JP2618119B2 - チオアルキルチオセファロスポリン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なセファロスポリン
抗生物質に関し、さらに詳しくは、本発明は、チオアル
キルチオセファロスポリンに関する。

【０００２】

【従来技術】セファロスポリン類は、その広範囲に及ぶ
抗菌スペクトルにより、極めて有用な抗生物質の一群を
構成している。

【発明が解決すべき課題】しかしながら、低感受性菌の
増加や新たな耐性菌の出現等により、さらに多くの有効
な抗生物質の開発が待たれている。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、新規かつ
有用なセファロスポリン抗生物質の開発を目的として鋭
意研究を重ね、セフェム骨格の３位に種々のヘテロ環基
で置換されたチオアルキルチオ側鎖を有するセファロス
ポリン誘導体を合成し、それらの抗菌剤としての性質を
検討した。その結果、例えばヘテロ環が置換基を有する
こともあるトリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリ
ル、ピリジル等である化合物が抗菌作用、経口吸収性な
どに優れた性質を有することを見出した。

【０００４】即ち、本発明は、式Ｉ：

【化６】 （式中、Ａcylはアシル基、Ｈetはヘテロ環基、Ｒ¹は１
重結合またはアルキレン基、Ｒ²は分枝していてもよい
アルキレン基、Ｘは硫黄原子またはスルホキシド基、Ｙ
は水素原子またはメトキシ基を表す）で示される３−チ
オアルキルチオセファロスポリン誘導体を提供するもの
である。

【０００５】上記式から明らかに本発明化合物Ｉは、セ
ファロスポリンの化学において通常用いられる塩基との
塩を形成する。また、分子中のＨetおよびＡcyl基には
アミノ基、カルボキシ基、およびヒドロキシ基が存在す
ることもあり、各基はセファロスポリンの化学で周知の
保護基によって保護されていてもよい。このような保護
基は、通常、製造および製剤化の過程、あるいは保存中
に化合物が変化することを防止することを目的としてお
り、また対象に投与または適用した際には容易に脱離さ
れて活性成分を与えるか、生体に無害であって薬理活性
に影響を及ぼさないものとして当該技術分野で既知であ
る。従って、本発明は、式Ｉで示される化合物、その
塩、または分子中のアミノ、カルボキシおよび／または
ヒドロキシ基における保護誘導体をも包含するものであ
る。

【０００６】上記の式において、Ｈetとは置換基を有し
ていてもよい単環のヘテロ芳香環基を指す。ヘテロ芳香
環は、窒素および／または硫黄を１個以上、好ましくは
３または４個含有する、５または６員環の芳香環であっ
てよい。そのようなヘテロ芳香環の例として、ピリジ
ル、トリアゾリル（例えば１，２，３−トリアゾリルま
たは１，２，４−トリアゾリル）、チアジアゾリル（例
えば１，２，３−チアジアゾリルまたは１，２，４−チ
アジアゾリル）およびテトラゾリルを挙げることができ
る。また、ヘテロ環における置換基としては、メチル、
エチル等の低級アルキルを挙げることができ、置換基は
複数であってよい。特に好ましいヘテロ芳香環は置換基
を有することもある１，２，３−トリアゾリルまたは
１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリ
ルまたは１，３，４−チアジアゾリルであり、好ましい
置換基はメチルである。

【０００７】また、Ａcylは炭素数１〜１２個を有する
アシル基であって、例えば、アルカノイル、アラルカノ
イル、アロイルが含まれるが、これらの基は炭素数１〜
１５の置換基を有していてもよい。これらのアシル基に
おいて、アリール部分はヘテロ環基であってもよい。ま
たこれらの官能基はさらに、セファロスポリンの分野で
通常用いられる保護基によって保護されていてもよい。
好ましいアシル基は置換基を有することもあるＣ₁〜
Ｃ₈アルカノイル、Ｃ₇〜Ｃ₁₁アロイル、および５または
６員環のホモまたはヘテロ環系アラルカノイルである。
置換基としては、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₅カルボキ
シアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アミノ、
イミノ、ヒドロキシイミノ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルオキシイ
ミノ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルケニルオキシイミノ、Ｃ₃〜Ｃ₅シク
ロアルキルオキシイミノ、カルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₅アルキ
ルチオ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシ、ハ
ロゲンなどを挙げることができる。好ましい置換基はハ
ロアルキルチオ、アルコキシイミノ、環状アルコキシイ
ミノ、アルケニルオキシイミノ、アミノ、保護されたア
ミノ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシイミノ、保護さ
れたヒドロキシイミノ、カルボキシアルコキシイミノ、
カルボキシアルケニルオキシイミノ等である。

【０００８】置換基を有することもあるアシル基の例と
して、（Ｚ）−２-（２-アミノチアゾ−ル-４-イル）−
２−ヒドロキシイミノアセチル、２-（２-アミノチアゾ
−ル-４-イル）アセチル、α-フェニルグリシル、 Ｄ−
マンデロイル、２-（２-アミノチアゾ−ル-４-イル）グ
リオキシリル、ジフルオロメチルチオアセチル、（Ｚ）
-２-（２-アミノチアゾ−ル-４-イル）-２-ペンテノイ
ル、（Ｚ）-２-（２-アミノチアゾ−ル-４-イル）-２-
テトラヒドロピラニルオキシイミノア セチル、（Ｚ）-
２-（２-アミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキ
シイミノアセチル、（Ｚ）-２-（２-アミノチアゾ−ル-
４-イル）-２-（２-プロペニルオキシイミノ）アセチ
ル、（Ｚ）-２-（２-アミノチアゾ−ル-４-イル）-２-
シクロペンチルオキシイミノアセチル、（Ｚ）-２-（２
-アミノチアゾ−ル-４-イル）-２-（カルボキシメトキ
シイミノ）アセチル、（Ｚ）-２-（２-アミノチアゾ−
ル-４-イル）-２-［（Ｓ）-１-カルボ キシエトキシイ
ミノ］アセチル、（Ｚ）-２-（２-アミノチアゾ−ル-４
-イル）-２-（１-カルボキシ-１-メチルエトキシイミ
ノ）アセチル、（Ｚ）-２-（２-アミノチアゾ−ル-４-
イル）-２-（１-カルボキシビニルオキシイミノ）アセ
チル等を挙げることができるが、これらに限定されな
い。特に好ましいアシルは（Ｚ）−２-（２-アミノチア
ゾ−ル-４-イル）−２−ヒドロキシイミノアセチルであ
って、ヒドロキシイミ基は通常のヒドロキシ保護基、例
えばＣ２〜Ｃ₅アルキルまたはＣ₂〜Ｃ₅カルボキシアル
キルで保護されているものである。

【０００９】直鎖状または分枝状Ｃ₁〜Ｃ₅アルキレンと
はメチレン、エチレンおよびメチルメチレンを指す。式
Ｉで示される化合物のすべてが本発明の目的に適切であ
るが、特に適当な化合物として、Ｒ¹が１重結合、Ｒ²が
メチレン、Ｈetがメチル置換基を有することもある２ー
ピリジル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリ
ル、１，２，３−または１，３，４−チアジアゾリル、
Ｘが硫黄原子、Ｙが水素原子、アシルが（Ｚ）−２-
（２-アミノチアゾ−ル-４-イル）−２−ヒドロキシイ
ミノアセチルである化合物を挙げることができる。

【００１０】既述のごとく、本発明化合物はカルボキ
シ、アミノおよびヒドロキシ基のような官能基をセファ
ロスポリンの化学において適当な保護基で保護されてい
てもよい。カルボキシ保護基には、ペニシリン、セファ
ロスポリン化学の分野で分子中の他の部分に不都合な変
化を起こすことなく着脱可能のものとして知られている
炭素数１９までの反応用カルボキシ保護基が含まれる。

【００１１】代表例にはエステル形成基である炭素数１
〜８のアルキル（メチル、メトキシメチル、エチル、エ
トキシメチル、ヨ−ドエチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、エトキシエチル、メチルチオ
エチル、メタンスルホニルエチル、トリクロロエチル、
ｔ−ブチルなど）、炭素数３〜８のアルケニル（プロペ
ニル、アリル、プレニル、ヘキセニル、フェニルプロペ
ニル、ジメチルヘキセニルなど）、炭素数７〜１９のア
ラルキル（ベンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジ
ル、メトキシベンジル、エトキシベンジル、ニトロベン
ジル、アミノベンジル、ジフェニルメチル、フェニルエ
チル、トリチル、ジ−ｔ−ブチルヒドロキシベンジル、
フタリジル、フェナシルなど）、炭素数６〜１２のアリ
ール（フェニル、トルイル、ジイソプロピルフェニル、
キシリル、トリクロロフェニル、ペンタクロロフェニ
ル、インダニルなど）、炭素数１〜１２のアミノ基（ア
セトンオキシム、アセトフェノンオキシム、アセトアル
ドキシム、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミドなどとのエステルを形成する基）、炭
素数３〜１２の炭化水素化シリル（トリメチルシリル、
ジメチルメトキシシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルな
ど）、炭素数３〜１２の炭化水素化スタニル（トリメチ
ルスタニルなど）がある。

【００１２】さらに、炭素数２〜１５の１−酸素置換ア
ルキル｛直鎖、分枝、環状または部分環状のアルカノイ
ルオキシアルキル（アセトキシメチル、アセトキシエチ
ル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチ
ル、ピバロイルオキシエチル、シクロヘキサンアセトキ
シエチル、シクロヘキサンカルボニルオキシシクロヘキ
シルメチルなど）、炭素数３〜１５のアルコキシカルボ
ニルオキシアルキル（エトキシカルボニルオキシエチ
ル、イソプロポキシカルボニルオキシエチル、イソプロ
ポキシカルボニルオキシプロピル、ｔ−ブトキシカルボ
ニルオキシエチル、イソペンチルオキシカルボニルオキ
シプロピル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエ
チル、シクロヘキシルメトキシカルボニルオキシエチ
ル、ボルニルオキシカルボニルオキシイソプロピルな
ど）、炭素数２〜８のアルコキシアルキル（メトキシメ
チル、メトキシエチルなど）、炭素数４〜８の２−オキ
サシクロアルキル（テトラヒドロピラニル、テトラヒド
ロフラニルなど）など｝、炭素数８〜１２の置換アラル
キル（フエナシル、フタリジルなど）、炭素数６〜１２
のアリ−ル（フエニル、キシリル、インダニルなど）、
炭素数２〜１２のアルケニル（アリル、プレニル、２-
オキソ-１,３-ジオキソリル-４-イルメチルなど）など
の薬理学的活性エステル形成基も含まれる。

【００１３】なお反応の際のカルボキシ保護基は最終目
的物質から脱離されるので、保護目的を達成する限り、
構造は重要でなく広範な均等基、例えばアミド、炭酸ま
たはカルボン酸との酸無水物等も利用できる。これらの
保護基は置換基を有していてもよい。

【００１４】ヒドロキシ保護基も分子の他の部分に悪影
響を及ぼすことなく導入および除去可能な基としてセフ
ァロスポリンの化学の分野で既知である。そのような基
の例として除去容易なエステル形成基、例えば炭素数１
〜１０のカルボキシアシル（ホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ピバロイル、および炭素数７〜１０のアロイ
ル、例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル等）、
炭素数１〜１０のカルボニルアシル（アルコキシカルボ
ニル、トリクロロアルコキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
等）、除去容易な炭素数２〜４のエーテル形成基（テト
ラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシメ
チル、メトキシエトキシメチル等）、炭素数３〜１８の
ヒドロキシカルビルシリル（トリメチルシリル、トリエ
チルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジフェニル−ｔ
−ブチルシリル、ジメチル−ｔ−ペンチルシリル等）、
および炭素数７〜１９の反応性アラルキル（トリフェニ
ルメチル等）を挙げることができる。

【００１５】アミノ保護基も分子の他の部分に悪影響を
及ぼすことなく導入および除去可能な基としてセファロ
スポリンの化学の分野で既知である。そのような基の例
として、例えば炭素数１〜８のアルキル（ｔ−ブチル、
メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、トリクロロ
エチル、テトラヒドロピラニル等）、炭素数７〜１９の
アラルキル（ベンジル、メチルベンジル、ベンズヒドリ
ル、メトキシベンジル、ニトロベンジル等）、炭素数６
〜１２のアリールチオ（ニトロフェニルチオ等）、炭素
数１〜８のアシル［炭素数１〜８のアルカノイル（アセ
チル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル等）、炭
素数２〜１２のアルコキシカルボニル（アルキル部分と
してメチル、エチル、プロピル、シクロプロピルメチ
ル、シクロプロピルエチル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ペンチル、ヘキシル、トリクロロエチル、ピ
リジルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を有
する基）、炭素数８〜１９のアラルコキシカルボニル
（アラルキル部分としてベンジル、ベンズヒドリル、ニ
トロベンジル等を有する基）、炭素数７〜１５のアロイ
ル（ベンゾイル、ニトロベンゾイル等）、炭素数３〜１
０の２塩基酸のアシル（スクシニル、フタロイル等）、
クロロスルホニル、炭素数０〜１０のりん酸アシル（ジ
アルコキシホスホリル、ジクロロホスホリル等）等］、
炭素数３〜９のトリアルキルシリル、炭素数３〜９のア
ルコキシジアルキルシリル等、および炭素数１〜８のア
ルキリデンまたは炭素数７〜１４のアラルキリデン（ベ
ンジリデン、メチルベンジリデン、ニトロベンジリデン
等）を挙げることができる。酸付加塩もアミノ保護基と
なる。上記保護基の１またはそれ以上をアミノ基に結合
させることができる。

【００１６】本発明のチオアルキルチオセファロスポリ
ンＩは、セファロスポリンの化学におて一般的に用いら
れている７ーアシル側鎖、３位置換基、およびセフェム
核の合成、３位置換基および７−アシル基の導入、スル
ホキシドの還元、スルホキシドの酸化、脱保護化、また
は造塩反応等により製造される。以下に本発明化合物の
製造方法を例示する。

【００１７】方法１ 式III： 式III：

【化７】 （式中、Ｈet、Ｒ¹、Ｒ²、ＸおよびＹは上記定義に従
い、Ｒは水素またはカルボキシ保護基を表す）で示され
る化合物またはその反応性誘導体と式： Ａcyl−ＯＨ （式中、Ａcylは保護されていてもよいアシル基を表
す）で示される酸またはその反応性誘導体とを反応させ
て式II：

【化８】 （式中、各記号は上記定義に従う）で示される化合物を
得、スルホキシドの場合は還元した後、該化合物IIを脱
保護する。

【００１８】方法２ 式IＶ：

【化９】 （式中、Ａcylは保護されていてもよいアシルを表し、
Ｒ，ＸおよびＹは上記定義に従い、Ｒ³はアルキルまた
はアリールを表す）で示される化合物またはその反応性
誘導体と式： ＡcＳＲ²ＳＲ¹Ｈet （式中、Ａcはアシル基を表し、Ｈet、Ｒ¹およびＲ²は
上記定義に従う）で示される化合物またはその反応性誘
導体とを反応させて式IIで示される化合物を得、スルホ
キシドの場合は還元した後、該化合物を脱保護する。

【００１９】方法３ 式Ｖ：

【化１０】 （式中、Ａcylは保護されていてもよいアシルを表し、
Ｒ、ＸおよびＹは上記定義に従い、Ｍは水素または重金
属を表す）で示される化合物またはその反応性誘導体と
式： Ｈal−Ｒ²ＳＲ¹Ｈet （式中、Ｈalはハロゲン原子を表し、Ｈet、Ｒ¹および
Ｒ²は上記定義に従う）で示される化合物またはその反
応性誘導体とを反応させて化合物IIを得、スルホキシド
の場合は還元した後、脱保護する。

【００２０】上記の方法に用いる各種の出発物質、すな
わちセフェム骨格を有する化合物、７−側鎖酸および３
位置換基はいずれも後述する製造例に記載の方法で得る
ことができる。しかしながら、本発明方法はこれらの本
明細書に記載した方法で製造される出発物質の使用に限
定されるものではなく、当業者既知の他の方法で製造さ
れる同等の化合物を用いても同様に実施することができ
る。以下にこれらの本発明方法を簡単に説明する。

【００２１】方法１における出発物質であるセフェム骨
格を有するアミンIIIおよび側鎖酸は、それぞれ、後述
する製造例６、並びに製造例１および２に記載した方法
で調製することもできる。アミンIIIと式：Ａcyl−ＯＨ
で示される側鎖酸とのアミド化反応はアミンまたはその
反応性誘導体にカルボン酸またはその反応性誘導体を作
用させることにより行われる。通常、酸をアミンに対し
てやや過剰に用い、適当な溶媒中、縮合剤の存在下、温
度約−３０〜５０℃、好ましくは−１０〜３０℃で約１
０分〜１０時間、好ましくは３０分〜２時間反応させ
る。

【００２２】縮合剤としては、たとえばカーボジイミド
類(Ｎ,Ｎ'−ジエチルカーボジイミド、Ｎ,Ｎ'−ジシク
ロヘキシルカルボジイミドなど)、カルボニル化合物(カ
ルボニルジイミダゾールなど)、イソキサゾリニウム
塩、アシルアミノ化合物(２−エトキシ−１−エトキシ
カルボニル−１、２−ジヒドロキノリンなど)、りん酸
ハロゲン化物、ハロゲン化シアヌル、ハロゲン化スルホ
ニル、アミド化酵素などが用いられる。通常、アミンと
１〜２当量のカルボン酸とを、１〜２当量の縮合剤の存
在下、活性水素を含有しない溶媒（ジクロロメタン、ク
ロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリル等）中で反応
させる。

【００２３】アミンの反応性誘導体には７位のアミノ基
が例えばシリル基(トリメチルシリル、メトキシジメチ
ルシリル、t−ブチルジメチルシリルなど)、スタニル基
(トリメチルスタニルなど)、アルキレン基(該アミノ基
がアルカナール、アセトン、アセチルアセトン、アセト
酢酸エステル、アセトアセトアニリド、アセトアセトニ
トリル、シクロペンタンジオン、アセチルブチロラクト
ンなどと結合した形のエナミンを形成する基)、アルキ
リデン基(１−ハロアルキリデン、１−ハロアラルキリ
デン、１−アルコキシアルキリデン、１−アルコキシア
ラルキリデン、１−アルコキシ−１−フエノキシアルキ
リデン、アルキリデン、アラルキリデンなど)、酸(鉱
酸、カルボン酸、スルホン酸などとの塩の形で)、外れ
易いアシル基(アルカノイルなど)、その他、炭素数１〜
１０の基で活性化されたものと、分子中の他の官能基を
保護したものなどが含まれる。

【００２４】カルボン酸の反応性誘導体には酸無水物
（対称酸無水物、混合酸無水物［鉱酸(りん酸、硫酸、
炭酸半エステルなど)、有機酸(アルカン酸、アラルカン
酸、スルホン酸など)との混合酸無水物など］、分子内
無水物(ケテン、イソシアネートなど)、酸ハロゲン化物
(ハロゲン化水素との混合酸無水物など）、酸ハロゲン
化物、活性エステル［例えばエノールエステル(ビニル
エステル、イソプロペニルエステルなど)、アリールエ
ステル(フエニルエステル、ハロフエニルエステル、ニ
トロフエニルエステルなど)、異項環エステル(ピリジル
エステル、ベンゾトリアゾリルエステルなど)、Ｎ−ヒ
ドロキシ化合物とのエステル、ジアシルヒドロキシルア
ミンとのエステル(Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドイル
エステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドイルエステルな
ど)、チオールエステル(アラルキルチオールエステル、
異項環チオールエステルなど)］、活性アミド［例えば
芳香族アミド(イミダゾール、トリアゾール、２−エト
キシ−１、２−ジヒドロキノリンなどとのアミド)、ジ
アシルアニリドなど］、その他の反応性誘導体が含まれ
る。

【００２５】これらアミンおよび／またはカルボン酸の
反応性誘導体は酸捕捉剤［例えば無機塩基(アルカリ金
属、アルカリ土類金属などの酸化物、水酸化物、炭酸
塩、重炭酸塩など)、有機塩基(第三級アミン、芳香族塩
基など)、オキシラン(アルキレンオキシド、アラルキレ
ンオキシドなど)、ピリジニウム塩(三塩化トリピリジニ
ウムトリアジンなど)、吸着剤(セライトなど)］の存在
下に反応させることができる。反応は、好ましくは反応
性水素のない溶媒中、アミンに対してカルボン酸Ａcyl
−ＯＨの反応性誘導体１〜２モルと酸捕捉剤０〜２モル
を作用させる。酸ハライドと酵素的活性エステルは、水
溶媒中でも反応できる。反応終了後、反応混合物を酸で
中和し、溶媒抽出し、濃縮して得られた残留物を適当な
溶媒からの再結晶またはカラムクロマトグラフィーによ
って精製すると、保護された化合物IIを得ることができ
る。次いで、この化合物IIを常法通り脱保護することに
より、目的のセファロスポリン誘導体Ｉを得る。

【００２６】方法２における出発物質IＶは例えば、後
述する製造例７に記載のごとく、７β位がアミノ基であ
る適当な化合物をアミド化することで得られる。アミド
化は上記の当該技術分野で通常用いられている方法を用
いて行うことができる。

【００２７】また、他の出発物質であるアシルチオアル
キルチオ化合物（Ａc−ＳＲ²ＳＲ¹Ｈet）は、ジメチル
ホルムアミド等の溶媒中、温度−３０〜３０℃で、対応
する異項環チオールを水素化ナトリウムなどでアルカリ
金属メルカプチドとした後、チオールカルボン酸ハロメ
チルエステルと反応させる方法等により、調製すること
ができる。あるいは、アルカリ金属メルカプチドを、例
えばブロモクロロメタンで処理してＣlＲ²ＳＲ¹Ｈetと
した後、これをチオールカルボン酸塩と反応させてＡc
−ＳＲ²ＳＲ¹Ｈetを得ることもできる。

【００２８】化合物IＶとアシルチオアルキルチオ化合
物との反応は、好ましくは、化合物IＶに対し当量〜過
剰量、好ましくは１〜１０当量、より好ましくは１〜３
当量のアセチルまたはベンゾイルチオメチルチオ誘導体
を用い、適当な溶媒中、ナトリウムメトキシドなどの塩
基の存在下、約−９０〜５０℃、好ましくは−８０〜−
１０℃において約５分〜２０時間、好ましくは０．３時
間〜７時間行う。溶媒としては、酸性のものを除く通常
の有機溶媒を用いることができるが、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチル
アセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミド、ジメ
チルスルホキシド、メタノール、エタノール、プロパノ
ール等が特に好ましい。なお、アシルチオアルキルチオ
化合物にアルカリ金属アルコキシドを作用させてアルカ
リ金属チオアルキルチオ化合物としたものを化合物IＶ
に作用させても同じ化合物を合成できる。

【００２９】反応終了後、反応混合物を塩酸または酢酸
等で中和した後、水で希釈し、適当な溶媒で抽出する。
抽出溶媒としては、酢酸エチル、ジクロロメタン等を用
いることができる。抽出液を乾燥して減圧濃縮し、得ら
れた残留物を適当な方法、例えば、抽出、洗滌、再結晶
またはシリカゲルカラム等を用いるクロマトグラフィー
により精製する。再結晶溶媒としては、トルエン、酢酸
エチル、アセトニトリル、ジクロルメタン、メタノール
等を挙げることができる。また、クロマトグラフィーに
おける溶離剤としては、トルエンと酢酸エチルの混合溶
媒等が適当である。次いで、得られた化合物を脱保護す
ることにより、目的のセファロスポリン誘導体Ｉを得
る。

【００３０】方法３における出発物質Ｖは金属、例えば
銀、および有機塩基、例えばピリジンの塩であってよい
が銀塩であることが好ましい。また、他の出発物質であ
るハロゲン化メチルチオ誘導体におけるハロゲン原子の
例として塩素、臭素、ヨウ素等を挙げることができる
が、ヨウ素が好ましい。化合物Ｖは適当な出発物質、例
えば、上記の式IＶで示される化合物から、以下のよう
にして調製することができる。化合物IＶを要すればを
スルホキシド化した後、３位チオールとし、このチオー
ルの塩（好ましくは銀塩）を得る。

【００３１】スルホキシド化反応は、適当な溶媒中で、
保護された出発物質IＶを、１〜２当量の過酢酸、メタ
クロロ過安息香酸、過酸化水素などと共に、温度約−４
０〜１０℃において約１０分〜５時間反応させることに
より行う。反応後、混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液
で処理し、溶媒で希釈した後、乾燥、濃縮して粗生成物
を得、要すればシリカゲルカラムクロマトグラフィー等
で精製する。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホ
ルム等を用いることができる。

【００３２】３−スルホニルオキシ体から３位チオール
を合成するには、原料を適当な溶媒に溶かし、水硫化ナ
トリウムを加えて温度−４０〜０℃で３０〜６０分間反
応させ、塩酸等で中和した後、酢酸エチル等の適当な有
機溶媒で抽出する。乾燥して濃縮しチオールを得る。反
応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル等を用いることができる。３位のチオールに適当な溶
媒中で、温度−３０〜２０℃で１０〜３０分間、やや過
剰量の硝酸銀を作用させれば銀塩が生成する。反応溶媒
としては、テトラヒドロフランやジクロロメタンを用い
ることができる。銀塩の分離は、反応混合物を水で希釈
した後、ジクロロメタンで抽出し、濃縮することにより
行う。

【００３３】Ｈal−Ｒ²ＳＲ¹Ｈetで示されるハロゲン化
アルキルチオ誘導体は、例えば、ジメチルホルムアミド
等の溶媒中、水素化ナトリウムの存在下で、対応する異
項環チオールにブロモクロロメタンを作用してクロロメ
チル化し、さらに、所望により、クロロメチル化物にヨ
ウ化ナトリウムを作用してヨード置換することにより調
製される。

【００３４】次いで、化合物Ｖと２−ハロゲン化メチル
チオ誘導体とを適当な溶媒中、温度０〜３０℃で２〜２
０時間反応させる。溶媒としてはヘキサメチルホスホロ
トリアミド、ジメチルホルムアミド等が適当である。生
成物を、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、抽出液を濃
縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等で精製す
る。

【００３５】生成物がスルホキシドである場合には、三
塩化リン、塩化第一スズ等の通常のセファロスポリンの
分野で用いられる還元剤によるスルホキシドの還元に付
した後、常法通り脱保護すると目的のセファロスポリン
誘導体Ｉが得られる。

【００３６】カルボキシ保護基の脱保護は、常法によ
り、不活性溶媒中で行うことができる。例えば、活性エ
ステル形成基であるカルボキシ保護基は不活性溶媒中、
酸、塩基、緩衝液、イオン交換樹脂などを作用させて脱
保護する。なお活性が不充分なエステル形成基も適当な
方法、例えば、トリクロロエチルエステルに金属と酸を
作用する、p−ニトロベンジルエステルに水素添加、ジ
チオン酸塩または金属と酸を作用する、あるいはフェナ
シルエステルに光照射する等で活性化すれば脱保護でき
ることもある。また、アラルキルであるカルボキシ保護
基は触媒(パラジウム、白金、ニッケルなど)存在下に水
素添加して脱保護する方法をとる。第３級アルキル、シ
クロプロピルメチル、２−アルケニル、アラルキル、ス
ルホニルエチルなどであるカルボキシ保護基は鉱酸、ル
イス酸(塩化アルミニウム、塩化スズ、四塩化チタニウ
ムなど)、スルホン酸(ベンゼンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸など)、強酸性
カルボン酸(トリフルオロ酢酸など)などの酸を、要すれ
ばカチオン捕捉剤(アニソール、ベンゼンチオールなど)
の存在下に作用させて脱保護する。２−アルケニルであ
るカルボキシ保護基はトリアリールホスフィン−パラジ
ウム錯化合物を作用させて脱保護する。フェナシル、２
−アルケニル、ヒドロキシアラルキルなどであるカルボ
キシ保護基は塩基または求核剤を作用させて脱保護す
る。その他、均等なカルボキシ保護基脱離法を適用し得
ることは当業者なら容易に理解するであろう。

【００３７】ヒドロキシ保護基の脱保護も常法により行
うことができる。例えば、ルイス酸(塩化アルミニウ
ム、塩化スズ、四塩化チタニウムなど)、強酸性カルボ
ン酸(トリフルオロ酢酸など)などの酸を、要すればカチ
オン捕捉剤(アニソール、ベンゼンチオールなど)の存在
下に作用させてエーテル結合を開裂することにより脱保
護する。通常、適当な溶媒中、−１０℃から５０℃で３
０分から１０時間行うと、所望のヒドロキシ化合物を得
る。

【００３８】アミノ保護基の脱保護は、その種類に応じ
て、以下に例示の方法で行うことができる。 １）アルコキシカルボニル（例、ｔ−ブトキシカルボニ
ル等）など：強酸（トリフルオロ酢酸、トリフルオロメ
タンスルホン酸等）、ルイス酸（塩化アルミニウム、塩
化スズ、塩化チタニウム、塩化亜鉛等）および他の酸
を、要すれば陽イオン捕獲剤（アニソール、ベンゼンチ
オール等）の存在下で作用させる。 ２）アラルコキシカルボニル（カーボベンゾキシ、メチ
ルカーボベンゾキシ、ジフェニルメトキシカルボニル
等）など：上記ルイス酸と陽イオン捕獲剤、または水素
（パラジウムまたはニッケル触媒等を用いて）により処
理する。

【００３９】３）低級アルカノイル（ホルミル、アセチ
ル、クロロアセチル等）、シッフ塩基形成基（２価炭素
基、例えばエチリデン、プロピリデン、ベンジリデン、
置換ベンジリデン等）、アラルキル（トリチル、置換ト
リチル等）、アリールチオ（フェニルスルフェニル
等）、テトラヒドロピラニル、シリルまたはスタニル
（トリメチルスタニル、トリメチルシリル等）など：酸
（塩酸、硫酸、メタンスルホン酸等）などを作用する。 ４）その他：各保護基に特異的な方法を用いる。例え
ば、ハロアセチルまたはＮ−アルキルジチオカルバメー
トにはチオウレア；２塩基酸アシルにはヒドラジン；ア
ミドには５塩化リンおよび脂肪族アルコール）などを作
用させる。

【００４０】上記の方法および同様の他の方法は文献に
記載されている。例えば、J.F.W.McOmie編 「有機化学に
おける保護基(Protective Groups in Organic Chemistr
y)」１８３頁（１９７３）Pleum PLUM Press, N.Y.;S.Pa
tai編 「官能基の化学(TheChemistry of Functional Gro
ups)」 (1969) Interscience Publ., Jophn Wiley& Sons
Ltd. London; Flynn 編 「セファロスポリン類およびペ
ニシリン類(Cephalosporins and Penicillins)」 Acadew
mic Press, N.Y.(1972)参照。

【００４１】次いで、所望により、通常の方法に従って
遊離の酸Ｉを適当な塩等に変換する。そのような塩は医
療用カルボキシ保護基により形成される。塩形成にはセ
ファロスポリンの分野で常用の生理学的に許容されるイ
オンとなり得る軽金属塩（リチウム、ナトリウム、カリ
ウム、マグネシウム、アルミニウムなど）が好適であ
る。炭素数１〜１２のアルキルアンモニウム（トリメチ
ルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、メチルモル
ホリニウムなど）、炭素数４〜９の芳香族塩基（ピリジ
ニウム、コリジニウム、ピコリニウム、キノリニウム、
ジメチルアニリニウムなど）等の基が好適である。

【００４２】なお、本発明のセファロスポリン誘導体
と、既述の炭素数２〜１５の薬理学的活性エステル形成
基とのエステルであって、経口または非経口投与で抗菌
作用を示すエステル誘導体とすることもできる。

【００４３】塩は遊離酸である化合物(Ｉ)に塩基または
その弱カルボン酸塩を常法により作用させることにより
形成される。例えば、遊離酸を塩基(軽金属の水酸化
物、炭酸塩、重炭酸塩など)で中和するか、極性有機溶
媒(アルコール、ケトン、エステルなど)中でその塩基の
低級カルボン酸塩(酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、
２−エチルヘキサン酸ナトリウムなど)と交換分解後、
難溶性溶媒で希釈して塩を析出させる方法や塩溶液を凍
結乾燥する方法が好ましい。

【００４４】反応は通常５０℃以下で行なうと１〜１０
分間で終了するが、副反応がなければさらに長時間放置
しても良い。このようにして得られた塩を酸で処理する
と式Ｉで示されるセファロポリン誘導体が得られる。従
って本発明はまた、化合物Ｉの塩を酸で処理することか
らなる化合物Ｉの製造方法を提供するものである。さら
に、式Ｉの化合物がアミノ等の塩基性の基を有する場合
は、これをセファロスポリンの化学で周知の方法により
酸（塩酸、酢酸等）を作用させ、酸付加塩を得ることが
できる。例えば、化合物Ｉを約１〜２モルの酸で、約０
〜５０℃において約１０分間〜９０分間処理するとよ
い。

【００４５】上記の本発明方法１、２、３を実施するに
は通常−８０〜１００℃、好ましくは−４０〜５０℃で
１０分間〜２０時間反応させるが、生成物が反応液中で
安定なときはさらに長時間放置してもよい。各反応には
所望により反応溶媒、無水条件、不活性気体、撹拌など
の常法を適用できる。

【００４６】用い得る反応溶媒としては、炭化水素(ペ
ンタン、ヘキサン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キ
シレンなど)、ハロゲン化炭化水素(ジクロロメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロ
エタン、クロロベンゼンなど)、エーテル(ジエチルエー
テル、メチルイソブチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランなど)、ケトン(アセトン、メチルエチルケ
トン、シクロヘキサノンなど)、エステル(酢酸エチル、
酢酸イソブチル、安息香酸メチルなど)、ニトロ炭化水
素(ニトロメタン、ニトロベンゼンなど)、ニトリル(ア
セトニトリル、ベンゾニトリルなど)、アミド(ホルムア
ミド、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドな
ど)、スルホキシド(ジメチルスルホキシドなど)、カル
ボン酸(ギ酸、酢酸、プロピオン酸など)、有機塩基(ジ
エチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、コリジン、キノリンなど)、アルコール(メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ヘキサノール、オクタ
ノール、ベンジルアルコールなど)、水、その他の系列
に属する工業用溶媒またはその混合物を例示できる。

【００４７】目的生成物は、反応液から夾雑物(未反応
原料、副生成物、溶媒など)を常法(抽出、蒸発、洗浄、
濃縮、沈澱、ロ過、乾燥など)により除去したのち、当
該技術分野で常用の後処理(吸着、溶離、蒸留、沈澱、
析出、クロマトグラフィーなど)を組合せて処理するこ
とにより、単離される。

【００４８】上記のごとく、本発明方法によれば、３位
置換基の導入、７−アシル基の導入、４ーカルボン酸の
エステル化、スルホキシドの還元、スルホキシドの酸
化、脱保護化、または造塩反応等により化合物Ｉを製造
することができる。さらに、セフェム骨格に置換基を導
入することにより、修飾して構造変異体を得ることもで
きる。 前述の１、２、３の方法は化合物Ｉの好ましい製造方法
であるが、本発明はこれらの製造方法によって製造され
た化合物Ｉに限定されるものではなく、当業者既知の他
の方法で得られる化合物Ｉをも包含するものである。

【００４９】本発明化合物のインビトロでの抗菌作用を
試験した結果、本発明化合物は、様々な細菌類、例えば
ブドー球菌、ストレプトコッカス・ピオゲネスなどのグ
ラム陽性菌、プロテウス・ブルガリス、プロテウス・ミ
ラビリス、モルガニア・モルガニイ、エンテロバクター
・クロアカ、緑膿菌、セラチア・マルセッセンス、大腸
菌などのグラム陰性菌、双方に対する抗菌力が強いこと
が明らかとなった。また、インビボにおいても、マウス
に対する経口投与後の血中濃度測定の結果、優れた経口
吸収率を表すことが示された。

【００５０】従って、本発明は感受性細菌に、有効量の
セファロスポリン化合物Ｉを接触させて感受性細菌を殺
菌する方法を提供するものである。本発明化合物を適用
する対象は感受性菌に感染したヒトおよび動物のみなら
ず、腐敗するおそれのある物質や殺菌処理すべき器具
等、広範囲に及ぶ。

【００５１】また本発明は、化合物Ｉ、その塩またはア
ミノ、カルボキシおよびヒドロキシ保護化合物を有効成
分として含有する医薬製剤殺菌剤を提供するものであ
る。本発明のセファロスポリン誘導体を治療目的で用い
る場合には、式Ｉで示される化合物、またはその塩を細
菌感染症に罹患しているヒトを含む対象動物に、治療有
効量を投与する。投与経路は経口または非経口のいずれ
でもよいが、経口投与が好ましい。そのためには本発明
化合物またはその誘導体を通常の製剤担体、希釈剤また
は賦形剤と混合し、カプセルに充填するか、錠剤に打錠
する。あるいは、粉剤、顆粒剤等の剤形でもよい。ま
た、非経口投与のためには、皮下注射、静脈注射、腹腔
内注射、筋肉注射等に適した水溶液または懸濁液とす
る。さらに坐剤、外用剤、点眼剤などとしても利用でき
る。

【００５２】用量は、経口投与の場合、通常、１日あた
り約１０mg〜４０００mg、好ましくは１００mg〜２００
０mgとすることができる。また、非経口投与の場合に
は、１日あたり約１０mg〜４０００mg、好ましくは５０
mg〜２０００mgが適当である。以下に製造例、実施例お
よび実験例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明する。た
だし、これらの実施例は本発明を制限するものではな
い。なお、製造例および実施例で用いた略語は以下の意
味を有する。 Ａc＝アセチル基 Ａt＝２−アミノチアゾール−４−イル Ｂh＝ジフェニルメチル基 Ｂoc＝ｔ−ブトキシカルボニル基 Ｅt＝エチル基 Ｍe＝メチル基 Ｐh＝フェニル基 ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル基 Ｔr＝トリチル基

【００５３】製造例１ アセチルチオメチル化

【化１１】 １）Het = １,２,３-トリアゾ−ル-４-イル １,２,３-トリアゾ−ル-４-チオ−ル・ナトリウム塩
（３８ｇ：３０９ミリモル）をジメチルホルムアミド１
５０mlに懸濁し、−２０℃とし、これにチオ−ル酢酸ク
ロロメチルエステル（３７.４ｇ：３００ミリモル）を
１０分間に滴下する。混合物を同温で３０分間および室
温で２時間かきまぜた後、水でうすめ、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水、炭酸水素ナトリウム水と水で洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。結晶性残
渣をヘキサンで洗い、乾燥後、エ−テルから再結晶すれ
ば４-アセチルチオメチルチオ-１,２,３-トリアゾ−ル
３８.９ｇを得る。収率：６９％。mp. ８８〜８９℃。 NMR δ(CDCl₃) ppm: 2.36(s, 3H), 4.37(s, 2H), 6.3(b
rs, 1H), 7.73(s, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 3430, 3152, 1693, 1131。

【００５４】２）Het = １,２,４-トリアゾ−ル-３-イ
ル １,２,４-トリアゾ−ル-３-チオ−ル（２.２３ｇ：２
２.１ミリモル）をジメチルホルムアミド３０mlに溶か
し水素化ナトリウム（油状：６０％：８４０mg：２１ミ
リモル）を加え、室温で１０分間かきまぜる。これを−
５０〜−６０℃とし、チオ−ル酢酸クロロメチルエステ
ル（２.５０ｇ：２０.１ミリモル）のジメチルホルムア
ミド５ml溶液を加え、同温で２０分間かきまぜる。次い
で塩化トリチル（６.７０ｇ：２４ミリモル）とピリジ
ン（１.９４ml：２４.０ミリモル）を加え、氷冷下２８
時間かきまぜた後、水でうすめ、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィ−
（トルエン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、目的物
をエ−テルから結晶化すれば３-アセチルチオメチルチ
オ-１-トリチル-１,２,４-トリアゾ−ルの白色結晶３.
３７ｇを得る。収率：３９％。mp. １２４〜１２５℃。 NMR δ(CDCl₃) ppm: 2.32(s, 3H), 4.50(s, 2H), 7.1〜
7.2(m, 6H), 7.3〜7.4(m, 9H), 7.90(s,1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 1690, 1490, 1472, 1444,1383, 13
52, 1271, 1228,1131。

【００５５】３）Het＝５-テトラゾリル テトラゾ−ル-５-チオ−ル３.００ｇ（２９.４１ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド５０mlにとかし、氷冷す
る。これに水素化ナトリウム（６０％油状：２.５９
ｇ：６４.７５ミリモル）を加え、氷冷下５〜６分間撹
拌する。これに、チオ−ル酢酸クロロメチルエステル
４.３９ｇ（３５.２６ミリモル）のジメチルホルムアミ
ド１０ml溶液を加え、室温で２時間撹拌する。反応液を
１０％塩酸１１mlと水でうすめ、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を、食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾
燥、濾過、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−（トルエン：酢酸エチル＝１：１）で精製
し、得られた残渣をｎ-ヘキサン、エ−テルの混液で洗
浄すれば、５-アセチルチオメチルチオテトラゾ−ルの
白色結晶２.４９ｇを得る。収率：４５％。 m.p. ９０
℃。 NMR δ(CDCl₃) ppm: 2.42(s, 3H), 4.68(s, 2H), 8〜9
(brs, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 3072(br), 1692, 1500, 1356, 113
1。

【００５６】４）Het＝２-ピリジル ２-メルカプトピリジン１.１１ｇ（９.９８ミリモル）
のジメチルホルムアミド１０ml溶液に水素化ナトリウム
４００mg（含量６０％油状）を加え、室温で２〜３分間
撹拌する。これに−３０℃でチオ−ル酢酸クロロメチル
エステル１.１２ｇ（９.００ミリモル）をジメチルホル
ムアミド２mlに溶かして加え、−２０〜−３０℃で１時
間撹拌する。反応液を酢酸エチルで薄め、水と食塩水で
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィ−（トルエン：酢酸エチル＝２
０：１）で精製すれば、黄色油状の２-アセチルチオメ
チルチオピリジン１.４３ｇを得る。収率：７２％。 NMR δ(CDCl₃) ppm: 2.35(s, 3H), 4.65(s, 2H), 7.03
(ddd, J=7.4Hz, J=4.9Hz, J=1.0Hz, 1H)7.18(ddd, J=8.
0Hz, J=1.0Hz, J=1.0Hz, 1H), 7.51(ddd, J=8.0Hz, J=
7.4Hz, J=1.8Hz, 1H), 8.47(ddd, J=4.9Hz, J=1.8Hz, J
=1.0Hz, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 1686, 1576, 1556, 1452, 1414, 1
353, 1123, 956。

【００５７】５）Het = １,２,３-トリアゾ-ル-４-イル
（ＡＣ＝ベンゾイル） １． １,２,３-トリアゾ-ル-４-チオ−ルナトリウム１
０.０ｇ（８１.３ミリモル）をジメチルホルムアミド１
００mlに投入し、氷冷下にブロモクロロメタン１００ml
を加え、同温で１時間撹拌する。反応液を水でうすめ、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナ
トリウムで乾燥後、濃縮すれば、４-クロロメチルチオ-
１,２,３-トリアゾ−ル１０.２１ｇを得る。収率：８４
％。無色結晶。ｍｐ.７９〜８０℃。 NMR δ(CDCl₃) ppm: 4.93(s, 2H), 7.91(s, 1H), 9.6〜
10.2(brs, 1H)。 IR ν(Nujol) cm^-1: 3140, 1499, 1393, 1246, 1230, 1
117, 1002。

【００５８】２． チオ安息香酸４７０mg（３.４ミリ
モル）をジメチルホルムアミド１mlにとかし、氷冷下、
水素化ナトリウム１３６mg（３.４ミリモル：６０％油
性）を加え、１０分後、４-クロロメチルチオ-１,２,３
-トリアゾ−ル４４９mg（３ミリモル）を加え、氷冷下
に１０分と室温で４時間撹拌する。反応液を水でうす
め、酢酸エチルで抽出する。抽出液を５％炭酸水素ナト
リウム水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮する。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィ−（トルエン：酢酸エ
チル＝５：１）で精製すれば、４-ベンゾイルチオメチ
ルチオ-１,２,３-トリアゾ−ル４１７mgを得る。収率：
５５％。ヘキサン−エ−テルから再結晶すれば、純品を
得る。無色針状結晶。ｍｐ.７２.５〜７３.５℃。 NMR δ(CDCl₃) ppm: 4.57(s, 2H), 7.4〜7.65(m, 3H),
7.75(s, 1H), 7.9〜7.96(m, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 3425, 3146, 1667, 1206, 1175, 9
11。

【００５９】製造例２ クロルメチル化

【化１２】 １）Het = トリチル-１,２,４-トリアゾ−ル-３-イル １,２,４-トリアゾ-ル-３-チオ−ル１０.０ｇ（９９ミ
リモル）をジメチルホルムアミド１００mlにとかし、氷
冷下に水素化ナトリウム（６０％油性：３.９６ｇ：９
９ミリモル）を加え、同温で１０分間撹拌して１,２,４
-トリアゾ−ル-３-チオ−ルナトリウムとした後、ブロ
モクロロメタン１００mlを加え、室温で１４時間撹拌す
る。反応液を酢酸エチルでうすめ、食塩水で洗い、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮する。３-クロロメチルチオ-
１,２,４-トリアゾ−ルである残渣をジメチルホルムア
ミド１００mlにとかし、氷冷下、塩化トリチル２７.６
ｇ（９９ミリモル）とトリエチルアミン１３.８mlを加
え、氷冷下に３０分間撹拌する。反応液を水でうすめ、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナ
トリウムで乾燥、濃縮する。残渣をエ-テルから結晶化
すれば、トリチル-３-クロロメチルチオ-１,２,４-トリ
アゾ−ル２０.２ｇを得る。収率：５２％。白色結晶。
ｍｐ.１２１〜１２２℃。 NMR δ(CDCl₃) ppm: 5.18(s, 2H), 7.1〜7.2(m, 6H),
7.3〜7.4(m, 9H), 7.95(s, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 1599, 1492, 1472, 1445, 1389, 1
365, 1353, 1325。

【００６０】２）Het = １,２-メチル-１,２,４-トリア
ゾ−ル-３-イル １． １,２,４-トリアゾ−ル-３-チオ−ル１０.１ｇ
（０.１０モル）と塩化ｐ-メトキシベンジル１７.２ｇ
（０.１１モル）をジクロロメタン５０mlと混合し、１
Ｎ-水酸化ナトリウム水１０５mlと臭化テトラブチルア
ンモニウム７５０mg（２.３ミリモル）を加える。室温
で１６時間撹拌後、反応液を酢酸エチルで抽出する。抽
出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上乾燥後、濃縮す
る。残渣をトルエンから結晶化すれば、３-ｐ-メトキシ
ベンジルチオ-１,２,４-トリアゾ−ル１６.７１ｇを得
る。白色結晶。収率：７６％。ｍｐ.１００〜１０１
℃。 NMR δ(CDCl₃) ppm: 3.77(s, 3H), 4.32(s, 2H), 6.79
〜6.83, 7.23〜7.27(A₂B₂, 4H), 7.0〜7.8(brs, 1H),8.
13(s, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 3400, 3120br, 1611, 1512, 1485,
1465, 1441, 1302。

【００６１】２． ３-ｐ-メトキシベンジルチオ-１,
２,４-トリアゾ−ル１０.０ｇ（４５.２ミリモル）をメ
タノ−ル１００mlにとかし、氷冷下にジアゾメタンのエ
−テル溶液（Ｎ−ニトロソメチル尿素１５ｇから製造）
を加え、１時間撹拌する。反応液を濃縮し、ロ−バ−カ
ラムクロマトグラフィ−（トルエン：酢酸エチル＝１：
２〜１：３）で分離、精製すれば３-ｐ-メトキシベンジ
ルチオ-２-メチル-１,２,４-トリアゾ−ル［５.１７
ｇ。NMR δ(CDCl₃) ppm: 3.63(s, 3H), 3.79(s,3H), 4.
34(s, 2H), 6.80〜6.84, 7.19〜7.24(A₂B₂, 4H), 7.88
(s, 1H)。IR ν(CHCl₃) cm^-1: 1611, 1511, 1476, 146
4, 1440, 1360, 1302。収率：４９％］および３-ｐ-メ
トキシベンジルチオ-１-メチル-１,２,４-トリアゾ−ル
［３.６０ｇ。NMR δ(CDCl₃) ppm: 3.78(s, 3H), 3.87
(s,3H), 4.31(s, 2H), 6.80〜6.85, 7.30〜7.34(A₂B₂,
4H), 7.99(s, 1H)。IR ν(CHCl₃) cm^-1: 1612, 1512,14
65, 1440, 1421, 1356, 1302。収率：３４％］を得る。

【００６２】３． ３-ｐ-メトキシベンジルチオ-２-メ
チル-１,２,４-トリアゾ−ル５.０９ｇ（２１.７ミリモ
ル）をジクロロメタン４０mlとメタノ−ル４００mlの混
液にとかし、これに過塩素酸銀５.９０ｇ（２５.９ミリ
モル）を加え、室温で１.５時間撹拌する。反応液をメ
タノ−ル１００mlで薄めて生成する３-アルゼンチオチ
オ-２-メチル-１,２,４-トリアゾ−ルの結晶を濾取、メ
タノ−ルで洗い、乾燥する。これをジメチルホルムアミ
ド４０mlに懸濁し、ブロモクロロメタン４０mlと塩化リ
チウム２.８２ｇ（６５.２ミリモル）を加え、２２時間
室温で撹拌する。反応液に飽和食塩水と酢酸エチルを加
え、不溶物を濾去する。有機層を分取し、食塩水で洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィ−（トルエン：酢酸エチル＝４：
１）で精製すれば、３-クロロメチルチオ-２-メチル-
１,２,４-トリアゾ−ル１.６２ｇを得る。無色油状物。
収率：４６％。 NMR δ(CDCl₃) ppm: 3.87(s, 3H), 5.19(s, 2H), 7.96
(s, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 1479, 1395, 1360。

【００６３】４． ３-ｐ-メトキシベンジルチオ-１-メ
チル-１,２,４-トリアゾ−ル３.５５ｇ（１５.１ミリモ
ル）をジクロロメタン３０mlとメタノ−ル３０mlの混液
にとかし、これに過塩素酸銀４.１１ｇ（１８.１ミリモ
ル）を加え、室温で１.５時間撹拌する。反応液をメタ
ノ−ル１００mlで薄めて生成する３-アルゼンチオチオ-
１-メチル-１,２,４-トリアゾ−ルの結晶を濾取、メタ
ノ−ルで洗い、乾燥する。これをジメチルホルムアミド
３０mlにとかし、ブロモクロロメタン３０mlと塩化リチ
ウム１.９６ｇ（４５.３ミリモル）を加え、室温で２１
時間撹拌する。反応液に飽和食塩水と酢酸エチルを加
え、不溶物を濾去する。有機層を分取し、食塩水で洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィ−（トルエン：酢酸エチル＝２：
１）で精製すれば、３-クロロメチルチオ-１-メチル-
１,２,４-トリアゾ−ル１.０５ｇを得る。無色油状物。
収率：４３％。 NMR δ(CDCl₃) ppm: 3.93(s, 3H), 5.21(s, 2H), 8.06
(s, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 1509, 1471, 1424, 1392, 1359。

【００６４】３）Het＝１,２,３-チアジアゾ−ル-５-イ
ル １,２,３-チアジアゾ−ル-５-チオ−ルナトリウム塩の
２水和物（純度７０.９％：２.５０ｇ：１０.０７ミリ
モル）をジメチルホルムアミド２０mlにとかし、氷冷す
る。これにブロモクロロメタン２０mlを一度に加え、氷
冷下で１時間半撹拌する。反応液に、水を加え、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄、無水硫酸ナト
リウムで乾燥、濾過、濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ−（トルエン→トルエン：酢酸エチ
ル＝２０：１）で精製すれば無色油状の５-クロロメチ
ルチオ-１,２,３-チアジアゾ−ル１.６０ｇを得る。収
率：９５％。 NMR δ(CDCl₃) ppm: 4.93(s, 2H), 8.69(s, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 1419, 1395, 1256, 1102。

【００６５】４）Het = １,３,４-チアジアゾ−ル-２-
イル １,３,４-チアジアゾ−ル-２-イルチオ−ル４.７２ｇ
（４０ミリモル）のジメチルホルムアミド８０ml溶液に
氷冷下、水素化ナトリウム（６０％油状懸濁液：１.７
６ｇ：１.１当量：４４ミリモル）を少しずつ加え、１
５分間撹拌する。生じた溶液にブロモクロロメタン８０
mlを加え、同温度でさらに２時間撹拌する。反応液に水
を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィ−（トルエン：酢酸エチル＝２
０：１）で精製すれば、無色油状の２-クロロメチルチ
オ-１,３,４-チアジアゾ−ル６.０５ｇを得る。収率：
９１％。 NMR δ(CDCl₃) ppm: 5.32(s, 2H), 9.16(s, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 1389, 1373, 1232, 1061。

【００６６】５）Het = ２-メチル-１,３,４-チアジア
ゾ−ル-５-イル ２-メチル-１,３,４-チアジアゾ−ル-５-チオ−ル２.６
４ｇ（２０ミリモル）のジメチルホルムアミド４０ml溶
液に、氷冷下、水素化ナトリウム８８０mg（６０％油性
懸濁液：１.１当量：２２ミリモル）を少しづつ加え、
１０分間撹拌する。生じた溶液にブロモクロロメタン４
０mlを加え同温度で更に１時間３０分撹拌する。反応液
に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルクロマトグ
ラフィ−（トルエン：酢酸エチル＝１０：１）で精製す
れば、無色油状の５-クロロメチルチオ-２-メチル-１,
３,４-チアジアゾ−ル３.３ｇを得る。収率：９１％ NMR δ(CDCl₃) ppm: 2.79(s, 3H), 5.24(s, 2H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 1430, 1392, 1380, 1232, 1189。

【００６７】６）Het＝ １-メチル-５-テトラゾリル １-メチルテトラゾ−ル-５-チオ−ル・ナトリウム塩２.
００ｇ（１４.５ミリモル）をジメチルホルムアミド２
０mlにとかし、氷冷下、ブロモクロロメタン２０mlを一
度に加え、１時間半撹拌する。反応液に、水を加え、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄、無水硫酸
ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−（トルエン：酢酸エチル＝２
０：１→１０：１）で精製すれば、白色結晶状の５-ク
ロロメチルチオ-１-メチルテトラゾ−ル１.７３ｇを得
る。収率：７２％。 mp. ５５〜５６℃。 NMR δ(CDCl₃) ppm: 4.03(s, 3H), 5.29(s, 2H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 1467, 1408, 1384, 1278, 1235, 1
171。

【００６８】７）Het = ２-メチルテトラゾ−ル-５-イ
ル １． ５-ｐ-メトキシベンジルチオテトラゾ−ル７.０
０ｇ（３１.５ミリモル）をメタノ−ル１５０mlにとか
し、氷冷下にジアゾメタンのエ−テル溶液（Ｎ−ニトロ
ソメチル尿素１４ｇから製造）を加え、１時間撹拌す
る。反応液を濃縮し、残渣をロ−バ−カラムクロマトグ
ラフィ−（トルエン：酢酸エチル＝５：１）で分離、精
製すれば５-ｐ-メトキシベンジルチオ-２-メチルテトラ
ゾ−ル［４.８６ｇ。NMR δ(CDCl₃) ppm: 3.78(s, 3H),
4.29(s, 3H), 4.38(s, 2H), 6.81〜6.85,7.30〜7.34(A
₂B₂, 4H)。IR ν(CHCl₃) cm^-1: 1611, 1512, 1390, 132
4, 1303。無色油状物。収率：６５％］と５-ｐ-メトキ
シベンジルチオ-１-メチルテトラゾ−ル［２.７１ｇ。N
MR δ(CDCl₃) ppm: 3.79(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.49
(s, 2H), 6.82〜6.86, 7.27〜7.31(A₂B₂, 4H)。IR ν(C
HCl₃)cm^-1: 1613, 1513,1465, 1305。白色結晶。収率：
３６％］を得る。

【００６９】２． ５-ｐ-メトキシベンジルチオ-２-メ
チルテトラゾ−ル４.８６ｇ（２０.５９ミリモル）をジ
クロロメタン４０mlとメタノ−ル４０mlの混液にとか
し、これに過塩素酸銀６.１７ｇ（２６.７８ミリモル）
を加え、室温で２時間撹拌する。反応液をメタノ−ル１
００mlで薄めて生成する５-アルゼンチオチオ-２-メチ
ルテトラゾ−ルの結晶を濾取、メタノ−ルで洗い、乾燥
する。これをジメチルホルムアミド４０mlにとかし、ブ
ロモクロロメタン４０mlと塩化リチウム２.６７ｇ（６
１.７ミリモル）を加え、室温で２０時間撹拌する。反
応液に飽和食塩水と酢酸エチルを加え、不溶物を濾去す
る。有機層を分取し、食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥後、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
−（トルエン：酢酸エチル＝２０：１）で精製すれば、
５-クロロメチルチオ-２-メチルテトラゾ−ル１.９１ｇ
を得る。無色油状物。収率：５６％。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 1440, 1422, 1410, 1395, 1325。

【００７０】製造例３ ヨ−ド置換

【化１３】 １）Het = １-メチル-１,２,４-トリアゾ−ル-３-イル ３-クロロメチルチオ-１-メチル-１,２,４-トリアゾ−
ル９８１mg（６.０ミリモル）をアセトン１０mlにとか
し、ヨウ化ナトリウム１.７８ｇ（１２ミリモル）を加
え、５０℃で３時間撹拌する。反応液を水で薄め、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水で洗い、硫酸ナトリウム
上で乾燥後、濃縮すれば、３-ヨ−ドメチルチオ-１-メ
チル-１,２,４-トリアゾ−ル１.５０ｇを得る。黄色油
状物。 NMR δ(CDCl₃) ppm: 3.94(s, 3H), 4.75(s, 2H), 8.07
(s, 1H)。

【００７１】２）Het = ２-メチル-１,２,４-トリアゾ
−ル-３-イル ３-クロロメチルチオ-２-メチル-１,２,４-トリアゾ−
ル９８１mg（６.００ミリモル）をアセトン１０mlにと
かし、ヨウ化ナトリウム１.７８ｇ（１２.００ミリモ
ル）を加え、５０℃で３時間撹拌する。反応液を水で薄
め、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、濃縮すれば、３-ヨ−ドメチルチオ-２-
メチル-１,２,４-トリアゾ−ル１.４７ｇを得る。黄色
油状物。 NMR δ(CDCl₃) ppm: 3.84(s, 3H), 4.71(s, 2H), 7.98
(s, 1H)。

【００７２】３）Het＝１,２,３-チアジアゾ−ル-５-イ
ル ５-クロロメチルチオ-１,２,３-チアジアゾ−ル９９９m
g（６.００ミリモル）をアセトン１０mlにとかし、これ
にヨウ化ナトリウム１.７８ｇ（１２.００ミリモル）を
加え、５０℃で２時間撹拌する。冷却後反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水で１回洗浄、無
水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮すれば、褐色油状
の５-ヨ−ドメチルチオ-１,２,３-チアジアゾ−ル１.５
５ｇを得る。 NMR δ(CDCl₃) ppm: 4.53(s, 2H), 8.62(s, 1H)。

【００７３】４）Het = １,３,４-チアジアゾ−ル-２-
イル ２-クロロメチルチオ-１,３,４-チアジアゾ−ル８４９m
g（５.１ミリモル）のアセトン１０ml溶液にヨウ化ナト
リウム１.５ｇ（２.０当量：１０ミリモル）を加え、５
０℃で３時間撹拌する。冷却後、反応液に水を加え、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、硫酸ナトリウムで
乾燥後、濃縮すれば、黄色油状の２-ヨ−ドメチルチオ-
１,３,４-チアジアゾ−ル（原料クロロメチル体約１０
％含有）１.２ｇを得る。 NMR δ(CDCl₃) ppm: 4.85(s, 2H), 9.14(s, 1H)。

【００７４】５）Het = ２-メチル-１,３,４-チアジア
ゾ−ル-５-イル ５-クロロメチルチオ-２-メチル-１,３,４-チアジアゾ
−ル７３０mg（４ミリモル）のアセトン６ml溶液にヨウ
化ナトリウム１.２ｇ（２.０当量：８ミリモル）を加
え、５５℃で２時間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水洗、硫酸ナトリウムで乾
燥後、濃縮すれば、黄色油状の５-ヨ−ドメチルチオ-２
-メチル-１,３,４-チアジアゾ−ル１.０５ｇを得る。 NMR δ(CDCl₃) ppm: 2.79(s, 3H), 4.78(s, 2H)。

【００７５】６）Het＝ １-メチルテトラゾリル ５-クロロメチルチオ-１-メチルテトラゾ−ル９８７mg
（６.００ミリモル）をアセトン１０mlにとかし、これ
にヨウ化ナトリウム１.７８ｇ（１２.００ミリモル）を
加え、５０℃で３時間撹拌する。冷却後反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水で洗浄、無水硫
酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮すれば、黄色油状の５
-ヨ−ドメチルチオ-１-メチルテトラゾ−ル１.３３ｇ
（Ｃｌ体約２０モル％含有）を得る。 NMR δ(CDCl₃) ppm: 3.98(s, 3H), 4.76(s, 2H)。

【００７６】７）Het = ２-メチルテトラゾ−ル-５-イ
ル ５-クロロメチルチオ-２-メチルテトラゾ−ル９８７mg
（６.０ミリモル）をアセトン１０mlにとかし、ヨウ化
ナトリウム１.７８ｇ（１２.００ミリモル）を加え、５
０℃で３時間撹拌する。反応液を水で薄め、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾
燥後、濃縮すれば、５-ヨ−ドメチルチオ-２-メチルテ
トラゾ−ル１.４３ｇを得る。黄色油状物。 NMR δ(CDCl₃) ppm: 4.38(s, 3H), 4.74(s, 2H)。

【００７７】製造例４ ヘテロ環修飾 １）１,２,３-トリアゾ−ル環のトリチル化 １,２,３-トリアゾ−ル-４-チオ-ル・ナトリウム塩（１
０９ｇ：８７０ミリモル）をジメチルホルムアミド３０
０mlに懸濁し、-２０〜-３０℃に冷却下にチオ−ル酢酸
クロロメチル（１０９ｇ：８７０ミリモル）を滴下し、
混合物を室温で２時間かきまぜる。反応液に氷冷下に塩
化トリチル（２９２ｇ：１.０５モル）とピリジン（８
４.６ml：１.０５モル）を加え、室温で１８時間かきま
ぜた後、ジクロロメタンでうすめ、食塩水で洗い、硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣をエ−テルか
ら結晶化すれば４-アセチルチオメチルチオ-１-トリチ
ル-１,２,３-トリアゾ−ル１８３ｇを得る。収率：４９
％。mp. １１５〜１１６℃。白色結晶。 NMR δ(CDCl₃) ppm: 2.29(s, 3H), 4.34(s, 2H), 7.05
〜7.15(m, 6H), 7.3〜7.4(m, 9H), 7.47(s, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 1688, 1488, 1442, 1199,1128, 10
72, 1033, 954。

【００７８】２）１,２,３-トリアゾ−ル環のメチル化 ４-アセチルチオメチルチオ-１,２,３-トリアゾ−ル
（６.００ｇ：３１.７５ミリモル）をテトラヒドロフラ
ン３０mlにとかし、−７８℃で１Ｍ−リチウム・ビス
（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液
（３５ml：３５ミリモル）を滴下し、同温度で５分間か
きまぜた後、トリフルオロメタンスルホン酸メチル
（４.０ml：３５ミリモル）を加え、さらに同温で２時
間かきまぜる。反応液に１０％塩酸２６mlを加え、水で
薄め、酢酸エチルで抽出する。抽出液を炭酸水素ナトリ
ウムと食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮す
る。

【００７９】残渣をシリカゲル・クロマトグラフィ−
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製すれば４
-アセチルチオメチルチオ-３-メチル-１,２,３-トリア
ゾ−ル［２.２２ｇ。NMR δ(CDCl₃) ppm: 2.32(s, 3H),
4.13(s,5H), 7.77(s, 1H)。IRν(CHCl₃)cm^-1: 1698,14
29, 1355, 1263, 1226,1205, 1127, 1100, 957。 mp.３
７〜３８℃。収率：３４％］、４-アセチルチオメチル
チオ-１-メチル-１,２,３-トリ アゾ−ル［８８４mg。N
MR δ(CDCl₃) ppm: 2.35(s, 3H), 4.11(s, 3H), 4.33
(s, 2H), 7.59(s, 1H)。IR ν(CHCl₃) cm^-1: 1691, 143
4, 1354,1285, 1131, 1106, 1048, 1031, 956。mp. ７
１〜７２℃。収率：１４％］および４-アセチルチオ メ
チルチオ-２-メチル-１,２,３-トリアゾ−ル［１７５m
g。NMR δ(CDCl₃) ppm: 2.35(s, 3H), 4.20(s, 3H), 4.
30(s,2H),7.56(s, 1H)。IR ν(CHCl₃) cm^-1: 1691,144
6, 1369, 1130, 1006, 990,956。油状物。収率：３％］
を得る。

【００８０】製造例５ ７位アミド化

【化１４】 １）Acyl = （Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルア
ミノチアゾ−ル-４-イル）-２-ペンテノイル ７β-アミノ-３-メタンスルホニルオキシ-３-セフェム-
４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル塩酸塩１.４９
ｇ（３ミリモル）と（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルホ゛ニルアミノ
チアソ゛-ル-４-イル）-２-ペンテン酸１.０３ｇ（３.４５ミ
リモル）のジクロルメタン３０ml懸濁液に−３０℃に
て、Ｎ−メチルモルホリン１.１ml（１０ミリモル）と
２分後にジクロロ燐酸フェニル０.４９ml（３.２７ミリ
モル）を加え、同温度で１時間２０分撹拌する。反応液
に１Ｎ塩酸６mlを加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を水、５％炭酸水素ナトリウム水と食塩水で洗い、硫酸
ナトリウムで乾燥後、濃縮する。残渣２.６ｇをイソプ
ロパノ−ル１００mlに加熱溶解し、冷却後、沈殿してく
る淡黄粉末を濾取すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-
ブトキシカルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-ペ
ンテノイルアミノ］-３-メタンスルホニルオキシ-３-セ
フェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル２.０
１ｇを得る。収率：９１％。

【００８１】NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.12(t, J=7.6Hz, 3
H), 1.54(s, 9H), 2.5〜2.7(m, 2H),2.85(s, 3H), 3.5
5, 3.80(ABq, J=18Hz, 2H), 5.09(d, J=5Hz, 1H), 5.95
(dd, J=5Hz, J=8Hz, 1H), 6.45(t, J=7.4Hz, 1H), 6.74
(s, 1H), 6.86((s, 1H), 7.2〜7.5(m, 10H), 7.80(d, J
=8Hz, 1H)。 IR ν(CHCl₃)cm^-1: 3400, 1786, 1725, 1669, 1545, 13
67, 1287, 1220,1156

【００８２】２）Acyl = （Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオ
キシイミノアセチル ２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリ
ル）-２-トリチルオキシイミノ酢酸（４１.７ｇ：７８.
８ミリモル）をジクロロメタン（６００ml）に懸濁し、
-３０℃とし、これにＮ-メチルモルホリン（７.５７５
ｇ：７５ミリモル）を加えて１０分間かきまぜる。これ
に７β-アミノ-３-メタンスルホニルオキシ-３-セフェ
ム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル塩酸塩（３
７.２７ｇ：７５ミリモル）を加え、同温度で５０分間
かきまぜた後、１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロ
ピル）カ−ボジイミド塩酸塩（１４.３８ｇ：７５ミリ
モル）を加え、氷冷下３時間かきまぜる。反応液を水で
うすめ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥
後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲル・クロマトグラ
フィ−（０.５％酢酸含有トルエン：酢酸エチル＝１
０：１）で精製し、溶出物をエ−テル・ヘキサンで処理
すれば７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニル
アミノ-４-チアゾリル）-２-トリチルオキシイミノアセ
トアミド］-３-メタンスルホニルオキシ-３-セフェム-
４-カルボン酸ジフェニルメチルエステルの白色粉末５
７.４２ｇを得る。収率：７９％。この生成物は約５％
の２-セフェム異性体を含有する。

【００８３】NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.48(s, 9H), 2.78
(s, 3H), 3.45, 3.76(ABq, J=18.6Hz,2H), 5.13(d, J=5
Hz, 1H), 6.06(dd, J=5Hz, J=8.8Hz, 1H), 6.96(s, 1
H), 7.02(s, 1H), 7.2〜7.5(m, 26H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 3400, 1793, 1724, 1690,1543, 15
13, 1493, 1445,1368, 1285, 1222, 1157。

【００８４】３）Acyl =（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカ
ルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-トリチルオキシイ
ミノアセチル ７β-アミノ-３-メタンスルホニルオキシ-３-セフェム-
４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル塩酸塩（３７.
２７ｇ：７５ミリモル）と（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-トリチルオキシ
イミノ酢酸（４５.６３ｇ：８６ミリモル）をジクロロ
メタン（６００ml）に懸濁し、-３０℃とし、これにＮ-
メチルモルホリン（２７.２ml：０.２５モル）を３分間
に加え、４分間後、二塩化燐酸フェニルエステル（１
２.３ml：８２ミリモル）を加え３時間かきまぜた後、
１０％塩酸４０mlを加え、水で薄め、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を水、炭酸水素ナトリウム水、希塩酸と水
で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣
をイソプロパノ-ル２リットルに加温溶解後、冷却して
粉末化すれば７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカル
ボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-トリチルオキシイミ
ノアセトアミド］-３-メタンスルホニルオキシ-３-セフ
ェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステルの白色粉
末６７ｇを得る。収率：９２％。

【００８５】４）Acyl＝（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカ
ルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-メトキシイミ
ノアセチル ７β-アミノ-３-メタンスルホニルオキシ-３-セフェム-
４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル・塩酸塩９９
４mg（２ミリモル）と（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカル
ボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-メトキシイミノ
酢酸６６２mg（２.２ミリモル）をジクロルメタン１６m
lに懸濁し、-３０℃にてＮ-メチルモルホリン０.７２ml
（６.６ミリモル）、ついで二塩化燐酸フェニルエステ
ル０.３３ml（２.２ミリモル）を加え、同温度で２時間
３０分撹拌する。反応液に１０％塩酸５mlを加え、反応
を停止し、酢酸エチル抽出、抽出液を水、５％炭酸水素
ナトリウム水、水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮
する。残渣をシリカゲルクロマト（０.５％酢酸含有ト
ルエン：酢酸エチル＝２：１）で精製すれば、７β-
［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノチアゾ
−ル-４-イル）-２-メトキシイミノアセチル〕アミノ-
３-メタンスルホニルオキシ-３-セフェム-４-カルボン
酸ジフェニルメチルエステル１.０７ｇを得る。収率：
７２％。

【００８６】NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.53(s, 9H), 2.83
(s, 3H), 3.63, 3.88(ABq, J=19Hz, 2H), 4.09(s, 3H),
5.18(d, J=5Hz, 1H), 6.04(dd, J=5Hz, J=9Hz, 1H),6.
95(s,1H), 7.2〜7.5(m, 13H)。

【００８７】５）Acyl = (Ｚ)-２-（２-ｔ-ブトキシカ
ルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-シクロペンチ
ルオキシイミノアセチル ７β-アミノ-３-メタンスルホニルオキシ-３-セフェム-
４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル塩酸塩１.４９
ｇ（３ミリモル）と（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボ
ニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-シクロペンチルオ
キシイミノ酢酸１.２３ｇ（３.５ミリモル）のジクロロ
メタン３０ml懸濁液に−３０℃でＮ−メチルモルホリン
１.１ml（１０ミリモル）を加え、１分後、ジクロロ燐
酸フェニル０.４９ml（３.３ミリモル）を加え、同温度
で２時間半撹拌する。反応液に１Ｎ塩酸６mlと水５０ml
を加え、酢酸エチル抽出する。抽出液を水、５％炭酸水
素ナトリウム水と水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、
シリカゲルクロマトグラフィ−（０.５％酢酸含有、ト
ルエン：酢酸エチル＝５：１）で精製すれば、７β−
［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノチアゾ
−ル-４-イル）-２-シクロペンチルオキシイミノアセト
アミド］-３-メタンスルホニルオキシ-３-セフェム-４-
カルボン酸ジフェニルメチルエステル１.８６ｇを得
る。白色泡状物。収率：７８％。

【００８８】NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.53(s, 9H), 1.3〜
2.0(m, 8H), 2.80(s, 3H),3.61, 3.88(ABq, J=19Hz, 2
H), 4.9〜5.0(m, 1H), 5.17(d, J=5Hz, 1H), 6.04(dd,
J=5Hz, J=9Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 7.3〜7.5(m, 12H),
8.6(brs, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 3400, 1792, 1724, 1685, 1543, 1
367, 1226, 1220, 1158。

【００８９】６）Acyl = （Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-（２-プロ
ペニルオキシイミノ）アセチル ７β-アミノ-３-メタンスルホニルオキシ-３-セフェム-
４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル塩酸塩１.４９
ｇ（３ミリモル）と（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボ
ニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-（２-プロペニル
オキシイミノ）酢酸１.１３ｇ（３.４６ミリモル）のジ
クロロメタン３０ml懸濁液に−３０℃にてＮ−メチルモ
ルホリンを１.１ml（１０ミリモル）と１分後にジクロ
ロ燐酸フェニル０.４９ml（３.２７ミリモル）を加え、
同温度で２時間撹拌する。反応液に１Ｎ塩酸６mlと水３
０mlを加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、５％
炭酸水素ナトリウム水と水で洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥後、シリカゲルクロマトグラフィ−（０.５％酢酸含
有、トルエン：酢酸エチル＝５：１）で精製すれば、７
β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノチ
アゾ−ル-４-イル）-２-（２-プロペニルオキシイミ
ノ）アセトアミド］-３-メタンスルホニルオキシ-３-セ
フェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル１.８
３ｇを得る。淡黄泡状物。収率：７９％。

【００９０】NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.53(s, 9H), 2.82
(s, 3H), 3.61, 3.86(ABq, J=20Hz, 2H), 4.80(d, J=6H
z, 2H), 5.17(d, J=5Hz, 1H), 5.23〜5.40(m, 2H), 5.9
4〜6.13(m, 2H), 6.95(s, 1H), 7.2〜7.5(m, 12H), 8.6
(brs, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 3400, 1792, 1725, 1686, 1544, 1
367, 1286, 1223, 1219, 1160。

【００９１】製造例６ 側鎖酸 １）（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノチア
ゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキシイミノ酢酸

【化１５】 １．（Ｚ）-２-（２-アミノチアゾ−ル-４-イル）-２-
ヒドロキシイミノ酢 酸エチルエステル８６ｇ（０.４モ
ル）のジクロロメタン１２００ml懸濁液に４-ジメチル
アミノピリジン９.６ｇ（７９ミリモル）を加え、次い
でジ炭酸ジ-ｔ- ブチル２４０ml（１.０４モル）を滴下
し、室温で１９時間撹拌する。反応液に０.５Ｎ塩酸５
００mlを加え、ジクロロメタン層を分取する。有機層を
食塩水で 洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮する。残
渣にエタノ−ル２００mlを加えて再濃縮する。残渣をエ
タノ−ル３００mlに溶かし、氷冷下水酸化ナトリウム６
４ｇ（１.６モル）の水３００ml溶液を滴下する。氷冷
下に３０分間、室温で１９時 間撹拌する。反応液に濃
塩酸１４０mlと氷水１０００mlを加え、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
する。結晶性残渣を水洗、乾燥し、エ-テルで洗えば、
（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノチ アゾ
−ル-４-イル）-２-ヒドロキシイミノ酢酸８６.３ｇを
得る。白色結晶。ｍ ｐ．１７０〜１７３℃（分解）。

【００９２】NMR δ(CDCl₃-CD₃SOCD₃)ppm: 1.55(s, 9
H), 7.38(s, 1H)。 IR ν(Nujol) cm^-1: 3640, 3510, 3125, 2520br, 1730,
1635, 1600, 1530,1295, 1165, 1000。

【００９３】２． （Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボ
ニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-ヒドロキシイミノ
酢酸８６.３ｇ（０.３０モル）のジメチルホルムアミド
６００ml溶液に炭酸カリウム９２ｇ（０.６７モル）と
塩化トリフェニルメチル１００ｇ（０.３６モル）を加
え、室温で３日間撹拌する。反応混合物を濃塩酸１１１
mlと氷水１５００mlの混液に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水、５％炭酸水素ナトリウム水、２％塩酸
と食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する。
残渣をジクロロメタンから結晶化すれば、（Ｚ）-２-
（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノチアゾ−ル-４-イ
ル）-２-トリチルオキシイミノ酢酸１４４ｇを得る。白
色結晶。収率：９１％。ｍｐ.１５７〜１５８℃。

【００９４】NMR δ(CDCl₃-CD₃SOCD₃) ppm: 1.50(s, 9
H), 7.04(s, 1H), 7.2〜7.4(m, 15H)。 IR ν(Nujol) cm^-1: 3200, 1726, 1697, 1563, 1281,
1243, 1155。

【００９５】２）（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニ
ルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-ペンテン酸

【化１６】 １． ４-クロロアセト酢酸メチルエステル７００mg
（４.６５ミリモル）とプロピオンアルデヒド４０５mg
（６.９７ミリモル）と酢酸２８mg（０.４７ミリモル）
をジクロロメタン３mlにとかし、これにピペリジン２４
mg（０.２８ミリモル）のジクロロメタン０.５ml溶液を
加える。混合物を−２７℃で１２０分間かきまぜる。反
応液を希塩酸と水で洗い、１５℃以下で減圧濃縮すれ
ば、４-クロロ-２-プロピリデンアセト酢酸メチルエス
テル８１８mgを得る。収率：９２％。 NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.08(t, J=7.5Hz, 3H), 1.55(t, J
=7.5Hz, 3H), 2.2〜2.8(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.82(s,
3H), 4.35(s, 2H), 4.40(s, 2H), 7.0〜7.4(m,1H)。

【００９６】２． ４-クロロ-２-プロピリデンアセト
酢酸メチルエステル８１８mg（４.２９ミリモル）をジ
メチルホルムアミド２.１mlにとかし、これに臭化ナト
リウム９５７mg（９.３ミリモル）を加え、２２℃で２
時間かきまぜれば、４-ブロモ-２-プロピリデンアセト
酢酸メチルエステル［NMR δ(CDCl₃) ppm:1.15(t, J=7.
5Hz, 3H), 2.50(q, J=7.5Hz, 3H), 2.53(q, J=7.5Hz, 2
H), 3.82(s, 3H), 3.90(s, 3H), 4.15(s, 2H), 4.22(s,
2H), 7.10(t, J=7.5Hz,1H), 7.12(t, J=7.5Hz,1H)］の
溶液を得る。これをジクロロメタン０.７mlで薄め、チ
オ尿素３５４mg（４.６５ミリモル）のジメチルホルム
アミド１.４ml溶液を加え、−１５℃〜３０℃で２５分
間かきまぜる。反応液を水酸化ナトリウム水と食塩水で
洗い、１５℃以下で減圧濃縮後、アセトン１.８mlを加
え、３５％塩酸で中和する。析出する結晶をアセトンで
洗い、乾燥すれば、（Ｚ）-２-（２-アミノチアゾ−ル-
４-イル）-２-ペンテン酸メチルエステル塩酸塩４５２m
gを得る。収率：４３％。mp.７９〜８０℃（分解）。元
素分析値は C₉H₁₂N₂O₂S・HCl・H₂O に一致する。 NMR δ(CD₃OD) ppm: 1.14(t, J=8Hz, 3H), 2.61(qd, J=
7.6Hz, 2H), 3.84(s,3H), 6.71(t, J=7.6Hz, 1H), 6.83
(s, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 3360, 3095, 1721, 1635, 1592, 1
235。

【００９７】３． （Ｚ）-２-（２-アミノチアゾ−ル-
４-イル）-２-ペンテン酸メチルエステル塩酸塩５５０m
g（２.２ミリモル）をジクロロメタン３mlにとかし、７
％炭酸水素ナトリウム水３.８mlを加えてふりまぜる。
有機層を分取、１.７mlまで濃縮する。濃縮液にジ炭酸
ジｔ-ブチルエステル０.５３ml（２.３ミリモル＝１.０
５当量）とピリジン５７μl（０.７２ミリモル）または
ジメチルアミノピリジン２７mg（０.２２ミリモル）の
ジクロロメタン０.８ml溶液を加え、２５℃で６時間か
きまぜる。反応液に１.６％塩酸１.７２mlを加えてかき
まぜる。有機層を分取、炭酸水素ナトリウム水で洗い、
乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル・カラム・ク
ロマトグラフィ−により精製すれば、（Ｚ）-２-（２-
ｔ-ブトキシカルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２
-ペンテン酸メチルエステル５２８mgを得る。収率：７
１％。油状物。 NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.10(t, J=7.6Hz, 3H), 1.52(s, 9
H) 2.42(qd, J=7.6Hz,2H), 3.85(s, 3H), 6.76(t, J=7.
6Hz,1H), 6.89(s, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 3680, 1723, 1522, 1218。

【００９８】４． （Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボ
ニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-ペンテン酸メチル
エステル４２５mg（１.４ミリモル）をイソプロパノ−
ル１.３mlと水３.７mlの混液にとかし、水酸化ナトリウ
ム１６３mg（４.１ミリモル）を加え、６５℃で９０分
間撹拌する。反応液に３５％塩酸を加えてｐＨ４.７と
し、２０℃に１時間放置する。析出する結晶を濾取、イ
ソプロパノ−ルで洗い、乾燥すれば、（Ｚ）-２-（２-
ｔ-ブトキシカルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２
-ペンテン酸３２５mgを得る。収率：８６％。ｍｐ.１８
７℃（分解）。 NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.09(t, J=7.6Hz, 3H), 1.55(s, 9
H) 2.64(qd, J=7.6Hz,2H), 6.69(t, J=7.6Hz, 1H), 6.9
6(s, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 3160, 2548br, 1721, 1685, 1556,
1252, 1156。

【００９９】製造例７ その他の反応 １）脱アシル化（１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル） ７β-フェニルアセトアミド-３-（１,２,３-トリアゾ−
ル-４-イル）チオメチルチオ-３-セフェム-４-カルボン
酸ジフェニルメチルエステル（６２９mg：１ミリモル）
をジクロロメタン７mlにとかし、氷冷下にピリジン（１
６２μｌ：２ミリモル）と五塩化燐（３８０mg：１.８
ミリモル）を加え、室温で４０分間かきまぜる。溶液を
１，３-ブタンジオ−ル（０.４６ml）のジクロロメタン
２ml溶液中に−３０℃で滴下する。氷冷下３０分間かき
まぜた後、水でうすめ、ジクロロメタンで抽出する。抽
出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣は
酢酸エチル−ジクロロメタンから７β-アミノ-３-（１,
２,３-トリアゾ−ル-４-イル）チオメチルチオ-３-セフ
ェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル塩酸塩を
含む粉末５１８mgを与える。この粉末１００mgをジクロ
ロメタンに懸濁し、５％炭酸水素ナトリウム水とふりま
ぜた後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣
をシリカゲル・クロマトグラフィ−で精製すれば７β-
アミノ-３-（１,２,３-トリアゾ-ル-４-イル）チオメチ
ルチオ-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル１０mgを得る。収率：１０％。

【０１００】NMR δ(CDCl₃-CD₃OD) ppm: 3.61, 3.73(AB
q, J=17Hz, 2H), 4.07, 4.14(ABq,J=14Hz, 2H), 4.74
(d, J=5Hz, 1H), 4.95(d, J=5Hz, 1H), 6.96(s, 1H),
7.2〜7.5(m, 10H), 7.56(s, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1 : 1776, 1726。

【０１０１】２）脱アシル化（Het = トリチル-１,２,
３-トリアゾ−ル-４-イル） ７β-フェニルアセトアミド-３-（１,２,３-トリアゾ−
ル-４-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カルボン
酸ジフェニルメチルエステル１０.０ｇ（１５.９ミリモ
ル）をジクロロメタン１００mlにとかし、氷冷する。こ
れにピリジン１.５４ml（１９.１ミリモル）、塩化トリ
チル５.３２ｇ（１９.１ミリモル）を加え、室温で１時
間撹拌する。反応液に１０％塩酸２mlを加え、水で薄
め、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する。残渣をジクロロメタ
ン５０mlにとかし、氷冷下にピリジン２.５７ml（３１.
８ミリモル）と五塩化燐５.９６ｇ（２８.６ミリモル）
を加え、３０分間撹拌する。反応液を−３０℃とした
１.３−ブタンジオ−ル８.６ml（９５.９ミリモル）の
ジクロロメタン２５ml溶液中に滴下して加え、−２０〜
−３０℃で１０分間、氷冷下４０分間撹拌する。

【０１０２】反応液に水を加え、ジクロロメタンでうす
め、食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
する。残渣をエ−テルで粉末化し、エ−テルで洗い、ジ
クロロメタンにとかし、５％炭酸水素ナトリウム水で洗
い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮する。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィ−（トルエン：酢酸エチル
＝２：１）で分離、精製すれば、７β-アミノ-３-（ト
リチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチ
オ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル［６.７０ｇ。淡黄色泡状物。収率：５６％。NMR
δ(CDCl₃) ppm: 3.62, 3.82(ABq, J=17.6Hz, 2H), 4.0
5, 4.16(ABq, J=13.4Hz,2H), 4.66(d, J=5.0Hz, 1H),
4.87(d, J=5.0Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 7.05〜7.5(m, 25
H), 7.45(s,1H)。IR ν(CHCl₃) cm^-1: 3410, 1782, 173
1, 1605, 1496, 1450, 1390, 1368］と７β-アミノ-３-
（１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルチ オメチルチオ）-
３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル
［２.７ ２ｇ。淡黄色結晶性粉末。収率：３３％。NMR
δ(CDCl₃) ppm: 3.58, 3.73(ABq,J=17.5Hz, 2H), 4.05,
4.14(ABq, J=13.7Hz, 2H), 4.73(d, J=5.0Hz, 1H), 4.
94(d, J=5.0Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 7.25〜7.5(m, 10
H), 7.56(s, 1H)。IR ν(CHCl₃) cm^-1: 3430, 1780, 17
30, 1602, 1495, 1451, 1388, 1362。m.p. 112〜115
℃］を得る。

【０１０３】３）スルホキシド化 ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-
４-チアゾリル）-２-トリチルオキシイミノアセトアミ
ド］-３-メタンスルホニルオキシ-３-セフェム-４-カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル３０.０ｇ（３０.９ミ
リモル）をジクロロメタン３００mlにとかし、−３０℃
に冷却する。これにｍ-クロロ過安息香酸７.３３ｇ（純
度８０％：１.１当量：３４.０ミリモル）を加え、−２
０〜−３０℃で２０分間撹拌する。２０分後、反応液に
５％チオ硫酸ナトリウム水溶液１５mlを加え、ジクロロ
メタンでうすめた後、５％炭酸水素ナトリウム水と食塩
水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（トルエン：
酢酸エチル＝５：１→３：１）で精製すれば、淡褐色泡
状の７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルア
ミノ-４-チアゾリル)-２-トリチルオキシイミノアセトア
ミド］-３-メタンスルホニルオキシ-３-セフェム-４-カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル・１β-オキシド２
８.９ｇを得る。収率：９５％。

【０１０４】NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.50(s, 9H), 2.74
(s, 3H), 3.35, 3.89(ABq, J=18.6Hz,2H), 4.55(d, J=
5.0Hz, 1H) 6.31(dd, J=5.0Hz, J=10.1Hz, 1H), 7.00
(s, 2H),7.15〜7.50(m, 25H), 7.88(d,J=10.1Hz, 1H),
8.33(bs, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1 : 3400, 1806, 1725, 1687, 1543,
1510, 1493, 1368, 1282, 1227, 1188, 1154。

【０１０５】４）チオ−ル化 ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-
４-チアゾリル）-２-トリチルオキシイミノアセトアミ
ド］-３-メタンスルホニルオキシ-３-セフェム-４-カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル・１β-オキシド２５.
０ｇ（２５.３ミリモル）をジメチルホルムアミド２０
０mlにとかし、−３０℃に冷却する。これに、水硫化ナ
トリウム水和物（７０％：５.０７ｇ：２.５当量：６
３.４ミリモル）を加え、−２０〜−３０℃で１時間撹
拌する。反応液に１０％塩酸２０mlを加え、水でうす
め、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する。残渣をトルエン
に溶解、濃縮乾固すれば、黄色泡状の７β-［（Ｚ）-２
-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-
２-トリチルオキシイミノアセトアミド］-３-メルカプ
ト-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル・１β-オキシド２３.３ｇ（トルエン８^W/_W％含有）
を得る。収率：９１％。

【０１０６】NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.49(s, 9H), 3.27,
3.67(ABq, J=18.4Hz, 2H),4.50(d,J=4.8Hz, 1H), 5.12
(bs, 1H), 6.25(dd, J=4.8Hz, J=10.0Hz, 1H), 6.90(s,
1H), 7.01(s, 1H), 7.15〜7.61(m, 25H), 7.84(d, J=1
0.0Hz, 1H), 8.41(bs, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 3396, 1799, 1715, 1686, 1543, 1
509, 1493, 1445, 1383, 1369, 1277, 1155。

【０１０７】実施例１ ３位置換基導入

【化１７】 １）Acyl = フェニルアセチル Het = １,２,３-トリアゾ−ル-４-イル ４-アセチルチオメチルチオ-１,２,３-トリアゾ−ル
（９２０mg：４.８７ミリモル）をジメチルホルムアミ
ド２４mlにとかし、−６０℃でナトリウム・メトキシド
のメタノ−ル溶液（１.２８Ｎ：７.５ml）を滴下する。
同温で３０分間放置後７β-フェニルアセトアミド-３-
メタンスルホニルオキシ-３-セフェム-４-カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル（２.３２ｇ：４ミリモル）の
ジメチルホルムアミド８ml溶液を滴下する。３０分後、
反応液を１０％塩酸で中和し、水で薄め、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、シ
リカゲル・クロマトグラフィ−で精製する。残渣を酢酸
エチルから結晶化させれば７β-フェニルアセトアミド-
３-（１,２,３-トリアゾ-ル-４-イル）チオメチルチオ-
３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル
１.１４ｇを得る。収率：４５％。mp. １６９〜１７１
℃（分解）。

【０１０８】NMR δ(CDCl₃-CD₃OD) ppm: 3.52, 3.62(AB
q, J=17Hz, 2H), 3.64(s, 2H), 4.07, 4.11(ABq, J=14H
z, 2H), 4.95(d, J=5Hz, 1H), 5.74(d, J=5Hz, 1H), 6.
92(s, 1H), 7.2〜7.5(m, 15H), 7.57(s, 1H)。 IR ν(KBr) cm^-1: 3400, 3300, 1784, 1700, 1650, 152
0, 1375, 1220, 1170。

【０１０９】２）Acyl = （Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-ペンテノイ
ル Het = １,２,３-トリアゾ−ル-４-イル ４-アセチルチオメチルチオ-１,２,３-トリアゾ−ル２
３０mg（１.２２ミリモル）のジメチルホルムアミド６m
l溶液に−６０℃にて１.２６Ｎ-ナトリウムメトキシド
・メタノ−ル溶液１.９mlを滴下し、２０分間撹拌後、
７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾ−ル-４-イル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-メ
タンスルホニルオキシ-３-セフェム-４-カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル７４０mg（１ミリモル）のジメチ
ルホルムアミド３ml溶液を加え、同温度でさらに４０分
間撹拌する。反応液に１０％塩酸２mlと水３０mlを加
え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、硫酸ナトリ
ウム乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィ−（トルエ
ン：酢酸エチル＝２：１）で精製すれば、７β-
［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノチアゾ
−ル-４-イル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-（１,２,
３-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ）-３-セフェ
ム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル５５３mgを
得る。白色泡状物。収率：７０％。

【０１１０】NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.14(t, J=7.6Hz, 3
H), 1.54(s, 9H), 2.55〜2.75(m, 2H), 2.9〜3.3(broa
d, 2H), 3.91, 4.07(ABq, J=12Hz, 2H), 4.98(d, J=4.4
Hz, 1H), 5.5〜5.6(broad, 1H), 6.44(t, J=7.4Hz, 1
H), 6.82(s, 1H), 6.83(s, 1H),7.2〜7.5(m, 10H), 7.6
2(s,1H), 8.11(d, J=8Hz, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 3420, 3330, 3150, 1758, 1712, 1
665, 1551, 1218, 1155。

【０１１１】３）Acyl = （Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-シクロペン
チルオキシイミノアセチル Het = １,２,３-トリアゾ−ル-４-イル ４-アセチルチオメチルチオ-１,２,３-トリアゾ−ル３
７４mg（１.９８ミリモル）のジメチルホルムアミド９m
l溶液に、−６０℃にて１.２６Ｎナトリウムメトキシド
のメタノ−ル溶液３.１mlを滴下し、２５分間撹拌後、
これに７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニル
アミノチアゾ−ル-４-イル）-２-シクロペンチルオキシ
イミノアセトアミド］-３-メタンスルホニルオキシ-３-
セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル１.
２０ｇ（１.５ミリモル）のジメチルホルムアミド４.５
ml溶液を滴下する。同温度で４０分間撹拌後、酢酸０.
３mlを加え、水でうすめ、酢酸エチル抽出する。抽出液
を水、５％炭酸水素ナトリウム水と水で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥後シリカゲルクロマトグラフィ−（トルエ
ン：酢酸エチル＝３：１→２：１）で精製する。溶出物
をトルエンから結晶化し、さらに酢酸エチルから再結晶
すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニ
ルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-シクロペンチルオキ
シイミノアセトアミド］-３-（１,２,３-トリアゾ−ル-
４-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸
ジフェニルメチルエステル２７４mgを得る。収率：２２
％。mp.１９８℃（分解）。

【０１１２】NMR δ(CDCl₃-CD₃OD) ppm: 1.55(s, 9H),
1.3〜2.0(m, 8H), 3.56, 3.72(ABq,J=17Hz, 2H), 4.15
(s, 2H), 4.9〜5.0(m, 1H), 5.06(d, J=4.8Hz, 1H), 5.
86(d,J=4.8Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 7.3〜7.5(m, 11H),
7.60(s, 1H)。 IR ν(KBr) cm^-1: 3330, 3200, 1785, 1725, 1698, 166
0, 1570, 1525, 1370,1241, 1220, 1160。

【０１１３】４）Acyl = （Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-（２-プロ
ペニルオキシイミノ）アセチル Het = １,２,３-トリアゾ−ル-４-イル ４-アセチルチオメチルチオ-１,２,３-トリアゾ−ル２
３０mg（１.２２ミリモル）のジメチルホルムアミド６m
l溶液に、−６０℃にて１.２６Ｎナトリウムメトキシド
のメタノ−ル溶液１.９mlを滴下し、同温度で２５分間
撹拌後、−７８℃に冷却する。反応液に７β-［（Ｚ）-
２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノチアゾ−ル-４-
イル）-２-（２-プロペニルオキシイミノ）アセトアミ
ド］-３-メタンスルホニルオキシ-３-セフェム-４-カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル７７０mg（１ミリモ
ル）のジメチルホルムアミド３ml溶液を滴下し、同温度
で４０分間撹拌する。反応液に１Ｎ塩酸２mlと水５０ml
を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、硫酸ナ
トリウムで乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィ−（ト
ルエン：酢酸エチル＝２：１）で精製する。溶出物をト
ルエンより結晶化させれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ
-ブトキシカルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-
（２-プロペニルオキシイミノ）アセトアミド］-３-
（１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ）-３
-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル４
１５mgを得る。白色結晶。収率：５１％。ｍｐ．１６７
〜１７０℃（分解）。

【０１１４】NMR δ(CDCl₃-CD₃OD) ppm：1.55(s, 9H),
3.54, 3.69(ABq, J=17Hz, 2H), 4.16(s, 2H), 4.82(d,
J=5.8Hz, 2H), 5.07(d, J=4.6Hz, 1H), 5.26(dd, J=1.4
Hz,J=10.6Hz, 1H), 5.37(dd, J=1.4Hz, J=17.4Hz, 1H),
5.86(d, J=4.6Hz, 1H), 6.04(ddt, J=5.8Hz, J=10.6H
z, J=17.4Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 7.3〜7.5(m, 11H),7.
60(s, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 3400, 3300, 3200, 1782, 1717, 1
696, 1658, 1534, 1370, 1281, 1240, 1221, 1154。

【０１１５】５）Acyl = （Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオ
キシイミノアセチル Het = １,２,３-トリアゾ−ル-４-イル ４-アセチルチオメチルチオ-１,２,３-トリアゾ−ル
（１１.５０ｇ：６１ミリモル）をジメチルホルムアミ
ド３００mlにとかし、−６０〜−５０℃でナトリウムメ
トキシド（１.２８Ｎ：９４ml）のメタノ−ル溶液を滴
下する。混合物を２０分間撹拌後、７β-［（Ｚ）-２-
（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-
２-トリチルオキシイミノアセトアミド］-３-メタンス
ルホニルオキシ-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニル
メチルエステル（４８.５５ｇ：５０ミリモル）のジメ
チルホルムアミド１９０ml溶液を同温で７分間に滴下す
る。５０分後、反応液に酢酸１０mlを加え、水２リット
ルで薄め、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣をト
ルエンから結晶化後、酢酸エチル−トルエンから再結晶
すれば７β-［(Ｚ)-２-（2-ｔ-ブトキシカルボニルアミ
ノ-４-チアゾリル）-２-トリチルオキシイミノアセトア
ミド］-３-（１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル）チオメ
チルチオ-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチル
エステルの白色結晶２９.１４ｇを得る。収率：５７
％。分解点１９０〜２００℃。

【０１１６】NMR δ(CDCl₃-CD₃OD) ppm: 1.53(s, 9H),
3.45, 3.63(ABq, J=17.2Hz, 2H), 4.12, 4.15(ABq, J=1
4.2Hz, 2H), 5.08(d, J=5Hz, 1H), 5.88(d, J=5Hz, 1
H), 6.98(s, 1H), 7.08(s, 1H), 7.2〜7.5(m, 25H), 7.
60(s, 1H)。 IR ν(KBr) cm^-1: 3390, 3210, 1800, 1725, 1688, 155
5, 1495, 1449, 1375,1275, 1245, 1225, 1155。

【０１１７】６）Acyl = （Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオ
キシイミノアセチル Het = １,２,３-トリアゾ−ル-４-イル（ベンゾイルチ
オ試薬）４-ベンゾイルチオメチルチオ-１,２,３-トリ
アゾ−ル１５０mg（０.６０ミリモル）をジメチルホル
ムアミド３mlにとかし、-６０℃でナトリウムメトキシ
ド のメタノ−ル溶液（１.２６Ｎ：０.９５ml）を加
え、−５０〜−６０℃で８０分間撹拌する。反応液に−
６０℃で７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニ
ルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキシイミ
ノアセトアミド］-３-メタンスルホニルオキシ-３-セフ
ェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル４８５mg
（０.５ミリモル）のジメチルホルムアミド２ml溶液を
加え、−７０℃で ２０分間撹拌する。反応液に酢酸０.
１mlを加え、水でうすめ、酢酸エチルで抽 出する。抽
出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮す
る。残渣をトルエンから再結晶すれば、７β-［（Ｚ）-
２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミ ノチアゾ−ル-４-
イル）-２-トリチルオキシイミノアセトアミド］-３-
（１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ）-３
-セフェム-４-カルボン酸ジフェ ニルメチルエステル２
２７mgを得る。無色結晶。収率：４４％。

【０１１８】NMR δ(CDCl₃-CD₃OD) ppm: 1.53(s, 9H),
3.45, 3.63(ABq, J=17.2Hz, 2H), 4.12, 4.15(ABq, J=1
4.2Hz, 2H), 5.08(d, J=5Hz, 1H), 5.88(d, J=5Hz, 1
H), 6.98(s, 1H), 7.08(s, 1H), 7.2〜7.5(m, 25H), 7.
60(s, 1H)。 IR ν(KBr) cm^-1: 3390, 3210, 1800, 1725, 1688, 155
5, 1495, 1449, 1375,1275, 1245, 1225, 1155。

【０１１９】７）Acyl = （Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオ
キシイミノアセチル Het = トリチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル ４-アセチルチオメチルチオ-１-トリチル-１,２,３-ト
リアゾ−ル（２５.０ｇ：５８ミリモル）をジメチルホ
ルムアミド３００mlとテトラヒドロフラン１００mlの混
液にとかし、−７８℃としてナトリウム・メトキシドの
メタノ−ル溶液（１.３５Ｎ：３７.８ml：５１ミリモ
ル）を滴下後、１５分間かきまぜる。これに−７８℃に
冷却した７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニ
ルアミノ-４-チアゾリル）-２-トリチルオキシイミノア
セトアミド］-３-メタンスルホニルオキシ-３-セフェム
-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル（４５.０
ｇ：４６.３ミリモル）のジメチルホルムアミド１２０m
lとテトラヒドロフラン４５ml溶液を５分間に加え、−
７８℃で１時間撹拌後、１０％塩酸１９mlを加え、水
１.５リットルでうすめ、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮
する。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィ−（トルエ
ン：酢酸エチル＝１５〜１０：１）で精製、ｎ-ヘキサ
ン-エ−テルで粉末化すれば７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-
ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-トリチ
ルオキシイミノアセトアミド］-３-（１-トリチル-１,
２,３-トリアゾ−ル-４-イル）チオメチルチオ-３-セフ
ェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステルの白色粉
末４９.１ｇを得る。収率：８４％。

【０１２０】NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.50(s, 9H), 3.31,
3.56(ABq, J=17Hz, 2H), 4.05(s, 2H), 4.97(d, J=4.8H
z, 1H), 5.84(dd, J=4.8Hz, J=8.7Hz,1H), 6.86(s,1H),
7.02(s, 1H), 7.05〜7.4(m, 41H), 7.45(s, 1H), 8.4
〜8.7(brs, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 3400, 1783, 1718, 1685, 1541, 1
490, 1443, 1368, 1154。

【０１２１】８）Acyl = （Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-メトキシイ
ミノアセチル Het＝１-トリチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル ４-アセチルチオメチルチオ-１-トリチル-１,２,３-ト
リアゾ−ル４１４mg（０.９６ミリモル）のジメチルホ
ルムアミド５ml-テトラヒドロフラン２.５ml溶液に-７
８℃で１.２８Ｎナトリウムメトキシド０.６９ml（０.
８８ミリモル）を加え、１２分間撹拌する。これに７β
-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノチア
ゾ−ル-４-イル）-２-メトキシイミノアセチル〕アミノ
-３-メタンスルホニルオキシ-３-セフェム-４-カルボン
酸ジフェニルメチルエステル５９４mg（０.８ミリモ
ル）のジメチルホルムアミド２.５ml溶液を２分間で滴
下し、同温度で１時間撹拌する。反応液に１０％塩酸１
mlを加え、反応を停止し、酢酸エチル抽出、抽出液を水
洗、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィ−（トルエン：酢酸エチル＝２：
１）で精製すれば、白色泡状の７β-［（Ｚ）-２-（２-
ｔ-ブトキシカルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２
-メトキシイミノアセチル〕アミノ-３-（１-トリチル-
１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル）チオメチルチオ-３-
セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル５７
９mgを得る。収率：７０％。

【０１２２】NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.52(s, 9H), 3.65,
3.81(ABq, J=18Hz, 2H), 4.10, 4.19(ABq, J=12Hz, 2
H), 5.02(d, J=4.8Hz, 1H), 5.90(dd, J=4.8Hz, J=8.8H
z, 1H), 6.87(s, 1H), 7.0〜7.5(m,27H), 8.8(brs, 1
H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 3400, 1780, 1720, 1680, 1540, 1
370。

【０１２３】９）Acyl＝（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカ
ルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキ
シイミノアセチル Het＝１−メチル-１,２,３-トリアゾリル-４-イル ４-アセチルチオメチルチオ-１-メチル-１,２,３-トリ
アゾ−ル（３９２mg：1.９３ミリモル）をジメチルホル
ムアミド６mlとテトラヒドロフラン２mlの混液にとか
し、−７８℃で１.２８Ｎナトリウムメトキシド（１.３
３ml：１.７０ミリモル）メタノ−ル溶液を滴下して１
５分間撹拌する。これに７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブ
トキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-トリチル
オキシイミノアセトアミド］-３-メタンスルホニルオキ
シ-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル（１.５０ｇ：１.５４ミリモル）のジメチルホルムア
ミド５ml溶液を加え、同温で１時間かきまぜた後、１０
％塩酸で中和し、水でうすめ、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィ−（ト
ルエン：酢酸エチル＝３：２）で精製すれば、７β-
［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チ
アゾリル）-２-トリチルオキシイミノアセトアミド］-
３-（１-メチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル）チオ
メチルチオ-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル１.４３ｇを得る。収率：９０％。無色泡状
物。

【０１２４】NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.49(s, 9H), 3.35,
3.51(ABq, J=16.8Hz, 2H),3.92(s,3H), 4.08(s, 2H),
5.06(d, J=4.7Hz, 1H), 5.91(dd, J=8.6Hz, J=4.7Hz, 1
H),6.93(s, 1H), 6.99(s, 1H), 7.15〜7.50(m, 26H),
7.66(d, J=8.6Hz, 1H), 8.83(brs, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 3390, 1781, 1714, 1684,1540, 14
90, 1443, 1366,1281, 1218, 1153, 970。

【０１２５】１０）Acyl＝（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオ
キシイミノアセチル Het＝２−メチル-１,２,３-トリアゾリル-４-イル ４-アセチルチオメチルチオ-２-メチル-１,２,３-トリ
アゾ−ル（３９２mg：１.９３ミリモル）をジメチルホ
ルムアミド８mlとテトラヒドロフラン４mlの混液にとか
し、−７８℃で１.２８Ｎナトリウムメトキシド（１.３
３ml：１.７０ミリモル）メタノ−ル溶液を滴下し、１
５分間かきまぜる。これに７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-
ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-トリチ
ルオキシイミノアセトアミド］-３-メタンスルホニルオ
キシ-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル（４.５０ｇ：１.５４ミリモル）のジメチルホルム
アミド５ml溶液を加え、同温で１時間かきまぜた後、１
０％塩酸で中和し、水で薄め、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィ−（ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製すれば７β-
［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チ
アゾリル）-２-トリチルオキシイミノアセトアミド］-
３-（２-メチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル）チオ
メチルチオ-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル１.４５ｇを得る。収率：９１％。無色泡状
物。

【０１２６】NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.50(s, 9H), 3.32,
3.43(ABq, J=16.8Hz, 2H),3.98(s,2H), 4.10(s, 3H),
5.07(d, J=4.9Hz, 1H), 5.86(dd, J=8.3Hz, J=4.9Hz, 1
H),6.90(s, 1H), 6.99(s, 1H), 7.15〜7.45(m, 25H),
7.49(s, 1H), 7.61(d,J=8.3Hz, 1H), 8.85(brs, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 3402, 1785, 1717, 1686,1543, 14
93, 1445, 1369,1280, 1155, 1115, 1079, 972, 910。

【０１２７】１１）Acyl＝（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオ
キシイミノアセチル Het＝１−トリチル-１,２,４-トリアゾリル-３-イル ３-アセチルチオメチルチオ-１-トリチル-１,２,４-ト
リアゾ−ル（１.１７ｇ：２.７１ミリモル）をジメチル
ホルムアミド１０mlとテトラヒドロフラン５mlの混液に
溶かし、−７８℃でナトリウム・メトキシドのメタノ−
ル溶液（１.２８Ｎ：２.０ml：２.５６ミリモル）を滴
下し、同温で１５分間かきまぜる。これに７β-
［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チ
アゾリル）-２-トリチルオキシイミノアセトアミド］-
３-メタンスルホニルオキシ-３-セフェム-４-カルボン
酸ジフェニルメチルエステル（２.４０ｇ：２.４７ミリ
モル）のジメチルホルムアミド５ml溶液を滴下、同温で
５０分間かきまぜた後、１０％塩酸０.９５mlを加え、
水でうすめ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣を
シリカゲル・クロマトグラフィ−（トルエン：酢酸エチ
ル＝３：１）で精製すれば７β−［（Ｚ）-２-（２-ｔ-
ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-トリチ
ルオキシイミノアセトアミド］-３-（１-トリチル-１,
２,４-トリアゾ−ル-３-イル）チオメチルチオ-３-セフ
ェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステルの無色泡
状物１.９３ｇを得る。

【０１２８】NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.50(s, 9H), 3.30,
3.41(ABq, J=17.4Hz, 2H),4.17(s,2H), 4.95(d, J=4.9H
z, 1H), 5.90(dd, J=4.9Hz, J=8.5Hz, 1H), 6.94(s, 1
H),7.02(s, 1H), 7.05〜7.55(m, 41H),7.89(s, 1H), 8.
4〜8.6(brs, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 3398, 1781, 1715, 1683,1540, 14
90, 1442, 1367,1270, 1154。

【０１２９】１２）Acyl＝（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオ
キシイミノアセチル Het＝５-テトラゾリル ５-アセチルチオメチルチオテトラゾ−ル４７８mg（２.
５２ミリモル）をジメチルホルムアミド３０mlにとか
し、-７０℃に冷却する。これにナトリウムメトキシド
のメタノ-ル溶液（１.２６Ｎ）３.９mlを滴下し、-６０
〜-６５℃で２５分間撹拌する。-７０℃に冷却した反応
液に、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニル
アミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキシイミノ
アセチル〕アミノ-３-メタンスルホニルオキシ-３-セフ
ェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル２.００
ｇ（２.０６ミリモル）のジメチルホルムアミド７ml溶
液を滴下し、-６５〜-７０℃で４０分間撹拌する。反応
液に１０％塩酸０.５mlを加え、水でうすめ、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、濾過、濃縮する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ−（トルエン：酢酸エチル＝１：１→
酢酸エチル→０.５％酢酸含有酢酸エチル）で精製すれ
ば、淡黄色泡状の７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオ
キシイミノアセチル〕アミノ-３-（５-テトラソ゛リル)チオメチルチオ
-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル
９６８mgを得る（約１０％の構造不明の副産物を含
有）。

【０１３０】NMR δ(CDCl₃-CD₃OD) ppm: 1.52(s, 9H),
3.58, 3.71(ABq, J=17.6Hz, 2H), 4.46(s, 2H), 5.10
(d, J=4.8Hz, 1H), 5.99(d, J=4.8Hz, 1H), 6.95(s, 1
H), 7.06(s, 1H), 7.15〜7.50(m, 25H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 3402, 3200(br), 1786, 1717, 167
2, 1544, 1492, 1446, 1369, 1280, 1154。

【０１３１】１３）Acyl = （Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキ
シカルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリチル
オキシイミノアセチル Het＝２-ピリジル ２-アセチルチオメチルチオピリジン２４９mg（１.２５
ミリモル）をジメチルホルムアミド４mlとテトラヒドロ
フラン２mlの混液にとかし、−７８℃に冷却する。これ
に１.２６Ｎ−ナトリウムメトキシド−メタノ−ル溶液
０.８７ml（１.１０ミリモル）を滴下し、−７８℃で１
５分間撹拌する。これに７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブ
トキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-トリチル
オキシイミノアセトアミド］-３-メタンスルホニルオキ
シ-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル９７１mg（１.００ミリモル）のジメチルホルムアミ
ド２ml溶液を加え、−７８℃で１時間撹拌する。反応液
に１０％塩酸を加えて反応を止め、水で薄めた後、酢酸
エチルで抽出する。抽出液は希炭酸水素ナトリウム水と
食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィ−（トルエン：酢酸エ
チル＝４：１）とシリカゲル再クロマトグラフィ−（ト
ルエン：酢酸エチル＝７：１）で精製すれば、無色泡状
の７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミ
ノ-４-チアゾリル）-２-トリチルオキシイミノアセトア
ミド］-３-（２-ピリジルチオメチルチオ）-３-セフェ
ム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル７５３mgを
得る。収率：７３％。

【０１３２】NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.51(s, 9H), 3.42,
3.56(ABq, J=17.2Hz, 2H),4.45(s, 2H), 5.04 (d, J=4.
9Hz, 1H), 5.87(dd, J=4.9Hz,J=8.6Hz, 1H), 6.90(s, 1
H), 7.01(ddd, J=7.4Hz, J=4.9Hz, J=1.0Hz, 1H), 7.03
(s, 1H), 7.11〜7.53(m,28H), 8.41(ddd, J=4.9Hz, J=
1.8Hz, J=1.0Hz, 1H), 8.55(brs, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 3402, 1784, 1717, 1686, 1574, 1
543, 1514, 1493, 1450, 1369, 1282, 1154。

【０１３３】実施例２ ３位置換基導入（ヨ−ドメチル
試薬）

【化１８】 １）Acyl = （Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルア
ミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキシイミノア
セチル Het = トリチル-１,２,４-トリアゾ−ル-３-イル トリチル-３-クロロメチルチオ-１,２,４-トリアゾ−ル
１１.７５ｇ（３０.０ミリモル）をアセトン１５０mlに
懸濁し、ヨウ化ナトリウム９.００ｇ（６０.０ミリモ
ル）を加えて５０℃で３時間撹拌する。反応液を水でう
すめ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗い硫
酸ナトリウムで乾燥後、濃縮すれば、トリチル-３-ヨ-
ドメチルチオ-１,２,４-トリアゾ−ルの黄色結晶 [NMR
δ(CDCl₃) ppm: 4.70(s, 2H), 7.1〜7.2(m, 6H), 7.3〜
7.4(m, 9H), 7.96(s, 1H)］１３ｇを得る。７β-
［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノチアゾ
−ル-４-イル）-２-トリチルオキシイミノアセチルアミ
ノ］-３-アルゼンチオチオ-３-セフェム-４-カルボン酸
ジフェニルメチルエステル・１-オキシド１６.８ｇ（１
５ミリモル）をヘキサメチルホスホロアミド９０mlにと
かし、トリチル-３-ヨ-ドメチルチオ-１,２,４-トリア
ゾ−ル１３ｇを加え、室温で３時間撹拌する。反応液を
酢酸エチルでうすめ、飽和食塩水を加え、セライトで濾
過後、有機層を取り、食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥後、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
-（トルエン：酢酸エチル＝５：１→３：１）で精製す
れば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニル
アミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキシイミノ
アセチルアミノ］-３-（トリチル-１,２,４-トリアゾ−
ル-３-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カルボン
酸ジフェニルメチルエステル・１-オキシド１１.２９ｇ
を得る。淡褐色泡状物。収率：５９％。

【０１３４】NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.49(s, 9H), 3.19,
3.82(ABq, J=18.5Hz, 2H),4.19(d,J=4.6Hz, 1H), 4.16,
4.22(ABq, J=13.7Hz, 2H), 6.19(dd, J=4.6Hz, J=10.1
Hz,1H), 6.97(s, 1H), 7.05〜7.5(m, 41H), 7.90(s, 1
H), 8.04(d, J=10.1Hz, 1H),8.30(brs, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 3400, 1804, 1725, 1689, 1543, 1
496, 1449, 1371,1040。

【０１３５】２）Acyl = （Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオ
キシイミノアセチル Het = １-メチル-１,２,４-トリアゾ−ル-３-イル ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキシイミノアセチ
ルアミノ］-３-アルゼンチオチオ-３-セフェム-４-カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル・１-オキシド３.３７
ｇ（３ミリモル）をヘキサメチルホスホロアミド２０ml
にとかし、３-ヨ−ドメチルチオ-１-メチル-１,２,４-
トリアゾ−ル１.５０ｇを加え、室温で３時間撹拌す
る。反応液に飽和食塩水と酢酸エチルを加え、不溶物を
濾去する。有機層を分取し、食塩水で洗い、硫酸ナトリ
ウム乾燥後、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィ−（トルエン：酢酸エチル＝１：１）で精製すれ
ば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルア
ミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキシイミノア
セチルアミノ］-３-（１-メチル-１,２,４-トリアゾ−
ル-３-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カルボン
酸ジフェニルメチルエステル・１-オキシド１.８２ｇを
得る。黄褐色泡状物。収率：５８％。

【０１３６】NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.46(s, 9H), 3.76
(s, 3H), 3.49, 4.12(ABq, J=18.4Hz,2H), 4.28(s, 2
H), 4.46(d, J=4.8Hz, 1H), 6.24(dd, J=4.8Hz, J=9.8H
z, 1H),6.93(s, 1H), 6.98(s, 1H), 7.2〜7.55(m, 25
H), 7.91(s, 1H), 8.02(d, J=9.8Hz, 1H), 8.66(brs, 1
H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 3410, 1803, 1724, 1689, 1545, 1
510, 1497, 1450, 1372, 1042。

【０１３７】３）Acyl = （Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオ
キシイミノアセチル Het = ２-メチル-１,２,４-トリアゾ−ル-３-イル ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキシイミノアセチ
ルアミノ］-３-アルゼンチオチオ-３-セフェム-４-カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル・１-オキシド３.３７
ｇ（３ミリモル）をヘキサメチルホスホラミド２０mlに
とかし、３-ヨ−ドメチルチオ-２-メチル-１,２,４-ト
リアゾ−ル１.４７ｇのヘキサメチルホスホラミド３ml
溶液を加え、室温で３時間撹拌する。反応液に飽和食塩
水と酢酸エチルを加え、不溶物を濾去する。有機層を分
取し、食塩水で洗い、硫酸ナトリウム乾燥後、濃縮す
る。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−（トルエン：
酢酸エチル＝１：１）で精製すれば、７β-［（Ｚ）-２
-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノチアゾ−ル-４-イ
ル）-２-トリチルオキシイミノアセチルアミノ］-３-
（２-メチル-１,２,４-トリアゾ−ル-３-イルチオメチ
ルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチル
エステル・１-オキシド１.７６ｇを得る。褐色泡状物。
収率：５６％。

【０１３８】NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.47(s, 9H), 3.66
(s, 3H), 3.47, 3.97(ABq, J=18.8Hz,2H), 4.38(d, J=
4.8Hz, 1H), 4.22, 4.48(ABq, J=13.7Hz, 2H), 6.25(d
d, J=4.8Hz, J=10.0Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 6.97(s, 1
H), 7.2〜7.5(m, 25H), 7.79(s,1H), 8.02(d, J=10.0H
z, 1H), 8.59(brs, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 3400, 1805, 1722, 1688, 1542, 1
509, 1496, 1449, 1371, 1041。

【０１３９】４）Acyl＝（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカ
ルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキ
シイミノアセチル Het＝１,２,３-チアジアゾ−ル-５-イル ７β-［２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノチアゾ−
ル-４-イル）-２-トリチルオキシイミノアセチル〕アミ
ノ-３-メルカプト-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル・１β-オキシド（純度９２％）３.０
ｇ（３.０ミリモル）をテトラヒドロフラン２０mlにと
かし、硝酸銀５６０mg（３.３ミリモル）の水３ml溶液
を加え、氷冷下２０分間撹拌する。反応液に、水を加
え、塩化メチレンで抽出する。抽出液を水で１回洗浄、
無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮すれば、黄褐色
泡状の７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニル
アミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキシイミノ
アセチル〕アミノ-３-アルゲンチオチオ-３-セフェム-
４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル・１β-オキシ
ド３.３７ｇを得る。これをヘキサメチルホスホロトリ
アミド２０mlにとかし、５-ヨ−ドメチルチオ-１,２,３
-チアジアゾ−ル１.５５ｇのヘキサメチルホスホロトリ
アミド溶液３mlを加え、室温で３時間撹拌する。反応液
に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出する。不溶物を濾去
した抽出液を、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、
濾過、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−（トルエン：酢酸エチル＝３：１→２：１）で精
製すれば、灰白色粉末状の７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-
ブトキシカルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-ト
リチルオキシイミノアセチル〕アミノ-３-（１,２,３-
チアジアゾ−ル-５-イル）チオメチルチオ-３-セフェム
-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル・１β-オキ
シド１.４９ｇを得る。収率：４７％。

【０１４０】NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.48(s, 9H), 3.23,
3.91(ABq, J=17.6Hz, 2H),3.91,4.09(ABq, J=14.1Hz, 2
H), 4.49(d, J=4.8Hz, 1H), 6.31(dd, J=4.8Hz, J=10.0
Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 7.00(s,1H), 7.15〜7.5(m, 25
H), 7.96(d, J=10.0Hz, 1H), 8.45(brs, 1H), 8.47(s,
1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 3400, 1804, 1718, 1690, 1543, 1
510, 1493, 1446, 1369, 1226, 1154, 1031。

【０１４１】５）Acyl = (Ｚ)-２-（２-ｔ-ブトキシカ
ルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-トリチルオキシイ
ミノアセチル Het = １,３,４-チアジアゾ−ル-２-イル １． ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニル
アミノ-４-チアゾリル）-２-トリチルオキシイミノアセ
トアミド］-３-メルカプト-３-セフェム-４-カルボン酸
ジフェニルメチルエステル・１β-オキシド２.７８ｇ
（３ミリモル）のテトラヒドロフラン２０ml溶液に硝酸
銀５６０mg（１.１当量：３.３ミリモル）の水３ml溶液
を氷冷下に加える。１０分後、反応液に水を加え、ジク
ロロメタンで抽出する。抽出液を水洗、硫酸ナトリウム
で乾燥後、濃縮すれば褐色泡状残渣３.４ｇを得る。こ
の銀塩のヘキサメチルホスホルアミド２０ml懸濁液に２
-ヨ−ドメチルチオ-１,３,４-チアジアゾ−ル１.２ｇを
加え、室温で１７時間撹拌する。反応液を食塩水で薄
め、酢酸エチルで抽出する。不溶物を濾去した抽出液を
食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィ−（トルエン：酢酸エ
チル＝３：１〜２：１）で精製すれば、淡褐色泡状の７
β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４
-チアゾリル）-２-トリチルオキシイミノアセトアミ
ド］-３-（１,３,４-チアジアゾ−ル-２-イルチオメチ
ルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチル
エステル・１β-オキシド７７６mgを得る。収率：２５
％。

【０１４２】NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.49(s, 9H), 3.74,
3.98(ABq, J=18Hz, 2H), 4.29, 4.84(ABq, J=14Hz, 2
H), 4.55(d, J=4.8Hz, 1H), 6.27(dd, J=4.8Hz,J=10Hz,
1H), 6.98(s, 1H), 7.00(s, 1H),7.2〜7.5(m, 25H),
7.86(d, J=10Hz, 1H),8.45(brs, 1H), 9.00(s, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 3400, 1802, 1718, 1688, 1544, 1
369, 1154。

【０１４３】２． 前記１．の方法で製造した７β-
［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チ
アゾリル）-２-トリチルオキシイミノアセトアミド］-
３-メルカプト-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニル
メチルエステル・１β-オキシドの銀塩０.２ｇをヘキサ
メチルホスホルアミド２mlにとかし、これを二分し、一
方に２-クロロメチルチオ-１,３,４-チアジアゾ−ル０.
０５ｇ、他方に２-ブロモメチルチオ-１,３,４-チアジ
アゾ−ル０.０５ｇを加え、室温に１０時間放置する。
各反応液の薄層クロマトグラム（トルエン：酢酸エチル
＝２：１）はいずれも１．と同一の生成物に対応するス
ポットを示す。Rf=0.2。

【０１４４】３． ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキ
シカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-トリチルオキ
シイミノアセトアミド］-３-メルカプト-３-セフェム-
４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル・１β-オキシ
ド１.８５ｇ（２ミリモル）を−５０℃の２-ヨ−ドメチ
ルチオ-１,３,４-チアジアゾ−ル６７５mg（２.６ミリ
モル）のジメチルホルムアミド１０ml溶液に加える。混
合物にピリジン０.２１ml（２.６ミリモル）を滴下し、
−５０℃で１時間撹拌する。反応液に１Ｎ塩酸３mlを加
え、水で薄め、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、
硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィ−（トルエン：酢酸エチル＝３：１〜
２：１）で精製すれば、淡褐色泡状の７β-［（Ｚ）-２
-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-
２-トリチルオキシイミノアセトアミド］-３-（１,３,
４-チアジアゾ−ル-２-イルチオメチルチオ）-３-セフ
ェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル・１β-
オキシド３０５mgを得る。収率：１５％。

【０１４５】６）Acyl = (Ｚ)-２-（２-ｔ-ブトキシカ
ルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-トリチルオキシイ
ミノアセチル Het = ２-メチル-１,３,４-チアジアゾ−ル-５-イル ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-
４-チアゾリル）-２-トリチルオキシイミノアセトアミ
ド］-３-メルカプト-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル・１β-オキシド１.８５ｇ（２ミリ
モル）のテトラヒドロフラン１２ml溶液に硝酸銀３７３
mg（１.１当量：２.２ミリモル）の２ml水溶液を氷冷下
に加え、１０分間撹拌する。反応液に水を加え、ジクロ
ロメタンで抽出する。抽出液を水洗、硫酸ナトリウムで
乾燥後、濃縮すれば、褐色泡状の銀塩２.１ｇを得る。
これをヘキサメチルホスホルアミド１０mlに懸濁、５-
ヨウ化メチルチオ-２-メチル-１,３,４-チアジアゾ−ル
１.０５ｇを加え、室温で４時間撹拌する。反応液を食
塩水でうすめ、酢酸エチルで抽出する。不溶物を濾去し
た抽出液を食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃
縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−（トルエ
ン：酢酸エチル＝３：１〜２：１）で精製すれば、淡黄
色泡状の７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニ
ルアミノ-４-チアゾリル）-２-トリチルオキシイミノア
セトアミド］-３-（２-メチル-１,３,４-チアジアゾ−
ル-５-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カルボン
酸ジフェニルメチルエステル・１β-オキシド３８２mg
を得る。収率：１８％。

【０１４６】NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.49(s, 9H), 2.68
(s, 3H), 3.76, 3.97(ABq, J=19Hz,2H), 4.23, 4.75(AB
q,J=14Hz, 2H), 4.60(d, J=4.6Hz, 1H), 6.28(dd, J=4.
6Hz, J=10Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 7.00(s, 1H), 7.2〜
7.5(m, 25H), 7.89(d,J=10Hz,1H), 8.5(brs, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 3400, 1802, 1718, 1686, 1543, 1
369, 1218, 1154。

【０１４７】７）Acyl＝（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカ
ルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキ
シイミノアセチル Het＝１-メチル-５-テトラゾリル ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキシイミノアセチ
ル〕アミノ-３-メルカプト-３-セフェム-４-カルボン酸
ジフェニルメチルエステル・１β-オキシド（純度９２
％）３.０ｇ（３.０ミリモル）をテトラヒドロフラン２
０mlにとかし、氷冷する。これに硝酸銀５６０mg（３.
３ミリモル）の３ml水溶液を加え、氷冷下、２０分間撹
拌する。反応液に、水を加え、塩化メチレンで抽出す
る。抽出液を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾
過、濃縮すれば、黄褐色泡状の７β-［（Ｚ）-２-（２-
ｔ-ブトキシカルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２
-トリチルオキシイミノアセチル〕アミノ-３-アルゲン
チオチオ-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチル
エステル・１β-オキシド３.３７ｇを得る。

【０１４８】これをヘキサメチルホスホロトリアミド２
０mlにとかし、５-ヨ−ドメチルチオ-１-メチル-テトラ
ゾ−ル１.３３ｇのヘキサメチルホスホロトリアミド溶
液３mlを加え、室温で１６時間撹拌する。反応液に食塩
水を加え、酢酸エチルで抽出する。不溶物を濾去した抽
出液を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃
縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（トルエン：酢酸エチル＝３：１→２：１）で精製すれ
ば、褐色泡状の７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカ
ルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキ
シイミノアセチル〕アミノ-３-（１-メチル-５-テトラ
ゾリル）チオメチルチオ-３-セフェム-４-カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル・１β-オキシド７７３mgを得
る。収率：２４％。

【０１４９】NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.48(s, 9H), 3.75
(s, 3H), 3.73, 3.89(ABq, J=17.6Hz, 2H), 4.22, 4.76
(ABq, J=14.2Hz, 2H), 4.50(d, J=4.6Hz, 1H), 6.27(d
d, J=4.6Hz, 10.2Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 7.00(s, 1H),
7.10〜7.50(m, 25H),7.73(d,J=10.2Hz, 1H), 8.48(br
s, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 3400, 1802, 1718, 1686, 1543, 1
510, 1493, 1446, 1369, 1275, 1227, 1154, 1031。

【０１５０】８）Acyl = （Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオ
キシイミノアセチル Het = ２-メチルテトラゾ−ル-５-イル ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキシイミノアセチ
ルアミノ］-３-アルゼンチオチオ-３-セフェム-４-カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル・１-オキシド３.３７
ｇ（３ミリモル）をヘキサメチルホスホラミド２０mlに
とかし、５-ヨ−ドメチルチオ-２-メチルテトラゾ−ル
１.４３ｇのヘキサメチルホスホラミド３ml溶液を加
え、室温で３時間撹拌する。反応液に飽和食塩水と酢酸
エチルを加え、不溶物を濾去する。有機層を分取し、食
塩水で洗い、硫酸ナトリウム乾燥後、濃縮する。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィ−（トルエン：酢酸エチル
＝４：１→３：１）で精製すれば、７β-［（Ｚ）-２-
（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノチアゾ−ル-４-イ
ル）-２-トリチルオキシイミノアセチルアミノ］-３-
（２-メチルテトラゾ−ル-５-イルチオメチルチオ）-３
-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル・
１-オキシド１.４３ｇを得る。黄色泡状物。収率：４５
％。

【０１５１】NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.47(s, 9H), 3.50,
4.02(ABq, J=17.9Hz, 2H),4.22(s,3H), 4.24, 4.41(AB
q, J=13.9Hz, 2H), 4.49(d, J=4.8Hz, 1H), 6.27(dd, J
=4.8Hz, J=10.0Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.99(s, 1H),
7.2〜7.5(m, 25H), 7.91(d,J=10.0Hz, 1H), 8.45(brs,
1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 3410, 1806, 1725, 1690, 1543, 1
510, 1496, 1450, 1382,1372, 1320, 1044。

【０１５２】実施例３ ヘテロ環修飾 １）脱トリチル化：Acyl = （Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキ
シカルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリチル
オキシイミノアセチル Het = （トリチル→Ｈ）-１,２,４-トリアゾ−ル-３-イ
ル ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキシイミノアセチ
ルアミノ］-３-（トリチル-１,２,４-トリアゾ−ル-３-
イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル・１-オキシド１１.３ｇをアセト
ン６０mlにとかし、氷冷下にトルエン-ｐ-スルホン酸一
水和物１.６８ｇ（８.８３ミリモル）を加え、室温で４
時間撹拌する。反応液を酢酸エチルでうすめ、５％炭酸
水素ナトリウム水と食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥後、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−
（トルエン：酢酸エチル＝１：１→１：２）で精製すれ
ば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルア
ミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキシイミノア
セチルアミノ］-３-（１,２,４-トリアゾ−ル-３-イル
チオメチルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル・１-オキシド２.８４ｇを得る。褐色
泡状物。収率：３１％。

【０１５３】ＮＭＲ δ(CDCl₃-CD₃OD) ppm: 1.51(s, 9
H), 3.58, 4.06(ABq, J=17.8Hz, 2H),4.30(s, 2H), 4.6
2(d, J=4.7Hz, 1H), 6.22(d, J=4.7Hz, 1H), 6.89(s, 1
H),7.03(s, 1H), 7.15〜7.4(m, 25H),8.01(s, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 3380, 3200br, 1803, 1720, 1690,
1547, 1510, 1497,1450, 1372, 1040。

【０１５４】２）メチル化：Acyl = (Ｚ)-２-（２-ｔ-
ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-トリチ
ルオキシイミノアセチル Het = １／２／３-（Ｈ→メチル）-１,２,３-トリアゾ
−ル-４-イル ７β-［(Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカル
ボニルアミノ-４-チアゾリル）-２- トリチルオキシイ
ミノアセトアミド］-３-（１,２,３-トリアゾ−ル-４-
イル） チオメチルチオ-３-セフェム-４-カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル（６.０ ０ｇ：５.８７ミリモ
ル）をジクロロメタン６０mlとテトラヒドロフラン３０
ml の混液にとかし、−５０℃でジイソプロピルエチル
アミン（１.１２ｇ：６.４３ミリモル）を加え、−４０
〜−５０℃で３分間かきまぜる。これにトリフルオロメ
タンスルホン酸メチル（０.７３ml：６.４５ミリモル）
を加え、同温で３０分間かきまぜた後、１０％塩酸２.
４mlを加え、水でうすめ、酢酸エチルで抽出す る。抽
出液を水と食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥したの
ち、減圧濃縮する。

【０１５５】残渣をシリカゲル・クロマトグラフィ−
（トルエン：酢酸エチル＝３：２）で精製すれば７β-
［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チ
アゾリル）-２-トリチルオキシイミノアセトアミド］-
３-（３-メチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル）チオ
メチルチオ-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル［１.８４ｇ。収率：３０％。NMR δ(CDCl₃-
CD₃OD) ppm: 1.52(s, 9H), 3.43, 3.55(ABq, J=17.3Hz,
2H), 3.87, 3.94(ABq, J=13.7Hz, 2H), 3.95(s,3H),
5.12(d, J=4.8Hz, 1H), 5.99(d, J=4.8Hz, 1H), 6.96
(s, 1H), 7.06(s, 1H), 7.15〜7.50(m, 25H), 7.73(s,
1H)。IR ν(CHCl₃) cm^-1: 3398, 3300, 1784, 1714,168
3, 1540, 1490, 1443, 1366, 1277, 1220,1153, 1114,
1077, 970,910］、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-トリチルオキシ
イミノアセトアミド］-３-（１-メチル-１,２,３-トリ
アゾ−ル-４-イル）チオメチルチオ-３-セフェム-４-カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル（２.７１ｇ：収
率：４６％）および７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキ
シカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-トリチルオキ
シイミノアセトアミド］-３-（２-メチル-１,２,３-ト
リアゾ−ル-４-イル）チオメチルチオ-３-セフェム-４-
カルボン酸ジフェニルメチルエステル（０.５１ｇ：収
率：８％）を得る。 ３）メチル化：Acyl = （Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカ
ルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキ
シイミノアセチル Het = （Ｈ→メチル）-１,２,４-トリアゾ−ル-３-イル

【０１５６】７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカル
ボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキシ
イミノアセチルアミノ］-３-（１,２,４-トリアゾ−ル-
３-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸
ジフェニルメチルエステル・１-オキシド２.７１ｇ
（２.６１ミリモル）をテトラヒドロフラン５０mlにと
かし、−７８℃でリチウム・ビストリメチルシリルアミ
ドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ：２.９ml）を加
え、-７８℃で１０分間撹拌後、トリフロロメタンスル
ホン酸メチル０.３３ml（２.９２ミリモル）を加え、-
７８℃で３０分間撹拌する。反応液に１０％塩酸２.１m
lを加え、水でうすめ、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を炭酸水素ナトリウム水と食塩水で洗い、硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィ−（酢酸エチル）で精製すれば、７β-［（Ｚ）-２
-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノチアゾ−ル-４-イ
ル）-２-トリチルオキシイミノアセチルアミノ］-３-
（４-メチル-１,２,４-トリアゾ−ル-３-イルチオメチ
ルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチル
エステル・１-オキシド０.７３ｇを得る。淡褐色泡状
物。収率：２７％。

【０１５７】NMR δ(CDCl₃-CD₃OD) ppm: 1.51(s, 9H),
3.31(s, 3H), 3.85(s, 2H), 4.12,4.70(ABq, J=14.6Hz,
2H), 4.74(d, J=4.8Hz, 1H), 6.26(d, J=4.8Hz,1H),
6.96(s, 1H), 7.01(s, 1H), 7.2〜7.5(m, 25H), 8.11(b
rs, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 3400, 1805, 1722, 1690, 1545, 1
507, 1497, 1450, 1372, 1040。

【０１５８】実施例４ スルホキシド

【化１９】 １）還元：Acyl = （Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボ
ニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキシイ
ミノアセチル Het = １-メチル-１,２,４-トリアゾ−ル-３-イル ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキシイミノアセチ
ルアミノ］-３-（１-メチル-１,２,４-トリアゾ−ル-３
-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル・１-オキシド１.７８ｇ（１.
６９ミリモル）をジメチルホルムアミド１５mlにとか
し、−２０℃で三塩化燐０.４２ml（４.１８ミリモル）
を加え、同温で２０分間撹拌する。反応液を冷炭酸水素
ナトリウム水と酢酸エチルの二層系に注ぎ、撹拌する。
有機層をを分取し、水と食塩水で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥後、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィ−（トルエン：酢酸エチル＝２：１）で精製すれば、
７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキシイミノアセチ
ルアミノ］-３-（１-メチル-１,２,４-トリアゾ−ル-３
-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル１.５９ｇを得る。褐色泡状
物。収率：９１％。

【０１５９】NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.50(s, 9H), 3.41,
3.49(ABq, J=17.8Hz, 2H),3.76(s,3H), 4.25(s, 2H),
5.05(d, J=4.6Hz, 1H), 5.85(dd, J=4.6Hz, J=8.2Hz, 1
H),6.89(s, 1H), 7.00(s, 1H), 7.2〜7.5(m, 25H), 7.7
7(d, J=8.2Hz, 1H),7.89(s, 1H), 9.0〜9.3(brs, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1：3410, 1790, 1725, 1690, 1542, 1
509, 1496, 1449, 1372。

【０１６０】２）還元：Acyl = （Ｚ）-２-（２-ｔ-ブ
トキシカルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリ
チルオキシイミノアセチル Het = ２-メチル-１,２,４-トリアゾ−ル-３-イル ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキシイミノアセチ
ルアミノ］-３-（２-メチル-１,２,４-トリアゾ−ル-３
-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル・１-オキシド１.７３ｇ（１.
６４ミリモル）をジメチルホルムアミド１５mlにとか
し、−２０℃で三塩化燐０.４１ml（４.０８ミリモル）
を加え、同温で２０分間撹拌する。反応液を冷炭酸水素
ナトリウム水と酢酸エチルの二層系に注ぎ、撹拌する。
有機層を分取し、水と食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥後、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
−（トルエン：酢酸エチル＝２：１）で精製すれば、７
β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノチ
アゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキシイミノアセチル
アミノ］-３-（２-メチル-１,２,４-トリアゾ−ル-３-
イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル１.６０ｇを得る。暗褐色泡状
物。収率：９４％。

【０１６１】NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.49(s, 9H), 3.37,
3.46(ABq, J=17.9Hz, 2H),3.69(s,3H), 4.29, 4.48(AB
q, J=13.4Hz, 2H), 5.01(d, J=4.6Hz, 1H), 5.91(dd, J
=4.6Hz, J=8.6Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.95(s, 1H), 7.
2〜7.5(m, 25H), 7.83(d, J=8.6Hz, 1H), 7.84(s, 1H),
9.15〜9.3(brs, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1：3420, 1790, 1724, 1690, 1542, 1
497, 1450, 1372。

【０１６２】３）還元：Acyl = （Ｚ）-２-（２-ｔ-ブ
トキシカルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリ
チルオキシイミノアセチル Het = ４-メチル-１,２,４-トリアゾ−ル-３-イル ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキシイミノアセチ
ルアミノ］-３-（４-メチル-１,２,４-トリアゾ−ル-３
-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル・１-オキシド７０６mg（０.６
７１ミリモル）をジメチルホルムアミド８mlにとかし、
三塩化燐０.１７ml（１.６９ミリモル）を加え、−２０
℃で３０分間撹拌する。反応液を氷冷した５％炭酸水素
ナトリウム水と酢酸エチルの二相系に注ぐ。有機層を水
と食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−（酢酸エチル）で
精製すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカル
ボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキシ
イミノアセチルアミノ］-３-（４-メチル-１,２,４-ト
リアゾ−ル-３-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-
カルボン酸ジフェニルメチルエステル４０４mgを得る。
淡褐色泡状物。収率：５８％。

【０１６３】NMR δ(CDCl₃) ppm：1.46(s, 9H), 3.31
(s, 3H), 3.43, 3.56(ABq, J=17.2Hz,2H), 4.34, 4.67
(ABq, J=14.2Hz, 2H), 5.04(d, J=5.0Hz, 1H), 5.94(d
d, J=5.0Hz, J=8.5Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 6.95(s, 1
H), 7.2〜7.5(m, 25H), 8.05(s,1H),8.27(d, J=8.5Hz,
1H), 9.7〜10.1(brs, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1：3410, 1789, 1723, 1689, 1542, 1
507, 1495, 1448,1370。

【０１６４】４）還元：Acyl＝（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブト
キシカルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリチ
ルオキシイミノアセチル Het＝１,２,３-チアジアゾ−ル-５-イル ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキシイミノアセチ
ル〕アミノ-３-（１,２,３-チアジアゾ−ル-５-イル）
チオメチルチオ-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニル
メチルエステル・１β-オキシド１.４６ｇ（１.３８ミ
リモル）をジメチルホルムアミド１２mlにとかし、-２
０℃に冷却する。これに三塩化燐０.３５ml（３.４８ミ
リモル）を加え、−２０℃で２０分間撹拌する。反応液
を、５％炭酸水素ナトリウム水３５mlと酢酸エチルの氷
冷２層溶液中に注ぎ、有機層を取り、水と食塩水で洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮する。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（トル
エン：酢酸エチル＝５：１）で精製すれば、黄色泡状の
７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキシイミノアセチ
ル〕アミノ-３-（１,２,３-チアジアゾ−ル-５-イル）
チオメチルチオ-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニル
メチルエステル１.２４ｇを得る。収率：８６％。

【０１６５】NMR δ(CDCl₃+CD₃OD) ppm : 1.52(s, 9H),
3.51, 3.67(ABq, J=17.6Hz, 2H),4.00, 4.16(ABq, J=1
3.7Hz, 2H), 5.13(d, J=5.0Hz, 1H), 6.02(d, J=5.0Hz,
1H), 6.99(s, 1H), 7.05(s, 1H), 7.15〜7.50(m, 25
H), 8.51(s, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1 : 3400, 1789, 1718, 1686, 1543,
1492, 1445, 1369, 1277, 1225, 1154。

【０１６６】５）還元：Acyl = （Ｚ）-２-（２-ｔ-ブ
トキシカルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリ
チルオキシイミノアセチル Het = １,３,４-チアジアゾ−ル-２-イル ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-
４-チアゾリル）-２-トリチルオキシイミノアセトアミ
ド］-３-（１,３,４-チアジアゾ−ル-２-イルチオメチ
ルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチル
エステル・１β-オキシド７６０mg（０.７２ミリモル）
のジメチルホルムアミド７ml溶液に三塩化燐１８０μl
（２.５当量：１.７９ミリモル）を−３０℃で加え、３
０分間撹拌する。反応液を５％炭酸水素ナトリウム水７
０ml中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、
硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィ−（トルエン：酢酸エチル＝４：１）
で精製すれば、淡黄色泡状の７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ
-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-トリ
チルオキシイミノアセトアミド］-３-（１,３,４-チア
ジアゾ−ル-２-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-
カルボン酸ジフェニルメチルエステル５４４mgを得る。
収率：７３％。

【０１６７】NMR δ(CDCl₃) ppm : 1.50(s, 9H), 3.51,
3.67(ABq, J=17Hz, 2H), 4.53, 4.58(ABq, J=14Hz, 2
H), 5.07(d, J=4.8Hz, 1H), 5.98(dd, J=4.8Hz, J=9Hz,
1H),6.97(s, 1H), 7.03(s, 1H),7.2〜7.5(m, 25H), 7.
58(d, J=9Hz, 1H), 8.6(brs,1H), 8.98(s, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1 : 3400, 1787, 1719, 1690, 1544,
1370, 1220, 1155。

【０１６８】６）還元：Acyl = （Ｚ）-２-（２-ｔ-ブ
トキシカルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリ
チルオキシイミノアセチル Het = ２-メチル-１,３,４-チアジアゾ−ル-５-イル ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-
４-チアゾリル）-２-トリチルオキシイミノアセトアミ
ド］-３-（２-メチル-１,３,４-チアジアゾ−ル-５-イ
ルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル・１β-オキシド３６２mg（０.３３
９ミリモル）のジメチルホルムアミド３ml溶液に三塩化
燐８５μl（２.５当量：０.８５ミリモル）を−３０℃
で加え、３０分間撹拌する。反応液を５％炭酸水素ナト
リウム２５mlに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィ−（トルエン：酢酸エチル＝
４：１）で精製すれば、淡黄色泡状の７β-［（Ｚ）-２
-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-
２-トリチルオキシイミノアセトアミド］-３-（２-メチ
ル-１,３,４-チアジアゾ−ル-５-イルチオメチルチオ）
-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル
２４６mgを得る。収率：６９％。

【０１６９】NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.50(s, 9H), 2.69
(s, 3H), 3.53, 3.68(ABq, J=18Hz, 2H), 4.50(s, 2H),
5.07(d, J=5Hz, 1H), 6.00(dd, J=5Hz, J=9Hz, 1H),6.
97(s,1H), 7.03(s, 1H), 7.2〜7.5(m, 25H), 7.69(d, J
=9Hz, 1H), 8.85(brs, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1 : 3400, 1787, 1720, 1690, 1543,
1369, 1219, 1155。

【０１７０】７）還元：Acyl = （Ｚ）-２-（２-ｔ-ブ
トキシカルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリ
チルオキシイミノアセチル Het＝１-メチル-５-テトラゾリル ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキシイミノアセチ
ル〕アミノ-３-（１-メチル-５-テトラゾリル）チオメ
チルチオ-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチル
エステル・１β-オキシド７４５mg（０.７０８ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド７mlにとかし、-２０℃に
冷却する。これに三塩化リン０.１８ml（１.７９ミリモ
ル）を加え-２０℃で２０分間撹拌する。反応液を、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ml）と酢酸エチルの
氷冷２層溶液中に注ぎ、有機層を取り、水と食塩水で洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（トルエン：酢
酸エチル＝３：１）で精製すれば、褐色泡状の７β-
［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノチアゾ
−ル-４-イル）-２-トリチルオキシイミノアセチル〕ア
ミノ-３-（１-メチル-５-テトラゾリル）チオメチルチ
オ-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル６０８mgを得る。収率：８３％。

【０１７１】NMR δ(CDCl₃-CD₃OD) ppm: 1.52(s, 9H),
3.57, 3.73(ABq, J=17.6Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 4.56
(s, 2H), 5.09(d, J=5.0Hz, 1H), 6.02(d, J=5.0Hz, 1
H), 6.94(s, 1H), 7.05(s, 1H), 7.15〜7.50(m, 25H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 3400, 1788, 1717, 1686, 1543, 1
492, 1446, 1369, 1279, 1227, 1154。

【０１７２】８）還元：Acyl = （Ｚ）-２-（２-ｔ-ブ
トキシカルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリ
チルオキシイミノアセチル Het = ２-メチルテトラゾ−ル-５-イル ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキシイミノアセチ
ルアミノ］-３-（２-メチルテトラゾ−ル-５-イルチオ
メチルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル・１-オキシド１.３８ｇ（１.３１ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド１５mlにとかし、−２０℃
で三塩化燐０.３３ml（３.２８ミリモル）を加え、同温
で２０分間撹拌する。反応液を冷炭酸水素ナトリウム水
と酢酸エチルの二層系に注ぎ、撹拌する。有機層をを分
取し、水と食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃
縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−（トルエ
ン：酢酸エチル＝５：１）で精製すれば、７β-
［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノチアゾ
−ル-４-イル）-２-トリチルオキシイミノアセチルアミ
ノ］-３-（２-メチルテトラゾ−ル-５-イルチオメチル
チオ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル１.２０ｇを得る。黄色泡状物。収率：８８％。

【０１７３】NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.50(s, 9H), 3.40(b
rs, 2H), 4.25(s, 3H), 4.28(s, 2H),5.07(d, J=4.8Hz,
1H), 5.85(dd, J=4.8Hz, J=8.2Hz, 1H), 6.89(s, 1H),
6.98(s, 1H), 7.2〜7.5(m, 25H), 7.57(d, J=8.2Hz, 1
H), 8.7〜8.9(brs, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1：3420, 1792, 1725, 1690, 1542, 1
497, 1450, 1392, 1372, 1323。

【０１７４】９）酸化：Acyl = （Ｚ）-２-（２-ｔ-ブ
トキシカルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリ
チルオキシイミノアセチル Het = １,２,３-トリアゾ−ル-４-イル ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-
４-チアゾリル）-２-トリチルオキシイミノアセトアミ
ド］-３-（１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル）チオメチ
ルチオ-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル（５１１mg：０.５ミリモル）をジクロロメタン
１０mlとメタノ−ル１０mlの混液に溶かし、−３０℃で
ｍ-クロロ過安息香酸（純度８０％：５４mg：０.２５ミ
リモル）を加え１時間かきまぜた後、５％チオ硫酸ナト
リウム水でうすめ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を炭
酸水素ナトリウム水、希塩酸と食塩水で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル・クロ
マトグラフィ−（トルエン−酢酸エチル＝２：１〜１：
１）で精製すれば７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルホ゛
ニルアミノ-４-チアゾリル）-２-トリチルオキシイミノアセ
トアミド］-３-（１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル）チ
オメチルチオ-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル１−オキシド２３２mgを得る。収率：４５
％。なお、原料２３６mg（４８％）を回収する。

【０１７５】NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.42(s, 9H), 3.45,
3.94(ABq, J=18Hz, 2H), 3.83, 4.09(ABq, J=14Hz, 2
H), 4.54(d, J=4.8Hz, 1H), 6.18(dd, J=4.8Hz,J=9Hz,
1H), 6.94(s, 1H), 6.96(s, 1H), 7.2〜7.6(m, 26H),
8.02(d, J=9Hz, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 3380, 3200, 1799, 1716, 1690, 1
545, 1370, 1155。

【０１７６】実施例５ アミド化

【化２０】 １）Acyl = ジフルオロメチルチオアセチル Het = １,２,３-トリアゾ−ル-４-イル ７β-アミノ-３-（１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルチオ
メチルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル５５０mg（１.０８ミリモル）とジフルオ
ロメチルチオ酢酸１６０mg（１.１３ミリモル）をジク
ロロメタン８mlにとかし、−３０℃に冷却する。これに
Ｎ-メチルモルホリン０.２７ml（２.４６ミリモル）と
ジクロロ燐酸フェニル０.１９ml（１.２７ミリモル）を
加え、−３０℃で１時間撹拌する。反応液に１０％塩酸
１mlを加え、水でうすめ、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ト
ルエン：酢酸エチル＝１：１）により精製すれば、７β
-ジフルオロメチルチオアセトアミド-３-（１,２,３-ト
リアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-
カルボン酸ジフェニルメチルエステル４７５mgを得る。
淡黄色泡状物。収率：６９％。

【０１７７】NMR δ(CDCl₃) ppm: 3.56(s, 2H), 3.59
(s, 2H), 4.05(s, 2H), 4.99(d, J=4.8Hz, 1H), 5.79(d
d, J=8.7Hz, J=4.8Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 6.91(t, J=5
6.2Hz,1H), 7.1〜7.5(m, 10H), 7.59(s, 1H), 7.68(d,
J=8.7Hz, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1：3430, 3300br, 1785, 1690, 1512,
1496, 1454, 1378,1333。

【０１７８】２）Acyl = Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-２
-フェニルグリシル Het = トリチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル ７β-アミノ-３-（トリチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４
-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル９１４mg（１.２１ミリモル）
とＤ-Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-２-フェニルグリシン
３２０mg（１.２７ミリモル）をジクロロメタン９mlに
溶かし、-３０℃に冷却し、これにＮ-メチルモルホリン
０.３１ml（２.８２ミリモル）とフェニルリン酸ジクロ
リド０.２２ml（１.４７ミリモル）を加え、同温下に５
０分間撹拌する。反応液に１０％塩酸１mlを加え、水で
うすめ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィ−（トルエン：酢酸エチル＝
１０：１）で精製すれば、７β-（Ｄ-Ｎ-ｔ-ブトキシカ
ルボニル-２-フェニルグリシルアミノ）-３-（トリチル
-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ）-３-
セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル５０
１mgを得る。無色泡状物。収率：４２％。

【０１７９】NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.42(s, 9H), 3.22,
3.44(ABq, J=17.5Hz, 2H),3.93, 3.98(ABq, J=13.3Hz,
2H), 4.81(d, J=4.8Hz, 1H), 5.20(d, J=6.0Hz, 1H),
5.62(d, J=6.0Hz, 1H), 5.76(dd, J=4.8Hz, J=9.1Hz, 1
H), 6.50(d, J=9.1Hz, 1H),6.91(s, 1H), 7.05〜7.15
(m, 6H), 7.25〜7.45(m, 24H), 7.59(s, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1：3420, 1788, 1710, 1697, 1495, 1
455, 1448, 1370。

【０１８０】３）Acyl = Ｄ−マンデロイル Het = トリチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル ７β-アミノ-３-（トリチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４
-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル８００mg（１.０６ミリモル）
とＤ（-）−マンデル酸２４２mg（１.５９ミリモル）を
ジクロロメタン４mlに溶解、これにジシクロヘキシルカ
ルボジイミド３２８mg（１.５９ミリモル）を加え、氷
冷下に１時間撹拌する。反応液を濃縮し、酢酸エチルを
加え不溶物を濾去する。濾液を食塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣をロ−バカラ
ムクロマトグラフィ−（トルエン：酢酸エチル＝２：
１）で精製すれば、７β-Ｄ−マンデルアミド-３-（ト
リチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチ
オ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル４６６mgを得る。黄色泡状物。収率：５０％。

【０１８１】NMR δ(CDCl₃) ppm: 3.41(d, J=3.3Hz, 1
H), 3.57, 3.78(ABq, J=17.4Hz, 2H), 4.06, 4.16(ABq,
J=13.4Hz, 2H), 4.91(d, J=4.8Hz, 1H), 5.15(d, J=3.
3Hz,1H), 5.69(dd, J=4.8Hz, J=9.2Hz, 1H), 6.88(s, 1
H), 6.98(d, J=9.2Hz, 1H),7.05〜7.15(m, 6H), 7.25〜
7.4(m, 24H), 7.45(s, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1：3600, 3400, 1788, 1725, 1692, 1
602, 1509, 1495, 1450, 1375, 1315。

【０１８２】４）Acyl = ２-（２-ｔ-ブトキシカルボニ
ルアミノチアゾ−ル-４-イル）アセチル Het = トリチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル ７β-アミノ-３-（トリチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４
-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル８００mg（１.０６ミリモル）
と２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノチアゾ−ル-４
-イル）酢酸２８７mg（１.１１ミリモル）をジクロロメ
タン８mlにとかし、−３０℃に冷却する。これにＮ-メ
チルモルホリン０.２７ml（２.４６ミリモル）とジクロ
ロ燐酸フェニル０.１９ml（１.２７ミリモル）を加え、
−３０℃で４０分間撹拌する。反応液に１０％塩酸１ml
を加え、水でうすめ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮する。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−（トルエン：酢酸
エチル＝３：１）で精製すれば、７β-［２-（２-ｔ-ブ
トキシカルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）アセトア
ミド］-３-（トリチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル
チオメチルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル８１２mgを得る。淡黄色泡状物。収
率：７７％。

【０１８３】NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.57(s, 9H), 3.41
(s, 2H), 3.72, 3.75(ABq, J=17.8Hz,2H), 4.02, 4.06
(ABq, J=13.6Hz, 2H), 4.79(d, J=4.6Hz, 1H), 5.54(d
d, J=8.0Hz, J=4.6Hz, 1H), 6.57(s, 1H), 6.76(s, 1
H), 7.05〜7.15(m, 6H), 7.25〜7.5(m, 19H), 7.44(s,
1H), 7.76(d, J=8.0Hz, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1：3420, 3340, 3170, 1780, 1718, 1
672, 1604, 1545, 1497, 1450, 1372, 1328。

【０１８４】５）Acyl = ２-（２-ｔ-ブトキシカルボニ
ルアミノチアゾ−ル-４-イル）グリオキシル Het = トリチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル ７β-アミノ-３-（トリチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４
-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル８００mg（１.０６ミリモル）
と２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノチアゾ−ル-４
-イル）グリオキシル酸３０３mg（１.１１ミリモル）を
ジクロロメタン８mlにとかし、−３０℃に冷却する。こ
れにＮ-メチルモルホリン０.２７ml（２.４６ミリモ
ル）とジクロロ燐酸フェニル０.１９ml（１.２７ミリモ
ル）を加え、−３０℃で１時間撹拌する。反応液に１０
％塩酸１mlを加え、水でうすめ、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾
燥、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィ−（トルエン：酢酸エチル＝２：１）で精製すれ
ば、７β-［２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノチア
ゾ−ル-４-イル）グリオキシリルアミド］-３-（トリチ
ル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ）-
３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル
６７９mgを得る。黄色泡状物。収率：６４％。

【０１８５】NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.55(s, 9H), 3.67,
3.85(ABq, J=17.1Hz, 2H),4.10, 4.21(ABq, J=13.3Hz,
2H), 5.00(d, J=4.7Hz, 1H), 5.70(dd, J=9.2Hz, J=4.7
Hz,1H), 6.91(s, 1H), 7.05〜7.15(m, 6H), 7.2〜7.45
(m, 19H), 7.47(s,1H), 8.19(d, J=9.2Hz, 1H), 8.5〜
8.6(brs, 1H), 8.86(s, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1：3400, 1788, 1725, 1702, 1672, 1
565, 1512, 1495, 1480, 1448, 1372。

【０１８６】６）Acyl = (Ｚ)-２-（２-ｔ-ブトキシカ
ルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-トリチルオキシイ
ミノアセチル Het = １,２,３-トリアゾ−ル-４-イル ７β-アミノ-３-（１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル）チ
オメチルチオ-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル塩酸塩（１１０mg：０.２０ミリモル）と
２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリ
ル）-２-トリチルオキシイミノ酢酸（１２２mg：０.２
３ミリモル）をジクロロメタン３mlに懸濁し、−３０℃
でＮ−メチルモルホリン（７２μl：０.６６ミリモル）
と二塩化燐酸フェニルエステル（３３μl：０.２２ミリ
モル）とを加え、２時間かきまぜた後、１０％塩酸を加
える。反応液を酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、
乾燥後、シリカゲル・クロマトグラフィ−により精製し
た後、トルエンから結晶化させれば７β-［２-（２-ｔ-
ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-トリチ
ルオキシイミノアセトアミド］-３-（１,２,３-トリア
ゾ−ル-４-イル）チオメチルチオ-３-セフェム-４-カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル１１０mgを得る。分解
点１９０〜２００℃。

【０１８７】NMR δ(CDCl₃-CD₃OD) ppm: 1.53(s, 9H),
3.45, 3.63(ABq, J=17.2Hz, 2H), 4.12, 4.15(ABq, J=1
4.2Hz, 2H), 5.08(d, J=5Hz, 1H), 5.88(d, J=5Hz, 1
H), 6.98(s, 1H), 7.08(s, 1H), 7.2〜7.5(m, 25H), 7.
60(s, 1H)。 IR ν(KBr) cm^-1 : 3390, 3210, 1800, 1725, 1688, 15
55, 1495, 1449, 1375, 1275, 1245, 1225, 1155。

【０１８８】７）Acyl = （Ｚ）-２-（２-トリチルアミ
ノチアゾ−ル-４-イル）-２-（ジフェニルメトキシカル
ボニルメトキシイミノ）アセチル Het = トリチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル ７β-アミノ-３-（トリチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４
-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル８００mg（１.０６ミリモル）
と（Ｚ）-２-（２-トリチルアミノチアゾ−ル-４-イ
ル）-２-（ジフェニルメトキシカルボニルメトキシイミ
ノ）酢酸７２８mg（１.１１ミリモル）とをジクロロメ
タン８mlにとかし、−３０℃に冷却する。これにＮ-メ
チルモルホリン０.２７ml（２.４６ミリモル）、ジクロ
ロ燐酸フェニル０.１９ml（１.２７ミリモル）を加え、
−３０℃で３０分間撹拌する。反応液に１０％塩酸１ml
を加え、水でうすめ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮す
る。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−（ト
ルエン：酢酸エチル＝１０：１）で精製すれば７β-
［（Ｚ）-２-（２-トリチルアミノチアゾ−ル-４-イ
ル）-２-（ジフェニルメトキシカルボニルメトキシイミ
ノ）アセトアミド］-３-（トリチル-１,２,３-トリアゾ
−ル-４-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル１.０７ｇを得る。黄色
泡状物。収率：７３％。

【０１８９】NMR δ(CDCl₃) ppm: 3.32, 3.62(ABq, J=1
7.1Hz, 2H), 4.07, 4.12(ABq, J=13.2Hz, 2H), 4.90(d,
J=5.0Hz, 1H), 4.93, 5.03(ABq, J=17.0Hz, 2H), 5.80
(dd,J=9.1Hz, J=5.0Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 6.87(s, 1
H), 6.93(s, 1H), 7.0〜7.4(m, 51H), 7.45(s, 1H), 8.
11(d, J=9.1Hz, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1：3410, 1790, 1740, 1688, 1526, 1
498, 1451, 1380。

【０１９０】８）Acyl = (Ｚ)-２-（２-トリチルアミノ
チアゾ−ル-４-イル）-２-［(Ｓ)-１-ジフェニルメトキ
シカルボニルエトキシイミノ］アセチル Het = トリチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル ７β-アミノ-３-（トリチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４
-イルチオメチルチオ)-３-セフェム-４-カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル８００mg（１.０６ミリモル）と
（Ｚ）-２-（２-トリチルアミノチアゾ−ル-４-イル）-
２-［（Ｓ）-１-ジフェニルメトキシカルボニルエトキ
シイミノ］酢酸７４４mg（１.１２ミリモル）をジクロ
ロメタン８mlにとかし、−３０℃に冷却する。これにＮ
-メチルモルホリン０.２７ml（２.４６ミリモル）とジ
クロロ燐酸フェニル０.１９ml（１.２７ミリモル）を加
え、−３０℃で１時間撹拌する。反応液に１０％塩酸１
mlを加え、水でうすめ、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮す
る。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−（ト
ルエン：酢酸エチル＝１０：１）で精製すれば７β-
｛（Ｚ）-２-（２-トリチルアミノチアゾ−ル-４-イ
ル）-２-［（Ｓ）-１-ジフェニルメトキシカルボニルエ
トキシイミノ］アセトアミド｝-３-（トリチル-１,２,
３-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ）-３-セフェ
ム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル１.０５ｇ
を得る。黄色泡状物。収率：７０％。

【０１９１】NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.65(d, J=7.2Hz, 3
H), 3.41, 3.66(ABq, J=16.8Hz, 2H), 4.12, 4.16(ABq,
J=13.4Hz, 2H), 4.91(d, J=4.6Hz, 1H), 5.20(q, J=7.
2Hz,1H), 5.82(dd, J=8.7Hz, J=4.6Hz, 1H), 6.77(s, 1
H), 6.85(s, 1H), 6.87(s,1H), 7.0〜7.4(m, 51H), 7.4
5(s,1H), 8.22(d, J=8.7Hz, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1：3400, 1787, 1730, 1685, 1523, 1
493, 1447, 1375。

【０１９２】９）Acyl = （Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-（１-ジフ
ェニルメトキシカルボニルビニルオキシイミノ）アセチ
ル Het = トリチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル ７β-アミノ-３-（トリチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４
-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル８００mg（１.０６ミリモル）
と（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノチアゾ
−ル-４-イル）-２-（１-ジフェニルメトキシカルボニ
ルビニルオキシイミノ）酢酸ジシクロヘキシルアミン塩
７８６mg（１.１２ミリモル）をジクロロメタン８mlに
とかし、−３０℃に冷却する。これにＮ-メチルモルホ
リン０.１５ml（１.３６ミリモル）とジクロロ燐酸フェ
ニル０．１９ml（１.２７ミリモル）を加え、−３０℃
で４０分間撹拌する。反応液に１０％塩酸１mlを加え、
水でうすめ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で
洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（トルエ
ン：酢酸エチル＝５：１）により精製すれば７β-
［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノチアゾ
−ル-４-イル）-２-（１-ジフェニルメトキシカルボニ
ルビニルオキシイミノ）アセトアミド］-３-（トリチル
-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ）-３-
セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル９３
６mgを得る。黄色泡状物。収率：７０％。

【０１９３】NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.53(s, 9H), 3.33,
3.51(ABq, J=18.0Hz, 2H),4.07(s,2H), 4.80(d, J=4.8H
z, 1H), 5.66(s, 1H), 5.73(dd, J=4.8Hz, J=9.0Hz, 1
H),5.89(s, 1H), 6.84(s, 1H), 6.93(s, 1H), 7.0〜7.4
(m, 36H), 7.45(s, 1H), 7.68(d, J=9.0Hz, 1H), 8.7〜
9.1(brs, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1：3400, 1786, 1724, 1695, 1545, 1
494, 1445, 1370。

【０１９４】１０）Acyl = （Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキ
シカルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-（１-ｔ-
ブトキシカルボニル-１-メチルエトキシイミノ）アセチ
ル Het = トリチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル ７β-アミノ-３-（トリチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４
-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル８００mg（１.０６ミリモル）
と（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノチアゾ
−ル-４-イル）-２-（１-ｔ-ブトキシカルボニル-１-メ
チルエトキシイミノ）酢酸４７９mg（１.１２ミリモ
ル）をジクロロメタン８mlにとかし、−３０℃に冷却す
る。これにＮ-メチルモルホリン０.２７ml（２.４６ミ
リモル）とジクロロ燐酸フェニル０.１９ml（１.２７ミ
リモル）を加え、−３０℃で５０分間撹拌する。反応液
に１０％塩酸１mlを加え、水でうすめ、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−（トルエン：酢酸エチル＝１０：１→
５：１）で精製すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブ
トキシカルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-（１
-ｔ-ブトキシカルボニル-１-メチルエトキシイミノ）ア
セトアミド］-３-（トリチル-１,２,３-トリアゾ−ル-
４-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸
ジフェニルメチルエステル８５５mgを得る。黄色泡状
物。収率：６９％。

【０１９５】NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.39(s, 9H), 1.53
(s, 9H), 1.61(s, 3H), 1.63(s, 3H),3.63, 3.84(ABq,
J=17.3Hz, 2H), 4.09, 4.20(ABq, J=13.4Hz, 2H), 5.01
(d, J=4.9Hz, 1H), 5.94(dd, J=9.0Hz, J=4.9Hz, 1H),
6.88(s, 1H), 7.05〜7.4(m, 26H), 7.46(s, 1H), 8.19
(d, J=9.0Hz, 1H), 8.1〜8.4(brs, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1：3420, 1788, 1725, 1687, 1545, 1
495, 1445, 1371。

【０１９６】実施例６ 構造変種 １）Ｒ² = メチレン １． ナトリウムアジド１９.０ｇ（０.２８３モル）の
ジメチルホルムアミド１３０ml懸濁液に塩化トリチル７
６.０ｇ（０.２７３モル）を加えて室温で５時間撹拌す
る。反応液に水を加え、エ−テルで抽出する。次いで食
塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮すれ
ば、トリチルアジドを得る。これをアセトン３００mlに
とかし、メチルプロピオレ−ト２４ml（０.２７モル）
を加え、６日間加熱還流する。反応液を室温までさま
し、エ−テルを加えて結晶を析出させ、濾取すれば、１
-トリチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-カルボン酸メチ
ルエステル６２.０ｇを得る。白色結晶。収率：６２
％。ｍｐ.１８９〜１９０℃。 NMR δ(CDCl₃) ppm: 3.93(s, 3H), 7.05〜7.15(m, 6H),
7.3〜7.4(m, 9H), 8.02(s, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 1722, 1544, 1492, 1444, 1338。

【０１９７】２． 水素化アルミニウムリチウム６.１
７ｇ（０.１６３モル）をテトラヒドロフラン６００ml
に懸濁させ、氷冷する。これに１-トリチル-１,２,３-
トリアゾ−ル-４-カルボン酸メチルエステル４０.０ｇ
（０.１０８モル）を加え、室温で１時間撹拌する。反
応液に氷冷下、含水テトラヒドロフランを加え、次いで
１０％塩酸で中和後、不溶物を濾去し、酢酸エチルでう
すめ、食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮
する。得られた結晶をエ−テルで洗えば、１-トリチル-
１,２,３-トリアゾ−ル-４-メタノ−ル３３.４ｇを得
る。白色結晶。収率：９１％。ｍｐ.２００〜２０１
℃。 NMR δ(CDCl₃) ppm: 2.4〜2.9(brs, 1H), 4.76(s, 2H),
7.05〜7.15(m, 6H),7.3〜7.4(m, 9H), 7.43(s, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 3600, 3600〜3200br, 1600, 1490,
1443。

【０１９８】３． １-トリチル-１,２,３-トリアゾ−
ル-４-メタノ−ル８.００ｇ（２３.５ミリモル）をジク
ロロメタン１５０mlとジメチルホルムアミド１５mlにと
かし、−４０℃に冷却する。これにトリエチルアミン
３.９ml（２８.０ミリモル）、塩化メタンスルホニル
２.２ml（２８.４ミリモル）を加え、−３０〜−４０℃
で２５分間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥、濃縮する。残渣をアセトン１５０mlにとかし、
チオ酢酸カリウム４.０２ｇ（３５.２ミリモル）とヨウ
化ナトリウム７.０３ｇ（４６.９ミリモル）を加え、室
温で２時間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を水と食塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、濃縮する。得られた結晶をエ−テルで洗
えば、４-アセチルチオメチル-１-トリチル-１,２,３-
トリアゾ−ル８.０１ｇを得る。白色結晶。収率：８６
％。ｍｐ.１７２〜１７３℃。 NMR δ(CDCl₃) ppm: 2.32(s, 3H), 4.19(s, 2H), 7.05
〜7.15(m, 6H), 7.3〜7.4(m, 10H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 1685, 1491, 1444。

【０１９９】４． 水素化アルミニウムリチウム１.０
７ｇ（２８.２ミリモル）をテトラヒドロフラン１００m
lに懸濁し、氷冷する。これに４-アセチルチオメチル-
１-トリチル-１,２,３-トリアゾ−ル７.５０ｇ（１８.
８ミリモル）を加え、室温で４０分間撹拌する。反応液
に含水テトラヒドロフランを加え、１０％塩酸で中和す
る。不溶物を濾去し、酢酸エチルでうすめ、食塩水で洗
浄する。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮す
る。残渣をエ−テルから結晶化し、洗浄すれば、１-ト
リチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルメチルメルカプ
タン５.１４ｇを得る。白色結晶。収率：７７％。ｍｐ.
１４０〜１４１℃。 NMR δ(CDCl₃) ppm: 1.99(t, J=7.8Hz, 1H), 3.84(d, J
=7.8Hz, 2H), 7.1〜7.2(m, 6H), 7.3〜7.4(m, 10H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 1491, 1444。

【０２００】５． １-トリチル-１,２,３-トリアゾ−
ル-４-イルメチルメルカプタン３.００ｇ（８.４０ミリ
モル）をジメチルホルムアミド１０mlにとかし、これに
水素化ナトリウム（６０％油性）３７０mg（９.２５ミ
リモル）を加え、５分間室温で撹拌する。反応液を−３
０℃に冷却したブロモクロロメタン１５mlとジメチルホ
ルムアミド１５mlの混液に加え、−２０℃〜−３０℃で
３０分間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、濃縮する。残渣をアセトン３０mlにとかし、こ
れにチオ酢酸カリウム１.９２ｇ（１６.８ミリモル）を
加え、室温で１時間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィ−（トルエン：酢酸エチル＝１０：１）で精製
し、エ−テルから結晶化すれば、４-アセチルチオメチ
ルチオメチル-１-トリチル-１,２,３-トリアゾ−ル２.
６５ｇを得る。白色結晶。収率：７１％。ｍｐ.１０６
℃。 NMR δ(CDCl₃) ppm: 2.32(s, 3H), 3.89(s, 2H), 4.04
(s, 2H), 7.1〜7.2(m,6H), 7.3〜7.4(m, 9H), 7.93(s,
1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1: 1690, 1491, 1440。

【０２０１】６． ４-アセチルチオメチルチオメチル-
１-トリチル-１,２,３-トリアゾ−ル７５６mg（１.７０
ミリモル）をジメチルホルムアミド８ml、テトラヒドロ
フラン４mlにとかし、−７８℃に冷却する。これにナト
リウムメトキシドのメタノ−ル溶液（１.２８Ｎ）を１.
２４ml（１.５９ミリモル）を加え、−７８℃で１５分
間撹拌する。反応液に７β−［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブト
キシカルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリチ
ルオキシイミノアセトアミド］-３-メタンスルホニルオ
キシ-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル１.５０ｇ（１.５４ミリモル）のジメチルホルムア
ミド５ml溶液を加え、−７８℃で５０分間撹拌する。反
応液に１０％塩酸１mlを加え、水でうすめ、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥後、濃縮する。得られた残渣をロ−バカラムクロマ
トグラフィ−（トルエン：酢酸エチル＝３：１）で２
回、シリカゲルクロマトグラフィ−（トルエン：酢酸エ
チル＝１０：１→５：１）で１回精製すれば、７β-
［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノチアゾ
−ル-４-イル）-２-トリチルオキシイミノアセトアミ
ド］-３-（１-トリチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イ
ルメチルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸
ジフェニルメチルエステル１.１８ｇを得る。無色泡状
物。収率：６０％。

【０２０２】NMR δ(CDCl₃) ppm：1.50(s, 9H), 3.35,
3.51(ABq, J=17.0Hz, 2H), 3.77(s,4H), 5.04(d, J=4.6
Hz, 1H), 5.89(dd, J=4.6Hz, J=8.4Hz, 1H), 6.89(s, 1
H),7.02(s, 1H), 7.05〜7.60(m, 42H), 8.65(brs, 1
H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1：3400, 1784, 1717, 1686, 1542, 1
492, 1445, 1369。

【０２０３】７． ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキ
シカルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリチル
オキシイミノアセトアミド］-３-（１-トリチル-１,２,
３-トリアゾ−ル-４-イルメチルチオメチルチオ）-３-
セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル１.
１３ｇ（０.８８４ミリモル）をアニソ−ル３mlとニト
ロメタン１２mlの混液にとかし、−４０℃に冷却する。
これに塩化アルミニウム０.９４ｇ（７.０７ミリモル）
のアニソ−ル３ml溶液を加え、−３０〜−４０℃で１時
間撹拌する。反応液に、１Ｎ塩酸７.５mlを加え、水で
うすめ、水層を酢酸エチルで洗浄する。水層を減圧濃縮
して溶存有機溶媒を留去した後、スチレン−ジビニルベ
ンゼン共重合体樹脂カラムクロマトグラフィ−（メタノ
−ル：水＝４：１）で精製し、得られた粉末を酢酸エチ
ルで洗えば、７β-［（Ｚ）-２-（2-アミノチアゾ−ル-
４-イル）-２-ヒドロキシイミノアセトアミド］-３-
（１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルメチルチオメチルチ
オ）-３-セフェム-４-カルボン酸３１８mgを得る。淡黄
白色粉末。収率：６８％。

【０２０４】NMR δ(D₂O-NaHCO₃) ppm：3.53, 3.79(AB
q, J=17.4Hz, 2H), 3.77, 3.87(ABq,J=13.8Hz, 2H), 4.
00, 4.03(ABq, J=14.8Hz, 2H), 5.26(d, J=4.6Hz, 1H),
5.83(d, J=4.6Hz, 1H), 6.99(s,1H), 7.88(s, 1H)。 IR ν(KBr) cm^-1：3100(br), 1760, 1655, 1600, 1525,
1385, 1345。 この化合物はモルガニア・モルガニＳＲ９株（0.1μg/m
l）、エンテロバクタ−・クロアカＳＲ２３３株（0.8μ
g/ml）に対する抗菌力が強く、経口投与による血中濃度
が高い（12.1μg/ml：マウス15分値）。

【０２０５】２）Ｒ¹ = メチルメチレン １． １,２,
３-トリアゾ−ル-４-イルチオ−ルナトリウム２.００ｇ
（１６. ３ミリモル）をジメチルホルムアミド８mlにと
かし、−３０℃でチオ−ル酢酸１-クロロエチルエステ
ル２.４０ｇ（９４％：１６.３ミリモル）のジメチルホ
ル ムアミド３ml溶液を加え、室温で１時間撹拌する。
反応液を水でうすめ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する。残
渣をシリカゲル・クロマトグラフィ−（トルエン：酢酸
エチル＝２：１）で精製すれば、４-（１-アセチルチオ
エチルチオ）-１,２,３-トリアゾ−ル２.９０ ｇを得
る。収率：８８％。無色油状物。 NMR δ(CDCl₃) ppm：1.67(d, J=7.0Hz, 3H), 2.30(s, 3
H), 4.93(q, J=7.0Hz,1H), 7.85(s, 1H), 9.5〜10.5(br
s,1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1：3440, 3160br, 1692, 1487, 1445,
1378, 1358。

【０２０６】２． チオ−ル酢酸１-（１,２,３-トリア
ゾ−ル-４-イルチオ）エチルエステル１２７mg（０.６
２６ミリモル）をジメチルホルムアミド４mlにとかし、
-７０℃でリチウムメトキシドのメタノ−ル溶液（１.８
Ｎ：０.６７ml：１.２１ミリモル）を加え、-５５〜-６
０℃で１時間撹拌する。１-（１,２,３-トリアゾ−ル-
４-イルチオ）エチルメルカプタンリチウム塩を含む反
応液を-７８℃に冷却し、７β−フェニルアセチルアミ
ノ-３-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-３-セフェ
ム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル３１６mg
（０.５ミリモル）をジメチルホルムアミド３mlにとか
して加え、-７８℃で１０分間撹拌する。反応液に１０
％塩酸１mlを加え、水で薄め、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−（トルエ
ン：酢酸エチル＝１：１）で精製すれば、７β-フェニ
ルアセチルアミノ-３-［１ξ-（１,２,３-トリアゾ−ル
-４-イルチオ）エチル］チオ-３-セフェム-４-カルボン
酸ジフェニルメチルエステルとその２-セフェム異性体
の混合物１００mgを得る。クロマトグラフィ−を繰り返
して精製すれば、７β-フェニルアセチルアミノ-３-
［１ξ-（１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルチオ）エチ
ル］チオ-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチル
エステルを単離できる。

【０２０７】NMR δ(CDCl₃) ppm：1.47(d, J=6.8Hz, 3
H), 3.55, 3.80(ABq, J=17.2Hz,2H), 3.63(s, 2H), 4.5
5(q, J=6.8Hz, 1H), 4.96(d, J=4.8Hz, 1H), 5.78(dd,
J=4.8Hz, J=8.8Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 7.1〜7.4(m, 16
H), 7.50(s, 1H)。

【０２０８】３）Ｙ = メトキシ １． ７β-アミノ-３-（トリチル-１,２,３-トリアゾ
−ル-４-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル８.０２ｇ（１０.７ミリ
モル）をベンゼン２００mlにとかし、３,５-ジ-ｔ-ブチ
ル-４-ヒドロキシベンズアルデヒド３.００ｇ（１２.８
ミリモル）を加え、１.５時間共沸脱水しながら加熱す
る。反応液を濃縮し、残渣をベンゼン１００mlとジクロ
ルメタン７０mlの混液にとかし、-３０℃で硫酸マグネ
シウム５.３ｇと過酸化ニッケル１０.７ｇを加え、室温
で１時間撹拌する。反応液を濾過して固体を除く。濾液
を−４０℃とし、４Ａモレキュラ−シ−ブスで乾燥した
メタノ−ル１８０mlを加え、室温で１時間撹拌する。反
応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−
（トルエン：酢酸エチル＝２０：１）で精製すれば、７
β-（３,５-ジ-ｔ-ブチル-４-ヒドロキシベンジリデ
ン）アミノ-７α-メトキシ-３-（トリチル-１,２,３-ト
リアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-
カルボン酸ジフェニルメチルエステル８.５８ｇを得
る。黄色泡状物。収率：８０％。

【０２０９】NMR δ(CDCl₃) ppm：1.46(s, 18H), 3.57
(s, 3H), 3.52, 3.70(ABq,J=16.9Hz, 2H), 4.09, 4.11
(ABq, J=13.8Hz, 2H), 5.07(s, 1H), 5.63(s, 1H), 6.9
1(s, 1H), 7.05〜7.5(m, 25H), 7.48(s, 1H), 7.69(s,
2H), 8.55(s, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1：3630, 1770, 1631, 1600, 1585, 1
497, 1447, 1429,1377。

【０２１０】２． ７β-（３,５-ジ-ｔ-ブチル-４-ヒ
ドロキシベンジリデン）アミノ-７α-メトキシ-３-（ト
リチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチ
オ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル８.３９ｇ（８.４０ミリモル）をテトラヒドロフラ
ン４０mlとメタノ−ル１６０mlの混液にとかし、ジラ−
ドＴ試薬２.１１ｇ（１２.６ミリモル）、水０.１mlと
酢酸０.１mlを加え、室温で２時間撹拌する。反応液を
濃縮し、氷水でうすめ、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−（トルエン：酢酸
エチル＝１０：１〜３：１）で精製すれば、７β-アミ
ノ-７α-メトキシ-３-（トリチル-１,２,３-トリアゾ−
ル-４-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カルボン
酸ジフェニルメチルエステル５.１０ｇを得る。淡黄色
泡状物。収率：７８％。

【０２１１】NMR δ(CDCl₃) ppm：3.50(s, 3H), 3.48,
3.66(ABq, J=15.8Hz, 2H), 4.15(s,2H), 4.85(s, 1H),
6.89(s, 1H), 7.05〜7.5(m, 25H), 7.50(s, 1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1：1777, 1705, 1602, 1495, 1446, 1
378。

【０２１２】３． ７β-アミノ-７α-メトキシ-３-
（トリチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルチオメチル
チオ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル１.５０ｇ（１.９２ミリモル）をジクロロメタン
１０mlにとかし、-４０℃でＮ-メチルモルホリン０.４
８ml（４.３７ミリモル）を加え、次にジフルオロメチ
ルチオ酢酸２９９mg（２.１１ミリモル）とジクロロ燐
酸フェニル０.３４ml（２．２９ミリモル）を加え、−
３０〜-４０℃で１時間撹拌する。反応液に１０％塩酸
２mlを加え、水でうすめ、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を希塩酸、５％炭酸水素ナトリウム水と食塩水で洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィ−（トルエン：酢酸エチル＝３：
１）で精製すれば、７β-ジフルオロメチルチオアセチ
ルアミノ-７α-メトキシ-３-（トリチル-１,２,３-トリ
アゾ−ル-４-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル１.５５ｇを得る。
淡黄色泡状物。収率：８９％。

【０２１３】NMR δ(CDCl₃) ppm：3.47, 3.54(ABq, J=1
5.0Hz, 2H), 3.60(s, 5H), 4.05,4.13(ABq, J=13.6Hz,
2H), 4.98(s, 1H), 6.84(s, 1H), 6.94(t, J=55.8Hz, 1
H), 7.05〜7.4(m, 26H), 7.49(s,1H)。 IR ν(CHCl₃) cm^-1：3380, 1778, 1696, 1600, 1495, 1
447, 1382。

【０２１４】４． ７β-ジフルオロメチルチオアセチ
ルアミノ-７α-メトキシ-３-（トリチル-１,２,３-トリ
アゾ−ル-４-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル１.５１ｇ（１.６６
ミリモル）をアニソ−ル２.４mlとジクロロメタン６ml
の混液にとかし、氷冷下にトリフロロ酢酸６mlを加え、
氷冷下５０分間と室温で２０分間撹拌する。反応液を氷
冷し、水２mlと酢酸エチルを加え、水で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥後、濃縮する。残渣を酢酸エチル溶解、５
％炭酸水素ナトリウムで抽出する。水層に１０％塩酸を
加えてｐＨを２〜３とし、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する。残渣をエ-テ
ル-ヘキサン混液で粉末化すれば、７β-ジフルオロメチ
ルチオアセチルアミノ-７α-メトキシ-３-（１,２,３-
トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-
４-カルボン酸１９５mgを得る。淡黄色泡状物。収率：
２４％。

【０２１５】NMR δ(D₂O-NaHCO₃) ppm：3.55(s, 3H),
3.36, 3.65(ABq, J=17.3Hz, 2H), 3.74(s, 2H), 4.11,
4.19(ABq, J=13.8Hz, 2H), 5.15(s, 1H), 7.11(t, J=5
5.4Hz, 1H), 7.98(s, 1H)。 IR ν(KBr) cm^-1：3240br, 1770,1680, 1520, 1365。

【０２１６】実施例７ 脱保護

【化２１】 １）Acyl = ジフルオロメチルチオアセチル Het = １,２,３-トリアゾ−ル-４-イル ７β-ジフルオロメチルチオアセトアミド-３-（１,２,
３-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ）-３-セフェ
ム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル４５１mg
（０.７１０ミリモル）を氷冷下にジクロロメタン３ml
とアニソ−ル１.２mlの混液にとかし、これにトリフロ
ロ酢酸３mlを加え、氷冷下１時間撹拌する。反応液を濃
縮乾固し、残渣をエ−テルで粉末化後、洗浄、乾燥すれ
ば７β-ジフルオロメチルチオアセトアミド-３-（１,
２,３-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ）-３-セフ
ェム-４-カルボン酸２５７mgを得る。白色粉末。収率：
７７％。

【０２１７】NMR δ(D₂O-NaHCO₃) ppm: 3.47, 3.67(AB
q, J=17.4Hz, 2H), 3.68(s, 2H),4.12, 4.24(ABq, J=1
3.4Hz, 2H), 5.11(d, J=4.6Hz, 1H), 5.66(d, J=4.6Hz,
1H), 7.09(t, J_HF=55.4Hz, 1H),8.01(s, 1H)。 IR ν(KBr) cm^-1：3400br, 3260,1765, 1662, 1545, 13
60, 1333。 この化合物はブド−球菌スミス株（０.１μg/ml）に対
する抗菌力が強く、経口投与による血中濃度が高い（２
８μg/ml：マウス１５分値）。

【０２１８】２）Acyl＝フェニルアセチル Het＝１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル ７β-フェニルアセチルアミノ-３-（１,２,３-トリアゾ
−ル-４-イル）チオメチルチオ-３-セフェム-４-カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル１８６mg（０．２９６ミ
リモル）のジクロロメタン３ｍｌ懸濁液に氷冷下アニソ
−ル０.４５mlとトリフルオロ酢酸０.４５mlを加え、１
時間４０分撹拌する。反応液を濃縮後、ヘキサンにて粉
末化し、酢酸エチルで洗浄すれば、白色固体の７β-フ
ェニルアセチルアミノ-３-（１,２,３-トリアゾ−ル-４
-イル）チオメチルチオ-３-セフェム-４-カルボン酸６
７mgを得る。収率：４９％。

【０２１９】IR ν (KBr) cm^-1 : 3440, 1775, 1705, 1
660, 1540, 1353, 1238。 NMR δ (D₂O+NaHCO₃) ppm : 3.40, 3.56(ABq, J=17Hz,
2H), 3.66, 3.70(ABq,J=15Hz, 2H), 4.07, 4.20(ABq, J
=14Hz, 2H), 5.03(d, J=5Hz, 1H), 5.61(d, J=5Hz, 1
H), 7.3〜7.5(m, 5H), 7.90(s, 1H)。 この化合物は黄色ブド−球菌２０９Ｐ ＪＣ-１株（０.
０５μg/ml）、黄色ブド−球菌スミス株（０.０５μg/m
l）に対する抗菌力が強く、経口投与による血中濃度が
高い（１５μg/ml：マウス１５分値）。

【０２２０】３）Acyl = Ｄ−マンデロイル Het = （トリチル→Ｈ）-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イ
ル ７β-Ｄ−マンデルアミド-３-（トリチル-１,２,３-ト
リアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-
カルボン酸ジフェニルメチルエステル４４５mg（０.５
０２ミリモル）をアニソ−ル０.８mlとジクロロメタン
２mlの混液にとかし、氷冷する。これにトリフルオロ酢
酸２mlを加え、氷冷下３０分と室温で２０分間撹拌す
る。反応液にメタノ−ル１０mlを加え、濃縮する。残渣
を希炭酸水素ナトリウム水にとかし、酢酸エチルで洗っ
た後、１０％塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮する。残渣を
エ−テルで粉末化すれば、７β-Ｄ-マンデルアミド-３-
（１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ）-３
-セフェム-４-カルボン酸５９.２mgを得る。黄白色粉
末。収率：２５％。

【０２２１】NMR δ(D₂O-NaHCO₃) ppm: 3.39, 3.62(AB
q, J=17.4Hz, 2H), 4.10,4.21(ABq,J=13.8Hz, 2H), 5.0
7(d, J=4.8Hz, 1H), 5.27(s, 1H), 5.62(d, J=4.8Hz, 1
H),7.46(s, 5H), 8.02(s, 1H)。 IR ν(KBr) cm^-1：3360br, 1770,1673, 1520, 1452, 13
65。 この化合物は経口投与による血中濃度が高い（１８.５
μg/ml：マウス１５分値）。

【０２２２】４）Acyl = （Ｚ）-２-［２-（ｔ-ブトキ
シカルボニルアミノ→アミノ）チアゾ−ル-４-イル］-
２-ペンテノイル Het = １,２,３-トリアゾ−ル-４-イル ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾ−ル-４-イル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-
（１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ）-３
-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル５
３７mg（０.６８ミリモル）のアニソ−ル２ml−ニトロ
メタン８ml溶液に、−３０℃にて塩化アルミニウム０.
５４ｇ（４ミリモル）のアニソ−ル２ml溶液を加え、１
時間撹拌する。反応液にエタノ−ル３mlを加え、５分間
撹拌後、１Ｎ塩酸８ml、水２００mlを加え、酢酸エチル
で洗浄後、減圧濃縮して溶存有機溶媒を除去する。残留
する水溶液をスチレンジビニルベンゼン共重合体クロマ
トグラフィ−（メタノ−ル：水＝４：１）で精製すれ
ば、７β-［（Ｚ）-２-（２-アミノチアゾ−ル-４-イ
ル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-（１,２,３-トリア
ゾ−ル-４-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カル
ボン酸１５６mgを得る。白色固体。収率：４４％。

【０２２３】NMR δ(D₂O-NaHCO₃) ppm: 1.07(t, J=7.8H
z, 3H), 2.24(quin, J=7.8Hz, 2H),3.50, 3.72(ABq, J=
17Hz, 2H), 4.12, 4.24(ABq, J=14Hz, 2H), 5.19(d, J=
4.8Hz, 1H), 5.79(d, J=4.8Hz, 1H), 6.37(t, J=8Hz, 1
H), 6.50(s, 1H),8.03(s,1H)。 IR ν(KBr) cm^-1：3400br, 1763,1655, 1530, 1388, 13
48。

【０２２４】５）Acyl = (Ｚ)-２-（２-（ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノ→アミノ）-４-チアゾリル）-２-（ト
リチル→Ｈ）オキシイミノアセチル Het = １,２,３-トリアゾ−ル-４-イル ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-
４-チアゾリル）-２-トリチルオキシイミノアセトアミ
ド］-３-（１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル）チオメチ
ルチオ-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル（９.２ｇ：９ミリモル）をアニソ−ル１８mlと
ニトロメタン７２mlの混液に懸濁し、−３０℃でこれに
塩化アルミニウム（９.６ｇ：７２ミリモル）のアニソ
−ル３１ml溶液を滴下する。同温で１時間撹拌後、反応
液にエタノ−ル２５mlを加えて数分かきまぜた後、１Ｎ
−塩酸７５mlと水５００mlを加え、酢酸エチルで洗う。
水層を減圧濃縮して有機溶媒を除去、スチレン・ジビニ
ルベンゼン共重合体合成高分子吸着剤柱を通す。目的物
をメタノ−ル・水＝４：１で溶出させれば７β-
［（Ｚ）-２-（２-アミノ-４-チアゾリル）-２-ヒドロ
キシイミノアセトアミド］-３-（１,２,３-トリアゾ−
ル-４-イル）チオメチルチオ-３-セフェム-４-カルボン
酸の淡黄色粉末４.１９ｇを得る。収率：９０％。

【０２２５】NMR δ (D₂O-NaHCO₃) ppm : 3.51, 3.75(A
Bq, J=17.2Hz, 2H), 4.14, 4.25(ABq, J=13.9Hz, 2H),
5.21(d, J=4.7Hz, 1H), 5.84(d, J=4.7Hz, 1H), 6.99
(s, 1H), 8.07(s, 1H)。 IR ν (KBr) cm^-1 : 3280, 3100, 1760, 1660, 1590, 1
525, 1385, 1345, 1175, 995。 この化合物は大腸菌７４３７株（０.０２μg/ml）、エ
ンテロバクタ−・クロアカ菌ＳＲ２３３株（０.８μg/m
l）、肺炎桿菌ＳＲ１株（０.１μg/ml）、ヘモフィルス
・インフルエンザ菌ＳＲ３５０８株（０.１μg/ml）に
対する抗菌力が強く、経口投与による血中濃度が高い
（２９.６μg/ml：マウス１５分値）。

【０２２６】６）Acyl＝２-［２-（ｔ-ブトキシカルボ
ニルアミノ→アミノ）チアゾ−ル-４-イル］-２-メトキ
シイミノアセチル Het＝１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル ７β-［２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノチアゾ−
ル-４-イル）-２-メトキシイミノアセチル〕アミノ-３-
（１-トリチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル）チオ
メチルチオ-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル５７０mg（０.５５ミリモル）をアニソ−ル
１.７mlとニトロメタン５mlの混液にとかし、これに-３
０℃にて塩化アルミニウム０.５１ｇ（３.８３ミリモ
ル）のアニソ−ル１.８ml溶液を加え、３０分間撹拌す
る。反応液に１Ｎ塩酸４mlと酢酸エチル１０mlを加え、
室温で５分間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム３.２ｇ
の水溶液１００mlに注入し、数分間撹拌する。不溶物を
濾去した反応液を酢酸エチルで洗浄後、有機溶媒を減圧
留去した水層をスチレン-ジビニルベンゼン共重合体ク
ロマトグラフィ−（水：メタノ-ル＝１０：１）で精製
すれば、白色泡状の７β-［２-（２-アミノチアゾ−ル-
４-イル）-２-メトキシイミノアセチル〕アミノ-３-
（１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル）-チオメチルチオ-
３-セフェム-４-カルボン酸ナトリウム塩１９４mgを得
る。収率：６４％。

【０２２７】IR ν (KBr) cm^-1 : 3400, 1753, 1660, 1
605, 1390, 1040。 NMR δ (D₂O) ppm : 3.48, 3.67(ABq, J=17Hz,2H), 3.9
9(s, 3H), 4.11, 4.23(ABq, J=14Hz, 2H), 5.17(d, J=5
Hz, 1H), 5.80(d, J=5Hz, 1H),7.02(s, 1H),7.97(s, 1
H)。 この化合物はプロテウス・ブルガリスＣＮ３２９株
（０.０２μg/ml）、モルガニア・モルガニイ菌ＳＲ９
株（０.１μg/ml）に対する抗菌力が強く、経口投与に
よる血中濃度が高い（１５μg/ml：マウス１５分値）。

【０２２８】７）Acyl = （Ｚ）-２-［２-（ｔ-ブトキ
シカルボニルアミノ→アミノ）チアゾ−ル-４-イル］-
２-シクロペンチルオキシイミノアセチル Het = １,２,３-トリアゾ−ル-４-イル ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾ−ル-４-イル）-２-シクロペンチルオキシイミノ
アセトアミド］-３-（１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル
チオメチルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル２５８mg（０.３０４ミリモル）をア
ニソ−ル１mlとニトロメタン４mlの混液に懸濁し、−３
０℃で塩化アルミニウム０.２５ｇ（１.８８ミリモル）
のアニソ−ル１ml溶液を加え、５０分間撹拌する。反応
液にエタノ−ル２mlを加え、同温度で５分間撹拌後、１
Ｎ塩酸４mlと水２００mlを加え、室温でさらに５分間撹
拌する。水層を取り、酢酸エチルで洗い、溶存有機溶媒
を減圧留去した後、スチレンジビニルベンゼン共重合体
クロマトグラフィ−（メタノ−ル：水＝４：１）で精製
すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-アミノチアゾ−ル-４-
イル）-２-シクロペンチルオキシイミノアセトアミド］
-３-（１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチ
オ）-３-セフェム-４-カルボン酸９３mgを得る。白色固
体。収率：５３％。

【０２２９】NMR δ(D₂O-NaHCO₃) ppm: 1.4〜2.0(m, 8
H), 3.50, 3.70(ABq, J=17Hz, 2H),4.13, 4.23(ABq, J=
14Hz, 2H), 5.17(d, J=4.8Hz, 1H), 5.77(d, J=4.8Hz,
1H),6.98(s, 1H), 8.03(s, 1H)。 IR ν(KBr) cm^-1：3300br, 1765,1665, 1526, 1385, 13
43。 この化合物は大腸菌ＥＣ-１４株（０.８μg/ml）、緑膿
菌Ａ２５６１９株（０.８μg/ml）に対する抗菌力が強
い。

【０２３０】８）Acyl = （Ｚ）-２-［２-（ｔ-ブトキ
シカルボニルアミノ→アミノ）チアゾ−ル-４-イル］-
２-（２-プロペニルオキシイミノ）アセチル Het = １,２,３-トリアゾ−ル-４-イル ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾ−ル-４-イル）-２-（２-プロペニルオキシイミ
ノ）アセトアミド］-３-（１,２,３-トリアゾ−ル-４-
イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル３７６mg（０.４６ミリモル）の
アニソ−ル１.５ml−ニトロメタン６ml溶液に、−３０
℃にて塩化アルミニウム０.３７ｇ（２.８ミリモル）の
アニソ−ル１.５ml溶液を加え、５０分間撹拌する。反
応液にエタノ−ル２mlを加え、同温度で５分間撹拌後、
１Ｎ塩酸５mlと水２００mlを加える。水層を分取し、酢
酸エチルで洗浄後、減圧濃縮して溶存有機溶媒を除去す
る。残留する水溶液をスチレンジビニルベンゼン共重合
体クロマトグラフィ−（メタノ−ル：水＝４：１）で精
製する。溶出物を酢酸エチルで洗えば、７β-［（Ｚ）-
２-（２-アミノチアゾ−ル-４-イル）-２-（２-プロペ
ニルオキシイミノ）アセトアミド］-３-（１,２,３-ト
リアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-
カルボン酸１２７mgを得る。収率：５０％。白色固体。

【０２３１】NMR δ(D₂O-NaHCO₃) ppm: 3.48, 3.67(AB
q, J=17Hz, 2H), 4.11, 4.24(ABq, J=14Hz, 2H), 4.72
(d, J=5.6Hz, 2H), 5.18(d, J=4.6Hz, 1H), 5.30(dd, J
=1.6Hz,J=10.6Hz, 1H), 5.37(dd, J=1.6Hz, J=17.4Hz,
1H), 5.82(d, J=4.6Hz, 1H),6.07(ddt, J=5.6Hz, J=10.
6Hz, J=17.4Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 7.99(s,1H)。 IR ν(KBr) cm^-1：3450, 3270, 1753, 1653, 1618, 154
5, 1532, 1384, 1357,1021, 1000。 この化合物は大腸菌ＥＣ-１４株（０.４μg/ml）、エン
テロバクタ−・クロアカ菌ＳＲ２３３株（０.８μg/m
l）に対する抗菌力が強い。

【０２３２】９）Acyl = Ｎ-（ｔ-ブトキシカルボニル
アミノ→アミノ）-２-フェニルグリシル Het = （トリチル→Ｈ）-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イ
ル ７β-（Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-２-フェニルグリシ
ルアミノ）-３-（トリチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-
イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル４８０mg（０.４８７ミリモル）
をアニソ−ル１.２mlとジクロロメタン３mlの混液にと
かし、氷冷下、これにトリフルオロ酢酸３mlを加え、氷
冷下３０分と室温で５０分間撹拌する。反応液に氷冷下
に氷水と酢酸エチルを加えて振盪する。水層を分取し、
減圧下、溶存有機溶媒を留去した後、スチレン−ジビニ
ルベンゼン共重合体樹脂カラムクロマトグラフィ−（メ
タノ−ル：水＝４：１）で精製する。残渣を酢酸エチル
で粉末化すれば、７β-（２-フェニルグリシルアミノ）
-３-（１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチ
オ）-３-セフェム-４-カルボン酸１５７mgを得る。白色
粉末。収率：６７％。

【０２３３】NMR δ(D₂O) ppm: 3.46, 3.67(ABq, J=17.
1Hz, 2H), 4.25, 4.31(ABq,J=14.2Hz,2H), 5.13(d, J=
4.4Hz, 1H), 5.27(s, 1H), 5.66(d, J=4.4Hz, 1H), 7.5
4(s,5H), 8.07(s, 1H)。 IR ν(KBr) cm^-1：3400, 3060br, 1763, 1690, 1595, 1
458, 1388, 1345。

【０２３４】１０）Acyl = ２-［２-（ｔ-ブトキシカル
ボニルアミノ→アミノ）チアゾ−ル-４-イル］アセチル Het = （トリチル→Ｈ）-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イ
ル ７β-［２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノチアゾ−
ル-４-イル）アセトアミド］-３-（トリチル-１,２,３-
トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-
４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル７７９mg（０.
７８４ミリモル）をアニソ−ル３mlとニトロメタン１２
mlの混液にとかし、−４０℃に冷却する。これに塩化ア
ルミニウム０.８３ｇ（６.２４ミリモル）のアニソ−ル
３ml溶液を加え、−３０〜−４０℃で５０分間撹拌す
る。反応液に１Ｎ塩酸６.３mlを加え、水でうすめ、酢
酸エチルで洗った後、減圧下、溶存有機溶媒を留去す
る。残液をスチレンジビニルベンゼン共重合体クロマト
グラフィ−（メタノ−ル：水＝４：１）で処理し、得ら
れた粉末を酢酸エチルで洗えば、７β-［２-（２-アミ
ノチアゾ−ル-４-イル）アセトアミド］-３-（１,２,３
-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-
４-カルボン酸２２５mgを得る。白色粉末。収率：５９
％。

【０２３５】NMR δ(D₂O-CD₃OD-NaHCO₃) ppm: 3.57(s,
2H), 3.43, 3.60(ABq,J=17.4Hz, 2H), 4.08, 4.20(ABq,
J=13.8Hz, 2H), 5.06(d, J=4.7Hz, 1H), 5.65(d, J=4.
7Hz, 1H), 6.49(s, 1H), 7.92(s, 1H)。 IR (KBr) cm^-1: 3510, 3260(br), 1759, 1664, 1579, 1
551, 1401, 1352, 1326。 この化合物はブド−球菌スミス株（０.１μg/ml）、大
腸菌ＥＣ-１４株（０.８μg/ml）に対する抗菌力が強
く、経口投与による血中濃度が高い（１７.１μg/ml：
マウス１５分値）。

【０２３６】１１）Acyl = ２-［（２-ｔ-ブトキシカル
ボニルアミノ→アミノ）チアゾ−ル-４-イル］グリオキ
シリル Het = （トリチル→Ｈ）-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イ
ル ７β-［２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノチアゾ−
ル-４-イル）グリオキシリルアミノ］-３-（トリチル-
１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ）-３-
セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル６４
９mg（０.６４４ミリモル）をアニソ−ル２.５mlとニト
ロメタン１０mlの混液にとかし、−４０℃に冷却する。
これに塩化アルミニウム０.６９ｇ（５.１９ミリモル）
のアニソ−ル２.５ml溶液を加え、−３０〜−４０℃で
５０分間撹拌する。反応液に１Ｎ塩酸５.２mlを加え、
水でうすめ、酢酸エチルで洗った後、減圧下に溶存有機
溶媒を留去する。残留する水溶液を分析用スチレンジビ
ニルベンゼン共重合体クロマトグラフィ−（メタノ−
ル：水＝３：２）で精製し、得られた粉末を酢酸エチル
で洗えば、７β-［２-（２-アミノチアゾ−ル-４-イ
ル）グリオキシリルアミド］-３-（１,２,３-トリアゾ
−ル-４-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カルボ
ン酸１３０mgを得る。黄色粉末。収率：４０％。

【０２３７】NMR δ(CD₃SOCD₃) ppm: 3.83(s, 2H), 4.4
4(s, 2H), 5.19(d, J=4.6Hz, 1H),5.68(dd, J=8.2Hz, J
=4.6Hz, 1H), 7.40(s, 2H), 7.87(s, 1H), 7.9〜8.1(br
s,1H), 9.81(d, J=8.2Hz, 1H)。 IR ν(KBr) cm^-1：3300br, 3120, 1764, 1660, 1620, 1
519, 1480, 1355。 この化合物は大腸菌ＥＣ-１４株（０.４μg/ml）に対す
る抗菌力が強い。

【０２３８】１２）Acyl = (Ｚ)-［２-（２-ｔ-ブトキ
シカルボニルアミノ→アミノ）-４-チアゾリル］-２-
（トリチル→Ｈ）オキシイミノアセチル Het = （トリチル→Ｈ）-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イ
ル ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-
４-チアゾリル）-２-トリチルオキシイミノアセトアミ
ド］-３-（１-トリチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イ
ル）チオメチルチオ-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル（２９ｇ：２２.９ミリモル）をア
ニソ−ル５０mlとニトロメタン２００mlにとかし、−３
０〜−４０℃で塩化アルミニウム（２０.７ｇ：１５６
ミリモル）のアニソ−ル５０ml溶液を滴下し、同温で１
時間かきまぜた後、１Ｎ塩酸２００mlを加え、水でうす
め、酢酸エチルで洗う。水層を減圧濃縮して有機溶媒を
除去後、スチレン・ジビニルベンゼン共重合体合成高分
子吸着剤柱を通す。目的物をメタノ−ル・水＝４：１で
溶出させれば７β-［（Ｚ）-２-（２-アミノ-４-チアゾ
リル）-２-ヒドロキシイミノアセトアミド］-３-（１,
２,３-トリアゾ−ル-４-イル）チオメチルチオ-３-セフ
ェム-４-カルボン酸８．０７ｇを得る。収率：６８％。
淡黄色粉末。

【０２３９】NMR δ (D₂O-NaHCO₃) ppm : 3.51, 3.75(A
Bq, J=17.2Hz, 2H), 4.14, 4.25(ABq, J=13.9Hz, 2H),
5.21(d, J=4.7Hz, 1H), 5.84(d, J=4.7Hz, 1H), 6.99
(s, 1H), 8.07(s, 1H)。 IR ν (KBr) cm^-1: 3280, 3100, 1760, 1660, 1590, 15
25, 1385, 1345, 1175, 995。

【０２４０】１３）（ジナトリウム塩として単離）Acyl
= （Ｚ）-２-［２-（トリチルアミノ→アミノ）チアゾ
−ル-４-イル］-２-［（ジフェニルメトキシカルボニル
→カルボキシ）メトキシイミノ］アセチル Het = （トリチル→Ｈ）-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イ
ル ７β-［（Ｚ）-２-（２-トリチルアミノチアゾ−ル-４-
イル）-２-（ジフェニルメトキシカルボニルメトキシイ
ミノ）アセトアミド］-３-（トリチル-１,２,３-トリア
ゾ−ル-４-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル１．０４ｇ（０.７４
９ミリモル）を９８％ギ酸１６mlと水０.８mlの混液に
とかし、室温で３時間撹拌する。反応液を濃縮して得た
残渣をエ−テルで洗い、濾取、乾燥する。これをアニソ
−ル２mlとニトロメタン８mlの混液にとかし、−４０℃
に冷却下、塩化アルミニウム０.５０ｇ（３.７６ミリモ
ル）のアニソ−ル２ml溶液を加え、−３０〜−４０℃で
１時間撹拌する。

【０２４１】反応液を１Ｎ塩酸３.８mlと水でうすめ、
酢酸エチルで洗った後、減圧下に残存有機溶 媒を留去
する。残留水溶液をスチレンジビニルベンゼン共重合体
クロマトグラフィ−（メタノ−ル：水＝４：１）で精製
し、残渣を酢酸エチルで洗う。得られた粉末を希炭酸水
素ナトリウム水にとかし、分析用スチレンジビニルベン
ゼン共重合体クロマトグラフィ−（水）で精製し、溶出
液を凍結乾燥後、酢酸エチルで粉末化すれば、７β-
［（Ｚ）-２-（２-アミノチアゾ−ル-４-イル）-２-
（ソジオオキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミ
ド］-３-（１,２,３-トリアゾ− ル-４-イルチオメチル
チオ）-３-セフェム-４-カルボン酸ナトリウム塩１２１
mgを得る。淡黄白色粉末。収率：２６％。

【０２４２】NMR δ(D₂O) ppm: 3.49, 3.70(ABq, J=17.
4Hz, 2H), 4.12, 4.24(ABq, J=13.8Hz, 2H), 4.57(s, 2
H), 5.18(d, J=4.8Hz, 1H), 5.82(d, J=4.8Hz, 1H), 7.
04(s, 1H), 8.02(s, 1H)。 IR ν(KBr)cm^-1：3600〜2400br, 1760, 1655, 1595, 15
30, 1390, 1350,1320。 この化合物はプロテウス・ミラビリス菌ＰＲ-４株（０.
００６μg/ml）、プロテウス・ブルガリスＣＮ３２９株
（０.００６μg/ml）に対する抗菌力が強い。

【０２４３】１４）（ジナトリウム塩として単離）Acyl
= （Ｚ）-２-［２-（トリチルアミノ→アミノ）チアゾ
−ル-４-イル］-２-［（Ｓ）-１-（ジフェニルメトキシ
カルボニル→カルボキシ）エトキシイミノ］アセチル Het = （トリチル→Ｈ）-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イ
ル（４Ｅ７−１３） ７β-｛（Ｚ）-２-（２-トリチルアミノチアゾ−ル-４-
イル）-２-［（Ｓ）-１-ジフェニルメトキシカルボニル
エトキシイミノ］アセトアミド｝-３-（トリチル-１,
２,３-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ）-３-セフ
ェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル１.０１
ｇ（０.７２０ミリモル）を９８％ギ酸１６mlと水０.８
mlの混液にとかし、室温で３時間撹拌する。反応液を濃
縮し、残渣をエ−テルで洗い、濾取、乾燥する。これを
アニソ−ル２mlとニトロメタン８mlの混液にとかし、−
４０℃に冷却する。これに塩化アルミニウム０.４８ｇ
（３.６１ミリモル）のアニソ−ル２ml溶液を加え、−
３０〜−４０℃で１.５時間撹拌する。

【０２４４】反応液に１Ｎ塩酸３.６mlを加え、水で薄
め、酢酸エチルで洗浄後、 減圧下に溶存有機溶媒を留
去する。残留する水溶液をスチレンジビニルベンゼン共
重合体クロマトグラフィ−（メタノ−ル：水＝４：１）
で精製し、得られた粉末を酢酸エチルで洗う。これを希
炭酸水素ナトリウム水にとかし、分析用スチレンジビニ
ルベンゼン共重合体クロマトグラフィ−（水）で精製、
凍結乾燥する。残渣を酢酸エチルで洗って粉末化すれ
ば、７β-｛（Ｚ）-２-（２-アミノチアゾ−ル-４-イ
ル）-２-［（Ｓ）-１-ソジオオキシカルボニルエトキシ
イミノ］アセトアミド｝-３-（１,２,３-トリアゾ−ル-
４-イルチオメチルチオ）-３-セフェ ム-４-カルボン酸
ナトリウム塩１０３mgを得る。淡黄白色粉末。収率：２
３％。

【０２４５】NMR δ(D₂O) ppm: 1.46(d, J=7.0Hz, 3H),
3.48, 3.67(ABq, J=17.2Hz, 2H),4.11, 4.23(ABq, J=1
3.8Hz, 2H), 4.65(q, J=7.0Hz, 1H), 5.18(d, J=4.8Hz,
1H), 5.84(d, J=4.8Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 7.98(s, 1
H)。 IR ν(KBr) cm^-1：3600〜2400br, 1760, 1655, 1590, 1
528, 1388, 1350。 この化合物はプロテウス・ミラビリス菌ＰＲ-４株（０.
０１μg/ml）、プロテウス・ブルガリスＣＮ３２９株
（０.００６μg/ml）、大腸菌ＥＣ-１４株（０.２μg/m
l）に対する抗菌力が強い。

【０２４６】１５）Acyl = （Ｚ）-２-［２-（ｔ-ブト
キシカルボニルアミノ→アミノ）チアゾ−ル-４-イル］
-２-［１-（ジフェニルメトキシカルボニル→カルボキ
シ）ビニルオキシイミノ］アセチル Het = （トリチル→Ｈ）-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イ
ル ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾ−ル-４-イル）-２-（１-ジフェニルメトキシカ
ルボニルビニルオキシイミノ）アセトアミド］-３-（ト
リチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチ
オ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル９１０mg（０.７２３ミリモル）をアニソ−ル３ml
とニトロメタン１２mlの混液にとかし、−４０℃に冷却
する。これに塩化アルミニウム０.７７ｇ（５.７９ミリ
モル）のアニソ−ル３ml溶液を加え、−３０〜−４０℃
で５０分間撹拌する。反応液に１Ｎ塩酸５.８mlを加
え、水でうすめ、酢酸エチルで洗った後、減圧下、溶存
有機溶媒を留去する。残留する水溶液をスチレンジビニ
ルベンゼン共重合体クロマトグラフィ−（メタノ−ル：
水＝４：１）で精製し、得られた粉末を酢酸エチルで洗
浄すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-アミノチアゾ−ル-
４-イル）-２-（１-カルボキシビニルオキシイミノ）ア
セトアミド］-３-（１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルチ
オメチルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸３２６mgを
得る。淡黄白色粉末。収率：７７％。

【０２４７】NMR δ(D₂O-NaHCO₃) ppm: 3.48, 3.68(AB
q, J=17.4Hz, 2H), 4.11,4.23(ABq,J=13.9Hz, 2H), 5.1
68(d, J=1.7Hz, 1H), 5.171(d, J=4.8Hz, 1H), 5.32(d,
J=1.7Hz, 1H), 5.87(d, J=4.8Hz, 1H), 7.21(s, 1H),
8.00(s, 1H)。 IR ν(KBr)cm^-1：3600〜2400br, 1766, 1660, 1630, 15
80, 1530, 1390,1360 この化合物はプロテウス・ミラビリス菌ＰＲ-４株（＜
０.００３μg/ml）、セラチア・マルセッセンス菌ＳＲ
１００５株（０.８μg/ml）に対する抗菌力が強い。

【０２４８】１６）Acyl = （Ｚ）-２-［２-（ｔ-ブト
キシカルボニルアミノ→アミノ）チアゾ−ル-４-イル］
-２-［１-（ｔ-ブトキシカルボニル→カルボキシ）-１-
メチルエトキシイミノ］アセチル Het = （トリチル→Ｈ）-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イ
ル ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾ−ル-４-イル）-２-（１-ｔ-ブトキシカルボニル
-１-メチルエトキシイミノ）アセトアミド］-３-（トリ
チル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ）
-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル
８２２mg（０.７０６ミリモル）をアニソ−ル３mlとニ
トロメタン１２mlの混液にとかし、−４０℃に冷却す
る。これに塩化アルミニウム０.７５ｇ（５.６４ミリモ
ル）のアニソ−ル３ml溶液を加え、−３０〜−４０℃で
１時間撹拌する。反応液に１Ｎ塩酸５.７mlを加え、水
でうすめ、酢酸エチルで洗浄後、減圧下に溶存有機溶媒
分を留去する。残液をスチレンジビニルベンゼン共重合
体クロマトグラフィ−（メタノ−ル：水＝４：１）で精
製し、得られた粉末を酢酸エチルで洗浄すれば、７β-
［（Ｚ）-２-（２-アミノチアゾ−ル-４-イル）-２-
（１-カルボキシ-１-メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ト゛]-３-（１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチ
オ）-３-セフェム-４-カルボン酸２９９mgを得る。淡黄
白色粉末。収率：７１％。

【０２４９】NMR δ(D₂O-NaHCO₃) ppm: 1.48(s, 3H),
1.50(s, 3H), 3.50, 3.69(ABq, J=17.4Hz, 2H), 4.12,
4.24(ABq, J=13.9Hz, 2H), 5.19(d, J=4.9Hz, 1H), 5.8
2(d,J=4.9Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 8.01(s, 1H)。 IR ν(KBr)cm^-1：3600〜2400br, 1768, 1670, 1635, 15
80, 1535, 1385,1360 この化合物はプロテウス・ミラビリス菌ＰＲ-４株（０.
０１μg/ml）、セラチア・マルセッセンス菌Ａ１３８８
０株（０.８μg/ml）、緑膿菌Ａ２５６１９株（１.６μ
g/ml）に対する抗菌力が強い。

【０２５０】１７）Acyl = (Ｚ)-２-［２-（ｔ-ブトキ
シカルボニルアミノ→アミノ）-４-チアゾリル］-２-
（トリチル→Ｈ）オキシイミノアセチル Het = １-メチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-
４-チアゾリル）-２-トリチルオキシイミノアセトアミ
ド］-３-（１-メチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イ
ル）チオメチルチオ-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル（７０８mg：０.６８３ミリモル）
をアニソ−ル２mlとニトロメタン８mlの混液にとかし、
−４０℃で塩化アルミニウム（７２７mg：５.４７ミリ
モル）のアニソ−ル２ml溶液を滴下し、−３０〜−４０
℃で１時間かきまぜた後、１Ｎ塩酸５.５mlを加え、水
でうすめ、酢酸エチルで洗う。水層を減圧濃縮して有機
溶媒を除去後、スチレン・ジビニルベンゼン共重合体合
成高分子吸着剤柱を通す。目的物をメタノ−ル・水＝
４：１で溶出させれば７β-［（Ｚ）-２-（２-アミノ-
４-チアゾリル）-２-ヒドロキシイミノアセトアミド］-
３-（１-メチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル）チオ
メチルチオ-３-セフェム-４-カルボン酸の淡黄色粉末９
６.３mgを得る。収率：２７％。

【０２５１】NMR δ (D₂O-NaHCO₃:200MHz) ppm : 3.50,
3.81(ABq, J=17.4Hz, 2H), 4.11(s, 3H), 4.12, 4.22
(ABq, J=14.0Hz, 2H), 5.24(d, J=4.6Hz, 1H), 5.83(d,
J=4.6Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 8.09(s, 1H)。 IR ν (KBr) cm^-1: 3252, 2928, 1770, 1650, 1620, 15
23, 1404, 1348, 1181, 1019。 この化合物は大腸菌７４３７株（０.０２μg/ml）、エ
ンテロバクタ−・クロアカ菌ＳＲ２３３株（０.８μg/m
l）に対する抗菌力が強い。

【０２５２】１８）Acyl = (Ｚ)-２-［２-（ｔ-ブトキ
シカルボニルアミノ→アミノ）-４-チアゾリル）-２-
（トリチル→Ｈ）オキシイミノアセチル Het = ２-メチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-
４-チアゾリル）-２-トリチルオキシイミノアセトアミ
ド］-３-（２-メチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イ
ル）チオメチルチオ-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル（１.３９ｇ：１.３４ミリモル）を
アニソ−ル５mlとニトロメタン２０mlの混液にとかし、
−４０℃で塩化アルミニウム（１.４３ｇ：１０.８ミリ
モル）のアニソ−ル５ml溶液を滴下し、−３０〜−４０
℃で１時間かきまぜた後、１Ｎ塩酸１１mlを加え、水で
うすめ、酢酸エチルで洗う。水層を減圧濃縮して有機溶
媒を除去後、スチレン・ジビニルベンゼン共重合体合成
高分子吸着剤柱を通す。目的物をメタノ−ル・水＝４：
１で溶出させれば７β-［（Ｚ）-２-（２-アミノ-４-チ
アゾリル）-２-ヒドロキシイミノアセトアミド］-３-
（２-メチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル）チオメ
チルチオ-３-セフェム-４-カルボン酸５３４mgを得る。
収率：７５％。淡黄色粉末。

【０２５３】NMR δ (D₂O-NaHCO₃:200MHz) ppm : 3.52,
3.80(ABq, J=17.3Hz, 2H), 4.17(s, 3H), 4.18, 4.25
(ABq, J=13.7Hz, 2H), 5.23(d, J=4.8Hz, 1H), 5.82(d,
J=4.8Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 7.84(s, 1H)。 IR ν (KBr) cm^-1 : 3288, 1768, 1663, 1606, 1530, 1
365, 1255, 1177, 1005。 この化合物は大腸菌７４３７株（０.０２μg/ml）に対
する抗菌力が強い。

【０２５４】１９）Acyl = (Ｚ)-２-［２-（ｔ-ブトキ
シカルボニルアミノ→アミノ）-４-チアゾリル］-２-
（トリチル→Ｈ）オキシイミノアセチル Het = ３-メチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-
４-チアゾリル）-２-トリチルオキシイミノアセトアミ
ド］-３-（３-メチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イ
ル）チオメチルチオ-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル（９００mg：０.８６９ミリモル）
をアニソ−ル４mlとニトロメタン１６mlの混液にとか
し、−４０℃で塩化アルミニウム（９２４mg：６.９５
ミリモル）のアニソ−ル２ml溶液を滴下し、−４０〜−
３０℃で１時間かきまぜた後、１Ｎ塩酸７mlを加え、水
でうすめ、酢酸エチルで洗う。水層を減圧濃縮して有機
溶媒を除去後、スチレン・ジビニルベンゼン共重合体合
成高分子吸着剤柱を通す。目的物をメタノ−ル・水＝
４：１で溶出させれば７β-［（Ｚ）-２-（２-アミノ-
４-チアゾリル）-２-ヒドロキシイミノアセトアミド］-
３-（３-メチル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル）チオ
メチルチオ-３-セフェム-４-カルボン酸の淡黄色粉末３
６６mgを得る。収率：８０％。

【０２５５】NMR δ (D₂O-NaHCO₃:200MHz) ppm : 3.53,
3.78(ABq, J=17.4Hz, 2H), 4.08(s,3H), 4.14, 4.27(A
Bq, J=14.1Hz, 2H), 5.23(d, J=4.5Hz, 1H), 5.84(d, J
=4.5Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 7.95(s, 1H)。 IR ν (KBr) cm^-1 : 3204, 2984, 1768, 1664, 1610, 1
529, 1382, 1347, 1262, 1176, 1127, 996。 この化合物は大腸菌７４３７株（０.０２μg/ml）、エ
ンテロバクタ−・クロアカ菌ＳＲ２３３株（０.４μg/m
l）に対する抗菌力が強い。

【０２５６】２０）Acyl = (Ｚ)-２-［２-（ｔ-ブトキ
シカルボニルアミノ→アミノ）-４-チアゾリル］-２-
（トリチル→Ｈ）オキシイミノアセチル Het = １-（トリチル→Ｈ）-１,２,４-トリアゾ−ル-３
-イル ７β-［(Ｚ)-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４
-チアゾリル）-２-トリチルオキシイミノアセトアミト゛]-３-（１-トリチ
ル-１,２,４-トリアゾ−ル-３-イル）チオメチルチオ-
３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル
（１.８９ｇ：１.５０ミリモル）をアニソ−ル７mlとニ
トロメタン２８mlの混液に溶かし、−３０〜−４０℃で
これに塩化アルミニウム（１.９９ｇ：１５ミリモル）
のアニソ−ル７ml溶液を滴下し、同温で１時間撹拌後、
１Ｎ−塩酸１５mlを加え、水でうすめ、酢酸エチルで洗
う。水層を減圧濃縮して有機溶媒を除去後、スチレン・
ジビニルベンゼン共重合体合成高分子吸着剤柱を通す。
目的物をメタノ−ル・水＝２：３で溶出させれば７β-
［(Ｚ)-２-（２-アミノ-４-チアゾリル）-２-ヒドロキ
シイミノアセトアミド］-３-（１,２,４-トリアゾ−ル-
３-イル）チオメチルチオ-３-セフェム-４-カルボン酸
４１８mgを得る。通算収率：３４％。淡黄色粉末。

【０２５７】NMR δ (D₂O-NaHCO₃) ppm : 3.54, 3.79(A
Bq, J=17.4Hz, 2H), 4.42(s, 2H),5.21(d, J=4.3Hz, 1
H), 5.83(d, J=4.3Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 8.40(s, 1
H)。 IR ν (KBr) cm^-1: 3280, 3132, 1768, 1665, 1605, 15
30, 1390, 1349, 1273, 1178, 1004。 この化合物は黄色ブド−球菌ＳＲ３１３１株（３.１３
μg/ml）、大腸菌７４３７株（０.０２μg/ml）、エン
テロバクタ−・クロアカ菌ＳＲ２３３株（０.８μg/m
l）、肺炎桿菌ＳＲ１株（０.０５μg/ml）に対する抗菌
力が強い。

【０２５８】２１）Acyl = （Ｚ）-２-［２-（ｔ-ブト
キシカルボニルアミノ→アミノ）チアゾ−ル-４-イル］
-２-（トリチル→Ｈ）オキシイミノアセチル Het = １-メチル-１,２,４-トリアゾ−ル-３-イル ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキシイミノアセチ
ルアミノ］-３-（１-メチル-１,２,４-トリアゾ−ル-３
-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル１.５２ｇ（１.４７ミリモル）
をアニソ−ル５mlとニトロメタン２０mlの混液にとか
し、−４０℃で塩化アルミニウム１.５６ｇ（１１.７ミ
リモル）のアニソ−ル５ml溶液を加え、−３０〜−４０
℃で１時間撹拌する。

【０２５９】反応液に１Ｎ塩酸１２mlを加え、水で薄
め、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して溶存有機溶媒を留去
後、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体吸着剤柱を通
す。吸着物を水−メタノ−ル（１：４）で溶出する。溶
出液を濃縮して得られる粉末を酢酸エチルで洗浄すれ
ば、７β-［（Ｚ）-２-（２-アミノチアゾ−ル-４-イ
ル）-２-ヒドロキシイミノアセチルアミノ］-３-（１-
メチル-１,２,４-トリアゾ−ル-３-イルチオメ チルチ
オ）-３-セフェム-４-カルボン酸６２８mgを得る。黄色
粉末。収率：８１％。

【０２６０】NMR δ(D₂O-NaHCO₃) ppm: 3.55, 3.83(AB
q, J=17.2Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 4.40(s, 2H), 5.24
(d, J=4.7Hz, 1H), 5.82(d, J=4.7Hz, 1H), 6.99(s,1
H), 8.36(s, 1H)。 IR ν(KBr) cm^-1：3200br, 1765, 1660, 1630, 1600, 1
520, 1380, 1348。

【０２６１】２２）Acyl = （Ｚ）-２-［２-（ｔ-ブト
キシカルボニルアミノ→アミノ）チアゾ−ル-４-イル］
-２-（トリチル→Ｈ）オキシイミノアセチル Het = ２-メチル-１,２,４-トリアゾ−ル-３-イル ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキシイミノアセチ
ルアミノ］-３-（２-メチル-１,２,４-トリアゾ−ル-３
-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル１.５４ｇ（１.４９ミリモル）
をアニソ−ル５mlとニトロメタン２０mlの混液にとか
し、−４０℃で塩化アルミニウム１.５８ｇ（１１.９ミ
リモル）のアニソ−ル５ml溶液を加え、−３０〜−４０
℃で５０分間撹拌する。

【０２６２】反応液に１Ｎ塩酸１２mlを加え、水で薄
め、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して溶存有機溶媒を留去
後、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体吸着剤柱を通
す。吸着物を水−メタノ−ル（１：４）で溶出し、濃縮
して得られる粉末を酢酸エチルで洗浄すれば、７β-
［（Ｚ）-２-（２-アミノチアゾ−ル-４-イル）-２-ヒ
ドロキシイミノアセチル］-３-（２-メチル-１,２,４-
トリアゾ−ル-３-イルチオメチルチオ）-３- セフェム-
４-カルボン酸６５４mgを得る。収率：８３％。

【０２６３】NMR δ(D₂O-NaHCO₃) ppm: 3.54, 3.81(AB
q, J=17.4Hz, 2H), 3.85(s, 3H),4.44, 4.50(ABq, J=1
4.1Hz, 2H), 5.21(d, J=4.8Hz, 1H), 5.83(d, J=4.8Hz,
1H), 6.98(s, 1H), 8.03(s, 1H)。 IR ν(KBr) cm^-1：3200br, 1765, 1655, 1600, 1525, 1
473, 1382, 1345。

【０２６４】２３）Acyl = （Ｚ）-２-［２-（ｔ-ブト
キシカルボニルアミノ→アミノ）チアゾ−ル-４-イル］
-２-（トリチル→Ｈ）オキシイミノアセチル Het = ４-メチル-１,２,３-トリアゾ−ル-３-イル ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキシイミノアセチ
ルアミノ］-３-（４-メチル-１,２,４-トリアゾ−ル-３
-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル３７８mg（０.３６５ミリモ
ル）をアニソ−ル１ml、ニトロメタン４mlの混液にとか
し、-４０℃で塩化アルミニウム３８８mg（２.９２ミリ
モル）のアニソ−ル（１ml）溶液を加え、-３０〜-４０
℃で５０分間撹拌する。反応液に１Ｎ−塩酸３mlを加
え、水で薄め、酢酸エチルで洗い、減圧濃縮して残存有
機溶媒を除去後、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体
柱でクロマトグラフィ−（メタノ−ル：水＝４：１）で
精製し、得た粉末を酢酸エチルで洗浄すれば、７β-
［（Ｚ）-２-（２-アミノチアゾ−ル-４-イル）-２-ヒ
ドロキシイミノアセチルアミノ］-３-（４-メチル-１,
２,４-トリアゾ−ル-３-イルチオメチルチオ）-３-セフ
ェム-４-カルボン酸１５０mgを得る。黄色粉末。収率：
７８％。

【０２６５】NMR δ(D₂O-NaHCO₃) ppm：3.69(s, 3H),
3.53, 3.80(ABq, J=17.5Hz, 2H),4.35, 4.50(ABq, 13.4
Hz, 2H), 5.19(d, J=4.9Hz, 1H), 5.83(d, J=4.9Hz, 1
H),7.00(s, 1H), 8.50(s, 1H)。 IR ν(KBr) cm^-1：3200br, 1767, 1655, 1630, 1605, 1
520, 1377, 1340。 この化合物は大腸菌ＥＣ-１４株（０.０５μl/ml）とモ
ルガニア・モルガニイ菌ＳＲ９株（０.１μl/ml）に対
する抗菌力が強い。

【０２６６】２４）Acyl＝（Ｚ）-２-［２-（ｔ-ブトキ
シカルボニルアミノ→アミノ）チアゾ−ル-４-イル］-
２-（トリチル→Ｈ）オキシイミノアセチル Het＝１,２,３-チアジアゾ−ル-５-イル ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキシイミノアセチ
ル〕アミノ-３-（１,２,３-チアジアゾ−ル-５-イル）
チオメチルチオ-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニル
メチルエステル１.２１ｇ（１.１６ミリモル）をアニソ
−ル４mlとニトロメタン１６mlの混液にとかし、-３０
〜-４０℃に冷却する。これに塩化アルミニウム１.２３
ｇ（９.２５ミリモル）の４mlアニソ−ル溶液を加え、-
３０〜-４０℃で５０分間撹拌する。反応液に１Ｎ塩酸
１０mlを加え、水でうすめ、酢酸エチルで洗浄する。水
層を濃縮して有機溶媒を除き、スチレン-ジビニルベン
ゼン共重合体柱クロマトグラフィ−（メタノ-ル：水＝
４：１）で精製し、得られた粉末を酢酸エチルで洗浄す
れば、黄色粉末状の７β-［（Ｚ）-２-（２-アミノチア
ゾ−ル-４-イル）-２-ヒドロキシイミノアセチル〕アミ
ノ-３-（１,２,３-チアジアゾ−ル-５-イル）チオメチ
ルチオ-３-セフェム-４-カルボン酸４４０mgを得る。収
率：７１％。

【０２６７】NMR δ (D₂O-NaHCO₃) ppm : 3.58, 3.88(A
Bq, J=17.4Hz, 2H), 4.37, 4.48(ABq, J=14.1Hz, 2H),
5.25(d, J=4.7Hz, 1H), 5.83(d, J=4.7Hz, 1H), 6.97
(s, 1H), 8.76(s, 1H)。 IR ν (KBr) cm^-1 : 3200(br), 1760, 1655, 1600, 152
0, 1380, 1340, 1200,1170。 この化合物は大腸菌７４３７株（０.０１μg/ml）、大
腸菌ＳＲ３７７株（０.４μg/ml）、モルガニア・モル
ガニイ菌ＳＲ９株（０.０５μg/ml）、エンテロバクタ
−・クロアカ菌ＳＲ２３３株（０.４μg/ml）に対する
抗菌力が強い。

【０２６８】２５）Acyl＝ (Ｚ)-２-［(Ｚ)-２-（ｔ-ブ
トキシカルボニルアミノ→アミノ）チアゾ−ル-４-イ
ル］-２-（トリチル→Ｈ）オキシイミノアセチル Het = １,３,４-チアジアゾ−ル-２-イル ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-
４-チアゾリル）-２-トリチルオキシイミノアセトアミ
ド］-３-（１,３,４-チアジアゾ−ル-２-イルチオメチ
ルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチル
エステル５３５mg（０.５１ミリモル）をアニソ−ル１m
lとニトロメタン４mlの混液にとかし、−３０℃で塩化
アルミニウム０.６１ｇ（４.６ミリモル）のアニソ−ル
２ml溶液を加え、４０分撹拌する。反応液にエタノ−ル
２mlを加え、同温度で５分間撹拌後、１Ｎ−塩酸６mlと
水２００mlを加え、酢酸エチルで洗う。水層を減圧濃縮
して有機溶媒を除去し、スチレン−ジビニルベンゼン共
重合体吸着剤柱に吸着させ、メタノ−ル−水（４：１）
混液で溶出する。溶出液を濃縮すれば、淡黄色固体の７
β-［（Ｚ）-２-（２-アミノ-４-チアゾリル）-２-ヒド
ロキシイミノアセトアミド］-３-（１,３,４-チアジア
ゾ−ル-２-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カル
ボン酸２０１mgを得る。収率：７４％。

【０２６９】NMR δ (D₂O-NaHCO₃) ppm : 3.60, 3.89(A
Bq, J=17Hz, 2H), 4.57,4.64(ABq,J=14Hz, 2H), 5.24
(d, J=5Hz, 1H), 5.83(d, J=5Hz, 1H), 6.98(s, 1H),
9.41(s, 1H)。 IR ν (KBr) cm^-1 : 3300, 1765,1665, 1600, 1370。 この化合物は大腸菌ＳＲ３７７株（０.４μg/ml）、エ
ンテロバクタ−・クロアカ菌ＳＲ２３３株（０.４μg/m
l）、モルガニア・モルガニイ菌ＳＲ９株（０.１μg/m
l）に対する抗菌力が強い。

【０２７０】２６）Acyl = (Ｚ)-２-［２-(ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノ)-４-チアゾリル］-２-(トリチル→
Ｈ)オキシイミノアセチル Het = ２-メチル-１,３,４-チアジアゾ−ル-５-イル ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-
４-チアゾリル）-２-トリチルオキシイミノアセトアミ
ド］-３-（２-メチル-１,３,４-チアジアゾ−ル-５-イ
ルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル３８８mg（０.３６８ミリモル）を
アニソ−ル１mlとニトロメタン４mlの混液にとかし、−
３０℃で塩化アルミニウム０.４５ｇ（９.２当量：３.
４ミリモル）のアニソ−ル１．５ml溶液を加え、４０分
間撹拌する。反応液にエタノ−ル２mlを加え、同温度で
５分間撹拌後、１Ｎ塩酸６mlと水２００mlを加える。水
層を分取、酢酸エチルで洗い、減圧濃縮して有機溶媒を
除き、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体柱を通す。
吸着物をメタノ−ル−水（４：１）混液で溶出する。溶
出液を濃縮すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-アミノ-４-
チアゾリル）-２-ヒドロキシイミノアセトアミド］-３-
（２-メチル-１,３,４-チアジアゾ−ル-５-イルチオメ
チルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸１４９mgを得
る。収率：７５％。

【０２７１】NMR δ (D₂O-NaHCO₃) ppm : 2.72(s, 3H),
3.58, 3.87(ABq, J=17Hz, 2H), 4.51, 4.57(ABq,J=14H
z, 2H), 5.23(d, J=5Hz, 1H), 5.83(d, J=5Hz, 1H), 6.
97(s, 1H)。 IR ν (KBr) cm^-1 : 3200, 1772, 1668, 1605, 1515, 1
390, 1340。 この化合物は大腸菌７４３７株（０.０２μg/ml）、大
腸菌ＳＲ３７７株（０.８μg/ml）、エンテロバクタ−
・クロアカ菌ＳＲ２３３株（０.８μg/ml）、モルガニ
ア・モルガニイ菌ＳＲ９株（０.１μg/ml）に対する抗
菌力が強い。

【０２７２】２７）Acyl＝（Ｚ）-２-［２-（ｔ-ブトキ
シカルボニルアミノ→アミノ）チアゾ−ル-４-イル］-
２-（トリチル→Ｈ）オキシイミノアセチル Het＝テトラゾ−ル-５-イル ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキシイミノアセチ
ル〕アミノ-３-（５-テトラゾリル）チオメチルチオ-３
-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル９
４２mg（約１割の副産物を含む）をアニソ−ル３mlとニ
トロメタン１２mlの混液にとかし、-３０〜-４０℃に冷
却する。これに塩化アルミニウム９８０mg（７.３７ミ
リモル）のアニソ−ル３ml溶液を加え、-３０〜-４０℃
で１時間撹拌する。

【０２７３】反応液を１Ｎ塩酸７.５mlと水でうすめ、
酢酸エチルで洗浄後、減圧濃縮して有機溶媒を除き、
スチレン-ジビニルベンゼン共重合体柱クロマトグラフ
ィ−（メタノ−ル：水＝ ２：３）で精製する。得られ
た粉末を酢酸エチルで洗浄すれば、淡黄色粉末の７β-
［（Ｚ）-２-（２-アミノチアゾ−ル-４-イル）-２-ヒ
ドロキシイミノアセチル〕アミノ-３-（５-テトラゾリ
ル）チオメチルチオ-３-セフェム-４-カルボン 酸２８
９mgを得る。収率：２８％（７β-［２-（２-ｔ-ブトキ
シカルボニルアミノチアゾ−ル-４-イル）-２-トリチル
オキシイミノアセチル〕アミノ-３-メタンスルホニルオ
キシ-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエス
テルから）。 NMR δ(D₂O-NaHCO₃) ppm: 3.47, 3.65(ABq, J=17.4Hz,
2H), 4.38, 4.43(ABq,J=13.7Hz, 2H), 5.18(d, J=4.6H
z, 1H), 5.83(d, J=4.6Hz, 1H), 6.99(s, 1H)。 IR ν (KBr) cm^-1: 3200(br), 1765, 1650, 1600, 152
5, 1385, 1345, 1175。 この化合物は大腸菌７４３７株（０.０１μg/ml）に対
する抗菌力が強い。

【０２７４】２８）Acyl＝（Ｚ）-２-［２-（ｔ-ブトキ
シカルボニルアミノ→アミノ）チアゾ−ル-４-イル］-
２-（トリチル→Ｈ）オキシイミノアセチル Het＝１-メチル-５-テトラゾリル ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキシイミノアセチ
ル〕アミノ-３-（１-メチル-５-テトラゾリル）チオメ
チルチオ-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチル
エステル５７６mg（０.５５５ミリモル）をアニソ−ル
２mlとニトロメタン８mlの混液にとかし、-３０〜-４０
℃に冷却する。これに、塩化アルミニウム５９１mg
（４.４４ミリモル）のアニソ−ル２ml溶液を加え、-３
０〜-４０℃で１時間撹拌する。

【０２７５】反応液を１Ｎ塩酸５mlと水でうすめ、酢酸
エチルで洗浄する。水層を、減圧濃縮して有機溶媒を除
き、スチレン-ジビニルベンゼン共重合体柱クロマトグ
ラフィ−（メタ ノ-ル：水＝４：１）で精製し、得られ
た粉末を酢酸エチルで洗浄すれば、黄色 粉末状の７β-
［（Ｚ）-２-（２-アミノチアゾ−ル-４-イル）-２-ヒ
ドロキシイミノアセチル〕アミノ-３-（１-メチル-５-
テトラゾリル）チオメチルチオ-３- セフェム-４-カル
ボン酸２００mgを得る。収率：６８％。 IR ν （ＫＢｒ） ｃｍ^−１ ： ３３００（ｂ
ｒ）， １７６５， １６６０， １６０５， １５２
５， １３８５， １３４５， １１７０。

【０２７６】ＮＭＲ δ (D₂O+NaHCO₃) ppm : 3.59, 3.
90(ABq, J=17.4Hz, 2H), 4.00(s, 3H),4.58, 4.63(ABq,
J=13.8Hz, 2H), 5.24(d, J=4.9Hz, 1H), 5.83(d,J=4.9
Hz, 1H), 6.98(s, 1H)。 この化合物は大腸菌７４３７株（０.０２μg/ml）、大
腸菌ＳＲ３７７株（０.４μg/ml）、モルガニア・モル
ガニイ菌ＳＲ９株（０.１μg/ml）、エンテロバクタ−
・クロアカ菌ＳＲ２３３株（０.８μg/ml）に対する抗
菌力が強い。

【０２７７】２９）Acyl = （Ｚ）-２-［２-（ｔ-ブト
キシカルボニルアミノ→アミノ）チアゾ−ル-４-イル］
-２-（トリチル→Ｈ）オキシイミノアセチル Het = ２-メチルテトラゾ−ル-５-イル ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾ−ル-４-イル）-２-トリチルオキシイミノアセチ
ルアミノ］-３-（２-メチルテトラゾ−ル-５-イルチオ
メチルチオ）-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル１.１６ｇ（１.１２ミリモル）をアニソ−
ル４mlとニトロメタン１６mlの混液にとかし、−４０℃
で塩化アルミニウム１.１９ｇ（８.９５ミリモル）のア
ニソ−ル４ml溶液を加え、−３０〜−４０℃で１時間撹
拌する。

【０２７８】反応液に１Ｎ塩酸９mlを加え、水で薄め、
酢酸エチルで洗浄し、濃縮して溶存有機溶媒を留去後、
スチレン−ジビニルベンゼン共重合体吸着剤柱を通す。
吸着物を水−メタノ−ル（１：４）で溶出し、濃縮して
得られる粉末を酢酸エチルで洗浄すれば、７β-［（Ｚ
）-２-（２-アミノチアゾ−ル-４-イル）-２-ヒドロキ
シイミノアセチルアミノ ］-３-（２-メチルテトラゾ−
ル-５-イルチオメチルチオ）-３-セフェム-４-カ ルボ
ン酸４６６mgを得る。黄色粉末。収率：７９％。 NMR δ(D₂O-NaHCO₃) ppm: 3.58, 3.88(ABq, J=17.3Hz,
2H), 4.36(s, 3H), 4.50(s, 2H), 5.26(d, J=4.7Hz, 1
H), 5.82(d, J=4.7Hz, 1H), 6.98(s, 1H)。 IR ν(KBr)cm^-1：３３００ｂｒ， １７６７， １６６
０， １６３０， １６００， １５２８， １３８
７， １３４０， １３２１

【０２７９】３０）Acyl = (Ｚ)-２-［２-（ｔ-ブトキ
シカルボニルアミノ→アミノ）-４-チアゾリル）-２-
（トリチル→Ｈ）オキシイミノアセチル Het = ２-ピリジル ７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-
４-チアゾリル）-２-トリチルオキシイミノアセトアミ
ド］-３-（２-ピリジルチオメチルチオ）-３-セフェム-
４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル７２２mg（０.
７０ミリモル）をアニソ−ル２mlとニトロメタン８mlの
混液にとかし、−４０℃に冷却する。これに塩化アルミ
ニウム７４４mg（５.５９当量：３.４ミリモル）のアニ
ソ−ル２ml溶液を加え、−３０〜４０℃で１時間撹拌す
る。反応液に１Ｎ塩酸６mlを加え、水で薄め、酢酸エチ
ルで洗い、減圧濃縮して有機溶媒を除き、スチレン−ジ
ビニルベンゼン共重合体柱を通す。吸着物をメタノ−ル
−水（４：１）混液で溶出する。溶出液を濃縮し、残渣
を酢酸エチルで洗い、乾燥すれば、７β-［（Ｚ）-２-
（２-アミノ-４-チアゾリル）-２-ヒドロキシイミノア
セトアミド］-３-（２-ピリジルチオメチルチオ）-３-
セフェム-４-カルボン酸２８９mgを得る。収率：７９
％。

【０２８０】NMR δ (D₂O-NaHCO₃) ppm : 3.55, 3.78(A
Bq, J=17.2Hz, 2H), 4.43, 4.49(ABq,J=14.0Hz, 2H),5.
16(d, J=4.6Hz, 1H), 6.96(s, 3H), 7.23(ddd,J=7.5Hz,
J=4.9Hz, J=0.8Hz, 1H), 7.46(brd, J=8.0Hz, 1H), 7.
74(ddd,J=8.0Hz, J=7.5Hz, J=1.6Hz, 1H), 8.39(brd, J
=4.9Hz, 1H)。 IR ν (KBr) cm^-1 : 3320, 2976, 1764, 1665, 1619, 1
575, 1530, 1415, 1353, 1120。

【０２８１】この化合物は大腸菌７４３７株（０.０１
μg/ml）に対する抗菌力が強く、経口投与による血中濃
度が高い（１８.７μg/ml：マウス１５分値）。なお、
各化合物の抗菌力測定法は以下の通り。試験管内抗菌力 ：被検化合物を０.０１Ｎー炭酸水素ナ
トリウム水にとかし、日本化学療法学会標準法に準じて
寒天プレート培地上、２倍希釈法により各グラム陽性お
よび陰性細菌に対する最小発育阻止濃度を測定した。経口投与１５分後血中濃度 ：体重約２５ｇのマウスに４
０mg／kgの被検化合物を５％アラビアゴム懸濁液として
経口ゾンデにより投与した。投与１５分後、心内血中濃
度を大腸菌７４３７株帯培養法により測定した。

【０２８２】実施例８ 医薬組成物 １）顆粒剤 ７β-［（Ｚ）-２-（２-アミノチアゾ−ル-４-イル）-２-ヒドロキシイミノア セチルアミノ］-３-（１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ）-３-セ フェム-４-カルボン酸 １００mg 乳糖 ６００mg コ−ン・スタ−チ ２９０mg ヒドロキシプロピルセルロ−ズ １０mg 前記各原料を常法により湿式法で顆粒化して１ｇの顆粒
剤としたものを感受性菌感染症患者に１日３回投与す
る。

【０２８３】 ２）錠剤 ７β-［（Ｚ）-２-（２-アミノチアジアゾ−ル-４-イル）-２-メトキシイミノ アセチルアミノ］-３-（１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ）-３- セフェム-４-カルボン酸 １００mg 乳糖 ６５mg コ−ン・スタ−チ ３２mg ヒドロキシプロピルセルロ−ズ ２mg ステアリン酸マグネシウム １mg 前記各原料を常法により湿式法で顆粒化し、打錠機によ
り、直径７.５mmの錠剤としたものを感受性菌感染症患
者に１日２回投与する。

【０２８４】 ３）硬カプセル剤 ７β-［（Ｚ）-２-（２-アミノチアゾ−ル-４-イル）-２-メトキシイミノアセ チルアミノ］-３-（１,２,４-トリアゾ−ル-３-イルチオメチルチオ）-３-セ フェム-４-カルボン酸 １００mg コ−ン・スタ−チ ４７mg ステアリン酸マグネシウム １.５mg タルク粉 １.５mg 前記各原料を常法により顆粒化し、４号硬カプセルに充
填してカプセル剤としたものを感受性菌感染症患者に１
日３回投与する。

Claims (11)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 (式中、Ａcylはアシル基、Ｈetは低級アルキル基によっ
   て置換されていてもよいヘテロ環基、Ｒ¹は１重結合ま
   たはアルキレン基、Ｒ²は分枝していてもよいアルキレ
   ン基、Ｘは硫黄原子またはスルホキシド基、Ｙは水素原
   子またはメトキシ基を表す）で示される３−チオアルキ
   ルチオセファロスポリン、その塩または分子中のアミ
   ノ、カルボキシおよび／またはヒドロキシ基における保
   護誘導体。
2. 【請求項２】 Ａcylが置換基を有することもあるＣ₁〜
   Ｃ₈アルカノイル、置換基を有することもあるＣ₇〜Ｃ₁₁
   アロイル、または置換基を有することもある５または６
   員環のホモまたはヘテロ環系アラルカノイルである、請
   求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ａcylの定義における置換基がＣ₁〜Ｃ₅
   アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₅カルボキシアルキル、アルケニル、
   シクロアルケニル、アミノ、イミノ、ヒドロキシイミ
   ノ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルオキシイミノ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルケニ
   ルオキシイミノ、Ｃ₃〜Ｃ₅シクロアルキルオキシイミ
   ノ、カルボキシＣ₁〜Ｃ₅アルキルチオ、ヒドロキシ、オ
   キソ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシおよびハロゲンから選択され
   る、請求項１または２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ａcylが、２−（２−アミノチアゾ−ル
   −４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセチルである、
   請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｈetの定義におけるヘテロ環基が、窒素
   および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含有す
   る５または６員の芳香環基である、請求項１記載の化合
   物。
6. 【請求項６】 Ｈetの定義におけるヘテロ環基が、ピリ
   ジル、トリアゾリル、チアジアゾリルまたはテトラゾリ
   ルである、請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】 ７β−[(Ｚ)−２−(２-アミノ−４−チ
   アゾリル)−２−ヒドロキシイミノアセトアミド]−３−
   (１,２,３−トリアゾール−４−イル)チオメチルチオ−
   ３−セフェム−４−カルボン酸である、請求項１記載の
   化合物。
8. 【請求項８】 請求項１の化合物を有効成分とする抗菌
   剤。
9. 【請求項９】 請求項１の化合物の製造方法であって、 １）式III： 【化２】 （式中、Ｈet、Ｒ¹、Ｒ²、ＸおよびＹは請求項１の定義
   に従い、Ｒは水素またはカルボキシ保護基を表す）で示
   される化合物またはその反応性誘導体と式： Ａcyl−ＯＨ （式中、Ａcylは請求項１記載の定義に従う）で示され
   る酸またはその反応性誘導体とを反応させて式II： 【化３】 （式中、各記号は上記定義に従う）で示される化合物を
   得； ２）Ｘがスルホキシドである化合物IIを還元して式IIに
   おいてＸが硫黄である請求項１の化合物を得； ３）Ｒが水素である化合物IIに塩基を作用して請求項１
   の化合物の塩を形成し；および／または ４）Ａcylおよび／またはＨetにアミノ、ヒドロキシお
   よび／またはカルボキシ保護基を有し、および／または
   Ｒがカルボキシ保護基である化合物IIを脱保護すること
   からなる方法。
10. 【請求項１０】 請求項１の化合物の製造方法であっ
    て、 １）式IＶ： 【化４】 （式中、Ａcyl、Ｒ，ＸおよびＹは上記定義に従い、Ｒ³
    はアルキルまたはアリールを表す）で示される化合物ま
    たはその反応性誘導体と式： ＡcＳＲ²ＳＲ¹Ｈet （式中、Ａcはアシル基を表し、Ｈet、Ｒ¹およびＲ²は
    上記定義に従う）で示される化合物またはその反応性誘
    導体とを反応させて式IIで示される化合物を得； ２）Ｘがスルホキシドである化合物IIを還元して式IIに
    おいてＸが硫黄である請求項１の化合物を得； ３）Ｒが水素である化合物IIに塩基を作用して請求項１
    の化合物の塩を形成し；および／または ４）Ａcylおよび／またはＨetにアミノ、ヒドロキシお
    よび／またはカルボキシ保護基を有し、および／または
    Ｒがカルボキシ保護基である化合物IIを脱保護すること
    からなる方法。
11. 【請求項１１】 請求項１の化合物の製造方法であっ
    て、 １）式Ｖ： 【化５】 （式中、Ａcyl、Ｒ、ＸおよびＹは上記定義に従い、Ｍ
    は水素または重金属を表す）で示される化合物またはそ
    の反応性誘導体と式： Ｈal−Ｒ²ＳＲ¹Ｈet （式中、Ｈalはハロゲン原子を表し、Ｈet、Ｒ¹および
    Ｒ²は上記定義に従う）で示される化合物またはその反
    応性誘導体とを反応させて式IIで示される化合物を得； ２）Ｘがスルホキシドである化合物IIを還元して式IIに
    おいてＸが硫黄である請求項１の化合物を得； ３）Ｒが水素である化合物IIに塩基を作用して請求項１
    の化合物の塩を形成し；および／または ４）Ａcylおよび／またはＨetにアミノ、ヒドロキシお
    よび／またはカルボキシ保護基を有し、および／または
    Ｒがカルボキシ保護基である化合物IIを脱保護すること
    からなる方法。