PL167135B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych tioalkilotiocefalosporyny - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tioalkilotiocefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym <57) Acyl oznacza grupę o wzorze 3, w którym R4 oznacza atom wodoru lub tnfenylometyl, ewentualnie zabezpieczoną t-butoksykarbonylemw rodniku aminowym. Het oznacza 1,2,3-tnazolil, metylo-1,2,3-triazolil, 1,2,4- tnazolil,metylo-1,2,4-triazolil, l,3,4-tiadiazolil,meiylo1,3,4-tiadiazolillub pirydyl, ewentualnie zabezpieczone tnfenylometylem przy atomie azotu, R1 oznacza wiązanie pojedyncze, R2 oznacza metylen, X oznacza atom siarki lub grupę sulfotlenkową, Y oznacza atomwodoru, a R oznacza atom wodoru lub difenylometyl, a także farmaceutycznie dopuszczalnych sok tych związków, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym Acyl ma wyżej podane znaczenie 1 ewentualnie zawiera grupy zabezpieczające, takiejak t-butoksykarbonyl 1 tnfenylometyl, R, X 1 Y mają wyżej podane znaczenie, a M oznacza atom metalu ciężkiego, względnie jego reaktywną pochodną, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze Hal-R2SR1Het, w którym Hal oznacza atom chlorowca, a Het, R1 1 R2 mają wyżej podane znaczenie, względnie z jego reaktywną pochodną, po czym w powstałym związku o wzorze 1 ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające i/lub gdy w powstałym związku o wzorze 1 X oznacza grupę sulfotlenkową, tę grupę ewentualnie przeprowadzasięwatom siarki i/lub gdy w powstałym związku o wzorze 1 R oznacza atom wodoru, ten związek ewentualnie przeprowadza się w sól

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych tioalkilotiocefalosporyny, stosowanych jako składniki aktywne w środkach antybiotykowych wykorzystywanych w zwalczaniu infekcji bakteryjnych.

Stwierdzono, że cefalosporyny są użytecznymi antybiotykami o szerokim zakresie działania bakteriobójczego i w związku z tym dotychczas wytworzono i zastosowano szereg różnych pochodnych cefalosporyny. Jednakże z uwagi na pojawienie się mało wrażliwych lub odpornych bakterii, istnieje ciągłe zapotrzebowanie na ulepszone, użyteczne antybiotyki.

Przeprowadzono badania w celu opracowania nowych użytecznych antybiotyków i zsyntetyzowano wiele nowych pochodnych cefalosporyn zawierających w pozycji 3 pierścienia cefemu boczny łańcuch tioalkilotiopodstawiony grupą heterocykliczną, a następnie oceniono ich działanie bakteriobójcze. Obecnie stwierdzono, że pewna grupa tych związków wykazuje silne działanie bakteriobójcze lub przeciwbakteryjne oraz zapewnia wysoki poziom we krwi po podaniu doustnym.

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych tioalkilotiocefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym Acyl oznacza fenyloacetyl, difluorometylotioacetyl, D-a-mandeloil, (Z)-2-(aminotiazol-4-ilo)-2-pentenoil, 2-fenyloglicyl, 2-(aminotiazol-4-ilo)acetyl, 2-(aminotiazol-4ilo)glioksyl, (Z)-2-(aminotiazol-4-ilo)-2-karboksymetoksyimmoacetyl, (Z)-2-(aminotiazol-4-ilo)2[(S)-1 -karboksyetoksyimino]acetyl,(Z)-2-(aminotiazol-4-ilo)-2-( 1 -karboksy-1 -metyloetoksyimino)acetyl, (Z)-2-(aminotiazol-4-ilo)-2-(1-karboksywinyloksyimino)acetyl lub grupę o wzorze 3, w którym R⁴ oznacza atom wodoru, CrCą-alkil, cyklopentyl, 2-propenyl lub trifenylometyl, ewentualnie zabezpieczoną t-butoksykarbonylem w rodniku aminowym, Het oznacza 1,2,3-triazolil, metylo-1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, metylo-1,2,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, metylo1,3,4-tiadiazolil, tetrazolil lub pirydyl ewentualnie zabezpieczone trifenylometylem przy atomie azotu, R1 oznacza wiązanie pojedyncze lub grupę C1-C4-alkilenową, R2 oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę C1-C4-alkilenową, X oznacza atom siarki lub grupę sulfotlenkową, Y oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową, a R oznacza atom wodoru lub difenylometyl, a także farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych związków, a cechą tego sposobu jest to, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym Acyl ma wyżej podane znaczenie i ewentualnie zawiera grupy zabezpieczające, takie jak t-butoksykarbonyl, difenylometyl i trifenylometyl, R, X i Y mają wyżej podane znaczenie, a M oznacza atom metalu ciężkiego, względnie jego reaktywną pochodną, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze Hal-R.2sR¹H.et, w którym Hal oznacza atom chlorowca, a Het, R¹ i r2 mają wyżej podane znaczenie, względnie z jego reaktywną pochodną, po czym w powstałym związku o wzorze 1 ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające i/lub gdy w powstałym związku o wzorze 1 X oznacza grupę sulfotlenkową, tę grupę ewentualnie przeprowadza się w atom siarki i/lub gdy w powstałym związku o wzorze 1 R oznacza atom wodoru, ten związek ewentualnie przeprowadza się w sól.

Określenie grupa C1-C4 alkilenowa o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu odnosi się do grupy metylenowej, etylenowej, metylometylenowej, itp.

16*7 135

Jakkolwiek wszystkie związki o wzorze 1 nadają się do stosowania, to pewne z nich są szczególnie korzystne, a zwłaszcza związki, w których R¹ oznacza wiązanie pojedyncze, R² oznacza grupę metylenową, Het oznacza grupę 2-pirydylową, 1,2,3- lub 1,2,4-triazololilową albo

1,2,3- lub l,3,4-tiadii&zolilową, z których każda jest podstawiona grupą metylową,

X oznacza atom siarki, Y oznacza atom wodoru, a Acyl oznacza grupę (Z)-2-(2taminotiazolt4t ilo^-hydjOksyiminoacetylową.

Grupy karboksylowe, aminowe i hydroksylowe, mogą być w zwykły sposób zabezpieczone odpowiednimi grupami zabezpieczającymi stosowanymi zazwyczaj w dziedzinie antybiotyków cefalosporynowych.

Tak więc jako grupy zabezpieczające grupy karboksylowe można oprócz difenylometylu stosować grupy wybrane spośród grup powszechnie do tego celu stosowanych, służących do blokowania grupy karboksylowej wówczas, gdy przeprowadza się reakcje w innych centrach cząsteczki. Grupy takie zawierają zazwyczaj mniej niż około 19 atomów węgla i wiążą odwracalnie grupę karboksylową, nie wpływając na inne części cząsteczki. Do typowych przykładowych grup tego typu należą ewentualnie podstawiona grupa Ct-Cs alkilowa, np. metylowa, metoksymetylowa, etylowa, etoksymetylowa, jodometylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, etoksyetylowa, metylotioetylowa, metanosulfonyloetylowa, trichloroetylowa, tert-butylowa, itp.; ewentualnie podstawione grupy C3-C8 alkenylowe, np. grupa propenylowa, allilowa, izoprenylowa, heksenylowa, fenylopropenylowa, dimetyloheksenylowa, itp.; ewentualnie podstawione grupy C7-C19 aryloalkilowe, np. grupa benzylowa, metylobenzylowa, dimetylobenzylowa, metoksybenzylowa, etoksybenzylowa, nitrobenzylowa, aminobenzylowa, fenyloetylowa, tritylowa, di-tert -butylohydroksybenzylowa, ftalidylowa, fenacylowa itp.; ewentualnie podstawione grupy C6-Ci2-arylowe, np. grupa fenylowa, toluilowa, diizopropylofenylowa, ksylilowa, trichlorofenylowa, pentachlorofenylowa, indanylowa itp.; ewentualnie podstawione grupy CrC^-aminowe, które stanowią, np. ester z oksymem acetonu, oksymem acetofenonu, acetaldoksymem, N-hydroksysukcynimidem, N-hydroksyftalimidem itp.; ewentualnie podstawione grupy C3-C12 węglowodorosililowe, np. grupa trimetylosililowa, dimetylometoksysililowa, ieritbuiylodimetylosililowa, itp.; ewentualnie podstawione grupy C3-C12 węglowodorostannylowe, np. grupa trimetylostannylowa itp. Do innych grup zabezpieczających grupy karboksylowe należą grupy tworzące farmaceutycznie aktywne estry. Do przykładowych grup tego typu należą grupy i-Coksy-podstawionej^-Cis alkilowe, np. prostołańcuchowe, rozgałęzione, pierścieniowe lub częściowo pierścieniowe grupy alkanoiloksyalkilowe, takie jak grupa acetoksymetylowa, acetoksyetylowa, propionyloksymetylowa, piwaloiloksymetylowa, piwaloiloksyetylowa, cykloheksanoacetoksyetylowa, cykloheksanokarbonyloksycykloheksylometylowa itp.; grupy C3-C15 alkoksykarbonyloksyalkilowe, takie jak grupa etoksykarbonyloksyetylowa,izopropoksykarbonyloksypropylowa, izopropoksykarbonyloksyetylowa, tert-butoksykarbonyloksyetylowa, izopentyloksykarbonyloksypropylowa, cykloheksyloksykarbonyloksyetylowa, cykloheksylometoksykarbonyloksyetylowa, bornyloksykarbonyloksyizopropylowa itp.; grupy C2-C6 alkoksyalkilowe, takie jak grupa metoksymetylowa, metoksyetylowa, itp.; grupy C^Cs 2-oksocykloalkilowe, takie jak grupa tetrahydropiranylowa, tetrahydrofuranylowa, itp.; podstawione grupy Cs-Ci2 aryloalkilowe, takie jak np. grupa fenacylowa, ftalidylowa, itp.; grupy C6-Ci2-arylowe, takie jak grupa fenylowa, ksylilowa, indanylowa, itp.; grupy C2.-C12 alkenylowe, takiejak np. grupa allilowa, izopropenylowa, 2-okso-1,3-dioksolilt4ilometylowa, itp. Spośród powyższych grup stosuje się do blokowania grupy karboksylowej w reakcjach te grupy zabezpieczające, które usuwa się zazwyczaj w końcowym etapie reakcji i z tego względu ich budowa nie ma większego znaczenia. W związku z tym, jak to może łatwo ustalić specjalista, grupy zabezpieczające można wybrać spośród różnych równoważnych grup, takich jak ugrupowania amidów, bezwodników kwasowych z kwasem węglowym lub kwasem karboksylowym itp.; o ile właściwa grupa karboksylowa będzie prawidłowo chroniona.

Jako grupy zabezpieczające grupę hydroksylową można oprócz trifenylometylu stosować grupy o 1 - 10 atomach węgla powszechnie stosowane w dziedzinie cefalosporyn, dające się wprowadzać i usuwać bez niekorzystnego wpływu na inne części cząsteczki. Do typowych przykładowych takich grup należą grupy tworzące łatwo usuwalne estry, np. grupy acylowe pochodzące z kwasów C i-C 10 karboksylowych (grupy alkanoilowe, takie jak grupa formylowa,

167 135 acetylowa, propionylowa, piwaloilowa, oraz C7-C10 aroilowe, takie jak grupa benzoilowa, toluilowa, ksyloilowa), grupy C1-C10 karbonyloacylowe (alkoksykarbonylowa, trichloroalkoksykarbonylowa. benzyloksykarbonylowa. p-nitrobenzyloksykarbonylowa, pmetoksybenzyloksykarbonylowa, o-nitrobenzyloksykarbonylowa, alliloksykarbonylowa); grupy tworzące łatwo usuwalne etery, np. grupa tetrahydropiranylowa, tetrahydrofuranylowa, metoksymetylowa, metoksyetoksymetylowa itp.; grupy C3-C18 węglowodorosililowe, np. grupa trimetylosililowa, trietylosililowa, dimetylofenylosililowa, difenylo-tert-butylosililowa, dimetylo-tert-pentylosililowa, itp. oraz reaktywne C7-C19 aryloalkilowe inne niż grupa trifenylometylowa, itp.

Jako grupy zabezpieczające grupę aminową można oprócz t-butoksykarbonylu stosować grupy o 1 - 20 atomach węgla powszechnie stosowane w dziedzinie cefalosporyn, dające się wprowadzać i usuwać bez niekorzystnego wpływu na inne części cząsteczki. Do typowych przykładowych takich grup należą grupy C 1-Cs alkilowe, np. grupa tert-butylowa, metoksymetylowa, metoksyetoksymetylowa, trichlorometylowa, tetrahydropiranylowa, itp.; grupy C7-C19 aryloalkilowe, np. grupa benzylowa, metylobenzylowa, benzhydrylowa, tritylowa, metoksybenzylowa, nitrobenzylowa, itp.; grupy Ci-Cs alkilotio, grupy C6-C12 arylotio, np. grupa nitrofenylotio, itp.; grupy C5-C8 cykloalkilodenowe, grupy Ci-Cs acylowe, np. grupy C1-C6 alkanoilowe, takie jak grupa formylowa, acetylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa, itp.; grupy C 1-C 12 alkoksykarbonylowe zawierającejako składnik alkilowy grupę metylową, etylową, propylową, cyklopropylometylową, cyklopropyloetylową, izopropylową, butylową, izobutylową, pentylową, heksylową, trichloroetylową, pirydylometylową, cyklopentylową, cykloheksylową, itp.; grupy C8-C19 aryloalkoksykarbonylowe zawierające jako część aryloalkilową grupę benzylową, benzhydrylową, nitrobenzylową, itp.; grupy C7-C15 aroilowe, takie jak grupa benzoilowa, nitrobenzoilowa itp.; grupy C3-C10 acylowe pochodzące od dwukwasu, takie jak grupa sukcynylowa, ftaloilowa, itp.; grupa chlorosulfonylowa, grupy Co-C 10 fosforo-acylowe, takie jak grupa dialkoksyfosforylowa, dichlorofosforylowa, itp.; grupy C3-C9 trialkilosililowe, grupy C3-C9 alkoksydialkilosililowe, itp.; oraz grupy Ci-Cs alkilidenowe lub C7-C14 aryloalkilidenowe, takie jak grupa benzylidenowa, metylobenzylidenowa, nitrobenzylidenowa, itp. Sól addycyjna z kwasem stanowi również związek z zabezpieczoną grupą aminową. Z grupą aminową może być związana jedna lub dwie z wyżej wymienionych grup zabezpieczających.

Reakcję między związkiem o wzorze 2 i pochodną 2-chlorowco-metylotio przeprowadza się w odpowiednim rozpuszczalniku w temperaturze w zakresie około 0 - 30°C przez około 2 20 godzin. Do przykładowych odpowiednich rozpuszczalników należy heksametylofosforamid, dimetyloformamid, itp. Produkt ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak octan etylu, itp., po czym ekstrakt zatęża się. Pozostałość oczyszcza się np. w kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym.

Korzystną solą związku o wzorze 2 jest sól srebrowa. Atom chlorowca w halogenku metylotiometylu może stanowić atom chloru, bromu lub jodu, a korzystnie atom jodu.

Związek o wzorze 2 można wytworzyć z odpowiedniej substancji wyjściowej, np. ze związku o wzorze 4, w sposób opisany poniżej. Związek o wzorze 4, w razie potrzeby po sulfoksydacji, przekształca się w 3-tiol, który poddaje się następnie reakcji z zasadą w celu uzyskania soli, korzystnie soli srebrowej.

Sulfoksydację prowadzi się poddając reakcji chroniony związek o wzorze 4 w odpowiednim rozpuszczalniku z 1 - 2 molami środka utleniającego, np. nadtlenku wodoru, kwasu nadoctowego, kwasu m-chloronadbenzoesowego, itp., w temperaturze w zakresie od około -40°C do 10°C przez od około 10 minut do 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną poddaje się następnie obróbce wodnym roztworem tiosiarczanu sodowego, rozcieńcza rozpuszczalnikiem, suszy i zatęża, uzyskując surowy produkt. Surowy produkt oczyszcza się w razie potrzeby, np. metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania dichlorometan, chloroform, itp.

3-Tiol wytwarza się ze związku 3-sulfonyloksylowego rozpuszczając go w odpowiednim rozpuszczalniku, dodając wodorosiarczek sodowy i prowadząc reakcję w temperaturze w zakresie od około -40°C do 0°C przez około 30 - 60 minut. Mieszaninę zobojętnia się kwasem, takim jak kwas solny i ekstrahuje się odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak

16*7 135 octan etylu. Ekstrakt suszy się i zatęża uzyskując tiol. Do przykładowych odpowiednich rozpuszczalników należy dimetyloformamid, acetonitryl, itp.

Sól srebrową 3-tioluwytwarza się kontaktując tiol z niewielkim nadmiarem azotanu srebra w odpowiednim rozpuszczalniku w temperaturze od około -30°C do 20°C przez około 10-30 minut. Do przykładowych rozpuszczalników należy tetrahydrofuran, dichlorometan itp. Sól srebrową wydziela się np.' rozcieńczając mieszaninę reakcyjną wodą, ekstrahując rozcieńczony roztwór dichlorometanem i zatężając ekstrakt.

Chlorowcowaną pochodną alkilotio o wzorze Ha1R²SR*Het można wytworzyć w wyniku chlorometylowania heterocyklicznego tiolu bromochlorometanem w rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid, w obecności zasady, np. wodorku sodowego. Uzyskany chlorometylowany produkt poddaje się następnie, w razie potrzeby, podstawieniu jodem w reakcji z jodkiem sodowym.

Ewentualną redukcję sulfotlenku o wzorze 1 prowadzi się z zastosowaniem dowolnych środków redukujących powszechnie stosowanych w chemii cefalosporyny, takichjak trójchlorek fosforu, chlorek cynawy, itp.

Odblokowanie zabezpieczonych grup karboksylowych przeprowadzić można w obojętnym rozpuszczalniku. Tak np. jeśli grupę zabezpieczającą grupę karboksylową stanowi grupa tworząca reaktywny ester, można ją usunąć poddając zablokowany związek obróbce kwasem, zasadą, roztworem buforowym, żywicą jonitową, itp. w obojętnym rozpuszczalniku. Gdy grupę zabezpieczającą grupę karboksylową stanowi grupa tworząca niewystarczająco reaktywny ester, można ją aktywować znanymi sposobami przez odblokowanie. Aktywowanie prowadzi się, w zależności od rodzaju estru, w sposób następujący: na estry trichoroetylowe działa się metalem i kwasem; estry p-nitrobenzylowe uwodamia się solami kwasu dwutionowego lub za pomocą metalu i kwasu; estry fenacylowe poddaje się obróbce promieniowaniem świetlnym. Aryloalkilowe grupy zabezpieczające grupy karboksylowe można usuwać na drodze katalitycznego uwodornienia na palladzie, platynie, niklu itp. Grupy zabezpieczające grupy karboksylowe będące trzeciorzędowymi grupami alkilowymi, grupami cyklopropylometylowymi, 2-alkenylowymi, aryloalkilowymi i sulfonyloetylowymi można usuwać poddając zabezpieczony związek obróbce kwasem, w razie potrzeby w obecności środka wiążącego kwas, takiego jak anizol, benzenotiol, itp. Do przykładowych kwasów należą kwasy mineralne, kwasy Lewisa, takie jak chlorek glinu, chlorek cynawy, czterochlorek tytanu, itp., kwasy sulfonowe, takie jak kwas benzenosulfonowy, kwas metanosulfonowy, kwas trifluorometanosulfonowy, itp., mocne kwasy karboksylowe, takie jak kwas trifluorooctowy, itp. Gdy grupę zabezpieczającą grupę karboksylową stanowi grupa 2-alkenylowa, możnają usunąć działając na produkt chelatowymi związkami (triarylofosfina)palladowymi. Gdy grupę zabezpieczającą grupę karboksylową stanowi grupa fenacylowa, 2-alkenylowa, hydroksyaryloalkilowa, itp., możnają usunąć działając na zabezpieczony związek ługiem lub reagentem nukleofilowym. Dla specjalistów zrozumiałe jest, że do odblokowania wykorzystać można z powodzeniem inne, równoważne sposoby.

Zabezpieczone grupy hydroksylowe można dogodnie odblokować np. działając silnym kwasem karboksylowym, kwasem Lewisa, takim jak chlorek glinu, tlenek bis(alkilostannylu), itp., w razie potrzeby w obecności środka wiążącego kationy, w celu rozszczepienia wiązania eterowego, działając kwasem lub zasadą w celu przeprowadzenia hydrolizy grupy estrowej, itp. Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się w rozpuszczalniku, w temperaturze od -10°C do 50°C przez od 30 minut do 10 godzin, w celu uzyskania pożądanego związku hydroksylowego.

Zabezpieczoną aminę można dogodnie odblokować np. w sposób następujący:

a) alkoksykarbonylową (np. tert-butoksykarbonylową itp.)lub inną podobną grupę zabezpieczającą aminę: działając mocnym kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy, kwas trifluorometanosulfonowy, itp., kwasem Lewisa, takim jak chlorek glinu, chlorek cynawy, chlorek tytanu, chlorek cynku, itp., oraz innymi kwasami, w razie potrzeby w obecności środka wiążącego kationy, takiego jak anizol, benzenotiol itp,;

b) aryloalkoksykarbonylową (karbobenzokaylową, metylokarbobenzoksylową, difenylometoksykarbonylową itp.) lub inną podobną grupę zabezpieczającą aminę: w wyniku działania wyżej wspomnianego kwasu Lewisa i środka wiążącego kationy lub za pomocą wodoru, na

167 135 drodze katalitycznego uwodornienia z zastosowaniem katalizatora palladowego lub niklowego, itp.;

c) niższą grupę alkanoilową. taką jak grupa formylowa. acetylowa. chloroacetylowa, itp., grupę tworzącą zasadę Schiffa, taką jak dwuwartościowa grupa węglowodorowa, np. grupa etylidenowa, propylidenowa, benzylidenowa, podstawiona benzylidenowa, itp., grupę aryloalkilową, taką jak grupa tritylowa, podstawiona tritylowa, itp., grupę arylotio, taką jak grupa fenylosulfenylowa, itp., grupę tetrahydropiranylową, grupę sililową lub stannylową, taką jak grupa trimetylostannylowa, trimetylosililowa, itp., działając kwasem, takim jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, itp.

d) inne grupy: sposoby specyficzne dla danej grupy zabezpieczającej, np. zastosowanie tiomocznika w przypadku grupy chlorowcoacetylowej lub N-alkiloditiokarbaminianowej; hydrazyny w przypadku grupy acylowej dwukwasu, pięciochlorku fosforu i alkanolu w przypadku amidu.

Powyższe i inne podobne sposoby odszczepiania grup zabezpieczających opisane są np. w pracy J. F. W. McOmie (wyd.), Protective Groups in Organie Chemistry, str. 183 (1973) PLENUM Press, N. Y.; S. Patai (wyd.), The Chemistry of Functional Groups (1969), Interscience Publ., John Wiley and Sons Ltd., London; Flynn (wyd.), Cephalosporins and Penicillins, Academic Press, N. Y. (1972) itp.

Uzyskany wolny kwas o wzorze 1 przekształca się następnie w razie potrzeby w farmaceutyczny dopuszczalne sole, znanymi sposobami opisanymi poniżej. Sole takie można wytworzyć z odpowiedniej zasady stosowanej w celach medycznych w dziedzinie antybiotyków cefalosporynowych, przy czym mogą to być sole litowe, sodowe, potasowe, magnezowe, wapniowe lub glinowe, zawierające fizjologicznie tolerowane jony. Do innych korzystnych soli należą sole C i-C 12 alkiloamoniowe, takie jak sól trimetyloamoniowa, trietyloamoniowa, metylomorfoliniowa itp.; albo sole z aromatycznymi zasadami C4-C9, takie jak sól pirydyniowa, kolidyniowa, pikoliniowa, chinoliniowa, dimetyloaniliniowa itp. Ponadto pochodna cefalosporynowa owzorze 1 może być zabezpieczona za pomocą dowolnej z wyżej wspomnianych grup tworzących farmaceutycznie czynne estry C2-C15, wykazujące działanie bakteriobójcze po podawaniu doustnym lub pozajelitowym, zwłaszcza po podaniu doustnym.

Sole karboksylanowe wolnego kwasu o wzorze 1 można wytwarzać w znany sposób poddając reakcji kwas o wzorze 1 z zasadą lub z solą tej zasady ze słabym kwasem. Tak np. kwas o wzorzz 1 można zot^ojj^tnśati zasadą, taką jak wodorotlenek, węglan 1 ub wodorowęglan metalu lekkiego, lub poddać wymiennemu rozkładowi z solą niższego kwasu karboksylowego, taką jak octan sodowy, mleczan sodowy, 2-etyloheksanisn sodowy, itp. Uzyskaną sól można wydzielić rozcieńczając mieszaninę reakcyjną odpowiednim rozpuszczalnikiem, w którym produkt rozpuszcza się trudno lub słabo albo w wyniku suszenia sublimacyjnego.

Reakcja przebiega zazwyczaj do końca w ciągu około 1-10 minut w temperaturze poniżej około 50°C. Jeśli nie obserwuje się reakcji ubocznych, można prowadzić reakcję dłużej.

W wyniku działania na sole karboksylanowe związku o wzorze 1 kwasem uzyskuje się wolny związek o wzorze 1.

Gdy związek o wzorze 1 zawiera grupę zasadową, taką jak grupa aminowa, można go poddać reakcji z kwasem, np. z kwasem solnym lub z kwasem octowym uzyskując sól addycyjną z kwasem wspomnianą powyżej, w sposób powszechnie stosowany w dziedzinie cefalosporyn, np. działając na związek o wzorze 1 około 1-2 molami kwasu w temperaturze około 0 - 50°C przez około 10-90 minut.

Wspomniane wyżej reakcje prowadzi się zasadniczo w temperaturze w zakresie od około -80°C do 100°C, korzystnie od około -40°C do 50°C, przez około 10 minut - 20 godzin. Gdy produkt jest stabilny, czas reakcji można wydłużyć. W wyżej wspomnianych reakcjach ewentualnie wykorzystuje się powszechnie znane techniki, takie jak stosowanie rozpuszczalników reakcyjnych, warunków bezwodnych, wprowadzanie gazu obojętnego, mieszanie itp.

Do przykładowych rozpuszczalników reakcyjnych stosowanych w wyżej wspomnianych sposobach należą węglowodory, takie jak pentan, heksan, oktan, benzen, toluen, ksylen itp.; węglowodory chlorowcowane, takie jak dichlorometan, chloroform, czterochlorek węgla, dichloroetan, trichloroetylen, chlorobenzen itp.; etery, takie jak eter dietylowy, eter metylowo-izo8

167 135 butylowy, dioksan, tetrahydrofuran itp.; ketony takie jak aceton, metyloetyloketon, cykloheksanon itp.; estry, takie jak octan etylu, octan izobutylu, benzoesan metylu, itp.; nitrowęglowodory, takie jak nitrometan, nitrobenzen, itp.; nitryle, takie jak acetonitryl, benzonitryl, itp.; amidy takie jak formamid, acetoamid, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, heksametylofosforamid, itp.; sulfotlenki, takie jak dimetylosulfotlenek, itp.; kwasy karboksylowe, takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy,; zasady organiczne, takie jak dietyloamina, trietyloamina, pirydyna, pikolina, kolidyna, chinolina, itp.; alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol, heksanol, oktanol, alkohol benzylowy, itp.; woda; oraz inne grupy przemysłowych rozpuszczalników lub ich mieszaniny.

Pożądany produkt wydziela się z mieszaniny reakcyjnej w celu usunięcia zanieczyszczeń, takich jak nieprzereagowane substancje wyjściowe, produkty uboczne lub rozpuszczalniki powszechnie znanymi sposobami takimi jak ekstrakcja, odparowanie, przemywanie, zatężanie, strącanie, sączenie, suszenie, itp. Wydzielony produkt poddaje się zwykłej obróbce takiej jak adsorpcja, eluowanie, destylacja, strącanie, rekrystalizacja, chromatografia, itp., albo stosując metody kombinowane.

Związki wytworzone sposobem według wynalazku poddano badaniom in vitro oraz in vivo w celu określenia ich skuteczności jako antybiotyków. W próbach in vitro stwierdzono, że związki o wzorze 1 działając bardzo skutecznie na bakterie Gram-dodatnie, np. Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, a także na bakterie Gram-ujemne, np. na Escherichia coli, Enterobacter cloacar, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae i Morgania morganii.

Z tego względu związki wytwarzane sposobem według wynalazku nadają się do zwalczania bakterii sposobem polegającym na kontaktowaniu bakterii ze skuteczną ilością związku o wzorze 1.

Szybkość wchłaniania in vivo związku o wzorze 1 po podaniu doustnym określano podając związek wytworzony sposobem według wynalazku myszom i mierząc jego poziom we krwi. Wyniki wykazują, że związek o wzorze 1 daje wysoki poziom we krwi po podaniu doustnym co świadczy o doskonałej szybkości wchłaniania.

Związki o wzorze 1 są skutecznymi antybiotykami do podawania doustnego i pozajelitowego, przydatnymi w leczeniu infekcji powodowanych przez wiele różnych bakterii wrażliwych na związki o wzorze 1.

Sposób leczenia lub zwalczania infekcji bakteryjnych u ludzi, zwierząt, w materiałach łatwo psujących się lub sposób dezynfekcji polega na zastosowaniu skutecznej ilości związku o wzorze 1.

Środki farmaceutyczne zawierająjako składnik aktywny skuteczną ilość związku o wzorze 1, jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub jego pochodnej z chronioną grupą hydroksylową i/lub aminową.

W przypadku podawania doustnego związek o wzorze 1 można przyrządzać w postaci standardowych preparatów, takich jak kapsułki, tabletki, granulki, proszki i zawiesiny, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami, rozcieńczalnikami lub wypełniaczami. W przypadku podawania pozajelitowego związek o wzorze 1 przyrządza się w postaci iniekcyjnych roztworów lub zawiesin do podawania podskórnego, domięśniowego, dożylnego lub dootrzewniowego. Ponadto związek wytworzony sposobem według wynalazku można przyrządzań w postaci maści, czopka, mazidła itp. Odpowiednia dzienna dawka związku o wzorze 1 może wynosić od około 10 do 4000 mg, korzystnie około 100 - 2000 mg w przypadku podawania doustnego oraz około 10 - 4000, korzystnie około 50 - 2000 mg w przypadku podawania pozajelitowego.

Oceny działania fizjologicznego poszczególnych związków dokonywano w sposób następujący:

Działanie przeciwbakteryjne in vitro: Roztwór badanego związku w 0,01 N wodnym roztworze wodorowęglanu sodowego nanoszono na płytkę agarową metodą dwukrotnych rozcieńczeń, po czym wyznaczano minimalne stężenia inhibitujące wzrost bakterii Gram-ujemnych i Gram-dodatnich, zgodnie z wzorcową metodą Japan Society of Chemotherapy.

167 135

Poziom we krwi po 15 minutach przy podawaniu doustnym:

Badany związek (40 mg/kg) w postaci 5% zawiesiny w gumie arabskiej podawano myszom o wadze około 25g przez rurkę do przewodu pokarmowego. Po 25 minutach pobierano krew z jamy sercowej i mierzono stężenie badanego związku metodą hodowli wstępowej z wykorzystaniem Escherichia coli 4737. Wyniki prób konkretnych związków podano w przykładach ich wytwarzania.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady, przy czym przykłady I- ΠΙ dotyczą wytwarzania związków wyjściowych.

W przykładach zastosowano następujące skróty:

Ac = acetyl; At = 2-aminotiazol-4-il; Bh = difenylometyl; Boc = tert-butoksykarbonyl; Et = etyl; Me = metyl; Ph = fenyl; PMB = p-metoksybenzyl; Tr = trityl (trifenylometyl).

Przykład I. Chlorometylowanie według schematu 1.

1) Het = tritylo-1,2,4-triazol-3-il

Do roztworu 10,0g (99 mmoli) 1,2,4-triazol-3-ilotiolu w 100 ml dimetyloformamidu z chłodzeniem w lodzie dodano 3,96g (99 mmoli) 60% dyspersji wodorku sodowego w oleju i uzyskaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 10 minut uzyskując 1,2,4-triazol-3-ilomerkaptyd sodowy, który wymieszano ze 100 ml bromochlorometanu i mieszano w tej samej temperaturze przez 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Do roztworu pozostałości,

3-chloromety lotto-1,2,4-triazolu w 100 ml dimetyloformamidu dodano z chłodzeniem w lodzie 27,6g (99 mmoli) chlorku tritylu i 13,8 ml trietyloaminy, po czym uzyskaną mieszaninę mieszano przez 30 minut z chłodzeniem w lodzie. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość krystalizowano z eteru uzyskując 20,2g (52% wydajności tritylo-3-chlorometylotio-1,2,4-triazolu w postaci kryształów o barwie białej, o temperaturze topnienia 121 122°C.

NMR δ (CDCla) ppm: 5,18 (s, 2H), 7,1 - 7,2 (m, 6H), 7,3 - 7,4 (m, 9H), 7,95 (s, 1H).

IR v (CHCla) cm'1 1599, 1492, 1472, 1445, 1389, 1365, 1353, 1325.

2) Het = 1-metylo-1,2,4-triazol-3-il i 2-metylo-1,2,4-tnazol-3-il

1. Do mieszaniny 10,1g (0,10 mola) 1,2,4-triazol-3-ilotiolu i 17,2g (0,11 mola) chlorku p-metoksybenzylu w 15 ml dichlorometanu dodano mieszaninę 105 ml 1N wodorotlenku sodowego w wodzie i 750 mg (2,3 mmola) bromku tetrabutyloamoniowego, po czym uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość krystalizowano z toluenu uzyskując 16,71G (75% wydajności) bezbarwnych kryształów 3-p-metoksybenzylotio-1,2,4-triazolu o temperaturze topnienia 100 101°C.

NMR δ (CDCla) ppm: 3,77 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 6,79 - 6,83, 7,23 - 7,27 (A2B2, 4H), 7,0 -7,8 (brs, 1H), 8,13 (s, 1H).

IR V (CHCIa) cml 3400, 3120 br, 1611, 1512, 1485, 1465, 1441, 1302.

2. Do roztworu 10,0g (45,2 mmola) 3-p-metoksybenzylotio-1,2,4-triazolu w 100 ml metanolu dodano z chłodzeniem w lodzie roztwór diazometanu w eterze (otrzymany z 15g N-nitrozometylomocznika) i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono i oczyszczano metodą chromatografii w kolumnie Lobar (toluen : octan etylu = 1:2 do 1: 3), uzyskując 5,17g (49% wydajności) 3-p-metoksybenz.ylol.io-2-metylo-1,2,4-triazolu.

NMR δ (CDCla) ppm: 3,63 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,34 (s, 2H), 6,80 - 6,84, 7,19 - 7,24 (A2B2, 4H), 7,88 (s, 1H).

IR V (CHCla) cm⁴: 1611, 1511, 1476, 1464, 1440, 1360, 1302 oraz 3,60g (34% wydajności) 3-p-metoksybenzylotio-1-metylo-1,2,4-triazolu,

NMR δ (CDCh) ppm: 3,78 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,31 (s, 2H), 6,80 - 6,85, 7,30 - 7,34 (A2B2, 4H), 7,99 (s, 1HV

IR v (CHCla) cm⁴. 1612, 1512, 1465, 1440, 1421, 1356, 1302.

167 135

3. Do roztworu 5,09g (21,7 mmola) 3tptmetoksybenzylotio-2-metylo-1,2,4-triazolu w mieszaninie 40 ml dichlorometanu i 40 ml metanolu dodano 5,90g (25,9 mmola) nadchloranu srebra i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1.5 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 100 ml metanolu i uzyskane kryształy 3targentiotiot2tmetylo1,2,4-triazolu odsączono, przemyto metanolem i wysuszono. Do zawiesiny tego produktu w 40 ml dimetyloformamidu dodano 40 ml bromochlorometanu i 2,82g (65,2 mmola) chlorku litowego, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 22 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z nasyconą solanką i octanem etylu, po czym przesączono w celu usunięcia nierozpuszczalnego materiału. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen: octan etylu = 4:1) uzyskując 1,62g (46% wydajności) 3tchlorometylotio-2-metylo-1 ,2,4-triazolu w postaci bezbarwnego oleju.

NMR δ (CDCh) ppm: 3,87 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 7,96 (s, 1H).

IR v (CHCls) cm1 1479, 1395, 1360.

4. Do roztworu 3,55g (15,1 mmola) 3-ptmetoksybenzylotio-itmetylo-i,2,4ttriazolu w mieszaninie 30 ml dichlorometanu i 30 ml metanolu dodano 4,11g (18,1 mmola) nadchloranu srebra i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 100 ml metanolu i uzyskane kryształy 3-argentiotio-1 -metylo1,2,4-triazolu odsączono, przemyto metanolem i wysuszono. Do zawiesiny tego produktu w 30 ml dimetyloformamidu dodano 30 ml bromochlorometanu i 1,96g (45,3 mmola) chlorku litowego, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 21 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z nasyconą solanką i octanem etylu, po czym przesączono w celu usunięcia nierozpuszczalnego materiału. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen: octan etylu = 2: 1) uzyskując 1,05g (43% wydajności) 3tchlorometylotio-1-meiylo-1,2,4ttriazolu w postaci bezbarwnego oleju.

NMR δ (CDCb) ppm: 3,93 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 8,06 (s, 1H).

IR v (CHCI3) cm⁴: 1509, 1471, 1424, 1392, 1359.

3) Het = 1,2,3-tiadiazolil

Do roztworu 2,50g dihydratu soli sodowej 1,2,3ttiadiazolo-5-iiolu (czystość 70,9%, 10,07 mmola) w 20 ml dimetyloformamidu dodano z chłodzeniem w lodzie 20 ml bromochlorometanu w jednej porcji, po czym mieszaninę mieszano z chłodzeniem w wodzie przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 20 : 1) uzyskując 1,60g (95% wydajności) 5tchlorometylotio-1,2,3tiiadiazolu w postaci bezbarwnego oleju.

NMR δ (CDCb) ppm: 4,93 (s, 2H), 8,69 (s, 1H).

IR v (CHCl) cm⁴: 1419, 1395, 1256, 1102.

4) Het= l,3,4-tiadiazol-2til

Do roztworu 4,72g (40 mmoli) 1,3,4ttiadiazolo-2-tiolu w 80 ml dimetyloformamidu dodano porcjami z chłodzeniem w lodzie 1,76g (1,1 równoważnika, 44 mmole) 60% dyspersji wodorku, sodowego w oleju i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut. Do uzyskanego roztworu dodano 80 ml bromochlorometanu i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 20 : 1) uzyskując 6,05g (91% wydajności) 2-chlorometylotio-1,3,4-tiadiazolu w postaci bezbarwnego oleju.

NMR δ (CDCb) ppm: 5,32 (s, 2H), 9,16 (s, 1H).

IR V (CHCl) cm⁴: 1389, 1373, 1232, 1061.

5) Het = 2-metylo-1,3,4ttiadiazol-5-il

Do roztworu 2,64g (20 mmoli) 2-metylo-i,3,4ttiadiazolo-5-tiolu w 40 ml dimetyloformamidu dodano porcjami z chłodzeniem w lodzie 880 mg (1,1 równoważnika, 22 mmole) 60% dyspersji wodorku sodowego w oleju i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut. Do

167 135 uzyskanego roztworu dodano 40 ml bromochlorometanu i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 10 : 1·) uzyskując 3,3g (91% wydajności) 5-chlorometylotio-2-metylo-1,3,4-tiadiazolu w postaci bezbarwnego oleju.

NMR δ (CDCla) ppm: 2,79 (s, 3H), 5,24 (s, 2H).

IR V (CHCla) cm’¹: 1430, 1392, 1380, 1232, 1189.

6) Het = 1-metylo-5-tetrazolil

Do roztworu 2,00g (14,5 mmola) soli sodowej 1-metylotetrazolo-5-tiolu w 20 ml dimetyloformamidu dodano z chłodzeniem w lodzie 20 ml bromochlorometanu w jednej porcji, po czym mieszaninę mieszano z chłodzeniem w wodzie przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 20 : 1 do 10 : 1) uzyskując 1,73g (72% wydajności) 5-chlorometylotio-1-metylotetrazolu w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 55 - 56°C.

NMR δ (CDCla) ppm: 4,03 (s, 3H), 5,29 (s, 2H).

IR V (CHCla) cm’¹: 1467, 1408, 1384, 1278, 1235, 1171.

7) Het = 2-metylotetrazol-5-il

1. Do roztworu 7,00g (31,5 mmola) 5-p-metoksybenzylotiotetrazolu w 150 ml metanolu dodano z chłodzeniem w lodzie roztwór diazometanu w eterze (otrzymany z 14g N-nitrozometylomocznika) i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakycjną zatężono i oczyszczano metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (toluen : octan etylu = 5 : 1) uzyskując 4,86g (65% wydajności) 5-p-metoksybenzylotio-2-metylotetrazolu w postaci bezbarwnego oleju:

NMR δ (CDCls) ppm: 3,78 (s, 3H), 4,29 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 6,81 - 6,85, 7,30 - 7,34 (A2B2, 4H).

IRv(CHCl3) cm'1 1611,1512,1390,1324,1303; oraz 2,71 g (36% wydajności) 5-p-metoksybenzyłotio-1-metylotetrazolu w postaci bezbarwnych kryształów:

NMR δ (CDCla) ppm: 3,79 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 6,82 - 6,86, 7,27 - 7,31 (A2B2, 4H).

IR v (CHCl) cm’1 1613, 1513, 1465, 1305.

2. Do roztworu 4,86 g (20,59 mmola) 5-p-metoksybenzylotio-2-metylotetrazolu w mieszaninie 40 ml dichlorometanu i 40 ml metanolu dodano 6,17g (26,78 mmola) nadchloranu srebra i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 100 ml metanolu i uzyskane kryształy 5-argentiotio-2-metylotetrazolu odsączono, przemyto metanolem i wysuszono. Do zawiesiny tego produktu w 40 ml dimetyloformamidu dodano 40 ml bromochlorometanu i 2,67g (61,7 mmola) chlorku litowego, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z nasyconą solanką i octanem etylu, po czym przesączono w celu usunięcia nierozpuszczalnego materiału. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 20 : 1) uzyskując 1,91g (56% wydajności)

3-chlorometylotio-2-metylotetrazolu w postaci bezbarwnego oleju.

NMR δ (CDCla) ppm: 4,37 (s, 3H), 5,23 (s, 2H).

IR V (CHCla) cm' : 1440, 1422, 1410, 1395, 1325.

Przykład II. Podstawianie jodem według schematu 2

1) Het = 1 -mety lo-1,2,4-triazol-3-il

Do roztworu 981 mg (6,0 mmola) 3-chlorometylotio-1-metylo-1,2,4-triazolu w 10 ml acetonu dodano 1,78g (12 mmoli) jodku sodowego i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 3-godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatęzono uzyskując 1,50g

3-jodometylotio-1-metylo-1,2,4-triazolu w postaci oleju o barwie żółtej.

167 135

NMR δ (CDCla) ppm: 3,94 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 8,07 (s, 1H).

2) Het = 2-metylo-1,2,4-triazol-3-il

Do roztworu 981 mg (6,0 mmola) 3-chlorometylotio-1-metylo-1,2.4-triazolu w 10 ml acetonu dodano 1,78g (12 mmoli) jodku sodowego i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono uzyskując 1,47g

3-jodometylotio-2-metylo-1,2,4-triazolu w postaci oleju o barwie żółtej.

NMR δ (CDCb) ppm: 3,84 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 7,98 (s, 1H).

3) Het = 1,2,3-tiadiazol-5-il

Do roztworu 999 mg (6,00 mmola) 5-chlorometylotio-1,2,3-tiadiazolu w 10 ml acetonu dodano 1,78g (12 mmoli) jodku sodowego i mieszaninę mieszano w temperatu.rze50°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto raz wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono uzyskując 1,55g 5-jodometylotio-1,2,3-tiadiazolu w postaci oleju o barwie brunatnej.

NMR δ (CDCla) ppm: 4,53 (s, 2H), 8,62 (s, 1H).

4) Het = 1,3,4-tiadiazol-2-il

Do roztworu 849g (5,1 mmola) 2-chlorometylotio-1,3,4-tiadiazolu w 10 ml acetonu dodano 1,5g (2,0 równoważniki, 10 mmoli) jodku sodowego i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono uzyskując 1,2g 2-jodometylotio-1,3,4-tiadiazolu (zawierającego około 10% wyjściowego związku chlorometylowego) w postaci oleju o barwie żółtej.

NMR δ (CDCla) ppm: 4,85 (s, 2H), 9,14 (s, 1H).

5) Het = 2-metylo-1,3,4-tiadiazol-5-il

Do roztworu 730 mg (4 mmoli) 5-chlorometylotio-2-metylo-1,3,4-tiadiazolu w 6 ml acetonu dodano 1,2g (2,0 równoważniki, 8 mmoli) jodku sodowego i mieszaninę mieszano w temperaturze 55°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono uzyskując 1,05g 5-jodo-metylotio-2-metylo-1,3,4-tiadiazolu w postaci oleju o barwie żółtej.

NMR δ (CDCla) ppm: 2,79 (s, 3H), 4,78 (s, 2H).

6) Het = 1-metylotetrazol-5-il

Do roztworu 987 mg (6,0 mmola) 5-chlorometylotio-1-metylotetrazolu w 10 ml acetonu dodano 1,78g (12 mmoli) jodku sodowego i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono uzyskując 1,33g 5-jodometylotio-1-metylotetrazolu (zawierającego około 20% molowych) w postaci oleju o barwie żółtej).

NMR δ (CDCla) ppm: 3,98 (s, 3H), 4,76 (s, 2H).

7) Het = 2-metylotetrazol-5-il

Do roztworu 987 mg (6,0 mmola) 5-chlorometylotio-2-metylotetrazolu w 10 ml acetonu dodano 1,78g (12 mmoli) jodku sodowego i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono uzyskując 1,43g 5-jodometylotio-1-metylotetrazolu w postaci oleju o barwie żółtej.

NMR δ (CDCla) ppm: 4,388 (s, 3H), 4,74 (s, 2H).

Przykład III. Podstawienie prowadzące do tiolu

Do roztworu 25,0g (25,3 mmola) Ιβ-tlenku estru difenylometylowego kwasu 7 β -[(Z)-2(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetamido]-3-metanosulfonylok sy-3-cefemo-4-karboksylowego w 200 ml dimetyloformamidu w temperaturze -30°C dodano 5,07g 70% hydratu wodorosiarczku sodowego (2,5 równoważnika, 63,4 mmole), po czym mieszaninę mieszano w temperaturze od -30°C do -20°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 20 ml 10% kwasu solnego, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w toluenie 1 zatężono do sucha uzyskując 23,3g (91%) 1β -tlenku estru difenylo167 135 metylowego kwasu 7p-[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetamido]-3-merkapto-3-cefemo-4-karboksylowego zawierającego 8% wagowych toluenu, w postaci pianki o barwie żółtej.

' NMR δ (CDCla) ppm: 1,49 (s, 9H), 3,27, 3,67 (ABq, J = 18,4 Hz, 2H), 4,50, (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,12 (bs, 1H), 6,25 (dd, J = 4,8 Hz, J = 10,0 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,15 7,61 (m, 25H), 7,84 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,41 (bs, 1H).

IRv(CHCl₃) cm'¹: 3396, 1799, 1686, 1543, 1509, 1493, 1445, 1383, 1369, 1277, 1155.

Przykład IV. 3-Podstawienie jodkiem, zgodnie ze schematem 3

1) Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetyl; Het = trityl^^-1,2,4-triazol-3-il

Do zawiesiny 11,75g (30,0 mmoli) tntylo-3-chlorometylotio-1,2,4-triazolu w 150 ml acetonu dodano 9,00g (60,0 mmoli) jodku sodowego i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono uzyskując 13g tritylo-3-jodometylotio-1,2,4-triazolu w postaci kryształów o barwie żółtej.

NMR δ (CDCla) ppm: 4,70 (s, 2H), 7,1 - 7,2 (m, 6H), 7,3 - 7,4 (m, 9H), 7,96 (s, 1H). Do roztworu 16,8g (15 mmoli) 1 -tlenku estru difenylometylowego kwasu 7 β -[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetyloamino]-3-argentiotio-3-cefemo-4-karbols ylowego w 90 ml heksametylofosforamidu dodano 13g trit.ylo-3-jodometylotio-1,2,4-tnazolu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, wymieszano z nasyconym roztworem soli i przesączono przez celit. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 5 : 1 - 3 : 1) uzyskując 1l,29g (59% wydajności) 1-tlenku estru difenylometylowego kwasu 7β-[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2trityloksyiminoacetyloamino]-3-(tritylo-1,2,4-triazol-3-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karbo<sy lowego w postaci pianki o barwie blado brunatnej.

NMR δ (CDCla) ppm: 1,49 (s, 9H), 3,19, 3,82 (ABq, J = 18,5 Hz, 2H), 4,19 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,16,4,22 (ABq, J = 13,7 Hz, 2H), 6,19 (dd, J = 4,6 Hz, J = 10,1 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,05 - 7,5 (m, 41H), 7,90 (s, 1H), 8,04 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 8,30 (brs, 1H).

IR V (CHCla) cm - 3400, 1804, 1725, 1689, 1543, 1496, 1449, 1371, 1040.

2) Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetyl; Het = 1-metylo-1,2,4-triazol-3-il

Do roztworu 3,37g (3 mmoli) estru difenylometylowego kwasu 7 β-[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetyloamino]-3-argentiotio-3-cefemo-4-karbols ylowego w 20 ml heksametylofosformamidu dodano 1,5g 3-jodometylotio-1-metylo-1,2,4-triazolu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono nasyconą solanką i octanem etylu, po czym przesączono w celu usunięcia składników nierozpuszczalnych.

Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen: octan etylu = 1: 1) uzyskując 1,82g (58% wydajności) 1-tlenku estru difenylometylowego kwasu 7β-[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyimmoacetyloammo]3-(1-metylo-1,2,4-triazol-3-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci pianki o barwie żółto-brunatnej.

NMR δ (CDCla) ppm: 1,46 (s, 9H), 3,76 (s, 3H), 3,49, 4,12 (ABq, J = 18,4 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,46 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 4,8 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,2 - 7,55 (m, 25H), 7,91 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,66 (brs, 1H).

IR v (CHCl) cm¹: 3410, 1803, 1724, 1689, 1545, 1510, 1497, 1450, 1372, 1042.

3) Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetyl; Het = 2-metylo-1,2,4-triazol-2-il

Do roztworu 3,37g (3 mmoli) 1-tlenku estru difenylometylowego kwasu 7[3-[(Z)-2-(2-tertbutoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetyloamino]-3-argentiotio-3-cefemo -4-karboksylowego w 20 ml heksametylofosforamidu dodano roztwór 1,47g 3-jodometylotio14

135

2-metylo-1,2,4-triazolu w 3 ml heksametylofosforamidu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono nasyconą solanką i octanem etylu, po czym przesączono w celu usunięcia składników nierozpuszczalnych. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 1:1) uzyskując 1,76 g (56% wydajności) 1-tlenku estru difenylometylowego kwasu 7(3-[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetyloamino]-3-(2metylo-1,2,4-triazol-3-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci pianki o barwie żółto-brunatnej.

NMR δ (CDCl₃) ppm: 1,47 (s, 9H), 3,66 (s, 3H), 3,47, 3,97 (ABq, J = 18,8 Hz, 2H), 4,38 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,22, 4,48 (ABq, J = 17,3 Hz, 2H), 6,25 (dd, J = 4,8 Hz, J = 10,0 Hz, 1H),

6,96 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,2 - 7,55 (m, 25 H), 7,79 (s, 1H), 8,02 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,59 (brs, 1H).

IR v (CHCla) cm-': 3400, 1805, 1722, 1688, 1542, 1509,1496, 1449, 1371, 1041.

4) Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetyl; Het = 1,2,3-triadiazol-5-il

Do roztworu 3,0g (3,0 mmola) łp-tlenku estru difenylometylowego kwasu 7β-[(Ζ)-2-(2tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetylo]amino-3-merkapto-3-cefe mo-4-karboksylowego o czystości 92% w 20 ml tetrahydrofuranu dodano roztwór 560 mg (3,3 mmola) azotanu srebrowego w 3 ml wody i uzyskaną mieszaninę mieszano w chłodzeniem w lodzie przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono uzyskując 3,37g 1β-tlenku estru difenylometylowego kwasu 7β-[(Z)-2-(2-tertbutoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetylo]amino-3-argentiotio-3-oefemo4 -karboksylowego w postaci pianki o barwie żółto-brunatnej.

Do roztworu tej soli srebrowej w 20 ml heksametylofosforamidu dodano roztwór 1,55g 5-jodometylotio-1,2,3-tiadiazolu w 3 ml heksametylofosforamidu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z solanką i wyekstrahowano octanem etylu. Po odsączeniu materiału nierozpuszczalnego ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 3:1-2 : 1) uzyskując 1,49g (47% wydajności) ^-tlenku estru difenylometylowego kwasu 7β-[^)-2(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetylo]amino-3-(1,2,3-tiadiazo '-5-ilo)tiometylotio-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci proszku o zabarwieniu białawym.

NMR δ (CDCh) ppm: 1,48 (s, 9H), 3,23, 3,91 (ABq, J = 17,6 Hz, 2H), 3,91, 4,09 (ABq, J = 14,1 Hz, 2H), 4,49 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 4,8 Hz, J = 10,0 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,15 - 7,5 (m, 25H), 7,96 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,45 (brs, 1H).

IR v (CHCh) cml· 3400, 1804, 1718, 1690, 1543, 1510, 1493, 1446, 1369, 1226, 1154,

1031.

5) Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetyl; Het = 1,3,4-tiadiazol-2-il

1. Do roztworu 2,78g (3,0 mmola) 1 β-tlenku estru difenylometylowego kwasu 7 β-[^)-2(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetylo]amino-3-merkapto-3-ce femo-4-karboksylowego w 20 ml tetrahydrofuranu dodano roztwór 560 mg (1,1 równoważnika,

3,3 mmola) azotanu srebrowego w 3 ml wody z chłodzeniem w lodzie. Po 10 minutach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono uzyskując 3,4g pozostałości w postaci pianki o barwie brunatnej. Do zawiesiny tej soli srebrowej w 20 ml heksametylofosforamidu dodano 1,2g 2-jodometylotio-1,3,4-tiadiazolu w temperaturze pokojowej i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 17 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono solanką i wyekstrahowano octanem etylu. Po odsączeniu materiału nierozpuszczalnego ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym 1 zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 3:1-2:

1) uzyskując 776 mg (25% wydajności) ^-tlenku estru difenylometylowego kwasu 7 β-[^)-2167 135 (2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetamido]-3-(1,3,4-liadiazol -2-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci pianki o zabarwieniu blado brunatnym.

' NMR δ (CDCla) ppm: 1,49 (s, 9H), 3,74, 3,98 (ABq, J = 18 Hz, 2H), 4,29, 4,84 (ABq, J = 14 Hz, 2H), 4,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 4,8 Hz, J = 10 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 25H), 7,86 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,45 (brs, 1H), 9,00 (s, 1H).

IR v (CHCh) cm¹: 3400, 1802, 1718, 1688, 1544, 1369, 1154.

2. Roztwór 0,2g soli srebrowej ^-tlenku estru difenylometylowego kwasu 7 β-[(Ζ)-2-(2tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetamido]-3-merkapto-3-cefemo4-karboksylowego w 2 ml heksametylofosforamidu podzielono na 2 części, po czym do jednej porcji dodano 0,05g 2-chlorometylotio-1,3,4-tiadiazolu, a do drugiej 0,05g 2-bromometylotio1,3,4-tiadiazolu. Po odstawieniu na 10 godzin w temperaturze pokojowej chromatogram cienkowarstwowy (toluen : octan etylu = 2:1) każdej z porcji wykazywał plamę o takiej samej wartości Rf jak w przypadku produktu opisanego w części 1 powyżej (Rf = 0,2).

3.1,85g (2 mmole) 1 β-tlenku estru difenylometylowego kwasu 7 β-[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-lrityloksyiminoαcetαmido]-3-merkaρto-3-cefemo-4-karboksyl owego dodano do roztworu 675 mg (2,6 mmola) 2-jodometylotio-1,3,4-tiadiazolu w 10 ml dimetyloformamidu w temperaturze -50°C. Do mieszaniny wkroplono 0,21 ml (2,6 mmola) pirydyny i mieszaninę mieszano w temperaturze -50°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 3 ml 1N kwasu solnego, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 3:1 -2:1) uzyskując 305 mg (15% wydajności) 1 β-tlenku estru difenylometylowego kwasu 7β-[(Z)-2-(2-tert-buί.oksykarb<rnyloaminotiHzol-4-ilo)-2-trity loksyiminoacetamido]-3-( 1,3,4-t iadiazol-2-ilo-tiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci pianki o zabarwieniu blado brunatnym.

6) Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloαminotiαzol-4-ilo)-2-lrityloksyiminoacetyl; Het = 2-met^^i^^ 1,3,4-lriadiazol-5-il

Do roztworu 1,85g (2,0 mmola) 1 β-tlenku estru difenylometylowego kwasu 7 β-[(Ζ)-2-(2tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetamido]-3-merkapto-3-cefemo4-karboksylowego w 12 ml tetrahydrofuranu dodano roztwór 373 mg (1,1 równoważnika, 2,2 mmola) azotanu srebrowego w 2 ml wody z chłodzeniem w lodzie. Po 10 minutach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono uzyskując 2,1g soli srebrowej w postaci pianki o barwie brunatnej. Do zawiesiny tej soli w 10 ml heksametylofosforamidu dodano 1,05g 5-jodometylotio-2-metylo-1,3,4-tiadiazolu w temperaturze pokojowej i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono solanką i wyekstrahowano octanem etylu. Po odsączeniu materiału nierozpuszczalnego ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen: octan etylu = 3:1 - 2:1) uzyskując 382 mg (18% wydajności) 1β-tlenku estru difenylometylowego kwasu 73-[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazOl-4-:lo)2-lrilyloksyiminoacetamido]-3-(2-metylo-1,3,4-tiadiszol-5-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-ksrboksyl owego w postaci pianki o zabarwieniu blado brunatnym.

NMR δ (CDCla) ppm: 1,49 (s, 8H), 2,68 (s, 3H), 3,76, 3,97 (ABq, J = 19Hz, 2H), 4,23, 4,75 (ABq, J = 14 Hz, 2H), 4,60 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 4,6 Hz, J = 10 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 25H), 7,89 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,5 (brs, 1H)

IR v (CHCh) cm'¹: 3400, 1802, 1718, 1686, 1543, 1369, 1218, 1154.

7) Acyl = (Z)-2-(2-tert-buloksykarbonyloaminoliazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetyl; Het = 1-metylo-5-letrαzolil

1. Do roztworu 3,0g (3,0 mmola) 1 β-tlenku estru difenylometylowego kwasu 7β-[(Ζ)-2(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetylo]amino-3-merkapto-3-ce femo-4-karboksylowego o czystości 92% w 20 ml tetrahydrofuranu dodano roztwór 560 mg (3,3 mmola) azotanu srebrowego w 3 ml wody i uzyskaną mieszaninę mieszano z chłodzeniem w lodzie przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano dich16

167 135 lorometanem. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono uzyskując 3,37g ^-tlenku estru difenylometylowego kwasu 7β-[(Z)-2-(2-tertbutoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetylo]-amino-3-argentiotio-3-cefemo

4- karboksylowego w postaci pianki o barwie żółto-brunatnej.

2. Do roztworu tej soli srebrowej w 20 ml heksametylofosforamidu dodano roztwór l,33g

5- jodometylotio-1-metylotetrazolu w 3 ml heksametylofosforamidu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono solanką i wyekstrahowano octanem etylu. Po odsączeniu materiału nierozpuszczalnego ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 3 : 1 - 2 : 1) uzyskując 773 mg (24% wydajności) 1 β-tlenku estru difenylometylowego kwasu 7 β-[(Z)-2-S2-tert-butoksykatbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetylo]amino-3-(1metylo-5-tetrazolilo)tiometylotio-3-cefemo-4-karboskylowego w postaci pianki o zabarwieniu brunatnym.

NMR δ (CDCl₃) ppm: 1,48 (s, 9H), 3,75 (s, 3H), 3,73, 3,89 (ABq, J = 17,6 Hz, 2H), 4,22, 4,76 (ABq, J- = 14,2 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 4,6 Hz, J = 10,2 Hz, 1H),

6,97 (s , 1H) - 7,00 (s, 1H), *7110 - 7,50 (m - 25H) - 1,13 di- J = 10,2 Hz, 1H) - 8,48 (brs- 1H).

IR v (CHCla) cm’¹: 3400, 1802, 1718, 1686, 1543, 1510, 1493, 1446, 1369, 1275, 1227, 1154, 1031.

8) Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-tritylokryiminoacetyl; Het = 2-metylotetrazol-5-il

Do roztworu 3,37g (3 mmoli) 1-tlenku estru difenylometylowego kwasu 7 β-[(Z)-2-(2-tertbutoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetyloamino]-3-argentiotio-3-cefemo -4-karboksylowego w 20 ml heksametylofosforamidu dodano roztwór 1,43g 5-jodometylotio2-metylotetrazolu w 3 ml heksametylofosforamidu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono nasyconą solanką i octanem etylu, po czym przesączono. Warstwę organiczną z przesączu oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 4 : 1 - 3 : 1) uzyskując 1,43g (45% wydajności) 1-tlenku estru difenylometylowego kwasu 7β-[(Z)-2-(2-tert-butokrykarbonyloamlnotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetyloamino]-3-(2-metylotetrazol-5-ilotiom etylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci pianki o barwie żółtej.

NMR δ (CDCla) ppm: 1,47 (s, 9H), 3,50,4,02 (ABq, J = 17,9 Hz, 2H), 4,22 (s, 3H), 4,24, 4,41 (ABq, J = 13,9 Hz, 2H), 4,49 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 4,8 Hz, J = 10,0 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 25H), 7,91 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,45 (brs, 1H).

IR v (CHCb) cm- 3410, 1806, 1725, 1690, 1543, 1510, 1496, 1450, 1382, 1372, 1320,

1044.

Przykład V. Sulfotlenek, reakcje redukcji zgodnie ze schematem 4

1) Redukcja: Acyl = (Z)-2-(2-tert-butokrykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetyl: Het= 1-metylo-1,2,4-triazol-3-il

Do roztworu 1,78g (1,69mmola) 1-tlenku estru difenylometylowego kwasu 7β^^)^-^tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetyloamino]-3-( 1 -metylo-1 ,2,4-fr iazol-3-ilotiometylotio-3-cefemo-4-karboksylowego w 15 ml dimetyloformamidu w temperaturze -20°C dodano 0,42 ml (4,18 mmola) trójchlorku fosforu i mieszaninę reakcyjną mieszano w tej samej temperaturze przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do dwuwarstwowej mieszaniny zimnego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen :octan etylu = 2:1) uzyskując 1,59g (91% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7 β-^Z)2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetamido]-3-( 1 -metylo-1,2,4 -triazol-3-ilotiometylotlo)-3-cefemo-4-karbokrylowego w postaci pianki o barwie brunatnej.

NMR δ (CDCla) ppm: 1,50 (s, 9H), 3,41, 3,49 (ABq, J = 17,8 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 5,05 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,88 (dd, J = 4,6 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,00 (s, 1H),

7,2 -1,5 -m, 2551), 1,11 -d, - = 8,2 Hz, -H), 7,88 -s, 1H), 9,0 - 9,3 -bbr, -H).

167 135

IR v (CHCls) cm-! 3410, 1790, 1725, 1690, 1542, 1509, 1496, 1449, 1372.

2) Redukcja: Acyl = (Z)-2-(2tterttbutoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminot acetyl; Het = 2-metylo-1,2,4-triaz.o1-3-il

Do roztworu 1,73g (1,64 mmola) 1-tlenku estru difenylometylowego kwasu 7 β-[(Ζ)-2-(2tert-butoksykarbonyloammotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetyloamino]t3-(2-metylo-1,2,4ttr iazolt3-ilotiomeiyloiio)t3-cefemot4-karboksylowego w 15 ml dimetyloformamidu w temperaturze -20°C dodano 0,41 ml (4,08 mmola) trójchlorku fosforu i mieszaninę reakcyjną mieszano w tej samej temperaturze przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do dwuwarstwowej mieszaniny zimnego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 2:1) uzyskując 1,60g (94% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7 βt[(Z)t2-(2tterttbutoksykarbonyloaminotiazolt4-ilo)t2-trityloksyiminoacetyloamino]-3t(2metylo-1,2,4tiriazol-3tilotiometylotio)t3tcefemo-4tkarboksylowego w postaci pianki o barwie brunatnej.

NMR δ (CDCls) ppm: 1,49 (s, 9H), 3,37, 3,46 (ABq, J = 17,9 Hz, 2H); 3,6 (s, 3H), 4,29, 4,48 (ABq, J = 13,4 Hz, 2H), 5,01 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,91 (dd, J = 4,6 Hz, J = 8,6 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 25H), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 9,15 - 9,3 (brs, 1H).

IR v (CHCb) cm⁴1 3420, 1790, 1724, 1690, 1542, 1497, 1450, 1372.

3) Redukcja: Acyl = (Z)-2t(2tterttbutoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)t2tirityloksyiminoacetyl; Het = 4-metylo-1,2,4-triazol-3-il

Do roztworu 706 mg (0,671 mmola) 1 -tlenku estru difenylometylowego kwasu 7β-[(Ζ)2-(2-teIt-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyimlnoacetyloamino]-3-(4-metylo-i,

2,4-triazolt3tilotiometylotio)-3tcefemot4tkarboksylowego w 8 ml dimetyloformamidu w temperaturze -20°C dodano 0,17 ml (1,69 mmola) trójchlorku fosforu i mieszaninę reakcyjną mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do schłodzonej w lodzie dwuwarstwowej mieszaniny 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu) uzyskując 404 mg (58% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7 β-[(Ζ)-2(2ttert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetyloamino]-3-(4-metylo-i,2,

4-triazolt3tilotiometylotio)t3tcefemo-4-karboksylowego w postaci pianki o barwie blado brunatnej.

NMR δ (CDCb) ppm: 1,46 (s, 9H), 3,31 (s, 3H), 3,43, 3,56 (ABq, J = 17,2 Hz, 2H), 4,34, 4,67 (ABq, J = 14,2 Hz, 2H), 5,04 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,94 (dd, J = 5,0 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 25H), 8,05 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,7 - 10,1 (brs, ^1H).

IR v(CHCls) cm-1: 3410, 1789, 1723, 1689, 1542, 1507, 1495, 1448, 1370.

4) Redukcja: Acyl = (Z)-2-(2-iert-buioksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminOt acetyl; Het = i,2,3ttiadiazolt5-il

Do roztworu 1,46g (1,38 mmola) 1-tlenku estru difenylometylowego kwasu 7 β-[(Ζ)-2-(2tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4tilo)-2-trityloksyiminoacetylo]amino-3-(i,2,3-tiadiazol-5-i lo)tiometylotio-3-cefemo-4-karboksylowego w 12 ml dimetyloformamidu w temperaturze 20°C dodano 0,35 ml (3,48 mmola) trójchlorku fosforu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -20°C przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do dwuwarstwowej mieszaniny 35 ml 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 5:1) uzyskując 1,24g (86% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7 β-[(Ζ)-2-(2iert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetylo]amino-3-(1,2,3-tiadiazol-5-ilo)iiomeiyloiiot3-cefemot4-karboksylowego w postaci pianki o barwie żółtej.

167 135

NMR δ (CDCla-CDaOD) ppm: 1,52 (s, 9H), 3,51, 3,67 (ABq, J = 17,6 Hz, 2H), 4,00,4,16 (ABq, J = 17,3 Hz, 2H), 5,13 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,15 - 7,5 (m, 25H), 8,51 (s, 1H).

IRv(CHCb) cm’: 3400, 1789, 1718, 1686, 1543, 1492, 1445, 1369, 1277, 1225, 1154.

5) Redukcja: Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetyl; Het = 1,3,4-tiadiazol-2-il

Do roztworu 760 mg (0,72 mmola) 1-tlenku estru difenylometylowego kwasu 7 β-[(Ζ)-2^-tert-butoksykarbonyloaminotiazoM-ilo^-trityloksyiminoacetamidoj-S-0,3,4-tiadiazol-2-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w 7 ml dimetyloformamidu w temperaturze -30°C dodano 180 μΐ (1,79 mmola) trójchlorku fosforu (2,5 równoważnika) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do 70 ml 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen ; octan etylu = 4:1) uzyskując 544 mg (73% wydajności) estru d-fenylometylowego kwasu 7 β-[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloam-not-azol-4--lo)-2-trityloksyim-noacetamidolilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci pianki o barwie blado żółtej.

NMR δ (CDCla) ppm: 1,50 (s, 9H), 3,51, 3,67 (ABq, J = 17 Hz, 2H), 4,53, 4,58 (ABq, J = 14 Hz, 2H), 5,07 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,97 (dd, J = 4,8 Hz, J = 9 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 25H), 7,58 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,6 (brs, 1H), 8,98 (s, 1H).

IR v (CHCh) cm’1 3400, 1787, 1719, 1690, 1544, 1370, 1220, 1155.

6) Redukcja: Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetyl; Het = 2-metylo-1,3,4-tiadiazol-5-il

Do roztworu 362 mg (0,339 mmola) 1-tlenku estru difenylometylowego kwasu 7 β-[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2ltrityloksyiminoacetam-dol-3-(2 -metylo-1,3,4-tiadiazol-5-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w 3 ml dimetyloformamidu w temperaturze -30°C dodano 85 gl (0,85 mmola) trójchlorku fosforu (2,5 równoważnika) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do 25 ml 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 4:1) uzyskując 246 mg (69% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7β-[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetamidol-3-(2-metylo-1,3,4-tiadiazol-5-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci pianki o barwie blado żółtej.

' NMR δ (CDCla) ppm: 1,50 (s, 9H), 2,69 (s, 3H), 3,53,3,68 (ABq, J = 18 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 5,07 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,00 (dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,2 7,5 (m, 25H), 7,69 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,85 (brs, 1H).

IR v (CHCla) cm’1: 3400, 1787, 1720, 1690, 1543, 1369, 1219, 1155.

7) Redukcja: Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetyl; Het = 1-metylo-5-tetrazolil

Do roztworu 745 mg (0,706 mmola) 1-tlenku estru difenylometylowego kwasu 7β-[(Ζ)2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetyło]amino-3-(1-metylo-5tetrazolilo)tiometylotio-3-cefemo-4-karboksylowego w 7 ml dimetyloformamidu w temperaturze -20°C dodano 0,18 ml (1,79 mmola) trójchlorku fosforu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -20°C przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do dwuwarstwowej mieszaniny 20 ml 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu - 3:1) uzyskując 608 mg (83% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7 β-[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetylo]amino-3-(1metylo-5-tetrazolilo)tiometylotio-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci pianki o barwie brunatnej.

167 135

NMR δ (CDCla-CDaOD) ppm: 1,52 (s, 9H), 3,57, 3,73 (ABq, J = 17,6 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 5,09 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,15-7,5 (m, 25H).

IR v (CHCla) cm'- 3400, 1788, 1717, 1686, 1543, 1492, 1446, 1369, 1279, 1227, 1154.

8) Redukcja: Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetyl; Het = 2-metylotetrazol-5-il

Do roztworu 1,38g (1,31 mmola) 1-tlenku estru difenylometylowego kwasu 7 P-[(Z)-2-(2tert-butoksykarboryloamirotiaz,ol-4-ilo)-2-tπtyloksyiminoacet.yloamirιc>]-3-(2-metylotetrazol-5 -ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w 15 ml dimetyloformamidu w temperaturze -20°C dodano 0,33 ml (3,28 mmola) trójchlorku fosforu i mieszaninę reakcyjną mieszano w tej samej temperaturze przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do zimnej dwuwarstwowej mieszaniny wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 5 :

1) uzyskując l,20g (88% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7{^^[((^')^^^(^-ttertbutoksykarbonyloaminotiazo^,l-4-ilo)-2-trityloksyimiroaceiyloamino]-3-(2-metylotetrazol-5-ilo tiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci pianki o barwie żółtej.

NMR δ (CDCla) ppm: 1,50 (s, 9H), 3,40 (brs, 2H), 4,25 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 5,07 (d, J = 4,8 Jz, 1H), 5,85 (dd, J = 4,8 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 25H),

7,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,7 - 8,9 (brs, 1H).

IR v (CHCl₃) cm⁴. 3420, 1792, ^, 1690, 1542, 1497, 1450, 1392, 1323.

Przykład VI. Odblokowanie zgodne ze schematem 5

1. Acyl = difluorometylotioacetyl; Het = 1,2,3-triazol-4-il

Do roztworu 451 mg (0,710 mmoli) estru difenylometylowego kwasu 7β-difluorometylotioacetamido-3-(1,2,3-triazol-4-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w mieszaninie 3 ml dichlorometanu i 1,2 ml anizolu z chłodzeniem w lodzie dodano 3 ml kwasu trifluorooctowego i uzyskaną mieszaninę mieszano z chłodzeniem w lodzie przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, a pozostałość ucierano z eterem, przemyto i wysuszono uzyskując 257 mg (77% wydajności) kwasu 7β-difluorometylotioacetamido-3-(1,2,3-triazol-4-ilometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci proszku o barwie białej.

NMR δ (D₂0-NaHC0₃) ppm: 3,47, 3,67 (ABq, J =17,4 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,12, 4,24 (ABq, J =13,4 Hz, 2H), 5,11 (d, J =4,6 Hz, 1H), 5,66 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 7,09 (t, Jhf=55,4 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H).

IR v (KBr) cm’1 3400br, 3260, 1765, 1662, 1545, 1360, 1333.

Związek ten wykazuje silne działanie bakteriobójcze w stosunku do Staphylococcus aureus Smith (0,1 pg/ml), a ponadto wykazuje wysoki poziom we krwi po podaniu doustnym (28 pg/ml: 15 minut, myszy).

2. Acyl = fenyloacetyl; Het = 1,2,3-triazol-4-il

Do zawiesiny 186 mg (0,296 mmoli) estru difenylometylowego kwasu 7β-fenyloacetyloamino-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3-cefemo-4-karboksylowego w 3 ml dichlorometanu z chłodzeniem w lodzie dodano 0,45 ml anizolu i 0,45 ml kwasu trifluorooctowego i uzyskaną mieszaninę mieszano w lodzie przez 1 godzinę 40 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono, ucierano z eterem i przemyto octanem etylu uzyskując 67 mg (49% wydajności) kwasu 7β-fenyłoacetyloamino-3-( 1,2,3-triazol-4-ilo)tiometylotio-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci proszku o barwie białej.

NMR δ (D2O-NaHCO₃) ppm: 3,40, 3,56 (ABq, J=17 Hz, 2H), 3,66, 3,70 (ABq, J=15 Hz, 2H), 4,07, 4,20 (ABq, J=14 Hz, 2H), 5,03 (d, J=5 Hz, 1H), 5,61 (d, J=5 Hz, 1H), 7,3 - 7,5 (m, 5H), 7,90 (s, 1H).

IR v (KBr) cm'¹: 3440br, 1775,1705, 1660, 1540, 1353, 1238.

Związek ten wykazuje silne działanie bakteriobójcze w stosunku do Staphylococcus aureus Smith (0,05 pg/ml) i 209P JC-1 (0,05 pg/ml), a ponadto daje wysoki poziom we krwi po podaniu doustnym (15 pg/ml: 15 minut, myszy).

167 135

3) Acyl = D-mandeloil; Het = tritylo-1,2,3-triazol-4-il

Do roztworu 445 mg (0,502 mmoli) estru difenylometylowego kwasu 7 β-D-mandelamido3-(tritylo-1,2,3-triazol-4-ilo-tiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w mieszaninie 3 ml dichlorometanu i 0,8 ml anizolu z chłodzeniem w lodzie dodano 2 ml kwasu trifluorooctowego i uzyskaną mieszaninę mieszano z chłodzeniem w lodzie przez 30 minut oraz w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 10 ml metanolu i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w rozcieńczonym wodnym roztworze wodorowęglanu sodowego, zakwaszono 10% kwasem solnym i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość ucierano z eterem uzyskując 59, 2 mg (25% wydajności) kwasu 7 β-D-mandelamido-3-(1,2,3-triazol-4-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci proszku o barwie żółtawo-białej.

NMR δ (D2O-NaHCO3) ppm: 3,39, 3,62 (ABq, J=17,4 Hz, 2H), 4,10,4,21 (ABq, J=13,8 Hz, 2H), 5,07 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 5,62 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,46 (s, 5H), 8,02 (s, 1H).

IR v (KBr) cm-1 3360br, 1770, 1673, 1520, 1452, 1365.

Związek ten daje wysoki poziom we krwi po podaniu doustnym (18,5 pg/ml: 15 minut, myszy).

4) Acyl = (Z)-2-[2-(tert-butoksykarbonyloamino do amino)-tiazol-4-ilo]-2-pentanoil; Het = 1,2,3-triazol-4-il

Do roztworu 537 mg (0,68 mmola) estru difenylometylowego kwasu 7β-[(Z)-2-(2-tertbutoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-pentanoiloamino]-3-(1,2,3-triazol-4-ilotiometylotio)-3 -cefemo-4-karboksylowego w mieszaninie 2 ml anizolu i 8 ml nitrometanu w temperaturze -30°C dodano roztwór 0,54g (4 mmole) chlorku glinowego w 2 ml anizolu i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 3 ml metanolu, wymieszano przez 5 minut zmieszano z 8 ml 1N kwasu solnego i 200 ml wody, przemyto octanem etylu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia reszty rozpuszczalników organicznych. Pozostałość w postaci wodnego roztworu poddano chromatografii na kopolimerze styren-diwinylobenzen (metanol:woda = 4:1) uzyskując 156 mg (44% wydajności) kwasu 7β-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4ilo)-2-pentenoiIoamino]-3-( 1,2,3-triazol-4-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci substancji stałej o barwie białej.

NMR δ (D₂0-NaHCO3 ppm: 1,07 (t, J=8,7 Hz, 3H), 2,24 (quin, J=7,8 Hz, 2H), 3,50,3,72 (ABq, J= 17 Hz, 2H), 4,12,4,24 (ABq, J=14 Hz, 2H), 5,19 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,79 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,37 (t, J=8 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 8, -3 (s, 1H).

IR v (KBr) cm'¹: 3400br, 1763, 1655, 1530, 1388, 1348.

5) Acyl = (Z)-2-[2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo]-2-trityloksyiminoacetyl; Het = 1,2,3-triazol-4-il

Do zawiesiny 9,2g (9 mmoli) estru difenylometylowego kwasu 7 β-[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazoI-4-iio)-2~trityloksyiminoacetamido]-3--l,2,3-triazol-4-ilo)tiometylotic3-cefemo-4-karboksylowego w mieszaninie 18 ml anizolu i 72 ml nitrometanu wkroplono roztwór 9,6g (9 mmoli) chlorku glinowego w 31 ml anizolu w temperaturze -30°C. Po mieszaniu w tej temperaturze przez 1 godzinę reakcję przerwano dodając 25 ml metanolu, mieszanie kontynuowano przez kilka minut, po czym mieszaninę rozcieńczono 75 ml 1N kwasu solnego i 500 ml wody, a następnie przemyto octanem etylu. Warstwę wodną oddzielono, zatężono w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych i przepuszczono przez kolumnę z kopolimerem steren/diwinylobenzen jako absorbentem. Produkt eluowano mieszaniną 4:1 metanolu i wody uzyskując 4,19g (90% wydajności) kwasu 7β-[(Z)-2-(2-aminctiazcl-4-ilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilc)tiometylotio-3-cefemo-4-karboksylcwego w postaci proszku o barwie żółtej.

NMR δ (D2O-NaHCO3) ppm: 3,51, 3,75 (ABq, J=17,2 Hz, 2H), 4,14, 4,29 (ABq, J=13,9 Hz, 2H), 5,21 (d, 4,7 Hz, 1H), 5,84 (d, J=4,7 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 8,07 (s, 1H).

IR v(KBr) cm-¹: 3280, 1760, 1660, 1590, 1525, 1385, 1345, 1175, 995.

Związek ten wykazuje silne działanie bakteriobójcze w stosunku do Escherichia coli 7437 (0,02 pg/ml) oraz Enterobacter cloacae SR233 (0,8 pg/ml), a ponadto daje wysoki poziom we krwi po podaniu doustnym (29,6 pg/ml: 15 minut, myszy).

167 135

6) Acyl = (Z)-2-[2-(tert-butoksykarbonyloamino do amino)-tiazol-4-ilo]-2-metoksyiminoacetyl; Het= 1-tritylo-1,2,3-triazol-4-il

Do roztworu 570 mg (0,55 mmola) estru difenylometylowego kwasu 7P-[(Z)-2-(2-tertbutoksykarbonyloaminotiazoll4-iio))2-metoksyiminoacetylo]amino-3--(-tritylo-1,2,3-triazo!-4ilo)tiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w mieszaninie 1,7 ml anizolu i 5 ml nitrometanu w temperaturze -30°C dodano roztwór 0,51 g (3,83 mmole) chlorku glinowego w 1,8 ml anizolu i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zmieszano z 4 ml 1N kwasu solnego i 10 ml octanu etylu, wymieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut, wylano do roztworu 3,2g wodorowęglanu sodowego w 100 ml wody i mieszano przez kilka minut. Po odsączeniu składników nierozpuszczalnych mieszaninę reakcyjną przemyto octanem etylu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych. Uzyskaną warstwę wodną oczyszczano metodą chromatografii na kopolimerze styren-diwinylobenzen (metanol:woda = 10:1) uzyskując 194 mg (64% wydajności) soli sodowej kwasu 7P-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-metoksyiminoacetylo]amino-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)tiometyl otio-3-eefemo-4-karboSsylowego w postaci pianki o barwie białej.

NMR δ (D2O-NaHCO3) ppm: 3,48, 3,67 (ABq, J=17 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,11, 4,23 (ABq, J=14 Hz, 2H), 5,17 (d, J=5 Hz, 1H), 5,80 (d, J=5 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,97 (s, 1H).

IR V (KBr) cm’¹: 3400br, 1753, 1650, 1605, 1390, 1040.

Związek ten wykazuje silne działanie bakteriobójcze w stosunku do Proteus vulgaris CN329 (0,02 pg/ml) oraz Morgania morganii SR9 (0,1 pg/ml), a ponadto daje wysoki poziom we krwi po podaniu doustnym (15 pg/ml: 15 minut, myszy).

7) Acyl = (Z)-2-[2-(tert-butoksykarbooyloamino do amino)-tiazol-4-ilo)-2-cyklopentyloksyiminoacetyl; Het= 1,2,3-triazol-4-il

Do zawiesiny 258 mg (0,304 mmola) estru difeoylometylowego kwasu 7 p-[(Z)-2-(2-tertbutoksykarbonyloamiootiαzol-4-ilo)-2-cyklopeotyloksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triαzol-4-il otiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w mieszaninie 1 ml anizolu i 4 ml nitrometanu w temperaturze -30°C dodano roztwór 0,25g (1,88 mmole) chlorku glinowego w 1 ml anizolu i mieszaninę mieszano przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 2 ml etanolu, wymieszano w tej samej temperaturze przez 5 minut, zmieszano z 4 ml 1N kwasu solnego i 200 ml wody, po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Warstwę wodną przemyto octanem etylu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych, poddano chromatografii na kopolimerze styren-drwinylobenzen (metanohwoda = 4:1) uzyskując 93 mg (53% wydajności) kwasu 7P-[(Z)-2-(2-ammotiazol-4-ilo)-2eyklopeotyloksyimiooαcetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowe go w postaci substancji stałej o barwie białej.

NMR δ ^O-NaHCOO ppm: 1,4 - 2,0 (m, 8H), 3,50,3,70 (ABq, J=17 Hz, 2H), 4,13,4,23 (ABq, J=14 Hz, 2H), 5,17 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,77 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 8,03 (s, 1H).

IR v (KBr) cm’¹: 3300br, 1765, 1665,1526, 1385, 1343.

Związek ten wykazuje silne działanie bakteriobójcze w stosunku do Escherichia coli EC-14 (0,8 pg/ml) oraz Pseudomonas aeruginosa A25619 (0,8 pg/ml).

8) Acyl = (Z)-2-[2-(tert-butoksykarbonyloamino do amioo)-tiazol-4-ilo]-2-(2-propenyloksyimioo)aeetyl; Het = 1,2,3-triazol-4-il

Do zawiesiny 376 mg (0,46 mmola) estru difenylometylowego kwasu 7β-[(Z)-2-(2-tertbutoksykarbooyloaminotiazol-4-ilo)-2-(2-propenyloksyimino)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-i lotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w mieszaninie 1,5 ml anizolu i 6 ml nitrometanu w temperaturze -30°C dodano roztwór 0,37g (2,8 mmole) chlorku glinowego w 1,5 ml anizolu i mieszaninę mieszano przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 2 ml etanolu, wymieszano w tej samej temperaturze przez 50 minut, zmieszano z 5 ml 1N kwasu solnego i 200 ml wody. Warstwę wodną przemyto octanem etylu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych. Uzyskaną warstwę wodną poddano chromatografii na kopolimerze styren-diwioylobeozeo (metanokwoda = 4:1). Eluowany materiał przemyto octanem etylu uzyskując 127 mg (50% wydajności) kwasu 7β-[ (Z)-2-(2-amiootiazol-4-ilo)-2-(2propeoyloksyimioo)acetαmido]-3-(1,2,3-triαzol-4-ilometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci substancji stałej o barwie białej.

167 135

NMR δ (DJO-NaHOCs) ppm: 3,48, 3,67 (ABq, J=17 Hz, 2H), 4,11, 4,24 (ABq, J=14 Hz, 2H), 4,72 (d, J=5,6 Hz, 2H), 5,18 (d, J=4,6 Hz, 1H), 5,30 (dd, J=l,6 Hz, J=10,6 Hz, 1H), 5,37 (dd. J=l,6 Hz, J=17,4Hz, 1H), 5,82 (d, J=4,6 Hz, 1H), 6,07' (ddt, J=5,6 Hz, J=10.6 Hz. J=17,4 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H). 7,99 (s, 1H).

IR v (KBr) cm⁴. 3450, 3270, 1753, 1653, 1618, 1545, 1532, 1384, 1357, 1021, 1000.

Związek ten wykazuje silne działanie bakteriobójcze w stosunku do Escherichia coli EC-14 (0,4 pg/ml) oraz Enterobacter cloacae SR233 (0,8 pg/ml).

9) Acyl = N-tert-butoksykarbonylo-2-fenyloglicyl; Het = (tritylo do H)-1,2,3-triazol-4-il

Do roztworu 480 mg (0,487 mmoli) estru difenylometylowego kwasu 7 β^Ν^υ-^^loksykarbonylo-2-fenyloglicyloamino)-3-(tritylo-1,2,3-triazol-4-ilometylotio)-3-cefeiro-4-ka rboksylowego w mieszaninie 1,2 ml anizolu i 3 ml dichlorometanu z chłodzeniem w lodzie dodano 3 ml kwasu trifluorooctowego i uzyskaną mieszaninę mieszano z chłodzeniem w lodzie przez 30 minut oraz w temperaturze pokojowej przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną wytrząsano z wodą z lodem oraz octanem etylu, z chłodzeniem w lodzie. Warstwę wodną oddzielono, zatężono w celu usunięcia reszty rozpuszczalników organicznych pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie poddano chromatografii kolumnowej z żywicą z kopolimeru styren-diwinylobenzen (metanol:woda = 4:1). Pozostałość ucierano z octanem etylu uzyskując 157 mg (67% wydajności) kwasu 1p-(2-fenyloglicyloamino)-3-( 1,2,3-triazol-4-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci proszku o barwie białej.

' NMR δ (020) ppm: 3,46, 3,67 (ABq, J= 17,1 Hz, 2H), 4,25, 4,31 (ABq, J=14,2 Hz, 2H), 5,13 (d, J=4,4 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 5,66 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,54 (s, 5H), 8,07 (s, 1H).

IR V (KBr) cm- 3400, 3060br, 1763, 1690, 1595, 1458, 1388, 1345.

10) Acyl = 2-[5-(tert-butoksykarbonyloamino do amino)tiazol-4-ilo]acetyl; Het = tritylo do H-1,5,3-triazol-4-ll

Do roztworu 779 mg (0,784 mmola) estru difenylometylowego kwasu 7 β-[SZ)-2-(2-tettbutoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)acetamido]-3-(trityło-1,2,3-tritiometylotio)-3-cefemD-4--k arboksylowego w mieszaninie 3 ml anizolu i 12 ml nitrometanu w temperaturze -40°C dodano roztwór 0,83g (6,24 mmole) chlorku glinowego w 3 ml anizolu i mieszaninę mieszano w temperaturze od -40°C do -30°C przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 6,3 ml 1N kwasu solnego, rozcieńczono wodą i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia reszty rozpuszczalników organicznych. Pozostały roztwór poddano chromatografii na kopolimerze styren-diwinylobenzen (metanol:woda = 4:1), a otrzymany proszek przemyto octanem etylu uzyskując 225 mg (59% wydajności) kwasu 7β-[2-(2-aminotiazol-4-ilo)acetamido]-3(1,2,3-triazol-4-ilometylotio)-3-cefemo-4-katbokrylowego w postaci proszku o barwie białej.

NMR δ (DiO-CD^OD-NaHCCb) ppm: 3,57 (s, 2H), 3,43,3,60 (ABq, J=17,4 Hz, 2H), 4,08, 4,20 (ABq, J=13,8 Hz, 2H), 5,06 (d, J=4,7 Hz, 1H), 5,65 (d, J=4,7 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 7,92 (s, 1H).

IR V (KBr) cm- 3510, 3260br, 1759, 1664, 1579, 1551, 1401, 1352, 1326.

Związek ten wykazuje silne działanie bakteriobójcze w stosunku do Staphylococcus auresu Smith (0,1 pg/ml), Ercherichia coli EC-14 (0,8 pg/ml) oraz Proteus vulgatir Cn-329 (0,8 pg/ml), a ponadto daje wysoki poziom we krwi po podaniu doustnym (17,1 pg/ml: 15 minut, myszy).

11) Acyl = 2-[2-(tett-butokrykatbonyloamino do amino)-tiazol-4-ilo]glioksalil: Het = tritylo-1,2,3-triazol-4-il

Do roztworu 649 mg (0,644 mmola) estru difenylometylowego kwasu 7 β-[ (Zj^-^-tertbutoksykarbonyloaminotlazol-4-llo)gliokryliϊoamino]-3-(tritylo-1,2,3-triazol-4-ilotiometybti o)-3-cefemo-4-karboksylowego w mieszaninie 2,5 ml anizolu i 10 ml nitrometanu w temperaturze -40°C dodano roztwór 0,69g (5,19 mmole) chlorku glinowego w 2,5 ml anizolu i mieszaninę mieszano w temperaturze od -40°C do -30°C przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 5,2 ml 1N kwasu solnego, rozcieńczono wodą i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia reszty rozpuszczalników organicznych. Pozostały roztwór poddano chromatografii na kopolimerze rtyren-diwinylobenzen (metanol:woda = 3:2), a otrzymany proszek przemyto octanem etylu uzyskując 130 mg (40% wydajności) kwasu 7 β-[2-(5-aminotiazol-4-ilo)glioksyliloamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci proszku o barwie białej.

167 135

NMR δ -(CDaSOCDa) ppm: 3,83 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 5,19 (d, J=4,6 Hz, 1H), 5,68 (dd, J=8,2 Hz, J=4,6 Hz, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,9 - 8,1 (brs, 1H), 9,81 (d, J=8,2 Hz, 1H).

IR v (KBr) cm·:· 3300br, 3120, 1764, 1660, 1620, 1519, 1480, 1355.

Związek ten wykazuje silne działanie bakteriobójcze w stosunku do Escherichia coli EC-14 (0,4 gg/ml).

12) Acyl = (Z)-2-[2-tert-butoksykarbonyloamino do amino)-tiazol-4-ilo]-2-tritylo; Het = tritylo-1,2,3-triazol-4-il

Do roztworu 29g (22,9 mmoli) estru difenylometylowego kwasu 7 β-[(Z)-2-(2-tertbutoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetamido]-3-( 1-tritylo-1,2,3-triaz ol-4-ilo)liometylolio-3-cefemo-4-karboksylowego w mieszaninie 50 ml anizolu i 200 ml nitrometanu wkroplono roztwór 20,7g (156 mmoli) chlorku glinowego w 50 ml anizolu w temperaturze od -40°C do -30°C, po czym mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę. Mieszaninę rozcieńczono 200 ml 1N kwasu solnego i wodą, a następnie przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych i przepuszczono przez kolumnę z kopolimerem styren/diwinylobenzen jako absorbentem. Produkt eluowano uwodnionym metanolem (4:1) uzyskując 8,07g (68% wydajności) 7 β-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)tiometylotio-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci proszku o barwie blado żółtej.

NMR δ (D₂O-NaHCO3) ppm: 3,51, 3,75 (ABq, J=17,2 Hz, 2H), 4,14, 4,25 (ABq, J=13,9 Hz, 2H), 5,21 (d, J=4,7 Hz, 1H), 5,84 (d, J=4,7 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 8,07 (s, 1H).

IR v (KBr) cm' : 3280, 3100, 1760, 1660, 1590, 1525, 1385, 1345, 1175, 995.

Związek ten wykazuje silne działanie bakteriobójcze w stosunku do Escherichia coli 7437 (0,02 gg/ml) oraz Enterobacter cloacae SR233 (0,8 gg/ml), a ponadto daje wysoki poziom we krwi po podaniu doustnym (29,6 gg/ml: 15 minut, myszy).

13) (wydzielanie w postaci soli disodowej) Acyl = (Z)-2-[2-(trityloammo do amino)-tiazol-4-ilo)-2-(difenylometoksykarbonylo do karboksy)metoksyiminoacetyl; Het = tritylo-1,2,3triszol-4-il

Roztwór 1,04g (0,749 mmola) estru difenylometylowego kwasu 7 β-[(Z)-2-(2-lrityloaminotiazol-4-ilo)-2-(difenylometoksykarbonylometoksyimino)acetamido]-3-(tritylo-1,2,3triszol-4-ilotiometylolio)-3-cefemo-4-karboksylowego w mieszaninie 16 ml 98% kwasu mrówkowego i 0,8 ml wody mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono. Pozostałość przemyto eterem, przesączono i wysuszono. Do roztworu tej pozostałości w mieszaninie 2 ml anizolu i 8 ml nitrometanu dodano w temperaturze -40°C roztwór 0,50g (3,76 mmoli) chlorku glinowego w 2 ml anizolu, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze od -40°C do -30°C przez 1 godzinę. Mieszaninę rozcieńczono 3,8 ml 1N kwasu solnego i wodą, a następnie przemyto octanem etylu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych. Pozostały roztwór wodny poddano chromatografii na kopolimerze styren/diwinylobenzen (metanol:woda = 4:1). Pozostałość przemyto octanem etylu i uzyskany proszek rozpuszczono w rozcieńczonym wodnym roztworze wodorowęglanu sodowego i oczyszczano metodą analitycznej chromatografii na kopolimerze styren/diwinylobenzen (woda). Eluat suszono sublimacyjnie i ucierano z octanem etylu uzyskując 121 mg (26% wydajności) soli sodowej kwasu 7 [3-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-(sodiooksykarbonylometo!ksyimino)acetamido]-3-(1,2,

3-triazol-4-ilometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci proszku o barwie blado żółtej.

NMR δ (D₂0) ppm: 3,49, 3,70 (ABq, J=17,4Hz, 2H), 4,12, 4,24 (ABq, J=13,8 Hz, 2H),

4,57 (s, 2H), 5,18 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,82 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,82 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 8,02 (s, 1H).

IR v (KBr) cm'¹: 3600 - 2400br, 1760, 1655, 1595, 1530, 1390, 1350, 1320.

Związek ten wykazuje silne działanie bakteriobójcze w stosunku do Proteus mirabilis PR-4 (0,006 gg/ml) oraz Proteus vulgaris CN-329 (0,006 gg/ml).

167 135

14) Wydzielanie w postaci soli disodowej. Acyl = (Z)-2-[2-(trityloamino do amino)tiazol4-ilol-2-[(S)-1-(difenylometoksykarbonylo do karboetoksy)etoksyaminolacetyl; Het = tritylol,2,3-triazol-4-il

Roztwór 1,01g (0,720 mmola) estru difenylometylowego kwasu 7 β- {(Z)-2-(2-trityloaminotiazol-4-ilo)-2-[(S)-1 -(difenylometoksykarbonyloetoksyimino} acetamido} -3-(tritylo-1,2,3triazol-4-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w mieszaninie 16 ml 98% kwasu mrówkowego i 0,8 ml wody mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zagęszczono, a pozostałość przemyto eterem, odsączono i wysuszono. Produkt rozpuszczono w mieszaninie 2 ml anizolu i 8 ml nitrometanu, schłodzono w temperaturze -40°C, wymieszano z roztworem 0,48g (3,61 mmola) chlorku glinowego w 2 ml anizolu, po czym mieszano w temperaturze od -40°C do -30°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 3,6 ml 1N kwasu solnego, rozcieńczono wodą, przemyto octanem etylu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia reszty rozpuszczalników organicznych. Pozostałość w postaci roztworu wodnego poddano chromatografii na kopolimerze styren/diwinylobenzen (metanol:woda = 4:1). Uzyskany proszek przemyto octanem etylu, rozpuszczono w rozcieńczonym wodnym roztworze wodorowęglanu sodowego, oczyszczano metodą analitycznej chromatografii na kopolimerze styren/diwinylobenzen i suszono sublimacyjnie. Produkt suszenia przemyto octanem etylu i roztarto uzyskując 103 mg (23% wydajności) soli sodowej kwasu 7β-{(Z)-2-(2-ammotiazol-4-ilo)-2-[(S)-1-sodiooksykarbonyloetoksyimino}-acetamistaci proszku o barwie blado żółtawo-białej.

NMR δ (D₂0) ppm: 1,46 (d, J=7,0 Hz, 3H), 3,48, 3,67 (ABq, J=17,2 Hz, 2H), 4,11, 4,23 (ABq, J=13,8 Hz, 2H), 4,65 (q, J=7,0 Hz, 1H), 5,18 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,84 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,98 (s, 1H).

IR V (KBr) cm'¹: 3600 - 2400br, 1760, 1655, 1590, 1528, 1388, 1350.

Związek ten jest silnym środkiem przeciwbakteryjnym w stosunku do Proteus mirabilis PR4 (0,01 gg/ml), Proteus vulgaris CN-329 (0,006 gg/ml oraz Escherichia coli EC-14 (0,2 gg/ml).

15) Acyl = kwas (Z)-2-[2-tert-butoksykarbonyloamino do amino)tiazol-4-ilo]-2-[1difenylometoksykarbonylo do karboksy)winyloksyiminolacetyl; Het = tritylo-1,2,3-triazol-4-il

Do roztworu 910 mg (0,723 mmoli) estru difenylometylowego kwasu 7 β-[(Z)-2-(2-tertbiitoksykarbonyloaminotiazol4-ilo)-2-( 1-difenylometoksykarbonylowinylok.syimino)acetami dol-3-(tritylo-1,2,3-triazol-4-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w mieszaninie 3 ml anizolu i 12 ml nitrometanu w temperaturze -40°C dodano roztwór 0,77g (5,79 mmoli) chlorku glinowego w 3 ml anizolu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -40°C do -30°C przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 5,8 ml 1N kwasu solnego, rozcieńczono wodą, przemyto octanem etylu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia reszty rozpuszczalników organicznych. Uzyskany wodny roztwór poddano chromatografii na kopolimerze styren-diwinylobenzen (metanokwoda = 4:1) i otrzymany proszek przemyto octanem etylu uzyskując 326 mg (77% wydajności) kwasu 7 β-[ (Z)l2-(2-aminotiazol-4-llo)-2-(1-karboksywinyloksyimino)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowe go w postaci proszku o barwie blado żółto-białej.

NMR δ (D₂0-NaHC0₂) ppm: 3,48, 3,68 (ABq, J=17,4 Hz, 2H), 4,11,4,23 (ABq, J=13,9 Hz, 2H), 5,168 (d, J=1,7 Hz, 1H), 5,171 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,32 (d, J=1,7 Hz, 1H), 5,87 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H)' 8,00 (s, 1H).

IR V (KBr) cm’1 3600 - 2400br, 1766, 1660, 1630, 1580, 1530, 1390, 1360.

Związek ten jest silnym środkiem przeciwbakteryjnym w stosunku do Proteus mirabilis PR4 (<0,003 gg/ml) i Seratia marcescens SR1005 (0,8 gg/ml).

16) Acyl = (Z)-2-[2-(tert-butoksykarbonyloamino do amino)-tiazol-4-ilo]-2-[(1-tert-butoksykarbonylo do karboksy)-1lmetyloetoksyimino]acetyl; Het = tritylo-1,2,3-triazol-4-il

Do roztworu 822 mg (0,706 mmoli) estru difenylometylowego kwasu 7β-[(Z)-2-(2-tertbutoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-(1-tert-butoksykarbonylo-1-metyloetoksyimino)aceta mido]-3-(tritylo-1,2,3-triazol-4-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w mieszaninie 3 ml anizolu i 12 ml nitrometanu w temperaturze -40°C dodano roztwór 0,75g (5,64 mmoli) chlorku glinowego w 3 ml anizolu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -40°C do -30°C

167 135 przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 5,7 ml 1N kwasu solnego, rozcieńczono wodą, przemyto octanem etylu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia reszty rozpuszczalników organicznych. Uzyskany roztwór poddano chromatografii na kopolimerze styren-diwinylobenzen, (metanol: woda = 4:1) i otrzymany proszek przemyto octanem etylu uzyskując 299 mg (71% wydajności) kwasu 7 βt[(Z)t2-(2-aminotiazolt4-ilo)-2-(i-karboksy-imeiyloetoksyimino)acetamido]-3--(1,2,3ttriazolt4-llo)t3-cefemot4tkarboksylowego w postaci proszku o barwie blado żółtawo-białej.

NMR δ (D₂O-NaHCO₃) ppm: 1,48 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 3,50, 3,69 (ABq, J=17,4 Hz, 2H), 4,12, 4,24 (ABq, J=13,9 Hz, 2H), 5,19 (d, J=4,9 Hz, 1H), 5,82 (d, J=4,9 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 8,01 (s, 1H). ,

IR V (KBr) cm⁴: 3600 - 2400br, 1768, 1670, 1635, 1580, 1535, 1385, 1360.

Związek ten jest silnym środkiem przeciwbakteryjnym w stosunku do Proteus Mirabilis PR4 (0,01 pg/ml), Seratia marcescens A13880 (0,8 pg/ml) oraz Pseudomonas aeruginosa A25619 (1,6 pg/ml).

17) Acyl = (Z)t2t[2ttert-butoksykarbonyloamino do amino)-tiazolt4-ilo]-2ttritylooksyiminoacetyl; Het= 1tmetylo-1,2,3-triazolt4til

Do roztworu 708 mg (0,683 mmoli) estru difenylometylowego kwasu 7 β-[(Ζ)-2-(2teίrt-butoksykarbonyloaminotiazolt4tilo)-2-iπtyloksyiminoacetamido]-3-(1-metylo-1,2,3t triazol-4tilo)tiometyloiio-3tcefemo-4-karboksylowego w mieszaninie 2 ml anizolu i 8 ml nitrometanu wkroplono roztwór 727 mg (5,47 mmoli) chlorku glinowego w 2 ml anizolu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -40°C do -30°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 5,5 ml 1N kwasu solnego oraz wodą, przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych i przepuszczono przez kolumnę z kopolimerem styren-diwinylobenzen jako absorbentem. Produkt eluowano mieszaninę metanokwoda = (4:1) uzyskując 96,3 mg (27% wydajności) kwasu 7 βt[(Z)-2-(2-aminoiiazol-4tilo)-2-hydroksyίminoacetamido]-3-( l-metylo-i,2,3ttriazol-4tilo)-tiometylotio-3tcefemo-4-karboksylowego w postaci proszku o barwie blado żółtej.

NMR δ (D2O-NaHCO₃) ppm: 3,50, 3,81 (ABq, J=17,4 Hz, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,12, 4,22 (ABq, J=14,0 Hz, 2H), 5,24 (d, J=4,6 Hz, 1H), 5,83 (d, J=4,6 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 8,09 (s, 1H).

IR V (KBr) cm'¹: 3252, 2928, 1770, 1650, 1523, 1404, 1338, 1181, 1019.

Związek ten jest silnym środkiem przeciwbakteryjnym w stosunku do Escherichia coli 7437 (0,2 pg/ml), Enterobacter cloacae SR233 (0,8 pg/ml) oraz Haemophilius influenzae SR3508 (0,1 pg/ml).

18) Acyl = (Z)-2-[2-(tert-butoksykarbonyloamino do amino)tiiazol-4tilo)t2ttritylooksyiminoacetyl; Het = 2tmetylo-1,2,3ttriazolt4til

Do roztworu 1,39g (1,34 mmoli) estru difenylometylowego kwasu 7β-[(Ζ)-2-(2^Λbutoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)t2-tπtyloksyimmoacetamido]-3-(2-metylo-1,2,3-tria zol-4-ilo)iiometyloiiot3-cefemot4tkarboksylowego w mieszaninie 5 ml anizolu i 20 ml nitrometanu wkroplono roztwór 1,43g (10,8 mmoli) chlorku glinowego w 5 ml anizolu w temperaturze -40°C. Po mieszaniu w temperaturze od -40°C do -30°C przez 1 godzinę mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 11 ml 1N kwasu solnego oraz wodą i przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych i przepuszczono przez kolumnę z kopolimerem styren-diwinylobenzen jako absorbentem. Produkt eluowano mieszaniną metanohwoda = (4:1) uzyskując 534 mg (75% wydajności) kwasu 7 βt[(Z)t2t(2-amlnotiazol-4-ilo)-2-hydIΌksyiminoacetamido]-3-(2tmetylo-1,2,3-trlazol-4-ilo)-iiometylotio-3tcefemot4-karboksylowego w postaci proszku o barwie blado żółtej.

NMR δ (D2O-NaHCO₃) ppm: 3,52, 3,80 (ABq, J=17,3 Hz, 2H), 4,17 (s, 3H), 4,18, 4,25 (ABq, J= 13,7 Hz, 2H), 5,23 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,82 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,84 (s, 1H).

IR v (KBr) cm⁴: 3288, 1768, 1663, 1606, 1530, 1365, 1255, 1177, 1005.

Związek ten jest silnym środkiem przeciwbakteryjnym w stosunku do Escherichia coli 7437 (0,02 pg/ml).

167 135

19) Acyl = (Z)-2-[2-(tert-butoksykarbonyloamino do amino)-tiazol-4-ilo)-2-tritylooksyiminoacetyl; Het = 3-metylo-1,2,3-triazol-4-il

Do roztworu 900 mg (0,868 mmoli) estru diferylometylometylowego kwasu 7 β-[(Z)-2(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetamido]-3-(2-metylo-1,2,3-tr iazol-4-ilo)tiometylotio-3-cefemo-4-karboksylowego w mieszaninie 4 ml anizolu i 16 ml nitrometanu dodano roztwór 924 mg (6,95 mmoli) chlorku glinowego w 2 ml anizolu w temperaturze -40°C i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -40°C do -30°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 7 ml 1N kwasu solnego oraz wodą, po czym przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych i przepuszczono przez kolumnę z kopolimerem styren-diwinylobenzen jako absorbentem. Produkt eluowano mieszaniną metanol:woda (4:1) uzyskując 366 mg (80% wydajności) kwasu 7 [5-[(Z)-2-(2-aminotiazoi-4-ilo)-2-Hydroksyiminoacetamido]-3(3-metyło-1,2,3-triazol-4-ilo)tiometylotio-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci proszku o barwie blado żółtej.

NMR δ (D₂O-NaHCO3) ppm: 3,53, 3,78 (ABq, J=17,4 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,14, 4,27 (ABq, J=14,1 Hz, 2H), 5,23 (d, J=4,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J=4,5 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,95 (s, 1H).

IR v (KBr) cm’1 3204,2984,1768,1664,1610,1^^^, 1^^^, 1347, 1262,1176,1127,996.

Związek ten jest silnym środkiem przeciwbakteryjnym w stosunku do Escherichia coli 7437 (0,02 pg/ml) oraz Enterobacter cloacae SR233 (0,4 pg/ml).

20) Acyl = kwasu (Z)-2-[2-tert-butoksykarbonyloamino do amino)tiazol-4-ilo]-2-tritylooksyiminoacetyl; Het= 1-tritylo-1,2,4-triazol-4-il

Do roztworu 1,89g (1,50 mmoli) estru difenylometylowego kwasu 7 β-[(Z)-2-(2-tertbutoksykarboryloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyimmoacetamido]-3-(1-tritylo-1,2,4-triazol-3lo)tiometylotio-3-cefemo-4-karboksylowego w mieszaninie 7 ml anizolu i 28 ml nitrometanu wkropiono roztwór 1,99g (15 mmoli) chlorku glinowego w 7 ml anizolu w temperaturze od -40°C do -30°C i uzyskaną mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 15 ml 1N kwasu solnego oraz wodą i przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych i przepuszczono przez kolumnę z kopolimerem styren-diwmylobenzen jako absorbentem. Produkt eluowano mieszaniną metanol:woda (2:3) uzyskując 418 mg (34% wydajności) kwasu [(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-Hydroksyimmoacetamido]-3-(1,2,4-triazol-3-ilo)tiometylotio-3 -cefemo-4-karboksylowego w postaci proszku o barwie blado żółtej.

* NMR δ (D₂O-NaHCO3) ppm: 3,52, 3,80 (ABq, J=17,3 Hz, 2H), 4,17 (s, 3H), 4,18, 4,25 (ABq, J=13,7 Hz, 2H), 5,23 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,82 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,84 (s, 1H).

IR v (KBr) cm’1 3288, 1768, 1663, 1606,1530, 1365, 1255, 1177, 1005.

Związek ten jest silnym środkiem przeciwbakteryjnym w stosunku do Escherichia coli 7437 (0,02 pg/ml).

21) Acyl = (Z)-2-[2-tert-butoksykarbonyloamino do amino)-tiazol-4-ilo]-2-trityloksyiminoacetyl; Het= 1-metylo-1,2,4-triazol-3-il

Do roztworu 1,52g (1,47 mmoli) estru difenylometylowego kwasu 7 β-[(Z)-2-(2-tertbutoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetamido]-3-(1 -metylo-1,2,4-triazol-3 -cefemo-4-karboksylowego w mieszaninie 5 ml anizolu i 20 ml nitrometanu dodano roztwór 1,56g (11,7 mmoli) chlorku glinowego w 5 ml anizolu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -40°C do -30°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 12 ml 1N kwasu solnego oraz wodą i przemyto octanem etylu, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia reszty rozpuszczalników organicznych i przepuszczono przez kolumnę z kopolimerem styren-diwiryloberzen jako absorbentem. Zaadsorbowany produkt eluowano mieszaniną woda:metanol (1:4). Eluat zatężono uzyskując proszek, który przemyto octanem etylu otrzymując 628 mg (81% wydajności) kwasu 7β-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2hydroksyiminoacetylamino-3-(1-metylo-1,2,4-triazol-3-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboks ylowego w postaci proszku o barwie żółtej.

NMR δ (D2O-NaHCO₃3 ppm: 3,55, 3,83 (ABq, J=17,2 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,40 (s, 3H), 5,24 (d, J=4,7 Hz, 1H), 5,82 (d, J=4,7 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 8,36 (s, 1H).

IR v (KBr) cm’1. 3200br, 1765, 1660, 1630, 1600, 1520, 1380, 1348.

167 135

22) Acyl = (Z)-2-[2-(tert-butoksykarbcnyloaminc do amino)-tiazol-4-ilc--2-tritylccksyiminoacetyl; Het = 2-metylc-1,2,4-triazol---il

Do roztworu 1,54g (1,49 mmoli) estru difenylometylowego kwasu 7β-[(Z)-2-(2-tertbutoksykarbonyloaminotiazol-4--io)-2-trityloksyi^minoacetamido]-3-(2-metylo-1,2,4-triazol-3 -iloticmetylotio)-3-cefemo-4-karbcksylowego w mieszaninie 5 ml anizolu i 20 ml nitrometanu w temperaturze -40°C dodano roztwór 1,58g (11,9 mmoli) chlorku glinowego w 5 ml anizolu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -40°C do -30°C przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 12 ml 1N kwasu solnego, rozcieńczono wodą i przemyto octanem etylu, po czym zatężono w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych i przepuszczono przez kolumnę z kopolimerem styren-diwinylobenzen jako absorbentem. Zaadsorbowany produkt eluowano mieszaniną woda:metanol (1:4). Eluat zatężono uzyskując proszek, który przemyto octanem etylu otrzymując 654 mg (83% wydajności) 7β-[(Z)-2-(2-aminctiazol-4-ilc)-2-hydroksyimlncacetylo]---(2-metylo-1,2,4-triazol-3-ilctiomeiylctio)-3-cefemo-4-karbcksylowego w postaci proszku o barwie żółtej.

NMR δ (D2O-NaHCO3) ppm: 3,54, 3,81 (ABq, J=17,4 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,44,4,50 (ABq, J=14,l Hz, 2H), 5,21 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,83 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 8,03 (s, 1H).

IR V (KBr) cm - 3200br, 1765, 1655, 1600, 1525, 1473, 1382, 1345.

23) Acyl = (Z)-2-[2-iert-butoksykarbcnylcaminc do amlnc)-tiazol-4-llo--2-tritylcoksylminoacetyl; Het = 4-metylo-1,2,4-triazol-3-il

Do roztworu 378 mg (0,365 mmoli) estru difenylcmetylowego kwasu 7 β-[(Z)-2-(2-tertbutoksykarbo:^ ;^1,^ azol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetamido]-3-(4-metylo-1,2,4-triazol-3

-ilotlometylctlc)-3-cefemo-4-karboksylowego w mieszaninie 1 ml anizolu i 4 ml nitrometanu dodano roztwór 388 mg (2,92 mmoli) chlorku glinowego w 1ml anizolu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -40°C do -30°C przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 3 ml 1N kwasu solnego, rozcieńczono wodą i przemyto octanem etylu, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia reszty rozpuszczalników organicznych i oczyszczano metodą chromatografii na kopolimerze styren/diwinylobenzen (metanol:woda = 4:1). Uzyskany proszek przemyto octanem etylu otrzymując 150 mg (78% wydajności) kwasu 7 β-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(4-metylo-12,4-triazol-3-lloii ometyloilo)-3-cefemo-4-karboksylcwegc w postaci proszku o barwie żółtej.

NMR δ (D₂O-NaHCO3) ppm: 3,69 (s, 3H), 3,53, 3,80 (ABq, J=17,5 Hz, 2H), 4,35, 4,50 (ABq, J=13,4 Hz, 2H), 5,19 (d, J=4,9 Hz, 1H), 5,83 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 8,50 (s, 1H).

IR v (KBr) cm‘1 3200br, 1767, 1655, 1630, 1605, 1520, 1377, 1340.

Związek ten jest silnym środkiem przeciwbakteryjnym w stosunku do Escherichia coli EC-14 (0,05 pg/ml) i Morgania morganii SR9 (0,1 pg/ml).

24) Acyl = (Z)-2-[2-(tert-butoksykarbonyloamino do aminc)-tlazol-4-ilo--2-tπtylooksyiminoacetyl; Het = 1 ^^-tiadiazol-ó-il

Do roztworu 1,21g (1,16 mmoli) estru dfenylometylowego kwasu 7β-[(Z)-2-(2-tertbutcksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyίminoacetamido]-3-(1,2,3-iiadlazcl-5-ilo)tioπE tylctlo-3-cefemo-4-karboksylowego w mieszaninie 4 ml anizolu i 16 ml nitrometanu dodano roztwór 1,23g (9,25 mmoli) chlorku glinowego w 4 ml anizolu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -40°C do -30°C przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 10 ml 1N kwasu solnego, rozcieńczono wodą i przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zatężono w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych, oczyszczano metodą chromatografii na kopolimerze styrenMiwinylobenzen (metanol: woda = 4:1) i uzyskany proszek przemyto octanem etylu otrzymując 440 mg (71% wydajności) kwasu 7β-[(Z)-2-(2-amiπoiiazo]-4-ilo)-2-hydrok.sylminoacetamldo]---(1,2,4-tladlazol-5-iloticmeiylotio-3-cefemc-4-karboksylowego w postaci proszku o barwie żółtej.

NMR δ (D2O-NaHCO3) ppm: 3,58, 3,88 (ABq, J=17,4 Hz, 2H), 4,37, 4,48 (ABq, J=14,1 Hz, 2H), 5,25 (d, J=4.7 Hz, 1H), 5,83 (d, J=4,7 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 8,76 (s, 1H).

IR v (KBr) cm‘1 3200br, 1760, 1655, 1630, 1600, 1520, 1380, 1340, 1200, 1170.

Związek ten jest silnym środkiem przeciwbakteryjnym w stosunku do Escherichia coli 7437 (0,01 pg/ml), Escherichia coli SR377 (0,4 pg/ml), Morgania morganii SR9 (0,05 pg/ml) i Enterobacter cloacae SR233 (0,4 pg/ml).

167 135

25) Acyl = (Z)-2-[2-(tert-butoksykatbonyloamlno do amino)-tiazol-4-ilo]-2-tritylooksyiminoacetyl; Het= 1,3,4-tiadiazol-2-il

Do roztworu 535 mg (0.51 mmoli) estru difenylometylowego kwasu 7 P-[(Z)-2-(2-tertbutoksykarbonyloaminotiazol-4-llo)-2-trityloksyiminoacetamido]-3-(1,3,4-tiadiazol-5-iloticmE tylotio-3-cefemo-4-katboksylowego w mieszaninie 1 ml anizolu i 4 ml nitrometanu dodano roztwór 0,61g (4,6 mmoli) chlorku glinowego w 2 ml anizolu w temperaturze -30°C i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 40 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 2 ml etanolu, mieszano przez 5 minut w tej samej temperaturze, rozcieńczono 6 ml 1N kwasu solnego oraz 200 ml wody i przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych i przepuszczono przez kolumnę z kopolimerem rtyren/diwinylobenzen. Zaadsorbowany produkt eluowano mieszaniną metanol:woda (4:1). Eluat zatężono uzyskując 201 mg (74% wydajności) kwasu ^-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2hydtoksyiminoacetamldo]-3-(1,3,4-tladiazol-5-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowegp w postaci proszku o barwie blado żółtej.

NMR δ ^O-NaHCOs) ppm: 3,60, 3,89 (ABq, J=17 Hz, 2H), 4,47, 4,64 (ABq, J=14 Hz, 2H), 5,24 9d, J=5 Hz, 1H), 5,83 (d, J=5 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 9,41 (s, 1H).

IR v (KBr) cm'- 3300, 1765, 1665, 1600,1370.

Związek ten jest silnym środkiem przeciwbakteryjnym w stosunku do Escherichia coli SR377 (0,4 pg/ml), Enterobacter cloacae SR233 (0,4 pg/ml) oraz Morgania morganii SR9 (0,1 pg/ml).

26) Acyl = (Z)-2-[5-(tett-butoksykarbonyloamino do amino)-tiazol-4-ilo]-2-tritylooksyiminoacetyl; Het = 2-metylo-1,3,4-tiadiazol-5-il

Do roztworu 388 mg (0,368 mmoli) estru difenylometylowego kwasu 7 β-[(Z)-2-(2-tettbutokrykarbonyloamlnotiazol-4lilo)-2-tritylokryiminoacetamido]-3-(2-metylo-1,3,4-tiadiazol-5 -ilo-tiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w mieszaninie 1 ml anizolu i 4 ml nitrometanu w temperaturze -30°c dodano roztwór 0,45g (9,2 równoważników, 3,4 mmoli) chlorku glinowego w 1,5 ml anizolu i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 40 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 2 ml etanolu, mieszano przez 5 minut w tej samej temperaturze, rozcieńczono 6 ml 1N kwasu solnego oraz 200 ml wody i przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych i przepuszczono przez kolumnę z kopolimerem styren/diwinylobenzen. Zaadsorbowany produkt eluowano mieszaniną metanol:woda 4:1). Eluat zatężono uzyskując 149 mg (75% wydajności) kwasu 7β-[(Z)~2-(2-aminotlazol-4-llo)-2-hydroksylminoacet.amido]-3-(2-metylo-1,3,4-tiadiazol-5-il otiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego.

NMR δ (l^O-NaHCOs) ppm: 2,72 (s, 3H), 3,58, 3.87 (ABq, J=17 Hz, 2H), 4,51, 4,57 (ABq, J=14 Hz, 2H), 5,23 (d, J=5 Hz, 1H), 5,83 (d, J=5 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H).

IR v (KBr) cm-’: 3200, 1772, 1668, 1605,1515,1390, 1340.

Związek ten jest silnym środkiem przeciwbakteryjnym w stosunku do Escherichia coli 7437 (0,02 pg/ml), Enterobacter cloacae SR233 (0,8 pg/ml), Escherichia coli SR377 (0,8 pg/ml) oraz Morgania morganii SR9 (0,05 pg/ml).

27) Acyl = (Z)-2-[2-(tert-butoksykatbonyloamino do amino)-tiazol-4-ilo]-2-tritylooksyiminoacetyl; Het = tetrazol-5-il

Do roztworu 942 mg estru difenylometylowego kwasu 7β-[(Z)l2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetamido]-3-(5-tetrazolilo)tiometylotio)-3cefemo-4-karbok.sylowego, zawierającego około 10% produktu ubocznego, w mieszaninie 3 ml anizolu i 12 ml nitrometanu, schłodzonego do temperatury -40°C dodano roztwór 980 mg (7,37 mmoli) chlorku glinowego w 3 ml anizolu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -40°C do -30°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 7,5 ml 1N kwasu solnego i wodą, przemyto octanem etylu, zatężono w celu usunięcia reszty rozpuszczalników organicznych i poddano chromatografii na kopolimerze styren/diwinylobenzen (metanokwoda = 2:3). Uzyskany proszek przemyto octanem etylu otrzymując 289 mg (28% wydajności) kwasu 7x-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-5-hydroksyiminoacetamido]-3-(tettazol5lilo)tiometylotio-3-cefemo-4-katboksylowego (z estru difenylometylowego kwasu 7 β-KZ)16Ί 135

2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacelamido]-3-metanosulfonyl oksy-3-cefemo-4-karboksylowego) w postaci proszku o barwie blado żółtej.

NMR δ (D2O-NaHOC3) ppm: 3,47, 3,65 (ABq, J=17,4 Hz, 2H), 4,38, 4,43 (ABq, J=13,7 Hz, 2H), 5,18 (d, J=4,6 Hz, 1H), 5,83 (d, J=4,6 Hz 1H), 6,99 (s, 1H).

IR v (KBr) 0^·- 3200br, 1765, 1650, 1600, 1525, 1385, 1345, 1175.

Związek ten jest silnym środkiem przeciwbakteryjnym w stosunku do Escherichia coli 7437 (0,01 gg/ml).

28) Acyl (Z)-2-[2-tert-butoksykarbonyloamino do aminoMiazoM-ilojż-tritylooksyiminoacetyl; Het = 1-metylo-5-tetrazolil

Do roztworu 576 mg (0,555 mmoli) estru difenylometylowego kwasu 7 P-[(Z)-2-(2tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetamido]-3-(1-metylo-5-tetrazolilo)tiometylolio-3-cefemo-4-karboksylowego w mieszaninie 2 ml anizolu i 8 ml nitrometanu, schłodzonego do temperatury od -40°C do -30°C dodano roztwór 591 mg (4,44 mmoli)chlorku glinowego w 2 ml anizolu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -40°Ctdo -30°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 5 ml 1N kwasu solnego i wodą, po czym przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych i oczyszczano metodą chromatografii na kopolimerze styren/diwinylobenzen (metanol:woda = 4:1). Uzyskany proszek przemyto octanem etylu otrzymując 200 mg (68% wydajności) kwasu 7 β-[(Z)-2-(2-aminotiαzol-4-ilo)-2hydroksyiminoacetamido]-3-(1-metylo-5-tetrazolilo)-tiometylotio-3-cefemo-4-karboksybwe go w postaci proszku o barwie żółtej.

NMR δ (D2O-NaHCO3) ppm: 3,59, 3,90 (ABq, J=17,4 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,58, 4,63 (ABq, J=13,8 Hz, 2H), 5,24 (d, J=4,9 Hz, 1H), 5,83 (d, J=4,9 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H).

IR v (KBr) cm⁴: 3300br, 1765, 1660, 1605, 1525, 1385, 1345, 1170.

Związek ten jest silnym środkiem przeciwbakteryjnym w stosunku do Escherichia coli 7437 (0,02 gg/ml), Escherichia coli SR377 (0,4 gg/ml), Enterobacter cloacae SR233 (0,8 gg/ml) oraz Morgania morganii SR9 (0,1 gg/ml).

29) Acyl = (Z)-2-[2-(tert-butoksykarbonyloamino do amino)-tiazol-4-ilo]-2-tntylooksyiminoacetyl; Het = 2-metylo-tetrazol-5-il

Do roztworu 1,16g (1,12 mmoli) estru difenylometylowego kwasu 7 β-[(Z)-2-(2-tertbutoksykαrbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacelamido]-3-(2-metylotetrazol-5-ilotiomelylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w mieszaninie 4 ml anizolu i 16 ml nitrometanu w temperaturze -40°C dodano roztwór 1,19g (0,95 mmoli) chlorku glinowego w 4 ml anizolu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -40°C do -30°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 9 ml 1N kwasu solnego, rozcieńczono wodą, przemyto octanem etylu, i zatężono w celu usunięcia reszty rozpuszczalników organicznych i przepuszczano przez kolumnę z kopolimerem styren/diwinylobenzen jako adsorbentem. Zaadsorbowany produkt eluowano mieszaniną woda-metanol (1:4) i zatężono uzyskując proszek, który przemyto octanem etylu otrzymując 466 mg (79% wydajności) kwasu 7β-[(Z)-2-(2-aminotiszolilo)-2hydroksyiminoacetamido]-3-(2-metylotetrazol-5-tiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowega

NMR δ (D2O-NaHCO3) ppm: 3,58,3,88 (ABq, J=17,3 Hz, 2H), 4,36 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 5,26 (d, J=4,7 Hz, 1H), 5,82 (d, J=4,7 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H).

IR V (KBr) cm'1 3300br, 1767, 1660, 1630, 1600, 1528, 1387, 1340, 1321.

30) Acyl (Z)-2-[2-tert-butoksykarbonyloamino do amino)tiazol-4-ilo]-2-tritylooksyiminoacetyl; Het = 2-pirydyl'

Do roztworu 722 mg (0,70 mmoli) estru difenylometylowego kwasu 7 β-[(Z)-2-(2-terlbutoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetamido]-3-(2-pirydylotiometylo tio)-3-cefemo-4-karboksylowego w mieszaninie 2 ml anizolu i 8 ml nitrometanu, schłodzonego do temperatury -40°C dodano roztwór 744 mg (5,59 mmoli) chlorku glinowego w 2 ml anizolu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -40°^{c do} - 30°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 6 ml 1N kwasu solnego i wodą, przemyto octanem etylu, i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych i przepuszczono przez kolumnę z kopolimerem styren/diwinylobenzen. Zaadsorbowany produkt eluowano mieszaniną metanol:woda (4:1). Eluat zatężono. Pozostałość

167 135 przemyto octanem etylu otrzymując 289 mg (79% wydajności) kwasu 7 β-[(Z)-2-(2-amiootiazolilo--2-hyd)oksyiminoaceaamido]-3(22-pilydylotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego.

NMR δ (D20-NaHCO3) ppm: 3.55. 3.78 (ABa, J=17.2 Hz. 2H). 4.43. 4.49 (ABa. J=14.0 Hz, 2H), 5,16 (d, J=4,6 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,23 (ddd, J=7,5 Hz, J=4,9 Hz, J=0,8 Hz, 1H), 7,46 (brd, J=8,0 Hz, 1H), 7,74 (ddd, J=8,0 Hz, J=7,5 Hz, J=1,6 Hz, 1H), 8,39 (brd, J=4,9 Hz, 1H).

IR v (KBr) αη- 3320, 2976, 1764, 1665, 1619, 1575, 1530, 1415, 1353, 1120.

Związek ten jest silnym środkiem przeciwbakteryjnym w stosunku do Escherichia coli 7437 (0,01 (pg/ml), oraz wykazuje wysoki poziom we krwi po podaniu doustnym (18,7 pg/ml; 15 minut, myszy).

Przykład VII. Zastosowany tok postępowania z powyższych przykładów IV - VI, wytworzono z zastosowaniem odpowiednich związków wyjściowych następujące związki o wzorze 1.

1) Acyl = fenyloacetyl; Het = 1,2,3-triazol-4-il

Ester difeoylometylowy kwasu 7 p-fenyloacetamido-3-(1,2,3-tiazol-4-ilo)tiometylotio-3eefemo-4-karboksyiowego o temperaturze topnienia 169 - 171°C (z rozkładem).

NMR δ (CDCla-CDaOD) ppm: 3,52, 3,62 (ABq, J=17 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 4,07, 4,11 (ABq, J=14 Hz, 2H), 4,95 (d, J=5 Hz, 1H), 5,74 (d, J=5 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 15H),

7,57 (s, 1H).

IR V(KBr) an- 3400, 3300, 1784, 1700, 1650, 1520, 1375, 1220, 1770.

2) Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloαminotiazol-4-ilo)-2-peoteooil; Het = 1,2,3-triazol-4-il

Ester difeoylometylowy kwasu 7p-[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2pentenoiloamioo]-3-( 1,2,3-triazol-4-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci bezbarwnej pianki.

NMR δ (CDCb) ppm: 1,14 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,54 (s, 9H), 2,55 - 2,75 (m, 2H), 2,9 - 3,3 (b, 2H), 3,91,4,07 (ABq, J=12 Hz, 2H), 4,98 (d, J=4,4 Hz, 1H), 5,5 - 5,6 (b, 1H), 6,44 (t, J=7,4 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 10H), 7,62 (s, 1H), 8,11 (d, J=8 Hz, 1H).

IRv(CHCb) emil: 3420, 3330,3150, 1758, 1712, 1665, 1551, 1218, 1155.

3) Acyl = (Z)-3-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-cyklopeotyloksyiminoacetyl; Het = l,2,3-triazol-4-il

Ester difeoylometylowy kwasu 7[l[(Z)-2-(2-teri-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2cyklopeotyloksyiminoaeetamido]-3-(1,2,3-tiazol-4-ilo)iometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowe go o temperaturze topnienia 198°C (z rozkładem).

NMR δ (CDClaCDaOD) ppm: 1,55 (s, 9H), 1,3 - 2,0 (m, 8 H), 3,56, 3,72 (ABq, J=17 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,9 - 5,0 (m, 1H), 5,06 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,86 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H),

7.3- 7,5 (m, 11H), 7,60 (s, 1H).

^(^^1 3330,3200,1785,1725,1698,1660,1570,1525,1370,1241,1220,1160.

4) Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksykarbooyloamiootiazol-4-ilo)-2-(2-propeoyloksyimmo)acetyl; Het = 1,2,3-triazol-4-il

Ester difenylometylowy kwasu 73-[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2(2-propenyloksyimino)-acetamido]-3-21,2,3-triazol-4-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-kaub>oksyl owego w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 167 - 170°C (z rozkładem).

NMR δ (CDCla-CDaOD) ppm: 1,55 (s, 9H), 3,54, 3,69 (ABq, J=17 Hz, 2H), 4,16 (s, 2H), 4,82 (d, J=5,8 Hz, 2H), 5,07 (d, J=4,6 Hz, 1H), 5,62 (dd, J=1,4 Hz, J=10,6 Hz, 1H), 5,37 (dd, J=1,4 Hz, J=17,4 Hz, 1H), 5,86 (d, J=4,6Hz, 1H), 6,04 (ddt, J=5,8 Hz, J=10,6 Hz, 17,4 Hz, 1H),

6,97 (s, 1H), 7,3 - 7,5 (m, 11H), 7,60 (s, 1H).

IR v (CHCla) cm’1 3400, 3300, 1782, 1717, 1696, 1658, 1534, 1370, 1281, 1240, 1221,

1154.

5) Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksykαrbooyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyimiooacetyl; Het

1.2.3- triazol-4-il

Ester difenylometylowy kwasu 7β-[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbooyloammotiazol-4-ilo)-2trityloksyiminoacetamido]-3-( 1,2,3-tπa.z()l-4-ilo)tioIeetyiotio-3-c<tfereo-4-karboksylowego w postaci bezbarwnych kryształów rozkładających się w temperaturze 190 - 200°C.

167 135

NMR δ (CDCI3-CD3OD) ppm: 1,53 (s, 9H), 3,45, 3,63 (ABq, J=17,2 Hz, 2H), 4,12, 4,15 (ABq, J=14,2 Hz, 2H), 5,08 (d, J=5 Hz, 1H), 5,88 (d, J=5 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,08 (s, 1H),

7.2 - 7.6 (m, 25H), 7.60 (s, 1H).

IRv (KBr) cm'13390,3210,1800, 1725,1688,1555,1495,1449,1375,1275,1245,1225,

1155.

6) Acyl = (Z)t2-(2ttert-buioksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)t2-trityloksyiminoacetyl; Het = 1tiritylo-i,2,3tiriazolt4-il

Ester difenylornetylowy kwasu 7 βt[(Z)-2-(2ttert-buioksykarbonyloam^ηotiazol-4tilo)-2t tπiyloksyiminoacefamid0']-trrtylo-1,2,3-iπazolt4tiloIi.lometylotiot3-cefemot4tkarboksyr)wego w postaci proszku o barwie białej.

NMR δ (CDCb) ppm: 1,50 (s, 9H), 3,31, 3,56 (ABq, J=17 Hz, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,97 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,84 (dd, J=4,8 Hz, J=8,7 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,05 - 7,4 (m, 41H), 7,45 (s, 1H), 8,4 - 8,7 (brs, 1H).

IR V (CHCI3) cm⁴: 3400, 1718, 1685, 1541, 1490, 1443, 1368, 1154.

7) Acyl = (Z)-2-(2-terttbuioksykarbonyloaminotiazolt4-ilo)-2tmetoksyiminoacetyl; Het = 1 -tritylo-1,2,3-triazol-4-il

Ester difenylornetylowy kwasu 7 βt[(Z)t2t(2ttert-butoksykarbonyloaminotiazol-4tilo)-2t metoksyiminoacetylo]-amino-3-( 1 -tritylo-1,2,3tirlazol-4-ilo)iiometyloilot3-cefemo-4-karbc^k sylowego w postaci pianki o barwie białej.

NMR δ (CDCb) ppm: 1,52 (s, 9H), 3,65,3,81 (ABq, J=18 Hz, 2H), 4,10,4,19 (ABq, J=12 Hz, 2H), 5,02 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,90 (dd, J=4,8 Hz, J=8,8 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,0 - 7,5 (m, 27H), 8,8 (brs, 1H).

IR v(CHCl3) cm-1: 3400, 1780, 1720, 1680, 1540, 1370.

8) Acyl = (Z)t2t(2-terttbutoksykarbonyloaminotiazolt4-ilo)t2-trityloksyimlnoacetyl; Het = 1-metylo-1,2,3ttriazol-4-il

Ester difenylometylowy kwasu 7 βt[(Z)-2-(2ttert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)t2t iπiyloskylmlnoaceiamido]-3-(1tmetylo-1,2,3tiriazo|t4tllo)tiomeiyloilo-3-ceίeIηo-4-karboksy lowego w postaci bezbarwnej pianki.

NMR δ (CDCb) ppm: 1,49 (s, 9H), 3,35, 3,51 (ABq, J=16,8 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 5,06 (d, J=4,7 Hz, 1H), 5,91 (dd, J=8,6 Hz, J=4,7 Hz, 11H, 6,93 (s, 1H), 6,99 (s, UH 7,15 - 7,50 (m, 26H), 7,66 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,83 (brs, 1H).

IR v (CHCb) cm'1 3390, 1781,171^^, 1684,1540,1490,1443, 1366, 1281, 1218, 1153,970.

9) Acyl = (Z)-2t(2ttert-butoksykarbonyloaminotiazol-4tilo)-2-trityloksyiminoacetyl; Het = 2-metylo-1,2,3-triazol-4til

Ester difenylometylowy kwasu 7β-[(Z)-2t(2ttert-butoksykarbonyloaminotiazolt4-ilo)t2trltyloksyiminoacetyioaminol-3-(2-metylo-1,2,3-triazolt4tllo)tiometyloilo-3tcefemo-4-ka'bo ksylowego w postaci bezbarwnej pianki.

NMR δ (CDCl3) ppm: 1,50 (s, 9H), 3,32, 3,43 (ABq, J=16,8 Hz, 2H), 3,98 (ii , 2H), 4,10 (s, 3H), 5,07 (d, J=4,9 Hz, 1H), 5,86 (dd, J=8,3 Hz, J=4,9 Hz, 11H 6,90 (s, 11H, 6,99 (s, ΙΗΧ 7,15 - 7,45 (m, 25H), 7,49 (s, 1H), 7,61 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,85 (brs, 1H).

IR v (CHCI3) cm⁴: 3402, 1785, 1717, 1686, 1543, 1493, 1445, 1369, 1280, 1155, 1079, 972, 910.

10) Acyl = (Z)t2-(2tieritbutoksykarbonyloaminotiazolt4tilo)t2ttrltyloksyiminoacetyl; Het = 1-iritylo-1,2,4tiriazol-3-il

Ester difenylometylowy kwasu 7 βt[(Z)t2t(2-tert-butoksykarbonyloaminoiiazol-4tilo)-2t trityloksyiminoacetamido]-3-( 1 -tritylo-1,2,4-triazol-4-ilo)tiometylotio-3-cefemo-4-karh)ksyl owego w postaci bezbarwnej pianki.

NMR δ (CDCb) ppm: 1,50 (s, 9H), 3,30, 3,41 (ABq, J=17,4 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,95 (d, J=4,9 Hz, 1H), 5,90 (dd, J=4,9 Hz, J=8,5 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,05 - 7,55 (m, 41H), 7,89 (s, 1H), 8,4 - 8,6 (brs, 1H).

IR v (CHCb) cm⁴: 3398, 1781, 1715, 1683, 1540, 1490, 1442, 1367, 1270, 1154.

167 135

11) Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloamlnoliαzol-4-ilo)-2-lrityloksyiminoαcetyl; Het = 5-tetrazolil

Ester difenylometylowy kwasu 7p-[(Z')-2-(2-tert-butoksykarbonyloammotiazol-4-ilo)-2lrityloksyiminoacetylo]amino-3-(letrazol-5-ilo)tlomelylotio-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci pianki o blado żółtej barwie.

NMR δ (CDCI3-CD3OD) ppm: 1,52 (s, 9H), 3,58, 3,71 (ABq, J=17,6 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 5,10 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,99 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,15 - 7,50 (m, 25H).

IR v (CHCla) cm‘1: 3402,3200br, 1786,1717,16*^^, 1544,1492,1446, 1369, 1280,1154.

12) Acyl = (Z)-2-(2-tert-buloksykaI'bonyloaminoliazol-4-ilo)-2-lrllyloksyΊmlnoacelyl; Het 2-pirydyl

Ester difenylometylowy kwasu 7 β-[ (Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminoliazol-4-llo)-2lrityloksyiminoacelamido]-3-(plryd-2-ylollometylolio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci bezbarwnej pianki.

NMR δ (CDCla) ppm: 1,51 (s, 9H), 3,42, 3,56 (ABq, J=17,2 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 5,04 (d, J=4,9 Hz, 1H), 5,87 (dd, J=4,9 Hz, J=8,6 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,01 (ddd, J=7,4 Hz, J=4,9 Hz, J=1,0 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,11 - 7,53 (m, 28H), 8,41 (ddd, J=4,9 Hz, J=l,8 Hz, J=1,0 Hz, 1H), 8,55 (brs, 1H).

^(CHC^cn?: 3402, 1784, 1717,1686,1574,1543,1514,1493,1450,1369,1282,1154.

13) 1-Tlenek estru difenylometylowego kwasu 7p-[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminoliαzol-4-ilo)-2-lrityloksyimmoacelyloamino]-3-(1,2,4-lriazol-3-ilotiometylotto) -3-cefemo-4-karboksylowego w postaci pianki o barwie brunatnej.

NMR δ (CDCla-CDaOD) ppm: 1,51 (s, 9H), 3,58, 4,06 (ABq, J=17,8 Hz, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,62 (d, J=4,7 Hz, 1H), 6,22 (d, J=4,7 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,15 - 7,4 (m, 25H), 8,01 (s, 1H).

IR v (CHCla) cm’¹: 3380, 3200br, 1803, 1720, 1690, 1547, 1510, 1497, 1450, 1040.

14) Ester difenylometylowy kwasu 7β-[(Z)-2-(2-terl-butoksykαrbonyloaminotiszol-4ilo)-2-trityloksyiminoacetamido]-3-(3-metylo-1,2,3-lπαzol-4-ilotiometylotio)-3-cefemo4-kar boksylowego.

NMR δ (CDCla-CDaOD) ppm: 1,52 (s, 9H), 3,43, 3,55 (ABq, J=17,3 Hz, 2H), 3,87, 3,94 (ABq, J=13,7 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 5,12 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,99 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,15 - 7,50 (m, 25H), 7,73 (s, 1H).

IR v (CHCla) cm’¹: 3398, 3300, 1784, 1714, 1683, 1540, 1490, 1443, 1366, 1277, 1220, 1153, 1114, 1077,970,910.

15) 1-Tlenek estru difenylomelylowego kwasu 7β-[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetyloamino]-3-(4-metylo-1,2,4-triazol-3ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci pianki o barwie brunatnej.

NMR δ (CDCla-CDaOD) ppm: 1,51 (s, 9H), 3,31 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 4,12, 4,70 (ABq, 1=14,6 Hz, 2H), 4,74 (d, J=4,8 hz, 1H), 6,26 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,2 7,5 (m, 25H), 8,11 (brs, 1H).

IR v(CHCla) cm⁴: 3400, 1805, 1722, 1690, 1545, 1507, 1497, 1450, 1372, 1040.

16) Acyl = difluorometyloacetyl; Het = 1,2,3-triszol-4-ll

Ester difenylometylowy kwasu 7 β-dlfluorometyl0tioacetamido~3-(1,2,3-tπazol4-ikjliometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci pianki o barwie blado żółtej.

NMR δ (CDCla) ppm: 3,56 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,99 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,79 (dd, J=8,7 Hz, J=4,8 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,91 (t, J=56,2 Hz, 1H), 7,1 - 7,5 (m, 10H), 7,59 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,7 Hz, 1).

IR v (CHCla) cm‘1: 3430, 3300brs, 1785, 1690, 1512, 1496, 1454, 1378, 1333.

17) Acyl = N-terl-buloksykarbonyΊo-2-fenylogllcyl; Het = tritylo-1,2,3-triazol-4-il

Ester difenylometylowy kwasu 7β-(D-N-t.ert-butoksykarbonylo-2-fenylogllcyktamlno)3-(tritylo-1,2,3-triazol-4-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci bezbarwnej pianki.

NMR δ (CDCla) ppm: 1,42 (s, 9H), 3,22, 3,44 (ABq, J=17,5 Hz, 2H), 3,93, 3,98 (ABq, J=13,3 Hz, 2H),4,81 (d,J=4,8Hz, 1H),5,20(d,J=6,0Hz, 1H),5,62(d, J=6,0Hz, 1H),5,76(dd,

167 135

J=4,8 Hz, J=9,1 Hz, 1H), 6,50 (d, J=9,1 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,05 - 7,15 (m, 6H), 7,25 - 7,45 (m, 24H), 7,59 (s, 1H).

TR v (CHCl₃) cm’1 3420. 1788, 1710, 1697, 1495, 1455, 1448, 1370.

18) Acyl = D-mandeloil; Het = tritylo-1,2,3-triazol-4-il

Ester difenylometylowy kwasu 7 β-D-mandclamido-3-(tritylo-1,2,3-triazol-4-ik>tiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci pianki o barwie żółtej.

NMR δ (CDCh) ppm: 3,41 (d, J=3,3 Hz, 1H), 3,57, 3,78 (ABq, J=17,4 Hz, 2H), 4,06,4,16 (ABq, J=13,4 Hz, 2H), 4,91 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,15 (d, J=3,3 Hz, 1H), 5,69 (dd, J=4,8 Hz, J=9,2 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,05 - 7,15 (m, 6H), 7,25 - 7,4 (m, 24H), 7,45 (s, 1H).

IRv (CHCla) cm⁴1 3600,3400 1788,1788,1725,1692,1602,1509,1495,1450,1375,1315.

19) Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)acetyl; Het = tritylo-1,2,3triazol-4-il

Ester difenylometylowy kwasu 7 β-[(Z)-2-(2-t.ert-butoksykarbonylc>aminotiazc>l-4-ilo)acetam-do]73-(tritylo-1,2,3-triazol-4-ilot-ometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci pianki o barwie blado żółtej.

NMR δ (CDCh) ppm: 1,57 (s, 9H), 3,41 (s, 2H), 3,72, 3,75 (ABq, J=17,8 Hz, 2H), 4,02, 4,06 (ABq, J=13,6 Hz, 2H), 4,79(d, J=4,6 Hz, 1H), 5,54 (dd, J=8,0 Hz, J=4,6 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,05 - 7,15 (m, 6H), 7,25 - 7,5 (m, 19H), 7,44 (s, 1H), 7,76 (d, J=8,0 Hz, 1H).

IR V (CHCla) cm’1 3420, 3340, 3170, 1780, 1718, 1672, 1604, 1545, 1497, 1450, 1372,

1328.

20) Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)glioksyl; Het = tritylo-1,2,3triazol-4-il

Ester difenylometylowy kwasu 7 β-[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4ilo)glioksyliloamino]-3-(tritylo-1,2,3-triazol-4-ilometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowe go w postaci pianki o barwie żółtej.

NMR δ (CDCh) ppm: 1,55 (s, 9H), 3,67, 3,85 (ABq, J=17,l Hz, 2H), 4,10, 4,21 (ABq, J=13,3 Hz, 2H), 5,00 (d, 1=4,7 Hz, 1H), 5,70 (dd, J=9,2 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,05 - 7,15 (m, 6H), 7,2 - 7,45 (m, 19H), 7,47 (s, 1H), 8,19 (d, J=9,2 Hz, 1H), 8,5 - 8,6 (brs, 1H), 8,86 (s, 1H).

IR v (CHCla) cm'1: 3400, 1788, 1725, 1702, 1672, 1565, 1512, 1495, 1480, 1448, 1372.

21) Acyl = (Z)-2-(2-trityloa^minotiazol-4-ilc^)-^2 c^i1^£^r^yh^m^^-tc^^i^\k.e^i^t^onlometoksyimino)acetyl; Het = tritylo-1,2,3-triazol-4-il

Ester difenylometylowy kwasu 7β-[(Z)-2-(2-trityaminctiazol-4-ilc)-2-(difenylometcksykarbcnylometoksyim-no)acetam-dcl -3-(tritylc-1,2,3-triazol-4-iloticmetylotio)-3-ce remo-ł-karboksylowego w postaci pianki o barwie żółtej.

NMR δ (CDCla) ppm: 3,32,3,62 (ABq, J=17,l Hz, 2H), 4,07,4,12 (ABq, J=13,2 Hz, 2H), 4,90(d, J=5,0Hz, 1H),4,93,5,03 (ABq, J=17,0Hz, 2H), 5,80(dd, J=9,1 Hz,J=5,0Hz, 1H),6,81 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,0 - 7,4 (m, 51H), 7,45 (s, 1H), 8,11 (d, J=9,1 Hz, 1H).

IR v (CHCh) cm’1: 3410, 1790, 1740, 1688, 1526, 1498, 1451, 1380.

22) Acyl = (Z)-2-(2-tritylcaminotiazol-4-ilo)-2-[(S)-1-d-fenylometoksykarbonylcetcksy-m-ncacetyl; Het = tritylo-1,2,3-triazol-4-il

Ester difenylometylowy kwasu 7 β-{(Z)-2-(2-tπtyloaminotiazol-4-ilo)-2-[(S)-1-difenylometoksykarbonyloetoksyimino|acetamido}-3-(tritylo-ł ,2,3-triazol-4--lctiometylotio)-3-cefe mo-4-karbcksylowegc w postaci pianki o barwie żółtej.

NMR δ (CDCla) ppm: 1,65 (d, J=7,2 Hz, 3H), 3,41,3,66 (ABq, J=16,8 Hz, 2H), 4,12,4,16 (ABq, J= 13,4 Hz, 2H), 4,91 (d, J=4,6 Hz, 1H), 5,20 (q, J=7,2 Hz, 1H), 5,82 (dd, J=8,7 Hz, J=4,ó Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,0 - 7,4 (m, 51H), 7,45 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,7 Hz, 1H).

IR v (CHCh) cm’¹: 3400, 1787, 1730, 1685, 1523, 1493, 1447, 1375.

23) Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-(1-difenylometoksykarbcnylowinyloksyimino)acetyl; Het = tritylo^ł ,2,3-triazol-4-il

Ester difenylometylowy kwasu 7 β-[(Z)-2-(2-tert-butcksykarbcnyloaminotiazol-4-ilo)-2(l-difenylcmetcksykarbcnylowinylcksyim-no)acetamido]-3-(tritylo-1,2,3-triazol-4-iloticmety lot-o)-3lcefemol4-karboksylowego w postaci pianki o barwie żółtej.

167 135

NMR δ (CDCl?) ppm: 1,53 (s, 9H), 3,33, 3,51 (ABq, J=18,0 Hz, 2H), 4,007 (s, 2H), 4,80 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,73 (dd, J=4,8 Hz, J=9,0 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,0 - 7,4 (m, 36H), 7,45 (s, 1H), 7,68 (d, J=9,0 Hz, 1H). 8.7 - 9.1 (bre.' 1H).

IR v (CHCb) cm-’: 3400, 1786, 1724, 1695, 1545, 1494, 1445, 1370.

24) Acyl = (Z)-2-(5-tert-butoksykatbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-(1-tet·t-butoksykarbonylo-1-metyloetokryimino)acetyl; Het = tritylo-1,5,3-triazol-4-il

Ester difenylometylowy kwasu 7β-[(Z)-5-(2-tert-butoksykatbonyloaminotiazol-4ilo)-2-(1=tert-butoksykarbonylometyloetoksyimino)acetamido]-3-(tritylo-1,2,3-triazol-4ilo-llomelylollo)-3-cefemo-4-karbokrylowego w postaci pianki o barwie żółtej.

NMR δ (CDCb) ppm: 1,39 (s, 9H), 1,53 (s, 9H), 1,61 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 3,63, 3,84 (ABq, J=17,3 Hz, 2H), 4,09,4,20 (ABq, J=13,4 Hz, 2H), 5,01 (d, J=4,9 Hz, 1H), 5,94 (dd, J=9,0 Hz, J=4,9 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,05 - 7,4 (m, 26H), 7,46 (s, 1H), 8,19 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,1 - 8,4 (bre, 1 1H).

IR v (CHCb) cm⁴: 3420, 1788, 1725, 1687, 1545, 1495, 1495, 1445, 1371.

25) Ester difenylometylowy kwasu 7β-[(Z--2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)2-trityloksyiminoacetamido]-3-( 1 -tritylo-1,2,3-triazol)-4-iiometylotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksytowego w postaci bezbarwnej pianki.

NMR δ (CDCla) ppm: 1,50 (s, 9H), 3,35, 3,51 (ABq, J=17,0 Hz, 2H), 3,77 (s, 4H), 5,04 (d, J=4,6 Hz, 1H), 5,89 (dd, J=4,6 Hz, J=8,4 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,05 - 7,60 (m, 42H), 8,65 (brs, 1H).

IR v (CHCla) cm-’: 3400, 1784, 1717, 1686, 1542, 1492, 1445, 1369.

26) Kwas 7β-[(Z)-2-(2-amlnollazΌl-4-llo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4ilometylotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci proszku o barwie blado żółto-białej.

, NMR δ (D₂O-NaHCO3) ppm: 3,53, 3,78 (ABq, 1=17,4 Hz, 2H), 3,77, 3,87 (ABq, J=13,7 Hz, 2H), 4,00, 4,03 (ABq, J=14,8 Hz, 2H), 5,26 (d, J=4,6 Hz, 1H), 5,83 (d, J=4,6 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,88 (s, 1H).

IR v (KBr) cm-’: 3100br, 1760, 1655, 1525, 1385, 1345.

27) Ester difenylometylowy kwasu ^-fenyloacetyloamino-3-[1 ξ-(1,2,3-triazol-4-ilotio)etylotio-3-cefemo-4-karbokrylowego

NMR δ (cdcb) ppm: 1,47 (d, J=6,8 Hz 3H), 3,55,3,80 (ABq, J=17,2 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 4,55 (q, J=6,8 Hz, 1H), 4,96 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,78 (dd, J=4,8 Hz, J=8,8 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H),

7,1 -7,4 (m, 16H), 7,50 (s, 1H).

28) Ester difenylometylowy kwasu 7β-(3,5-di-tert-butyk)-4-hydroksybenzylldeno)amlno1α-metoksy-3-(tritylo-1,2,3-triazol-4-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci pianki o barwie żółtej. - NMR δ (CDCb) ppm: 1,46 (s, 18H), 3,57 (s, 3H), 3,52, 3,70 (ABq, J=16,9 Hz, 2H), 4,09, 4,11 (ABq, J=13,8 Hz; 2H), 5,07 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,05 - 7,5 (m, 25H), 7,48 (s, 1H), 7,69 (s, 2H), 8,55 (s, 1H). ’

IRv(CHCl3) cm-’: 3630, 1770, 1631, 1600, 1585, 1497, 1447, 1429, 1377.

29) Ester difenylometylowy kwasu 7β-amino-1α-metoksy-3-(tritylo-1,2,3-triazol-4-llotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci pianki o barwie blado żółtej. ·

NMR δ (CDCl3) ppm: 3,50 (s, 3H), 3,48, 3,66 (ABq, J=15,8 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,85 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,05 - 7,5 (m, 25H), 7,50 (s, 1H).

IR v (CHCb) cm-’: HH, 1705, 1602, 1495, 1446, 1378.

30) Ester difenylometylowy kwasu 7β-difluotomelylolioacetyloamlno-7α-metoksy-3(tritylo-1,2,3-lriazol-4-ilotlometylolio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci pianki o barwie blado żółtej.

NMR δ (CDCb) ppm: 3,47,3,54 (ABq, J=15,0 Hz, 2H), 3,60 (s, 5H), 4,05,4,13 (ABq, J=13,6 Hz, 2H), 4,98 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,94 (t, J=55,8 Hz, 1H), 7,05 - 7,4 (m, 26H), 7,49 (s, 1H).

IR v (CHCb) cm-’: 3380, 1778, 1696, 1495, 1447, 1382.

31) Kwas 7β-difΊuoromelylotioacelyloamlno-1α-metoksy-3-(1,2,3-triazol-4-ilotiometylotio)-3-cefemoτ--karboksylowy w postaci pianki o barwie blado żółtej.

NMR δ (D2C-NaHCO3) ppm: 3,55 (s, 3H), 3,36, 3,65 (ABq, J=17 Hz, 2H), 3,74 (s, 2H), 4,11,4,19 (ABq, J-=13,8Hz, 2H), 5,15 (s, 1H), 7,11 (t, J=55,4Hz, 1H), 7,98 (s, 1H).

IR v (CHCb) cm⁴: 3240br, 1770, 1680, 1520, 1365.

Claims (3)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tioalkilotiocefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym Acyl oznacza grupę o wzorze 3, w którym R⁴ oznacza atom wodoru lub trifenylometyl, ewentualnie zabezpieczoną t-butoksykarbonylem w rodniku aminowym, Het oznacza

   1.2.3- triazolil, metylo-1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, metylo-1,2,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, metylo-1,3,4-tiadiazolil lub pirydyl, ewentualnie zabezpieczone trifenylometylem przy atomie azotu, R¹ oznacza wiązanie pojedyncze, R² oznacza metylen, X oznacza atom siarki lub grupę sulfotlenkową, Y oznacza atom wodoru, a R oznacza atom wodoru lub difenylometyl, a także farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym Acyl ma wyżej podane znaczenie i ewentualnie zawiera grupy zabezpieczające, takie jak t-butoksykarbonyl i trifenylometyl, R, X i Y mają wyżej podane znaczenie, a M oznacza atom metalu ciężkiego, względnie jego reaktywną pochodną, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze Hal-R2SR¹Het, w którym Hal oznacza atom chlorowca, a Het, R¹ i r2 mają wyżej podane znaczenie, względnie zjego reaktywną pochodną, po czym w powstałym związku o wzorze 1 ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające i/lub gdy w powstałym związku o wzorze 1 X oznacza grupę sulfotlenkową, tę grupę ewentualnie przeprowadza się w atom siarki i/lub gdy w powstałym związku o wzorze 1 R oznacza atom wodoru, ten związek ewentualnie przeprowadza się w sól,
2. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tioalkilotiocefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym Acyl oznacza grupę fenyloacetylową lub grupę o wzorze 3, w którym R4 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil lub trifenylometyl, ewentualnie zabezpieczoną t-butoksykarbonylem w rodniku aminowym, Het oznacza 1,2,3-triazolil, metylo-1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, metylo-1,2,4-triazolil, 1,3,4-tiadiązolif_imetylo-1,3,4-tiadiazolil, tetrazolil lub pirydyl ewentualnie zabezpieczony trifenylometylem przy atomie azotu, R1 oznacza wiązanie pojedyncze, * R2 oznacza metylen, X oznacza atom siarki lub grupę sulfotlenkową, Y oznacza atom wodoru, a R oznacza atom wodoru lub difenylometyl, a także farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym,, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym Acyl ma wyżej podane znaczenie i ewentualnie zawiera grupy zabezpieczające, takie jak t-butoksykarbonyl i trifenylometyl, R, X i Y mają wyżej podane znaczenie, a M oznacza atom metalu ciężkiego, względnie jego reaktywną pochodną, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze Hal^SR^Het, w którym Hal oznacza atom chlorowca, a Het, R1 R² mają wyżej podane znaczenie, względnie z jego reaktywną pochodną, po czym w powstałym związku o wzorze 1 ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające i/lub gdy w powstałym związku o wzorze 1 X oznacza grupę sulfotlenkową, tę grupę ewentualnie przeprowadza się w atom siarki i/lub gdy w powstałym związku o wzorze 1 R oznacza atom wodoru, ten związek ewentualnie przeprowadza się w sól.
3. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tioalkilotiocefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym Acyl oznacza fenyloacetyl, difluorometylotioacetyl, D-a-mandeloil, (Z)-2-(a-minotiazol4-ilo)-2-pentenoil, 2-fenyloglicyl, 2-(aminotiazol-4-ilo)acetyl, 2-(aminotiazol-4-ilo)glioksyl, (Z)-2(anunotiazOi-4-ilo)-2-karboksymetoksyiminoacetyl,(Z)-2'-(aminotiazol-4-ilo)-2-[('S)-1-karboksyeto ksyimino]acetyl, (Z)-2-(aminotiazol-4-ilo)-2-(1-karboksy-1-metyloetoksyimino)acetyl, (Z)-2(aminotiazol-4-ilo)-2-( 1 -karboksywinyloksyimino)acetyl lub grupę o wzorze 3, w którym R4 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil, cyklopentyl, 2-propenyl lub trifenylometyl, ewentualnie zabezpieczoną t-butoksykarbonylem w rodniku aminowym, Het oznacza 1,2,3-triazolil, metylo-1,2,3-triazolil,

   1.2.4- triazolil, metylo-1,2,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, metylo-1,3,4-tiadiazolil, tetrazolil lub pirydyl ewentualnie zabezpieczone trifenylometylem przy atomie azotu, R1 oznacza wiązanie pojedyncze lub grupę C1-C4-alkilenową, R2 oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę C1-C4-alkilenową, X oznacza atom siarki lub grupę sulfotlenkową, Y oznacza atom wodoru lub

   167 135 grupę metoksylową, a R oznacza atom wodoru lub difenylometyl, a także farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w, którym Acyl ma wyżej podane znaczenie i ewentualnie zawiera grupy zabezpieczające, takie jak t-butoksykarbonyl, difenylometyl i trifenylometyl, R, X i Y mają wyżej podane znaczenie, a M oznacza atom metalu ciężkiego, względnie jego reaktywną pochodną, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze Hal-R2sR¹Het, w którym Hal oznacza atom chlorowca, a Het, R¹ i R² mają wyżej podane znaczenie, względnie z jego reaktywną pochodną, po czym w powstałym związku o wzorze 1 ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające i/lub gdy w powstałym związku o wzorze 1 X oznacza grupę sulfotlenkową, tę grupę ewentualnie przeprowadza się w atom siarki i/lub gdy w powstałym związku o wzorze 1 R oznacza atom wodoru, ten związek ewentualnie przeprowadza się w sól.