KR870001028B1 - 헤테로 환-치환된 알콕시카보닐메톡시이미노아세트산 및 그의 벤즈티아졸릴 티오에스테르의 제조 방법 - Google Patents

헤테로 환-치환된 알콕시카보닐메톡시이미노아세트산 및 그의 벤즈티아졸릴 티오에스테르의 제조 방법 Download PDF

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에프. 호프만-라롯슈 앤드 캄파니 아크티엔게젤샤프트
진-자케스 오가이, 마인라트 슈미트
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Abstract

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Description

헤테로 환-치환된 알콕시카보닐메톡시이미노아세트산 및 그의 벤즈티아졸릴 티오에스테르의 제조 방법
본 발명은 라세미형 또는 3S-에난티오머형의 다음 일반식(I)의 1-설포-2-옥소아제티딘 유도체 및 이들 화합물의 가수분해가 용이한 에스테르 및 약학적으로 허용되는 염의 제조시 중간체로서 유용한 화합물을 제조하는 방법과 또한 이 중간체로부터 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
Het는 한개 또는 2개의 질소원자와, 임의로 1개의 산소 또는 황원자를 함유하는 임의로 아미노-치환된 5-또는 6-원 방향족 헤테로사이클을 나타내며;
R1은 수소, 저급알킬, 페닐-저급알킬, 저급알카노일, 저급알콕시카보닐, 저급알케닐-저급알킬, 저급알콕시카보닐-저급알킬, 페닐-저급-알콕시카보닐-저급알킬, 니트로-페닐-저급-알콕시카보닐-저급알킬 또는 카복시-저급-알킬을 나타내고;
R2는 수소, 저급알킬, 저급알케닐, 저급알키닐, 저급알콕시카보닐, 저급알카노일옥시-저급알킬, 저급알콕시카보닐-저급알케닐, 하이드록시이미노메틸, 저급알콕시이미노메틸, 카바모일, 카바모일-저급알케닐 또는 카바모일옥시-저급알킬을 나타내며;
그룹=NOR1은 적어도 이루분이 Syn-형으로 존재한다.
″Het″로 표시되는 헤테로사이클은 한개 또는 2개의 질소원자를 함유하며 임의로 아미노 그룹에 의해 치환된 5-또는 6-원 방향족 환 모두를 포함하며, 예를들면, 2-피라졸-3-일과 같은 피라졸릴 그룹, 2-아미노-6-피리딜과 같은 아미노-피리딜 그룹 및 2-아미노-4-이미다졸릴과 같은 아미노-이미다졸릴 그룹이 있다. 이들은 임의로 예를들어 아미노-옥사졸릴 그룹(예 : 2-아미노-4-옥사졸릴)의 경우에는 산소원자를 함유하거나, 아미노-티아디아졸릴 그룹(예 : 5-아미노-3-(1,2,4-티아디아졸릴( 또는 특히 아미노-티아졸릴 그룹(예 : 2-아미노-4-티아졸릴)의 경우에 황원자를 함유할 수 있다.
단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 ″저급알킬″은 바람직하게는 7개까지의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 그룹을 나타내는데, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, n-헵틸 등이 있다. 용어 ″저급알콕시″는 유사한 의미를 갖는다. 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 ″저급 알케닐″은 바람직하게는 7개까지의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 올레핀성 탄화수소 그룹을 나타내는데, 예를들면 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 2-메트알릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-헥세닐, 2-헵테닐 등이 있다. 용어 ″저급 알키닐″은 바람직하게는 7개까지의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 아세틸렌성 탄화수소 그룹을 의미하며, 예를들면 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 2-헥시닐, 2-헵티닐 등이 있다. 용어″저급 알카노일″또는 ″저급 알카노일옥시″는 바람직하게는 7개까지의 탄소원자를 함유하는 지방족 카복실사 잔기를 나타내며 예를들어, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 아세톡시, 프로피오닐옥시 및 이소부티릴옥시가 있다.
R1으로 표시되는 바람직한 그룹은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 벤질, 2-펜에틸, 아세틸, 프로피오닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐-메틸, 3급-부톡시카보닐메틸, 카복시메틸, 1-메틸-1-3급-부톡시카보닐메틸, 1-메틸-1-벤즈하이드릴옥시-카보닐에틸, 1-메틸-1-트리틸옥시카보닐-에틸, 1-메틸-1-(P-니트로벤질옥시카보닐)-에틸 및 1-메틸-1-카복시에틸이며, 특히 메틸, 카복시메틸 및 1-메틸-1-카복시에틸이 바람직하다.
R2로 표시되는 바람직한 그룹은 메틸, 에틸 n-프로필, 비닐, 알릴, 에티닐, 3-아세톡시-n-프로필, 메톡시카보닐, 하이드록시이미노메틸, 메톡시-이미노메틸, 2-에톡시카보닐-1-메틸비닐, 카바모일, 카바모일비닐 및 카바모일옥시메틸이며, 특히 카바모일 및 카바모일옥시메틸이 바람직하다.
일반식
Figure kpo00002
의 바람직한 그룹은 2-피라졸-3-일-2-메톡시이미노아세틸, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세틸, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(카복시메톡시이미노)-아세틸, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(1-메틸-1-카복시에톡시이미노)-아세틸, 2-(2-아미노-4-옥사졸릴)-2-메톡시이미노아세틸, 2-[5-아미노-3-(1,3,4-티아디아졸릴)]-2-메톡시이미노아세틸, 2-(2-아미노-4-이미다졸릴)-2-메톡시이미노아세틸 및 2-(2-아미노-6-피리딜)-2-메톡시이미노아세틸이며, 특히 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노-아세틸, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-( 1-메틸카복시에톡시이미노)-아세틸 및 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(카복시메톡시이미노)-아세틸이 바람직하다.
일반식(I)의 화합물은 여러가지 이성체 형태[ 예 : 시스, 트란스 ; Syn (Z-형), 안티(E-형) ; 및 3S-에난티오머]로 존재할 수 있다. 이들 이성체는 또한 후술하는 출발물질에도 적용된다.
일반식(I)의 화합물은 유리산으로 또는 베타인으로 존재할 수 있거나, 유리 1-설포그룹상에서 또는 3-위치의 치환체에 존재할 수 있는 카복시그룹상에서 염기성염 형성제로 염을 생성시켜 수득한 약학적으로 형용되는 염형태로 존재할 수도 있다. 이러한 염기성 염 형성제의 예로는 나트륨 및 칼륨이온과 같은 무기 양이온; 알기닌, 오르니틴, 리신 또는 히스티딘과 같은 염기성 아미노산 ; 및 N-메틸-글루카민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등과 같은 폴리하이드록시 알킬아민이 있다.
일반식(I)화합물 또는 그의 염에 존재하는 카복시그룹은 적절히 에스테르화하여 가수분해가 용이한 에스테르 그룹으로 전환시킬 수 있다. 이와같이 기본구조에서 상응하는 유리카복시그룹으로 분해되는, 가수분해가 용이한 에스테르 그룹으로는 예를들어 ａ-(저급알콕시)-저급-알콕시카보닐그룹(예 : 메톡시-메톡시카보닐 및 ａ-메톡시에톡시카보닐), 저급알킬티오-메톡시카보닐그룹(예 : 메틸티오메톡시카보닐), ａ-(저급알카노일)-저급-알콕시카보닐그룹(예 : 아세톡시-메톡시카보닐, 피발로일옥시메톡시카보닐 및 ａ-피발로일옥시에톡시카보닐), ａ-(저급알콕시카보닐)-저급-알콕시-카보닐그룹(예 : 에톡시카보닐옥시메톡시 카보닐, 3급-부톡시-카보닐메톡시카보닐 및 ａ-에톡시카보닐옥시에톡시-카보닐),락토닐그룹(예 : 프탈리딜 및 티오프탈리딜), 또는 일반식
Figure kpo00003
의 그룹이 있다.
본 발명에 따라 제조될 수 있는 일반식(I)화합물의 예는 후술하는 실시예 1 내지 50에 기술된 최종 생성물로서, 실시예에 기술된 형태(3S-에난티오머 또는 라세미체)뿐 아니라 이들 화합물의 가수분해가 용이한 에스테르 및 약학적으로 허용되는 염의 형태도 포함한다.
특히 바람직한 일반식(I)의 화합물은 라세미형 또는 3S-에난티오머형의 다음 일반식(Ia)의 화합물 및 이들 화합물의 상응하는 가수분해가 용이한 에스테르 및 약학적으로 허용되는 염이다.
Figure kpo00004
상기식에서,
R11은 메틸, 카복시메틸 또는 1-메틸-1-카복시에틸을 나타내며;
R21은 카바모일 또는 카바모일옥시메틸을 나타낸다.
이들 화합물중 특히 바람직한 화합물은(3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[(1-카복시-1-메틸 에톡시)-이미노]아세트 아미도]-4-카바모일옥시-메틸 -2-옥소-1-아제티딘-설폰산 및 (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[(카복시메톡시)이미노] 아세트-아미도]-4-카바모일옥시메틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산 및 이들의 약학적으로 허용되는 염이다.
또한, 일반식(I)화합물의 아그룹으로는 각각의 경우에 라세미형 또는 3S-에난티오머형으로 존재하는 다음과 같은 일반식(I)화합물 및 이들 화합물의 가수분해가 용이한 에스테르 및 약학적으로 허용되는 염이 있다:
Het, R1및 R2가 상기 정의한 의미와 같고 단, Het가 2-아미노-4-티아졸릴을 나타내고 동시에 R2가 저급알킬, 저급알카노일옥시-저급알킬, 카바모일옥시-저급알킬, 저급알콕시카보닐, 저급알콕시이미노메틸 또는 카바모일을 나타내는 경우에 R1은 수소, 저급알킬, 페닐-저급알킬, 저급알카노일, 저급알콕시카보닐 또는 저급알케닐-저급알킬을 나타내는 화합물;
Het, R1및 R2가 상기 정의한 의미와 같고 단, Het가 2-아미노-4-티아졸릴을 나타내고 동시에 R2가 저급알킬, 저급알카노일옥시-저급알킬, 카바모일옥시-저급알킬, 저급알콕시카보닐, 저급알콕시이미노메틸 또는 카바모일을 나타내는 경우에 R1은 수소, 저급알킬, 페닐-저급알킬, 저급알카노일, 저급알콕시카보닐 또는 저급알케닐 -저급알킬을 나타내는 화합물 ;
Het,R1및 R2가 상기 정의한 의미와 같고 단, Het가 2-아미노-4-티아졸릴을 나타내고 동시에 R2가 카바모일옥시-저급알킬을 나타내는 경우에, R1은 수소, 저급알킬, 페닐-저급알킬, 저급알카노일, 저급알콕시카보닐 도는 저급알케닐-저급알킬을 나타내는 화합물.
본 발명에 따르면, 라세미형 또는 3S에난티오머형으로 존재하는 일반식(II)의 화합물 또는 그의 염을 일반식(III)의 티오-에스테르로 아실화하여, 라세미형 또는 3S-에난티오머형으로 존재하는 일반식(Ib)의 화합물을 수득한 다음, 이어서 수득된 R3가 수소인 일반식(Ib)화합물을 설폰화하고, R20으로서 존재할 수 있는 2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일 그룹을 하이드록시이미노 메틸그룹, 저급알콕시이미노 메틸그룹 또는 카바모일-비닐그룹으로 전환시키며, R10의 트리-저급알킬-실릴-저급알콕시 카보닐-저급알킬그룹을 카복시-저급알킬로 전환시키고, 경우에 따라 R10또는 R1으로 표시되는 저급알콕시카보닐-저급알킬, 페닐-저급알콕시카보닐-저급알킬 또는 니트로페닐-저급알콕시카보닐-저급알킬그룹을 카복시-저급알킬로 전환시키며, 경우에 따라 수득된 생성물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시킴으로써 일반식(I)화합물 및 이의 가수분해가 용이한 에스테르 및 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법이 제공된다.
Figure kpo00005
상기식에서,
R20은 R2와 동일한 의미를 나타내거나, 2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일 그룹을 나타낼 수도 있으며,
R3는 수소 또는 설포를 나타내고,
Het는 상기 정의한 의미를 가지며,
R10은 카복시-저급알킬을 제외한 R1에서 정의한 의미중 어느 하나를 나타내거나, 또한 트리-저급알킬-실릴-저급알콕시카보닐-저급알킬그룹 또는 가수분해가 용이한 에스테르 그룹으로 전환된 카복시-저급알킬그룹을 나타낼 수도 있고,
그룹=NOR10은 적어도 부분적으로는 Syn-형태로 존재한다.
일반식(II)의 화합물과 일반식(III)화합물의 반응은 불활성 유기용매중에서 편리하게 수행하는데, 예를들면 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 염소화 탄화수소 ; 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 ; 아세톤과 같은 케톤 ; 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트 아미드와 같은 비양자성용매중에서, 또는 이들 용매중의 하나와 물과의 혼합물중에서 수행한다. 반응은 편리하게는 약 -40℃ 내지 60℃에서, 바람직하게는 -15℃ 내지 ＋25℃에서, 특히 바람직하게는 0℃ 내지 20℃에서 수행한다. 반응은 반응물을 대략 화학량론적 양으로 또는 일반식(III)의 티오 에스테르를 약간 과량으로 사용하여 수행하는 것이 편리하다. 반응은 예를들어 유기아민(예 : 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린) 또는 알칼리금속 중탄산염(예 : 중탄산나트륨)과 같은 염기의 존재하에서 수행하는 것이 유리하다.
수득된 R3가 수소인 일반식(Ib)화합물은 계속해서 설폰화시킨다. 설폰화 반응은 그 자체가 공지된 방법으로, 3산화황 또는 그의 반응성 유도체, 예를들어 3산화황과 유기염기(예 : 피리딘, 디메틸포름아미드, 피콜린 등)의 복합체와 반응시켜 수행할 수 있다. 반응은 예를들어, 에테르(예 : 디옥산), 에스테르(예 : 에틸 아세테이트), 염소화 탄화수소(예 : 메틸렌 클로라이드), 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 피리딘과 같은 불활성 유기 용매중, 약 -10℃ 내지 ＋80℃에서 수행한다.
일반식(Ib)의 반응 생성물에서 R20이 2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일 그룹을 나타내는 경우에, 이를 다음 반응도식에 따라 하이드록시이미노메틸 또는 저급알콕시이미노메틸그룹으로 전환시킨다 :
Figure kpo00006
바람직하게는 반응을 다음과 같이 수행한다:
(V)→(VI) : 저급알칸올(예 ; 메탄올) 또는 수성에테르(예 ; 수성디옥산 또는 테트라하이드로푸란)중, 바람직하게는 실온 내지 약60℃에서 설폰화 이온교환제 및 p-톨루엔 설폰산 등과 같은 산촉매의 존재하에 수행한다.
(VI)→(VII) : 수성알칼리금속 메타퍼요오데이트(예 ; 나트륨 메타퍼요오데이트)중, 약 실온에서 수행한다.
(VII)→(VIII) : 바람직하게는 피리딘과 같은 유기염기존재하에 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 유기용매 중, 약 실온에서 하이드록실아민과 반응시킨다.
(VII)→(IX) : (VII)→(VIII)과 유사한 방법으로 0-저급 알킬하이드록실아민과 반응시킨다.
(VII)→(XIII) : 불활성용매(예 ; 메틸렌 클로라이드)중, 약 실온에서 카바모일메틸렌트리페닐포스포란과 반응시킨다.
(VII)→(IX) : 바람직하게는 피리딘 또는 N-에틸디이소프로필아민과 같은 유기염기의 존재하에 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 유기용매중, 약 실온에서 저급 알킬 요오다이드와 반응시킨다.
일반식(Ib)의 반응 생성물에서 R10이 트리-저급알킬-실릴-저급-알콕시카보닐-저급알킬그룹, 예를 들어[[2-(트리메틸실릴)에톡시]카보닐]메틸그룹 또는 1-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]카보닐]에틸그룹을 나타내는 경우에는 이를 편리하게 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 4급 유기 플루오라이드로 처리하여 상응하는 카복시-저급알킬그룹으로 전환시킨다. 반응온도는 실온에 가까운 것이 바람직하며, 반응은 테트라하이드로푸란 또는 메탄올과 같은 불활성 유기용매 중에서 수행하는 것이 편리하다.
일반식(Ib)또는(I)의 반응생성물에서 R10또는 R1이 저급알콕시카보닐-저급알킬그룹, 예를들어 3급-부톡시카보닐메틸그룹 또는 1-메틸-1-(3급-부톡시카보닐)-에틸그룹을 나타내는 경우에는, 경우에 따라 -10℃의 저온내지 실온에서 트리플루오로아세트산(임의로 아니솔 존재하에), 염산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 강산으로 처리하여, 상응하는 카복시-저급알킬그룹으로 전환시킬 수 있다.
일반식(Ib) 또는 (I)의 반응생성물에서 R10또는 R1이 벤질옥시카보닐메틸그룹 또는 1-메틸-1-(벤질옥시카보닐)-에틸그룹과 같은 페닐-저급알콕시카보닐-저급알킬그룹이거나, p-니트로벤질옥시카보닐메틸그룹 또는 1-메틸-(p-니트로벤질옥시카보닐)-에틸그룹과 같은 니트로페닐-저급-알콕시카보닐-저급알킬그룹을 나타내는 경우에는, 경우에 따라 예를들어 에탄올과 같은 저급알칸올중, 약 0 내지 80℃에서 팔리듐/탄소 또는 팔라듐/규조토와 같은 촉매를 사용하여 촉매적으로 수소화함으로써 상응하는 카복시-저급 알킬그룹으로 전환시킬 수 있다.
일반식(I)화합물의 염은 그자체가 공지된 방법으로 제조할 수 있는데, 예를들면 일반식(I)의 산을 임의로 이온교환제 형태의 바람직한 염기 1당량과 반응시켜 제조한다. 반응은 물 또는 에탄올, 메탄올, 아세톤 및 에틸 아세테이트 등과 같은 유기용매 등의 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다. 염 형성반응이 수행되는 온도는 중요하지는 않으나, 일반적으로는 약 0 내지 50℃의 범위, 실온에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
일반식(III)의 티오에스테르는 일반식(IV)의 카복실산을 트리-(저급-알킬)-포스파이트 및 염기의 존재하에서, 또는 트리페닐포스핀의 존재하에서 디티오-비스-벤즈티아졸과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
(IV)
[상기식에서,
R10및 Het는 상기 정의한 의미와 같다.] 반응은 편리하게는 약 -30℃ 내지 ＋50℃, 바람직하게는 약 -20℃ 내지 ＋25℃의 온도에서 수행한다. 에스테르화 반응은 유기용매, 예를들어 아세토니트릴 또는 메틸렌 클로라이드중에서 수행하는 것이 바람직하다. 바람직한 방법은 트리-(저급알킬)-포스파이트 및 염기의 존재하에서 반응을 수행하는 것이다. 트리에틸 포스파이트가 트리-(저급알킬)-포스파이트로 바람직하게 사용되며, 염기로는 유기염기, 특히 트리에틸아민, N-에틸-디이소프로필아민 또는 바람직하게 N-메틸모르폴린과 같은 3급 유기염기를 사용하는 것이 바람직하다.
일반식(III)의 티오에스테르의 가수분해가 용이한 에스테르는 그 자체가 공지된 방법으로, 카복시-저급알킬그룹 R10을 에스테르화(일반식(Ib) 또는 (I)의 생성물에 대해 전술한 바와 같음)하고, 이어서 수득한 생성물을 바람직하게는 염기의 존재하에, 예를들면, 알칼리금속 수산화물 또는 알칼리금속 탄산염의 존재하에, 또는 트리에틸아민과 같은 유기아민의 존재하에 상응하는 할라이드(예 : 요오다이드)와 같이 가수분해가 용이한 에스테르 그룹을 생성시키는 에스테르화제와 반응시켜 수득할 수 있다. 에스테르화 반응은 디메틸 아세트아미드, 헥사메틸포스포르산 트리아미드, 디메틸설폭사이드 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 유기용매중에서 수행하는 것이 바람직하다. 에스테르화 반응은 약 0 내지 40℃범위의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
바람직한 일반식(III)의 티오에스테르는 다음 일반식(IIIb)의 화합물이다.
Figure kpo00008
[상기식에서,
R12는 저급 알콕시카보닐-저급알킬, 페닐-저급알콕시카보닐-저급알킬, 니트로페닐-저급알콕시카보닐-저급알킬 또는 트리-저급알킬-실릴-저급알콕시카보닐-저급알킬을 나타낸다.]
특히 바람직한 일반식(IIIb)의 티오에스테르는 R12가 저급알콕시보닐메틸, 페닐 -저급알콕시카보닐메틸, 니트로페닐-저급알콕시카보닐메틸 또는 트리-저급알킬 -실릴-저급-알콕시카보닐메틸을 나타내는 화합물로서, 특히 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2[[(Z)-1-(3급-부톡시카보닐)-메톡시]이미노]-아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오 에스테르 및 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-(p-니트로-벤질옥시카보닐)메톡시]이미노]아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오에스테르이며, 또한 R12가 저급알콕시카보닐-1-메틸에틸, 1-(페닐-저급알콕시카보닐)-1-메틸에틸, 1-(니트로페닐-저급알콕시카보닐)-1-메틸 에틸 또는 1-(트리-저급알킬-실릴-저급알콕시카보닐) -1-메틸에틸을 나타내는 화합물, 특히 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[Z)-1-[2(트리메틸실릴)에톡시카보닐]-1-메틸에톡시]이미노]아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오에스테르, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[Z)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)-1-메틸에톡시]이미노]-아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오에스테르 및 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[Z)-1-(3급-부톡시카보닐)-1-메틸에톡시]이미노]-아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오 에스테르도 바람직하다.
R10이 3급-알콕시카보닐-저급알킬, 예를들어 그룹 -CH2-COOC(R)3(여기에서, R은 C1-3-알킬을 나타낸다.)를 나타내는 일반식(IV)의 산을 제조하는 중에 특정한 문제가 발생된다. 이들 화합물을 제조하기 위한 통상의 방법, 즉, 상응하는 하이드록시-이미노 화합물의 메틸 또는 에틸에스테르와 할로-아세트산C(R)3-에스테르의 반응 및 차후의 비누화 반응으로는, 그룹 -COOC(R)3가 비누화되기 때문에 R10이 -CH2-COOC(R)3을 나타내는 일반식(IV)의 목적하는 산이 수득되지 않는다. 그러므로 다른 방법을 적용하여야 한다.
그러나, R10이 -CH3-COOC(R)3을 나타내는 일반식(IV)의 전술한 산은 전술한 메틸 또는 에틸에스테르 대신에 알릴 또는 p-니트로벤질 에스테르를 사용할 경우, 즉 다음 일반식(X)의 에스테르 중에 존재하는 그룹 R5를 분해제거함으로써 우수한 수율로 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
[상기식에서,
Het는 상기에서 정의한 의미와 같고 ;
R은 C1-3-알킬을 나타내며 ;
R5는 알릴 또는 p-니트로벤질을 나타낸다.]
용어 ″C1-3-알킬″에는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필이 포함된다. 바람직한 일반식 -COOC(R)3그룹은 R이 메틸을 나타내는 그룹, 즉 3급-부톡시카보닐이다.
본 발명에 따르는 방법의 한가지 태양에 따르면, R5가 p-니트로벤질을 나타내는 일반식(X)의 에스테르는 가수소분해에 의해 분해된다. 이러한 분해반응은 수소 및 금속촉매, 바람직하게는 래니-니켈을 사용하여 수행하는 것이 바람직하며, 이에 의한 반응은 트리에틸아민과 같은 유기염기를 첨가하여 촉진시킬 수 있다. 메탄올이나 에탄올과 같은 저급 알칸올을 용매로 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 바람직하게는 약 0℃ 내지 80℃의 온도, 특히 바람직하게는 실온에서 이루어진다.
본 발명의 방법의 또다른 태양에 따르면, R5가 알릴을 나타내는 일반식(X)의 에스테르는 촉매적으로 분해된다. 이 분해반응은 트리페닐포스핀 또는 트리-(저급알킬) -포스파이트(예 : 트리에틸 포스파이트)의 존재하에서 팔라듐 화합물을 사용하여 수행할 수 있다. 팔라듐 화합물로는 팔라듐/탄소 및 팔라듐염, 특히 할로겐화수소산(예 : 염산 또는 브롬화수소산)이나 저급 알칸카복실산(예 : 아세트산 또는 프로피온산)과의 염을 생각할 수 있다. 또한 트리페닐포스핀 또는 트리-(저급알킬)-포스파이트(예 : 트리에틸 포스파이트)와의 팔라듐-유기착물을 사용할 수도 있는데, 이것에 의해 반응은 트리페닐포스핀이나 트리-(저급알킬)-포스파이트를 추가로 첨가하지 않고서도 수행할 수 있다. 또다른 반응물은 알칼리금속 알카노에이트(예 : 나트륨 아세테이트), 바람직하게는 나트륨-2-에틸카프로에이트이거나, 유기염기(예 : 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린)이다. 반응은 약 0℃ 내지 100℃바람직하게는 실온에서 수행한다(팔라듐/탄소가 사용되면, 반응은 약간 고온, 약 50 내지 80℃에서 수행한다). 반응은 불활성유기용매(예 ‥ 에틸아세테이트 또는 메틸렌 클로라이드)중에서 수행하는 것이 바람직하다.
상기 일반식(X)의 p-니트로벤질 에스테르는 Het-2-(Z)-하이드록시이미노 -아세트산에 p-니트로벤질 브로마이드 또는 p-니트로벤질 클로라이드 및 알칼리금속 요오다이드를 가하고, 이어서 알칼리 탄산염, 트리에틸아민 또는 N-에틸디이소프로필 아민과 같은 염기 및 알칼리금속 요오다이드의 존재하에 다음 일반식(XI)의 화합물을 가하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00010
[상기식에서,
R은 상기에서 정의한 의미와 같고;
Hal은 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.]
일반식(X)의 알릴 에스테르는 디케텐, 염소 개스 및 알릴 알콜을 출발물질로 사용하여, 이를 알릴-4-클로로 아세토아세테이트로 전환시키고, 아질산으로 니트로소화한 다음, 계속해서 티오우레아를 사용하여 알릴 Het-2-(Z)-하이드록시이미노-아세테이트로 전환시키고, 알칼리탄산염, 트리에틸아민 또는 N-에틸 디이소프로필아민과 같은 염기의 존재하에 상기 일반식(XI)화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식(II)의 출발물질은 여러방법에 따라 제조할 수 있다. 3S-시스배위를 갖는 광학적으로 균일한 일반식(II)화합물은 이소프로필리덴-L-글리세르알데하이드를 출발물질로 하여 다음 반응도식(I-VII)에 따라 제조할 수 있다. 3S-트랜스배위를 갖는 광학적으로 균일한 일반식(II)화합물을 제조하는 방법은 반응도식 V 및 VI에 나타내었다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
반응도식(I) 내지(VII)에 사용된 약어
DMB=2,4-디메톡시벤질
Ft=프탈이미도
Et=에틸
Me=메틸
TSOH=p-톨루엔설폰산
THF=테트라하이드로푸란
PrOH=n-프로판올
DMSO=디메틸 설폭사이드
Py=피리딘
PyㆍSO3=삼산화황-피리딘 복합체
Z=벤질옥시카보닐
Trt=트리틸
Ac=저급알카노일(예 : 아세틸)
신규한 일반식(I)화합물의 아-그룹은 라세미체 형태 또는 3S-에난티오머 형태의 일반식(Ic)화합물, 및 그의 가수분해가 용이한 에스테르 및 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진다.
Figure kpo00015
[상기식에서,
R1은 일반식(I)에서 정의한 의미와 같으며;
R4는 일반식(I)에서 Het에 대해서 정의한 의미와 같고;
R21은 일반식(I)에서 R2에 대해서 정의한 의미와 같으며;
=NOR1그룹은 적어도 부분적으로는 Syn-형태로 존재하는데, 단 다음 두 조건중 적어도 하나를 만족시켜야 한다:
(a) R4=2-아미노-4-옥사졸릴, 2-아미노-6-피리딜, 2-아미노-4-이미다졸릴, 5-아미노-3-(1,2,4-티아디아졸릴) 또는 2-피라졸-3-일
(b) R21=하이드록시이미노메틸, 저급알콕시이미노메틸, 저급알콕시카보닐-저급알케닐 또는 카바모일-저급알케닐]
일반식(Ic)화합물의 아-그룹에는 라세미형 또는 3S-에난티오머형의 일반식 (Id)화합물, 및 그의 가수분해가 용이한 에스테르 및 약학적으로 허용되는 염; 및 라세미형 또는 3S-에단티오머형의 일반식(Ie)화합물, 및 그의 가수분해가 용이한 에스테르 및 약학적으로 허용되는 염이 포함된다.
Figure kpo00016
[상기식에서,
R1,R2및 Het는 일반식(I)에서 정의한 의미와 같고;
R4는 2-아미노-4-옥사졸릴, 2-아미노-6-피리딜, 2-아미노-4-이미다졸릴, 5-아미노-3-(1,2,4-티아디아졸릴) 또는 2-피라졸-3-일을 나타내며,
R21은 하이드록시이미노메틸, 저급알콕시이미노메틸, 저급알콕시카보닐-저급알케닐 또는 카바모일-저급알케닐을 나타내고;
=NOR1그룹은 적어도 부분적으로 Syn-형태로 존재한다.]
또한, 본 발명에 따르면
(a) 일반식(IVb)의 카복실산 또는 그의 작용성 유도체를 라세미형 또는 3S-에단티오머형으로 존재하는 일반식(IIa)화합물 또는 그의 염과 반응시키고, 계속해서, 존재할 수 있는 아미노 보호그룹을 분해 제거하거나,
(b) 라세미형 또는 3S-에단티오머형으로 존재하는 일반식(XII)화합물 또는 그의 염을 설폰화한 후, 아미노보호그룹을 분해 제거하거나;
(c) R21이 하이드록시이미노메틸, 저급알콕시이미노메틸 또는 카바모일비닐을 나타내는 일반식(Ic)화합물을 제조하고자 하는 경우에는 라세미형 또는 3S-에단티오머형으로 존재하는 일반식(VIIa)화합물을 하이드록실아민, 0-저급알킬 하이드록실아민 또는 카바모일 메틸렌트리페닐-포스포란과 반응시키고, 경우에 따라 생성된 R21이하이드록시 이미노메틸을 나타내는 일반식(Ic)의 화합물을 저급알킬화하거나;
(d) R1이 카복시-저급알킬을 나타내는 일반식(Ic)화합물을 제조하고자 하는 경우에는, 라세미형 또는
3S-에난티오머형으로 존재하는 일반식(If)화합물에서 R13그룹을 카복시-저급 알킬그룹으로 전환시키거나;
(e) 상기의 방법들로부터 제조된 일반식(Ic)의 화합물 또는 그의 가수분해가 용이한 에스테르를 약학적으로 허용되는 염으로 전환시킴으로써 일반식(Ic)의 신규한 1-설포-2-옥소 아제티딘 유도체 및 이의 가수분해가 용이한 에스테르 및 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법이 제공된다.
Figure kpo00017
상기식에서,
R10은 일반식(III)에서 정의한 의미와 같고;
R40및 R41은 일반식(Ic)에서 R4에 대해서 정의한 의미와 같으나, R40에서 존재하는 아미노그룹은 보호될 수 있고, R41에서 존재하는 아미노그룹은 보호되며;
R1및 R21은 일반식(I) 또는 (Ic)에서 정의한 의미와 같으며;
R4는 일반식(Ic)에서 정의한 의미와 같고;
R10은 일반식(Ib)에서 정의한 의미와 같으며;
R13은 트리-저급알킬-실릴-저급 알콕시카보닐-저급알킬, 저급알콕시카보닐 -저급알킬, 페닐-저급알콕시카보닐-저급알킬 또는 니트로페닐-저급알콕시카보닐-저급알킬을 나타내고;
=NOR1, =NOR10및 =NOR13그룹은 적어도 부분적으로 Syn-형으로 존재한다.
일반식(Ⅳb)의 카복실산 또는 그의 작용성 유도체와 일반식(IIa)화합물의 반응은 자체적으로 공지된 방법에 따라 이루어질 수 있다. 일반식(Ⅳb)의 유리카복실산이 사용되는 경우, 이 반응은 바람직하게는, 예를들어 N,N-디사이클로헥실 카보디이미드와 같은 치환된 카보디이미드;2-클로로-1-메틸피리디늄 요다이드와 같은 4급 2-할로피리디늄 염;또는 1-클로로-N,N-2-트리메틸-1-프로펜아민 등의 축합제 존재하에 이루어진다. 일반식(Ⅳb)의 카복실산의 작용성 유도체로는 산 할라이드(예:산 클로라이드), 산무수물(예:아세트산 같은 C1-7-알칸카복실산과의 혼합무수물), 산 아지드, 활성아미드(예:피라졸, 이미다졸, 벤즈트리아졸과의 아미드), 활성 에스테르(예:C1-7-알킬, 메톡시메틸, 2-프로피닐, 4-니트로페닐, 또는 하이드록시석신이미드와의 에스테르)또는 활성 티오에스테르(예:2-피리딘티올 또는 2-벤즈티아졸릴티올과의 에스테르)가 있다. 2-벤즈티아졸릴 티오에스테르가 상기에 언급되어 있다.
일반식(Ⅳb)화합물 또는 그의 작용성 유도체와 일반식(IIa)화합물의 반응은, 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름과 같은 염소화 탄화수소, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 아세톤과 같은 케톤등의 불활성 유기용매, 아세토니트릴, 디메틸포름 아미드 또는 디메틸 아세트 아미드 같은 비양자성 용매, 또는 이들 용매중의 하나와 물의 혼합물중에서 편리하게 이루어진다. 이 반응은 편리하게는 약 -40℃ 내지 ＋60℃에서, 유리하게는 -15℃ 내지 ＋25℃에서, 특히 바람직하게는 0℃ 내지 20℃에서 이루어진다. 이 반응은 반응물을 대략 화학량론적 양으로 사용하거나, 일반식(Ⅳb)의 카복실산 또는 그의 작용성 유도체를 약간 과량으로 사용하여 편리하게 수행한다. 이 반응은 유리하게는 염기의 존재하에, 예를들면 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 유기아민 또는 중탄산나트륨과 같은 알칼리금속 중탄삼염의 존재하에 이루어진다.
출발물질로 사용된 일반식(Ⅳa)화합물 또는 그의 작용성 유도체에 존재하는 그룹 R40이 아미노 치환체를 함유하면, 이는 보호되지 않은 상태로 두는 것이 바람직한데, 이렇게 하면 한 반응단계, 즉 차후의 아미노 보호그룹의 제거단계가 필요하지 않기 때문이다. 그러나 그룹 R40은 또한 보호된 아미노그룹을 가질수도 있다. 아미노 보호그룹은 통상적인 아미노보호그룹, 예를들면 3급-브톡시카보닐, 벤즈하이드릴, 트리틸 또는 포르밀과 같은 산가수분해로 제거할 수 있는 보호그룹, 트리플루오로아세틸과 같은 염기성 가수분해로 제거할 수 있는 보호그룹, 또는 티오우레아를 이용하여 분해 제거할 수 있는 클로로아세틸, 브로모아세틸 또는 요도아세틸그룹일 수 있다. 아미노그룹은 또한 광산(예:염산)으로 염을 생성시킴으로써 보호할 수 있다. 일반식(Ⅳb)의 카복실산과 일반식(IIa)화합물의 반응 또는 일반식(Ⅳb)의 카복실산의 작용성 유도체와 일반식(IIa)화합물의 반응후에 존재할 수 있는 아미노보호그룹을 분해 제거한다. 산 가수분해로 제거할 수 있는 보호그룹은 경우에 따라 할로겐화할 수 있는 저급 알칼카복실산을 사용하여 제거하는 것이 바람직하다. 특히, 염산, 포름산 또는 트리플루오로아세트산(임의로는 아니솔 존재하에 사용한다)을 사용하며, 피리디늄 염산염도 또한 사용할 수 있다. 이러한 분해 제거 반응은 통상적으로 실온에서 이루어지지만, 약간 높거나 약간 낮은 온도(예:약 0℃ 내지 ＋40℃범위의 온도)에서도 이루어질 수 있다. 알칼리에 의해 제거될 수 있는 보호그룹은 일반적으로 0℃ 내지 30℃에서 희수성 가성 알칼리를 사용하여 가수분해시킨다. 클로로아세틸, 브로모아세틸 및 요도아세틸 보호그룹은 산성, 중성 또는 알칼리 매질중, 약 0 내지 30℃에서 티오우레아를 사용하여 분해 제거할 수 있다.
본 발명의 방법(b)에 따라 일반식(XII)화합물을 설폰화한다. 이 설폰화 반응은, 그 자체가 공지된 방법에 따라 삼산화 황 또는 그의 반응성 유도체, 예를들면 삼산화황과 피리딘, 디메틸 포름아미드, 피콜린등과 같은 유기염기의 복합체와 반응시킴으로써 이루어질 수 있다. 이 반응은 예를들어, 디옥산과 같은 에테르, 에틸 아세테이트 같은 에스테르, 메틸렌 클로라이드와 같은 염소화 탄화수소 또는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 피리딘 등의 불활성 유기용매중, 약 -10℃ 내지 ＋80℃에서 이루어진다.
본 발명에 따르는 방법(b)에서, R41에 존재하는 아미노그룹을 보호시킨다. 아미노보호그룹은 출발물질인 일반식(Ⅳb)화합물에서 사용한 아미노 보호그룹과 동일하며, 또한 전술한 바와 동일한 방법으로 분해제거할 수 있다.
일반식(VIIa)화합물과 하이드록실아민을 반응시키면, R21이 하이드록시이미노메틸인 일반식(Ic)화합물이 생성된다. 이 반응은 바람직하게는 피리딘과 같은 유기염기의 존재하에, 바람직하게는 불활성 유기용매(예:메틸렌 클로라이드)중에서 이루어진다. 이 반응은 바람직하게는 약 0 내지 60℃, 더욱 바람직하게는 약 실온에서 이루어진다. 하이드록실아민 대신에 0-저급 알킬하이드록실아민을 사용하는 경우에는 R21이 저급 알콕시이미노메틸을 나타내는 일반식(Ic)화합물이 수득된다.
일반식(VIIa)의 출발물질을 카바모일메틸렌 트리페닐 포스포란과 반응시키면, R21이 카바모일 비닐을 나타내는 일반식(Ic)화합물이 수득된다. 이 반응은 바람직하게는 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 불활성용매중, 실온 내지 혼합물의 비점에서 이루어진다.
경우에 따라, 이와같이 수득된 R21이 하이드록시-이미노메틸을 나타내는 일반식 (Ic)화합물을 저급알킬화 할 수 있다. 이러한 저급 알킬화반응은 바람직하게는 C1-7-알킬 요다이드를 사용하여, 유리하게는 메틸렌클로라이드와 같은 불활성 유기용매중에서, 바람직하게는 피리딘과 같은 유기염기의 존재하에서 이루어진다. 저급 알킬화 반응은 바람직하게는 약 0 내지 60℃, 더욱 바람직하게는 실온에서 이루어진다.
일반식(If)화합물에서 그룹 R13을 카복시-저급알킬로 전환시키는 반응은 일반식 (Ib) 및 (I)의 화합물에 관해 전술한 바와 같은 방법으로 이루어진다. 이는 또한, 본 발명에 따라 일반식(Ic)화합물의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 데도 적용된다.
본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물, 및 그의 가수분해가 용이한 에스테르 및 약학적으로 허용되는 염은 광범위한 항균 활성을 나타내며, 특히 엔테로박테리아세(En terobacteriacea)과에 속하는 병원균, 예를들면 에쉐리키아 콜리(Escherichiacoli), 프로테우스 종(Proteus spp), 세라티아 종(Serratia spp)및 슈도모나스 에루기노자(Pseu domonas aerugunosa)와 같은 그람-음성균에 대해 효과가 우수하다.
일반식(I)의 화합물은 감염성 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 성인의 경우, 1일 용량은 체중 Kg당 약 10 내지 600mg이다.
본 발명에 따르는 몇가지 대표적 화합물의 시험관내 최소 억제농도(MIC, ㎍/㎖)는 다음 표에 나타내었으며, 이는 후술하는 실시예에서 수득된 화합물에 관한 것이다.
Figure kpo00018
Figure kpo00019
본 발명에 따르는 화합물은 약제, 예를들어 이들과 비경구투여에 적절한 유기 또는 무기의 약학적 불활성 담체물질과의 혼합물로 이루어진 약학 제제의 형태로 사용할 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 설명한다.
[실시예 1]
(a) (3S,4S)-3-아미노-2-옥소-4-프로필-1-아제티딘설폰산 18mg (0.087밀리몰), 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(Z)-메톡시이미노-아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오 에스테르 32mg(0.095밀리몰) 및 트리에틸아민 14.5mg(0.143밀리몰)을 디클로로메탄 1㎖중에서 2시간동안 교반시킨다. 용매를 증발시킨 후 잔사를 물 5㎖에 녹이고, 매회 에테르 5㎖씩을 사용하여 5회 세척한 다음 동결 건조시킨다. 무색무정형의 (3S,4S) -3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(메톡시이미노)-아세트 아미도]-2-옥소-4-프로필-1-아제티딘설폰산 트리에틸아민염 35mg을 수득한다.
IR(KBr,cm-1):3384,3312,3207,1763,1670,1621,1537,1266,1230,1044.
NMR(DMSO,ppm):9.24(d,J=8.5Hz,1H) 7.17(s,2H); 6.64(s,1H); 4.50(dd ,J= 2.5/8.5Hz, 1H); 3.79(s,3H), 3.59(m,2H); 3.07(q,J=7.5Hz,6H), 약 2(m, 브로드, 1H); 1.4(m, 브로드, 1H); 1.17(t, J=7.5Hz,9H); 0.88(m,3H).
출발물질로서 사용된 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(Z)-메톡시이미노-아세트산 2-벤즈티아졸릴티오 에스테르는 다음과 같이 제조할 수 있다 :
(b) 트리페닐포스핀 3.93g 및 디티오-비스-벤즈티아졸 5g을 디클로로메탄 50㎖에 현탁시키고, 이 현탁액을 실온에서 약 30분간 교반시킨다. 0℃로 냉각시킨 후, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(Z)-메톡시이미노-아세트산 2g을 가하고, 혼합물을 0℃에서 3 내지 4시간동안 교반시킨다. 불용성물질을 흡인여과하여 소량의 냉 메틸렌클로라이드로 세척한다. 고체를 에틸 아세테이트 25㎖에 현탁시키고, 현택액을 0℃에서 30분간 교반시킨 후, 고체물질을 흡인 여과하여 에틸-아세테이트로 세척한다. 테트라하이드로푸란/디클로로메탄으로 재결정화시킨 다음에 융점이 128 내지 130℃인 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(Z)-메톡시이미노-아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오 에스테르를 수득한다.
출발물질로서 사용된(3S,4S)-3-아미노-2-옥소-4-프로필-1-아제티딘설폰산은 다음과 같이 제조할 수 있다 :
(c) 테트라하이드로푸란중의 에틸마그네슘 브로마이드 1.0N 용액 84㎖를 무수테트라하이드로푸란 80㎖중의 3-(2-메톡시-2-프로폭시)-프로핀 10.8g(84밀리몰)의 용액에 적가한다. 용액을 빙욕으로 냉각시켜 실온으로 유지시키고 에틸마스네슘 브로마이드를 가한후, 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨다. 혼합물을 -70 내지 -40℃에서 무수 테트라하리드로푸란 50㎖중의(3R,4R)-4-메틸설포닐-3-트리틸아미노-2-아제티디논 8.5g(20.9밀리몰)의 용액에 적가하고 생성된 혼합물을 -30℃에서 30분간 교반시킨다음 실온에서 1.75시간 동안 교반시킨다. 수득한 갈색 용액을 에테르 1ℓ로 희석하고, 에테르상을 포화 염화암모늄 수용액 300㎖로 세척한 다음 이어서 물 300㎖씩으로 3회 세척하여 건조 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 500g 상에서 t-부틸에틸에테르/n-헥산(1:1)을 용출제로 사용하여 크로마토그래치 한다. 1.8ℓ를 통과시키면, 물질 A1.2g (13%)을 함유한 용출물 0.9ℓ, 물질 A 및 물질 B의 혼합물 3.0g(32%)을 함유한 용출물 0.9ℓ및 최종적으로 물질 B 3.2g(34%)을 함유한 용출물 1.8ℓ가 수득된다.
물질 A : 아세톡 메틸 3-[(3S,4S)-2-옥소-3-트리틸아미노-4-아제티디닐]-2-프로피닐 아세탈.
NMR(CDCl3, ppm) : 1.23(s,6H), 3.03(s,3H), 3.08(d,J=10.5Hz,1H), 3.57(d, tr,J=2Hz 또는 5Hz,1H), 3.94(d,J=2Hz,1H), 4.39(dd,J=5 또는 10.5Hz,1H ), 5.76(s, 1H), 7.15-7.6(m,15H).
IR(KBr,cm-1):706,748,1034,1070,1490,1956,1766,3318cm-1.
물질 B : 아세톤 메틸 3-[(3S,4S)-2-옥소-3-트리틸-아미노-4-아제티디닐]-2-프로피닐아세탈.
NMR(CDCl3,ppm) : 1.30(s, 6H), 2.87(d, J=9Hz, 1H), 3.14(s, 3H), 3.39 (q, J=2Hz, 1H), 4.26(dd, J=2 또는 9Hz, 1H), 5.82(s, 1H), 7.15-7.55(m, 15H).
(d) 아세톤 메틸 3-[(3S, 4S)-2-옥소-3-트리틸-아미노-4-아제티디닐]-2-프로피닐 아세탈 2.4g(5.3밀리몰)을 에테르 50㎖ 및 1%수성 피크르산 50㎖중, 실온에서 15분간 교반시킨다. 수상을 분리하고 에테르상을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 후 물로 세척하여 건조 증발시킨다. 잔사는 3-[(3S, 4S)-2-옥소-3-트리틸아미노-4-아제티디닐]-2-프로피놀 1.8g(89%)에 상응한다.
NMR(CDCl3,ppm) : 2.3(s, 브로드, 1 H), 2.8(s, 브로드, 1H), 3.35(1H), 4.0(2 H), 4.2(1H), 6.45(s, 1H), 7.0-7.8(m,15H).
아세톤 메틸 3-[(3S, 4R)-2-옥소-3-트리틸아미노-4-아제티디닐]-2-프로피닐 아세탈 0.88(1.9밀리몰)을 피크르산을 사용하여 상기 방법에 따라 3-[(3s, 4R)-2-옥소-3-트리틸아미노-4-아제티디닐]-2-프로피놀 0.67g(90%)으로 전환시킨다.
NMR(CDCl3,ppm) : 1.56(1H), 3.0(d,J=11Hz,1H), 3.72(d,tr,J=1.5 또는 5Hz, 1H), 4.07(d,J=4.5Hz,2H), 4.46(dd,J=5 및 11Hz,1H), 5.84(s,1H), 7.2-7.6(m,15H).
(e) 3-[(3s,4R)-2-옥소-3-트리틸아미노-4-아제티디닐]-2-프로피놀 2.03g( 5.31밀리몰), 아세트산 무수물 0.65g(6.37밀리몰) 및 피리딘 5.4mg(6.38밀리몰)을 메틸렌 클로라이드 10㎖중, 실온에서 3.5시간 동안 교반시킨다. 이어서 용액을 메틸렌클로라이드 100㎖로 희석하여 빙수 50㎖에 붓고, 수상을 분리해낸후 메틸렌 클로라이드상은 물 50㎖씩으로 2회 세척하여 건조 증발시킨다. 잔사는 3-[(3s,4R)-2-옥소-3-트리틸아미노-4-아제티디닐]-2-프로피닐 아세테이트 1.15g(51%)이다.
NMR(CDCl3, ppm) : 1.91(s,3H), 3.01(d,J=11Hz,H), 3.64(d, 브로드 J=2Hz 및 5Hz,1H), 4.46(dd,J=5 및 11Hz,1H), 4.53(d,J=2Hz,2H), 5.68(s,1H), 7.2-7.6(m, 15H).
IR(KBr,cm-1):705,744,1236,1488,1595,1732,1757,2239,2336,3336.
3-[(3s,4s)-2-옥소-3-트리틸아미노-4-아제티디닐]-2-프로피놀로부터 동일한 방법으로3-[(3s,4s)-2-옥소-3-트리틸아미노-4-아제티디닐)]-2-프로피닐 아세테이트를 수득한다.
NMR(CDCl3, ppm) : 2.07(s,3H), 2.84(d,J=9Hz,1H), 3.39(g,J=2Hz,1H), 4.29 (dd,J=2 및 9Hz,1H), 4.50(d,J=2Hz,2H), 5.81(s,1H), 7.2-7.6(m,15H).
IR(KBr,cm-1):3[(3s,4R)-2-옥소-3-트리틸아미노-4-아제티디닐]-2-프로피닐 아세테이트와 동일함.
(f) 메탄올 40㎖중에 용해된 3-[(3s,4R)-2-옥소-3-트리틸아미노-4-아제티니닐]-2-프로피닐 아세테이트 410mg(0.97밀리몰)을 산화 백금 100mg상에서 10분간 수소화시킨다. 촉매를 흡인 여과하여 제거하고 여액을 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 70g상에서 용출제로 t-부틸메틸-에테르/n-헥산(2:1)을 사용하여 크로마토그라피 시킨다. 200㎖를 통과시킨 후에, (3s,4R)-4-프로필-3-트리틸아미노-2-아제티디논 180 mg(50%)을 함유한 용출물 120㎖가 수득된다. 500㎖를 더 통과시키면, 3-[(3s,4R)-2-옥소-3-트리틸-아미노-4-아제티디닐]-프로필 아세테이트 67mg(16%)을 함유한 420㎖가 수득된다.
3-[(3s, 4R)-2-옥소-3-트리틸아미노-4-아제티디닐]프로필 아세테이트 :
NMR(CDCl3, ppm) : 0.9-1.6(m,4H), 2.0(s,3H), 2.6(1H), 3.2(1H), 3.85(2H), 4.4(1H), 6.2(1H), 7.2-7.6(15H).
(3s, 4R)-4-프로필-3-트리틸아미노-2-아제티디논 :
NMR(CDCl3, ppm):0.5-1.3(7H), 2.7(1H), 3.1(1H), 4.35(1H), 6.1(1H), 7.1-7.7(15H).
3-[(3s,4s)-2-옥소-3-트리틸아미노-4-아제티디닐]-2-프로피닐 아세테이트 420mg(1밀리몰)를 동일한 방법으로 산화백금으로 수소화시키고, 생성물을 실리카겔 70g상에서 용출제로 t-부틸 메틸 에테르/n-헥산 (1:1)을 사용하여 크로마토그라피한다. 125㎖를 통과시킨 후에, (3s,4s)-4-프로필-3-트리틸아미노-2-아제티디논 300mg을 수득하고, 275㎖를 통과시킨 후에 3-[(3s,4s)-2-옥소-3-트리틸아미노-4-아제티디닐]-프로필아세테이트 87mg을 수득한다.
3-[(3s,4s)-2-옥소-3-트리틸아미노-4-아제티디닐]-프로필 아세테이트 :
NMR(CDCl3, ppm):0.5-1.4(4H), 2.0(s,3H), 2.7(1H), 3.0(1H), 3.8(1H), 6.15(1H), 7.0-7.7(15H).
(3s,4s)-4-프로필-3-트리틸아미노-2-아제티디논 :
NMR(CDCl3, ppm):0.4-1.3(7H), 3.0(2H), 3.7(1H), 6.3(1H), 7.2-7.7(15H).
(g) (3s,4s)-4-프로필-3-트리틸아미노-2-아제티디논 180mg(0.49밀리몰) 및 삼산화황-피리디늄 복합체 239mg(1.5밀리몰)을 무수디옥산 2㎖중, 실온에서 21시간동안 교반시킨다. 잔사를 원심분리하여 분리시키고, 물 10㎖에 용해시킨 후, 중탄산나트륨으로 중화시켜 수용액을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드상을 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이트 1㎖에 용해시켜 포름산(98 내지 100%)40㎕로 처리한다. 생성물이 침전되면 흡인 여과한다. (3s,4s)-3-아미노-2-옥소-4-프로필-1-아제티딘설폰산 18mg(18%)이 수득되며, 이는 본 실시예의 제1행에 따른 반응에 직접 사용할 수 있다.
유사한 방법으로, (3s,4R)-4-프로필-3-트리틸아미노-2-아제티디논으로부터 조(3s,4R)-3-아미노-2-옥소-4-프로필-1-아제티딘설폰산을 수득하는데, 이것도 마찬가지로 더 정제하지 않고 직접 사용할 수 있다.
[실시예 2]
(a) 실시예 1(a)에 기술한 바와 동일한 방법으로 (3s,4R)-3-아미노-4-(3-아세톡시프로필)-2-옥소-1-아제티딘 설폰산 20mg으로부터, (3s,4R)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(메톡시아미노)-아세트 아미도]-4-(3-아세톡시-프로필)-2-옥소 -1-아제티딘설폰산 트리에틸아민 염 20mg을 수득한다. 이 염을 용출제로 물/메탄올 (4:1)을 사용하여 역상 실리카겔 상에서 크로마토-그라피하여 정제한다. 동결거조된 순수한 생성물 6mg을 수득한다.
IR(KBr,cm-1):3410,3328,3240,1772,1741,1681,1545,1247,1045.
NMR(DMSO,ppm):9.27(d,J=9Hz), 7.1(s, 브로드, 2H); 6.69(s,1H), 5.10(dd,J =5 및 9Hz,1H); 약 3.9(m,3H);3.80(s,3H); 3.03(q,J=7Hz,6H);2.00(s,3H), 1.3-1.8 (m,4H); 1.17(t,J=7Hz, 9H).
출발물질로 사용된(3s,4R)-3-아미노-4-(3-아세톡시프로필)-2-옥소-1-아제티딘설폰산은 다음과 같이 제조할 수 있다 :
(b) 3-[(3s,4R)-2-옥소-3-트리틸아미노-4-아제티디닐]-프로필 아세테이트 67mg(0.16밀리몰)을 삼산화 황-피리디늄 복합체로 실시예 4(d)에서 기술한 바와 유사한 방법에 따라 (3s,4r)-3-아미노-4-(3-아세톡시프로필)-2-옥소-1-아제티딘설폰산으로 전환시키며, 이를 상기 반응에서 직접 아실화시킨다.
[실시예 3]
(a) 실시예 1(a)에서 기술한 바와 동일한 방법으로, (3s,4s)-3-아미노-4-(3-아세톡시프로필)-2-옥소-1-아제티딘설폰산 36mg으로부터 동결 건조시킨 무정형의 (3s,4s)-3-[(Z)-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(메톡시이미노)-아세트-아미도]-4-(3-아세톡시프로필)-2-옥소-1-아제티딘-설폰산트리에틸아민 염 37mg을 수득한다.
IR(KBr,cm-1):3404,3321,1766,1735,1671,1621,1538,1242,1043.
NMR(DMSO,ppm):9.29(d,J=8.5Hz,1H), 7.20(s, 브로드, 1H); 6.68(s,1H); 4.51(dd,J=2.5 및 8.5Hz, 1H); 약 4.0(m,2H), 3.82(s.3H), 3.07(q,J=약 7.5Hz,6H); 2.0(s,3H); 약 1.5(m,3H); 1.17(t,J=7.5Hz,9H).
출발물질로 사용된 (3s,4s)-3-아미노-4-(3-아세톡시프로필)-2-옥소-1-아제티딘설폰산은 다음과 같이 제조할 수 있다 :
(b) 3-[(3s,4s)-2-옥소-3-트리틸아미노-4-아제티디닐]-프로필 아세테이트 87mg(0.20밀리몰)을 실시예 1(g) 또는 4(d)에서 기술한 바와 유사한 방법에 따라 (3s,4s)-3-아미노-4-(3-아세톡시프로필)-2-옥소-1-아제티딘-설폰산으로 전환시키고, 이를 조생성물로서 직접 사용한다.
[실시예 4]
(3s,4R)-3-아미노-4-에티닐-2-옥소-1-아제티딘설폰산 38mg(0.2밀리몰), 2 -(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(Z)-메톡시이미노-아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오에스테르 77mg(0.22밀리몰) 및 트리에틸아민 56㎕(0.4밀리몰)를 아세톤/물(4:1) 1㎖중, 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 다음에 혼합물을 여과하여 증발시킨다. 잔사를 역상 실리카겔 상에서 용출제로 물/메탄올(2:1)을 사용하여 크로마토그라피한다. 동결 건조시킨 후에 무정형의 (3s,4R)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(메톡시이미노)-아세트 아미도]-4-에티닐-2-옥소-1-아제티딘 설폰산 트리에틸아민 염 66mg을 수득한다.
IR(KBr,cm-1):3440,1771,1672,1601,1531,1282,1253,1055.
NMR(CDCl3,ppm):9.50(d,J=8Hz,1H);7.18(s,2H);6.80(s,1H); 5.22(dd,J=5.5 및 8Hz,1H), 4.61(dd,J=2 및 5.5Hz,1H), 3.82(s,3H), 3.45(d,J=2Hz,1H).
출발물질로 사용된 (3s,4R)-3-아미노-4-에티닐-2-옥소-1-아제티딘-설폰산은 다음과 같이 제조할 수 있다 :
(b) 트리메틸실릴아세틸렌 30.1g(0.306몰)을 무수 테트라하이드로푸란 300㎖중에 용해시킨다. 테트라하이드로푸란 중의 에틸 마그네슘 브로마이드의 1.05N용액 290㎖를 20℃에서 얼음으로 냉각시키면서 30분내에 적가한다. 용액을 20℃에서 2시간동안 교반시키고, 이어서 -70℃ 내지 -40℃에서 무수 테트라하이드로푸란 200㎖중의(3R,4R)-4-메틸설포닐-3-트리틸아미노-2-아제티디논 31.3g(0.077몰)에 적가한다. 용액을 -30℃에서 30분간 교반시키고, 이어서 20℃에서 60분간 교반시킨 후, 에테르로 희석한다. 에테르상을 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하고, 이어서 물로 세척하여 건조 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 1.5kg상에서 t-부틸 메틸 에테르/n-헥산 (2:3)을 사용하여 크로마토 그라피한다. 4ℓ를 통과시키면 물질 A를 함유한 용출물 1ℓ가 수득되고, 이어서 물질 B를 함유한 용출물 4ℓ가 수득된다. 분획을 증발시킨다.
물질 A : (3s,4R)-3-트리틸아미노-4-[2-(트리메틸실릴)에티닐]-2-아제티디논 10.3g(32%).
NMR(CDCl3,ppm):0.08(s,9H), 3.23(d,J=10Hz,1H), 3.59(d,J=5Hz,1H),4.30 (dd,J=5 및 10Hz, 1H); 5.88(1H), 7.2-7.6(15H).
물질 B : (3s,4s)-3-트리틸아미노-4-[2-(트리메틸실릴)에티닐]-2-아제티디논 15.3g(47%).
NMR(CDCl3,ppm):0.10(s,9H), 2.8(1H), 3.40(d,J=2Hz,1H), 4.23(1H), 5.86( 1H), 7.1-7.5(15H).
(c) (3s,4s)-3-트리틸아미노-4-[2-(트리메틸-실릴)에티닐]-2-아제티디논 1 0.0g(0.024몰) 및 불화칼륨 1.5g(0.026몰)을 에탄올 100㎖ 및 디메틸 설폭사이드 100㎖중, 20℃에서 1.5시간동안 교반시킨다. 용액을 에테르로 희석하고 에테르상을 물로 세척하여 건조 증발시킨다. 조(3s,4s)-4-에티닐-3-트리틸아미노-2-아제티디논 8.1g (85%)을 수득한다.
NMR(CDCl3,ppm):1.8(1H), 2.16(d,J=2Hz,1H), 3.33(tr,J=2Hz,1H), 4.30(1H), 5.87(1H), 7.2-7.5(15H).
IR(KBr,cm-1):706,751,1490,1599,1625,1769,2024,3306.
유사한 방법으로 (3s,4R)-3-트리틸아미노-4-[2-(트리메틸실릴)에티닐]-2-아제티디논 9.4g으로부터 (3s,4R)-4-에티닐-3-트리틸아미노-2-아제티디논 8.8g(91 %)을 수득한다.
NMR(CDCl3,ppm):2.35(d,J=2Hz,1H), 3.09(d,J=105Hz,1H), 3.58(dd,J=2 및 5Hz,1H), 4.38(dd,J=5 및 10.5Hz,1H), 5.88(1H), 7.1-7.6(15H).
IR(KBr,cm-1):705,732,1490,1728,1770,2122,3298.
(d) (3s,4R)-4-에티닐-3-트리틸아미노-2-아제티디논 3.5g(10밀리몰) 및 삼산화 황-피리디늄 복합체 4.0g(25밀리몰)을 피리딘 40㎖중, 80℃에서 15분간 교반시킨다. 용액을 에테르 200㎖로 처리하고 생성된 침전물을 메틸렌 클로라이드 100㎖에 용해시킨다. 농 포름산 5㎖를 가한 후 오일상의 침전물을 수득하고, 용매를 경사시켜 에테르를 가하면 백색 결정으로 변화된다.
(3s,4R)-3-아미노-4-에티닐-2-옥소-1-아제티딘 설폰산 1.19g(58%)을 분리한다.
NMR(DMSO, ppm) : 3.75(d, J=1.5Hz, 1H), 4.7(2H), 7-8(3H).
IR(KBr,cm-1):1197,1255,1504,1525,1607,1788,2130,3268,3514.
원소분석 :
계산치: C31.58, H3.18, N14.73, S16.86%
실측치: C32.33, H3.40, N13.42, S16.24% H2O 1.46%
(e) (3s,4s)-4-티에닐-3-트리틸아미노-2-아제티디는 530mg(1.5밀리몰) 및 삼산화황-피리디늄 복합체 600mg(3.75밀리몰)을 무수디옥산 6㎖중, 실온에서 21시간동안 교반시킨다. 불용성 잔사를 흡인 여과하여 제거하고, 여액을 에테르 30㎖로 처리한다. 생성물을 검상 침전물로서 수득하고, 용매를 경사시켜 제거한 후 에테르 소량 존재하에 스크래칭하면 결정으로 변한다. 이들 결정을 흡인 여과하면 (3s,4s)-4-에티닐-2-옥소-3-트리틸아미노-1-아제티딘설포산 피리디늄염 481mg이 수득된다. 이 생성물을 메탄올 20㎖에 용해시키고, 용액을 실온에서 4일간 방치한 다음 이어서 증발시키고 잔사를 메탄올 소량으로 흡인 여과한다. (3s,4s)-3-아미노-4-에티닐-2-옥소-1-아제티딘설폰산 180mg(63%)을 수득한다.
NMR(DMSO,ppm):3.63(d,J=2Hz,1H), 4.38(tr,J=2Hz,1H), 4.46(d,J=2Hz,1H).
IR(KBr,cm-1):1256,1621,2125,2654,3217.
[실시예 5]
(a) (3s,4R)-3-아미노-2-옥소-4-비닐-1-아제티딘설폰산 60mg(0.31밀리몰), 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(Z)-메톡시이미노-아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오 에스테르 120mg(0.34밀리몰) 및 트리에틸아민 64mg(0.62밀리몰)을 아세톤/물(4:1) 1.5㎖중, 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 혼합물을 증발시키고 잔사를 용출제로서 아세토니트릴을 사용하여 역상 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 증발시킨 후에 무색 무정형의 분말로서 (3s,4R)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(메톡시-이미노)아세트 아미도]-2-옥소-4-비닐-1-아제티딘 설폰산 트리에틸 아민 염 63mg이 수득된다.
IR(KBr,cm-1):3400,1765,1671,1536,1275,1044.
NMR(DMSO,ppm):9.2(d,J=9Hz,1H), 7.18(s, 브로드, 2H); 6.64(s,1H), 약 5.75(m,1H); 약 5.2(m,3H), 4.4(dd,J=6 및 8Hz,1H), 3.80(s,3H), 3.08(q,J =Hz,6H), 1.17(t,J=7Hz,9H).
상기에서 제조된 트리에틸아민 염을 물 6㎖에 용해시키고 앰버라이트(Amber lite) CG120(Na＋형) 5㎖와 함께 3시간동안 교반시킨다. 여과한 후, 생성물을 동결 건조시켜 (3s,4R)-3-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(메톡시이미노)아세트 아미도]-2-옥소-4-비닐-1-아제티딘설폰산 나트륨염 26mg을 수득한다.
NMR(DMSO,ppm):9.22(d,J=9Hz,1H); 7.21(s,2H); 6.64(s,1H); 5.84 (m,1H), 5.38(m,1H), 5.18(m,2H), 4.40(m,1H), 3.80(s,3H).
출발물질로서 사용된 (3s,4R)-3-아미노-2-옥소-4-비닐-1-아제티딘 설폰산은 다음과 같이 제조할 수 있다 :
(b) (3s,4R)-4-에티닐-3-트리틸아미노-2-아제티디논 1.55g(4.4밀리몰)을 메탄올 200㎖에 용해시키고, 용액을 5% 팔라듐/탄산칼슘 촉매(납으로 탈활성화한)상에서 2분간 수소화시킨다. 촉매를 흡인 여과하여 제거하고, 여액을 증발시켜 잔사를 용출제로 에테르/석유에테르(2:1)를 사용하여 실리카겔 200g상에서 크로마토 그라피한다. 1.5ℓ를 통과시킨 후에 (3s,4R)-3-트리틸아미노-4-비닐-2-아제티디논 0.50g을 함유한 용출물 210㎖가 수득된다. 다음의 용출물 1.4ℓ에는 (3s,4R)-3-트리틸아미노-4-비닐-2-아제티디논 및 (3s,4R)-4-에틸-3-트리틸아미노-2-아제티디논의 혼합물 0.8 0g이 함유되어 있다. 혼합물을 질산은 30g을 주입한 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다.
(3s4R)-4-에틸-3-트리틸아미노-2-아제티디논 0.10g을 에테르 400㎖로 용출시키고, (3s,4R)-3-트리틸아미노-4-비닐-2-아제티디논 0.53g을 에틸아세테이트 700㎖ 및 아세톤 500㎖로 용출시킨다. 총수율은 (3s,4R)-3-트리틸아미노-4-비닐-2-아제티디논의 66%이다.
NMR(CDCl3,ppm):2.58(d,J= 약 10Hz,1H), 3.71(d,tr,J=5Hz 및 1Hz,1H), 4.35 -4.83(2H), 4.95 -5.25(2H) 5.75(1H), 7.2-7.6(15H).
IR(KBr,cm-1):705,747,272,900,923,1000,1489,1595,1638,1764,3261.
(c) (3s,4R)-3-트리틸아미노-4-비닐-2-아제티디논 470mg(1.33밀리몰)을 삼산화황-피리디늄 복합체로 설폰화하고, 이어서 실시예 4(d)에서 기술한 방법과 유사하게 포름산으로 탈트리틸화시킨다. (3s,4R)-3-아미노-2-옥소-4-비닐-1-아제티딘설폰산 63mg(25%)을 수득한다.
NMR(DMSO, ppm):4.44(tr,H=6.5Hz,1H), 4.57(d,J=6.5Hz,1H), 5.39(dd,J =2 및 10Hz,1H), 5.54(dd,J=2 및 17Hz,1H), 5.74-6.13(m,1H),8.51-9(m,3H).
IR(KBr,cm-1):951,994,1200,1229,1254,1529,1770,2640.
[실시예 6]
실시예 5에서 기술한 바와 동일한 방법으로 (3s,4s)-3-아미노-4-에티닐-2-옥소-1-아제티딘 설폰산 110mg으로부터 (3s,4s)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(메톡시이미노)아세트-아미도]-4-에티닐-2-옥소-1-아제티딘 설폰산 트리-에틸아민 염 58mg을 수득한다.
원소분석 : C17H26N6O6S2(474.55)
계산치 : C43.03, H5.52, N17,71%
실측치 : C42.54, H5.40n, N17.48%
IR(KBr,cm-1): 3265,2125,1776,1672,1619,1535,1275,1245,1046.
NMR(DMSO,ppm): 9.41(d,J=8Hz,1H); 7.21(s,2H); 6.73(S,1H) 4.72(dd,J=3 및 8Hz, 1H), 4.21(dd,J=2 및 3Hz,1H), 3.82(s,3H), 3.52(d,J=2Hz,1H); 3.09(q,7.5 Hz,6H); 1.17 (t,7.5Hz,9H).
[실시예 7]
(a) 실시예 5에서 기술한 바와 동일한 방법으로 (3s,4R)-3-아미노-4-에틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산으로부터 나트륨 (3s,4R)-3[(Z)-2-(2-아미노 -4-티아졸릴)-2-(메톡시-이미노)아세트 아미도]-4-에틸-2-옥소-1-아제티딘 설포네이트를 수득한다.
NMR(DMSO,ppm): 9.27(d,J=9Hz,1H), 7.20(s,2H), 6.70(s,1H), 5.08(dd,J =6 및 9Hz,1H), 3.80(s,3H), 3.74(m,1H), 1.87(m,1H), 1.54(m,1H), 0.83(t,J =6.5Hz, 3H).
출발물질로서 사용된 (3s,4R)-3-아미노-4-에틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산은 다음과 같이 제조할 수 있다 :
(b) (3s,4R)-4-에티닐-3-트리티아미노-2-아제티디논 2.0g(5.7밀리몰)을 메탄올 250㎖에 용해시키고, 용액을 5%팔라듐/탄소 2.0g상에서 15분간 수소화시킨다. 촉매를 여과 제거시키고 여액을 증발시킨다. 잔사는 (3s,4R)-4-에틸-3-트리틸아미노 -2-아제티디논 1.4g(69%)에 상응한다.
NMR(CDCl,ppm): 0.65-1.25(5H), 2.61(d,J=8Hz,1H), 3.08(1H), 4.38(dd,J=5 및 8Hz,1H), 5.89(1H), 7.1-7.6(15H).
IR(KBr,cm-1) : 703,755,1491,1596,1752,3266.
(c) (3s,4R)-4-에틸-3-트리틀아미노-2-아제티디논은 실시예 4에서 기술한 바와 유사한 방법에 의해 (3s,4R)-3-아미노-4-에틸-2-옥소-1-아제티딘 설폰산으로 전환시키며, 이를 조생성물로서 직접 반응시킨다.
[실시예 8]
(a) 실시예 5에서 기술한 바와 동일한 방법으로 (3s,4s)-3-아미노-2-옥소-4-비닐-1-아제티딘 설폰산 80mg으로부터 무정형의 동결 건조물로서 (3s, 4s)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(메톡시이미노)아세트-아미도]-2-옥소-4-비닐-1-아제티딘설폰산 트리에틸 아민 염 88mg을 수득한다.
원소분석 C17H28N6O6S2(476.57) :
계산치 : C42.85, H5.92, N17.63%
실측치 : C42.38, H5.82, N17.41%
IR(KBr,cm-1) : 3406,3318,3211,1767,1670,1621,1536,1271,1237,1044.
NMR(DMSO,ppm) : 10.33(d,H=8Hz, 1H), 7.19(s, 브로드, 2H), 6.70(s,1H), 6.03(ddd, J=17,10 및 7Hz, 1H), 5.37(dd, J=1.5 및 17Hz, 1H), 5.17(dd, J=1.5 및 10Hz, 1H), 4.56(dd, J=3 및 8Hz, 1H), 4.11(dd, J=3 및 7Hz, 1H), 3.82(s,3H), 3.10(m, 6H), 1.18(t, J=7Hz, 9H).
출발물질로서 사용된 (3s,4s)-3-아미노-2-옥소-4-비닐-1-아제티딘 설폰산은 다음과 같이 제조할 수 있다 :
(b) (3s,4s)-4-에티닐-3-트리틸아미노-2-아제티디논 2.5g(7.1밀리몰)을 메탄올 250㎕에 용해시키고, 혼합물을 5%팔라듐/탄산칼슘 촉매(납으로 탈활성화함) 1.5g상에서 10분간 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 증발시켜 잔사를 N-헥산/t-부틸 메틸 에테르(1 : 2)를 용출제로 하여 실리카겔 200g상에서 크로마토그라피한다. 용출물 600㎕ 내지 900㎕의 분획에서 (3s,4s)-3-트리틸아미노-4 -비닐-2-아제티디논 1.86g(74%)을 수득한다.
NMR(CDCl3, ppm) : 2.8(1H), 3.40(1H), 3.76(1H), 4.78(d, J=2Hz, 3H), 5.78 (s, 1H), 7.2-7.6(15H).
7IR(KBr, cm-1) : 704,748,922,1489,1595,1638,1756,3316.
(c) (3s,4s)-3-트리틸아미노-4-비닐-2-아제티디논 1.0g(1.82밀리몰)을 삼산화 황-피리디늄 복합체로 설폰화하고, 실시예 4(d)에서 기술한 바와 유사한 방법으로 메탄올로 탈트리틸화 한다. (3s,4s)-3-아미노-2-옥소-4-비닐-1-아제티딘 설폰산 87mg(16%)을 분리한다.
NMR(DMSO,ppm) : 4.14-4.29(2H), 5.27(dd, J=2 및 10Hz, 1H), 5.44(dd, J=2 및 17Hz, 1H), 5.79-6.20(1H), 8-9(브로드, 3H).
IR(KBr, cm-1) : 924,981,1272,1307,1513,1596,1763,2604,2679,3092.
[실시예 9]
실시예 5에서 기술한 바와 동일한 방법으로, (3s,4s)-3-아미노-4-에틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산 70mg으로부터 (3s,4s)-3-[( Z )-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(메톡시이미노)아세트 아미도]-4-에틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산 트리에틸아민 염 152mg을 무정형의 동결 건조물로 수득한다.
IR(KBr, cm-1) : 3403,3316,3206,1763,1667,1621,1537,1243,1044.
NMR(DMSO,ppm) : 9.27(d, J=8.5Hz, 1H), 7.18(s, 브로드, 2H), 6.66(s, 1H), 4.52(dd, J=2.5 및 8.5Hz, 1H), 약 3.5(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.09(q, J=7.5Hz, 6H), 약 1.8(브로드, 2H), 1.17(t, J=7.5HZ,9H), 0.89(tr, J=8Hz,3H).
출발물질로 사용된 (3s,4s)-3-아미노-4-에틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산은 다음과 같이 제조할 수 있다 :
(b) (3s,4s)-4-에티닐-3-트리틸아미노-2-아제티디논 2.5g(7.1밀리몰)을 5%팔라듐/탄소 2.5g상에서 10분간 수소화시키고 촉매를 여과시켜 제거한 다음, 여액을 증발시키고 잔사를 t-부틸 메틸에테르/n-헥산(1 : 1)으로 용출시키면서 실리카겔 200g상에서 크로마토그라피한다. 750㎖를 통과시키면, (3s,4s)-4-에틸-3-트리틸아미노-2-아제티디논 1.63g(65%)을 함유한 용출물 1
Figure kpo00020
가 분리된다.
NMR(CDCl3,ppm) : 0.53-0.58(5H), 2.7(1H), 2.9(1H), 3.75(1H), 6.0(1H), 7.2-7.6(15H).
IR (KBr, cm-1) : 705,747,1490,1596,1753,3260.
(3s,4s)-4-에틸-3-트리틸아미노-2-아제티디논 0.94g(2.64밀리몰)을 실시예 4(d)에서 기술한 바와 유사한 방법으로 반응시킨다. (3s,4s)-3-아미노-4-에틸 -2-옥소-1-아제티딘설폰산 176mg(34%)을 수득한다.
NMR(DMSO,ppm) : 0.91(tr, J=7.5Hz,3H), 1.44-2.1(2H),3.60-3.78(1H), 4.07(d, J=2.5Hz, 1H), 8.69(3H).
IR (KBr, cm-1) : 1206,1268,1512,1599,1760,3092.
[실시예 10]
실시예 5에서 기술한 바와 유사한 방법으로, (3s,4R)-3-[(Z)-2-(2- 아미노-4-티아졸릴)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-2-옥소-4-프로필-1-아제티딘설폰 산 나트륨 염을 수득할 수 있다.
원소분석 : C12H16N5O6S2Na
계산치 : C34.87, H3.90, N16.94%
실측치 : C34.54, H3.91, Nl6.43%
R(KBr, cm-1) : 3423,3281,3219,1762,1656,1236.
NMR(DMSO,ppm) : 0.9(3H,t,CH3), 1.10∼1.95(4H,m,-CH2-CH2-), 3.85(3H, s, OCH3), 3.85(1H,dt,-CH-CH2-CH2CH3), 5.05(1H,dd,6 및 9Hz,NH-CH), 6.73(1H, s, S-CH=), 7.15(2H,s,NH2) , 9.25(1H,d,9Hz, CONH).
[실시예 11]
(a) 실시예 1에서 기술한 바와 동일한 방법에 따라, 라세미체, 시스 3-아미노-4-메톡시카보닐-2-옥소 1-아세티딘설폰산 224mg 및 2-(2-아미노 4-옥사졸릴)-2-메톡시이미노-아세트산 2-벤즈티아 졸릴 티오에스테르(Z : E이성체의 7:2 혼합물) 367mg으로부터 무정형의 동결 건조물로서 라세미체, 시스-3-[2-(2-아미노-4-이속사졸릴) -2- (메톡시이미노)아세트 아미도] -4-(메톡시카보닐) -2-옥소-1-아제티딘 설폰산 트리-에틸아민 염(Z : E 이성체의 7 : 2 혼합물) 259mg을 수득한다.
IR(KBr,cm-1) : 3410,3333,3288,3223,1158,1658,1559,1539,1285,1231,1 048.
NMR(DMSO,ppm) : 9.41(d, J=8Hz,1H), 7.37(s, 1H), 6.83(s, 브로드, 2H), 5. 34(dd, J=5.5 및 8Hz, 1H), 4.44(d, J=5.5Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.58(s, 3H), 3.06(q, J=7.3Hz, 6H), 1.16(t, J=7.3Hz, 9H).
출발물질로 사용된 2-(2-아미노-4-옥사졸릴)-2-메톡시이미노-아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오 에스테르는 다음과 같이 제조할 수 있다 .
(b) 디메틸포름아미드 200㎖중의 에틸 2-메톡시-이미노-4-브로모 아세토 아세테이트[M. Ochiai등, Chem. Pharm. Bull. 25, 3115(1977)] 50.4g(0.2몰) 및 우레아 60.1g(1몰)의 용액을 30분동안 100℃까지 가열한다. 그후 혼합물을 증발시키고, 잔사를 물 800㎖에 용해시켜 중탄산나트륨으로 중화시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 실리카겔상에서 아세토니트릴/메틸렌 클로라이드(1 : 1)를 용출제로 사용하여 크로마토 그라피한다. 에틸 2-(2-아미노-4-옥사졸릴)-2-메톡시이미노-아세테이트를 26%수율로 수득한다 :
융점 120℃ (분해).
NMR(DMSO, ppm) : 7.77(s,1H), 6.93(s,2H), 4.15(q, J=7Hz,2H), 3.90(s, 3H), 1.28(tr, J=7Hz, 3H).
(c) 에틸 2-(2-아미노-4-옥사졸릴)-2-메톡시이미노-아세테이트 2.13g (10밀리몰)을 메탄올 20㎖ 중, -20℃에서 1N 수산화나트륨 수용액 10㎖로 처리한다. 1N 수성염산 l0㎖를 가하면, 2-(2-아미노-4-옥사졸릴)-2-메톡시이미노-아세트산이 54%의 수율로 침전된다 :
융점 190℃ (분해 ).
원소분석 : C6H7N3O4
계산치 : C38.93, H3.81, N22.70%
실측치 : C38.40, H4.01, N22.33%
(d) 트리에틸포스파이트 670mg(4.05밀리몰)을 얼음으로 냉각하면서 무수 아세토니트릴 20㎖중의 2-(2-아미노-4-옥사졸릴)-2-메톡시이미노-아세트산 560mg(3밀리물), 2,2-디티오-비스-벤즈티아졸 1.2g(3.6밀리몰) 및 N-메틸 모르폴린 360mg (3.6밀리몰)의 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 침전된 생성물을 흡인 여과하여 제거하고 물로 세척한 다음 건조시킨다. 2-(2-아미노 4-옥사졸릴) -2-메톡시이미노-아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오 에스테르(Z : E 이성체의 7:2 혼합물)가 55%수율로 수득된다. : 융점 139℃(분해).
NMR(DMSO, ppm) : 4.0 및 4.22(s,3H; Z＋E-이성체); 6.90 및 7.08(s, 브로드, 2H,(E＋Z)); 7.5-3.5(m,5H).
[실시예 12]
실시예 1에서 기술한 바와 유사한 방법에 따라, (3s,4R)-3-아미노-4-에티닐 -2-옥소-1-아제티딘 설폰산 95mg으로부터 (3s,4R) -3-[2- (2-아미노-4-옥사졸릴)-2-(메톡시이미노)아세트 아미도]-4-에티닐-2-옥소-1-아제티딘설폰산 트리에틸아민 염 192mg을 수득한다. 생성물은 Z : E-이성체의 5 : 1 혼합물이다.
IR(KBr, cm-1) : 3339,3263,2683,1773,1659, 1541,1277,1254,1045.
NMR(DMSO, ppm) : 9.48＋9.67(d, J=8.5, 1H, Z＋E) ; 8.07＋7.49(s, 1H, E＋Z); 6.97＋6.82(s, 브로드, 2H,E＋Z); 5.2(dd, J=6 및 8.5Hz, 1H); 4.60 (dd,J=2 및 6Hz, 1H); 4.01＋3.82(s,3H, E＋Z); 3.47(d, J=2Hz, 1H); 3.06(q, J=7.5Hz,6H); 1.17(t, J=7.5Hz, 9H).
[실시예 13]
라세미-시스-3-아미노-4-메톡시카보닐-2-옥소-2-아제티딘 설폰산 291mg (1.3밀리몰), 2-[(5-아미노-3-(1,2,4-티아디아졸릴)] -2-(Z)-메톡시이미노-아세트산 1-벤즈티아졸릴 티오 에스테르 640mg(1.8밀리몰) 및 트리-에틸아민 263mg을 디클로로메탄 6㎖중, 실온에서 30분간 교반시킨다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 물 20㎖에 용해시키고, 에테르 10㎖씩으로 5회 세척한 다음 동결 건조시킨다. 라세미-시스-3-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(메톡시이미노)아세트 아미도] -4- (메톡시카보닐)-2-옥소-1-아제티딘 설폰산 트리에딜아민열 610mg이 수득된다.
IR(KBr,cm-1) : 3397,3305,3204,1755,1688,1622,1530,1281,1235,1207 , 1047.
NMR(DMSO, ppm) : 9.37(d, J=8.5Hz, 1H), 8.10(s, 브로드, 2H), 5.37(dd, J=5.5 및 8.5Hz, 1H), 441(d, J=5.5Hz, 1H), 3.86(s,3H), 3.61(s,3H), 3.04(q, J=7.2 Hz, 6H), 1.16(t, J=7.2Hz, 9H).
[실시예 14]
(a) (3s, 4R)-3-아미노-4-에티닐-2-옥소-1-아제티딘 설폰산 190mg(1밀리몰), 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-1-(t-부톡시카보닐)-1-메틸에톡시]이미노] -아세트산 2-벤즈티아졸릴티오 에스테르 526mg(1.1밀리몰) 및 트리에틸아민 0.280㎖(2밀리몰)를 아세톤 물/(4 : 1)5㎖중, 실온에서 20분간 교반한다. 다음에 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 메탄올 4㎖에 용해시킨 다음 여과한다. 여액을 용출제로 물/메탄올 (10 : 1)을 사용하여 역상 실리카겔 상에서 크로마토그라피 시킨다. 동결 건조시킨 후 (3s,4R)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴) -2-[[1-3급-부톡시카보닐)-1-메틸에톡시]이미노]아세트아미도]-4-에티닐-2-옥소-1-아제티딘설폰산 213mg이 무정형 분말로 수득된다.
IR(KBr,cm-1) : 3315,1773,1725,1679,1621,1531,1285,1257,1146,1055 .
NMR(DMSO,ppm) : 9.17(d, J=9Hz,1H), 7.22(s, 브로드, 2H), 6.77 (s,1H), 5.26(dd, J=6 및 9Hz,1H), 4.63(dd, J=2 및 6Hz, 1H), 3.40(d, J=2Hz, 1H), 1.38(s, 15H).
출발물질로 사용된 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-1- (3급-부톡시카보닐)-1-메틸에톡시]이미노]아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오 에스테르는 다음과 같이 제조할 수 있다 .
(b) 에틸 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(Z)-하이드록시-이미노 아세테이트 43 g(200밀리몰)을 디메틸포름아미드 1.2ℓ에 용해시킨다. 질소대기하에서, 반응 혼합물에 점차적으로 3급-부틸 2-브로모-2-메틸-프로피오-네이트 89.2g(400밀리몰)을 가하고, 계속해서 탄산칼륨 미세분발 110.6g(800밀리몰)을 가한다. 혼합물을 45℃에서 12시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 4ℓ의 물을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 3.5ℓ로 추출한다. 유기상을 2ℓ의 물로 3회 세척하고, 수상은 에틸 아세테이트 1.5ℓ로 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 합하여 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발 건고시킨다. 에테르로부터 재결정화한 후 융점이 172℃인 에틸 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-1-(3급-부톡시카보닐)-1-메틸에톡시]이미노]-아세테이트 61.4g(85.9% )을 수득한다.
(c) 에틸 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-1-(3급-부톡시-카보닐) -1-메틸-에톡시]이미노]-아세테이트 240g(671.5밀리몰)을 메탄올 1.3ℓ 및 1N수산화나트륨 수용액 1.34ℓ중, 50℃에서 12시간 동안 교반시킨다. 메탄올을 증발시켜 제거하고, 수상을 에틸 아세테이트 1ℓ로 2회 세척한다.
1N 염산 수용액 1.34ℓ를 가한 다음에 생성물이 결정화된다. 0℃까지 냉각시킨 후, 결정을 여과하여 물, 아세토니트릴 및 에테르로 연속적으로 세척한 다음, 감압하에 40℃에서 건조시킨다. 이렇게 수득한 생성물을 12%의 물로 결정화시키고 아세트 니트릴중에서 2시간동안 교반하여 물을 제거한다. 여과한 후 감압하, 40℃에서 건조시키면 융점이 178 내지 179℃인 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-1-(3급-부톡시카보닐)-1-메틸에톡시]이미노]-아세트산 177.7g(80.3% )이 수득된다.
(d) 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[Z)-1-(3급-부톡시카보닐)-1-메틸에톡시 ]이미노]-아세트산 28.8g(86.4밀리몰)을 아세토니트릴 360㎖에 분산시킨 다음, 교반하면서 N -메틸모르폴린 14.4㎖(130.5밀리몰)을 가한다. 10분 후, 2,2-디티오-비스 -벤즈티아졸 34.6g(103.5밀리몰)을 가하고, 현탁액을 0℃까지 냉각시킨다. 트리에틸포스파이트 20.2㎖(117밀리몰)를 가한 후 (2시간동안 서서히 가한다). 현탁액을 0℃에서 12시간동안 교반한다. 생성물을 여과하여 냉 아세토니트릴, 이소프로필에테르 및 석유에테르로 연속적으로 세척하고, 감압하, 실온에서 건조시킨다. 융점이 139 내지 140℃인 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-1-(3급-부톡시카보닐) -1-메틸에톡시]이미노-아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오 에스테르 33.7g(81.5%)가 수득된다.
[실시예 15]
(3s,4R)-3-[2-(2-아미노-4-티아졸 릴)-2-[[(Z)-1-(3급-부톡시카보닐)-1-메틸에톡시]이미노]아세트 아미도]-4-에티닐-2-옥소-1-아제티딘설폰산 66mg을 -10℃에서 트리플루오로 아세트산 4㎖에 가한다. 4시간 후에 혼합물을 증발시키고, 잔사를 소량의 물에 용해시킨 다음 물을 사용하여 MCI겔 상에서 크로마토그라피한다. 동결 건조시킨 후, 무정형의 (3s,4R)-3-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[(Z)-(1-카복시- 1 -메틸에톡시)이미노]아세트아미도-4-에티닐-2-옥소-1-아제티딘설폰산 10mg을 수득한다.
IR(KBr, cm-1) : 3292,1771,1679,1638,1531,1276,1047.
NMR(DMSO, ppm) : 9.38(d, J=8.5Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 5.28(dd, J=5.5 및 8.5Hz, 1H), 4.67(dd, J=2 및 5.5Hz, 1H), 3.44(d, J=2Hz, 1H), 1.36(s, 브로드, 6H).
[실시예 16]
실시예 14에 기술된 바와 유사한 방법으로 나트륨 (3s,4R)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-1(1-카복시-1-메틸에톡시)이미노]아세트 아미도]-4-메틸-2-옥소-1-아제티딘 설포네이트를 수득한다.
IR(KBr,cm-1) : 3297,2984,2683,1763,1675,1631,1535,1276.
NMR(DMSO,ppm) : 1.1 및 1.20(6H,2s,2×CH3), 1.45(3H,d,3.5Hz,CH-CH3), 4.0(1H,m,CH-CH3), 5.05(1H,dd,6 및 9Hz,NH-CH), 6.75(1H,s,S-CH=), 7.20(3H, 브로드, NH3), 9.15(1H,d,9Hz, CONH).
[실시예 17]
(3s,4s)-3-아미노-4-에틸-2-옥소-1-아제티딘 설폰산 106mg(0.55밀리몰), 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-1-(3급-부톡시카소닐)-1-메틸에톡시]이미노]아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오 에스테르 288mg(0.6밀리몰) 및 트리에틸아민 0.153㎖ (1.1밀리몰)를 아세톤/물 (4 : 1) 3㎖중, 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 물 10㎖에 용해시켜 20㎖씩의 에테르로 3회 세척하고, 동결 건조시킨다. (3s,4s)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-(3급-부톡시카보닐)-1-메틸에톡시]이미노1아세트아미도]-4-에틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산 트리에틸아민염 270mg을 수득한다.
원소분석 : C24H42N6O8S2(606.75)
계산치 C47.51, H6.98, N13.85%
실측치 : C47.29, H6.96, N13.68%
[실시예 18]
(3s,4s)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-(3급-부톡시카보닐)-1-메틸에톡시]이미노]아세트-아미도]-4-에틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산 트리에틸아민 염 250mg을 -10℃에서 트리플루오로아세트산 3㎖에 가한다. -10℃에서 20시간 후, 혼합물을 증발시키고 잔사를 DCCC [소적역류 크로마토그라티(droplet counter current chromatography;소적(droplet)은 클로로포름/메탄올/물(7 : 13 : 8)혼합물중에서 상승한다]로 정제한다. 무정형의 (3s,4s)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[(1-카복시-1-메틸에톡시)이미노]아세트-아미도]-4-에틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산 트리에틸 아민염 58mg을 수득한다.
IR(KBr,cm-1) : 1766,1673,1539,1201,1042.
NMR(DMSO,ppm) : 9.13(d,J=9Hz,1H); 6.66(s,1H); 4.58(dd,J=2.5 및 9Hz); 3.58(m,1H); 3.10(d,J=7Hz,6H); 1.42(s, 브로드, 6H); 1.19(t,J=7Hz,9H); 0.89(tr,J= 7Hz,3H).
[실시예 19]
5㎖의 디클로로메탄에 라세미-시스-3-아미노-4-메톡시카보닐-2-옥소-1-아제티딘설폰산 224mg(1밀리몰), (Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-(3급-부톡시카보닐)-1-메틸-에톡시]이미노]-아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오 에스테르 526mg (1.1밀리몰) 및 트리-에틸아민 281mg을 디클로로메탄 5㎖중, 실온에서 4시간동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 물 20㎖에 용해시키고 에테르 20㎖씩으로 5회 세척한 다음 동결 건조시킨다. 라세미-시스-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-(3급-부톡시카보닐)-1-메틸에톡시]이미노]-아세트아미도]-4-메톡시카보닐-2-옥소-1-아제티딘설폰산 569mg을 수득한다.
[실시예 20]
트리플루오로 아세트산 5.5㎖에 라세미-시스 -3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-3급-부톡시카보닐)-1-메틸에톡시-이미노]아세트-아미도]-4-메톡시카보닐-2-옥소-1-아제티딘설폰산 550mg을 실온에서 가한다. 45분 후, 혼할물을 증발시키고, 잔사를 물/메탄올(4 : 1)을 사용하여 역상 실리카겔상에서 크로마토그라피시켜 정제한다. 무정헝의 동결 건조된 형태로서 순수한 라세미-시스-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[(1-카복시-1-메틸에톡시)이미노]아세트아미도]-4-메톡시-카보닐-2-옥소-1-아제티딘 설폰산 27mg이 수득된다.
NMR(DMSO,ppm) : 9.13(d, J=8.5Hz, 1H); 6.67(s,1H); 5.44(dd,J=6 및 8.5 Hz,1H); 4.48(d,J=6Hz,1H); 3.60(s,3H); 1.42(s, 브로드, 6H).
[실시예 21]
(a) 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐]-1-메틸에톡시]-이미노]-아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오 에스테르 522mg(1.0밀리몰) 및 라세미-시스-3-아미노-4-메톡시카보닐-2-옥소-1-아제티딘설폰산 224mg(1.0밀리몰)을 무수 아세톤 5.0㎖에 현탁시키고, 이 현탁액을 트리에틸아민 0.278㎖(2.0밀리몰)로 처리한다. 수득된 투명한 황색의 용액을 실온에서 24시간 교반하고, 이어서 증발시킨다. 잔사를 DCCC크로마토그라피[소적 역류 크로마토그라피 : 소적은 클로로포름/메탄올/물 (7 : 13 : 8)혼합물에서 상승한다]시킨다. 주요획분을 합하고, 농축시켜 동결 건조시킨다. 라세미-시스-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1- [[2-(트리메틸실릴)에톡시]카보닐]-1-메틸에톡시]이미노]아세트 아미도]-4-메톡시-카보닐-2-옥소-1-아제티딘설폰산 트리에틸아민 염 (1 : 1) 211mg(3l%)을 수득한다.
NMR(D2O,ppm) : 0.03(s,9H), 0.96(m,2H), 1.24(t, J=7.3Hz,9H), 1.50(s,6H), 3.16(q, J=7.3Hz,6H), 3.74(s,3H), 4.23(m,2H), 4.92(d,J=6.0Hz,1H), 5.66(d, J=6.0 Hz, 1H), 6.81(s, 1H).
IR(KBr, cm-1) : 3434(53%), 1783(30%), 1740(35%), 1685(44%), 1624 (56%), 1537(39%), 1283(21%), 1250(27%), 1153(33%), 1047(23%), 840(47%).
(b) 라세미-시스-3-[(Z)-2- (2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시] 카보닐]-1-메틸에톡시]이미노]아세트 아미도]-4-메톡시-카보닐-2-옥소-1-아제티딘설폰산 트리에틸아민염 170mg(0.25밀리몰)을 무수 테트라하이드로푸란 10㎖에 용해시키고, 이 용액을 무수 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 130mg(0.50밀리몰)으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서 증발시킨다. 잔사를 소량의 포화 중탄산 나트륨 수용액에 용해시키고, 용출제로서 물, 이어서 물중 3%에탄올을 사용하여 앰버라이트 XAD-2상에서 크로마토그라피한다. 동결 건조시킨 후, 라세미-시스-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[(1-카복시-1-메틸에톡시)이미노]아세트 아미도]-4-메톡시카보닐-2-옥소-1-아제피딘설폰산 나트륨염 40mg(32%)을 수득한다.
IR(KBr,cm-1) : 1771,1730.
출발물질로 사용한 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐] -1-메틸에톡시]이미노]-아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오 에스테르의 제조방법은 다음과 같다 :
(c) 3급-부틸 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(Z)-하이드록시이미노-아세테이트 24.9%(102밀리몰)을 디메틸 포름아미드 400㎖에 용해시킨다. 2-(트리메틸실릴)에틸 2-브로모-2-메틸프로피오-네이트 54.7g(205밀리몰)을 가하고, 이어서 탄산나트륨 미세분말 56.6g(410밀리몰)을 가한 후, 혼합물을 질소 대기중, 25℃에서 4시간동안 교반한다. 3ℓ의 물을 가한 후, 혼합물을 에틸-아세테이트 1.5ℓ로 추출한다. 유기상을 물 1.5ℓ로 2회 세척하고, 수상은 에틸 아세테이트 1.5ℓ로 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 합하여 황산 나트륨상에서 건조시킨 후 증발 건조시킨다. 생성물을 실리카 겔[헥산 /에틸 아세테이트(2 :1)]상에서 섬광 크로마토그라피시켜 정제하고 메탄올/물로부터 결정화시킨다. 융점이 83℃인 3급-부틸 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[(1- (2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐)-1-메틸에톡시]이미노]-아세테이트 28.6g(65.3%)을 수득한다.
(d) 3급-부틸 2-(2-아미노-4-티아졸릴 )-2-[(Z)-(1-(2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐)-1-메틸에톡시]이미노]-아세테이트 13.4g(31.2밀리몰)을 아세트산 210㎖ 및 보론 트리플루오라이드 에테레이트 13.4㎖(104.5밀리몰)중, 실온에서 1.5시간동안 교반시킨다. 이 용액을 물 650㎖에 붓고 중탄나트륨으로 pH를 3.0으로 조절한다. 침전된 결정을 여과하여 감압하, 실온에서 건조시킨다. 융점이 155℃(분해)인 2-(2-아미노 -4-티아졸릴)-2-[[(Z)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐]-1-메틸에톡시]이미노]-아세트산 76g(65.5%)을 수득한다(화합물에는 3.3%의 물이 함유되어 있다). 화합물을 무수 아세토니트릴 50㎖로 2회 침지시키고 용매를 증발시킨 후, 실온에서 건조시키면(감압 0. 1mm토르 하에 16시간)수분함량은 0.22%로 떨어진다.
(e) 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐]-1-메틸에톡시]이미노]-아세트산 10.9g(29.2밀리몰)을 아세토니트릴(분자체 3Å으로 건조) 195㎖에 분산시키고, 분산액을 교반하면서 N-메틸모르폴린 4.09㎖(37.1밀리몰)로 처리한 다음, 이어서 2,2-디티오-비스-벤조티아졸 11.7g(35밀리몰) 및 트리에틸-포스파이트 6.7㎖(39.7밀리몰)로 처리한다. 실온에서 1시간동안 교반한 후, 수득된 황색의 투명용액을 증발 건고시킨다. 무정형의 잔사를 실리카겔[헥산/에틸 아세테이트(4 : 1)]상에서 섬광 크로마토그라피시켜 정제하고 순수한 분획을 아세토니트릴로부터 결정화시킨다. 융점이 92℃ (분해 )인 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐] -1-메틸에톡시]이미노-아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오 에스테르 4.6g(30%)을 수득한다.
[실시예 22]
(a) 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-(p-니트로벤질옥시카보닐)메톡시]이미노]-아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오 에스테르 201mg(0.38밀리몰) 및 라세미-시스-3-아미노-4-메톡시카보닐-2-옥소-1-아제티딘설폰산 85mg(0.38밀리몰)을 무수 아세톤 1.9㎖에 현탁시키고, 현탁액을 트리에틸아민 0.11㎖(0.79밀리몰)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 다음 증발시킨다. 잔사를 DCCC크로마토그라피[소적역류 크로마토그라피 ; 소적은 클로로포름/메탄올/물(7 : 13 : 8)의 혼합물에서 상승한다]시킨다. 주요분획을 합하고 농축시켜 동결 건조시키면 라세미-시스-3-[2-2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-(p-니트로벤질 옥시카보닐)메톡시-이미노]아세트 아미도] -4-메톡시카보닐-2-옥소-1-아제티딘설폰산 트리에틸아민 염 56mg(21%)이 수득된다.
NMR(D2O,pIm) : 1.26(t,J=7.0Hz,9H), 3.18(q,J=7.0Hz,6H), 3.71(s,3H), 4.88(s,2H), 4.96(d, J=6.0Hz,1H), 5.31(s,2H), 5.64(d,J=6.0Hz,1H), 6.89(s,1H), 7.50(d,J=8.5Hz,2H), 8.07(d,J=8.5Hz,2H).
IR(KBr,cm-1) : 3340(56%), 1756(26%), 1683(43%), 1609(46%), 1348(28% ), 1281(22%), 1213(25%), 1046(23%).
원소분석 : C19H18N6O12S2＋C6H15N (687.696)
계산치 : C43.66, H4.84, N14.26, S9.32%
실측치 : C43.70, H4.80, N14.24, S9.30%
출발물질로서 사용된 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-(p-니트로벤질 옥시카보닐)메톡시] 이미노]-아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오 에스테르의 제조방법은 다음과 같다 :
(b) 3급-부틸 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(Z)-하이드록시이미노-아세테이트 6.1g(25밀리몰)을 무수 아세토니트릴 250㎖에 분산시킨다. 다음에는 실온에서 교반하면서 p-니트로벤질 브로모 아세테이트 13.7g(50밀리몰) 및 N-에틸 디이소프로필아민 12.9㎖(75밀리몰)를 가한다. 5분이 경과한 후에는 요오드화 나트륨 7.5g(50밀리몰)을 가한다. 혼합물을 아르콘 대기하, 실온에서 3.5시간동안 교반한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트 500㎖로 희석한다. 수득한 용액을 전체 2ℓ의 물로 4회 세척한다. 수상을 에틸 아세테이트 300㎖로 추출하고 아세테이트 용액을 합하여 황산 나트륨상에서 건조시킨 후 증발 건고시킨다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화한 후, 융점이 146.8℃(분해)인 8.2g(75%)의 3급-부틸 2-(2-아미노-4-티아졸릴) -2-[[ (p-니트로벤질 옥시카보닐 )메톡시]이미노]-아세테이트 8.2g(75%)을 수득한다.
(c) 3급-부틸 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-(p-니트로벤질옥시카보닐)메톡시]이미노]-아세테이트 5.0g(11.4밀리몰)을 아세트산 86㎖중에서 교반한 다음, 보론 트리플루오라이드 에테레이트 5.2㎖(38.4밀리몰)로 처리한다. 수득한 용액을 실온에서 5시간동안 교반하고, 이어서 260㎖의 물에 붓는다. 침전물을 여과하여 감압하, 40℃에서 건조시킨다. 융점이 약 175℃ (분해)인 3.5g(80%)의 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(p-니트로벤질옥시카보닐)메톡시]이미노]-아세트산 3.5g(80%)을 수득한다.
(d) 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-(p-니트로-벤질옥시카보닐)메톡시]이미노]-아세트산 1.9g(0.5밀리몰)을 아세토니트릴(3Å의 분자체로 건조) 30㎖에 분산시킨다. 이 현탁액을 교반하면서 N-메틸모르폴린 1.4㎖(12.7밀리몰), 이어서, 2,2-디티오비스 벤즈티아졸 2.0g(6.0밀리몰) 및 트리에틸 포스파이트 1.14㎖(6.7밀리몰)로 처리한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 여과한다. 여액을 증발시키고 잔사는 메틸렌 클로라이드로부터 결정화시켜 융점이 124 내지 126℃인 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-(p-니트로벤질-옥시카보닐)메톡시]이미노]-아세트산 2-벤즈-티아졸릴 티오 에스테르 1.03g(39%)을 수득한다.
[실시예 23]
라세미-시스-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(p-니트로벤질 옥시 카 보닐)메톡시]이미노]-아세트-아미노]-4-메톡시카보닐-2-옥소-1-아제티딘설폰산트 리에틸 아민염 343mg(0.5밀리몰)을 메탄올 20㎖에 용해시키고, 이 용액을 수소대기하, 실온에서 3시간동안 5%팔라듐/규조토 230mg으로 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 용액을 증발시킨다. 잔사를 소량의 포화 탄산나트륨 수용액에 용해시키고 용출제로서 물, 이어서 물중의 30% 에탄올을 사용하여 앰버라이트 XAD-2상에서 크로마토그라피시킨다. 동결 건조시킨 후, 라세미-시스-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(카복시메톡시)-이미노]아세트아미도]-4-메톡시카보닐-2-옥소-1-아제티딘 설폰산나트륨 염 120[mg(51%)을 수득한다.
IR(KBr,cm-1) : 1775,1730.
[실시예 24]
(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(p-니트로벤질옥시카보닐)메톡시] 이미노]-아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오에스테르 265mg(0.5밀리물) 및 (3s,4s)-3-아미노 -4-카바모일-2-옥소-1-아제티딘 설폰산 104mg(0.5밀리몰)을 무수 아세톤 2.5㎖에 현탁시키고, 현탁액을 트리에틸아민 0.15㎖(1. 1밀리몰)로 처리한다. 30분 후, 현탁액은 용해되어 황색의 용액으로 된다. 실온에서 24시간 후, 혼합물을 증발시키고 잔사는 DCCC 크로마토그라피[소적역류 크로마토그라피 : 소적은 클로로포름/메탄올/물의 혼합물 (7 : 13 : 8)에서 상승한다]시킨다. 주요 분획을 증발시키고 동결건조시켜(3s,4s)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(p-니트로-벤질옥시카보닐)메톡시]이미노]아세트 아미도]-4-카바모일-2-옥소-아제티딘설폰산트리에틸아민 염 0.139g(41%)을 수득한다.
NMR(D2O, ppm) : 1.31 (t, J =7.5Hz,9H), 3.24(q,J=7.5Hz,6H), 4.95(d, J=6.0Hz, 1H), 4.95(s,2H), 5.34(s,2H), 5.69(d, J=6.0Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 7.49(d, J=9.0Hz,2H), 8.16(d, J=9.0Hz, 2H).
IR(KBr,cm-1) : 3333(42%), 1773(26%), 1687(20%), 1608(42%), 1348 (27%), 1277(22%), 1248(26%), 1045(19%).
원소분석 : C18H17N7O11S2＋C6H15N(672.698)
계산치 : C42.85, H4.80, N16.66, s9.53, H2O%
실측치 : C4l.22, H4.81, N16.13, s9.45, H2O 1.84%
[실시예 25]
(3s, 4s)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[p-니트로벤질옥시카보닐)메톡시]이미노]-아세트-아미도]-4-카바모일-2-옥소-1-아제티딘설폰산 트리에틸아민염 336mg(0.5밀리몰)을 메탄올 20㎖에 용해시키고, 이 용액을 실온에서 3 내지 4시간동안 150mg의 5% 팔라듐/규조토로 수소화시킨다. 촉매를 여과시켜 제거하고 용액은 증발시킨다. 잔사를 소량의 포화 중탄산나트륨 수용액에 용해시키고, 용출제로서 물을 사용하고, 이어서 물중의 40% 에탄올을 사용하여 앰버라이트 XAD-2상에서 크로마토 -그라피시킨다. 동결 건조시킨 후(3s,4s)-3-[(Z)-2-(2-아 미노-4-티아졸릴)-2-[(카복시메톡시)이미노] 아세트아미도]-4-카바모일-2-옥소-1-아제티딘설폰산나트륨염 150mg(65%)을 수득한다.
IR(KBr,cm-1) : 3421,1769,1731,1690.
[실시예 26]
(a) (3s,4s)-3-아미노-4-카라모일 옥시메틸-2-옥소-1-아제티딘 설폰산 나트륨염1.62g(6.20밀리몰)을아세톤/물(2 : 1) 180㎖에 용해시키고, 이 용액을 (Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-13급-부톡시카보닐]-1-메틸에톡시] 이미노]-아세트산 2-벤즈-티아졸릴 티오에스테르 3.27g(6.83밀리몰)으로 처리한다. 이 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반한다. 여기에 상기 티오에스테르 60mg(0. 12밀리몰)을 더 가한 다음 3시간동안 교반을 계속한다. 감압하에 아세톤을 제거하고 여기에 물 50㎖를 가한다. 수득한 결정을 여과하고 물로 세척한다. 모액을 부분적으로 증발시키고(37℃,15mm Hg), 크로마토그라피시킨다(MCI겔, 물). 동결 건조시킨 후, (3s,4s)-3-[(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(Z)-[[1-(3급-부톡시카보닐)-1-메틸에톡시]이미노] 아세트 아미도]-4-카바모일옥시-메틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산 나트륨염 2.28g(77%)을 수득한다.
IR(KBr, cm-1) : 1766,1723,1683,1617,1531,1458,1369.
NMR(DMSO, ppm) : 1.35(15H,s), 4.0-4.15(3H,H4및 CH2-OCONH2), 5.25 (1H,dd,H3), 6.5(2H,브로드, CONH2), 6.7(1H,s,H-티아졸), 7.25(2H,s,NH2), 8.9(1H, d, CO-NH).
출발물질로 사용한(3s,4s)-3-아미노-4-카바모일옥시메틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산 나트륨염의 제조방법은 다음과 같다.
(b) 메틸렌 클로라이드 100㎖중, 실온에서 2,4-디메톡시벤질아민 0.9g(5.4밀리물)을 교반시킨 용액에 4Å 분자체 3g을 가하고 20분 후에 이소프로필리덴-L-글리세르알데하이드 0.7g(5.4밀리몰) 및 무수 황산 마그네슘 5g을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 수득한 이소프로필리덴-L-글리세르 알데하이드(2,4-디메톡시벤질) 이민의 용액을 아르곤하에서 -20℃로 냉각시키고, 교반하면서 트리에틸아민 0.88㎖(5.4밀리몰)로 처리한다. 무수 메틸렌 클로라이드 20㎖중의 프탈로일글리실 클로라이드 1.25g(5.6밀리몰)의 용액을 1시간이내에 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 매회 100㎖씩의 물로 3회 세척하고 염화-나트륨 용액 100㎖로 세척한 다음 황산나트륨상에서 건조시킨다. 유기용액을 증발시키고 잔사는 헥산/에틸아세테이트(1 : 1)로 용출시키면서 실리카겔(230 내지 400메쉬)상에서 크로마피그라피시킨다. 포움 형태로서 N-[(3s,4s)-시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-[(R)-2,2-디메틸-1, 3-디옥소란-4-일]-2-옥소-3-아제티디닐] 프탈이미드 1.77g(70% ) 이 수득된다.
(ａ)D=＋41° (C=0.8, 클로로포름중), MS : 466(M＋).
(c) 메틸렌 클로라이드 2.5ℓ중의 N-[(3s, 4s)-시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-[(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-옥소-3-아제티디닐] 프탈이미드 149.3 g(0.32몰)의 용액을 메틸하이드라진 34㎖(0.64몰)로 처리한다. 혼합물을 20℃에서 밤새 교반시킨 다음, 침전된 물짙을 여과하고 여액은 감압하에 증발시킨다. 잔사를 에팅 아세테이트 1.2ℓ용해시키고 수득한 현탁액을 여과시킨다. 여액을 물 500ℓ씩으로 3회 세칙하고, 이어서 염화나트륨용액 500㎖로 세척한 다음 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후, 조(3s,4s) -시스-3-아미노-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-[(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-아제티디논 104.3g(86.8%)을 수득하며, 이를 다음단계에서 더 정제하지 않고 사용한다.
(d) 메틸렌 클로라이드 1.5ℓ중에서 (3s,4s)-시스-3-아미노-1-(2,4-디메톡 시벤질)-4-[(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-아제티디논 104g(3.0몰) 및 부틸렌옥사이드 104㎖(1.2몰)를 교반시킨 용액을 카보벤즈옥시 클로라이드 57.6㎖(0.4몰)로 적가 처리하고, 혼합물을 1시간동안 교반한 후 이어서 감압하에 증발시킨다. 수득한 조물질을 2ℓ의 무수 에테르로 처리하면 결정형 물질이 수득된다. 융점이 115 내지 116℃인 벤질(3s,4s)-시스-1-(2,4-디메톡시벤질 )-4-[(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-옥소-3-아제티딘카바메이트 122.6g(84%)가 수득된다.
[ａ]D=＋48°(C=0.3, 메탄올 중)
(e) 테트라하이드로푸란 1000㎖ 및 물 400㎖중의 벤질(3s,4s)-시스-1-(2,4-디메톡시-벤질-)-4-[(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-옥 소-2-아제티딘 카바메이트 160g(0.34몰)의 용액을 p-톨루엔설폰산 8g의 존재하에 약 60℃에서 밤새 교반한다. 혼합물을 포화중 탄산나트륨 용액으로 중화시키고, 증발시켜 테트라하이드로푸란을 제거한다. 다음에는 수용액을 에틸 아세테이트 2ℓ로 추출한다. 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켜, 융점이 177 내지 178℃(메탄올로부터)인 순수한 벤질(3s, 4s)-시스-4-[(R)-1,2-디하이드록시에틸]-1-(2,4-디메톡시-벤질)-2-옥소-3-아제티딘 카바메이트 142g(97.2%)을 수득한다.
(f) 테트라하이드로 푸란 1,000㎖중의 벤질(3s,4s)-시스-4-[(R)-1,2-디하이드록시에틸]-1-(2,4-디메톡시벤질)-2-옥소-3-아제티딘 카바메이트 142g(0.33몰)의 용액을 교반하면서 물 600㎖중의 나트륨 메타퍼요오데이트 76.8g(0.359몰)의 용액으로 적가 처리한다. 이 혼합물을 1시간동안 교반하고 여과한 다음, 여액을 감압하에 증발시킨다. 잔사를 에틸아세테이트 400㎖에 용해시키고 물 100mℓ씩으로 2회, 계속해서 염화나트륨 용액 50㎖로 세척한다. 건조시키고 증발시킨 후, 융점이 145 내지 147℃(에틸아세테이트/헥산으로부터)인 순수한 벤질(3s,4s)-시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-포르밀-2-옥소-3-아제티딘 카바메이트 105g(87.8%)을 수득한다 :
[ａ]D=＋13.7°(C =1, 클로로포름중)
(g) 수소화붕소나트륨 4.27g(113밀리몰)을 무수에탄올 1.6ℓ에 용해시키고, 이 용액을 0℃까지 냉각시킨다. 다음에 이 용액을 에탄올/테트라하이드로푸란(1 : 1) 720㎖중의 벤질(3s,4s)-시스-1-(2,4-디메톡시-벤질)-4-포르밀-2-옥소-3-아제티딘카바메이트 90g(226밀리몰)의 용액으로 적가 처리한다. 혼합물을 0℃에서 2시간등인 교반한 다음, 포화 황산나트륨 수용액 350㎖로 치리하고 45분간 교반한다. 여과하고 용매를 증발시킨 후, 잔사를 1.5ℓ의 에틸 아세테이트에 용해시키고 중성이 될때까지 세척한다. 황산나트륨상에서 건조시키고, 부분적으로 증발시킨후 융점이 138℃인(3s,4s)-시스-3-벤질옥시카복스-아미도-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-하이드록시메틸-2-아제티디논 72.2g(79.6% )을 무색결정의 형태로 수득한다. : [ａ]D=＋41.6°(C=1, 메탄올에서)
원소분석 : C21H24N2O6
계산치 : C62.99, H6.04, N7.00%
실측치 : C62.76, H6.09, N6.96%
IR(KBr, cm-1) : 1718,1698,1615,1589.
NMR(CDCl3,ppm) : 2.45(1H,dd,OH), 3.55-3.75(3H, 브로드, CH-CH2-), 3.79(6H,s,2×OCH3), 4.35(2H,s,N-CH2), 5.05(2H,s,
Figure kpo00021
-CH2), 5.11(1H,dd,5 및 9Hz, H3). 6.06(1H,d,9Hz, NH), 6.43(2H,m,Ar), 7. 15(1H,m, Ar), 7.31(5H,m,C6H5).
MS : 292 (M-BzOH).
(h) 메틸렌클로라이드 600㎖중의 (3s,4s)-시스-3-벤질옥시카복스아미도-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-하이드록시메틸-2-아제티디논 30g(74.9밀리몰)의 용액을 0 내지 5℃에서 클로로-설포닐-이스시아네이트 21.22g(2당량)으로 처리한다. 15분후, 혼합물을 5℃까지 냉각시킨 아황산나트륨 20.9g(2.7당량)의 수용액에 적가하고, 2시간동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드로 희석하여, 유기상을 분리시키고, 염화나트륨수용액으로 세척한 다음 황산나트륨상에서 12시간동안 건조시킨다. 이어서 유기상을 황산 마그네슘으로 처리하고 2시간동안 더 교반시킨다. 여과하고 용매를 증발시킨 후, 잔사를 에테르로 처리하고 수득된 결정을 여과하여 에테르로 세척한다. 융점이 178 내지 179℃인(3s,4s)-시스-3-벤질옥시-카복수 아미도-4-카바모일옥시메틸-1-(2,4-디메톡시-벤질)-2-아제티디논 32.6g(97%)을 수득한다 :
[ａ]D=＋84.7°(C =0.8클로로포름에서).
원소분석 : C22H25N3O7
계산치 : C59.59, H5.68, N9.48%
실측치 : C59.17, H5.69, N9.37%
IR(KBr,cm-1) : 1761,1708,1618,1587.
(i) 아세토니트릴 270㎖ 및 물 130㎖ 중의 (3s,4s)-시스-3-벤질옥시카복스아미도-4-카바모일옥시메틸-1-(2,4-디메톡시벤질)-2-아제티디논 11.9g(26.8밀리몰) , 과산화이황산칼륨 14.5g(53.5밀리몰), 인산 수소칼륨 13.98g(80.3밀리몰) 및 황산구리 5수화물 1.33g(5.36밀리몰)의 현탁액을 아르곤 대기하, pH6.5 내지 7.0에서 3.5시간 동안 95℃로 가열한다(경우에 따라 황산 수소칼륨 10g을 가함). 냉각시키고 여과한 후, 수상을 따라버리고 유기상은 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 물 및 염화나트륨 용화나트륨 용액으로 세척한다. 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하여 용매를 증발시킨후, 잔사를 에테르에 용해시키고 여과한다. 조겯정(8.9g)을 실리카겔[300g, 40 내지 63㎛m, 클로로포름/메탄올/에틸 아세테이트 85 : 10 : 5]상에서 크로마토그라피시킨다. 융점이 193 내지 195℃인 무색 결정의(3s,4s)-시스-3-벤질옥시 -카복스아미도-4-카바모일옥시메틸-2-아제티디논 5.5g(70%)을 수득한다 : [ａ]D=＋61.2) (=1, 메단올중).
원소분석 : C13H15N3O5
계산치 : C53.24, H5.16, Nl4.33%
실측치 : C53.40, H5.24, N14.35%
IR(KBr, cm-1) : 3414,3315,1757,1701,1610,1540,1498.
NMR(DMSO,ppm) : 3.31-4.06(3H,m,CH-CH2-), 4.95(1H,dd,4.5 및 9Hz, H3), 5.06(2H,s,
Figure kpo00022
-CH2), 6.53(2H, 브로드 NH2), 7.35(5H,s,C6H5), 7.95(1H, d, 9Hz, CH3-NH-CO), 8.35(1H,5,NH-CO).
MS(NH3로 CI) : 251(M＋H)＋-CONH.
(k) 무수 디옥산 200㎖중의 (3s,4s)-시스-3-벤질옥시카복스아미도-4-카바모딜옥시메틸-2-아제티디논 5.49(18.4밀리몰)의 용액을 실온에서 피리딘/삼산화 황 복합체 4.3g(1.3당량)으로 처리한다. 수득한 현탁액을 3시간동안 교반한 다음, 이어서 피리딘-삼산화 황 복합체 0.99g(0.3당량)으로 더 처리하고, 혼합물을 1시간 더 교반한다. 피리딘-삼산화 황 복합체 1.37g(0.4당량)을 더 가한 다음 2시간동안 더 교반하고, 이어 용매를 감압하에 부분적으로 제거하고 잔사는 포화 중탄산나트륨 수용액 110㎖로 처리한다. 수득한 갈색의 용액을 냉장고에 12시간 동안 방치한 후에 수득한 결정을 여과한다. 모액을 크로마토그라피시킨다.[MCI겔, 물/에탄올(1 : 1 내지 9 : 1)]. 동결건조시킨 후, 무색의 분말로서, (3s,4s)-시스-3-벤질-옥시-카복시아미도-4-카바모일옥시메틸 -2-아제티디논-1-설폰산 나트륨 염 3.5g(49%)을 수득한다 :
[ａ]D=＋29.6
Figure kpo00023
(C=물에서 0.5)
원소분석 : C13H14N3O8SNa
계산치 : C39.50, H3.57, N10.63%
실측치 : C39.41, H3.45, N10.36%
IR(KBr, cm-1) : 1798,1758,1739,1693,1584,1547.
NMR(DMSO,ppm) : 3.9-4.4(3H,CH-CH2), 4.9(dd, 1H,NH-CH), 5.1(s, 2H,
Figure kpo00024
-CH2), 6.4(2H, 브로드 NH2), 7.4(5H,s,C6H5), 8.0(1H,d,NH).
(1) (3R,4s)-시스-벤질옥시카복스아미도-4-카바모일-옥시메틸-2-아제티디논-1-설폰산 나트륨염 3.065g(7.75밀리몰)을 무수 메탄올 180ml중에 용해시키고, 용액을 10% 팔라듐/탄소 1.5g의 존재하에 1시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 수득한 용액을 (3s,4s)-시스-3-아미노-4-카바모일옥시메틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산나트륨염 2.02g(100%)을 수득한다.
IR(KBr, cm-1) : 3444,3407,1754,1725,1611,1249.
[실시예 27]
(3s,4s)-3-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(Z)-[[1-(3급-부톡시카보닐)-1-메틸-에톡시]이미노]-아세트아미도]-4-카바모일옥시메틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산나트륨염 2.28g(3.98밀리몰)을 얼음으로 냉각시키면서 트리플루오로아세트산 5ml로 처리한다. 빙욕을 치우고 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 감압(20℃,15mmHg)하에 과량의 트리-플루오로-아세트산을 제거하고 수득한 오일을 100ml의 에테르로 처리한다. 수득한 결정을 여과하여, 에테르로 세척한 다음 감압하에 건조시킨다. 수성 역상 크로마토 그라피시킨 후 동결 건조시켜(3s,4s)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-카복시-1-메틸에톡시]이미노]아세트 아미도]-4-카바모일옥시메틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산 1.51g(76.6%)을 수득한다.
[ａ]D=＋35.7° (C=0.3, 물에서)
원소분석 : C14H18N6O10S2
계산치 : 34.01, H3.67, N17.00%
실측치 : C34.52, H3.72, N16.63%
IR(KBr, cm-1) : 1764,1722,1680,1637,
NMR(DMSO,ppm) : 1.50(6H,s,2×CH3), 4.00-4.20(3H,CH-CH2), 5.35(1H, dd, 4.5 및 9Hz,Hz), 9.50(3H, 브로드, NH3 ＋또는 COOH,CONH2), 6.90(1H,s, 티아졸 -5H), 9.15(1H,d,9Hz,CONH).
[실시예 28]
실시예 26과 유사한 방법으로, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-(p-니트로벤질옥시카보닐)메톡시] 이미노]-아세트산 2-벤즈티아졸릴[티오에스테르 및 (3s, 4s )-3-아미노-4-카바모일옥시메틸-2-옥소-1-아제티딘산폰산으로부터 (3s,4s)-3-[(Z )-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(p-니트로벤질옥시카보닐)-메톡시이미노] 아세트아미도]-4-카바모일옥시메틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산나트륨염을 수득한다.
원소분석 : C19H18N7O12S2Na
계산치 : C36.60, H2.91, N15.73, s10.28%
실측치 : C37.00, H2.88, N15.74, s10.45%
IR(KBr, cm-1) : 3353,1761,1729,1524,1348.
NMR(DMSO, ppm) : 4.0-4.2(3H,m,m,CH-CH2), 4.3(2H,s,ψ-CH2), 5.30(IH, dd, NH-CH-), 5.32(2H,s,O-CH2), 6.70(2H, 브로드, NH2), 6.9(1H,s,S-CH=), 7.10 (2H, 브로드, NH2), 7.70 및 8.2(2×2H,2d,2×3Hz,Ar), 9.5(1H,d,9Hz,NHCO).
[실시예 29]
(3s,4s)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(오-니트로벤질옥시-카보닐) 메톡시]이미노] 아세트아미도]-4-카바모일옥시-메틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산 나트륨염 270mg(0.43밀리몰)을 메탄올 30ml에 용해시키고 용액을 5% 팔라듐/실리카겔 150mg 상에서 수소화한다. 여과하여 촉매를 제거하고 용매를 증발시킨다. 잔사를 물 2.5ml에 용해시키고 에틸 아세테이트로 2회 세척한다. 수상을 크로마토 그라피한다(용출제로 물을 사용하여 역상 크로마토그라피한다). (3s,4s)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[(카복시메톡시)이미노]아세트아미도]-4-카바모일옥시메틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산 나트륨염 115mg(54%)을 수득한다.
원소분석 : C12H13N6O10S2Na
계산치 : C29.51, H2.68, N17.21%
실측치 : C27.09, H2.35, N15.33%
IR(KBr, cm-1) : 3434,1766,1718,1669,1613,1533,1278,1251.
NMR(DMSO, ppm) : 3.90-4.15(3H,m,CH-CH2), 4.30(2H,s,CH2-COOH), 5.2 0(1H,dd,5 및 9Hz,NH-CH), 6.6(2H, 브로드, NH2), 6.78(1H,s,S-CH=), 7.13(2H, s, NH2), 10.90(1H, d, 9Hz, CONH).
[실시예 30]
실시예 26에 기술된 바와 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 수득한다 :
(a) (3s,4s)-3-[(5-아미노-3-(1,2,4-티아디아졸릴)]-2-(Z)-메톡시이미노)아세트아미도]-4-카바모일-옥시메틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산나트륨염.
원소분석 : C10H12N7O8S2Na
계산치 : C26.97, H2.72, N22.02, s14.40%
실측치 : C27.06, H2.62, N21.60, s14.28%
IR(KBr,cm-1) : 3330,1767,1720,1675,1617, 1524,1276,1252.
NMR(DMSO, ppm) : 3.90(3H,s, OCH3), 3.90-4.30(3H, m, CH-CH2), 5.20 (1H,dd,6 및 9Hz, NH-CH), 6.35(2H,s, NH2), 8.10(2H,s,NH2), 9.04(1H,d,9Hz, CONH).
[ａ]589 20=＋32.5°(물중 C=0.4)
출발물질로 사용된 2-[(5-아미노-3-(1,2,4-티아디아졸릴)]-2-(Z)-메톡시이미노-아세트 산 2-벤즈티아졸릴 티오에스테르는 다음과 같이 제조할 수 있다 :
아세토니트릴 60ml중의 2-[5-아미노-3-(1,2,4-티아디아졸릴)]-2-(Z)-메톡시-이미노-아세트 산 2.0g을 실온에서 N-메틸모르폴린 1.3ml로 처리한다. 5분후, 디티오-비스-벤즈티아졸 3.6g을 가한후, 아세토니트릴 10ml중의 트리에틸-포스파이트 2.2ml의 용액을 1시간내에 걸쳐 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반한 후 여과하고 아세토니트릴 및 저지점의 석유 에테르로 세척하여 건조시키고, 테트라하이드로푸란/저비점의 석유 에테르로 결정화하면 2-[5-아미노-3-(1,2,4-티아디아졸릴)]-2-(Z)-메톡시이미노-아세트산 2-벤즈-티아졸릴 티오에스테르 1.4g이 수득된다.
수율 : 40%
융점 : 160℃ 이상(분해)
[실시예 31]
실시예 26에 기술된 바와 유사한 방법으로 반응을 수행하여(3s,4s)-3-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(Z)-메톡시이미노]아세트아미도]-4-카바모일옥시메틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산 나트륨염을 수득한다.
원소분석 : C11H13N6O8S2Na
계산치 : C29.73, H2.95, N18.91%
실측치 : C29.91, H3.30, N19.00%
IR(KBr, cm-1) : 3364,1775,1739,1680,1625,1537,1284,1256,
NMR(DMSO, ppm) : 3.90(3H,s,OCH3), 4.10(3H,m, CH-CH2), 5.25(1H, dd, 4.5 및 9Hz, CH-NH), 6.45(2H,s, NH2) , 6.70(1H,s,S-CH= ), 7.10(2H,s, NH2) , 9.10(1H,d,9Hz, CONH).
[실시예 32]
(a) 실시예 26에 기술된 바와 유사한 방법으로 반응을 수행하여 (3s,4s)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(메톡시 이미노) 아세트아미도]-4-카바모일-2-옥소-1-아제티딘설폰산 나트륨 염을 수득한다.
원소분석 : C10H11N6O7S2Na
계산치 : C28.99, H2.68, N20.68%
실측치 : C31.20, H3.26, N16.41%
IR(KBr, cm-1) : 3282,1790,1640,1612,1527,1260,1230.
NMR(DMSO, ppm) : 3.85(3H,s,OCH3), 4.3(1H,d,6Hz,CH-CONH2), 5.30(1H, dd,6 및 9Hz,NH-CH), 6.95(1H,s,S-CH), 7.40(2H,d,18Hz,CONH2), 9.25 (1H, d, 9Hz, NH-CO).
출발물질로 사용된 (3s,4s)-시스-3-아미노-4-카바모일-2-아제티디논-1-설폰산 나트륨 염은 다음과 같이 제조할 수 있다.
(b) 벤질(3s,4s)-시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-포르밀-2-옥소-3-아제티딘카바메이트 17g(42.7밀리몰)을 메틸렌클로라이드 100ml 및 n-프로판을 100ml에 용해시킨다. 이 용액을 하이드록실 아민 염산염 3.5g(50.3밀리몰)으로 처리하고, 이어서 피리딘 4.2ml(52밀리몰)로 처리한다. 다음에 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열한다. 메틸렌 클로라이드를 증류하여 제거시키고, n-프로판을 100ml중의 이산화셀렌 6.3g (57밀리몰)의 용액을 적가한다. 이 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하고 실온으로 냉각한 후, 여과한다. 수득된 용액을 감압하에 증발시킨다. 수득된 오일을 n-프로판올 100ml에 용해시키고 증발시킨다. 이 과정을 2회 반복한다. 부분적으로 결정화될 잔가를 메틸렌 클로라이드 250ml에 가하고, 매회 200ml씩의 물 및 염화나트륨 용액으로 2회 연속해서 세척한다. 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하여 용매를 증발시키고, 잔사를 n-프로판올 70ml에 용해시킨다. 이 용액을 냉장고에서 12시간동안 방치하여 벤질(3s,4s)-시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-시아노-2-옥소-3-아제티딘카바메이트 16.4g을 수득한다.
수율 : 97%
융점 : 152 내지 153℃
[ａ]D= ＋10.6°(클로로포름중, C = 1)
MS : 395(M＋)
(c) 과산화이황산 칼륨 15.72g(58.2밀리몰) 및 황산수소칼륨 9.5g(54.8밀리몰)을 물 480ml에 용해시키고, 80℃로 가열한 후 물 10ml중의 황산구리 1.2g의 용액으로 처리한다. 수득된 현탁액을 아세토니트릴 180ml로 희석하고 아세토니트릴 300ml중의 벤질(3s,4s)-시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-시아노-2-옥소-3-아제티딘 카바메이트 14.4g의 용액으로 적가 처리한다. 반응 혼합물을 환류하에 2.5시간동안 가열한 후, 냉각하고, 여과하여 일부 증발시킨다. 수득된 유성 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 중탄산나트륨 수용액, 물 및 염화나트륨 용액으로 연속해서 3회 세척한다. 용매를 건조증발시켜 수득된 오일을 실리카겔[230 내지 400메쉬, 에틸 아세테이트 /n-헥사(1 : 1)을 용출제로사용]상에서 크로마토그라피하여, 벤질(3s,4s)-시스-4-시아노-2-옥소-3-아세티딘카바메이트 6.1g(68.3%)을 수득한다.
융점 : 163 내지 165℃
MS : 245(M＋)
(d) 벤질(3s, 4s)-시스-4-시아노-2-옥소-3-아제티딘카바메이트 6.16g (25밀리몰)을 디메틸 설폭사이드 45ml에 용해시키고, 용액을 30% 과산화수소 수용액 5.58ml로 처리한다. 반응물의 온도를 25℃로 하여, 혼합물을 1N 수산화나트륨수용액 5ml로 처리하면 온도가 55℃로 상승한다. 45분간 교반하면 침전물이 생성된다. 에틸 아세테이트 20ml를 가하고, 수득된 결정을 여과한다. 결정을 수성 에탄올 및 무수에테르로 세척하여, 벤질(3s,4s)-4-카바모일-2-옥소-3-아제티딘카바메이트 2.48g(37.5 %)을 수득한다.
융점 : 248 내지 249℃
[ａ]D=＋13°(디메틸설폭사이드중 C=1)
모액을 일부 증류하여 생성물 0.33g을 더분리시킨다. 수득된 모액을 물로 희석한후 에탄올/물(3 : 7)을 용출제로 사용하여 MCI겔 상에서 크로마토그라피하면 총수율 3.0g의 생성물이 수득된다.
수율 : 45.4%
(e) 벤질(3s,4s)-4-카바모일-2-옥소-3-아제티딘카바메이트 7.9g(30밀리몰)을 무수디옥산 470ml에 분산시키고, 피리딘-삼산화황복합체 6.2g(39밀리몰)으로 처리한다. 수득된 현탁액을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 피리딘-삼산화 황 복합체 1.41g (8.8밀리몰)으로 처리하고, 1시간동안 더 교반한다. 피리딘-삼산화 황 복합체 1.90g (15밀리몰)을 가하고 2시간 동안 더 교반한 후, 감압하에 증발시켜 용매를 제거하고, 잔사를 물 200ml에 용해시킨다. 수득된 수용액을 테트라부틸 암모늄 하이드로겐 설페이트 15g(44.24밀리몰)으로 처리하고, 메틸렌 클로라이드 250ml씩으로 2회 추출한 다음, 메틸렌 클로라이드 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후, 수득된 오일상 잔사를 무수 메탄을 150ml에 용해시키고, 10% 팔라듐/탄소 2.5g상에서 수소화한다. 여과하여 촉매를 제거하고, 용액을 증발시킨 후, 잔사를 메틸렌 클로라이드 100ml중의 포름산 70ml의 용액에 용해시킨다. 2시간후, 용매를 증발시켜 일거하고, 잔사를 물 25ml로 처리하여, (3s,4s)-3-아미노-4-카바모제-2-옥소-1-아제티딘설폰산 2.3g(36%)을 수득한다. 모액을 물/에탄올(1 : 0 내지 9 : 1)을 용출제로 사용하여 MCI겔 상에서 크로마토그라피하여 생성물 420mg을 더 수득한다. 총수율은 2.7g(43.3%)이다.
IR(KBr, cm-1) : 1779,1696,1633,1485,1288,1250.
NMR(DMSO,ppm) : 4.43 및 4.72(2×1H,2d,6Hz,CH-CH), 7.88(2H,d, 브로드, NH2), 8.59(3H,브로드, NH3 ＋).
[실시예 33]
실시예 32 또는 실시예 26에 기술된 바와 유사한 방법으로 (3s,4s)-3-[(Z)-2-[5-아미노-3-(1,2,4-티아디아졸릴)]-2-메톡시이미노)아세트아미도]-4-카바모일-2 -옥소-1-아제티딘설폰산 나트륨 염을 수득한다.
원소분석 : C9H10N7O7S2Na
계산치 : C26.03, H2.43, N23.61%
실측치 : C26.02, H2.59, N23.32%
IR(KBr, cm-1) : 3424,3334,1776,1688,1618,1524,1278.
NMR(DMSO,ppm) : 3.90(3H,s,OCH3), 4.45(1H,d,6Hz,CH-CONH2), 5.40 (1 H, dd, 6 및 9Hz,NH-CH), 7.30(2H, 브로드, NH2), 8.10(2H, 브로드, NH2), 8.8 (1H,d,9Hz,NH-CO).
[실시예 34]
실시예 32 또는 실시예 26 및 27에 기술된 바와 유사한 방법으로 (3s,4s)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-카복시-1-메틸에톡시)-이미노]-아세트아미도]-4-카바모일-2-옥소-1-아제티딘설폰산을 수득한다.
원소분석 : C13H16N6O9S2
계산치 : C33.62, H3.47, N18.10%
실측치 : C33.24, H3.18, N17.94%
IR(KBr, cm-1) : 3332,3208,2552,1780,1684,1638,1279,1188.
NMR(DMSO,ppm) : 1.44(6H,S,2×CH3), 4.34(1H,d,6Hz,CH-CONH2), 5.33 (1H,dd,6 및 9Hz, NH-CH-), 6.96(1H,s,S-CH=) , 7.40(2H,브로드, d,7Hz, CONH2), 8.95(1H,d,9Hz, CONH). UV(EtOH) : 292nm(6846), 240nm(12232).
[실시예 35]
(a) 실시예 32에 기술된 바와 유사한 방법으로 (3s,4s)-3-아미노-4-[(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-옥소-1-아제티딘설폰산 및 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(Z)-메톡시이미노-아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오에스테르로 부터 (3s,4s)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-4-(2,2-디메틸-1, 3-디옥소란-4-일)-2-옥소-1-아제티딘설폰산나프륨염을 수득한다.
IR(KBr,cm-1) : 3429,3345,1770,1673,1620, 1531,1253.
NMR(DMSO,ppm) : 1.23 및 1.33(2×3H, 2s, 2×CH3), 3.83(3H,s, CCH3), 3.8-4.15(4H,m, CH-CH-CH2-), 5.22(1H,dd,5.5 및 9Hz, NH-CH), 6.75(1H,s,S-CH=), 7.19(2H, 브로드, NH2), 8.68(1H,d,9Hz,NH-CO).
(b) (3s,4s)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(메톡시 이미노)아세트 아미도]-4-[(Z)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-옥소-1-아제티딘설폰산나트륨 염 740mg(1.57밀리몰)을 메탄올/물(1 : 1) 40ml에 용해시키고, 용액을 앰버라이트 IR 120(메탄올로 미리 세척한) 15g의 존재하에 12시간 동안 교반시킨다. 여과하여 촉매를 제거하고, 용매를 증발시켜 제거하면 (3s,4s)-2-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-4-[(R)-1,2-디하이드록시에틸]-2-옥소-1-아제티딘설폰산 나트륨 염 300mg(0.7밀리몰, 44%)이 수득된다.
원소분석 : C11H14N5O8S2Na
계산치 : C33.63, H3.27, N16.24%
실측치 : C32.03, H3.98, N15.89%
IR(KBr, cm-1) : 3290,1772,1742,1678,1638,1270,1227,1045.
NMR(DMSO, ppm) : 3.2-4.15(4H, m, CH-CH-CH2), 3.52(3H,s, OCH3), 5.1 9(1H,dd,6 및 9Hz,NH-CH), 6.98(1H,s,S-CH=), 7.1(4H, 브로드, NH2,2×OH), 9.23 (1H,d,9Hz,CONH).
(c) (3s,4s)-2-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(메톡시 이미노)아세트 아미도]-4-[(R)-1,2-득하이드록시에틸]-2-옥소-1-아제티딘설폰산 나트륨 염으로 부터 실시예 26에 기술된 바와 유사한 방법에 따라 (3s,4s)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(메톡시-이미노)아세트아미도]-4-포르밀-2-옥소-1-아제티딘설폰산나트륨 염을 수득한다.
원소분석 : C10H10N5O7S2Na
계산치 : C30.08, H2.52, N17.54%
실측치 : C31.27, H3.02, N17.67%
IR(KBr, cm-1) : 3177,1771,1636,1524,1271.
NMR(DMSO, ppm) : 3.93(3H,s,OCH3), 4.30(1H,DD,4.0 및 6Hz,CH-CHO), 5.14(1H,dd,6.0 및 8.0Hz, NH-CH), 5.5(2H, 브로드, NH2), 6.77(1H,s,S-CH=), 9.61(1H,6,8Hz,NH-CO), 9.65(1H,d,4. 0Hz , CHO).
(d) (3s,4s)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-4-포르밀-2-옥소-1-아제티딘설폰산 나트륨염400ml(1밀리몰)을 메탄올 400ml에 용해시키고, 용액을 하이드록실아민 염산염 100mg(1.4밀리몰) 및 피리딘 0.1ml (1.24릴리몰)로 처리한다. 2시간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 생성물을 실리카겔 [230 내지 400메쉬, 메탄올/에틸 아세테이트 (3 : 7)를 용출제로 사용]상에서 크로마토그라피한다. 다음에 부분적으로 정제된 생성물을 용출제로 물을 사용하여 MCI겔 상에서 크로마토그라피하여 (3s,4s)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(메톡시 이미노)아세트 아미도]-4-[(E/Z)-(하이드록시이미노)메틸]-2-옥소-1- 아제티딘 설폰산 45mg(10%)을 수득한다.
원소분석 : C10H11N6O7S2Na
계산치 : C28.99, H2.68, N20.28%
실측치 : C30.06, H3.34, N18.68%
IR(KBr, cm-1) : 3430,1775,1655,1622,1531,1286,1216.
NMR(DMSO, ppm) : 3.82(3H,s,OCH3), 4.46(1H,dd,5.5 및 8.0Hz, CH-CH=), 5.22(1H,dd,6 및 9Hz, NH-CH), 6.57(1H,s,S-CH=), 7.18(2H, 브로드, NH2), 7.32 (1H, d, 8.0Hz, CH=N), 9.29(1H,9Hz, NH-CO), 11.0(1H,s, CH).
출발물질로 사용된 (3s, 4s)-3-아미노-4-[(R)-2, 2-디메틸-1, 3-디옥소란-4-일]-2-옥소-1-아제티딘설폰산은 다음과 같이 제조할 수 있다 :
(e) 벤질 (3s,4s)-시스-4-[(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일[-2-옥소-3-아제티딘 카바메이트 0.25g(0.78밀리몰)을 피리딘 4ml에 분산시키고, 삼산화 황-피리디늄 복합체 0.5g(3.1밀리몰)으로 처리한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 가열하고, 냉각시킨 후, 에테르 50ml로 처리한다. 에테르를 경사시켜 제거하고, 잔사를 물 300ml로 처리한다. 이 용액을 실온에서 이옥교환제 다우엑스 (Dowex) 50W(나트륨 형)존재하에 12시간 동안 교반시킨다. 여과하여 이온교환제를 제거하고, 감압하에 용액을 증발시켜 (3s, 4s)-시스-3-벤질옥시포름 아미도-4-[(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-옥소-1-아제티딘 설폰산 나트륨 염 325mg(100%)을 수득한다.
IR(KBr, cm-1) : 3329,1775,1724,1698,1526,1257.
NMR(DMSO, ppm) : 1.28 및 1.35(2×3H, 2s,2CH3), 3.8-4.4(4H,m,CH-CH-CH2), 4.99(1H,dd,6 및 10Hz, NH-CH), 5.15(2H, s, N-CH2), 7.45(5H, s, C6H5), 7.5(1H,d,10Hz,CONH).
(f) (3s, 4s)-시스-3-벤질옥시포름아미도-4-[(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일] -2-옥소-1-아제티딘설폰산 나트륨 염을 실시예 33에 기술된 바와 유사한 방법에 따라 팔라듐/탄소로 수소화하여 (3s,4s)-3-아미노-4-[(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-옥소-1-아제티딘설폰산을 수득한다.
[실시예 36]
(a) (3s,4s)-3-아미노-4-메톡시이미노 메틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산 및 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(Z)-매톡시이미노-아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오 에스테르로 부터 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방법으로 (3s,4s)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(메톡시이미노)아세트 아미도]-4-메톡시이미노메틸-2-옥소-1-아제티딘 설폰산 나트륨 염을 수득한다.
원소분석 : C11H13N6O7S2Na
계산치 : C30.84, H3.06, N19.62%
실측치 : C30.88, H3.19, N19.52%
IR(KBr, cm-1) : 3424,3336,1772,1671, 1622, 1532,1274.
출발물질로 사용된 (3s,4s)-3-아미노-4-메톡시이미노메틸-2-옥소-1-아제제티딘설폰산은 다음과 같이 제조할 수 있다.
(b) 벤질(3s,4s)-[1-(2,4-디메톡시벤질)-4-포르밀-2-옥소-3-아제티디닐] 카바메이트 3.0g(7.5밀리몰)을 메틸렌 클로라이드 40ml중에 용해시키고 용액을 0-메틸 하이드록실아민 염산염 0.7g(8.5밀리몰) 및 피리딘 0.73ml(9.0밀리몰)로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 2일간 교반한 후 물 및 염화나트륨 용액으로 세척한다. 황산 나트륨상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 크로마토그라피 [230 내지 400메쉬, 에에틸아세테이트/n-헥산 (6 : 4)]하면, 벤질 (2s,4s)-1-(2,4-디메톡시벤질)-[(4-메톡시이미노)메틸]-2-옥소-3-아제티딘카바메이트(E 및 Z이성체의 혼합물) 2.6g(82%)이 수득된다.
IR(KBr, cm-1) : 3290,1772,1686,1210.
MS : 319(M-ψ-CH2OH).
(c) 과산화이황산 칼륨 11.99(44밀리몰) 및 인산 수소칼륨 9.6g을 아세토니트릴 110ml 및 물 350ml에 분산시킨다. 반응 혼합물을 78℃로 가열하고 아세토니트릴 300ml중의 벤질(3s,4s)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-[(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-3-아제티딘카바메이트(E 및 Z이성체의 혼합물) 11.8g(27.6밀리몰)의 용액을 적가한다. 인산 수소칼륨을 가하여 용액의 pH를 7로 조정한다. 6시간 동안 비등시킨 후 혼합물을 냉각시켜, 수상을 제거하고, 유기상을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물, 중탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨 용액으로 연속해서 세척한다. 황산나트륨 상에서 건조시킨후, 용매를 증발시켜 제거하고, 조 혼합물을 크로마토그라피하여 [230 내지 400메쉬, 에틸아세테이트/n-헥산(8 : 2)], 벤질(3s, 4s)-4-[(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-3-아제티딘카바메이트(E 및 Z이성체의 혼합물) 1.7g(27%)을 수득한다.
융점 : 70 내지 171℃
IR(KBr, cm-1) : 3310,3210,1790,1732, 1533, 1258.
(d) 벤질(3s, 4s)-4-[(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-3-아제티딘카바메이트 (E 및 Z 이성체의 혼합물) 1.7g(6.13밀리몰)을 무수 디옥산 100ml에 용해시키고, 삼산화 황-피리디늄 복합체 1.26g(7.9밀리몰)으로 처리하여 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 삼산화 황-피리디늄복합체 0.29g(1.8밀리몰)을 더 가하고, 현탁액을 1.5시간동안 더 교반한다. 삼산화 황-피리디늄복합체 0.39g(2.45밀리몰)을 가하여 1시간동안 더 교반한 후, 감압하에서 증발시켜 용매를 제거하고, 잔사를 포화 중탄산나트륨 수용액 30ml로 처리한다. 수득된 수용액을 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 버린다. 수상을 증발시켜 10ml로 만들고, 크로마토그라피하여 [(MCI 겔 : 물/에탄올(1 : 0-9 : 1-7 : 3)], (3s,4s)-3-[(벤질옥시)-포름아미도]-4-[(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1-아제티딘설폰산(E 및 Z 이성체의 혼합물) 1.36g(58.5%)을 수득한다.
원소분석 : C13H14N3O7SNa
계산치 : C41.16, H3.72, N11.08%
실측치 : C40.21, H3.81, N10.72%
IR(KBr, cm-1) : 3396,3347,1774,1708,1256.
(e) 수득된(3s,4s)-3-[(벤질옥시)포름아미도]-4-[(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1-아제티딘설폰산을 실시예 26의 마지막 절에 기술된 것과 유사한 방법으로 수소화하여 (3s,4s)-3-아미노-4-메톡시이미노메틸-2-옥소-1-아제티딘 설폰산을 수득한다.
[실시예 37]
실시예 1에 기술된 바와 유사한 방법으로, (3s,4s)-3-아미노-4-메톡시이미노 메틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산(E 및 Z이성체의 혼합물) 및 2-[(5-아미노-3-(1,2, 4-티아디아졸릴)]-2-(Z)-메톡시이미노아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오 에스테르로부터 최종 생성물로서 (3s,4s)-3-[(5-아미노-3-(1,2,4-티아디아졸릴) ]-2-[(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-4-메톡시이미노메틸-2-옥소-1-아제티딘 설폰산 나트륨 염을 수득한다.
원소분석 : C10H12N7O7S2Na
계산치 : C27.97, H2.82, N22.84, s14.93%
실측치 : C28.50, H3.37, N24.07, s14.79%
IR(KBr,cm-1) : 3419,1771,1671,1622,1523,1278
[실시예 38]
(a) (3s,4R)-3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산 378mg(2.1밀리몰)을 아세톤/물(1 : 1) 60ml에 용해시키고, 용액을 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-1-(p-니트로 벤질옥시카보닐)-1-메틸에톡시]이미노]-아세트산-2-벤즈티아졸릴 티오 에스테르 1.3g(2.3밀리몰) 및 중탄산나트륨 176mg(2.1밀리몰)으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반한다. 다음에 감압하에서 증발시켜 아세톤을 제거하고 잔사를 여과한다. 수득된 수용액을 증발시켜 (3s,4R)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-(p-니트로-벤질옥시카보닐)-1-메틸에톡시]-이미노]아세트아미도]-4-메틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산 나트륨 염 115mg(10%)을 무정형 물질로 수득한다.
IR(KBr, cm-1) : 3380,1753,1678,1620,1523,1286,1236.
NMR(DMSO,ppm) : 1.24(3H,d,J=6Hz,CH-CH3), 1.46 및 1.50(2×3H,2,S(C H3)2C), 3.99(1H,m, CH-CH3), 5.10(1H,dd,J=6 및 9Hz,NH-CH), 5.33(2H,s, O-CH2), 6.69(1H,s,S-CH=), 7.30(2H,브로드, NH2), 7.59-8.18(4H,m,Ar), 9.26(1H, d, 9Hz, NHCO).
출발물질로 사용된 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)-1-메틸에톡시]-이미노]-아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오 에스테르는 다음 방법으로 제조할 수 있다.
(b) t-부틸 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(Z)-하이드록시 이미노-아세 테이트 33.0g(136밀리몰)을 디메틸포름아미드 500ml에 용해시킨다. p-니트로벤질 2-브로모 -2-메틸 프로피오네이트 84.5g(272밀리몰) 및 탄산칼륨 미세분말 75.2g(544밀리몰)을 가한 후, 혼합물을 질소대기하, 45℃에서 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5l의 물 및 2.5ℓ의 에틸아세테이트의 혼합물에 붓는다. 유기상을 총 2.5l의 물로 3회 세척한다. 수상을 에틸 아세테이트 2.5ℓ로 추출한다. 에틸아세테이트 용액을 합하여, 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발 건조시키면 t-부틸-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-(p-니트로벤질옥시-카보닐)-1-메틸에톡시]이미노]-아세테이트 42g( 66.4%)가 수득된다.
융점 : 150.3℃
(c) t-부틸 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-1-(p-니트로 벤질옥시카보닐) -1-메틸에톡시]이미노]-아세테이트 23.4g(50.4밀리몰)을 트리플루오로 아세트산60 ml에 분산시키고 실온에서 30분간 교반한다. 수득된 응액을 증발시키고, 잔사를 톨루엔 200ml에 용해시켜 다시 증발시킨다. 0.4M중탄산나트륨 수용액 700ml(280밀리몰)를 가하고, 아세트산을 사용하여 pH를 3.8로 조정한다. 침전된 결정을 여과하고, 감압 (0.05mm)하에 50℃에서 건조시켜 융점이 194℃(분해)인 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-1-(p-니트로벤질 옥시카보닐)-1-메틸에톡시]이미노]-아세트산 17.3g(84% )을 수득한다.
매회 100ml씩의 무수 아세토니트릴 중에 2회 현탁시키고 용매를 증발시킨 후 계속해서 감압(0.1mm)하에 실온에서 20시간 동안 건조시킴으로써, 다음 반응에 유리하도록 생성물의 수분 함량을 0.26%로 감소시킨다.
(d) 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐) -1-메틸에톡시] 이미노]-아세트산 16.4g(40.2밀리몰)을 아세토니트릴(분자체 3Å으로 건조시킴) 250ml중에 분산시킨다. 교반시키면서 N-메틸모르폴린 5.6ml(50.8밀리몰)를 가한 후, 여기에 마찬가지로 교반시키면서 2,2-디티오-비스-벤즈티아졸 16.0g(48밀리몰) 및 트리에틸 포스파이트 9.2ml(44.4밀리몰)를 가한다. 수득된 현탁액은 진한 황색을 띤다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 1시간 후 수득된 결정을 여과하여 감압(0.1mm)하, 50℃에서 건조시켜 융점이 162 내지 164℃인 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐) -1-메틸에톡시]이미노]-아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오 에스테르 16.1g(72.2%)을 수득한다.
[실시예 39]
(3s,4R)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-(p-니트로벤질옥시-카보닐)-1-메틸에톡시]이미노]아세트아미도]-4-메틸-2-옥소-1-아제티딘 설폰산 나트륨염 115mg(0.19밀리몰)을 물/테트라 하이드로푸란 (1 : 1) 40ml에 용해시키고, 용액을 10% 팔라듐/탄소 300ml상에서 12시간 동안 수소화한다. 여과하여 촉매를 제거하고, 감압하에서 용매를 증발시킨다. 수득된 오일을 크로마토그라피(230내지 400메쉬, 클로로포름/메탄올/n-프로판올/물(4 : 6 : 1 : 4)를 용매로 사용)하여 (3s,4R)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[(1-카복시-1-메틸에톡시)이미노]아세트아미도]-4-메틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산 나트륨염 28.6mg(33%)을 수득한다.
IR(KBr,cm-1) : 3297,2984,2683,1763,1675,1631,1535,1276.
NMR(DMSO, ppm) : 1.1 및 1.20(6H,2s,2×CH3), 1.45(3H,d,3.5Hz, CH-CH3), 4.0(1H, m, CH-CH3), 5.05(1H,dd,6 및 9Hz,NH-CH), 6.75(1H,s,S-CH=), 7.20 (3H, 브로드, NH3 ＋), 9.15(1H,d,9Hz, CONH).
[실시예 40]
실시예 1에 기술된 바와 같은 방법으로, (3s,4s)-3-아미노-4-카바모일옥시메틸-2-옥소-1-아제티딘 설폰산 및 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-(t-부톡시카보닐)메톡시]이미노]-아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오 에스테르로 부터 (3s,4s)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(t-부톡시카보닐)메톡시]이미노]-아세트아미도 ]-4-카바모일옥시메틸-2-옥소-1-아제티딘 설폰산 트리 에틸아민 염을 최종 생성물로 수득한다. 이 염을 에탄올(약 4%)중에서 용액으로 만든다. 에틸 아세테이트 중의 나트륨 2-에틸 카프로 에이트의 2N용액 1당량, 2배량의 아세톤 및 4배량의 디메틸 에테르를 가하여 생성물을 나트륨염으로 침전시킨다.
1H-NMR(DMSO,ppm) : 9.15(d,J=9.5Hz,1H); 7.20(s, 브로드, 2H); 6.75(s, 1H); 6.46(s, 브로드, 2H); 5.28(dd,J=4Hz,J=9Hz,1H); 4.53(s,2H); 4.0-4.3(m,3H); 1.43(s,9H).
출발물질로 사용된 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-(t-부톡시카보닐)메톡시]이미노]-아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오 에스테르는 다음과 같이 제조할 수 있다 :
(A) 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(Z)-(하이드록시 이미노)-아세트산 245g (1.0몰)을 실온에서 2.2ℓ의 디메틸포름 아미드중에 분산시키고 p-니트로벤질 브로마이드 245g(1.13몰) 및 요오드화 나트륨 170g(1.13몰)으로 처리한다. 혼합물을 질소 또는 아르곤 대기하에서 12시간등안 교반한다. 수득된 갈색용액을 t-부틸 브로모 아세테이트 190ml(1.29몰) 및 N-에틸-디이소프로필아민 386ml(2.25몰)로 처리한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 물 8ℓ에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 4ℓ로 추출한다. 에틸 아세테이트상을 물 3ℓ로 세척한다. 수상을 에틸아세테이트 5ℓ로 2회 추출한다. 에틸 아세테이트상을 합하여 1l로 농축시키고, 빙욕중에서 냉각시킨다. 생성된 결정을 여과하여 에틸 아세테이트 및 에테르로 세척하고, 감압하에 50℃에서 건조시키면 p-니트로벤질 2-(2-아미노-4-티아졸린)-2-[[(Z)-(t-부톡시카보닐(메톡시)이미노]-아세테이트 248g(57%)이 수득된다.
원소분석 : C18H20N4O7S(436,447)
계산치 : C49.54, H4.62, N12.84, S7.35%
실측치 : C49.57, H4.69, N12.73, S7.30%
p-니트로벤질 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-(t-부톡시카보닐)메톡시]이미노]-아세테이트 109g(0.25몰)을 메탄올 2ℓ에 분산시킨다. 트리에틸아민 42ml( 0.30몰) 및 래니니켈 55g을 가한 후, 혼합물을 수소 대기하에서 2.5시간 동안 진탕한다. 수소 20.5ℓ가 소비된다. 규조토상에서 여과하며 촉매를 제거하고, 여액을 증발시킨다. 잔사를 물 600ml에 용해시키고, 에틸 아세테이트 1,000ml로 2회 추출한다. 에틸아세테이트상을 물 200ml로 2회 세척한다. 수상을 합쳐서 여과한 다음, 여액을 교반시키면서 약 250ml의 1N 염산 수용액으로 처리하여 pH를 3으로 조정한다. 수득된 결정을 여과하여, 아세토니트릴 및 물로 세척하여 감압하, 45℃에서 16시간 동안 건조시킨다. 수득된 결정형 물질은 약 5%의 수분을 함유한다. 이소프로판올로 처리하면 수분함량을 0.9%로 감소시키고, 5%의 수분을 함유하는 결정을 무수 이소프로판올 100ml에 분산시키고 실온에서 12시간동안 교반시킨다음, 감압하, 45℃에서 16시간 동안 건조시키면 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-(t-부톡시카보닐)메톡시]이미노]-아세트산 67mg이 수득된다.
수율 : 89%
원수분석 : C11H15N3O5S(301,324)
계산치 : C43.85, H5.02, N13.95, S10.64%
실측치 : C43.73, H5.06, N13.73, S10.42, H2O 0.89%
출발물질은 또한 다음과 같이 제조할 수 있다 :
(B) 디케텐 84g을 사염화탄소 250ml에 용해시키고, 용액을 -27℃로 냉각시킨다. 이 용액은 혼탁되어 있다. 교반하면서 염소기체 71g을 5시간 이내에 서서히 도입시키고 냉각시켜 온도를 -20℃ 내지 -30℃로 유지시킨다. 수득된 투명 용액을 교반하면서 0℃ 내지 -5℃에서 사염화탄소 250ml 및 피리딘 80.5ml중의 알릴 알콜 58g의 용액에 1시간에 걸쳐 서서히 가한다. 냉각하지 않고 15분간 더 교반시킨 후, 침전된 피리딘 염산염을 여과하여 사염화탄소 100ml로 세척한다. 사염화탄소 용액을 물 300ml로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하여, 감압하에서 증발시킨다. 잔사를 증류하여 알릴 4-클로로-아세토=아세테이트 136g(77%)을 무색의 액체로 수득한다.
비점 : 61 내지 69℃/0.1mmHg
아세트산 34ml중의 알릴 4-클로로-아세토아세테이트 35.2g의 용액을 교반 및 냉각시키면서 45분 이내에 물 21ml중의 아질산 나트륨 14.6g의 용액으로 적가 처리한다. 이동안 온도는 0℃로 부터 -15℃로 점차적으로 하강한다. 다음에 혼합물을 -15℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 30℃로 미리 가온한 물 120ml중의 티오우레아 15.2g의 용액을 온도가 약 30°내지 35℃로 유지되도록 생성된 용액으로 처리한다.
7시간동안 더 교반시킨 후, 수득된 결정성 침전물을 여과하여, 물, 아세토니트릴 및 에테르로 연속 세척하고, 아세토니트릴로 부터 결정화하여 융점이 184 내지 185℃인 알릴 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(Z)-하이드록시이미노-아세테이트 21.8g(48% )을 수득한다.
디메틸설폭사이드 100ml 및 아세톤 100ml중의 알릴 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(Z)-하이드록시이미노-아세테이트 20.4g의 용액을 실온에서 5시간동안 탄산칼륨 30g 및 t-부틸브로모 아세테이트 19.5ml와 함께 교반한다. 감압하에서(욕의 온도 50℃) 증발시켜 아세톤을 제거한 후, 에틸 아세테이트 600ml를 가하고, 용액을 중성이 될때까지 빙수로 세척한 다음 건조시키고 감압하에서 증발시킨다. 수득된 황색의 결정성 잔사를 디이소프로필에테르중에 분산시킨 후, 여과하고 감압하에서 건조시켜 융점이 135 내지 136℃인 알릴 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-(t-부톡시카보닐)-메톡시]-이미노-아세테이트 20.1g(65.5%)을 수득한다.
에틸 아세테이트 500ml중의 알릴 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-(t-부톡시카보닐)메톡시]이미노]-아세테이트 19g의 용액을 교반하면서 연속해서 염화팔라듐 0.9g, 트리에틸포스파이트 0.46ml 및 나트륨 2-에틸 카프로에이트용액(에틸 아세테이트중의 2N 용액) 30ml로 처리한다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 물 500ml 및 포화 중탄산나트륨 수용액 100ml를 가한다. 수용액을 분리하여 에틸 아세테이트 100ml로 세척하고, 2N 염산수용액을 사용하으 pH 2로 산성화한다. 결정성 침전물을 여과하여, 물, 아세토니트릴 및 에테르로 연속해서 세척한 후 감압하에서 건조시키면 융점이 175 내지 176℃(분해)인 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-(t-부톡시카보닐)-메톡시]이미노]-아세트산 14.6g(87%)이 수득된다.
출발 물질의 제조방법은 다음과 같다 :
(C) 알릴 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-(t-부톡시카보닐)-메톡시]이미노 ]-아세테이트를 (B)항에서 기술된 바와 같은 방법으로 반응시키나, 단 염화 팔라듐 대신 팔라듐 아세테이트 0.12g을 사용한다. 동일한 방법으로 반응을 조작하여 융점이 171 내지 172℃인 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-(t-부톡시카보닐)-메톡시]이미노]-아세트산 14.5g(86.3%)을 수득한다.
(D) 알릴 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-(3급-부톡시카보닐)-메톡시]이미노]-아세테이트를, 트리에틸포스파이트 대신 트리페닐포스핀 0.695g을 사용한ㄴ 것을 제외하고는 (C)항에 기술한 것과 유사한 방법으로 반응시켜 융점이 167 내지 169℃인 (2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-(3급-부톡시카보닐)-메톡시]이미노]-아세트산 13.4g(79.7%)을 수득한다.
(E) 에틸아세테이트 50ml중의 알릴 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-(3급 -부톡시카보닐)메톡시]이미노]-아세테이트 1.4g, 5% 팔라듐/탄소 86mg, 트리에틸 포스파이트 0.033ml 및 나트륨 2-에틸카프로 에이트 용액(에틸아세테이트 중의 2N 용액) 2.25ml의 현탁액을 60℃에서 12시간 동안 교반시킨다. 실온으로 냉각한 후에 상기 (B)항에 기술한 대로 혼합물을 반응시킨다. 융점이 174 내지 175℃인 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-(3급-부톡시카보닐)-메톡시]이미노]-아세트산 0.81g(65.5%)이 수득된다.
(F) 알릴 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-(3급-부톡시카보닐)-메톡시]이미노]-아세테이트 3.41g을 에틸 아세테이트 100ml에 분산시키고 트리페닐포스핀 250 mg 및 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 250mg으로 처리한다. 수득된 용액을 나트륨 2-에틸카프로 에이트 용액(에틸아세테이트중의 2N 용액) 5.5ml로 처리한다. 교반시킬 수 없는 펄프같은 두꺼운 덩어리가 단시간내에 생성된다. 15분간 실온에서 방치한 후에, 이 덩어리를 물 100ml로 1회, 이어서 포화탄산나트륨 수용액 30ml로 1회 진탕시킨다. 수용액을 합치고 에틸아세테이트 50ml로 1회 세척한다. 수용액을 합하여 2N 염산 수용액으로 pH 2로 조정한다. 결정성 침전물을 여과하고 물, 아세토니트릴 및 에테르로 연속 세척한다. 융점이 167내지 169℃(분해)인 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-(3급-부톡시카보닐)메톡시]이미노]-아세트산 2.4g을 수득한다.
(G) 알릴 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-(3급-부톡시카보닐)메톡시]이미노]-아세테이트 3.41g을 에틸아세테이트 100ml내에 분산시키고 염화팔라듐 18mg 및 트리에틸포스파이트 0.084ml로 처리한다. N-메틸모르폴린 1.2ml를 첨가한 후에 혼합물을 48시간동안 실온에서 교반시키면 서서히 결정이 석출된다. 혼합물을 4일간 방치하고, 침전물을 흡인 여과하여 에틸아세테이트로 세척하고 진공에서 건조시킨다. 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-(3급-부톡시카보닐)메톡시]이미노]-아세트산의 N -메틸모르폴린염 35.2g을 수득한다.
조 염을 무수아세토니트릴 100ml에 현탁시킨다. N-메틸모르폴린 0.49ml 및 2,2-디티오-비스-벤즈티아졸 3.32g을 교반하면서 연소하여 가하고 수득된 현탁액을 5℃로 냉각시킨다. 무수 아세토니트릴 30ml중의 트리에틸포스파이트 2.5ml의 용액을 4시간내에 적가한다. 30분간 더 교반한 후에 수득된 황색 현탁액을 -10℃로 냉각시킨다. 결정을 흡인 여과시키고 냉 아세토니트릴 및 에테르로 세척한다. 융점이 142 내지 143℃(분해)인 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-3급-부톡시카보닐)메톡시]이미노]-아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오에스테르 1.9g이 수득된다.
2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-(3급-부톡시카보닐)메톡시]이미노]-아세트산 54.2g(180밀리몰)을 무수 아세토니트릴 1.4ℓ내에 분산시킨다. 여기에 N-메틸모르폴린 29.6ml(270밀리몰)을 가한 후 계속해서 2,2-디티오-비스-벤즈티아졸 72.1g (216밀리몰)을 가한다. 수득된 현탁액을 0℃로 냉각시킨다. 다음에는 4.5시간 이내에 무수 아세토니트릴 350ml중의 트리에틸포스파이트 53.8ml(314밀리몰)의 용액을 가한다. 30분간 더 교반한 후에 수득된 황색 현탁액을 -10℃로 냉각시킨다. 결정을 여과하고 냉아세트니트릴 및 에테르로 세척한다. 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-(3급-부톡시카보닐)메톡시]이미노]-아세트산 2-벤즈 티아졸릴 티오에스테르 59.7g(73.6 %)을 수득한다.
원소분석 : C18H18N4O4S3(450.561)
계산치 : C47.99, H4.03, N12.44, S21.35%
실측치 : C47.88, H4.34, N12.34, S21.02%
[실시예 41]
(3s,4s)-3-아미노-4-카바모일옥시메틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산 71.8g(0.3몰)을 메틸렌클로라이드 1.5ℓ 내에 분산시키고, 교반하면서 트리에틸아민 45.6g(0.45몰) 및 3-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-(3급-부톡시카보닐)메톡시]이미노]-아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오에스테르 148.6g(0.33몰)으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시킨다. 계속해서 물 1.5ℓ를 가하고 수상을 분리시켜, 메틸렌클로라이드 250ml로 2회 추출한 다음 37% 염산수용액 850ml를 가해 산성화한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 수득된 현탁액을 0℃로 냉각시키고 0.5시간동안 더 교반시킨다. 침전물을 여과시키고 냉수 1,000ml, 메탄올 1,000ml 및 에탄올 1,000ml로 연이어 세척한 후, 40℃/10mmHg에서 2시간동안 건조시킨다. 융점이 207℃인조(3s,4s)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[(카복시메톡시)이미노]아세트아미도]-4-카바모일옥시메틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산 111g(79.3%)을 수득한다.
[ａ]D 20= -46.2。(디케틸설폭사이드중 C=1).
원소분석:C12H14N6O10S2
계산치:C30.90, H3.03, N18.02, S13.75%
실측치:C28.23, H3.81, N16.18, S12.26, H2O 3.61%
무수물질의 보정치: C 29.29, H3.53, N 16.79, s 12.72%
분석용 샘플에 대한 데이터는 다음과 같다:[ａ]D 20=＋39。(물중, C=1);무수물질의 보정치:＋42.5。(물중 C=0.9).
[ａ]D 20=-43.5。(디메틸 설폭사이드중 C=1);무수물질의 보정치:-47.4。(물중 C=0.9).
IR(KBr,cm-1):3458,3428,3354,3291,1777,1712,1648,1617,1557,1531.
1H-NMR(DMSO,ppm):3.9-4.4(3H,m,CH-CH2-O), 4,79(2H,s,O-CH2-COOH ), 5.30(1H,dd,5 및 9Hz,NH-CH-CH); 6.5(6H, 브로드, NH3 ＋,NH2,COOH), 6.90(1H,s, H-티아졸), 9.4 5(1H,d ,9Hz,CO-NH).
원소분석:C12H14N6O10S2
계산치:C30.90, H3.03, N18.02, S13.75%
실측치:C28.39, H3.43, N16.44, S12.47, H2O 8.14%
무수물질의 보정치: C 30.91, H2.74, N17.90, s13.58%
[실시예 42]
조(3s, 4s)-3-[(Z)-2- (2-아니모-4-티아졸릴)-2-[(카복시메톡시)이미노]아세트 아미도]-4-카바모일옥시메틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산(실시예 41에서 제조) 110g (0.235몰)을 메탄올 4.7ℓ에 분산시키고 트리에틸아민 72.3ml(0.518몰) 및 에틸아세테이트중의 나트륨 2-에틸-카프로에이트의 2N 용액 282.9ml(0.566몰)로 처리한다. 수득된 용액을 10분간 교반시키고 아세톤 9ℓ로 희석한 후 3ℓ로 농축시킨다. 잔류 현탁액을 아세톤 3ℓ로 희석하여 여과하고 결정성 염을 에테르로 세척한 후 건조시킨다. (3s,4s)-3-[(Z)-2-(2-아니모-4-티아졸릴)-2-[카복시메톡시]이미노]아세트 아미도]-4-카바모일옥시메틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산이 나트륨염 108.59g(90.5%)을 수득한다. 조염을 물 420ml에 용해시킨다. 에탄올 1050ml를 가하고 계속해서(수분후에) 에탄올 210ml를 더 가한다. 용액은 흐려지며 1시간 동안 교반시킨다. 다음에 에탄올 1,770ml를 2시간 이내에 적가한다. 1시간 더 교반한 후에 0℃로 냉각시키고 침전물을 여과한 다음 에탄올로 세척한다. 수득된 결정을 에탄올 170ml 및 에테르 680ml에 분산시키고 여과하여 에테르로 세척한다. 40℃에서 매우 낮은 압력하에 건조시킨 후, (3s,4s)-3-[(Z)-2-(2-아니모-4-티아졸릴)-2-[카복시메톡시]이미노]아세트 아미도]-4-카바모일-옥시메틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산이나트륨염 102.9g(85.5%)을 수득한다.
원소분석:C12H12N6O10S2Na2
계산치:C28.24, H2.37 N16.47, S12.56%
실측치:C28.18 H2.63, N16.34, S12.21, H2O 1.02%
무수물질의 보정치: C 28.48, H 2.65, N 16.50, S 12.33%
[ａ]D 20= ＋19°(물중 C=1)
IR(KBr,cm-1):1777,1712,1648,1617,1557,1417.
UV[H2O; λ최대(ε)]:295nm(6850), 233nm(12330).
1H-NMR(D2O,ppm):4.2-4.8(5H,m,CH-CH2-O-CO,O-CH2-COONa), 5.6(1H ,d,5.5Hz,O=C-CH), 7.05(1H,s,H-티아졸).
[실시예 43]
실시예 1에 기술한 바와 같은 방법으로 (3s,4s)-3-아미노 -4-카바모일옥시메틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산 및 2-[5-(1-3급-부톡시포름아미도)-3-(1,2,4-티아디아졸릴)]-2-[[(Z)-(3급-부톡시카보닐)-메톡시]이미노]-아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오 에스테르 191mg으로 부터 최종 생성물로서 (3s,4s)-3-[(Z)-2-[[(3급-부톡시카보닐)메톡시]이미노]-2-[5-(1-3급-부톡시포름아미도)-1,2,4-티아디아졸-3-일]아세트아미도]-4-카바모일 옥시메틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산 트리에틸아민염 355 mg을 수득한다.
1H-NMR(DMSO,ppm):9.1(d,J=9Hz,1H),6.30(s, 브로드, 2H); 5.24(dd,J=4Hz, J =9Hz ,1H);4.63(s,2H);4.0-4.3(m,3H) ;3.04(q,J=7.3Hz,6H) ;1.53(s,9H) ; 1.44(s, 9H) ; 1.16(t, J= 7.3Hz ,9H).
출발물질로 사용된 2-[5-(1-3급-부톡시포름-아미도)-3-(1,2,4,-티아디아졸릴)]-2-[[(Z)-(3급-부톡시카보닐)메톡시]이미노]-아세트산 2-벤즈 티아졸릴 티오 에스테르는 다음과 같이 제조할 수 있다:
2-[5-(1-3급-부톡시포름아미도)-3-(1,2,4,-티아디아졸릴)]-2-[[(Z)-(3급-부톡시카보닐)메톡시]이미노]-아세트산 2g 및 2,2-디티오-비스-벤즈티아졸 2g을 아세토니트릴 50ml 및 N-메틸 모르폴린 0.7ml내에 현탁시키고 교반하면서 1시간 이내 아세토니트릴 10ml중의 트리에틸 포스파이트1.1ml로 처리한다. 생성물을 에틸 아세트이트중에 용해시키고 물로 세척한 후 건조시키고, 농축시킨다. 잔류 황색 오일을 실리카겔상에서 크로마토그라피 한다. 티오 에스테르가 헥산(0.8g)으로 부터 결정화된다. 융점이 115 내지 120℃인 2-[5-(1-3급-부톡시포름아미도)-3-(1,2,4,-티아디아졸릴)] -2-[[(Z)-(3급-부톡시카보닐)메톡시]이미노]-아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오 에스테르가 수득된다.
원소분석:
계산치:C47.96, H4.57 N12.70, S17.43%
실측치:C48.06, H4.83, N12.46, S17.77%
[실시예 44]
2-[5-(1-3급-부톡시포름아미도)-3-(1,2,4,-티아디아졸릴)]-2-[[(Z)-(3급-부톡시카보닐)메톡시]이미노]-아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오 에스테르 804mg(2밀리몰)을 메틸렌클로라이드 30ml에 용해시키고, 용액을 1-클로로-N,N,2 -트리메틸-1-프로펜아민 0.25ml(2.05밀리몰)로 처리한 다음, 계속해서 트리에틸아민 0.57ml (2.05밀리몰) 및 (3s,4s)3-아미노-4-카바모일옥시메틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산 478mg (2밀리몰)으로 처리한다. 혼합물을 12시간동안 교반시키고 연속하여 증발시킨다. 잔사를 물 30ml중의 중탄산나트륨 370mg의 용액으로 처리한다. 조 혼합물을 용출제로 25%메탄올 수용액을 사용하여 MCI겔상에서 크로마토그라피하여 (3s,4s)-3-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)2-[[(3급-부톡시카보닐)메톡시]이미노]아세트아미도]-4-카바모일옥시메틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산 트리에틸아민 염 406mg(34% )을 수득한다.
원소분석:C21H36N8O10S2
계산치:C40.38, H5.81 N17.94%
실측치:C40.31, H5.70, N17.99%
1H-NMR(DMSO,ppm):1.17(9H,t,7.5Hz,3×CH2CH3), 1.42(9H,s, 3×CH3), 3. 09(6H,q ,J=7.5Hz,3×CH2), 4.10(3H,m,CH-CH2), 4.60(2H,s,N-O-,CH2) 5.25(1H, dd, J=5 및 9Hz,NH-CH), 6.30(2H,s,NH2), 8.10(2H,s,NH2), 9.0 (1H,d,J=9Hz ,NH-CH).
[실시예 45]
(3s,4s)-3-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-[[(3급-부톡시카보닐)메톡시]이미노]-아세트아미도]-4-카바모일옥시메틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산 트리에틸아민 염 314mg(0.502밀리몰)을 0℃에서 3.5N염산수용액 5ml중에 용해시킨다. 혼합물을 2일간 0℃에서 교반시킨다. 용매를 감압하에 증발시켜 제거하고 잔사를 에탄올/물(2:1) 15ml에 용해시켜 에틸아세테이트중의 2N 나트륨 2-에틸 카프로에이트의 용액 2ml로 처리한다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 용출제로 물을 사용하여 MCI겔상에서 크라마토그라피한다.(3s,4s)-3-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-[(카복시메톡시)이미노-아세트아미도]-4-카바모일옥시메틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산 이나트륨 염 135mg(53%)을 수득한다.
원소분석 : C11H11N7O10S2Na2ㆍNaCl
계산치 : C 23.41, H 1.81, N 17.20, S 11.03, Cl 6.52%
실측치 : C 23.19, H 1.95, N 17.21, S 11.15 Cl 6.22%
IR(KBr,cm-1) : 1767,1664,1614.
1H-NMR(DMSO,ppm) : 4-4.20(3H,m,CH-CH2), 4.30(2H,s,N-O-CH2),5.26( 1H,dd,J=5) 및 10Hz, NH-CH), 6.50(2H, 브로드, NH2), 8.11(2H,s,NH2), 10.90(1H, d,J=10Hz, NH-CH).
[실시예 46]
실시예 1에 기술된 바와 동일한 방법으로 (3s,4s)-3-아미노-4-[(E)-2-카바모일-비닐]-2-옥소-1-아제티딘설폰산 및 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(Z)-메톡시이미노-아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오 에스테르 532mg(1.5밀리몰)으로 부터 (3s,4s)-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴-2-(메톡시-이미노)아세트아미도]4-[(E)-카바모일비닐]-2-옥소-1-아제티딘설폰산 나트륨염 180mg(27%)을 수득한다.
원소분석:C12H13N6O7S2Na
계산치:C32.72, H2.98, N19.08%
실측치:C32.68, H2.91, N18.93%
IR(KBr,cm-1):1769,1675,1648,1613.
1H-NMR(DMSO,ppm):3.80(3H,s,OMe),4.55(1H,dd,J=6 및 7.5Hz,NH-CH-CH), 5.30(1H,dd,J=6 및 9Hz,NH-CH-CH), 6.20(1H,d,J=16Hz,=CH-CONH2), 6.70 (1H,dd,J=7.5 및 16Hz,CH=CH-CONH2), 6.80(1H,s,H-티아졸), 7.0-7.5 (4H, 브로드, 2×NH2), 9.40(1H,d,J=9Hz,NH-CH).
출발물질로 사용된 (3s,4s)-3-아미노-4-[(E)-2-카바모일비닐]-2-옥소 -1-아제티딘 설폰산은 다음과 같이 제조할 수 있다 : 디옥산 1ℓ중의 (4s,4s)-3-아미노-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-[(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-아제티디논 59. 08g(0.175밀리몰)을 탄산칼륨 16.4g의 존재하에 디-3급-부틸 디카보네이트 46.9g (0.215몰)으로 처리한다. 4시간동안 실온에서 교반한 후에 생성된 침전물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시킨다. 오일성 잔사를 메틸렌클로라이드/n-헥산으로 재결정하여 3급-부틸(3s,4s)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-[(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-3-아제티딘카바메이트 64.5g(84.4%)를 수득한다.
3급-부틸(3s,4s)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-[(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-3-아제티딘 카바메이트 76.8g(0.176몰)을 테트라 하이드로푸란 500ml 및 물 350ml에 용해시키고 용액을 24시간동안 p-톨루엔설폰산 13.0g과 함께 60℃로 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 10%중탄산칼륨 수용액으로 중화한 다음 증발시킨다. 잔사를 디옥산 300ml에 용해시키고 다-3급-부틸 디카보네이트 21.8g(0.1몰)및 탄산칼륨 7.6 3g으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고 여과한다. 이어서 용매를 증발시켜 제거한다. 조생성물을 아세도니트릴 부터 재결정하여 3급-부틸(3s,4s)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-[(R)-1,2-디하이드록시에틸]-2-옥소-3-아제티딘 카바메이트 61.3g(88%)을 수득한다.
3급-부틸(3s,4s)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-[(R)-1,2-디하이드록시에틸]-2-옥소-3-아제티딘 카바메이트 5.0g(12.6밀리몰)을 메탄올 50ml에 용해시키고 용액을 물 30ml중의 나트륨 메타퍼요오데이트 2.95g(13.8밀리몰)의 용액으로 처리한다. 용액의 pH를 포화 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 6.0으로 유지시킨다. 실온에서 30분간 교반한 후에, 생성된 나트륨 요오데이트를 여과시키고, 여액을 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 황산 마그네슘상에서 건조시켜 증발시킨다. 오일성 잔사를 에테르로 부터 결정화하여 3급-부틸(3s,4s)-1-(2,4-디메톡시벤질)--4-포르밀-2-옥소-3-아제티딘 카바메이트 2.70 g(58.8%)을 수득한다.
원소분석:C18H24N2O6
계산치:C59.33, H6.64, H7.69%
실측치:C59.08, H6.91, N7.38%
3급-부틸(3s,4s)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-포르밀-2-옥소-3-아제티딘 카바메이트 4.0g(11밀리몰)을 메틸렌 클로라이드 300ml에 용해시키고 수득된 용액을 메틸렌 클로라이드 100ml중의 카바모일 메틸렌-트리페닐 포스포란 3.9g(12밀리몰)의 용액으로 적가 처리한다. 1시간 후에 혼합물을 여과시키고 수득된 결정을 메틸렌-클로라이드로 세척한다.
융점이 270℃인 3급-부틸(3R,4s)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-[(E)-2-카바모일비닐]-2-옥소-3-아제티딘 카바메이트 3.6g(81%을 수득한다.
IR(KBr,cm-1) : 1767,1719,1684,1644.
3급-부틸(3R,4s)-1-(2,4-디메톡시벤질-4-[(E)-2-카바모일비닐]-2-옥소-3-아제티딘 카바메이트(8.9밀리몰)을 아세토니트릴 80ml 및 물 150ml에 용해시키고 용액을 물 50ml중의 과산화 이황산 칼륨 4.9g(17.8밀리몰)의 용액으로 환류하에 적가하여 처리한다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하여 pH를 6.5로 유지시킨다. 4시간 후에 아세토니트릴 40ml를 증류시켜 제거한다. 이어서 조 혼합물울 부분적으로 증발시키고 5℃로 냉각시킨다. 수득된 결정을 여과 제거한다. 여액을 에테르 100ml씩으로 2회 세척한다. 수상을 염화나트륨으로 포화시키고 에틸 아세테이트 300ml씩으로 3회 추출한다. 유기상을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 메탄올로 재결정화한 후 갈생 잔사인 3급-부틸(3R,4s)-4-[(E)-2-카바모일비닐]-2-옥소-3-아제티딘 카바메이트 920mg(41%)을 수득한다.
IR(KBr,cm-1):1784,1732,1689,1673.
원소분석:C11H17N3O4
계산치:C51.76, H6.71, N16.46%
실측치:C51.88, H6.81, N16.41%
3급-부틸(3R,4s)-4-[(E)-2-카바모일비닐]-2-옥소-3-아제티딘 카바메이트 1.45g(5.68밀리몰)을 아세토니트릴 80ml에 용해시키고 용액을 피리딘-삼산화 황 복합체 1.86g(11.6밀리몰)으로 처리한다.
혼합물을 20시간 동안 40℃에서 교반시킨다. 계속해서 용매를 중발시켜 제거하고 잔사를 물 100ml에 용해시킨다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하여 pH를 7내지 8로 조정한다. 다음에 증발시켜 용적을 30ml로 감소시키고, 수득된 영액을 용출제로 물을 사용하여 MCI겔 상에서 크로마토그라피한다. (3R,4R)-3-(1-3급-부톡시포름아미도)-4-[(E)-카바모일비닐]-2-옥소-1-아제티딘설폰산 나트륨염 1.61g(67.5%)이 수득된다.
원소분석:C11H16N3O7SNa
계산치:C36.98, H4.51, N11.76%
실측치:C37.31, H4.89, N11.19%
IR(KBr,cm-1):1768,1692,1645.
(3R,4R)-3-(1-3급-부톡시포름아미도)-4-[(E)-카바모일비닐]-2-옥소-1-아제티딘설폰산 나트륨염 1.55(4.34밀리몰)을 아니솔 5ml에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 이어서 트리-플루오로 아세트산 5ml로 처리한다. 수득된 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 에테르 100ml에 용해시키고 용출제로 물을 사용하여 MCI겔 상에서 크로마토그라피한다.
(3s,4s)-3-아미노-4-[(E)-2-카바모일비닐]-2-옥소-1-아제티딘설폰산 1.04g(100%)이 수득된다.
IR(KBr,cm-1):1779,1683,1648,1608.
[실시예 47]
라세미-시스-3-아미노-4-[(Z)-2-(에톡시카보닐)-1-메틸비닐]-2-옥소-1-아제티딘설폰산 278mg(1밀리몰)을 물 10ml 및 아세톤 10ml에 용해시키고 용액을 중탄산 나트륨 290mg(1.1밀리몰)및 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(Z)-메톡시이미노-아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오 에스테르 386mg(1.1밀리몰)으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시킨다. 유기 용매를 감압하에 제거하고 생성된 결정을 여과시킨다. 여액을 용출제로 물을 사용하여 MCI겔 상에서 크로마토그라피한다. 라세미-시스-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(메톡시이미노)아세트 아미도]-4-[(Z)-2-(에톡시카보닐)-1-메틸비닐]-2-옥소-1-아제티딘설폰산 나트륨염 161mg(4 3%)을 수득한다.
원소분석:C15H18N5O8S2Na
계산치:C32.27, H3.75, N14.49%
실측치:C37.52, H3.84, N14.51%
IR(KBr,cm-1):1771,1688,1620,1533.
1H-NMR(DMSO,ppm):1.21(3H,t,J=7Hz,CH3CH2), 2.03(3H,d,J=1Hz,CH3-C= ), 3.76(3H,s,OCH3), 4.08(2H,q,J=7Hz,CH3-CH2), 4.54(1H,dd,J=6 및 1Hz,NH-CH-CH), 5.28(1H,dd,J=6 및 9Hz,NH-CH),6.05(1H,t,J=1Hz,=CH, 6.57(1H,s,h-티아졸), 7.17(2H, 브로드, NH2), 9.28(1H,d,j=9HzNH-CH).
출발물질로 사용된 라세미-시스-3-아미노-4-[(Z)-2-(에톡시카보닐)-1-메틸비닐]-2-옥소-1-아제티딘설폰산은 다음과 같이 제조할 수 있다 :
메틸렌 클로라이드 150ml중의 2,4-디메톡시벤질아민 6.68g(0.042몰)의 용액을 황산마그네슘 존재하에 에틸 3-포르밀 크로토네이트 5.97g(0.04몰)으로 처리한다. 30분간 교반한 후에 수득된 침전물을 여과한다. 수득된 이민용액을 0℃로 냉각시키고 트리에틸아민 6.7ml로 처리한 후 메틸렌 클로라이드 50ml중의 프탈이미도 아세틸 클로라이드 10.2g(0.046밀리몰)의 용액으로 적가 처리한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하고 이어서 희 염산 수용액, 물, 염화나트륨 수용액으로 연속 세척한다. 건조시키고 증발시킨후 조 혼합물을 메틸렌 클로라이드/n-헥산으로 부터 재결정시키면 융점이 159 내지 160℃인 순수한 에틸 라세미-시스-1-(2,4-디메톡시벤질 )-β-메틸-4-옥소-3-프탈이미도-2-아제티딘 아크릴레이트 15.6g(81.6%)이 수득된다.
IR(KBr,cm-1):1766,1723,1656.
에틸 라세미-시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-β-메틸-4-옥소-3-프탈이미도-2-아제티딘 아크릴레이트 37.0g (77.3밀리몰)을 메틸렌 클로라이드 500ml에 용해시키고, 용액을 30℃에서 48시간 동안 N-메틸-하이드라진 8.2ml(0.15밀리몰)로 처리한다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 여과한다. 여액을 염산수용액 200ml로 추출하고 수상을 분리하여 포화 중탄산나트륨 수용액으로 여과한다. 여액을 염산수용액 200ml로 추출하고 수상을 분리하여 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고 메틸렌 클로라이드 200ml씩으로 2회 추출한다. 건조시키고 증발시킨후 무색의 조생성물을 분리시키면 융점이 89 내지 93℃인 에틸 라세미-시스-3-아미노-1-(2,4-디메톡시벤질)-β-메틸-2-옥소-4-아제티딘아크릴레이트 2 5.1g(93%)이 수득된다.
IR(KBr,cm-1):1741,1708,1651,1616.
에틸 라세미-시스-3-아미노-1-(2,4-디메톡시벤질)-β-메틸-2-옥소-4-아제티딘아크릴레이트 18.4g(0.053몰)을 디옥산 350ml에 용해시키고 용액시키고 용액을 탄산칼륨 5g의 존재하에 디-3급-부틸디카보네이트 15ml(0.068몰)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반시키고 계속해서 여과한후 여액을 증발시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드/n-헥산으로 부터 재결정시켜 융점이 150 내지 152℃인 무색의 에틸 라세미-시스-3-(1-3급-부톡시포름아미도)-1-(2,4-디메톡시벤질)-β-메틸-2-옥소-4-아제티딘 아크릴레이트 4.0g(8.9밀리몰)을 아세토니트릴 300ml에 용해시키고 용액을 90 내지 95℃에서 2시간 동안 과산화 이황산 칼륨 3.86g(14.3밀리몰) 및 황산수소칼륨 2.31g(13.3밀리몰)으로 처리한다. 유기용매를 증발시켜 제거한고 수상을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 합하여 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용액을 증발시키고 잔사를 용출제로 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다. 3급-부틸-4-[2-(에톡시카보닐)-1-메틸비닐]-2 -옥소-3-아제티딘카바메이트 990mg(3.7%)이 수득된다.
IR(KBr,cm-1):1783,1758,1712,1703,1690.
3급-부틸-4-[2-(에톡시카보닐)-1-메틸비닐]-2-옥소-3-아제티딘카바메이트 2.25g(7.5밀리몰)을 아세토니트릴 20ml에 용해시키고 용액을 실온에서 삼산화 황-피리딘 복합체 3.0g(18.8밀리몰)으로 처리한다. 혼합믈을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 아세토니트릴을 증발시켜 제거하고 잔사를 물 60ml 중에서 중탄산나트륨 3.16g (36밀리몰)으로 처리한다. 용액을 증발시켜 30ml로 농축시킨후 6℃로 냉각시킨다. 결정성 라세미-시스-3-(1-3급-부톡시포름 아미도)-4-[(Z)-2-(에톡시카보닐)-1-메틸비닐]-2-옥소-1-아제티딘설폰산 나트륨염 1.92g(63%)이 수득된다.
원소분석:C14H21N2O8SNa
계산치:C42.00, H5.29, N7.00%
실측치:C42.07, H5.27, N7.23%
IR(KBr,cm-1):1774,1715,1692,1668.
라세미-시스-3-(1-3급-부톡시포름아미도)-4-[(Z)-2-(에톡시카보닐)-1-메틸비닐]-2-옥소-1-아제티딘설폰산 나트륨염 1.755g(4.38밀리몰)을 아니솔 7.5ml에 용해시키고 용액을 -20℃에서 트리플루오로아세트산 10ml로 처리한다. -20℃에서 30분간 교반한 후에 실온에서 3시간 더 교반하고 용액을 에테르/n-헥산(1:1) 300ml로 희석시킨다. 수득된 결정을 여과시키고 물 10ml에 용해시킨 후 MCI겔상에서 크로마토그라피한다. 라세미-시스-3-아미노-4-[(Z)-2-(에톡시카보닐)-1-메틸비닐]-2-옥소 -1-아제티딘설폰산 808mg(60%)이 수득된다.
[실시예 48]
(3s,4s)-3-아미노-4-카바모일옥시메틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산 717mg(3밀리몰)을 메틸렌 클로라이드 75ml에 분산시키고 실온에서 교반하면서 트리에틸아민 0.46ml(3.3밀리몰) 및 2-(트리틸아미노-4-티아졸릴-2-(Z)-트리틸옥시이미노-아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오에스테르 2.70g(3.3밀리몰)으로처리한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔사를 용출제로 메틸렌 클로라이드/메탄올(92:8)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다. (3s,4s)-3-[(Z)-2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-(트리틸옥시이미노)-아세트아미도]-4-카바모일옥시메틸-3-옥소-1-아제티딘설폰산 1.58 g(53%)이 수득된다.
포름산 15ml중에서 (3s,4s)-3-[(Z)-2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-(트리틸옥시이미노)-아세트아미도]-4-카바모일옥시메틸-3-옥소-1-아제티딘설폰산 1.4 2g(1.43밀리몰)을 실온에서 4시간 동안 물 0.01ml와 함께 교반시킨다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔사를 물에 용해시킨 후 톨루엔으로 공비 증류시킨다. 잔사를 물/에탄올 (4:1)로부터 재결정화시키면 (3s,4s)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(하이드록시이미노)아세트아미도]-4-카바모일옥시메틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산 296mg( 51%)이 수득된다.
출발물질로 사용된 2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-(Z)-트리틸옥시이미노 아세트산2-벤즈티아졸릴 티오에스테르는 다음과 같이 제조할 수 있다:
2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-(Z)-트리틸옥시이미노 아세트산 67.2g 및 2,2-디티오-비스벤즈티아졸 40g을 아세토니트릴 1.6l 및 N-메틸 모르폴린 16.5ml에 현탁시키고 현탁액을 0℃에서 교반하면서 아세토니트릴 200ml 중의 트리에틸포스 파이트 30ml로 처리한다. 소량의 불용성 물질을 여과시켜 제거한다. 용액을 소용적으로 농축시키고 이소프로판올로 처리한다. 혼합물을 다시 소용적으로 농축시킨다. 결정화되는 티오에스테르를 여과하여 건조시킨다. 융점이 111 내지 112℃인 2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-(Z)-트리옥시이미노-아세트산2-벤즈티아졸릴 티오에스테르 75.0 g이 수득된다.
[실시예 49]
(3s,4s)-3-아미노-4-카바모일옥시케틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산 478mg, 2-(피라졸-3-일)-2-(Z)-메톡시이미노-아세트산 338mg 및 트리-에틸아민 0.892mg를 디메틸포름아미드 5ml에 용해시키고 용액을 1시간 동안 2-클로로-1-메틸피리디늄 요다이드 613mg과 반응시킨다. 혼합물을 25℃에서 감압하에 증발시킨다. 잔사를 물에 녹이고 물을 사용하여 역상 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다.
동결 건조한 후에, (3s,4s)-4-카바모일옥시-메틸-3-[[2-(메톡시이미노)-2-피라졸-3-일]아세트-아미도]-2-옥소-1-아제티딘설폰산 트리에틸아민 염 645mg이 수득된다.
원소분석:C17H29N7O8S (491.52)
계산치:C41.54, H5.95, N19.95 S6.52%
실측치:C41.47, H5.57, N19.11, S6.71%
[실시예 50]
실시예 49에 기술된 바와 동일한 방법으로, (3s,4s)-트랜스-3-아미노-4-메틸 -2-옥소-1-아제티딘 설폰산 및 2-(피라졸-3-일)-2-(Z)-메톡시이미노-아세트산 36 0mg으로 부터, (3s,4s)-트랜스-3-[[2-(메톡시이미노)-2-(피라졸-3-일)]아세트아미도]-4-메틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산 트리에틸아민 염 423mg을 수득한다.
1H-NMR(DMSO,ppm): 9.25(d,J=8Hz,1H), 7.77(m,1H). 6.45(m,1H), 4.41 (dd,J=2.5Hz 및 8Hz,1H), 3.85(s, 3H), 3.64(dd, J=2.5Hz 및 6Hz,1H), 3.69(q, J=7Hz, 6H), 1.40(d,J=6Hz, 3H), 1.16(t,J=7Hz, 9H).
[실시예 51]
근육내 투여용 건조앰플(ampoule)의 제조방법:
(3s,4s)-3-[(5-아미노-3-(1,2,4-티아디아졸릴)]-2-(Z)-메톡시이미노)아세트아미도]-4-메톡시-이미노-메틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산 나트륨염 1g의 동결 건조물을 통상의 방법으로 제조하여 앰플에 채운다. 투여하기직전에 동결 건조물을 2% 리도케인 염산염 수용액 2.5ml로 처리한다.

Claims (16)

  1. 일반식(Ⅳa)의 카복실산을 트리-(저급-알킬)-포스파이트 및 염기의 존재하에 디티오-비스-벤즈티아졸과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅲa)의 벤즈티아졸릴 티오에스테르를 제조하는 방법
    Figure kpo00025
    상기식에서, Het는 아미노-치환된 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 티아디아졸릴을 나타내고, R은 C1-C3알킬을 나타내며, 그룹=NOCH2-COOC(R)3는 적어도 일부분이 Syn -형으로 존재한다.
  2. 제1항에 있어서, Het가 2-아미노-4-티아졸릴인 일반식(Ⅳa)의 카복실산을 사용하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 트리에틸포스파이트를 트리-(저급-알킬)-포스파이트로서 사용하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 유기염기를 염기로서 사용하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, N-메틸-모르폴린을 유기염기로서 사용하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상응하게 치환된 출발물질을 사용함을 특징으로 하여, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-(3급-부톡시카보닐)메톡시]이미노]-아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오에스테르를 제조하는 방법.
  7. 일반식(Ⅹ)의 에스테르중에 존재하는 알릴그룹 R5를 트리페닐포스핀 또는 트리 -(저급-알킬)-포스파이트 존재하에 또한 알칼리금속 알카노에이트 또는 유기 염기의 존재하에 팔라듐 화합물을 사용하여 촉매적으로 분해 제거함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅳa)의 카복실산을 제조하는 방법.
    Figure kpo00026
    상기식에서, Het는 아미노-치환된 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 티아디아졸릴을 나타내며, R은 C1-3-알킬을 나타내고, 그룹=NOCH2COOC(R)3는 적어도 일부분이 Syn -형으로 존재하며, R5는 알릴그룹을 나타낸다.
  8. 제7항에 있어서, 팔라듐/탄소, 트리페닐포스핀 또는 트리(저급알킬) 포스파이트와의 팔라듐-유기작물, 또는 할로겐화 수소산 또는 저급 알칸 카복실산과의 팔라듐 염을 팔라듐 화합물로서 사용하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 팔라듐/탄소, 염화팔라듐 또는 팔라듐 아세테이트를 팔라듐 화합물로서 사용하는 방법.
  10. 제7항에 있어서, 분해반응을 트리에틸포스파이트와 같은 트리-(저급-알킬)-포스파이트 존재하에 수행하는 방법.
  11. 제7항에 있어서, 분해반응을 트리페닐포스핀 존재하에 수행하는 방법.
  12. 제7항에 있어서, 분해반응을 유기염기 존재하에 수행하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, N-메틸 모르폴린 또는 트리에틸아민을 유기염기로서 사용하는 방법.
  14. 제7항에 있어서, Het가 2-아미노-4-티아졸릴을 나타태는 일반식(Ⅹ)의 에스테르를 사용하는 방법.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 메틸을 나타내는 일반식(Ⅳa)의 카복실산을 사용하는 방법.
  16. 제7항 또는 제14항에 있어서, R의 메틸을 나타내는 일반식(Ⅹ)의 에스테르를 사용하는 방법.
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