チオアセチルアミノ−エチルスル
    ファニルメチル〕−安息香酸メチルエステル、 （Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−６−メチル−
    ２−〔２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾー
    ル−５−イル）−２−アセチルアミノ−エチルスルファ
    ニルメチル〕ベンゾニトリル、又は （４Ｒ，９Ｒ）−９，１６−ジヒドロキシ−１４−メト
    キシ−１２−オキソ−６−チオキソ−１，３，４，５，
    ６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，２，
    ５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン−４−カ
    ルボン酸メチルエステル。
  8. 【請求項８】 （Ｒ）−６−｛２−〔４−（４−アミノ
    フェニル）チアゾール−２−イルアミノ〕−２−（３−
    メチル−〔１，２，４〕−オキサジアゾール−５−イ
    ル）エチルスルファニルメチル｝−２−ブロモ−５−ヒ
    ドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチルエステル、 （Ｒ）−２−ブロモ−５−ヒドロキシ−３−メトキシ−
    ６−｛２−〔４−（メトキシメチル）チアゾール−２−
    イルアミノ〕−２−（３−メチル−〔１，２，４〕オキ
    サジアゾール−５−イル）エチルスルファニルメチル｝
    −安息香酸メチルエステル、 （４Ｒ，９Ｓ）−１５−ヒドロキシ−９−ヒドロキシメ
    チル−１３−メトキシ−１２−メチル−４−（３−メチ
    ル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１１
    −オキソ−６−チオキソ−３，４，５，６，７，８，
    ９，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−１０，２，５−ベンゾ
    オキサチアアザシクロトリデシン、 （Ｒ）−１６−ヒドロキシ−１４−メトキシ−１３−メ
    チル−１２−オキソ−６−チオキソ−１，３，４，５，
    ６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，２，
    ５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン−４−カ
    ルボン酸プロパ−２−イニルアミド、 （Ｒ）−１６−ヒドロキシ−１４−メトキシ−１３−メ
    チル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾー
    ル−５−イル）−６−チオキソ−１，３，４，５，６，
    ７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，２，５−
    ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン−１２−オ
    ン、 （Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−６−メチル−
    ２−〔２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾー
    ル−５−イル）−２−チオフェン−２−イルカルボチオ
    イルアミノ−エチルスルファニルメチル〕−安息香酸メ
    チルエステル、 （４Ｒ）−Ｎ−〔５−（１６−ヒドロキシ−１４−メト
    キシ−１３−メチル−１２−オキソ−６−チオキソ−
    １，３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒ
    ドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテト
    ラデシン−４−イル−〔１，２，４〕オキサジアゾール
    −３−イルメチル〕−アセトアミド、 （４Ｒ）−４−（３−アミノメチル−１，２，４−オキ
    サジアゾール−５−イル）−１６−ヒドロキシ−１４−
    メトキシ−１３−メチル−６−チオキソ−１，３，４，
    ５，６，７，８，９，１０，１２−デカヒドロ−１１，
    ２，５−ベンゾオキサチアアザシクロテトラデシン−１
    ２−オン塩酸塩、又は （４Ｒ）−１６−ヒドロキシ−４−〔３−（イソプロピ
    ルアミノ）メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５
    −イル〕−１４−メトキシ−１３−メチル−６−チオキ
    ソ−１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１２−デ
    カヒドロ−１１，２，５−ベンゾオキサチアアザシクロ
    テトラデシン−１２−オン塩酸塩。
  9. 【請求項９】 請求項１〜８のいずれか一項記載の化合
    物及び治療上不活性な担体を含む抗菌剤。
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