KR100203726B1 - 티오알킬티오 세팔로스포린 - Google Patents

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시오노 요시히코
시오노기 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 신규한 티오알킬티오 세팔로스포린 항생물질 화합물, 또는 그이 약학적으로 허용가능한 염 또는 아미노-, 카복시- 및/또는 하이드록시-보호된 유도체, 이들을 함유하는 제제 및 세균감염의 치료 방법어에 관한 것이다.
상기식에서, Acy1은 C1-C12아실이고, Het는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로 방향족 그룹이며, R1은 단일 결합 또는 C1-C4알킬렌이고, R2는 직쇄 또는 C1-C4알킬렌이며, X는 황 원자 또는 설폭사이드 그룹이고, Y는 수소 원자 또는 메톡시 그룹이다.

Description

티오알킬티오 세팔로스포린
본 발명은 신규한 세팔로스포린 유도체, 그의 제조방법, 활성 성분으로 상기 화합물을 함유하는 항생물질 조성물 및 상기 조성물을 환자아게 투여하요 세균 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
세팔로스포린은 광범위한 항균 범위를 갖는 유용한 항생물질로 인식되어 왔으며 지금까지 다양한 세팔로스포린 유도체가 제조되고 제공되었다. 그러나, 저감수성 또는 내성 세균의 발생으로 인해, 개량된 유용한 항생제가 지속적으로 요구되고 있다.
본 출원인들은 신규하고 유용한 항생물질을 개발하기 위해 연구해왔으며 세펨 핵의 3번 위치에 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 티오알킬티오 측쇄를 갖는 많은 세팔로스포린 유도체를 합성하고 그의 항균 활성을 조사하였다. 본 발명에 이르러, 특정 부류의 상기 화합물이 유효한 살균 또는 항균 활성을 가지며 경구 투여시 높은 혈중 농도를 나타냄이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그이 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 아미노, 카복시-및/또는 하이드록시-보호된 유도채를 제공한다.
상기식에서, Acy1은 C1-C12아실이고, Het는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로 방향족 그룹이며, R1은 단일 결합 또는 C1-C4알킬렌이고, R2는 직쇄 또는 C1-C4알킬렌이며, X는 황 원자 또는 설폭사이드 그룹이고, Y는 수소 원자 또는 메톡시 그룹이다.
본 명세서에서 개시하고 청구하는 바와 같은 본 발명의 목적을 위해, 하기 용어들을 다음과 같이 정의한다.
Het의 정의에서, 용어 헤테로방향족 그룹은 질소, 황 등에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리를 말한다. 바람직한 헤테로방향족 그룹의 예는 질소 및 황으로부터 선택된 3 또는 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5-원 헤테로사이클릭 고리이다. 구체적인 예는 피리딜, 트리아졸릴(예 : 1,2,3- 또는 1,2,4-트리아졸릴), 티아디아졸릴(예 : 1,2,3- 또는 1,3,4-티아디아졸릴), 테트라졸릴 등이다.
헤테로방향족 그룹은 예를 들면, 메틸, 에틸 등과 같은 저급 알킬중에서 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수도 있다. 특히, 바람직한 헤테로방향족 그룹은 메틸로 임의로 치환된, 1,2,3- 또는 1,2,4-트리아졸릴 및 1,2,3- 또는 1,3,4-티아디아졸릴이다.
Acy1의 정의에서, 용어 C1-C12아실은 1 내지 12개의 탄소원자를 갖는 아실을 말한다. C1-C12아실의 예는 알카노일, 아로일, 또는 호모- 또는 헤테로-사이클릭 아르알카노일이다. 아실 그룹은 적절한 치환제(들)로 치환될 수 있고, 작용 그룹은 세팔로스포린 분야에서 일반적으로 사용되는 보호 그룹으로 보호될 수 있다. 바람직한 아실 그룹은 각각 임의로 치환될 수도 있는, C1-C8알카노일, C7-C11아로일, 및 5- 또는 6-원 호모 또는 헤테로-사이클릭 아르알카노일이다. 임의의 치환제 예로는 C1-C5알킬, C2-C5카복시알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 아미노, 이미노, 하이드록시이미노, C1-C5알킬록시이미노, C1-C5알케닐록시이미노, C3-C5사이클로알킬록시이미노, 카복시-C1-C5알킬티오, 하이드록시, 옥소, C1-C5알록시, 할로겐 등이 포함된다. 바람직한 치환제는 할로알킬티오, 알콕시이미노, 사이클릭 알콕시이미노, 알케닐록시이미노, 아미노, 보호된 아미노, 하이드록시, 옥소, 하이드록시이미노, 보호된 하이드록시이미노, 카복시알콕시이미노, 카복시알케닐록시이미노 등이다.
임의로 치환된 아실의 전형적인 예로는 (Z)-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일), 아세틸, α-페닐글리실, D-만델로일, 2-(2-아미노티아졸-4-일)글리옥실릴, 티플루오로메틸티오아세틸, (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-펜테노일, (Z)-2-)2-아미노티아졸-4-일)-2-트리틸록시이미노아세틸, (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-프로페닐록시이미노)아세틸, (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸록시이미노아세틸, (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세틸, (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(S)-1-카복시에톡시이미노)]아세틸, (Z)-2-)1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세틸, (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카복시비닐톡시이미노)아세틸 등이 포함된다. 특히 바람직한 아실은 하이드록시이미노 그룹이 통상의 하이드록시-보호 그룹인, C1-C5알킬, 또는 C2-C5카복시알킬로 임의로 변형된 (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노아세틸이다.
용어 직쇄 또는 분지된 C1-C5알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌 등을 말한다.
상기 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물 모두가 본 발명의 목적에 적합하나, 특정 화합물이 바람직하다. 따라서, R1이 단일 결합이고, R2가 메틸렌이며, Het가 각각 메틸로 임의로 치환된, 2-피리딜, 1,2,3- 또는 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3- 또는 1,3,4-티아디아졸릴이고, X가 황이며, Y가 수소이고, Acyl이 (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노아세틸인 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 목적을 위해, 카복실, 아미노 및 하이드록실 그룹과 같은 작용 그룹은 세팔로스포힌 항생물질 분야에 통상적으로 사용되는 적절한 보호 그룹에 의해 통상적으로 보호될 수 있다.
카복시 보호 그룹은 당해 분야에 사용되는 그룹중에서 선택되면 반응이 분자의 다른 부위에서 수행되는 동안 카복실 그룹을 차단하는 역할을 한다. 상기 그룹은 일반적으로 약 19개 미만의 탄소원자를 함유하며 분자의 다른 부분에 영향을 미치지 않고 가역적으로 카복실 그룹에 결합한다. 그의 전형적인 예로는 임의로 치환된 C1-C5알킬(예를 들면, 메틸, 메톡시메틸, 에틸, 에톡시메틸, 요오도메틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 에톡시에틸, 메틸디오에틸, 매탄설포닐에틸, 트리클로로에틸, t-부틸 등), 임의로 치환된 C3-C8알케닐(예를 들면, 프로페닐, 알릴, 이소프래닐, 핵세닐, 페닐프로페닐), 디메틸핵세닐 등), 임의로 치환된 C7-C19아르알킬(예를 들면, 벤질, 메틸벤질, 디메틸벤질, 메톡시벤질, 에톡시벤질, 니트로벤질, 아미노벤질, 디페닐메틸, 페닐에틸, 트리틸, 디-t-부틸하이드록시벤질, 프탈리딜, 페나실 등), 임의뢰 치환된 C6-C12아릴(예를 들면, 페닐, 틀루일, 디이소프로필페닐, 크실릴, 트리클로로페닐, 팬타클로로페닐, 인다닐 등), 임의로 치환된 C1-C12아미노(예를 들면, 아세톤옥심, 아세토페논옥심, 아세토알드옥심, N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시프탈이미드 등과의 에스테르), 임의로 치환된 C3-C12탄화수소화실릴(예를 들면, 트리메틸실릴, 디메틸메톡시실릴, t-부틸디메틸실릴 등), 임의로 치환된 C3-C12탄화수소화 스탠닐(예를 들면, 트리메틸스탠닐 등)이 포함된다. 또다른 카복시 보호 그룹은 약학적으로 활성을 갖는 에스테르 형성 그룹이다. 상기 그룹의 예로는 1-(옥시겐-치환된)-C2내지 C15알킬 그룹(예를 들면, 아세톡시메틸, 프로피오닐톡시메틸, 피발로일록시메틸, 피발로일록시에틸, 사이클로헥산아세톡시에틸, 사이클로헥산카보닐톡시, 사이클로헥실메틸 등과 같은 직쇄, 측쇄, 환화 또는 부분적으로 환화된 알카노일톡시알킬), C3-C15알콕시카보닐록시알킬(예를 들면, 에톡시카보닐록시에틸, 이소프로폭시카보닐록시프로필, 이소프로폭시카보닐록시에틸, t-부톡시카보닐록시에틸, 이소펜틸록시카보닐록시프로필, 사이클로헥실록시카보닐록시에틸, 사이클로헥실메톡시카보닐톡시에틸, 보닐록시카보닐록시이소프로필 등), C2-C8알콕시알킬(예를 들면, 메톡시메틸, 메톡시에틸 등), C4-C82-옥사사이클로알킬(예를 들면, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 등), 치환된 C8-C12아르알킬(예를 들면, 페나실, 프탈리딜 등), C6-C12아릴(예를 들면, 페닐, 크실릴, 인다닐 등), C2-C12알케닐(예를 들면, 알릴, 이소프레닐, 2-옥소-1, 3-디옥솔릴-4-일-메틸 등)이 포함된다. 상기 화합물등 중에서, 반응시 카복실 그룹을 차단하기 위해 사용된 보호 그룹은 통상적으로 반응의 최종 단계에서 제거되므로, 그의 구조는 중요하지 않다. 따라서, 당해분야의 전문가가 쉽게 인식할 수 있듯이, 목적하는 카복실 그룹이 적절히 보호되는 한, 보호 그룹은 아미드, 탄산 또는 카복실산에 의해 생성된 산 무수물 등을 포함하는 다양한 등가의 그룹중에서 선택할 수 있다.
하이드록시 보호 그룹은 세팔로스포린 분야에서 통상적이며 분자의 다른 부분에 불리한 영향을 미치지 않고 혼입 및 제거할 수 있는 C1-C10보호 그룹이다. 상기 그룹의 전형적인 예는 쉽게 제거할 수 있는 에스테르 형성 그룹, 예들들면, C1-C10카복실산 아실(포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일과 같은 알카노일, 및 벤조일, 틀루오일, 크실로일과 같은 C7-C10아로일), C1-C10탄산 아실(알콕시카보닐, 트리클로로알콕시카보닐, 벤질록시카보닐, p-니트로벤질록시카보닐, p-메톡시벤질록시카보닐, o-니트로벤질록시카보닐, 알릴콕시카보닐), 쉽게 제거할 수 있는 C2-C4에테르 형성 그룹(테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸 등), C3-C18하이드로카빌실릴(트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, 디페닐-t-부틸실릴, 디메틸-t-펜틸실릴 등), 및 C7-C19반응성 아르알킬(트리페닐메틸 등)을 포함한다.
아미노-보호 그룹은 세팔로스포린 분야에서 통상적이며 분자의 다른 부분에 영향을 미치지 않고 혼입 및 제거할 수 있는 C1-C20보호 그룹이다. 상기 그룹의 전형적인 예로는 C1-C8알킬(t-부틸, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 트리클로로에틸, 테트라하이드로피라닐 등), C7-C19아르알킬(벤질, 메틸벤질, 벤즈하이드릴, 트리틸, 메톡시벤질, 니트로벤질 등), C1-C8알킬티오, C6-C12아릴티오(니트로페닐티오 등), C5-C8사이클로알킬리덴, C1-C8아실[예를 들면, C1-C8알카노일(포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸 등), C2-C12알콕시카보닐(알킬부위로 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 트리클로로에틸, 피리딜메틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 가짐), C8-C19아르알콕시카보닐(아르알킬 부위로 벤질, 벤즈하이드릴, 니트로벤질 등을 가짐), C7-C15아로일(벤조일, 니트로벤조일 등), 이염기 산의 C3-C10아실(숙시닐, 프탈로일 등), 클로로설포닐, C0-C10인산 아실(디알콕시포스포릴, 디클로로포스포릴 등)], C3-C9트리알킬실릴, C3-C9알콕시디알킬실릴 등 및 C1내지 C8알킬리덴 또는 C7-C14아르알킬리덴(벤질리덴, 메틸벤질리덴, 니트로벤질리덴 등)이 포함된다. 산 부가 염도 또한 아미노 보호된 화합물이다. 상기 보호 그룹중 1 또는 2개가 아미노에 결합할 수 있다.
본 발명의 세팔로스포린 유도체(Ⅰ)는, 일반적으로 측쇄산, 3-치환제, 세펨 핵의 제조, 7-아실 측쇄 및 3-치환제의 혼입, 탈보호 등을 포함하는, 당해분야에 사용되는 통상의 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 그러나, 화합물(Ⅰ)은 본 발명의 하기 방법 1,2 및 3중 어느 것에 따라 통상적으로 제조할 수 있다.
[방법 1]
첫번째 방법으로, 화학식 1의 세팔로스포린 유도체는 아실 그룹을 하기 화학식 3의 아민에 혼입시키므로서 제조할 수 있는데, 하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 일반식 Acyl-OH의 산 또는 그의 반응성 유도체와 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 수득하고, 상기 화합물(Ⅱ)을 탈보호시킴을 포함한다.
상기식들에서, Het, X, Y, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같고, R은 수소 또는 카복시-보호 그룹이며, Acyl은 임의로 보호된 아실이다.
화학식 2의 설폭사이드는 탈보호시키기 전에 환원시키는 것이 바람직하다.
[방법 2]
두번째 방법으로는, 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 일반식 AcSR2SR1Het(여기서, Ac는 아실이고, Het, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 수득하고, 화합물(Ⅱ)을 탈보호시켜 화학식 1의 세팔로스포린 유도체를 제조할 수 있다.
상기식에서, Acyl은 임의로 보호된 아실이고, R3는 알킬 또는 아릴이며, R, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
전술한 바와 같이, 화학식 2의 설폭사이드 화합물을 탈보호시키기 전에 환원시키는 것이 바람직하다.
[방법 3]
세번째 방법으로는, 하기 화학식 5의 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 일반식 Hal-R2SR1Het(여기서, Hal은 할로겐원자이고, Het, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 수득하고, 화합물(Ⅱ)를 탈보호시켜 화학식 1의 세팔로스포린 유도체를 제조할 수 있다.
상기식에서, Acyl은 임의로 보호된 아실이고, M은 수소 또는 중금속이며, R, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
상기 방법에 필요한 모든 출발 물질, 즉, 세펨 핵, 7-부위측쇄산 및 3-치환제는, 예를 들면, 제조실시예에서 기술하는 방법에 따라 제조한다. 그러나, 본 발명은 출발 화합물의 사용을 본 명세서에 개시하는 방법으로 제조한 화합물로 제한하려는 것이 아니며, 공지된 방법으로 제조한 어떤 등가의 화합물도 사용하여 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다.
각 방법의 대략을 하기에 기술한다.
방법 1의 출발 물질, 즉, 7-아민(Ⅲ) 및 산은 예를 들면, 각각 제조실시예 6, 및 제조실시예 1과 2에 기술한 방법에 따라 제조할 수 있다.
아실 그룹이 세펨 핵의 7번 위치에 혼입되는 아미드화 반응은 카복실산 또는 그의 반응성 유도체를 7-아민 또는 그의 반응성 유도체와 반응시켜 수행할 수 있다. 아미드화 반응은 당해 분야에 공지된 반응 조건하에서 수행할 수 있다. 따라서, 약 -30 내지 50℃, 바람직하게는 약 -10 내지 30℃ 범위의 온도에서 축합제의 존재하에 적절한 용매중에서 약 10분 내지 10시간, 바라마직하게는 약 30분 내지 2시간동안 아민을 약간 과량의 산과 반응시킨다.
축합제의 예로는 N,N' -디에틸카보디이미드, N,N' -디사이클로헥실카보디이미드 등과 같은 카보디이미드, 카보닐디이미다졸 등과 같은 카보닐 화합물, 이속사졸리늄 염, 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1, 2-디하이드로퀴놀린과 같은 아실아미노 화합물, 할로겐화 인산, 할로겐화 설포닐, 또는 아미드화 효소 등이 포함된다.
바람직하게, 아민은 활성 수소를 함유하지 않은 용매, 예를 들면, 디클로메탄, 클로로포롬, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴등 중에서 1 내지 2 몰 축합제의 존재하에 1 내지 2 몰의 카복실산과 반응시킨다.
7-아민의 반응성 유도체는 하기의 다양한 그룹을 사용하여 7-아미노 그룹이 활성화된 세펨 화합물이다 : 트리메틸 실릴, 메톡시디메틸 실릴, t-부틸디메딜 실릴 등과 같은 실릴 그룹, 트리메틸스탠닐 등과 같은 스탠닐 그룹, 그를 통해 아미노 그룹이 알칸알, 아세톤, 아세틸아세톤, 아세토아세테이트 에스테르, 아세토아세토아닐라이드, 아세트아세토니트릴, 사이클로펜탄티온, 아세틸부틸로락톤 등에 결합하여 앤아민을 형성하는 알킬렌 그룹, 1-할로알킬리덴, 1-할로아르알킬리덴, 1-알콕시알킬리덴, 1-알콕시아르알킬리덴, 1-알콕시-1-페녹시알킬리덴, 알킬리덴, 아르알킬리덴 등과 같은 알킬리덴 그룹, 아미노 그룹과 함께 염을 형성하는 무기산, 카복실산, 설폰산 등과 같은 산, 알코노일 등과 같은 제거하기 쉬운 아실, 또는 상기 목적에 유용한 기타 C1-C10그룹, 아민의 반응성 유도체는 또한 7-아미노 그룹 외의 다른 작용 그룹이 보호된 화합물도 포함한다.
카복실산의 반응성 유도체(Acyl-OH)의 예는 대칭 또는 혼합 무수물[무기산(인산, 황산, 탄산의 반 에스테르 등), 유기산(알카노산, 아르알카노산, 황산 등) 등과의 혼합 산 무수물], 분자내 무수물(케텐, 이소시아네이트 등), 산 할로겐화물(할로겐화 수소와의 혼합 산 무수물), 산 할로갠화물, 활성 에스테르, 예를 들면, 앤올 에스테르(비닐 에스테르, 이소프로페닐 에스테르 등), 아릴 에스테르(페닐 에스테르, 할로페닐 에스테르, 니트로페닐 에스테르 등), 헤테로사이클릭 에스테르(피리딜 에스테르, 벤조트리아졸릴 에스테르 등), N-하이드록시 화합물의 에스테르, 디아실하이드록시아민의 에스테르(N-하이드록시숙신이미도일 에스테르, N-하이드록시프탈이미도일 에스테르 등), 티올 에스테르(아르알킬티올 에스테르, 헤테로사이클릭 티올 에스테르 등), 활성아미드(이미다졸, 트리아졸, 2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린 등에 의해 생성된 방향족 아미드, 또는 다이실아닐라이드) 등을 포함한다.
전술한 아민 및/또는 카복실산의 반응성 유도채는 산 포착 시약, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 산화물, 괴산화물, 카보네이트, 하이드로카보네이트와 같은 무기 염기, 3급 아민, 방향족 아민 등과 같은 유기 염기, 산화 알킬렌, 산화 아르알킬렌 등과 같은 옥시란, 트리피리디늄트리아진 삼염화물 등과 같은 피리디늄 염, 셀라이트(Celite) 등과 같은 흡착제의 존재하에서 반응시킨다. 바람직하게는, 아민을 활성 수소가 없는 불활성 용매중에서 1 내지 2 몰의 카복실산의 반응성 유도체(Acyl-OH) 및 0 내지 2 몰의 산 포착제와 반응시킨다. 효소에 의한 에스테르와 산 할로겐화물 사이의 반응은 수성 용매중에서도 진행된다.
반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 산으로 중화시키고, 용매로 추출한 후 농축시킨다. 잔류물을, 예를들어, 용매로부터 재결정시키거나 컬럼 크로마토크래피로 정제하면 보호된 생성물(Ⅱ)이 수득되고, 이어서 이것을 통상적으로 탈보호시켜 최종 생성물인 화학식 1의 세팔로스포린 유도체가 수득된다.
방법 2의 출발 물질은 화합물(Ⅳ)는, 예를 들면, 제조실시예 7에서 기술하는 바와 같은 아미드화 반응에 일반적으로 사용되는 공지된 방법을 이용하여 7 β-위치에 아미노 그룹을 갖는 상응하는 화합물을 아미드화시켜 제조할 수 있다.
다른 출발 물질인 아실티오알킬티오 화합물(Ac-SR2SR1Het)은 약 -30 내지 30℃ 범위의 온도에서 디메틸포름아미드 등과 같은 용매중에서 상응하는 헤테로사이클릭 티올을 수소화 나트룸으로 처리하여 알칼리금속 머캅티드를 수득하고 이것을 할로메틸 티올카복실레이트와 반응시켜 아실티오알킬티오 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다.
다른 방법으로, 알칼리 금속 헤테로사이클릭 머캅티드를 예를 들면 브로모클로로매탄으로 처리하여 C1SR2SR1Het를 수득하고 이것을 티올카복실레이트 염으로 처리하여 아실티오메틸 화합물 AcSR2SR1Het를 수득한다.
화합물(Ⅳ)와 아실티오알킬티오 화합물 사이의 반응은 약 -90 내지 50℃, 바람직하게는 약 -80 내지 -10℃의 온도에서 약 5분 내지 약 20시간, 바람직하게는 약 18분 내지 약 7시간동안 나트륨 메톡사이드와 같은 염기의 존재하에 적절한 용매중에서 과량, 바람직하게는 1 내지 10 당량, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 당량의 아세틸- 또는 벤조일-디메틸티오 유도체와 화합물(Ⅳ)을 반응시켜 수행하는 것이 바람직하다.
산성이 아닌 어떤 유기 용매도 사용할 수 있다. 특시 바람직한 용매의 예는 테트라하이드로푸란, 디메틸포롬아미드, 아세토니트릴, 디메틸아세토아미드, 헥사메틸포스포르아미드, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등이다.
방법 2는 또한 아실티오알킬티오 화합물을 알칼리 금속 알콕사이드와 반응시켜 제조한 알칼리 금속 티오알킬티오 유도체를 사용하여 효과적으로 수행된다.
반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 산으로 중화시키고 물로 희석한 후 적절한 용매로 추출시킨다. 적절한 용매의 예는 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 등을 포함한다. 이어서, 추출물을 건조시키고, 경우에 따라 감압하에서 농축한 후 잔류물을, 예를 들면, 주출, 세척, 재결정 또는 실리카켈상에서의 컬럼 크로마토그래피로 적절히 정제한다. 제결정용 용매는 틀루엔, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 메탄올 등이다. 크로마토그래피에 적합한 용출제는 틀루엔과 에틸 아세테이트의 혼합물이다. 탈보호시켜 목적하는 화학식 1의 세팔로스포린 유도채를 수득한다.
방법 3의 출발 물질인 화합물(Ⅴ)는 금속 또는 피리딘과 같은 유기 염기의 염일 수도 있으나, 바람직하게는 은 염이다. 할로겐화 메틸티오메틸의 할로겐 원자는 염소, 불소 또는 요오드, 바람직하게는 요오드일 수 있다.
화합물(Ⅴ)는 적절한 출발 물질, 예를 들면, 하기에 기술하는 바와 같이, 상기 화합물(Ⅳ)로부터 제조할 수 있다. 경우에 따라, 화합물(Ⅳ)를 설폭사이드화 한 후, 3-티올로 전환시키고, 이어서 이것을 염기와 반응시켜 염, 바람직하게는 은 염을 수득한다.
설폭사이드화 반응은 약 -40 내지 10℃의 온도에서 약 10분 내지 5시간동안 적절한 용매중에서 1 내지 2 몰의 산화제, 예를 들면, 과산화수소, 퍼아세트산, m-클로로퍼벤조산 등과 보호된 화합물(Ⅳ)를 반응시켜 수행한다. 이어서, 반응 혼합물을 티오 황산 나트륨 수용액으로 처리하고, 용매로 희석한 후, 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 경우에 따라, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름 등으로 용출시키는 실리카겔상에서의 컬럼 크로마토그래피로 조 생설물을 정제한다.
3-설포닐록시 화합물은 적절한 용매에 용해시키고 여기에 황화수소 나트륨을 가한 후 약 -40 내지 0℃의 온도에서 약 30 내지 60분간 반응시켜, 3-설포닐록시 화합물로부터 3-티올을 제조한다. 혼합물을 염산과 같은 산으로 중화시키고 에틸 아세테이트와 같은 적절한 유기 용매로 추출시킨다. 추출물을 건조시키고 농축시켜 티올을 수득한다. 적절한 용매의 예는 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등이다.
3-티올의 은 염은 약 -30 내지 20℃의 온도에서 약 10 내지 30분동안 적절한 용매중에서 약간 과량의 질산은과 상기 티올을 접촉시켜 제조한다. 용매의 예는 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 등이다. 은 염은, 예를 들면, 반응 혼합물을 물로 희석하고 희석된 용액을 디클로로메탄으로 추출한 후 추출물을 농축시켜 분리한다.
일반식 Hal-R2SR1Het의 할로겐화 알킬티오 유도체는 염기, 예를들어, 수소화 나트륨의 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 용메중에서 헤테로사이클릭 티올을 브로모클로로메탄으로 클로로메틸화하여 제조할 수 있다. 이어서, 경우에 따라 생성된 클로로메틸화 생성물을 요오드화 나트륨으로 요오드 치환 반응시킨다.
화합물(Ⅴ)와 2-할로겐화 메틸티오 유도체 사이의 반응은 약 0 내지 30℃의 온도에서 약 2 내지 20시간동안 적절한 용매중에서 수행한다. 적절한 용매의 에는 헥사메틸포스포르아미드, 디메틸포름아미드 등이다. 생설물을 에틸 아세테이트 등과 같은 유기 용매로 추출시키고 추출물을 농축시킨다. 이어서, 잔류물을 예를 들면 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
삼염화 인, 염화 제일주석 등과 같은 세팔로포린 분야에 통상적으로 사용되는 특정 환원제를 사용하여 설폭사이드(Ⅱ)를 환원시킨다.
최종 단계에서, 생성물(Ⅱ)를 탈보호시켜 본 발명의 세팔로스포린 유도체(Ⅰ)을 수득한다. 탈보호 공정은 통상의 방법에 따라 수행한다.
카복시-보호 그룹은 통상의 방법을 사용하여 불활성 용매중에서 탈보호시킬 수 있다. 예를 들면, 카복시-보호 그룹이 반응성 에스테르-형성 그룹인 경우, 상기 보호 그룹은 보호된 생성물을 불활성 용매중에서 산, 염기, 완충액, 이온-교환 수지 등으로 처리하여 제거할 수 있다. 카복시-보호 그룹이 불충분한 반응성을 갖는 에스테르-형성 그룹인 경우, 상기 그룹은 탈보호 시키기 전에 공지된 방법으로 활성화시킬 수 있다. 활성화 공정은 에스테르 종류에 따라 다음과 같이 수행한다 : 트리클로로에틸 에스테르는 금속 및 산으로 처리하고, p-니트로벤질 에스테르는 디티온산염 또는 금속 및 산으로 수소화시켜 처리하며, 페나실 에스테르는 광선을 조사하여 처리한다. 타복시-보호 그룹인 아르알킬인 경우 상기 그룹은 팔라듐, 백금, 니켈등 상에서 촉매적으로 수소화시켜 제거할 수 있다. 3급 알킬, 사이클로프로필메틸, 2-알케닐, 아르알킬, 설포닐에틸과 같은 카복시-보호 그룹은, 경우에 따라 아니솔, 벤젠티올 등과 같은 양이온-스캐빈져의 존재하에서 생설물을 산으로 처리하여 제거할 수 있다. 산의 예로는 무기산, 염화 알루미늄, 염화 제이주석, 사염화 티탄 등과 같은 루이스산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산 등과 같은 설폰산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 강한 카복실산이 포함된다. 카복시-보호 그룹이 2-알케닐인 경우, 상기 그룹은 생설물을 트리아릴포스핀-팔라듐킬레이트 화합물로 처리하여 제거할 수 있다. 카복시-보호 그룹이 페나실, 2-알케닐, 하이드록시아르알킬 등인 경우, 상기 그룹은 생설물을 알칼리 또는 친핵성 시약으로 처리하여 제거할 수 있다. 당해분야에 숙련된 자가 알 수 있듯이, 다른 동등한 방법도 또한 탈보호 공정에 사용된다.
보호된 하이드록시는 통상적으로 예를 들면, 경우에 따라 에테르 결합을 분리하는 양이온 스캐빈져의 존재하에서 강 카복실산, 루이스산(예 : 염화 알루미늄, 비스(알킬스탠닐)산화물)등의 작용, 및 에스테르 그룹을 가수분해시키는 산 또는 염기 등의 작용에 의해 탈보호시킬 수 있다. 상기 반응은 통상적으로 -10℃ 내지 50℃에서 30분 내지 10시간동안 용매중에서 수행하여 목적 하이드록시 화합물을 수득한다.
보호된 아미노는 통상적으로 예를 들면 다음과 같이 탈보호시킬 수 있다 :
a) 알콕시카보닐(t-부톡시카보닐 등) 또는 유사 아미노 보호그룹 : 경우에 따라, 양이온 스캐빈져(아니솔, 벤젠티올 등)의 존재하에서, 강산(트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄설폰산 등), 루이스 산(염화 알루미늄, 염화 제이주석, 염화 티탄, 염화 아연 등), 및 다른 산의 작용에 의해 탈보호시킨다.
b) 아르알콕시카보닐(카보벤즈옥시, 메틸타보벤즈옥시, 디페닐메톡시카보닐 등) 또는 유사 아미노-보호 그룹 : 상기 루이스 산 및 양이온 스캐빈져의 작용 또는 수소(팔라듐 또는 니켈 촉매 등을 사용하여 촉매에 의해 수소화)에 의해 탈보호 시킨다.
c) 저급 알카노일(포르밀, 아세틸, 클로로아세틸 등), 쉬프(Schiff) 염기 형성 그룹(2가의 탄소 그룹, 예를 들면, 에틸리덴, 프로필리덴, 벤질리덴, 치환된 벤질리덴 등), 아트알킬(트리틸, 치환된 트리틸 등), 아릴티오(페닐설페널 등), 테르라하이드로피라닐, 실릴 또는 스탠닐(트리메틸스탠닐, 트리메틸실릴 등) 등 : 산(염산, 황산, 메틸설폰산 등) 등의 작옹에 의해 탈보호 시킨다.
d) 기타 보호 그룹 : 각 보호 그룹(예를 들면, 할로아세틸 또는 N-알킬디티오카바메이트에 대한 티오우레아, 이염기 산 아실에 대한 하이드라진, 아미드에 대한 오염화 인 및 알칸올 등)에 따른 특정 방법으로 탈보호시킨다.
상기 및 유사한 탈보호 방법이, 예를 들면, 문헌[J.F.W.McOmie ED., Protective Groups in Organic Chemistry, p. 183(1973) PLEUM Press, N. Y.; S. Patai, Ed., The Chemistry of Functional Groups(1969), Interscience Publ., John Wiley Sons Ltd. London; Flunn Ed., Cephalosporins and Penicillins Academic Press, N. Y.(1972), etc.]에 개시되어 있다.
따라서, 본 발명은 또한 3-치환체, 4-카복실레이트 에스테르, 4-카복실레이트 염 또는 7-아실의 혼입, 설폭사이드의 환원 또는 탈보호를 포함하는, 특허청구의 범위 제1항에서 청구한 화합물의 제조방법을 제공한다. 세펨 핵, 예를 들면, 경우에 따라 7번 위치를 변형시켜 구조적 변형체를 수득할 수 있다.
이어서, 생성된 유리산(Ⅰ)을, 경우에 따라 후술하는 통상의 방법에 의해 약학적으로 허용되는 염으로 전환시킨다.
상기 염은 세괄로스포린 항생물질 분야에 의료 용도로 사용되는 상응하는 염기, 예를 들면, 약학적으로 허용되는 이온이 되는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 또는 알루미늄 염과 같은 경금속 염을 사용하여 생성할 수 있다. 다른 바람직한 염은 트리메틸암모늄, 트리에틸암모늄, 메틸모르폴리늄 등과 같은 C1-C12알킬암모늄, 또는 피리디늄, 콜리디늄, 피콜리늄, 퀴놀리늄, 디메틸아닐리늄 등과 같은 C4-C9방향족 염기를 사용해 셍성된 염이다. 또한, 화학식 1의 세팔로스포린 유도채는 전술한 C2-C15의 약학적으로 활성을 갖는 에스테르-형성 그룹중 어느 것으로 보호시켜 경구 및 비경구 투여시, 특시 경구 투여시 살균 활성을 나타내는 에스테르를 수득할 수 있다.
유리산(Ⅰ)의 카복실레이트 염은 통상적으로 산(Ⅰ)을 염기 또는 염기의 약 카복실산 염과 반응시켜 수득할 수 있다. 예를 들면, 산(Ⅰ)을 염기(경금속의 수산화물, 카보네이트 또는 바이카보네이트)로 중화시키거나, 또는 저급 카복실산의 염(나트륨 아세테이트, 나트륨 락테이트, 나트륨 2-에틸헥사노에이트 등)과 교환 분해시킨다. 반응 혼합물을 염이 거의 용해되지 않거나 약간 용해되는 적절한 용매로 희석하거나 동결건조시켜 분리함으로써, 셍성된 염을 단리할 수 있다.
일반적으로 상기 반응은 약 50℃ 이하의 온도에서 약 1 내지 10분내에 완료된다. 부반응이 관찰되지 않으면 반응을 더 지속한다.
화합물(Ⅰ)의 카복실레이트 염을 산으로 처리하면 화학식 1의 화합물이 수득된다. 따라서, 본 발명은 또한 화합물(Ⅰ)을 생성하는 방법을 제공한다.
화합물(Ⅰ)이 아미노와 같은 염기 그룹을 갖는 경우, 상기 화합물을 산, 예를 들면, 염산, 아세트산과 반응시켜 세팔로스포린 분야에 통상적인 방법, 예를 들면, 화합물(Ⅰ)을 약 0 내지 50℃에서 약 10 내지 90분간 약 1 내지 2 몰의 산으로 처리하여 전술한 바와 같은 산 부가 염을 수득한다.
전술한 방법 1, 2 및 3 이 화합물(Ⅰ)의 제조에 바람직하나, 본 발명은 이들 방법으로 제조한 화합물로 제한되지 않으며, 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 다른 어떤 방법으로 제조한 모든 화합물(Ⅰ)이 본 발명의 범주에 속한다.
전술한 바와 같이 반응은 일반적으로 약 -80 내지 100℃, 바람직하게 약 -40 내지 50℃의 온도에서 약 10분 내지 20시간동안 수행한다. 생성물이 안정한 경우, 반응 시간을 연장할 수 있다. 전술한 반응에서, 반응용매, 무수조건, 불활성 기체도입, 교반 등과 같은 통상의 어떠한 기법이 임의로 포함된다.
전술한 방법에 대한 반응용매의 예는 펜탄, 헥산, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 탄화수소, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화 탄소, 디클로로에탄, 트리크로로에탄, 클로로벤젠 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 메틸이소부틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등과 같은 에테르, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 사이클로헥사논 등과 같은 케톤, 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 메틸 벤조에이트 등과 같은 에스테르, 니트로메탄, 니트로벤젠 등과 같은 니트로 탄화수소, 아세토니트릴, 벤조니트릴 등과 같은 니트릴, 포름아미드, 아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등과 같은 아미드, 디메틸설폭사이드 등과 같은 설폭사이드, 포름산, 아세트산, 프로피온산 등과 같은 카복실산, 디에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피클린, 클리딘, 퀴놀린 등과 같은 유기 염기, 메탄올, 에탄올 프로판올, 헥산올, 옥탄올, 벤질알콜 등과 같은 알콜, 물, 및 기타 일련의 공업용 용매, 또는 그의 혼합물이다.
추출, 증발, 세척, 농축, 침전, 여과, 건조 등과 같은 통상의 방법을 사용하여 미반응 출발 물질, 부산물 또는 용매와 같은 오염물을 제거함으로써 반응 혼합물로부터 목적 생성물을 단리한다. 단리시킨 생성물을 흡착, 용출, 증류, 침전, 재결정, 크로마토그래피 등, 또는 그의 특정 조합과 같은 통상의 후처리 작업을 수행한다.
전술한 방법 1, 2 및 3이 화합물(Ⅰ)의 제조에 바람직하나, 본 발명은 이들 방법으로 제조한 화합물로 제한되지 않으며, 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 다른 어떤 방법으로 제조한 모든 화합물(Ⅰ)이 본 발명의 범주에 속한다.
본 발명의 화합물을 시험관내 및 생체내 실험을 행하여 항생물질로서의 효능을 측정하였다. 시험관내 시험에 의해, 화합물(Ⅰ)은 그람-양성군, 예를 들면, 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 스트렙토코커스 피오게네스(Strepto-coccus pyogenes)뿐 아니라 그람-음성군, 예를 들면, 에스케리키아 콜라이(Escherichis coli), 엔터로박터 클로아카(Enterobacter cloacar), 슈도모나스 에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 세라티아 마르세쌘스(Serratia marcescens), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 클렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae) 및 모르가니아 모르가니(Morgania morganii)에 대해 매우 효과적임이 입증되었다.
그러므로, 본 발명은 세균을 효과량의 화합물(Ⅰ)과 접촉시켜 세균을 박멸하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물을 마우스에게 투여하여 혈증 농도를 측정하여, 경구 투여후 화합물(Ⅰ)의 생체내 흡수율을 측정하였다. 결과로부터 화합물(Ⅰ)이 경구투여시 탁월한 흡수율을 입증하는 높은 혈증농도를 나타냄을 알 수 있었다.
따라서, 화학식 1의 화합물은 경구 및 비경구 투여에 효과적인 항생물질이며, 화합물(Ⅰ)에 민감한 매우 다양한 세균에 의한 감염을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 다른 태양으로, 효과량의 화합물(Ⅰ)을 사용함을 포함하는, 인간, 동물, 부패하기 쉬운 물질에 있어서 또는 살균제로서 세균 감염을 치료 또는 억제하는 방법이 제공된다.
본 발명은 또한 활성 성분으로 효과량의 화학식 1 화합물, 그이 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 하이드록시 및/또는 아미노 보호된 유도체를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
경구 투여시, 화합물(Ⅰ)은 약학적으로 허용되는 딤체, 희석제 또는 부형제와 함께 캡슐, 정제, 과립, 분말 및 현탁액과 같은 표준 제형으로 제형화할 수 있다. 비경구 투여시, 화합물(Ⅰ)은 예를 들면, 피하, 근육내, 정맥내 또는 복강내 주사용 용액 또는 현탁액으로 제형된다. 또한, 본 발명의 화합물은 연고, 좌약, 찰제 등으로 제형화할 수 있다. 화학식 1 화합물의 적합한 1일 투여량은 경구 투여시 10mg 내지 액 4000mg, 바람직하게는 약 100mg 내지 약 2000mg이고, 비경구 투여시, 약 10mg 내지 약 4000mg, 바람직하게는 약 50mg 내지 약 2000mg이다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 에시하기 위해 나타내며 본 발명을 제한하려는 것이 아니다.
실시예에 사용된 약자는 하기 의미를 갖는다 : Ac=아세틸, At=2-아미노티아졸-4-일, Bh=디페닐메틸, Boc=t-부톡시카보닐, Et=에틸, Me=메틸, Ph=페닐, PMB=p-메톡시벤질, Tr=트리틸
[제조실시예 1 : 아실티오메틸]
NaSHet ------------- AcSCH2SHet
1) Het = 1, 2, 3-트리아졸(1P1)
-20℃에서 디메틸포름아미드(150㎖)중의 1,2,3-트리아졸-4-티올 나트륨 염(38g : 309 밀리몰)의 현탁액에 클로로메틸 티올아세테이트(37.4g : 300 밀리몰)를 10분에 걸쳐서 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30분 및 실온에서 2시간동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물, 탄산수소나트륨 및 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 결정성 잔류물을 헥산으로 세척하고, 건조시키고, 에테르로부터 제결정시켜 4-아세틸티오메틸티오-1,2,3-트리아졸(38.9g)을 얻는다. 수율 : 69%, 융점 : 88 내지 9℃
NMR δ(CDCl3) ppm : 2.36(s,3H), 4.37(s,2H), .3(brs,1H), 7.73(s,1H).
IR ν(CHCl3)cm-1: 3430, 3152, 1693, 1131.
2) Het = 1,2,4-트리아졸(1P4)
디메틸포름아미드(30㎖)중의 1,2,4-트리아졸-3-티올(2.23g : 22.1 밀리몰) 용액에 수소화 나트륨(오일중 60% : 840mg : 21 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 10분동안 실온에서 교반한다. -50 내지 60℃에서 상기 용액에 디메틸포름아미드(5㎖)중의 클로로메틸 티올아세테이트(2.50g : 20.1 밀리몰) 용액을 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 20분동안 교반하고, 또다른 염화트리틸(6.70g : 24 밀리몰) 및 피리딘(1.94㎖ : 24.0 밀리몰)과 혼합하고, 28시간동안 빙냉하에서 교반하고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(틀루엔 : 에틸 아세테이트=20 : 1)로 정제하고 에테르로부터 결정화시켜 3-아세틸티오메틸티오-1-트리틸-1,2,4-트리아졸(3.37g)을 얻는다. 수율 : 39%, 무색결정, 융점 : 124 내지 125℃
NMR δ(CDCl3) ppm : 2.32(s,3H), 4.50(s,2H), 7.1-7.2(m,6H), 7.3-7.4(m,9H), 7.90(s,1H).
IR ν(CHCl3)cm-1: 1690, 1490, 1472, 1444, 1383, 1352, 1271, 1228, 1131.
3) Het = 5-테트라졸릴(3PA3)
빙냉하에서 디메틸포름아미드(50㎖)중의 테트라졸-5-티올(3.00g : 29.41 밀리몰) 용액에 수소화 나트륨(오일중의 60% 현탁액 : 2.59g : 64.75 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 빙냉하에서 5 내지 6분동안 교반한다. 혼합물에 디메틸포름아미드(10㎖)중의 클로로메틸 티올아세테이트(4.39g : 35.26 밀리몰) 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 10% 염산(11㎖) 및 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(틀루엔 : 에틸 아세테이트=1 : 1)로 정제하고 생성 잔류물을 n-헥산 및 에테르의 혼합물로 세척하여 무색 결정으로서 5-아세틸티오테트라졸(2.49g)을 얻는다. 수율 : 45%, 융점 : 90℃.
NMR δ(CDCl3) ppm : 2.42(s,3H), 4.68(s,2H), 8-9(brs,1H).
IR ν(CHCl3)cm-1: 3072br, 1692, 1500, 1356, 1131.
4) Het = 2-피리딜(2PA3)
디메틸포름아미드(10㎖)중의 2-머캅토피리딘(1.11g : 9.89 밀리몰) 용액에 수소화 나트륨(400mg : 오일중의 60% 분산액)을 가하고, 혼합물을 2 내지 3분동안 교반한다. -30℃에서 상기 반응 혼합물에 디메틸포름아미드(2㎖)중의 클로로메틸 티올아세테이트(1.12g : 9.00 밀리몰) 용액을 가하고, 혼합물을 -20 내지 30℃에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(틀루엔 : 에틸 아세테이트=20 : 1)로 정제시켜 황색 오일로서 2-아세틸티오메틸티오피리딘(1.43g)을 얻는다. 수율 : 72%.
NMR δ(CDCl3) ppm : 2.35(s,3H), 4.65(s,2H), 7.03(ddd,J=7.4Hz,J=4.9 Hz,J=1.0Hz,1H), 7.18(ddd,J=8.0Hz,J=1.0Hz,J=1.0Hz,1H), 7.51(ddd,J=8.0Hz,
J=7.4Hz,J=1.8Hz,1H), 8.47(ddd,J=4.9Hz,J=1.0Hz,1H).
IR ν(CHCl3)cm-1: 1686, 1576, 1556, 1452, 1414, 1353, 1123, 956.
5) Het = 1,2,3-트리아졸-4-일 : 벤조일 유도체 사용(4P7)
1. 빙냉하에서 디메틸포름아미드(100㎖)중의 1,2,3-트리아졸-4-일티올 나트륨염(10.0g : 81.3 밀리몰) 현탁액에 브로모클로로메탄(100㎖)을 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 무색 결정으로서 4-클로로메틸티오-1,2,3-트리아졸(10.21g)을 얻는다. 수율 : 84%, 융점 : 79 내지 80℃.
NMR δ(CDCl3) ppm : 4.93(s,2H), 7.91(s,1H), 9.6-10.2(brs,1H).
IR ν(CHCl3)cm-1: 3140, 1499, 1393, 1246, 1230, 1117, 1002.
빙냉하에서 디메틸포름아미드(1㎖)중의 티오벤조산(470mg : 3.4 밀리몰) 용액에 수소화 나트륨(136mg : 3.4 밀리몰 : 오일중의 60% 분산액)을 가하고, 이어서 10분 후에 4-클로로메틸-티오-1,2,3-트리아졸(449mg : 3 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 빙냉하에서 10분동안 교반하고 실온에서 4시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 5% 수성 탄산수소 나트륨으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(틀루엔 : 에틸 아세테이트=5 : 1)로 정제시켜 4-벤조일티오메틸티오-1,2,3-트리아졸(417g)을 얻는다. 수율 : 55%, 헥산-에테르 혼합물로부터 상기 생성물을 제결정시켜 융점 72.5 내지 73.5℃의 무색침상 물질을 얻는다.
NMR δ(CDCl3) ppm : 4.57(s,2H), 7.4-7.65(m,3H), 7.75(s,1H), 7.9-7.96(m,1H).
IR ν(CHCl3)cm-1: 3425, 3146, 1667, 1206, 1175, 911.
[제조실시예 2 : 클로로메틸]
NaSHet ------------- ClCH2SHet
1) Het = 트리틸-1,2,4-트리아졸-3-일(4P6)
빙냉하에서 디메틸포름아미드(100㎖)중의 1,2,4,-트리아졸-3-일티올(1-.0g : 99 밀리몰) 용액에 수소화 나트륨(오일중의 60% 분산액 : 3.96g : 99 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 동일온도에서 10분동안 교반하여 나트륨 1,2,4-트리아졸-3-일-머캅티드를 얻고, 브로모클로로메탄(1000㎖)과 혼합하고 동일온도에서 14시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 화산 나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 디메틸포름아미드(100㎖)중의 잔류를 3-클로로메틸티오-1,2,40트리아졸 용액에 빙냉하에서 염화트리틸(27.6g : 99 밀리몰) 및 트리에틸아민(13..8㎖)을 가하고, 혼합물을 빙냉하에서 30분동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 에테르로부터 결정화시켜 백색 결정으로서 트리틸-3-클로로메틸티오-1,2,4-트리아졸(20.2g)을 얻는다. 수율 : 52%, 융점 : 121 내지 122℃.
NMR δ(CDCl3) ppm : 5.18(s,2H), 7,1-7.2(m,6H), 7.3-7.4(m,9H), 7.95(s,1H).
IR ν(CHCl3)cm-1: 1599, 1492, 1472, 1445, 1389, 1365, 1353, 1325.
2) Het = 1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일 및 2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일(4P4)
1. 디클로로메탄(50㎖)중의 1,2,4-트리아졸-3-일티올(10.1g : 0.10 밀리몰) 및 p-메톡시벤질 클로라이드(17.2g : 0.11 밀리몰)의 혼합물에 수성 1N 수산화 나트륨(105㎖) 및 테트라-부틸 암모늄 브로마이드(750mg : 2.3 밀리몰)를 가하고 혼합물을 16기간동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 틀루엔으로부터 결정화시켜 무색 결정으로서 3-p-메톡시벤질티오-1,2,4-트리아졸(16.71g)을 얻는다. 수율 : 76%, 융점 : 100 내지 101℃
NMR δ(CDCl3) ppm : 3.77(s,3H), 4.32(S,2H), 6.79-6.83, 7.23-7.27(A2B2,4H), 7.0-7.8(brs,1H), 8.13(s,1H).
IR ν(CHCl3)cm-1: 3400, 3120br, 1611, 1512, 1485, 1465, 1441, 1302.
2. 메탄올(100㎖)중의 3-p-메톡시벤질티오-1,2,4-트리아졸(10.0g : 45.2 밀리몰) 용액에 빙냉하에서 에테르중의 디아조메탄 용액(N-니트로소메틸우레아 15g으로부터 제조된 것)을 가하고, 혼합물을 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고 로바(Lobar) 컬럼 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=1 : 2 내지 1 : 3)로 정제하여 3-p-메톡시벤질티오-2-메틸-1,2,4-트리아졸[5.17g : NMR δ(CDCl3) ppm : 3.63(s,3H), 3.79(s,3H), 4.34(s,2H), 6.80-6.84, 7.19-7.24(A2B2,4H), 7.88(s,1H).
IR ν(CHCl3)cm-1: 1611, 1511, 1476, 1464, 1440, 1360, 1302. 수율 : 49% 및 3-p-메톡시벤질티오-1-메틸-1,2,4-트리아졸[3.60g : NMR δ(CDCl3) ppm : 3.78(s,3H), 3.87(s,3H), 4.31(s,2H), 6.80-6.85, 7.30-7.34(A2B2,4H), 7.99(s,1H). IR ν (CHCl3) cm-1: 1612, 1512, 1465, 1440, 1421, 1356, 1302. 수율 : 34%]을 얻는다.
3. 디클로로메탄(40㎖)과 메탄올(40㎖) 혼합물중의 3-p-메톡시벤질티오-2-메틸-1,2,4-트리아졸(5.09g : 21.7 밀리몰) 용액에 과염소산은(5.90g : 25.9 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 1.5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 메탄올(100㎖)로 희석하고 생성된 3-아르젠티오티오-2-메틸-1,2,4-트리아졸 결정을 여과에 의해 모으고, 메탄올로 세척하고, 건조시킨다. 디메틸포름아미드(40㎖)중의 상기 생설물의 현탁액에 브로모클로로메탄(40㎖) 및 염화 리튬(2.82g : 65.2 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 22시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 염수 및 에틸 아세테이트와 혼합하고 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 유기층을 취하고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=4 : 1)로 정제하여 무색 오일로서 3-클로로메틸티오-2-메틸-1,2,4-트리아졸(1.62g)을 얻는다. 수율 : 46%.
NMR δ(CDCl3) ppm : 3.87(s,3H), 5.19(s,2H), 7.96(s,1H).
IR ν(CHCl3)cm-1: 1479, 1395, 1360.
4. 디클로로메탄(30㎖)과 메탄올(30㎖) 혼합물중의 3-p-메톡시벤질티오-1-메톡시벤질티오-1-메틸-1,2,4-트리아졸(3.55g : 15.1 밀리몰) 용액에 과염소산은(4.11g : 18.1 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 1.5시간동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 메탄올(100㎖)로 희석하고 생성된 3-아르젠티오티오-1-메틸-1,2,4-트리아졸 결정을 여과에 의해 모으고, 메탄올로 세척하고, 건조시킨다. 디메틸포름아미드(30㎖)중의 상기 생설물의 현탁액에 브로모클로로메탄(30㎖) 및 염화 리튬(1.96g : 45.3 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 21시간동안 교반한다. 반응 혼합물에 염수 및 에틸 아세테이트를 가하고 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 유기층을 취하고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=2 : 1)로 정제하여 무색 오일로서 3-클로로메틸티오-1-메틸-1,2,4-트리아졸(1.05g)을 얻는다. 수율 : 43%.
NMR δ(CDCl3) ppm : 3.93(s,3H), 5.21(s,2H), 8.06(s,1H).
IR ν(CHCl3)cm-1: 1509, 1471, 1424, 1392, 1359.
3) Het = 1,2,3-티아디아졸릴(3PA1-1)
디메틸포름아미드(20㎖)중의 1,2,3-티아디아졸-5-티올 나트륨 염 이수화물(순도 : 70.9% : 2.50g : 10.07 밀리몰) 용액에 빙냉하에서 브로모클로로메탄(20㎖)을 한번에 가하고, 혼합물을 1.5시간동안 빙냉하에서 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출불을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(틀루엔 : 에틸 아세테이트=20 : 1)로 정제하여 무색 오일로서 5-클로로메틸티오-1,2,3-티아디아졸(1.60g)을 얻는다. 수율 : 95%.
NMR δ(CDCl3) ppm : 4.93(s,2H), 8.69(s,1H).
IR ν(CHCl3)cm-1: 1419, 1395, 1256, 1102.
4) Het = 1,3,4-티아디아졸릴-2-일(2PA1-1)
디메틸포름아미드(80㎖)중의 1,3,4-티아디아졸-2-티올(4.72g : 40 밀리몰) 용액에 빙냉하에서 수소화 나트륨(오일중의 60% 분산액 : 1.76g : 1.1 당량 : 44 밀리몰)을 조금씩 나누어 가하고, 혼합물을 15분동안 교반한다. 생성 용액에 브로모클로로메탄(80㎖)을 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 추가로 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(틀루엔 : 에틸 아세테이트=20 : 1)로 정제하여 무색 오일로서 2-클로로메틸티오-1,3,4-티아디아졸(6.05g)을 얻는다. 수율 : 91%.
NMR δ(CDCl3) ppm : 5.32(s,2H), 9.16(s,1H).
IR ν(CHCl3)cm-1: 1389, 1373, 1232, 1061.
5) Het = 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-50일(2PA1-2)
디메틸포름아미드(40㎖)중의 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-티올(2.64g : 20 밀리몰) 용액에 빙냉하에서 수소화 나트륨(880mg : 오일중의 60% 분산액 : 1.1 당량 : 22 밀리몰)을 조금씩 나누어 가하고, 혼합물을 10분동안 교반한다. 생성 용액에 브로모클로로메탄(40㎖)을 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 추가로 1시간 30분동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 실리카겔 크로마토그래피(틀루엔 : 에틸 아세테이트=10 : 1)로 정제하여 무색 오일로서 5-클로로메틸티오-2-메틸-1,3,4-티아디아졸(3.3g)을 얻는다. 수율 : 91%.
NMR δ(CDCl3) ppm : 2.79(s,3H), 5.24(s,2H).
IR ν(CHCl3)cm-1: 1430, 1392, 1380, 1232, 1189.
6) Het = 1-메틸-5-테트라졸릴(3PA1-2)
디메틸포름아미드(20㎖)중의 1-메틸테트라졸-5-티올 나트륨 염(2.00g : 14.5 밀리몰) 용액에 빙냉하에서 브로모클로로메탄(20㎖)을 한번에 가하고, 혼합물을 동일 1.5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(틀루엔 : 에틸 아세테이트=20 : 1 내지 10 : 1)로 정제하여 무색 오일로서 5-클로로메틸티오-1-메틸테트라졸(1.73g)을 얻는다. 수율 : 72%, 융점 : 55 내지 56℃.
NMR δ(CDCl3) ppm : 4.03(s,3H), 5.29(s,2H).
IR ν(CHCl3)cm-1: 1467, 1408, 1384, 1278, 1235, 1171.
7) Het = 2-메틸테트라졸-5-일(4P5)
1. 메탄올(150㎖)중의 5-p-메틸시벤질티오테트라졸(7.00g : 31.5 밀리몰) 용액에 빙냉하에서 에테르중의 디아조메탄용액(N-니트로소메틸우레아 14g으로부터 제조된 것)을 가하고, 혼합물을 1시간동안 교반하고 이어서 농축시킨다. 잔류물을 로바컬럼 크로마토그래피(틀루엔 : 에틸 아세테이트=5 : 1)로 정제하여 5-p-메톡시벤질티오-2-메틸테트라졸[2.71g : NMR δ(CDCl3) ppm : 3.79(s,3H), 3.80(s,3H), 4.49(s,2H), 6.82-6.86, 7.27-7.31(A2B2,4H). IR ν(CHCl3)cm-1: 1613, 1513, 1465, 1305. 무색 결정·수율 : 36%]을 얻는다.
2. 디클로로메탄(40㎖)과 메탄올(40㎖) 혼합물중의 5-p-메톡시벤질티오-2-메틸테트라졸(4.86g : 20.59 밀리몰) 용액에 과염소산은(6.17g : 26.78 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 메탄올(100㎖)로 희석하고 생성된 5-아르젠티오티오-2-메틸테트라졸 결정을 여과에 의해 모으고, 메탄올로 세척하고, 건조시킨다. 디메틸포름아미드(40㎖)중의 상기 생성물의 용액에 브로모클로로메탄(40㎖) 및 염화 리튬(2.67g : 61.7 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 염수 및 에틸 아세테이트와 혼합하고 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 유기층을 취하고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=20 : 1)로 정제하여 무색 오일로서 5-클로로메틸티오-2-메틸테트라졸(1.91g)을 얻는다. 수율 : 56%.
NMR δ(CDCl3) ppm : 4.37(s,3H), 5.23(s,2H).
IR ν(CHCl3)cm-1: 1140, 1422, 1410, 1395, 1325.
[제조실시예 3 : 요오드로의 치환]
1) Het = 1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일(4P4)
아세톤(10㎖)중의 3-클로로메틸티오-1-메틸-1,2,4-트리아졸(981mg : 6.0 밀리몰) 용액에 요오드화 나트륨(1.78g : 12 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 3시간동안 50℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일로서 3-요오드메틸티오-1-메틸-1,2,4-트리아졸(1.50g)을 얻는다.
NMR δ(CDCl3) ppm : 3.94(s,3H), 4.75(s,2H), 8.07(s,1H).
2) Het = 2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일(4P4)
아세톤(10㎖)중의 3-클로로메틸티오-2-메틸-1,2,4-트리아졸(981mg : 6.0 밀리몰) 용액에 요오드화 나트륨(1.78g : 12 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 3시간동안 50℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일로서 3-요오도메틸티오-2-메틸-1,2,4-트리아졸(1.47g)을 얻는다.
NMR δ(CDCl3) ppm : 3.84(s,3H), 4.71(s,2H), 7.98(s,1H).
3) Het = 1,2,3-티아디아졸-5-일(3PA2-1)
아세톤(10㎖)중의 5-클로로메틸티오-1,2,3-티아디아졸(999mg : 6.00 밀리몰) 용액에 요오드화 나트륨(1.78g : 12 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 2시간동안 50℃에서 교반한다. 냉각시킨후에, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 1회 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 오일로서 5-요오도메틸티오-1,2,3-메티아디아졸(1.55g)을 얻는다.
NMR δ(CDCl3) ppm : 4.53(s,2H), 8.62(s,1H).
4) Het = 1,3,4-티아디아졸-2-일(2PA2-1)
아세톤(10㎖)중의 2-클로로메틸티오-1,3,4-티아디아졸(849mg : 5.1 밀리몰) 용액에 요오드화 나트륨(1.5g : 2.0 당량 : 10 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 3시간동안 50℃에서 교반한다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일로서 2-요오도메틸티오-1,3,4-티아디아졸(1.2g, 출발 클로로메틸 화합물 약 10% 함유)을 얻는다.
NMR δ(CDCl3) ppm : 4.85(s,2H), 9.14(s,1H).
5) Het = 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일(2PA2-2)
아세톤(6㎖)중의 5-클로로메틸티오-2-메틸-1,3,4-티아디아졸(730mg : 4 밀리몰) 용액에 요오드화 나트륨(1.2g : 2.0 당량 : 8 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 2시간동안 55℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일로서 5-요오도메틸티오-2-메틸-1,3,4-티아디아졸(1.05g)을 얻는다.
NMR δ(CDCl3) ppm : 2.79(s,3H), 4.78(s,2H).
6) Het = 1-메틸테트라졸-5-일(3PA2-2)
아세톤(10㎖)중의 5-클로로메틸티오-1-메틸테트라졸(987mg : 6.0 밀리몰) 용액에 요오드화 나트륨(1.78g : 12 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 3시간동안 50℃에서 교반한다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일로서 5-요오도메틸티오-1-메틸테트라졸(1.33g : 클로라이드 약 20 몰% 함유)을 얻는다.
NMR δ(CDCl3) ppm : 3.98(s,3H), 4.76(s,2H).
7) Het = 2-메틸테트라졸-5-일(4P5 부분 3)
아세톤(10㎖)중의 5-클로로메틸티오-2-메틸테트라졸(987mg : 6.0 밀리몰) 용액에 요오드화 나트륨(1.78g : 12 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 3시간동안 50℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일로서 5-요오도메틸티오-2-메틸테트라졸(1.43g)을 얻는다.
NMR δ(CDCl3) ppm : 4.38(s,3H), 4.74(s,2H).
[제조실시예 4 : Het에서의 변형]
1) 트리틸-1,2,3-트리아졸-4-일을 제공하기 위한 트리틸의 도입(1P2)
디메틸포름아미드(300㎖)중의 1,2,3-트리아졸-4-티올 나트륨 염(109g : 870 밀리몰)의 현탄액에 -20 내지 -30℃에서 클로로메틸 티오락테이트(109g : 870 밀리몰)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물에 빙냉하에서 염화트리틸(292g : 1.05 밀리몰) 및 피리딘(84.6g : 1.05 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 에테르로부터 결정화시켜 4-아세틸티오메틸티오-1-트리틸-1,2,3-트리아졸(183g)을 얻는다. 수율 : 49%, 융점 : 115 내지 116℃, 무색 결정
NMR δ(CDCl3) ppm : 2.29(s,3H), 4.34(s,2H), 7.05-7.15(m,6H), 7.3-7.4(m,9H), 7.47(s,1H).
IR ν(CHCl3)cm-1: 1688, 1488, 1442, 1199, 1128, 1072, 1033, 954.
2) (1/2)-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일을 제공하기 위한 메틸의 도입(1P3)
테트라하이드로푸란(30㎖)중의 4-아세틸티오메틸티오-1,2,3-트리아졸(6g : 31.75 밀리몰) 용액에 -78℃에서 테트라하이드로푸란(35㎖ : 35 밀리몰)중의 1M 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드 용액을 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 5분간 교반하고, 아미드 용액을 적가하고, 혼합물믈 동일 온도에서 5분간 교반하고 메틸 트리플루오로메탄설포네이트(4.0㎖ : 35 밀리몰)를 가한다. 동일온도에서 3시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 10% 염산(26㎖) 및 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 수성 탄산 수소 나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸 아세테이트=1 : 2)로 정제시켜 4-아세틸티오메틸티오-3-메틸-1,2,3-트리아졸을 얻는다.
수율 : 3%]을 얻는다.
[제조실시예 5 : 7-Acyl의 도입
1) Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-펜테노일(4P10-1)
디클로로메탄(30㎖)중의 7β-아미노-3-메탄설포닐록시-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.49g : 3 밀리몰) 및 (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)2-펜테노산(1.03g : 3.45 밀리몰)의 현탁액에 -30℃에서 N-메틸모르폴린(1.1㎖ : 10 밀리몰)을 가하고, 2분후에, 페닐디클로로포스페이트(0.49㎖ : 3.27 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1시간 20분동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N-염산(6㎖)과 혼합하고 에틸 아세테 트로 추출한다. 추출물을 물, 5% 수성 탄산 수소나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물(2.6g)을 뜨거운 이소프로판올(100㎖)에 용해시키고, 냉각시키고, 분리된 담황색 분말을 여과에 의해 수집하여 에스테르(2.01g)을 얻는다. 수율 : 91%.
2) Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-트리틸록시이미노-아세틸(1P5)
디클로로메탄(600㎖)중의 (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-트리틸록시이미노아세트산(41.7g : 78.8 밀리몰)의 현탁액에 N-메틸모르폴린(7.575g : 75 밀리몰)을 -30℃에서 가하고, 혼합물을 10분간 교반하고, 7β-아미노-3-메탄설포닐록시-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸에스테르 하이드로클로라이드(37.27g : 75 밀리몰)와 혼합하고, 50분간 교반하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(14.38g : 75 밀리몰)과 혼합하고, 빙냉하에서 3시간동안 교반하고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0.5% 아세트산 함유 툴루엔 : 에틸 아세테이트=10 : 1)로 정제하고 용출액을 에테르-헥산으로 처리하여 에스테르(57.42g)을 얻는다. 무색 분말, 수율 : 79%, 상기 생성물은 약 5%의 2-세펨 이성체를 함유한다.
3) Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-트리틸록시이미노아세틸(1P6)
디클로로메탄(600㎖)중의 7β-아미노-3-메탄설포닐록시-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸 에스테르 하이드로클로라이드(37.27g : 75 밀리몰) 및 (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-트리틸록시이미노아세트산(45.63g : 86 밀리몰)의 현탁액에 -30℃에서 N-메틸모르폴린(27.2㎖ : 0.25 밀리몰)을 3분에 걸쳐 가한다. 4분 후에, 페닐디클로로포스페이트(12.3㎖ : 82 밀리몰)을 혼합물에 가한다. 3시간에 걸쳐 교반한 후에, 혼합물을 10% 염산(40㎖) 및 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물, 5% 수성 탄산 수소나트륨, 희염산, 및 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 가온시킴으로써 이소프로판올(2ℓ)에 용해시키고, 냉각시켜 디페닐메틸 에스테르(67g)을 얻는다. 무색 분말, 수율 : 92%.
4) Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸(3PB-1)
디클로로메탄(16㎖)중의 7β-아미노-3-메탄설포닐록시-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸 에스테르 하이드로클로라이드(994mg : 2 밀리몰) 및 (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산(662mg : 2.2 밀리몰)의 현탁액에 -30℃에서 N-메틸모르폴린(0.72㎖ : 6.6 밀리몰) 및 페닐디클로로포스페이트(0.33㎖ : 2.2 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 동일온도에서 2.5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 10% 염산(5㎖)을 가함으로써 급냉시키고 테틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물, 5% 수성 탄산 수소나트륨 및 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=2 : 1, 0.5%의 아세트산 함유)로 정제하여 디페닐메틸 에스테르(1.07g)을 얻는다. 수율 : 72%.
5) Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸록시이미노아세틸(4P10-3)
디클로로메탄(30㎖)중의 7β-아미노-3-메탄설포닐록시-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.49g : 3 밀리몰) 및 3.55 밀리몰)의 현탁액에 -30℃에서 N-메틸모르폴린(1.1㎖ : 10 밀리몰)을 가하고, 1분 후에, 페닐디클로로포스페이트(0.49㎖ : 3.3 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 동일온도에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N-염산(6㎖) 및 물(50㎖)과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물, 5% 수성 탄산 수소나트륨 및 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=5 : 1, 0.5%의 아세트산 함유)로 정제하여 디페닐메틸 에스테르(1.86g)을 백색 포움으로서 얻는다. 수율 : 78%.
6) Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-(2-프로페닐록시이미노)아세틸(4P10-2)
디클로로메탄(30㎖)중의 7β-아미노-3-메탄설포닐록시-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.49g : 3 밀리몰) 및 (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-프로페닐록시이미노)-아세트산(1.13g : 3.46 밀리몰)의 현탁액에 -30℃에서 N-메틸모르폴린(1.1㎖ : 10 밀리몰)을 가하고, 1분 후에, 페닐디클로로포스페이트(0.49㎖ : 3.27 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 동일온도에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N-염산(6㎖) 및 물(30㎖)과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물, 5% 수성 탄산 수소나트륨 및 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=5 : 1, 0.5%의 아세트산 함유)로 정제하여 디페닐메틸 에스테르(1.83g)을 담황색 포움으로서 얻는다. 수율 : 79%.
[제조실시예 6 : 7-측쇄산]
1) (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-트리틸록시이미노아세트산(4P1 : BocATtr)
1. 디클로로메탄(1200㎖)중의 (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노아세트산 에틸 에스테르(86g : 0.4 밀리몰) 현탁액에 4-디메틸아미노피리딘(9.6g : 79 밀리몰)을 가하고 이어서 디-t-부틸 디카보네이트(240㎖ : 1.04 밀리몰)를 실온에서 적가하고, 혼합물을 19시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 0.5N-염산(500㎖)과 혼합하고, 티클로로메탄층을 취한다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 에탄올(200㎖)로 희석하고 다시 농축시킨다. 에탄올(300㎖)중의 잔류를 용액에 빙냉하에서 물(300㎖)중의 수산화 나트륨(64g : 1.6 밀리몰) 용액을 적가하고, 혼합물을 30분동안 빙냉하에서 교반하고 19시간동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 농염산(140㎖) 및 빙수(1000㎖)와 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 셍성된 결정성 잔류물을 물로 세척하고, 건조시키고, 에테르로 세척하여 (Z)-2-(2-t-부톡시캅닐아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노아세트산(86.3g)을 무색 결정으로서 얻는다. 융점 : 170 내지 173℃(분해)
2. 디메틸포름아미드(600㎖)중의 (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노아세트산 (86.3g : 0.30 밀리몰) 용액에 탄산 칼륨(92g : 0.67 밀리몰) 및 염화 트리페닐메틸(100g : 0.36 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 3일동안 교반한다. 반응 혼합물을 농염산(111㎖)과 빙수(1500㎖)의 혼합물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물, 5% 수성 탄산 수소 나트륨, 2% 염산 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄으로부터 결정화시켜 무색 결정으로서 (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-트리틸록시이미노아세트산(144g)을 얻는다. 수율 : 91%, 융점 : 157 내지 158℃
2) (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-펜테노산(S1108)
1. 디클로로메탄(3㎖)중의 4-클로로아세토아세트산 메틸 에스테르(700mg : 4.65 밀리몰), 프로피온알데히드(405mg : 0.47 밀리몰) 용액에 디클로로메탄(0.5㎖)중의 피레리딘(24mg : 0.28 밀리몰) 용액을 가하고, 혼합물을 -27℃에서 120분간 교반한다. 반응 혼합물을 희염산 및 물로 세척하고, 15℃ 미만의 온도에서 감압하에 농축시켜 4-클로로-2-프로필리덴아세토아세트산 메틸 에스테르(818mg)을 얻는다. 수율 : 92%.
2. 디메틸포름아미드(2.1㎖)중의 4-클로로-2-프로필리덴 아세토아세트산 메틸 에스테르(818mg : 4.29 밀리몰) 용액에 브롬화 나트륨(957mg : 9.3 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 22℃에서 2시간동안 교반하여 4-브로모-2-프로필리덴 아세토아세트산 메틸에스테르
용액을 얻는다. 상기 용액을 디클로로메탄(0.7㎖)으로 희석하고, 디메틸포름아미드(1.4㎖)중의 티오우레아(354mg : 4.65 밀리몰) 용액과 혼합하고 -15℃ 내지 30℃에서 25분간 교반한다. 반응 혼합물을 수성 수산화 나트륨 및 염수로 세척하고 15℃ 미만에서 감압하에 농축시키고, 아세톤(1.8㎖)과 혼합하고, 35% 염산으로 중화시킨다. 분리된 결정을 아세톤으로 세척하고 건조시켜 (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-펜테노산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(452g)을 얻는다. 수율 : 43%, 융점 : 79 내지 80℃(분해), 원소분석은 C9H12N2O2S· HCl·H2O에 상응하는 값을 제공한다.
3. 디클로로메탄(3㎖)중의 (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-펜테노산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(550mg : 2.2 밀리몰) 용액을 7% 수성 탄산 수소 나트륨(3.8㎖)과 진탕시킨다. 유기층을 취하고 1.7㎖로 농축시킨다. 생성된 용액을 디클로로메탄(0.8㎖)중의 디-t-부틸 디카보네이트(0.53㎖ : 2.3 밀리몰=1.05 당량) 및 피리딘(57㎕ : 0.72 밀리몰) 또는 디메틸아미노피리딘(27mg : 0.22 밀리몰) 용액과 혼합하고 25℃에서 6시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 1.6% 염산(1.72㎖)과 혼합하고 교반한다. 유기층을 취하고, 수성 탄산수소 나트륨으로 세척하고, 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-펜테노산 메틸 에스테르(528mg)을 얻는다. 수율 : 71%
4. 이소프로판올(1.3㎖)과 물(3.7㎖)중의 (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-펜테노산 메틸 에스테르(425mg : 1.4 밀리몰) 용액에 수산화 나트륨(163mg : 4.1 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 65℃에서 90분동안 교반한다. 반응 혼합물을 135% 염산으로 pH 4.7로 조절하고 1시간동안 20℃에서 유지시킨다. 분리된 결정을 여과에 의해 모으고, 이소프로판올로 세척하고 건조시켜 (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-펜테노산(325mg)을 얻는다. 수율 : 86%, 융점 : 187℃(분해)
[제조실시예 7 : 세펨 고리에서의 다른 변형]
1. 7β-아민 제조 : Het = 1,2,3-트리아졸-4-일(1P7)
디클로로메탄(7㎖)중의 7β-페닐아세트아미도-3-(1,2,3-트리아졸-4-일)티오메틸티오-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸 에스테르(629mg : 1 밀리몰) 용액에 빙냉하에서 피리딘(162㎕ : 2 밀리몰) 및 오염화인(380mg : 1.8 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 40분간 교반한다. 용액을 -30℃에서 디클로로메탄(2㎖)중의 1,3-부탄디올(0.46㎖) 용액에 적가한다. 빙냉하에서 30분간 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 잔류물은 7β-아미노-3-(1,2,3-트리아졸-4-일)티오메틸티오-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 함유하는 분말(518mg)을 에틸 아세테이트-디클로로메탄으로부터 제공한다. 이 분말(100mg)을 디클로로메탄에 현탁하고, 5% 수성 탄산 수소 나트륨과 진탕시키고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 7β-아미노-3-(1,2,3-트리아졸-4-일)티오메틸티오-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸 에스테르(10mg)을 얻는다. 수율 : 10%.
2. 7β-아민 제조 : Het = 트리틸-1,2,3-트리아졸-4-일(4P9)
1) 디클로로메탄(100㎖)중의 7β-페닐아세트아미도-3-(1,2,3-트리아졸-4-일티오메틸티오)-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸 에스테르(10.0g : 15.9 밀리몰) 용액에 빙냉하에서 피리딘(1.54㎖ : 19.1 밀리몰) 및 염화 트리틸(5.32g : 19.1 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 10% 염산(2㎖)과 혼합하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 디클로로메탄(50㎖)중의 잔류물 용액에 빙냉하에서 피리딘(2.57㎖ : 31.8 밀리몰) 및 오염화인(5.96g : 28.6 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 -30℃에서 디클로로메탄(25㎖)중의 1,3-부탄디올(8.6㎖ : 95.9 밀리몰) 용액에 적가하고 혼합물을 10분간 -20 내지 -30℃에서 교반하고 빙냉하에서 40분간 교반한다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 에테르로 연마하고, 에테르로 세척하고, 디클로로메탄에 용해시키고, 5% 수성 탄산 수소 나트륨으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=2 : 1)로 정제하여 7β-아미노-3-(트리틸-1,2,3-트리아졸-4-일티오메틸티오)-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸 에스테르(6.70g : 담황색 포움, 수율 : 56%).
및 7β-아미노-3-(트리틸-1,2,3-트리아졸-4-일티오메틸티오)-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸 에스테르(2.72g : 담황색 결정성 분말, 수율 : 33%)를 얻는다.
3. 설폭사이드로의 산화(2PB1)
디클로로메탄(300㎖)중의 디페닐메틸 에스테르(30.0g : 30.9 밀리몰) 용액에 -30℃에서 m-클로로퍼벤조산(7.33g : 순도 80% : 1.1 당량 : 34.0 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 20분간 -20 내지 -30℃에서 교반한다. 20분 후에, 반응 혼합물을 수성 5% 티오황산 나트륨(15㎖)과 혼합하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 5% 수성 탄산 수소 나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=5 : 1 내지 3 : 1)로 정제하여 디페닐메틸 에스테르 1β-옥사이드(28.9g)를 담갈색 포움으로서 얻는다. 수율 : 95%.
4. 티올을 제공하기 위한 치환(2PB2)
디메틸포름아미드(200㎖)중의 디페닐메틸 에스테르 1β-옥사이드(25.0g : 25.3 밀리몰) 용액에 -30℃에서 나트륨 하이드로설파이드 하이드레이트(5.07g : 70% : 2.5 당량 : 63.4 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 1시간동안 -20 내지 -30℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 10% 염산(20㎖)과 혼합하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 툴루엔에 용해시키고 건조 농축시켜 디페닐메틸 에스테르 1β-옥사이드(23.3g : 8w/w% 툴루엔 함유)를 황색 포움으로서 얻는다. 수율 : 91%
[실시예 1]
티올아실레이트로의 3-치환
1) Acyl = 페닐아세틸
Het = 1,2,3-트리아졸-4-일(1PB)
디메틸포름아미드(24㎖)중의 4-아세틸티오메틸티오-1,2,3-트리아졸(920mg : 4.87 밀리몰) 용액에 -60℃에서 메탄올(1.28N : 7.5㎖)중의 나트륨 메톡사이드 용액을 적가한다. 동일 온도에서 30분간 교반한 후에, 디메틸포름아미드(8㎖)중의 7β-페닐아세트아미도-3-메탄설포닐록시-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸 에스테르(2.32g : 4 밀리몰) 용액을 적가한다. 30분 후에, 반응 혼합물을 10% 염산으로 중화시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 분획물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 7β-페닐아세트아미도-3-(1,2,3-트리아졸-4-일)티오메틸티오-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸 에스테르(1.14g)를 얻는다. 수율 : 45%, 융점 169 내지 171℃(분해)
2) Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-펜테노일
Het = 1,2,3-트리아졸-4-일(4E2-1)
디메틸포름아미드(6㎖)중의 4-아세틸티오메틸티오-1,2,3-트리아졸(230mg : 1.22 밀리몰) 용액에 -60℃에서 메탄올(1.9㎖)중의 1.26N-나트륨 메톡사이드를 적가하고 혼합물을 20분간 교반하고, 디메틸포름아미드(3㎖)중의 디페닐메틸 에스테르(740mg : 1 밀리몰) 용액과 혼합하고 동일 온도에서 40분간 교반한다. 반응 혼합물을 10% 염산(2㎖) 및 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=2 : 1)로 정제하여 므섹 포움으로서 디페닐메틸 에스테르(553mg)를 얻는다. 수율 : 70%.
3) Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸록시이미노아세틸
Het = 1,2,3-트리아졸-4-일(4E2-3)
디메틸포름아미드(9㎖)중의 4-아세틸티오메틸티오-1,2,3-트리아졸(374mg : 1.98 밀리몰) 용액에 메탄올(3.1㎖)중의 1.26N-나트륨 메톡사이드를 적가하고 혼합물을 25분간 -60℃에서 교반한다. 상기 혼합물에 디메틸포름아미드(4.5㎖)중의 디페닐메틸 에스테르(1.20mg : 1.5 밀리몰)을 적가하고, 혼합물을 동일온도에서 40분간 교반하고, 아세트산(0.3㎖)과 혼합하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물, 5% 수성 탄산 수소 나트륨 및 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=3 : 1 내지 2 : 1))로 정제한다. 용출 물질을 툴루엔으로부터 결정화시키고 에틸 아세테이트로부터 제결정시켜 디페닐메틸 에스테르(274mg)를 얻는다. 수율 : 22%, 융점 : 198℃(분해).
4) Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-(2-프로페닐록시이미노)아세틸
Het = 1,2,3-트리아졸-4-일(4E2-2)
디메틸포름아미드(6㎖)중의 4-아세틸티오메틸티오-1,2,3-트리아졸(230mg : 1.22 밀리몰) 용액에 -60℃에서 메탄올(1.9㎖)중의 1.26N-나트륨 메톡사이드를 적가하고, 혼합물을 25분간 교반하고, -78℃로 냉각시킨다. 상기 반응 혼합물에 디메틸포름아미드(3㎖)중의 디페닐메틸 에스테르(770mg : 1 밀리몰) 용액과 적가하고, 혼합물을 동일온도에서 40분간 교반한다. 반응 혼합물을 1N 염산(2㎖) 및 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=2 : 1)로 정제한다. 용출 물질을 툴루엔으로부터 결정화시켜 무색 결정으로서 디페닐메틸 에스테르(415mg)를 얻는다. 수율 : 51%, 융점 : 167℃ 내지 170℃.
5) Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-트리틸록시이미노아세틸
Het = 1,2,3-트리아졸-4-일(1E02)
디메틸포름아미드(300㎖)중의 4-아세틸티오메틸티오-1,2,3-트리아졸(11.50g : 61 밀리몰) 용액에 -60℃ 내지 50℃에서 메탄올중의 나트륨 메톡사이드(1.28N : 94㎖) 용액을 적가한다. 20분간 교반한 후에, 상기 혼합물에 디메틸포름아미드(190㎖)중의 디페닐메틸 에스테르(48.55g : 50 밀리몰) 용액을 동일온도에서 70분에 걸쳐 적가한다. 50분 후에, 반응 혼합물을 아세트산(10㎖)과 물(2ℓ)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 툴루엔으로부터 결정화시키고 에틸 아세테이트-툴루엔 혼합물로부터 재결정시켜 무색 결정(29.14g)으로서 디페닐메틸 에스테르를 얻는다. 수율 : 57%, 융점 : 190℃ 내지 200℃(분해).
6) Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-트리틸록시이미노아세틸
Het = 1,2,3-트리아졸-4-일(티올벤조에이트로)(4E2-4)
디메틸포름아미드(3㎖)중의 4-벤조일티오메틸티오-1,2,3-트리아졸(150mg : 0.60 밀리몰) 용액에 -60℃에서 메탄올중의 나트륨 메톡사이드(1.26N : 0.95㎖) 용액을 적가하고, 혼합물을 80분간 -50 내지 -60℃에사 교반한다. 상기 혼합물에 -70℃에서 디메틸포름아미드(2㎖)중의 디페닐메틸 에스테르(485mg : 0.5 밀리몰) 용액을 가하고, 혼합물을 -70℃에서 20분간 교반한다. 반응 혼합물을 아세트산(0.1㎖)과 혼합하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 툴루엔으로부터 결정화시켜 디페닐메틸 에스테르(227mg)를 무색 결정으로서 얻는다. 수율 : 44%.
7) Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-트리틸록시이미노아세틸
Het = 1-트리틸-1,2,3-트리아졸-4-일(1E3)
디메틸포름아미드(300㎖)중의 테트라하이드로푸란(100㎖) 혼합물중의 4-아세틸티오메틸티오-1트리틸-1,2,3-트리아졸(22.0g : 58 밀리몰) 용액에 -78℃에서 메탄올중의 나트륨 메톡사이드 용액(1.35N : 37.8㎖ : 51 밀리몰)을 적가한다. 15분간 교반한 후에, 디메틸포름아미드(120㎖)와 테트라하이드로푸란(45㎖) 혼합물중의 디페닐메틸 에스테르(45.0g : 46.3 밀리몰) 용액을 -78℃에서 1시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 10% 염산(19㎖)과 물(1.5ℓ)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피( 툴루엔=15 내지 10 : 1)로 정제하고 헥산-에테르중에서 연마하여 백색 분말로서 7β-[(Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)티오메틸티오-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸 에스테르(49.1g)를 얻는다. 수율 : 84%.
8) Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세틸
Het = 1-트리틸-1,2,3-트리아졸-4-일(3E1-2-2)
디메틸포름아미드(5㎖)와 테트라하이드로푸란(2.5㎖) 혼합물중의 4-아세틸티오메틸티오-1트리틸-1,2,3-트리아졸(414mg : 0.96 밀리몰) 용액에 -78℃에서 1.28N-나트륨 메톡사이드(0.69㎖ : 0.88 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 12분간 교반한다. 디메틸포름아미드(2.5㎖)중의 디페닐메틸 에스테르(594mg : 0.8 밀리몰) 용액을 상기 혼합물에 2분에 걸쳐 적가하고 혼합물을 동일온도에서 1시간동안 교반한다. 혼합물에 10% 염산(1㎖)을 가하여 반응을 억제시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 에틸 아세테이트=2 : 1)로 정제하여 백색 포움(579mg)으로서 디페닐메틸 에스테르를 얻는다. 수율 : 70%.
9) Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-트리틸록시이미노아세틸
Het = 1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일(1E4-1)
디메틸포름아미드(6㎖)와 테트라하이드로푸란(2㎖) 혼합물중의 4-아세틸티오메틸티오-1-메틸-1,2,3-트리아졸(392414mg : 1.93 밀리몰) 용액에 -78℃에서 메탄올중의 1.28N 나트륨 메톡사이드 용액(1.33㎖ : 1.70 밀리몰)을 적가한다. 15분간 교반한 후에, 디메틸포름아미드(5㎖)중의 디페닐메틸 에스테르(1.50g : 1.54 밀리몰) 용액을 상기 혼합물에 가한다. 동일온도에서 1시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 10% 염산으로 중화시키고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=3 : 2)로 정제하여 무색 포움으로서 디페닐메틸 에스테르(1.43g)를 얻는다. 수율 : 90%
10) Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-트리틸록시이미노아세틸
Het = 2-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일(1E4-2)
디메틸포름아미드(8㎖)와 테트라하이드로푸란(4㎖) 혼합물중의 4-아세틸티오메틸티오-2-메틸-1,2,3-트리아졸(392mg : 1.93 밀리몰) 용액에 -78℃에서 메탄올중의 1.28N 나트륨 메톡사이드 용액(1.33㎖ : 1.70 밀리몰)을 적가하고, 혼합물을 15분간 교반한다. 디메틸포름아미드(5㎖)중의 디페닐메틸 에스테르(1.50g : 1.54 밀리몰) 용액을 상기 혼합물에 가한다. 동일온도에서 1시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 10% 염산으로 중화시키고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸 아세테이트=1 : 1)로 정제하여 무색 포움으로서 디페닐메틸 에스테르(1.45g)를 얻는다. 수율 : 91%.
11) Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-트리틸록시이미노아세틸
Het = 1-트리틸-1,2,4-트리아졸-3-일(1E5)
디메틸포름아미드(10㎖)와 테트라하이드로푸란(5㎖) 혼합물중의 3-아세틸티오메틸티오-1-트리틸-1,2,4-트리아졸(1.17g : 2.71 밀리몰) 용액에 -78℃에서 메탄올중의 나트륨 메톡사이드 용액(1.28N : 2.0㎖ : 2.56 밀리몰) 용액을 적가하고, 혼합물을 15분간 교반한다. 디메틸포름아미드(5㎖)중의 디페닐메틸 에스테르(2.40g : 2.47 밀리몰) 용액을 상기 혼합물에 적가한다. 동일온도에서 50분동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 10% 염산(0.95㎖)으로 억제시키고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=3 : 1)로 정제하여 무색 포움으로서 디페닐메틸 에스테르(1.93g)를 얻는다.
12) Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-트리틸록시이미노아세틸
Het = 5-테트라졸릴(3E1-2-1)
디메틸포름아미드(30㎖)중의 5-아세틸티오테트라졸(478mg : 2.52 밀리몰) 용액에 -70℃에서 냉낙시키면서 메탄올(3.9㎖)중의 1.26N 나트륨 메톡사이드 용액을 적가하고, 혼합물을 25분간 -60 내지 -65℃에사 교반한다. 반응 혼합물에 -70℃에서 냉각시키면서 디메틸포름아미드(7㎖)중의 디페닐메틸 에스테르(2.00g : 2.06 밀리몰) 용액을 적가하고, 혼합물을 40분간 -65 내지 -70℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 10% 염산(0.5㎖)과 혼합하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=1 : 1-에틸 아세테이트-0.5% 아세트산 함유 에틸 아세테이트)로 정제하여 디페닐메틸 에스테르를 미확인된 부산물(약 10%)을 함유하는 담황색 포움(968mg)으로서 얻는다.
13) Acyl = 2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-트리틸록시이미노아세틸
Het = 2-피리딜(2E1-3)
디메틸포름아미드(4㎖)와 테트라하이드로푸란(2㎖) 혼합물중의 2-아세틸티오메틸티오피리딘(249mg : 1.25 밀리몰) 용액에 -78℃에서 냉각시키면서 1.26N-나트륨 메톡사이드-메탄올 용액(0.87㎖ : 1.10 밀리몰)을 적가하고, 혼합물을 15분간 -78℃에서 교반한다. 상기 반응 혼합물에 디메틸포름아미드(2㎖)중의 디페닐메틸 에스테르(971mg : 1.00 밀리몰) 용액을 가하고 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 10% 염산과 혼합하여 반응을 멈추게 하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 묽은 수성 탄산 수소 나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=4 : 1) 및 실리카겔 제크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=7 : 1)로 정제하여 무색 포움(753mg)으로서 디페닐메틸 에스테르를 얻는다. 수율 : 73%.
[실시예 2]
요오다이드로의 3-치환
1) Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-트리틸록시이미노아세틸
Het = 트리틸-1,2,4-트리아졸-3-일(4E3-4)
아세톤(150㎖)중의 트리틸-3-클로로메틸티오-1,2,4-트리아졸(11.75g : 30.0 밀리몰) 현탄액에 요오드화 나트륨(9.00g : 60.0 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 3시간동안 50℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 결정으로서 트리틸-3-요오도메틸티오-1,2,4-트리아졸을 얻는다.
헥사메틸포스포아미드(90㎖)중의 디페닐메틸 에스테르를 1-옥사이드(16.8g : 15 밀리몰) 용액에 트리틸-3-요오도매틸티오-1,2,4-트리아졸(13g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수와 혼합하고, 셀라이트를 통해 여과한다. 유기층을 취하고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=5 : 1 내지 3 : 1)로 정제하여 담갈색 포움으로서 디페닐메틸 에스테르 1-옥사이드(11.29g)을 얻는다. 수율 : 59%.
2) Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-트리틸록시이미노아세틸
Het = 1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일(4E3-2)
헥사메틸포스포아미드(20㎖)중의 디페닐메틸 에스테르 1-옥사이드(3.37g : 3 밀리몰) 용액에 3-요오도매틸티오-1-메틸-1,2,4-트리아졸(1.50g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 염수 및 에틸 아세테이트로 희석하고 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 유기층을 취하고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=1 : 1)로 정제하여 황갈색 포움으로서 디페닐메틸 에스테르 1-옥사이드(1.82g)을 얻는다. 수율 : 58%.
3) Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-트리틸록시이미노아세틸
Het = 2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일(4E3-1)
헥사메틸포스포아미드(20㎖)중의 디페닐메틸 에스테르 1-옥사이드(3.37g : 3 밀리몰) 용액에 3-요오도매틸티오-2-메틸-1,2,4-트리아졸(1.47g) 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 염수 및 에틸 아세테이트로 희석하고 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 유기층을 취하고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=1 : 1)로 정제하여 갈색 포움으로서 디페닐메틸 에스테르 1-옥사이드(1.76g)을 얻는다. 수율 : 56%.
4) Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-트리틸록시이미노아세틸
Het = 1,2,3-티아디아졸-5-일(3E1-1-1)
테트라하이드로푸란(20㎖)중의 디페닐메틸 에스테르 1β-옥사이드(순도 92% : 3.0g : 3.0 밀리몰) 용액에 물(3㎖)중의 질산은(560mg : 3.3 밀리몰) 용액을 가하고, 혼합물을 20분간 빙냉하에서 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 물로 1회 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황갈색 포움으로서 디페닐메틸 에스테르 1β-옥사이드(3.37g)를 얻는다.
헥사메틸포스포아미드(20㎖)중의 상기 은 염 용액에 헥사메틸포스포아미드(3β)중의 5-요오도메틸티오-1,2,3-티아디아졸(1.55g) 용액을 가하고, 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 염수와 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 불용성 물질을 여과한 후에, 추출물을 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=3 : 1 내지 2 : 1)로 정제하여 회색 분말로서 디페닐메틸 에스테르 1β-옥사이드(1.49g)을 얻는다. 수율 : 47%.
5) Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-트리틸록시이미노아세틸
Het = 1,3,4-티아디아졸-2-일(2E1-1)
1. 테트라하이드로푸란(20㎖)중의 디페닐메틸 에스테르 1β-옥사이드(2.78g : 3.0 밀리몰) 용액에 빙냉하에서 물(3㎖)중의 질산은(560mg : 1.1 당량 : 3.3 밀리몰) 용액을 가한다. 10분 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 포움으로서 잔류물(3.4g)을 얻는다.
헥사메틸포스포아미드(20㎖)중의 상기 은 염 현탁액에 실온에서 2-요오도메틸티오-1,3,4-티아디아졸(1.2g)을 가하고, 혼합물을 17시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 여과하여 고체를 제거하고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=3 : 1 내지 2 : 1)로 정제하여 담갈색 포움으로 디페닐메틸 에스테르 1β-옥사이드(776g)을 얻는다. 수율 : 25%.
2. 헥사메틸포스포아미드(2㎖)중의 디페닐메틸 에스테르 1β-옥사이드 은 염(0.2g) 용액을 2분취량으로 분할하고. 그중 하나에 2-클로로메틸티오-1,3,4-티아디아졸(0.05g)을 가하고 다른 하나에는 2-브로모메틸티오-1,3,4-티아디아졸(0.05g)을 가한다. 실온에서 10분간 정지시킨 후에, 각 분취량들의 박층 크로마토그램은 상기 단락 1에 개시한 생성물과 동일한 Rf 값(Rf=0.2)의 점을 제공한다.
3. 디페닐메틸 에스테르 1β-옥사이드(1.85g : 2 밀리몰)를 -50℃에서 디메틸포름아미드(10㎖)중의 2-요오도메틸티오-1,3,4-티아디아졸(675mg : 2.6 밀리몰)을 적가하고, 혼합물을 1시간동안 -50℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 1N-염산(3㎖)과 혼합하고, 무로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 희석하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=3 : 1 내지 2 : 1)로 정제하여 담갈색 포움(305mg)으로서 디페닐메틸 에스테르 1β-옥사이드를 얻는다. 수율 : 15%
6) Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-트리틸록시이미노아세틸
Het = 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일(2E1-2)
테트라하이드로푸란(12㎖)중의 디페닐메틸 에스테르 1β-옥사이드(1.85g : 2 밀리몰) 용액에 물(2㎖)중의 질산은(373mg : 1.1 당량 : 2.2 밀리몰) 용액을 빙냉하에서 가하고, 혼합물을 10분간 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 포움으로서 은염(2.1g)을 얻는다.
헥사메틸포스포아미드(20㎖)중의 상기 염 현탁액에 5-요오도메틸티오-2-메틸-1,3,4-티아디아졸(1.05g)을 가하고, 혼합물을 4시간동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 여과하여 고체를 제거하고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=3 : 1 내지 2 : 1)로 정제하여 담갈색 포움으로서 디페닐메틸 에스테르 1β-옥사이드(382g)을 얻는다. 수율 : 18%.
7) Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-트리틸록시이미노아세틸
Het = 1-메틸-5-테트라졸릴(3E1-1-2)
1. 테트라하이드로푸란(20㎖)중의 디페닐메틸 에스테르 1β-옥사이드(순도 92% : 3.0g : 3.0 밀리몰) 용액에 물(3㎖)중의 질산은(560mg : 3.3 밀리몰) 용액을 빙냉하에서 가하고, 혼합물을 20분간 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황갈색 포움으로서 디페닐메틸 에스테르 1β-옥사이드(3.37g)를 얻는다.
2. 헥사메틸포스포아미드(20㎖)중의 상기 은 염 용액에 헥사메틸포스포아미드(3㎖)중의 5-요오도메틸티오-1메틸테트라졸(1.33g) 용액을 가하고, 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 불용성 물질을 여과한 후에, 추출물을 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=3 : 1 내지 2 : 1)로 정제하여 갈색 포움으로소 디페닐메틸 에스테르 1β-옥사이드(773g)을 얻는다. 수율 : 24%.
8) Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-트리틸록시이미노아세틸
Het = 2-메틸테트라졸-5-일(4E3-3)
헥사메틸포스포아미드(20㎖)중의 디페닐메틸 에스테르 1-옥사이드(3.37g : 3 밀리몰) 용액에 헥사메틸포스포아미드(3㎖)중의 5-요오도매틸티오-2-메틸테트라졸 용액(1.43g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 염수 및 에틸 아세테이트로 희석하고,. 여과한다. 여과물의 유기층을 취하고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=4 : 1 내지 3 : 1)로 정제하여 황색 포움으로서 디페닐메틸 에스테르 1-옥사이드(1.43g)을 얻는다. 수율 : 45%.
[실시예 3]
Het에서의 변형
1) 트리틸 -1,2,4-트리아졸 고리로부터 트리틸 제거(4E4)
아세톤(60㎖)중의 디페닐메틸 에스테르 1-옥사이드(11.3g) 용액에 빙냉하에서 툴루엔-p-설폰산일수화물(1.68g : 8.83 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 4시간동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5%tntjd 탄산 수소 나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=1 : 1 내지 2 : 1))로 정제하여 갈색 포움으로서 디페닐메틸 에스테르 1-옥사이드(2.84g)을 얻는다. 수율 : 31%
2) 1, 2 및 3번 위치에서 1, 2, 3-트리아졸 고리의 메틸화(1E6)
디클로로메탄(60㎖)과 테트라하이드로푸란(30㎖) 혼합물중의 디페닐메틸 에스테르(6.00g : 5.87 밀리몰) 용액에 -50℃에서 디이소프로펠에틸아민(1.12g : 6.43 밀리몰)을 가한다. -40 내지 -50℃에서 3분간 교반한 후에, 트리플루오로메탄 설폰산 메틸 에스테르(0.73㎖ : 6.45 밀리몰)를 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 동일온도에서 30분간 교반한 후에, 10% 염산(2.4㎖)으로 급냉시키고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=3 : 2)로 정제하여 디페닐메틸 에스테르
트리틸톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)티오메틸티오-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸 에스테르(2,71g : 수율 : 46%) 및 7β-[(Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노-4-티아졸릴)-2-트리틸록시이미노아세트아미도]-3-(2-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)티오메틸티오-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸 에스테르디페닐메틸 에스테르(0.51g : 수율 : 8%)를 얻는다.
3) 1,2,4-트리아졸 고리의 메틸화(4E5)
테트라하이드로푸란(50㎖)중의 디페닐메틸 에스테르 1-옥사이드(2.71g : 2.61 밀리몰) 용액에 -78℃에서 테트라하이드로푸란중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1M : 2.9㎖) 용액을 가하고, 혼합물을 -78℃에서 10분간 교반하고, 트리플루오로메탄설폰산 메틸 에스테르(0.33㎖ : 2.92 밀리몰)와 혼합물하고, 30분간 -78℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 10% 염산(2.1㎖)과 혼합하고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 수성 탄산 수소 나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트로 정제하여 담갈색 포움으로서 디페닐메틸 에스테르 1-옥사이드(0.73g)을 얻는다. 수율 : 27%.
[실시예 4]
설폭사이드
1) 환원 : Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-트리틸록시이미노아세틸
Het = 1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일(4E6-1)
디메틸포름아미드(15㎖)중의 디페닐메틸 에스테르 1-옥사이드(1.78g : 1.69 밀리몰) 용액에 -20℃에서 삼염화인(0.42㎖ : 4.18 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 동일온도에서 20분간 교반한다. 반응 혼합물을 2층의 냉각 수성탄산 수소 나트륨과 에틸 아세테이트에 붓는다 유기층을 취하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=2 : 1)로 정제하여 갈색 포움으로서 디페닐메틸 에스테르(1.59g)를 얻는다. 수율 : 91%.
2) 환원 : Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-트리틸록시이미노아세틸
Het = 2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일(4E6-1)
디메틸포름아미드(15㎖)중의 디페닐메틸 에스테르 1-옥사이드(1.73g : 4.08 밀리몰) 용액에 -20℃에서 삼염화인(0.41㎖ : 4.08 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 동일온도에서 20분간 교반한다. 반응 혼합물을 2층의 냉각 수성탄산 수소 나트륨과 에틸 아세테이트에 붓고 교반한다. 유기층을 취하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=2 : 1)로 정제하여 암갈색 포움으로서 디페닐메틸 에스테르(1.60g)를 얻는다. 수율 : 94%.
3) 환원 : Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-트리틸록시이미노아세틸
Het = 4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일(4E6-4)
디메틸포름아미드(8㎖)중의 디페닐메틸 에스테르 1-옥사이드(706mg : 0.670 밀리몰) 용액에 삼염화인(0.17㎖ : 1.69 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 -20℃에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 2층의 냉각 수성 탄산 수소 나트륨과 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기층을 취하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 담갈색 포움으로서 디페닐메틸 에스테르(404mg)을 얻는다. 수율 : 58%.
4) 환원 : Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-트리틸록시이미노아세틸
Het = 1,2,3-티아디아졸-5-일(3E2-1)
디메틸포름아미드(12㎖)중의 디페닐메틸 에스테르 1β-옥사이드(1.46g : 1.38 밀리몰) 용액에 -20℃에서 삼염화인(0.35㎖ : 3.48 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 동일온도에서 20분간 교반한다. 반응 혼합물을 빙냉하에서 2층의 5% 수성 탄산 수소 나트륨(35㎖)과 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기층을 취하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 생성 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=5 : 1)로 정제하여 황색 포움으로서 디페닐메틸 에스테르(1.24g)을 얻는다. 수율 : 86%.
5) 환원 : Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-트리틸록시이미노아세틸
Het = 1,3,4-티아디아졸-2-일(2E2-1)
디메틸포름아미드(7㎖)중의 디페닐메틸 에스테르 1β-옥사이드(760mg : 0.72 밀리몰) 용액에 -30℃에서 삼염화인(180㎖ : 2.5 당량 : 1.79 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 5% 수성 탄산 수소 나트륨(70㎖)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=4 : 1)로 정제하여 담황색 포움으로서 디페닐메틸 에스테르(544mg)을 얻는다. 수율 : 73%.
6) 환원 : Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-트리틸록시이미노아세틸
Het = 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일(2E2-2)
디메틸포름아미드(3㎖)중의 디페닐메틸 에스테르 1β-옥사이드(362mg : 0.339 밀리몰) 용액에 -30℃에서 삼염화인(85㎖ : 2.5 당량 : 0.85 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 5% 수성 탄산 수소 나트륨(25㎖)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=4 : 1)로 정제하여 담황색 포움으로서 디페닐메틸 에스테르(246mg)을 얻는다. 수율 : 69%.
7) 환원 : Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-트리틸록시이미노아세틸
Het = 1-메틸-5-테트라졸릴(3E2-2)
디메틸포름아미드(7㎖)중의 디페닐메틸 에스테르 1β-옥사이드(745mg : 0.708 밀리몰) 용액에 -20℃에서 삼염화인(0.18㎖ : 1.79 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 동일온도에서 20분간 교반한다. 반응 혼합물을 빙냉하에서 2층의 5% 수성 탄산 수소 나트륨(20㎖)과 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기층을 취하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=3 : 1)로 정제하여 갈색 포움으로서 디페닐메틸 에스테르(608mg)을 얻는다. 수율 : 83%.
8) 환원 : Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-트리틸록시이미노아세틸
Het = 2-메틸테트라졸-5-일(4E6-3)
디메틸포름아미드(15㎖)중의 디페닐메틸 에스테르 1-옥사이드(1.38g : 1.31 밀리몰) 용액에 -20℃에서 삼염화인(0.33㎖ : 3.28 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 동일온도에서 20분간 교반한다. 반응 혼합물을 2층의 5% 냉각 수성 탄산 수소 나트륨과 에틸 아세테이트에 붓고 교반한다. 유기층을 취하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=5 : 1)로 정제하여 황색 포움으로서 디페닐메틸 에스테르(1.20g)을 얻는다. 수율 : 88%.
9) 산화 : Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-트리틸록시이미노아세틸
Het = 1,2,3-트리아졸-4-일
디메틸포름아미드(10㎖)과 메탄올(10㎖) 혼합물중의 디페닐메틸 에스테르(511mg : 0.5 밀리몰) 용액에 -30℃에서 m-클로로퍼벤조산(순도 : 80% 54mg : 0.25 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 5% 수성 티오황산 나트륨으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출용액을 수성 탄산 수소 나트륨으로 세척하고, 염산 및 염수로 희석하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=2 : 1 내지 1 : 1)로 정제하여 디페닐메틸 에스테르1-옥사이드(232mg)을 얻는다. 수율 : 45%, 출발 물질의 일부(236mg : 48%)를 회수한다.
[실시예 5]
아미드화
1) Acyl = 디플루오로메틸티오아세틸
Het = 1,2,3-트리아졸-4-일(4E1-5)
디클로로메탄(8㎖)중의 7β-아미노-3-(1,2,3-트리아졸-4-일티오메틸티오)-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸 에스테르(550mg : 1.08 밀리몰) 및 디플루오로메틸티오아세트산(160mg : 1.13 밀리몰) 용액에 -30℃에서 냉각시키면서 N-메틸모르폴린(0.27㎖ : 2.46 밀리몰) 및 페닐디클로로포스페이트(0.19㎖ : 1.27 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 -30℃에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 10% 염산(1㎖)과 혼합하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 수성 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=1 : 1)로 정제하여 담황색 포움으로서 디페닐메틸 에스테르(475mg)를 얻는다. 수율 : 69%.
2) Acyl = N-t-부톡시카보닐-2-페닐글리실
Het = 트리틸-1,2,3,트리아졸-4-일(4E1-2)
디클로로메탄(9㎖)중의 7β-아미노-3-(트리틸-1,2,3-트리아졸-4-일티오메틸티오)-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸 에스테르(914mg : 1.21 밀리몰) 및 D-N-t-부톡시카보닐-2-페닐글리신(320mg : 1.27 밀리몰) 용액에 -30℃에서 냉각시키면서 N-메틸모르폴린(0.31㎖ : 2.82 밀리몰) 및 페닐디클로로포스페이트(0.22㎖ : 1.47 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 -30℃에서 50분동안 교반한다. 반응 혼합물을 10% 염산(1㎖)과 혼합하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=10 : 1)로 정제하여 무색 포움으로서 디페닐메틸 에스테르(501mg)를 얻는다. 수율 : 42%.
3) Acyl = D만델로일
Het = 트리틸-1,2,3,트리아졸-4-일(4E1-3)
디클로로메탄(4㎖)중의 7β-아미노-3-(트리틸-1,2,3-트리아졸-4-일티오메틸티오)-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸 에스테르(800mg : 1.06 밀리몰) 및 D-(-)-만델산(242mg : 1.59 밀리몰) 용액에 디사이클로헥실카보디이미드(328㎖ : 1.59 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 빙냉하에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하여 고체를 제거한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 로바 컬럼 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=2 : 1)로 정제하여 황색 포움으로서 7β-D-만델아미도-3-(트리틸-1,2,3-트리아졸-4-일티오메틸티오)-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸 에스테르(466mg)를 얻는다. 수율 : 50%.
4) Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)아세틸
Het = 트리틸-1,2,3,트리아졸-4-일(4E1-1)
디클로로메탄(8㎖)중의 7β-아미노-3-(트리틸-1,2,3-트리아졸-4-일티오메틸티오)-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸 에스테르(800mg : 1.06 밀리몰) 및 2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일) 아세트산(287mg : 1.11 밀리몰) 용액에 -30℃에서 냉각시키면서 N-메틸모르폴린(0.27㎖ : 2.46 밀리몰) 및 페닐디클로로포스페이트(0.19㎖ : 1.27 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 -30℃에서 40분동안 교반한다. 반응 혼합물을 10% 염산(1㎖)으로 급냉시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=3 : 1)로 정제하여 담황색 포움으로서 디페닐메틸 에스테르(812mg)를 얻는다. 수율 : 77%.
5) Acyl = 2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)글리옥실
Het = 트리틸-1,2,3,트리아졸-4-일(4E1-4)
디클로로메탄(8㎖)중의 7β-아미노-3-(트리틸-1,2,3-트리아졸-4-일티오메틸티오)-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸 에스테르(800mg : 1.06 밀리몰) 및 2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)글리옥실산(303mg : 1.11 밀리몰) 용액에 -30℃에서 냉각시키면서 N-메틸모르폴린(0.27㎖ : 2.46 밀리몰) 및 페닐디클로로포스페이트(0.19㎖ : 1.27 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 -30℃에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 10% 염산(1㎖)과 혼합하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=2 : 1)로 정제하여 황색 포움으로서 디페닐메틸 에스테르(679mg)를 얻는다. 수율 : 64%.
6) Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-트리틸록시이미노아세틸
Het = 1,2,3,트리아졸-4-일(1E01)
디클로로메탄(3㎖)중의 7β-아미노-3-(1,2,3-트리아졸-4-일티오메틸티오)-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸 에스테르 하이드로클로라이드(110mg : 0.2 밀리몰) 및 (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-트리틸록시이미노아세트산(122mg : 0.23 밀리몰) 현탄액에 -30℃에서 N-메틸모르폴린(72㎖ : 0.66 밀리몰) 및 페닐디클로로포스페이트(33㎖ : 0.22 밀리몰)을 가한다. 2시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 10% 염산으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 툴루엔으로부터 결정화시켜 디페닐메틸 에스테르(110mg)를 얻는다. 융점 : 190 내지 200℃(분해).
7) Acyl = (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(디페닐메톡시카보닐메톡시이미노)아세틸
Het = 트리틸-1,2,3-트리아졸-4-일(4E1-6)
디클로로메탄(8㎖)중의 7β-아미노-3-(트리틸-1,2,3-트리아졸-4-일티오메틸티오)-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸 에스테르(800mg : 1.06 밀리몰) 및 1.11 밀리몰) 용액에 -30℃에서 냉각시키면서 N-메틸모르폴린(0.27㎖ : 2.46 밀리몰) 및 페닐디클로로포스페이트(0.19㎖ : 1.27 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 -30℃에서 30분동안 교반한다. 반응 혼합물을 10% 염산(1㎖)과 혼합하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=10 : 1)로 정제하여 황색 포움으로서 디페닐메틸 에스테르(1.07g)를 얻는다. 수율 : 73%.
8) Acyl = (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(S)-1-디페닐메톡시카보닐메톡시이미노]아세틸
Het = 트리틸-1,2,3-트리아졸-4-일(4E1-7)
디클로로메탄(8㎖)중의 7β-아미노-3-(트리틸-1,2,3-트리아졸-4-일티오메틸티오)-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸 에스테르(800mg : 1.06 밀리몰) 및 1.12 밀리몰) 용액에 -30℃에서 냉각시키면서 N-메틸모르폴린(0.27㎖ : 2.46 밀리몰) 및 페닐디클로로포스페이트(0.19㎖ : 1.27 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 -30℃에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 10% 염산(1㎖)과 혼합하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 수성 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=10 : 1)로 정제하여 황색 포움으로서 디페닐메틸 에스테르(1.05g)를 얻는다. 수율 : 70%.
9) Acyl = (Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-(1-디페닐메톡시카보닐비닐록시이미노)아세틸
Het = 트리틸-1,2,3-트리아졸-4-일(4E1-9)
디클로로메탄(8㎖)중의 7β-아미노-3-(트리틸-1,2,3-트리아졸-4-일티오메틸티오)-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸 에스테르(800mg : 1.06 밀리몰) 및 염(786mg : 1.12 밀리몰) 용액에 -30℃에서 냉각시키면서 N-메틸모르폴린(0.15㎖ : 1.36 밀리몰) 및 페닐디클로로포스페이트(0.19㎖ : 1.27 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 -30℃에서 40분동안 교반한다. 반응 혼합물을 10% 염산(1㎖)과 혼합하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=5 : 1)로 정제하여 황색 포움으로서 디페닐메틸 에스테르(936mg)를 얻는다. 수율 : 70%.
10) Acyl =
Het = 트리틸-1,2,3-트리아졸-4-일(4E1-8)
디클로로메탄(8㎖)중의 7β-아미노-3-(트리틸-1,2,3-트리아졸-4-일티오메틸티오)-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸 에스테르(800mg : 1.06 밀리몰) 및 1.12 밀리몰) 용액에 -30℃에서 냉각시키면서 N-메틸모르폴린(0.27㎖ : 2.46 밀리몰) 및 페닐디클로로포스페이트(0.19㎖ : 1.27 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 -30℃에서 50분동안 교반한다. 반응 혼합물을 10% 염산(1㎖)과 혼합하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=10 : 1 내지 5 : 1)로 정제하여 황색 포움으로서 디페닐메틸 에스테르(855mg)를 얻는다. 수율 : 69%.
[실시예 6]
구조적 변형
1) R2= 메틸렌(4P3) (4E2-4) (4E7-17)
1. 디메틸포름아미드(130㎖)중의 나트륨 아지드(19.0g : 0.283 밀리몰) 현탁액에 염화 트리틸(76.0g : 0.273 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 물로 희석하고, 에테르로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 트리틸 아지드를 얻는다. 아세톤(300㎖)중의 상기 아지드 용액에 메틸프로피올레이트(24㎖ : 0.27 밀리몰)를 가하고, 혼합물을 6일동안 가열 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에테르로 희석한다. 분리된 결정을 여과에 의해 수집하여 무색 결정으로서 1-트리틸-1,2,3-트리아졸-4-일카복실산 메틸 에스테르(62.0g)를 얻는다. 수율 : 62%, 융점 : 189 내지 190℃.
2. 테트라하이드로푸란(600㎖)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(6.17g : 0.163 밀리몰) 현탁액에 빙냉하에서 1-트리틸-1,2,3-트리아졸-4-일카복실산 메틸 에스테르(40.0g : 0.108 밀리몰)를 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물에 빙냉하에서 수성 테트라하이드로푸란을 적가한다. 혼합물을 10% 염산으로 중화시키고, 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 생성 결정을 에테르로 세척하여 백색 결정으로서 1-트리틸-1,2,3-트리아졸-4-일-메탄올(33.4g)를 얻는다. 수율 : 91%, 융점 : 200 내지 201℃.
3. 디클로로메탄(150㎖)과 디메틸포름아미드(15㎖) 혼합물중의 1-트리틸-1,2,3-트리아졸-4-일메탄올(8.00g : 23.5 밀리몰) 용액에 -40℃에서 트리에틸아민(3.9㎖ : 28.0 밀리몰) 및 메탄설포닐 클로라이드(2.2㎖ : 28.4 밀리몰)를 가하고, 혼합물을 -30 내지 -40℃에서 20분간 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트룸상에서 건조시키고 농축시킨다. 아세톤(150㎖)중의 잔류를 용액에 칼륨 티올아세테이트(4.02g : 35.2 밀리몰) 및 요오드화 나트륨(7.03g : 46.9 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 생성된 결정을 에테르로 세척하여 백색 결정으로서 4-아세틸티오아세틸티오메틸-1-트리틸-1,2,3-트리아졸(8.01g)을 얻는다. 수율 : 86%, 융점 : 172 내지 173℃.
4. 테트라하이드로푸란(100㎖)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.07g : 28.2 밀리몰) 현탁액에 빙냉하에서 4-아세틸티오메틸-1-트리틸-1,2,3-트리아졸(7.50g : 18.8 밀리몰)를 가하고, 혼합물을 실온에서 40분동안 교반한다. 반응 혼합물에 수성 테트라하이드로푸란을 적가하고, 혼합물을 10% 염산으로 중화시킨다. 용액을 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔루물을 에테르로부터 결정화시키고, 에테르로 세척 백색 결정으로서 1-트리틸-1,2,3-트리아졸-4-일메틸머캅란(5.14g)을 얻는다. 수율 : 77%, 융점 : 140 내지 141℃.
5. 디메틸포름아미드(10㎖)중의 1-트리틸-1,2,3-트리아졸-4-일메틸머캅탄(3.00g : 8.40 밀리몰)용액에 수소화 나트륨(오일중의 60% 분산액 : 370mg : 9.25 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 5분간 교반한다. 반응 혼합물을 디메틸포름아미드(15㎖)중의 브로모클로로메탄(15㎖) 용액에 -30℃에서 가하고, 혼합물을 -20 내지 -30℃에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 아세톤(30㎖)중의 잔류물 용액에 칼륨 티오아세테이트(1.92g : 16.8 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간도안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=10 : 1)로 정제하고 에테르로부터 결정화시켜 무색 결정으로서 4-아세틸티오메틸티오메틸-1-트리틸-1,2,3-트리아졸(2.65g)을 얻는다. 수율 : 71%, 융점 : 106℃.
6. 아실레이트로의 3-치환 : 디메틸포름아미드(8㎖)와 테트라하이드로푸란(4㎖) 혼합물중의 -4-아세틸티오메틸티오메틸-1-트리틸-1,2,3-트리아졸(756mg : 1.70 밀리몰) 용액에 -78℃에서 냉각시키면서 메탄올중의 1.28N-나트륨 메톡사이드(1.24㎖ : 1.59 밀리몰) 용액을 가하고, 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반한다. 반응 혼합물에 디메틸포름아미드(5㎖)중의 디페닐메틸 에스테르(1.50g : 1.54 밀리몰) 용액을 가하고, 혼합물을 -78℃에서 50분간 교반한다. 반응 혼합물을 10% 염산(1㎖)과 혼합하고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트룸상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 로바 컬럼 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=3 : 1)로 2회, 및 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=10 : 1 내지 5 : 1)로 1회 정제하여 무색 포움으로서 디페닐메틸 에스테르(1.18g)를 얻는다. 수율 : 60%
7. 탈보호 : 아니솔(3㎖)과 니트로메탄(12㎖) 혼합물중의 디페닐메틸 에스테르(1.13g : 0.884 밀리몰) 용액에 아니솔(3㎖)중의 염화 알루미늄(0.94g : 7.07 밀리몰) 용액을 가하고, 혼합물을 1시간동안 -30 내지 -40℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 1N-염산(7.5㎖)과 혼합하고, 물로 희석한다. 수용액을 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성층을 감압하에서 농축시켜 잔류 유기 용매를 제거하고, 스티렌-디비닐 벤젠 공중합체 컬럼(메탄올 : 물=4 : 1)상에서크로마토그래피 시킨다. 생성 분말을 에틸 아세테이트로 세척하여 담황백색 분말로서 디페닐메틸 에스테르(318mg)을 얻는다. 수율 : 68%
상기 화합물은 모르가니아 모르가니 SR9(0.1㎍/.㎖) 및 엔테로박터 클로아카 SR233(0.8㎍/㎖ : 15분, 마이스) 높은 혈중농도를 나타낸다.
2) R1= 메틸메틸렌(4P8) (4E9)
1. 디메틸포름아미드(8㎖)중의 1,2,3-트리아졸-4-일티올 나트륨 염(2.00g : 16.3 밀리몰) 용액에 -30℃에서 디메틸포름아미드(3㎖)중의 1-클로로에틸 티올아세테이트(2.40g : 94% : 16.3 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에테르로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=2 : 1)로 정제하여 무색 오일로서 4-(1-아세틸티오에틸티오)1,2,3-트리아졸(2.90G)을 얻는다. 수율 : 88%
2. 디메틸포름아미드(4㎖)중의 1ε-(1,2,3-트리아졸-4-일티올)에틸 티올아세테이트(127mg : 0.626 밀리몰) 용액에 -70℃에서 메탄올중의 메톡시화 리튬 용액(1.8N : 0.67㎖ : 1.21 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 -55 내지 -60℃에서 1시간동안 교반한다. -78℃에서 상기 용액에 디메틸포름아미드(3㎖)중의 7β-페닐아세틸아미노-3-트리플루오로메탄설포닐록시-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸 에스테르(316mg : 0.5 밀리몰) 용액을 가하고, 혼합물을 -78℃에서 10분간 교반한다. 반응 혼합물을 10% 염산(1㎖)과 혼합하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=1 : 1)로 디페닐메틸 에스테르와 그의 2-세펨 이성체(100mg)의 혼합물을 얻는다. 크로마토그래피를 반복함으로서, 디페닐메틸 에스테르를 단리할 수 있다.
3) 7α-메톡시 (4P11) (4E8)
1. 벤젠(200㎖)중의 7β-아미노-3-(트리틸-1,2,3-트리아졸-4-일티오메틸티오)-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸 에스테르(8.02g : 10.7 밀리몰) 용액에 3,5-디-t-부틸-4-하이드로시벤지알데하이드(3.00g : 12.8 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 1.5시간동안 공비증류하에서 가열시키고, 혼합물을 농축시킨다. 벤젠(100㎖)과 디클로로메탄(70㎖) 혼합물중의 잔류물 용액에 -30℃에서 황산 마그네슘(5.3g) 및 과산화 니켈(10.7g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하여 고체 물질을 제거한다. 여과물에 -40℃에서 메탄올(180㎖)을 가하고 4A 분자체상에서 건조시키고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 반응 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=20 : 1)로 정제하여 황색 포움으로서 디페닐메틸 에스테르(8.58g)를 얻는다. 수율 : 80%.
2. 테트라하이드로푸란(40㎖)과 메탄올(160㎖) 혼합물중의 디페닐메틸 에스테르(8.39g : 8.40 밀리몰) 용액에 지랄드 T(Girard T) 시약(2.11g : 12.6 밀리몰), 물(0.1㎖), 및 아세트산(0.1㎖)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 빙-수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=10 : 1 내지 3 : 1)로 정제하여 담황색 포움으로서 디페닐메틸 에스테르(5.10g)를 얻는다. 수율 : 78%.
3. 디클로로메탄(10㎖)중의 디페닐메틸 에스테르(1.50g : 1.92 밀리몰) 용액에 -40℃에서 N-메틸모르폴린(0.48㎖ : 4.37 밀리몰), 디플루오로메틸티오 아세트산(299mg : 2.11 밀리몰) 및 이어서 페닐 디클로로포스페이트(0.34㎖ : 2.27 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 -30 내지 -40℃에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 10% 염산(2㎖)과 혼합하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 희염산, 5% 수성 탄산 수소 나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(툴루엔 : 에틸 아세테이트=3 : 1)로 정제하여 담황색 포움으로서 디페닐메틸 에스테르(1.55g)를 얻는다. 수율 : 89%
4. 아니솔(2.4㎖)과 디클로메탄(6㎖) 혼합물중의 디페닐메틸 에스테르(1.51g : 1.66 밀리몰) 용액에 빙냉하에서 트리플루오로 아세트산(6㎖)을 가하고, 혼합물을 빙냉하에서 50분간 교반하고, 실온에서 20분간 교반한다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키고, 물(2㎖) 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 5% 수성 탄산 수소 나트륨으로 추출한다. 수성 추출물의 pH를 10% 염산으로 2.0 내지 3.0으로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 에테르와 헥산의 혼합물로 연마하여 담황색 포움으로서 디페닐메틸(195mg)을 얻는다. 수율 : 24%
[실시예 7]
탈보호
1)Acyl = 디플루오로메틸티오아세틸
Het = 1,2,3-트리아졸-4-일(4E7-5)
디클로메탄(3㎖)과 아니솔(1.2㎖) 혼합물중의 디페닐메틸 에스테르(451mg : 0.710 밀리몰) 용액에 빙냉하에서 트리플루오로아세트산(3㎖)을 가하고, 혼합물을 빙냉하에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 건조 농축시키고 잔류물을 에테르로 연마하고, 세척하고, 건조시켜 백색 분말로서 얻는다. 수율 : 77%.
상기 화합물은 스타필로코커스 아우레우스 스미스(0.1㎍/㎖)에 대한 강력한 항균성이 있으며 경구투여시(28㎍/㎖ : 15분, 마이스) 높은 혈중농도를 나타낸다.
2)Acyl = 페닐아세틸
Het = 1,2,3-트리아졸-4-일(3E3-1)
디클로메탄(3㎖)중의 7β-페닐아세틸아미노-3-(1,2,3-트리아졸-4-일)티오메틸티오-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸 에스테르(186mg : 0.296 밀리몰) 현탁액에 빙냉하에서 아니솔(0.45㎖) 및 트리플루오로아세트산(0.45㎖)을 가하고, 혼합물을 1시간 40분동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고 헥산으로 연마하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 백색 고체로서 얻는다. 수율 : 49%
상기 화합물은 스타필로코커스 아우레우스 스미스(0.5㎍/㎖) 및 209P JC-1(0.05㎍/㎖)에 대해 강한 항균 활성을 보이며 경구투여시(15㎍/㎖ : 15분, 마이스) 높은 혈중농도를 나타낸다.
3)Acyl = D-만델로일
Het = (트리틸 내지 H)-1,2,3-트리아졸-4-일(4E7-3)
디클로메탄(2㎖)과 아니솔(0.8㎖) 혼합물중의 7β-D-만델아미도-3-(트리틸-1,2,3-트리아졸-4-일티오메틸티오)-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸 에스테르(445mg : 0.502 밀리몰) 용액에 빙냉하에서 트리플루오로아세트산(2㎖)을 가하고, 혼합물을 빙냉하에서 30분 및 실온에서 20분동안 교반한다. 반응 혼합물을 메탄올(10㎖)로 희석하고 농축시킨다. 잔류물을 묽은 탄산 수소 나트륨 수용액에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 10% 염산으로 산성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 에테르로 연마하여 누르스름한 백색 분말로서 얻는다. 수율 : 25%
상기 화합물은 경구투여시(18.5㎍/㎖ : 15분, 마이스) 높은 혈중농도를 나타낸다.
4) Acyl = (Z)-2-[2-(t-부톡시카보닐아미노 내지 아미노)티아졸-4-일]-2-펜테노일
Het = 1,2,3-트리아졸-4-일 (4E7-6)
니트로로메탄(8㎖)과 아니솔(2㎖) 혼합물중의 디페닐메틸 에스테르(537mg : 0.68 밀리몰) 용액에 -30℃에서 아니솔(2㎖)중의 염화 알루미늄(0.54g : 4 밀리몰) 용액을 가하고, 혼합물을 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 에탄올(3㎖)로 희석하고, 5분간 교반하고, 1N-염산(8㎖) 및 물(200㎖)과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압하에서 농축시켜 잔류 유기 용매를 제거한다. 생성된 수용액을 스티렌-디비닐벤젠 공중합체상에서 크로마토그래피(메탄올 : 물=4 : 1)시켜 백색 고체로서 얻는다. 수율 : 44%
5) Acyl = (Z)-2-(2-(t-부톡시카보닐아미노 내지 아미노티아졸-4-일)-2-트리틸록시이미노아세틸
Het = 1,2,3-트리아졸-4-일 (1E08)
아니솔(18㎖)과 니트로로메탄(72㎖) 혼합물중의 디페닐메틸 에스테르(9.2g : 9 밀리몰) 현탄액에 -30℃에서 아니솔(31㎖)중의 염화 알루미늄(9.6g : 72 밀리몰) 용액을 적가한다. 동일온도에서 1시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 에탄올(25㎖)로 급냉시키고, 수분동안 교반하고, 1N-염산(75㎖) 및 물(500㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성층을 분리시키고 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 스티렌-디비닐벤젠 공중합체 흡착제 컬럼을 통과한다. 생성물을 메탄올과 물(4 : 1)의 혼합물로 용출시켜 담황색 문말로서 얻는다. 수율 : 90%.
상기 화합물은 에스케리키아 클라이 74327(0.02㎍/㎖) 및 엔테로박터 클로아카 SR233(0.8㎍/㎖)에 대해서 강력한 항균성이 있으며, 경구투여시(29.6㎍/㎖ : 15분, 마이스) 높은 혈중농도를 나타낸다.
6) Acyl = (Z)-2-(2-(t-부톡시카보닐아미노 내지 아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세틸
Het = 1-(트리틸 내지 H)-1,2,3-트리아졸-4-일 (3E3-5)
아니솔(1.7㎖)과 니트로로메탄(5㎖) 혼합물중의 디페닐메틸 에스테르(570mg : 0.55 밀리몰) 용액에 -30℃에서 아니솔(1.8㎖)중의 염화 알루미늄(0.51g : 3.83 밀리몰) 용액을 적가하고, 혼합물을 30분동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N-염산(4㎖) 및 에틸 아세테이트(10㎖)과 혼합하고, 실온에서 5분간 교반하고, 물(100㎖)중의 탄산 수소 나트륨(3.2g) 용액에 붓고, 수분동안 교반한다. 불용성 물질을 여과한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하고 진공하에서 농축시켜 유기 용매를 제거한다. 생성된 수성층을 스티렌-디비닐벤젠 공중합체 크로마토그래피(물 : 에탄올=10 : 1)로 정제하여 백색 포움으로서 나트륨(194mg)을 얻는다. 수율 : 64%
상기 화합물은 프로테우스 불가리스 CN329(0.02㎍/㎖) 및 모르가니아 모르가니 SR9(0.1㎍/㎖)에 대해서 강력한 항균 활성을 보이며, 경구투여시(15㎍/㎖ : 15분, 마이스) 높은 혈중농도를 나타낸다.
7) Acyl = (Z)-2-(2-(t-부톡시카보닐아미노 내지 아미노)티아졸-4-일]-2-사이클로펜틸록시이미노아세틸
Het = 1,2,3-트리아졸-4-일 (4E7-11)
아니솔(1㎖)과 니트로로메탄(4㎖) 혼합물중의 디페닐메틸 에스테르(258mg : 0.304 밀리몰) 현탁액에 -30℃에서 아니솔(1㎖)중의 염화 알루미늄(0.25g : 1.88 밀리몰) 용액을 가하고, 혼합물을 50분동안 교반한다. 반응 혼합물을 에탄올(2㎖)로 희석하고, 동일온도에서 5분간 교반하고, 1N 염산(4㎖) 및 물(200㎖)과 혼합하고, 실온에서 5분동안 교반한다. 수성층을 취하고 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 스티렌-디비닐벤젠 공중합체(메탄올 : 물=4 : 1)상에서 크로마토그래피시켜 백색 고체로서 얻는다. 수율 : 53%
상기 화합물은 에스케리키아 클라이 EC-14(0.8㎍/㎖) 및 슈도모나스 애루기노사 A25619(0.8㎍/㎖)에 대해서 강력한 항균성이 있다.
8) Acyl = (Z)-2-(2-(t-부톡시카보닐아미노 내지 아미노)티아졸-4-일]-2-(2-프로페닐록시이미노)아세틸
Het = 1,2,3-트리아졸-4-일 (4E7-10)
아니솔(1.5㎖)과 니트로로메탄(6㎖) 혼합물중의 디페닐메틸 에스테르(376mg : 0.46 밀리몰) 용액에 -30℃에서 아니솔(1.5㎖)중의 염화 알루미늄(0.37g : 2.8 밀리몰) 용액을 가하고, 혼합물을 50분동안 교반한다. 반응 혼합물을 에탄올(2㎖)과 혼합하고, 동일온도에서 5분동안 교반하고, 1N 염산(5㎖) 및 물(200㎖)과 혼합한다. 수성층을 취하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거한다. 생성된 수성층을 스티렌-디비닐벤젠 공중합체(메탄올 : 물=4 : 1)상에서 크로마토그래피 시킨다. 용출 물질을 에틸 아세테이트로 세척하여 백색 고체로서 얻는다. 수율 : 50%
상기 화합물은 에스케리키아 클라이 EC-14(0.4㎍/㎖) 및 엔테로박터 클로아카 SR233(0.8㎍/㎖)에 대해서 강력한 항균성이 있다.
9) Acyl = N-(t-부톡시카보닐아미노 내지 H)-2-페닐글리실
Het = (트리틸 내지 H)-1,2,3-트리아졸-4-일 (4E7-2)
아니솔(1.2㎖)과 디클로로메탄(3㎖) 혼합물중의 디페닐메틸 에스테르(480mg : 0.487 밀리몰) 용액에 빙냉하에서 트리플루오로아세트산(3㎖)을 가하고, 혼합물을 빙냉하에서 30분간 및 실온에서 50분간 교반한다. 반응 혼합물을 빙수 및 에틸 아세테이트와 빙냉하에서 진탕한다. 수성층을 취하고, 농축시켜 감압하에서 잔류 유기 용매를 제거하고, 스티렌-디비닐벤젠 공중합체 수지(메탄올 : 물=4 : 1)상에서 크로마토그래피 시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 연마하여 백색 분말로서 얻는다. 수율 : 67%
10) Acyl = 2-[2-(t-부톡시카보닐아미노 내지 아미노)티아졸-4-일]아세틸
Het = (트리틸 내지 H)-1,2,3-트리아졸-4-일 (4E7-1)
아니솔(3㎖)과 니트로메탄(12㎖) 혼합물중의 디페닐메틸 에스테르(779mg : 0.784 밀리몰) 용액에 아니솔(3㎖)중의 염화 알루미늄(0.83g : 6.24 밀리몰) 용액을 가하고, 혼합물을 -30℃ 내지 -40℃에서 50분간 교반한다. 반응 혼합물을 1N 염산(6.3㎖)과 혼합하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압하에서 농축시켜 잔류 유기 용매를 제거한다. 잔류 용액을 스티렌-디비닐벤젠 공중합체(메탄올 : 물=4 : 1)상에서 크로마토그래피시키고 생성 분말을 에틸 아세테이트로 세척하여 백색 분말로서 얻는다. 수율 : 59%
상기 화합물은 스타필로코커스 아우레우스 스미스(0.1㎍/㎖), 에스케리키아 콜라이 Ec-14(0.8㎍/㎖), 및 프로테우스 불가리스 CN-329(0.8㎍/㎖)에 대해서 강력한 항균성이 있으며, 경구투여시(17.1㎍/㎖ : 15분, 마이스) 높은 혈중농도를 나타낸다.
11) Acyl = 2-[2-(t-부톡시카보닐아미노 내지 아미노)티아졸-4-일]글리옥실릴
Het = (트리틸 내지 H)-1,2,3-트리아졸-4-일 (4E7-4)
아니솔(2.5㎖)과 니트로메탄(10㎖) 혼합물중의 디페닐메틸 에스테르(649mg : 0.644 밀리몰) 용액에 아니솔(2.5㎖)중의 염화 알루미늄(0.6983g : 5.19 밀리몰) 용액을 가하고, 혼합물을 -30℃ 내지 -40℃에서 50분간 교반한다. 반응 혼합물을 1N 염산(5.2㎖)과 혼합하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압하에서 농축시켜 잔류 유기용매를 제거한다. 잔류 수용액을 분석 스티렌-디비닐벤젠 공중합체 컬럼(메탄올 : 물=3 : 2)상에서 크로마토그래피시킨다. 생성 분말을 에틸 아세테이트로 세척하여 황색 분말로서 얻는다. 수율 : 40%
상기 화합물은 에스케리키아 콜라이 EC-14(0.4㎍/㎖)에 대해서 강력한 항균성이 있다.
12) Acyl = (Z)-2-[2-(t-부톡시카보닐아미노 내지 아미노)티아졸-4-일]-2-(트리틸 내지 H)옥시이미노아세틸
Het = (트리틸 내지 H)-1,2,3-트리아졸-4-일 (1E09)
아니솔(50㎖)과 니트로메탄(200㎖) 혼합물중의 디페닐메틸 에스테르(29g : 22.9 밀리몰) 용액에 -30℃ 내지 -40℃에서 아니솔(50㎖)중의 염화 알루미늄(20.7g : 156 밀리몰)을 적가하고, 혼합물을 동일온도에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N 염산(200㎖) 및 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성층을 감압하에서 농축시켜 유기용매를 제거하고 스티렌-디비닐벤젠 공중합체 흡착제 컬럼을 통과시킨다. 생성물을 수성 에탄올(4 : 1)로 희석하여 담황색 분말로서 얻는다. 수율 : 40%
상기 화합물은 에스케리키아 콜라이 7437(0.02㎍/㎖), 및 엔테로박터 클로아카 SR233(0.8㎍/㎖)에 대해서 강력한 항균성이 있으며, 경구투여시(29.6㎍/㎖ : 15분, 마이스) 높은 혈중농도를 나타낸다.
13) (이나트륨 염으로서 단리) Acyl = (Z)-2-[2-(트리틸아미노 내지 아미노)티아졸-4-일]-2-(디페닐메톡시카보닐 내지 카복시)메톡시이미노아세틸
Het = (트리틸 내지 H)-1,2,3-트리아졸-4-일 (4E7-12)
98% 포름산(16㎖)과 물(0.8㎖) 혼합물중의 디페닐메틸 에스테르(1.04g : 0.749 밀리몰) 용액을 실온에서 3시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 에테르로 세척하고, 여과하고, 건조시킨다. 아니솔(2㎖)과 니트로메탄(8㎖) 혼합물중의 상기 잔류물 용액에 -40℃에서 아니솔(2㎖)중의 염화 알루미늄(0.50g : 3.76 밀리몰) 용액을 가하고, 혼합물을 -30 내지 -40℃에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N-염산(3.8㎖) 및 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압하에서 농축시켜 유기용매를 제거한다. 잔류 수용액을 스티렌-디비닐벤젠 공중합체(메탄올 : 물=4 : 1)상에서 크로마토그래피시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고 생성 분말을 희석한 수성 탄산 수소 나트륨에 용해시키고 분석 스티렌-디비닐벤젠(물)상에서 크로마토그래피시켜 정제한다. 용출액을 동결건조시키고 에틸 아세테이트로 연마하여 담황백색 분말로서 나트륨 염(121mg)을 얻는다. 수율 : 26%
상기 화합물은 프로테우스 미라빌리스 PR-4(0.006㎍/㎖) 및 프로테우스 불가리스 CN-329(0.006㎍/㎖)에 대해서 강력한 항균성이 있다.
14) (이나트륨 염으로서 단리) Acyl = (Z)-2-[2-(트리틸아미노 내지 아미노)티아졸-4-일]-2-(S)-1-(디페닐메톡시카보닐 내지 카복시)메톡시이미노]아세틸
Het = (트리틸 내지 H)-1,2,3-트리아졸-4-일 (4E7-13)
98% 포름산(16㎖)과 물(0.8㎖) 혼합물중의 디페닐메틸 에스테르(1.01g : 0.720 밀리몰) 용액을 실온에서 3시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에테르로 세척하고, 여과하고, 건조시킨다. 생성물을 아니솔(2㎖)과 니트로메탄(8㎖) 혼합물에 용해시키고, -40℃에서 냉각시키고, 아니솔(2㎖)중의 염화 알루미늄(0.48g : 3.61 밀리몰) 용액과 혼합하고, -30 내지 -40℃에서 1.5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N-염산(3.6㎖)과 혼합하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압하에서 농축시켜 유기용매를 제거한다. 생성된 수용액을 스티렌-디비닐벤젠 공중합체(메탄올 : 물=4 : 1)상에서 크로마토그래피시킨다. 생성 분말을 에틸 아세테이트로 세척하고 묽은 수성 탄산 수소 나트륨에 용해시키고 분석 스티렌-디비닐벤젠(물) 공중합체 크로마토그래피시켜 정제하고 동결건조시킨다. 동결 건조물을 에틸 아세테이트로 세척하고 연마하여 담황백색 분말로서 나트륨 염(103mg)을 얻는다. 수율 : 23%
상기 화합물은 프로테우스 미라빌리스 PR-4(0.01㎍/㎖) 및 프로테우스 불가리스 CN-329(0.006㎍/㎖) 및 에스케리키아 콜라이 EC-14(0.2㎍/㎖)에 대해서 강력한 항균성이 있다.
15) Acyl = (Z)-2-[2-(t-부톡시카보닐아미노 내지 아미노)티아졸-4-일]-2-[1-(디페닐메톡시카보닐 내지 카복시)비닐록시이미노]아세틸
Het = (트리틸 내지 H)-1,2,3-트리아졸-4-일 (4E7-15)
아니솔(3㎖)과 니트로메탄(12㎖) 혼합물중의 디페닐메틸 에스테르(910mg : 0.723 밀리몰) 용액에 아니솔(3㎖)중의 염화 알루미늄(0.77g : 5.79 밀리몰) 용액을 가하고, 혼합물을 -30 내지 -40℃에서 50분간 교반한다. 반응 혼합물을 1N 염산(5.8㎖)과 혼합하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압하에서 농축시켜 유기용매를 제거한다. 생성된 수용액을 스티렌-디비닐벤젠 공중합체(메탄올 : 물=4 : 1)상에서 크로마토그래피시키고 생성 분말을 에틸 아세테이트로 세척하여 담황백색 분말로서 얻는다. 수율 : 77%
상기 화합물은 프로테우스 미라빌리스 PR-4(0.003㎍/㎖) 및 세라티아 마르세쎈스 SR1005(0.8㎍/㎖)에 대해서 강력한 항균성이 있다.
16) Acyl = (Z)-2-[2-(t-부톡시카보닐아미노 내지 아미노)티아졸-4-일]-2-[1-(t-부톡시카보닐 내지 카복시)-1-메틸에톡시이미노]아세틸
Het = (트리틸 내지 H)-1,2,3-트리아졸-4-일 (4E7-14)
아니솔(3㎖)과 니트로메탄(12㎖) 혼합물중의 디페닐메틸 에스테르(822mg : 0.706 밀리몰) 용액에 아니솔(3㎖)중의 염화 알루미늄(0.75g : 5.64 밀리몰) 용액을 가하고, 혼합물을 -30 내지 -40℃에서 1시간도안 교반한다. 반응 혼합물을 1N 염산(5.7㎖)과 혼합하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압하에서 농축시켜 잔류 유기용매를 제거한다. 잔류 용액을 스티렌-디비닐벤젠 공중합체(메탄올 : 물=4 : 1)상에서 크로마토그래피시키고 생성 분말을 에틸 아세테이트로 세척하여 담황백색 분말로서 얻는다. 수율 : 71%
상기 화합물은 프로테우스 미라빌리스 PR-4(0.01㎍/㎖), 세라티아 마르세쎈스 A13880(0.8㎍/㎖), 및 슈도모나스 에루기노사 A25619(1.6㎍/㎖)에 대해서 강력한 항균성이 있다.
17) Acyl = (Z)-2-[2-(t-부톡시카보닐아미노 내지 아미노)티아졸-4-일]-2-(트리틸 내지 H)옥시이미노아세틸
Het = 1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일 (1E10-1)
아니솔(2㎖)과 니트로메탄(8㎖) 혼합물중의 디페닐메틸 에스테르(708mg : 0.683 밀리몰) 용액에 아니솔(2㎖)중의 염화 알루미늄(727mg : 5.47 밀리몰) 용액을 적가하고, 혼합물을 -30 내지 -40℃에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N 염산(5.5㎖) 및 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성층을 감압하에서 농축시켜 유기용매를 제거하고 스티렌-디비닐벤젠 공중합체 흡착제 컬럼을 통과시킨다. 생성물을 메탄올-물(4 : 1)로 용출시켜 담황색 분말로서 얻는다. 수율 : 27%
상기 화합물은 에스케리키아 콜라이 7437(0.02㎍/㎖), 엔테로박터 클로아카 SR233(0.8㎍/㎖), 헤모필루스 인풀루엔자 SR3508(0.1㎍/㎖)에 대해서 강력한 항균성이 있다.
18) Acyl = (Z)-2-[2-(t-부톡시카보닐아미노 내지 아미노)티아졸-4-일]-2-(트리틸 내지 H)옥시이미노아세틸
Het = 2-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일 (1E10-2)
아니솔(5㎖)과 니트로메탄(20㎖) 혼합물중의 디페닐메틸 에스테르(1.39mg : 1.34 밀리몰) 용액에 아니솔(5㎖)중의 염화 알루미늄(1.43mg : 10.8 밀리몰) 용액을 -40℃에서 적가한다. 혼합물을 -30 내지 -40℃에서 1시간동안 교반한 후에, 1N 염산(11㎖) 및 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성층을 감압하에서 농축시켜 유기용매를 제거하고 스티렌-디비닐벤젠 공중합체 흡착제 컬럼을 통과시킨다. 생성물을 메탄올-물(4 : 1)로 용출시켜 담황색 분말로서 얻는다. 수율 : 75%
상기 화합물은 에스케리키아 콜라이 7437(0.02㎍/㎖)에 대해서 강력한 항균성이 있다.
19) Acyl = (Z)-2-[2-(t-부톡시카보닐아미노 내지 아미노)티아졸-4-일]-2-(트리틸 내지 H)옥시이미노아세틸
Het = 3-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일 (1E10-3)
아니솔(4㎖)과 니트로메탄(16㎖) 혼합물중의 디페닐메틸 에스테르(900mg : 0.869 밀리몰) 용액에 -40℃에서 아니솔(2㎖)중의 염화 알루미늄(924mg : 6.95 밀리몰) 용액을 가하고, 혼합물을 -30 내지 -40℃에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N 염산(75㎖) 및 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성층을 감압하에서 농축시켜 유기용매를 제거하고 스티렌-디비닐벤젠 공중합체 흡착제 컬럼을 통과시킨다. 생성물을 메탄올-물(4 : 1)로 용출시켜 담황색 분말로서 얻는다. 수율 : 80%
상기 화합물은 에스케리키아 콜라이 7437(0.02㎍/㎖) 및 엔테로박터 클로아카 SR233(0.4㎍/㎖)에 대해서 강력한 항균성이 있다.
19) Acyl = (Z)-2-[2-(t-부톡시카보닐아미노 내지 아미노)티아졸-4-일]-2-(트리틸 내지 H)옥시이미노아세틸
Het = 1-(트리틸 내지 H)-1,2,4-트리아졸-4-일 (1E11)
아니솔(7㎖)과 니트로메탄(28㎖) 혼합물중의 디페닐메틸 에스테르(1.89g : 1.50 밀리몰) 용액에 -30 내지 -40℃에서 아니솔(7㎖)중의 염화 알루미늄 용액(1.99g : 15 밀리몰)을 적가하고, 혼합물을 동일온도에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N 염산(15㎖) 및 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성층을 감압하에서 농축시켜 유기용매를 제거하고 스티렌-디비닐벤젠 공중합체 흡착제 컬럼을 통과시킨다. 생성물을 메탄올-물(2 : 3)로 용출시켜 담황색 분말로서 얻는다. 총수율 : 34%
상기 화합물은 에스케리키아 콜라이 7437(0.02㎍/㎖), 엔테로박터 클로아카 SR233(0.8㎍/㎖) 및 클렙시엘라 뉴모니아 SR1(0.05㎍/㎖)에 대해서 강력한 항균성이 있다.
21) Acyl = (Z)-2-[2-(t-부톡시카보닐아미노 내지 아미노)티아졸-4-일]-2-(트리틸 내지 H)옥시이미노아세틸
Het = 1-메틸-1,2,4-트리아졸-4-일 (4E7-7)
아니솔(5㎖)과 니트로메탄(20㎖) 혼합물중의 디페닐메틸 에스테르(1.52g : 1.47 밀리몰) 용액에 -40℃에서 염화 알루미늄 용액(1.56g : 11.7 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 -30 내지 -40℃에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N 염산(11㎖)과 혼합하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 농축시켜 잔류 유기용매를 제거하고, 스티렌-디비닐벤젠 공중합체 흡착제 컬럼을 통과시킨다. 흡착된 생성물을 메탄올-물(4 : 1)로 용출시킨다. 용출액을 농축시켜 분말을 얻고 에틸 아세테이트로 세척하여 황색 분말로서 얻는다. 수율 : 81%
22) Acyl = (Z)-2-[2-(t-부톡시카보닐아미노 내지 아미노)티아졸-4-일]-2-(트리틸 내지 H)옥시이미노아세틸
Het = 2-메틸-1,2,4-트리아졸-4-일 (4E7-8)
아니솔(5㎖)과 니트로메탄(20㎖) 혼합물중의 디페닐메틸 에스테르(1.54g : 1.49 밀리몰) 용액에 -40℃에서 아니솔(5㎖)중의 염화 알루미늄 용액(1.58g : 11.9 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 -30 내지 -40℃에서 50분동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N 염산(12㎖)과 혼합하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 농축시켜 잔류 유기용매를 제거하고, 스티렌-디비닐벤젠 공중합체 흡착제 컬럼을 통과시킨다. 흡착된 생성물을 메탄올-물(4 : 1)로 용출시킨다. 용출액을 농축시켜 분말을 얻고 에틸 아세테이트로 세척하여 얻는다. 수율 : 83%
23) Acyl = (Z)-2-[2-(t-부톡시카보닐아미노 내지 아미노)티아졸-4-일]-2-(트리틸 내지 H)옥시이미노아세틸
Het = 4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일 (4E7-16)
아니솔(1㎖)과 니트로메탄(4㎖) 혼합물중의 디페닐메틸 에스테르(378mg : 0.365 밀리몰) 용액에 -40℃에서 아니솔(1㎖)중의 염화 알루미늄 용액(388mg : 2.92 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 -30 내지 -40℃에서 50분동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N 염산(3㎖)과 혼합하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 농축시켜 잔류 유기용매를 제거하고, 스티렌-디비닐벤젠 공중합체 수지(메탄올 : 물=4 : 1)상에서 크로마토그래피시켜 정제한다. 생성 분말을 에틸 아세테이트로 세척하여 황색 분말로서 얻는다. 수율 : 78%
상기 화합물은 에스케리키아 콜라이 EC-14(0.05㎍/㎖), 모르가니아 모르가니 SR9(0.1㎍/㎖) 에 대해서 강력한 항균성이 있다.
24) Acyl = (Z)-2-[2-(t-부톡시카보닐아미노 내지 아미노)티아졸-4-일]-2-(트리틸 내지 H)옥시이미노아세틸
Het = 1,2,3-티아디아졸-5-일 (3E3-2)
아니솔(4㎖)과 니트로메탄(16㎖) 혼합물중의 디페닐메틸 에스테르(1.21g : 1.16 밀리몰) 용액에 -30 내지-40℃에서 냉각시키면서 아니솔(4㎖)중의 염화 알루미늄 용액(1.23g : 9.25 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 -30 내지 -40℃에서 50분간 교반한다. 반응 혼합물을 1N 염산(10㎖)을 가하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성층을 농축시켜 유기용매를 제거하고, 스티렌-디비닐벤젠 공중합체 수지(메탄올 : 물=4 : 1)상에서 크로마토그래피시켜 정제하고, 생성 분말을 얻고 에틸 아세테이트로 세척하여 황색 분말로서 얻는다. 수율 : 71%
상기 화합물은 에스케리키아 콜라이 7437(0.01㎍/㎖), 에스케리키아 콜라이 SR377(0.4㎍/㎖), 모르가니아 모르가니 Sr9(0.05㎍/㎖) 및 엔테로박터 클로아카 SR233(0.4㎍/㎖)에 대해서 강력한 항균성이 있다.
25) Acyl = (Z)-2-[2-(t-부톡시카보닐아미노 내지 아미노)티아졸-4-일]-2-(트리틸 내지 H)옥시이미노아세틸
Het = 1,3,4-티아디아졸-2-일 (2E3-1)
아니솔(1㎖)과 니트로메탄(4㎖) 혼합물중의 디페닐메틸 에스테르(535mg : 0.51 밀리몰) 용액에 -30℃에서 아니솔(2㎖)중의 염화 알루미늄 용액(0.61g : 4.6 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 40분간 교반한다. 반응 혼합물을 에탄올(2㎖)과 혼합하고, 동일온도에서 5분간 교반하고, 1N 염산(6㎖) 및 물(200㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성층을 농축시켜 유기용매를 제거하고, 스티렌-디비닐벤젠 공중합체 컬럼을 통과시킨다. 흡착된 물질을 메탄올-물(4 : 1) 혼합물로 용출시킨다. 용출액을 농축시켜 담황색 고체로서 얻는다. 수율 : 74%
상기 화합물은 엔테로박터 클로아카 SR233(0.4㎍/㎖), 에스케리키아 콜라이 SR377(0.4㎍/㎖), 및 모르가니아 모르가니 SR9(0.1㎍/㎖)에 대해서 강력한 항균성이 있다.
25) Acyl = (Z)-2-[2-(t-부톡시카보닐아미노 내지 아미노)티아졸-4-일]-2-(트리틸 내지 H)옥시이미노아세틸
Het = 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일 (2E3-2)
아니솔(1㎖)과 니트로메탄(4㎖) 혼합물중의 디페닐메틸 에스테르(388mg : 0.368 밀리몰) 용액에 -30℃에서 아니솔(1.5㎖)중의 염화 알루미늄 용액(0.4561g : 9.2 당량 : 3.4 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 40분간 교반한다. 반응 혼합물을 에탄올(2㎖)과 혼합하고, 동일온도에서 5분간 교반하고, 1N 염산(6㎖) 및 물(200㎖)로 희석한다. 수성층을 취하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압하에서 농축시켜 유기용매를 제거하고, 스티렌-디비닐벤젠 공중합체 컬럼을 통과시킨다. 컬럼을 메탄올-물(4 : 1)로 용출시킨다. 용출액을 농축시켜 얻는다. 수율 : 75%
상기 화합물은 엔테로박터 클로아카 SR233(0.8㎍/㎖), 에스케리키아 콜라이 7437(0.02㎍/㎖), 에스케리키아 콜라이 SR377(0.8㎍/㎖), 및 모르가니아 모르가니 SR9(0.05㎍/㎖)에 대해서 강력한 항균성이 있다.
27) Acyl = (Z)-2-[2-(t-부톡시카보닐아미노 내지 아미노)티아졸-4-일]-2-(트리틸 내지 H)옥시이미노아세틸
Het = 테트라졸-5-일 (3E3-3)
아니솔(3㎖)과 니트로메탄(12㎖) 혼합물중의 디페닐메틸 에스테르(942mg : 약 10%의 부산물 함유) 용액에 -30 내지 -40℃에서 냉각시키면서 아니솔(3㎖)중의 염화 알루미늄 용액(980mg : 7.37 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 -30 내지 -40℃에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N 염산(7.5㎖) 및 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압하에서 농축시켜 유기용매를 제거하고, 스티렌-디비닐벤젠 공중합체(메탄올 : 물=2;3)상에서 크로마토그래피시킨다. 생성 분말을 에틸 아세테이트로 세척하여 담황색 분말로서 얻는다. 수율 : 디페닐메틸 에스테르로부터).
상기 화합물은 에스케리키아 콜라이 7437(0.01㎍/㎖)에 대해서 강한 항균 활성을 보인다.
28) Acyl = (Z)-2-[2-(t-부톡시카보닐아미노 내지 아미노)티아졸-4-일]-2-(트리틸 내지 H)옥시이미노아세틸
Het = 1-메틸-5-테트라졸릴 (3E3-4)
아니솔(2㎖)과 니트로메탄(8㎖) 혼합물중의 디페닐메틸 에스테르(576mg : 0.555 밀리몰) 용액에 -30 내지 -40℃에서 냉각시키면서 아니솔(2㎖)중의 염화 알루미늄 용액(519mg : 4.44 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 -30 내지 -40℃에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N 염산(5㎖) 및 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성층을 감압하에서 농축시켜 유기용매를 제거하고, 스티렌-디비닐벤젠 공중합체(메탄올 : 물=4 : 1)상에서 크로마토그래피시킨다. 생성 분말을 에틸 아세테이트로 세척하여 황색 분말로서 얻는다. 수율 : 68%
상기 화합물은 에스케리키아 콜라이 7437(0.02㎍/㎖), 에스케리키아 콜라이 SR377(0.4㎍/㎖), 및 모르가니아 모르가니 SR9(0.1㎍/㎖), 및 엔테로박터 클로아카 SR233(0.8㎍/㎖)에 대해서 강한 항균 활성을 보인다.
29) Acyl = (Z)-2-[2-(t-부톡시카보닐아미노 내지 아미노)티아졸-4-일]-2-(트리틸 내지 H)옥시이미노아세틸
Het = 2-메틸테트라졸릴-5-일 (4E7-09)
아니솔(4㎖)과 니트로메탄(16㎖) 혼합물중의 디페닐메틸 에스테르(1.16g : 1.12 밀리몰) 용액에 -40℃에서 냉각시키면서 아니솔(4㎖)중의 염화 알루미늄 용액(1.19g : 8.95 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 -30 내지 -40℃에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N 염산(9㎖)로 혼합하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 농축시켜 잔류 유기용매를 제거하고, 스티렌-디비닐벤젠 공중합체 흡착제 컬럼을 통과시틴다. 흡착된 물질을 메탄올-물(4 : 1)로 용출시키고 농축시켜 분말을 얻고 에틸 아세테이트로 세척하여 황색 분말로서 얻는다. 수율 : 79%
30) Acyl = (Z)-2-[2-(t-부톡시카보닐아미노 내지 아미노)티아졸-4-일]-2-(트리틸 내지 H)옥시이미노아세틸
Het = 2-피리딜 (2E3-3)
아니솔(2㎖)과 니트로메탄(8㎖) 혼합물중의 디페닐메틸 에스테르(722mg : 0170.12 밀리몰) 용액에 -40℃에서 냉각시키면서 아니솔(2㎖)중의 염화 알루미늄 용액(744mg : 5.59 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 -30 내지 -40℃에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N 염산(6㎖) 및 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압하에서 농축시켜 잔류 유기용매를 제거하고, 스티렌-디비닐벤젠 공중합체 흡착제 컬럼을 통과시틴다. 흡착된 물질을 물-메탄올(1 : 4)로 용출시킨다. 용출액을 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켜 얻는다. 수율 : 79%
상기 화합물은 에스케리키아 콜라이 7437(0.01㎍/㎖)에 대해서 강력한 항균성이 있으며, 경구투여시(18.7㎍/㎖ : 15분, 마이스)에 높은 혈중농도를 나타낸다.
각 화합물의 분석을 하기와 같이 수행한다 :
생체의 실험에서 항균활성 : 0.01N-수성 탄산 수소 나트륨중의 시험 화합물 용액을 2-배 희석법으로 한천 플레이트에 도포하고 그람-음성 및 그람-양성 세균에 대한 최소 억제 농도를 재팬소사이어티 오브 케모테라피(Japan Society of Chemotherapy)의 표준 방법에 따라 측정한다.
경구투여후 15분째의 혈중농도 : 5%의 아라비아 고무 현탁액중의 시험 화합물(400㎎/㎏)을 장용 튜브를 통해 마우스(약 25g 중량)에게 투여한다. 15분 후에, 심장강내의 혈액을 취하고 시험 화합물의 농도를 에스케리키아 콜라이 7437을 사용하요 밴드 배양법으로 측정한다.
급성 독성 시험 데이타
화합물 모노하이드로클로라이드 모노하이드레이트)를 사용하여, 래트 및 개에게 단일 투여한 후 급성 독성을 평가하였다.
결과를 표 1 및 2에 나타내었다.
관찰기간 : 14일
a) 0.5% 메틸셀룰로즈 수용액중 10중량(역가)/부피 % 현탁액을 투여하였다.
6개월 자란 수컷 비이글(Beagle)(체중 : 8.4 내지 9.9kg) 사용
a) 0.5% 메틸셀룰로즈 수용액중 20% 현탁액을 강압적으로 카테터에 의해 경구적으로 투여하였다.
[실시예 8 : 의약 제제]
1) 과립
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시
이미노아세틸아미노]-3-(1,2,3-트리아졸-4-일티오
메틸티오)-3-세펨-4-카복실산 100mg
락토오즈 600mg
옥수수 전분 290mg
하이드록시프로필셀룰로즈 10mg
상기 물질을 통상적인 습식 방법으로 과립화시키고 각각 1g을 과립 제형으로서 포장하고 감수성 세균에 의해 야기된 감염으로 고통받는 환자에게 하루에 3회 제공한다.
2) 정제
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메틸시이미노
아세틸아미노]-3-(1,2,3-트리아졸-4-일티오메틸
티오)-3-세펨-4-카복실산 100mg
락토오즈 65mg
옥수수 전분 32mg
하이드록시프로필셀룰로즈 2mg
스테아르산 마그네슘 1mg
상기 물질을 통상적인 습식 방법으로 과립화하고 정제 기계로 제형하여 직격 7.5mm의 정제를 얻고 감수성 세균에 의해 야기된 감염으로 고통받는 환자에게 하루에 2회 제공한다.
3) 경질 캡슐
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메틸시이미노
아세틸아미노]-3-(1,2,3-트리아졸-4-일티오메틸
티오)-3-세펨-4-카복실산 100mg
옥수수 전분 47mg
스테아르산 마그네슘 1.5mg
탤컴 분말 1.5mg
상기 물질을 통상적인 방법으로 과립화시키고 4번 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충진시키고 감수성 세균에 의해 야기된 감염으로 고통받는 환자에게 하루에 3회 제공한다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 아미노-, 카복시- 및/또는 하이드록시-보호된 유도체 :
    [화학식 1]
    상기식에서, Acy1은 C1-C12아실이고, Het는 질소 및 황으로부터 선택된 3 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, 치환되지 않거나 치환된 5원 헤테로방향족 그룹이며, R1은 단일 결합 또는 C1-C4알킬렌이고, R2는 직쇄 또는 C1-C4알킬렌이며, X는 황 원자 또는 설폭사이드 그룹이고, Y는 수소 원자 또는 메톡시 그룹이다.
  2. Acy1이 C1-C8알카노일, 치환된 C1-C8알카노일, C7-C11아로일, 치환된 C7-C11아로일 또는 5- 내지 6-원 호모사이클릭 아르알카노일, 치환된 5- 내지 6-원 호모사이클릭 아르알카노일, 5- 내지 6-원 헤테로사이클릭 아르알카노일, 치환된 5- 내지 6-원 아르알카노일인(이때, 치환체는 할로알킬티오, 알콕시이미노, 사이클릭 알콕시이미노, 알케닐록시이미노, 이미노, 보호된 아미노, 하이드록시, 옥소, 하이드록시이미노, 보호된 하이드록시이미노, 카복시알콕시이미노 및 카복시알케닐록시이미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 화합물.
  3. Acyldl 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노아세틸(여기에서, 하이드록시이미노 그룹은 변형되지 않거나 하이드록시-보호 그룹인 C1-C8알킬 또는 C2-C5카복시알킬에 의해 변형된다)인 화합물.
  4. Het가 피리딜, C1-C5알킬로 치환된 피리딜, 트리아졸릴, C1-C5알킬로 치환된 트리아졸릴, 티아디아졸릴, C1-C5알킬로 치환된 티아디아졸릴, 테트라졸릴, C1-C5알킬로 치환된 테트라졸릴인 화합물.
  5. Het가 1,2,3- 또는 1,2,4-트리아졸릴, 메틸로 치환된 1,2,3- 또는 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3- 또는 1,3,4-티아디아졸릴 또는 메틸로 치환된 1,2,3- 또는 1,3,4-티아디아졸릴인 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, R1이 단일결합인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, R2가 메틸렌인 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, X가 황인 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, Y가 수소인 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, R1이 단일 결합이고, R2가 메틸렌이고, Het가 각각이 않거나 메틸로 치환된 1,2,3- 또는 1,2,4-트리아졸릴, 또는 1,2,3- 또는 1,3,4-티아디아졸릴이고, X가 황이고, Y가 수소이고, Acyl이 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노아세틸인 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, Het가 2-피리딜인 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, Het가 1,3,4-티아디아졸릴인 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, Het가 1,2,3-트리아졸릴인 화합물.
  14. 1) 하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 일반식 Acyl-OH(여기에서, Acyl은 보호되지 않거나 보호된 아실이다)의 산 또는 그의 반응성 유도체와 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 제공하거나;
    2) 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 일반식 AcSR2SR1Het(여기에서, Ac는 아실이고, Het, R1및 R2는 하기 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 제공하거나;
    3) 하기 화학식 5의 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 일반식 Hal-R2SR1Het(여기에서, Hal은 할로겐이고, Het, R1및 R2는 하기 정의한 바와 같다)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 제공하거나;
    4) X가 설폭사이드 그룹인 일반식9Ⅱ)의 화합물을 환원제로 환원시켜 X가 황원자인 화학식 2의 화합물을 제공하거나;
    5) R이 수소인 화학식 2의 화합물을 염기와 반응시켜 화학식 2의 염을 제공하거나; 또는
    6) Acyl 및/또는 Het가 보호된 아미노, 하이드록시 또는 카복시를 갖고/갖거나 R이 카복시-보호 그룹인 화학식 2의 화합물을 각각의 보호 그룹에 대해서 통상적인 방법에 의해 탈보호시킴을 포함하는, 하기 화학식 2로 나타내는 화합물의 제조방법;
    [화학식 2]
    [화학식 3]
    [화학식 4]
    [화학식 5]
    상기식에서, Acy1은 C1-C12아실이고, Het는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는, 치환되지 않거나 치환된 모노사이클릭 헤테로방향족 그룹이며, R1은 단일 결합 또는 C1-C4알킬렌이고, R2는 직쇄 또는 분지된 C1-C4알킬렌이며, X는 황 원자 또는 설폭사이드 그룹이고, Y는 수소 원자 또는 메톡시 그룹이며, R은 수소 또는 카복시-보호 그룹이고, M은 수소 또는 중금속이며, R3는 알킬 또는 아릴이다.
  15. 활성성분으로서 효과량의 제1항에 청구된 화합물을 함유하는 세균과의 접촉시 세균을 박멸시키는 약학제제.
  16. 활성성분으로서 제1항에 청구된 화합물의 효과량 및 약학적으로 허용가능한 딤체를 함유하는 감수성 세균에 의해 야기된 세균 감염을 치료하는 약학제제.
  17. 하기 일반식의 화합물, 또는 질소원자에서 보호된 그의 유도체 :
    AcSR2SR1Het
    이때, Ac는 C1-C12아실이고 : R1은 단일결합 또는 C1-C4알킬렌이고 : R2은 직쇄 또는 분지된 C1-C4알킬렌이고 : Het는 1,2,3-트리아졸-4-일이다.
  18. 제 17항에 있어서, R1이 단일 결합인 화합물.
  19. 제 17항에 있어서, R2가 메틸렌인 화합물.
  20. 제 17항에 있어서, R2가 에틸리덴인 화합물.
  21. 제 17항에 있어서, Ac가 아세틸인 화합물.
  22. 제 17항에 있어서, Ac가 벤조일인 화합물.
  23. 하기 일반식의 화합물 :
    HalR2SR1Het
    이때, Hal은 할로겐이고 : R1은 단일결합 또는 C1-C4알킬렌이고 : R2은 직쇄 또는 분지된 C1-C4알킬렌이고 : Het는 1,2,3-트리아졸-4-일이다.
  24. 제 23항에 있어서, R1이 단일 결합인 화합물.
  25. 제 23항에 있어서, R2가 메틸렌인 화합물.
  26. 제 23항에 있어서, R2가 에틸리덴인 화합물.
  27. 제 23항에 있어서, Hal이 클로로인 화합물.
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