JP3061911B2 - 新規なセフェム化合物、その製造法及び抗菌剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗菌剤として有用な新規
セフェム化合物及びその医薬として許容される塩並びに
その製造法、更にはこれらを有効成分とする抗菌剤に関
する。

【０００２】

【従来の技術】セファロスポリン系抗菌剤はグラム陽性
菌，グラム陰性菌に対し広い抗菌活性を示し、すでに種
々のセファロスポリン化合物が合成されている。しかし
ながら、これらの化合物の中で緑膿菌に対して抗菌活性
を示す治療剤は数少なく、ブドウ球菌を含むグラム陽性
菌から緑膿菌を含むグラム陰性菌まで巾広く強力な抗菌
作用を示すものはない。

【０００３】また、チオクロモン骨格をセフェムに有す
る化合物は特開昭54-109995 号，特開昭57-165389 号，
特開昭57-165390 号及び米国特許 3904618号に開示され
ている。これらはセフェム７位側鎖の一部にチオクロモ
ン骨格の２位もしくは３位を結合させているもので、セ
フェム３位側鎖にチオクロモン骨格を有する化合物は合
成はおろか、明細書における開示も示唆も全くされてい
ない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】セファロスポリン系抗
菌剤は、細菌にのみ選択毒性を示し、動物細胞に対して
は影響を与えないことから副作用の少ない抗生物質とし
て細菌による感染症の治療に広く使用され有用性の高い
薬剤である。

【０００５】しかしながら近年、ブドウ糖非醗酵グラム
陰性桿菌、特に緑膿菌は免疫力の低下した患者から難治
性感染症の起炎菌としてしばしば分離されている。一
方、グラム陽性菌の中には、抗菌剤全般に耐性を示す黄
色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）が臨床上、深刻な社会問題と
なっている。このような状況から、ＭＲＳＡを含むグラ
ム陽性菌及び緑膿菌を含むグラム陰性菌に対しバランス
がとれ、なおかつ強い抗菌力を示す抗菌剤が求められて
いる。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者は優れた抗菌力
を有する新規なセファロスポリン誘導体を提供すること
を目的とし、セフェム骨格の７位に2-（2-アミノチアゾ
ール-4- イル）-2- 置換オキシイミノアセトアミド基又
は2-（5-アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル）-2-
置換オキシイミノアセトアミド基を、３位に例のない、
チオクロモン骨格をスルフィド結合で有する新規なセフ
ァロスポリン誘導体について鋭意研究した。その結果、
本発明化合物がグラム陽性菌，グラム陰性菌に対して強
い抗菌力を有すると共に抗菌剤全般に耐性を示す黄色ブ
ドウ球菌（ＭＲＳＡ）や緑膿菌に至るまでバランスのと
れた広汎な抗菌スペクトルを有し、なおかつ抗菌活性も
増強するという驚くべき事実を見出し、本発明を完成し
た。

【０００７】即ち、セフェム骨格の７位に2-（2-アミノ
チアゾール-4- イル)-2-置換オキシイミノアセトアミド
基又は2-（5-アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル）
-2-置換オキシイミノアセトアミド基を、３位に（置換
チオクロモン-2- イル）チオメチル基を有する本発明化
合物は文献未記載の新規化合物であり、ＭＲＳＡを含む
グラム陽性菌から緑膿菌を含むグラム陰性菌までバラン
スのとれた広汎なスペクトル及び強力な抗菌力を有して
いる。

【０００８】本発明は、一般式［Ｉ］ ［Ｉ］ 〔式中、Ｒ¹ は保護されていてもよいカルボキシル基に
より置換されていてもよい直鎖状又は分岐状の低級アル
キル基，トリチル基，水素原子又はフッ素置換低級アル
キル基、Ｒ² は水素原子，金属原子，カルボキシル基の
保護基又は生体内で加水分解可能なエステルを形成しう
るエステル残基、Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は同一又は
異なっていてもよく水素原子，ハロゲン原子，置換され
ていてもよい直鎖又は分岐状の低級アルキル基，置換さ
れていてもよいメルカプト基，低級アルキルアミノ基，
保護されていてもよい水酸基，低級アルコキシ基，低級
アルカノイル基，低級アルコキシカルボニル基及びＲ³
とＲ⁴ で置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ
基を形成してもよく、Ｒ⁷ は水素原子，シアノ基，ハロ
ゲン原子又はＣＯＯＲ⁸ （Ｒ⁸ は水素又は低級アルキル
基）、Ｒ⁹ は保護されていてもよいアミノ基、ＺはＮ又
はＣＨ、ｎは０又は１を示す。〕で表される化合物、そ
の製法及び該化合物を有効成分として含有する抗菌剤に
関する。

【０００９】次に本明細書に記載された記号及び用語に
ついて説明する。

【００１０】一般式［Ｉ］の化合物の置換基Ｒ¹ は保護
されていてもよいカルボキシル基により置換されていて
もよい直鎖状又は分岐状の低級アルキル基，トリチル
基，水素原子又はフッ素置換低級アルキル基を意味す
る。

【００１１】ここで、直鎖状又は分岐状の低級アルキル
基とは炭素数１〜６のアルキル基を示し、具体的にはメ
チル基，エチル基，ｎ−プロピル基，イソプロピル基，
ｎ−ブチル基，イソブチル基，sec-ブチル基，ｔ−ブチ
ル基，ｎ−ペンチル基，ｎ−ヘキシル基等が挙げられ、
特に好ましい例としては、例えばメチル基，エチル基，
ｎ−プロピル基，イソプロピル基が挙げられる。

【００１２】フッ素置換低級アルキル基としては、フル
オロメチル基，ジフルオロメチル基，トリフルオロメチ
ル基，2-フルオロエチル基，2,2-ジフルオロエチル基，
2,2,2-トリフルオロエチル基，1-フルオロエチル基，1,
2-ジフルオロエチル基等が挙げられ、特に好ましい例と
してはフルオロメチル基，2-フルオロエチル基が挙げら
れる。

【００１３】カルボキシル基により置換されていてもよ
い置換基Ｒ¹ の好ましい例としてはカルボキシメチル
基，1-カルボキシ-1- メチルエチル基，1-カルボキシ-1
- メチルプロピル基，1-カルボキシ-1- メチルブチル基
が挙げられる。

【００１４】一般式［Ｉ］の化合物の置換基Ｒ² は水素
原子，金属原子又は生体内で加水分解可能なエステルを
形成しうるエステル残基を意味する。

【００１５】ここで、金属原子とは、ナトリウム，カリ
ウム等のアルカリ金属，カルシウム，マグネシウム等の
アルカリ土類金属が挙げられ、好ましい例としてはナト
リウム，カリウムが挙げられる。

【００１６】生体内で加水分解可能なエステルを形成し
うるエステル残基としては低級アルコキシカルボニルオ
キシアルキル基，アルカノイルオキシメチル基及び置換
基を有してもよい（2-オキソ-1,3- ジオキソレン-4- イ
ル）メチル基等が挙げられ、特に好ましい例としては1-
（エトキシカルボニルオキシ）エチル基，アセトキシメ
チル基，ピバロイルオキシメチル基及び5-メチル-2- オ
キソ-1,3- ジオキソレン-4- イルメチル基が挙げられ
る。

【００１７】一般式［Ｉ］の化合物の置換基Ｒ³ ，
Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は同一又は異なっていてもよく、水
素原子，ハロゲン原子，置換されていてもよい直鎖又は
分岐状の低級アルキル基，置換されていてもよいメルカ
プト基，低級アルキルアミノ基，保護されていてもよい
水酸基，低級アルコキシ基，低級アルカノイル基，低級
アルコキシカルボニル基及びＲ³ とＲ⁴ で置換されてい
てもよい低級アルキレンジオキシ基を形成してもよいこ
とを意味する。

【００１８】ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原
子，塩素原子，臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。

【００１９】置換されていてもよい直鎖又は分岐状の低
級アルキル基とは、置換基を有しても良い炭素数１〜６
のアルキル基を示す。ここで置換基とは、アルコキシ
基，ハロゲン原子，保護されていてもよい水酸基，低級
アルキル基，低級アシル基等により置換されていてもよ
いアミノ基を意味し、置換されていてもよい低級アルキ
ル基の特に好ましい例としては、メチル基，エチル基，
ｎ−プロピル基，イソプロピル基，ｎ−ブチル基，イソ
ブチル基，sec-ブチル基，ｔ−ブチル基，メトキシメチ
ル基，エトキシメチル基，1-メトキシエチル基，2-メト
キシエチル基，フルオロメチル基，2-フルオロエチル
基，1-フルオロエチル基，クロロメチル基，2-クロロエ
チル基，1-クロロエチル基，ヒドロキシメチル基，2-ヒ
ドロキシエチル基，1-ヒドロキシエチル基，1,2-ジヒド
ロキシエチル基，アミノメチル基，2-アミノエチル基，
1-アミノエチル基，メチルアミノメチル基，ジメチルア
ミノメチル基，ピロリジニルメチル基，シクロプロピル
アミノメチル基が挙げられる。

【００２０】置換されていてもよいメルカプト基の特に
好ましい例としては、メチルメルカプト基，エチルメル
カプト基，フェニルメルカプト基、（4-メチル-1,2,4-
トリアゾール-3- イル）メルカプト基及び（1-メチルテ
トラゾール-5- イル）メルカプト基が挙げられる。

【００２１】低級アルキルアミノ基とは、炭素数１〜６
のアルキル基で置換されたアミノ基を示し、窒素上の置
換基が環状を形成してもよい。低級アルキルアミノ基の
特に好ましい例としては、メチルアミノ基，ジメチルア
ミノ基，エチルアミノ基，ジエチルアミノ基，シクロプ
ロピルアミノ基，ｎ−プロピルアミノ基，イソプロピル
アミノ基，ピロリジニル基，ピペリジニル基，モルホリ
ニル基，ピペラジニル基，Ｎ−メチルピペラジニル基が
挙げられる。

【００２２】低級アルコキシ基とは炭素数１〜６の直鎖
状又は分岐状のアルキル基を有し、具体的にはメトキシ
基，エトキシ基，ｎ−プロポキシ基，イソプロポキシ
基，シクロプロポキシ基等が挙げられ、特に好ましい例
としてはメトキシ基及びエトキシ基が挙げられる。

【００２３】低級アルカノイル基とは、炭素数１〜６の
直鎖状又は分岐状のアルカノイル基を示し、特に好まし
い例としては、アセチル基及びピバロイル基が挙げられ
る。

【００２４】低級アルコキシカルボニル基とは、炭素数
１〜６の直鎖又は分岐状のアルキル基を有し、具体的に
はメトキシカルボニル基，ｔ−ブトキシカルボニル基が
挙げられる。

【００２５】Ｒ³ とＲ⁴ で形成される置換されていても
よい低級アルキレンジオキシ基の特に好ましい例として
はメチレンジオキシ基，エチレンジオキシ基及びジメチ
ルメチレンジオキシ基が挙げられる。

【００２６】一般式［Ｉ］の化合物の置換基Ｒ⁷ は水素
原子，シアノ基，ハロゲン原子又はＣＯＯＲ⁸ （Ｒ⁸ は
水素又は低級アルキル基）を意味している。ここでハロ
ゲン原子としては、フッ素原子，塩素原子，臭素原子及
びヨウ素原子が挙げられる。このＣＯＯＲ⁸ における低
級アルキル基とは炭素数１〜６のアルキル基を示し、具
体的にはメチル基，エチル基，ｎ−プロピル，イソプロ
ピル基，ｎ−ブチル基，sec-ブチル基，ｔ−ブチル基等
が挙げられ、特に好ましい例としては、メチル基，エチ
ル基が挙げられる。

【００２７】又、一般式［Ｉ］のオキシイミノ基におけ
る シン異性体が優れた抗菌活性を示し、本明細書において
もＯＲ¹ 基はすべてシン異性体である。Ｅ／Ｚ命名法は
ジャーナル オブ ジ アメリカンケミカルソシエティ
(J.Am.Chem.Soc.)第90巻， 509項（1968年）に記載され
ている。

【００２８】一般式［Ｉ］の化合物は常法によりその薬
理上許容される塩又は生理的に加水分解可能な無毒性エ
ステルとすることができる。

【００２９】一般式［Ｉ］の化合物の無毒性塩としては
医薬上許容される慣用的なものを意味し、セフェム骨格
の４位カルボキシル基，セフェム骨格７位の基Ｒ¹ に置
換した中のカルボキシル基もしくはセフェム骨格の７位
の2-アミノチアゾール基又は5-アミノ-1,2,4- チアジア
ゾール基における塩を挙げることができる。例えばナト
リウム，カリウム，カルシウム，マグネシウム，アルミ
ニウム等の金属塩、例えばトリエチルアミン塩，ピリジ
ン塩，エタノールアミン塩，トリエタノールアミン塩等
の有機アミン塩、例えば塩酸，臭化水素酸，硝酸，硫
酸，過塩素酸等の無機酸塩、酢酸，乳酸，プロピオン
酸，マレイン酸，フマール酸，リンゴ酸，酒石酸，クエ
ン酸等の有機酸塩、例えばメタンスルホン酸，イセチオ
ン酸，ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸塩，グル
タミン酸，アスパラギン酸，リジン，アルギニン等のア
ミノ酸塩等が挙げられる。

【００３０】一般式［Ｉ］の無毒性エステルとは、セフ
ェム骨格の４位カルボキシル基における医薬上許容され
る慣用的なものを意味し、例えばアセトキシメチル基，
ピバロイルオキシメチル基等のアルカノイルオキシメチ
ル基、例えば1-（エトキシカルボニルオキシ）エチル基
等のアルコキシカルボニルオキシアルキル基、例えば5-
メチル-2- オキソ-1,3- ジオキソール-4- イルメチル等
の5-置換-2- オキソ-1,3-ジオキソール-4- イルメチル
基等が挙げられる。

【００３１】次に本発明化合物の製造法について説明す
る。一般式［Ｉ］の化合物は以下に示す製造法Ａ又は製
造法Ｂのいずれかの方法で製造することができる。

【００３２】製法Ａ 一般式［II］ 〔式中、Ｒ¹ は保護されていてもよいカルボキシル基に
より置換されていてもよい直鎖状又は分岐状の低級アル
キル基，トリチル基，水素原子又はフッ素置換低級アル
キル基、Ｒ² は水素原子，金属原子，カルボキシル基の
保護基又は生体内で加水分解可能なエステルを形成しう
るエステル残基、Ｒ⁹ は保護されていてもよいアミノ
基、ＺはＮ又はＣＨ、ｎは０又は１、Ａは脱離基を示
す。〕で表わされる化合物に一般式 [III] [III] 〔式中、Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は同一又は異なって
いてもよく、水素原子，ハロゲン原子，置換されていて
もよい直鎖又は分岐状の低級アルキル基，置換されてい
てもよいメルカプト基，低級アルキルアミノ基，保護さ
れていてもよい水酸基，低級アルコキシ基，低級アルカ
ノイル基，低級アルコキシカルボニル基及びＲ³ とＲ⁴
で置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ基を形
成してもよく、Ｒ⁷ は水素原子，シアノ基，ハロゲン原
子又はＣＯＯＲ⁸ （Ｒ⁸ は水素又は低級アルキル基）、
Ｍは水素原子，金属原子又は４級アンモニウムを示
す。〕で表される化合物を反応させ、必要に応じ、還元
及び／又は保護基を除去することにより本発明化合物
［Ｉ］を製造することができる。

【００３３】ここで、一般式［II］の化合物の脱離基Ａ
として、具体的には、塩素，臭素，ヨウ素等のハロゲン
原子又はアセトキシ基，カルバモイルオキシ基，トリフ
ルオロメタンスルホニル基，ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ基等が挙げられ、特に塩素原子，臭素原子，ヨウ素
原子，アセトキシ基が好ましい。

【００３４】また、一般式 [III]の化合物のＭは水素原
子，金属原子又は４級アンモニウムを意味しているが、
ここで金属原子としては、例えばナトリウム，カリウ
ム，カルシウム，マグネシウム，アルミニウム等が挙げ
られ、特に好ましい例としてナトリウム，カリウムが挙
げられる。４級アンモニウムとしては例えばトリエチル
ハイドロジェンアンモニウム，トリ−ｎ−ブチルハイド
ロジェンアンモニウム，トリプロピルハイドロジェンア
ンモニウム，トリイソプロピルハイドロジェンアンモニ
ウム，ジイソプロピルエチルハイドロジェンアンモニウ
ム，テトラエチルアンモニウム，テトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウム，ハイドロジェンピリジニウム等が挙げら
れ、特に好ましい例としてはトリエチルハイドロジェン
アンモニウム，トリ−ｎ−ブチルハイドロジェンアンモ
ニウム，ハイドロジェンピリジニウムが挙げられる。

【００３５】一般式［II］の化合物と一般式 [III]のチ
オクロモン誘導体との反応は、例えば塩化メチレン，ク
ロロホルム，エーテル，酢酸エチル，テトラヒドロフラ
ン，アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，
ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中、又はこれらの混
合溶媒中で行なうことができる。反応は一般式［II］の
化合物１モルに対して、一般式 [III]のチオクロモン誘
導体を１〜２モル使用し、反応温度は０〜40℃で、反応
時間は 0.5〜10時間である。

【００３６】また、一般式［II］のＡがアセトキシ基で
ある化合物と一般式 [III]のチオクロモン誘導体との反
応は、例えば水，リン酸緩衝液，アセトン，アセトニト
リル，メタノール，エタノール，テトラヒドロフラン，
ジオキサン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジメチル
スルホキシド等の溶媒中、又は、これらの混合溶媒中で
行うことができる。反応は中性付近で行うことが好まし
く、反応温度は室温から90℃で、反応時間は１〜10時間
である。また、本反応は、ヨウ化ナトリウム，ヨウ化カ
リウム等のヨウ化物，チオシアン酸ナトリウム，チオシ
アン酸カリウム等のチオシアン酸塩等の存在下で行うこ
とにより促進される。

【００３７】ｎが０である一般式［Ｉ］の化合物はザ
ジャーナル オブ オーガニックケミストリー（J.0rg.
Chem），第36巻，2430項（1974年）等に記載の方法に準
じて、スルホキシド基を還元することにより製造でき
る。即ちｎが１である一般式［Ｉ］の化合物をアセトン
溶媒中、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムの存在
下、−40〜０℃でアセチルクロリドを滴下し、１〜５時
間反応させるか、又は、ｎが１である一般式［Ｉ］の化
合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，塩化メチレン，
酢酸エチル等の溶媒中、−40〜０℃で三臭化リン又は、
三塩化リンを滴下し、 0.5〜５時間反応させることによ
り還元することができる。反応はｎが１である一般式
［Ｉ］の化合物１モルに対してヨウ化物 3.5〜10モル及
びアセチルクロリド 1.5〜５モル又は三塩リンもしくは
三臭化リン 1.1〜６モル使用する。

【００３８】本発明化合物［Ｉ］は要すれば保護基を除
去することができる。前記一般式中のカルボキシル基，
アミノ基及び水酸基の保護基としては、β−ラクタム合
成の分野で通常使用されている保護基を適宜選択して使
用することができる。

【００３９】保護基の導入法及び除去方法は、その保護
基の種類に応じて、例えばプロテクティブ グループス
イン オーガニック シンセシス（Protective Group
s inOrganic Synthesis：T.W.Green 著，Wiley 社，198
1年発行）等に記載されている方法を適宜選択して行う
ことができる。

【００４０】カルボキシル保護基としては、例えばｔ−
ブチル基，2,2,2-トリクロロエチル基，アセトキシメチ
ル基，プロピオニルオキシメチル基，ピバロイルオキシ
メチル基，1-アセトキシエチル基，ベンジル基，4-メト
キシベンジル基，3,4-ジメトキシベンジル基，4-ニトロ
ベンジル基，ベンズヒドリル基，ビス（4-メトキシフェ
ニル）メチル基，トリアルキルシリル基等が挙げられ、
特に4-メトキシベンジル基，ベンズヒドリル基，ｔ−ブ
チル基，トリメチルシリル基，ｔ−ブチルジメチルシリ
ル基等が好ましい。

【００４１】アミノ基の保護基としては、例えばトリチ
ル基，ホルミル基，クロロアセチル基，トリフルオロア
セチル基，ｔ−ブトオキシカルボニル基，トリメチルシ
リル基，ｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。

【００４２】水酸基の保護基としては、例えば2-メトキ
シエトキシメチル基，メトキシメチル基，メチルチオメ
チル基，テトラヒドロピラニル基，フェナシル基，イソ
プロピル基，ｔ−ブチル基，ベンジル基，4-ニトロベン
ジル基，アセチル基，2,2,2-トリクロロエトキシカルボ
ニル基，ベンジルオキシカルボニル基，ｔ−ブトキシカ
ルボニル基，トリメチルシリル基，ｔ−ブチルジメチル
シリル基、また、例えば保護基が互いに結合して形成す
る、メトキシメチリデン，メトキシエチリデン等のオル
トエステル，ベンジリデンアセタール，メチレンアセタ
ール，エチレンアセタール等の環状アセタール，アセト
ナイド等の環状ケタール，メチレンジオキシ基等のアル
キレンジオキシ及び環状の炭酸エステル等が挙げられ
る。

【００４３】保護基の除去方法を具体的に説明すると、
トリチル基，ホルミル基，ｔ−ブトキシカルボニル基，
ベンズヒドリル基，2-メトキシエトキシメチル基，4-メ
トキシベンジル基等の保護基の除去は、例えば塩酸，ギ
酸，トリフルオロ酢酸，ベンゼンスルホン酸，ｐ−トル
エンスルホン酸等の無機酸又は有機酸等で行うことがで
き、特にトリフルオロ酢酸が好ましい。なお、酸として
トリフルオロ酢酸を使用する場合は、アニソール，チオ
アニソール又はフェノールを添加することによって反応
は促進され、副反応も抑制される。

【００４４】また、反応は例えば、水，塩化メチレン，
クロロホルム，ベンゼン等の、反応に関与しない溶媒
中、あるいはこれらの混合溶媒中で行うことができる。
反応温度及び反応時間は本発明化合物［Ｉ］の化学的性
質，保護基の種類に応じて適宜選択し、特に氷冷ないし
は加温程度の条件で行うのが好ましい。

【００４５】製造法Ａの原料化合物［II］は以下のよう
にして製造することができる。ｎが０である一般式［I
I］の化合物は、7-アミノ-3- クロロメチル-3- セフェ
ム-4- カルボン酸誘導体〔例えばザ ジャーナル オブ
アンティバイオテックス （J.Antibiotics)第38巻，
1738頁（1985年）の方法に準じて合成〕，7-アミノセフ
ァロスポラン酸又はそのエステルに一般式［Ｖ］ ［Ｖ］ 〔式中、Ｒ¹ は保護されていてもよいカルボキシル基に
より置換されていてもよい直鎖状又は分岐状の低級アル
キル基，トリチル基，水素原子又はフッ素置換低級アル
キル基、ＺはＮ又はＣＨ、Ｒ⁹ は保護されていてもよい
アミノ基を示す。〕で表わされる化合物又はその反応性
誘導体（例えば酸ハロゲン化物，混合酸無水物，活性エ
ステル等）を反応させて製造することができる。

【００４６】ｎが１である一般式［II］の化合物は、ザ
ジャーナル オブ オーガニックケミストリー（J.Or
g.Chem.)，第35巻，2430頁（1970年）記載の方法に準じ
て、ｎが０である一般式［II］の化合物を、例えば塩化
メチレン，塩化エチレン，クロロホルム，エーテル，酢
酸等の、反応に関与しない有機溶媒中、又はこれらの混
合溶媒中氷冷下ないし室温下に等モルのｍ−クロロ過安
息香酸，過酸化水素又はメタ過ヨウ素酸で酸化して製造
することができる。

【００４７】基Ａがヨウ素原子である一般式［II］の化
合物は、例えばシンセティック コミュニケーションン
ズ（Synth.Commun.)，第16巻，1029頁（1981年）に記載
の方法に準じて、基Ａが塩素原子である一般式［II］の
化合物を例えばアセトン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド，ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中、又は二層系
で氷冷ないしは室温下でヨウ化ナトリウム，ヨウ化カリ
ウム等のヨウ化物と反応させて製造するか、又はテトラ
ヘドロン レターズ（Tetrahedron Lett.)，第22巻，39
15頁（1981年）に記載の方法に準じて、基Ａがアセトキ
シ基である化合物［II］を例えば塩化メチレン，クロロ
ホルム、エーテル，酢酸エチル，テトラヒドロフラン，
アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジメ
チルスルホキシド又はこれらの混合溶媒中ヨードトリメ
チルシランを作用させても製造することができ、単離も
しくは精製することなく次の反応に用いてもよい。

【００４８】一般式［Ｖ］の2-（2-アミノチアゾール-4
- イル）-2- 置換オキシイミノ酢酸誘導体又は2-（5-ア
ミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル）-2- 置換オキシ
イミノ酢酸誘導体はケミカル アンド ファーマシュー
ティカル ブレティン（Chem.Pharm.Bull.），第25巻，
3115頁（1977年）等に記載の方法に準じて2-（2-アミノ
チアゾール-4- イル）グリオキシル酸誘導体，2-（5-ア
ミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル）グリオキシル酸
誘導体又は、2-（2-アミノチアゾール-4- イル）-2- ヒ
ドロキシイミノ酢酸誘導体，2-（5-アミノ-1,2,4- チア
ジアゾール-3-イル）-2- ヒドロキシイミノ酢酸誘導体
を用いて製造することができる。

【００４９】一般式 [III]のチオクロモン誘導体は、テ
トラヘドロン（Tetrahedron)，第34巻， 725頁（1978
年）等に記載の方法に準じて製造することができる。

【００５０】製法Ｂ 一般式［IV］ ［IV］ 〔式中、Ｒ² は水素原子，金属原子，カルボキシル基の
保護基，水素又は生体内で加水分解可能なエステルを形
成しうるエステル残基，Ｒ³，Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は同
一又は異なっていてもよく、水素原子，ハロゲン原子，
置換されていてもよい直鎖又は分岐状の低級アルキル
基，置換されていてもよいメルカプト基，低級アルキル
アミノ基，保護されていてもよい水酸基，低級アルコキ
シ基，低級アルカノイル基，低級アルコキシカルボニル
基及びＲ³ とＲ⁴ で置換されていてもよい低級アルキレ
ンジオキシ基を形成してもよく、Ｒ⁷ は水素原子，シア
ノ基，ハロゲン原子又はＣＯＯＲ⁸ （Ｒ⁸は水素又は低
級アルキル基）、ｎは０又は１を示す。〕で表わされる
化合物又はその塩を、一般式［Ｖ］で表わされる化合物
又はその反応性誘導体によりアシル化し、該化合物を必
要に応じ還元及び／又は保護基を除去することにより本
発明化合物［Ｉ］を製造することができる。

【００５１】更に詳しくは、一般式［IV］の化合物を例
えば水，アセトン，ジオキサン，アセトニトリル，テト
ラヒドロフラン，塩化メチレン，クロロホルム，ベンゼ
ン，酢酸エチル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジメ
チルスルホキシド等の、反応に影響を与えない溶媒中、
又はこれらの混合溶媒中で、一般式［Ｖ］の化合物又は
その反応性誘導体（例えば酸ハロゲン化物，混合酸無水
物，活性エステル等）を反応させて製造することができ
る。

【００５２】反応は一般式［IV］の化合物１モルに対
し、一般式［Ｖ］の化合物又はその反応性誘導体１〜1.
5 モルを使用し、反応温度は−40〜40℃で、反応時間は
0.5〜10時間である。

【００５３】一般式［Ｖ］の化合物の反応性誘導体とし
て酸ハロゲン化物を使用する場合、例えばトリエチルア
ミン，Ｎ−メチルモルホリン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン，ピリジン等の脱酸剤の存在下で行うのが好ましい。

【００５４】酸ハロゲン化物形成反応は、化合物［Ｖ］
１モルに対し、塩化チオニル，三塩化リン，三臭化リ
ン，五塩化リン，オキシ塩化リン，オキザリルクロリ
ド，ホスゲン等のハロゲン化剤を１〜10モル、好ましく
は１〜1.5モル使用し、反応温度は−40〜100 ℃、好ま
しくは−20〜20℃で、反応時間は10〜120 分間で完結す
る。

【００５５】混合酸無水物形成反応は、化合物［Ｖ］１
モルに対し、例えばトリエチルアミン，Ｎ−メチルモル
ホリン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン，ピリジン等の脱酸
剤を１〜1.2 モル及び例えばメチルクロロホルメート，
エチルクロロホルメート，イソブチルクロロホルメート
等のクロロホルメートを１〜1.2 モル使用し、反応温度
は−40〜20℃、好ましくは−20〜５℃で反応時間は10〜
60分間である。

【００５６】活性エステル形成反応は、化合物［Ｖ］１
モルに対し、Ｎ−ヒドロキシ化合物（例えば、Ｎ−ヒド
ロキシコハク酸イミド，1-ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル等）又はフェノール化合物（例えば、4-ニトロフェノ
ール，2,4-ジニトロフェノール，2,4,5-トリクロロフェ
ノール等）を１〜1.2 モル及びＮ，Ｎ−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドを１〜1.4 モル使用し、反応温度は−
10〜50℃で反応時間は0.5〜２時間である。

【００５７】また、アシル化において、一般式［Ｖ］の
化合物を遊離酸の形で使用する場合、Ｎ，Ｎ−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類，オキシ
塩化リン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド・オキシ塩化
リン付加物等の縮合剤の存在下でも、一般式［Ｉ］の化
合物を製造することができる。

【００５８】製造法Ｂの原料化合物［IV］は、フリン
（Flynn)著のセファロスポリンズ アンド ペニシリン
ズ，アカデミック プレス（Cephalosporins and Penic
illins, Academic Press）， 151〜171 頁，（1972年）
等の記載の方法により製造することができる。例えば、
7-アシルアミノ-3- ハロメチル-3- セフェム-4- カルボ
ン酸誘導体（特開昭58-72590号、同58-154588 号公報の
方法に準じて合成）又は7-アシルアミノセファロスポラ
ン酸誘導体又は7-ベンジリデンアミノセファロスポラン
酸誘導体に一般式 [III]のチオクロモン誘導体を反応さ
せて、一般式［VI］ ［VI］ 〔式中、Ｒ² は水素原子，金属原子，カルボキシル基の
保護基，水素又は生体内で加水分解可能なエステルを形
成しうるエステル残基、Ｒ³，Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は同
一又は異なっていてもよく、水素原子，ハロゲン原子，
置換されていてもよい直鎖又は分岐状の低級アルキル
基，置換されていてもよいメルカプト基，低級アルキル
アミノ基，保護されていてもよい水酸基，低級アルコキ
シ基，低級アルカノイル基，低級アルコキシカルボニル
基及びＲ³ とＲ⁴ で置換されていてもよい低級アルキレ
ンジオキシ基を形成してもよく、Ｒ⁷ は水素原子，シア
ノ基，ハロゲン原子又はＣＯＯＲ⁸ （Ｒ⁸は水素又は低
級アルキル基）、Ｒ¹⁰はアシルアミノ基又はベンジリデ
ンアミノ基、ｎは０又は１を示す。〕で表わされる化合
物とし、次いで脱アシル化及び脱ベンジリデン化するこ
とにより製造することができる。

【００５９】脱アシル化反応は既に当分野では公知であ
り、前記一般式で表わされる化合物においてＲ¹⁰が例え
ばフェニルアセチルアミノ基，フェノキシアセチルアミ
ノ基又はアミノアジピルアミノ基である場合には、特公
昭49-20319号公報に記載の方法に準じて除去することが
できる。すなわち、該化合物をベンゼン，トルエン，酢
酸エチル，塩化メチレン，塩化エチレン又はこれらの混
合溶媒中、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン，ピリジ
ン，トリエチルアミン，炭酸水素ナトリウム又は炭酸水
素カリウム等の脱酸剤の存在下で五塩化リン又はオキシ
塩化リンと−80〜50℃、好ましくは−65〜０℃で 0.5〜
２時間反応させた後、例えばメタノール，エタノール，
プロパノール等の低級アルコールで処理し、次いで加水
分解することにより、Ｒ¹⁰のアシルアミノ基におけるア
シル基を除去することができる。

【００６０】更にはアシルアミノ基におけるフェニルア
セチル基，フェノキシアセチル基又は、アミノアジピル
基の除去は、特開昭63-264487 号に記載の方法、即ち
水、例えばアセトン，アセトニトリル，メタノール，エ
タノール，テトラヒドロフラン等の有機溶媒と水との混
合溶媒中において、室温下にペニシリンＧアシラーゼ又
は固定化ペニシリンＧアシラーゼをpH７〜８、好ましく
はpH 7.5〜7.8 で処理することによっても実施すること
ができる。反応は塩基、例えば水酸化リチウム，水酸化
ナトリウム，水酸化カリウム，トリエチルアミン，トリ
プロピルアミン又はピリジン等を添加して、pHを一定に
保持して行うのが好ましい。

【００６１】アシルアミノ基におけるベンジリデン基の
除去はプロテクティブ グループスイン オーガニック
シンセシス（Protective Groups in Organic Synthes
is：T.W.Green 著，Wiley 社1981年発行）記載の方法に
準じて、例えば塩酸，硫酸，ギ酸，酢酸，トリフルオロ
酢酸といった酸中、又はこれらの混合物中、−20〜60
℃、好ましくは氷冷下ないし室温にて処理することで行
うことができる。

【００６２】〔抗菌活性〕本発明化合物［Ｉ］又はその
塩類は新規化合物であり、グラム陽性及びグラム陰性菌
を含む広範囲の病原性微生物の発育を阻止する高い抗菌
活性を示す。本発明化合物［Ｉ］の有用性を示すため
に、比較化合物としてセフォタキシム（cefotaxime：Ｃ
ＴＸ），セフタジジム（ceftazidime ：ＣＡＺ）を用い
て、日本化学療法学会標準法に準じて測定された試験管
内抗菌活性（ＭＩＣ）を表１に示す。

【００６３】

【表１】

【００６４】従って、一般式［Ｉ］の化合物及びその薬
理上許容される塩又は生理的に加水分解可能な無毒性エ
ステルは抗菌剤として有用である。

【００６５】本発明の化合物は当分野での公知の固体又
は液体の賦形剤の担体と混合し、非経口投与，経口投与
又は外部投与に適した医薬製剤の形で使用することがで
きる。医薬製剤としては注射剤，シロップ剤，乳剤等の
液剤、錠剤，カプセル剤，粒剤等の固型剤，軟膏，坐剤
等の外用剤等が挙げられる。又、これらの製剤には必要
に応じて助剤，安定剤，潤滑剤，乳化剤，吸収促進剤，
界面滑性剤等の通常使用される添加剤が含まれていても
よい。添加剤としては注射用蒸留水，リンゲル液，グル
コース，ショ糖シロップ，ゼラチン，食用油，カカオ
脂，エチレングリコール，ショ糖，とうもろこしデンプ
ン，ステアリン酸マグネシウム，タルク等が挙げられ
る。

【００６６】更には本発明の化合物は抗菌剤として、ヒ
ト又は動物の細菌感染症の治療及び予防に使用すること
ができる。投与量は患者の年齢及び性別等の状態によっ
て異なるが通常、１日当り１〜1000mg／kgで１〜５回に
分けて投与するのが好ましい。

【００６７】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に詳しく詳説
するが、本発明はこれに限定されるものではない。

【００６８】実施例１ ｐ−メトキシベンジル 3-クロロメチル-7- ［(Z)-2-メ
トキシイミノ-2-(2-トリチルアミノチアゾール-4- イ
ル）アセトアミド］-3- セフェム-4- カルボキシレート
1-オキシド （注）ＰＭＢ：ｐ−メトキシベンジル基 ｐ−メトキシベンジル 3-クロロメチル-7- ［(Z)-2-メ
トキシイミノ-2-(2-トリチルアミノチアゾール-4- イ
ル）アセトアミド］-3- セフェム-4- カルボキシレート
0.4ｇ（0.504 mmol）のジクロロメタン６ml溶液に撹拌
下０℃にて、70％ｍ−クロロ過安息香酸 137mg（0.554m
mol)のジクロロメタン５ml溶液を加え、同温で15分撹拌
した。溶液を飽和重ソウ水に注ぎ、有機層を飽和食塩水
で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し
た。残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ
Ｃｌ₃ −ＡｃＯＥｔ ５：１）を行い、表記化合物 0.2
52ｇ（0.311mmol)を得た（収率62％）。

【００６９】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：3.38（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.78（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.81（３Ｈ，ｓ），4.07（３Ｈ，
ｓ），4.24（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.7Hz），4.54（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），4.97（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.7Hz），5.
25（２Ｈ，ｓ），6.15（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 4.9，10.3Hz),
6.69（１Ｈ，ｓ），6.9〜 7.4（19Ｈ，ｍ）．

【００７０】実施例２ ｐ−メトキシベンジル 3-（3-エトキシカルボニル-6,
7,8- トリフルオロ-4-オキソ-4H-1-ベンゾチオピラン-2
- イル）チオメチル-7-[(Z)-2-メトキシイミノ-2-(2-ト
リチルアミノチアゾール-4- イル）アセトアミド］-3-
セフェム-4- カルボキシレート 1-オキシド エチル 3-（2,3,4,5-テトラフルオロフェニル）-3- オ
キソプロピオネート78.3mg（0.297 mmol），乾燥ジメチ
ルスルホキシド 0.2ml，二硫化炭素22.7mg（0.298mmol)
の溶液にトリエチルアミン60.2mg（0.595mmol)を加え、
１時間撹拌した。（Ａ液）

【００７１】別にｐ−メトキシベンジル 3-クロロメチ
ル-7-[(Z)-2-(2- トリチルアミノチアゾール-4- イル）
-2- メトキシイミノアセトアミド］-3- セフェム-4- カ
ルボキシレート 1- オキシド 241mg（0.297mmol)，乾燥
ジメチルスルホキシド５mlの溶液にヨウ化ナトリウム 2
81mg，（1,87mmol）を加え、１時間撹拌した。（Ｂ液）

【００７２】Ｂ液をＡ液に滴下し、３時間撹拌し、氷水
に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を水，
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
溶媒を留去した。残渣のシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ＣＨＣｌ₃ −ＡｃＯＥｔ ２：１→１：１）を
行い、表記化合物 192mg（0.176mmol)を得た（収率59
％）。

【００７３】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.37（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.0 Hz），3.59（２Ｈ，br
s ），3.79（３Ｈ，ｓ），4.07（３Ｈ，ｓ），4.37（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝7.0 Hz），4.76（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.8 H
z），4.9 〜 5.3（４Ｈ，ｍ），6.16（１Ｈ，dd，Ｊ＝
4.8，10.0Hz），6.77（１Ｈ，ｓ），6.8 〜 7.4（19
Ｈ，ｍ），7.9〜 8.2（１Ｈ，ｍ，）．

【００７４】実施例３ ｐ−メトキシベンジル 3-(3- エトキシカルボニル-6,
7,8-トリフルオロ-4-オキソ-4H-1-ベンゾチオピラン-2-
イル）チオメチル-7-[(Z)-2-メトキシイミノ-2-(2-ト
リチルアミノチアゾール-4- イル）アセトアミド］-3-
セフェム-4- カルボキシレート 実施例２の化合物 572mg（0.523mmol)のジメチルホルム
アミド７ml溶液に氷冷下で三臭化リン0.05ml（0.523mmo
l)を滴下し、同温で30分間撹拌した。反応液を氷水に注
ぎ、ジクロロメタンで２回抽出し、有機層を水，飽和食
塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒を留去
した。残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ
ＨＣｌ₃ −ＡｃＯＥｔ 10：３）を行い、表記化合物 4
02mg（0.373mmol)を得た（収率71％）。

【００７５】実施例４ ７β−[(Z)-2-(2-アミノチアゾール-4- イル）-2-メト
キシイミノアセトアミド］-3-(3-エトキシカルボニル-
6,7,8- トリフルオロ-4- オキソ-4H-1-ベンゾチオピラ
ン-2- イル）チオメチル-3- セフェム-4- カルボン酸ナ
トリウム塩 実施例３の化合物 402mg（0.373mmol)，アニソール0.52
7mlの溶液に氷冷下トリフルオロ酢酸2.64mlを滴下し、
同温で４時間撹拌した。反応液を氷冷したイソプロピル
エーテル79mlに注ぎ、析出晶を濾取し、乾燥させた。結
晶を水３mlに懸濁し、氷冷下飽和重ソウ水を加え、pH
7.6に調製し、不溶物を除き、LichroprepRP-8 Lobar カ
ラムクロマトグラフィーに充填した。ＣＨ₃ ＣＮ−Ｈ₂
Ｏ ３：７で目的物を溶離させ、凍結乾燥を行い、表記
化合物 153mg（0.217mmol)を得た（収率58％）。

【００７６】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤ₃ ＯＤ，
δ）：1.37（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.0Hz)，3.32（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝ 7.0Hz），3.82（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 7.0Hz），3.96
（３Ｈ，ｓ），4.39（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝ 7.0Hz），4.0 〜
4.8（２Ｈ，ｍ），5.09（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.4Hz），5.
74（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.4Hz），6.81（１Ｈ，ｓ），8.0
〜 8.2（１Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢr ，cm^-1）：1750，1600．

【００７７】実施例５ ｐ−メトキシベンジル 3-（6,7,8-トリフルオロ-4- オ
キソ-4H-1-ベンゾチオピラン-2- イル）チオメチル-7-
[(Z)-2-メトキシイミノ-2- （2-トリチルアミノチアゾ
ール-4- イル）アセトアミド］-3- セフェム-4- カルボ
キシレート 1-オキシド 2',3',4',5'-テトラフルオロアセトフェノン 300mg（1.
56mmol），乾燥ジメチルスルホキシド3.17ml，二硫化炭
素 119mg（1.56mmol）の溶液に60％水素化ナトリウム 1
25mg（3.13mmol）を少しずつ加え、５時間撹拌した。
（Ａ液）

【００７８】別に実施例１の化合物1.27ｇ（1.56mmo
l），乾燥ジメチルスルホキシド26mlの溶液にヨウ化ナ
トリウム 281mg（1.87mmol）を加え、 1.3時間撹拌し
た。（Ｂ液）

【００７９】Ｂ液をＡ液に滴下し、１時間撹拌し、氷水
1.5リットルに注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。
有機層を水，飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、溶媒を留去した。残渣のシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃ −ＡｃＯＥｔ ２：１
→１：１）を行い、表記化合物 363mg（0.355mmol)を得
た（収率23％）。

【００８０】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：3.7 〜 3.8（２Ｈ，ｍ），3.79（３Ｈ，ｓ），3.
9 〜 4.1（１Ｈ，ｍ），4.07（３Ｈ，ｓ），4.54（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），4.80（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.0H
z），5.1 〜 5.3（２Ｈ，ｍ），6.14（１Ｈ，dd，Ｊ＝
4.9，10.0Hz），6.67（１Ｈ，ｓ），6.8 〜 7.4（20
Ｈ，ｍ），8.0 〜 8.2（１Ｈ，ｍ）．

【００８１】実施例６ ｐ−メトキシベンジル 3-（6,7,8-トリフルオロ-4- オ
キソ-4H-1-ベンゾチオピラン-2- イル）チオメチル-7-
[(Z)-2-メトキシイミノ-2-(2-トリチルアミノチアゾー
ル-4- イル）アセトアミド］-3- セフェム-4- カルボキ
シレート 実施例３と同様に実施例５の化合物 363mg（0.355mmol)
から表記化合物 242mg(0.241mmol）を得た（収率68
％）。

【００８２】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：3.40（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.0Hz），3.6 〜 3.8（１
Ｈ，ｍ），3.78（３Ｈ，ｓ），4.0 〜 4.2（１Ｈ，
ｍ），4.07（３Ｈ，ｓ），4.10（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.0H
z），4.36（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.0Hz），5.01（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 4.8Hz），5.14（２Ｈ，ｓ），5.91（１Ｈ，d
d，Ｊ＝ 4.8，10.0Hz），6.71（１Ｈ，ｓ），6.8 〜 7.
4（19Ｈ，ｍ），7.0 〜 7.3（１Ｈ，ｍ）．

【００８３】実施例７ ７β−[(Z)-2-(2-アミノチアゾール-4- イル）-2-メト
キシイミノアセトアミド］-3-(6,7,8-トリフルオロ-4-
オキソ-4H-1-ベンゾチオピラン-2- イル）チオメチル-3
- セフェム-4- カルボン酸ナトリウム塩 実施例４と同様に実施例６の化合物 242mg（0.241mmol)
から表記化合物 443mg（0.0699mmol）を得た（収率29
％）。

【００８４】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤ₃ ＯＤ，
δ）：3.3 〜 3.4（１Ｈ，ｍ），3.78（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
18.0Hz），3.96（３Ｈ，ｓ），4.16（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1
3.0Hz），4.60（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.0Hz），5.08（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.8Hz），5.74（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.8H
z），6.82（１Ｈ，ｓ），7.97（１Ｈ，ｓ），8.0 〜 8.
2（１Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢr ，cm^-1）：1750，1600．

【００８５】実施例８ ｐ−メトキシベンジル 3-（4-オキソ-4H-1-ベンゾチオ
ピラン-2- イル）チオメチル-7-[(Z)-2-メトキシイミノ
-2-(2-トリチルアミノチアゾール-4- イル）アセトアミ
ド］-3- セフェム-4- カルボキレート 1-オキシド 実施例５と同様に実施例１の化合物1.27ｇ（1.56mmol）
及び 2'-フルオロアセトフェノン 216mg（1.56mmol）か
ら表記化合物 401mg（0.414mmol)を得た（収率27％）。

【００８６】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：3.6 〜 3.8（２Ｈ，ｍ），3.77（３Ｈ，ｓ），3.
7 〜 3.9（１Ｈ，ｍ），4.06（３Ｈ，ｓ），4.51（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 5.0Hz），4.90（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.0H
z），5.1 〜 5.3（２Ｈ，ｍ），6.12（１Ｈ，dd，Ｊ＝
5.0，11.0Hz），6.67（１Ｈ，ｓ），6.8 〜 7.6（23
Ｈ，ｍ），8.4 〜 8.6（１Ｈ，ｍ）．

【００８７】実施例９ ｐ−メトキシベンジル 3-（4-オキソ-4H-1-ベンゾチオ
ピラン-2- イル）チオメチル-7-[(Z)-2-メトキシイミノ
-2-(2-トリチルアミノチアゾール-4- イル）アセトアミ
ド］-3- セフェム-4- カルボキシレート 実施例３と同様に実施例８の化合物 401mg（0.414mmol)
から表記化合物 305mg（0.32mmol）を得た（収率77
％）。

【００８８】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：3.40（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.0Hz），3.6 〜 3.8（１
Ｈ，ｍ），3.77（３Ｈ，ｓ），3.9 〜 4.1（１Ｈ，
ｍ），4.06（３Ｈ，ｓ），4.37（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.0H
z），5.00（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.8Hz），5.15（２Ｈ，
ｓ），5.90（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 4.8， 8.0Hz），6.71（１
Ｈ，ｓ），6.8 〜 7.6（23Ｈ，ｍ），8.4 〜 8.6（１
Ｈ，ｍ）．

【００８９】実施例10 ７β−［(Z)-2-（2-アミノチアゾール-4- イル）-2- メ
トキシイミノアセトアミド］-3- （4-オキソ-4H-1-ベン
ゾチオピラン-2- イル）チオメチル-3- セフェム-4- カ
ルボン酸ナトリウム塩 実施例４と同様に実施例９の化合物 305mg（0.321mmol)
から表記化合物 129mg（0.223mmol)を得た（収率69
％）。

【００９０】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤ₃ ＯＤ，
δ）：3.42（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.0Hz），3.78（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝17.0Hz），3.96（３Ｈ，ｓ），4.10（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝13.0Hz），4.74（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.0Hz），5.
04（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.8Hz），5.74（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
4.8Hz），6.82（１Ｈ，ｓ），7.04（１Ｈ，ｓ），7.5
〜 7.9（３Ｈ，ｍ），8.4 〜 8.5（１Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢr ，cm^-1）：1760，1580．

【００９１】実施例11 ｐ−メトキシベンジル 3-［3-エトキシカルボニル-6,8
-ジフルオロ-4- オキソ-7-(1-ピロリジニル）-4H-1-ベ
ンゾチオピラン-2- イル］チオメチル-7-[(Z)-2-メトキ
シイミノ-2-(2-トリチルアミノチアゾール-4- イル）ア
セトアミド］-3- セフェム-4- カルボキシレート 1-オ
キシド 実施例５と同様にエチル 3-(2,3,5-トリフルオロ-4- ピ
ロリジニルフェニル）-3- オキソプロピオネート 491mg
（1.56mmol）から表記化合物 915mg(0.799mmol）を得た
（収率51％）。

【００９２】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.36（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.0Hz），1.8 〜 2.0（４
Ｈ，ｍ），2.2 〜 2.8（６Ｈ，ｍ），3.79（３Ｈ，
ｓ），4.06（３Ｈ，ｓ），4.35（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝ 7.0H
z），4.8 〜 5.4（５Ｈ，ｍ），6.10（１Ｈ，dd，Ｊ＝
5.0，10.0Hz），6.67（１Ｈ，ｓ），6.7 〜 7.4（19
Ｈ，ｍ），7.79（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 1.0，13.0Hz）．

【００９３】実施例12 ｐ−メトキシベンジル 3-［3-エトキシカルボニル-6,8
-ジフルオロ-4- オキソ-7-(1-ピロリジニル）-4H-1-ベ
ンゾチオピラン-2- イル］チオメチル-7-[(Z)-2-メトキ
シイミノ-2-(2-トリチルアミノチアゾール-4- イル）ア
セトアミド]-3-セフェム-4- カルボキシレート 実施例３と同様に実施例11の化合物 903mg（0.788mmol)
から表記化合物 567mg（0.502mmol)を得た（収率64
％）。

【００９４】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.38（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.0Hz），1.8 〜 2.0（４
Ｈ，ｍ），3.30（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.0Hz），3.6 〜 3.8
（４Ｈ，ｍ），3.78（３Ｈ，ｓ），3.9 〜 4.1（１Ｈ，
ｍ），4.06（３Ｈ，ｓ），4.1〜 4.8（２Ｈ，ｍ），4.4
0（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝ 7.0Hz），4.9 〜 5.3（１Ｈ，
ｍ），5.11（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 2.0Hz），5.89（１Ｈ，d
d，Ｊ＝ 4.8，9.0Hz），6.69（１Ｈ，ｓ），6.8 〜 7.4
（19Ｈ，ｍ），7.8 （１Ｈ，dd，Ｊ＝ 1.8，15.0Hz）．

【００９５】実施例13 ７β−［(Z)-2-（2-アミノチアゾール-4- イル)-2-メト
キシイミノアセトアミド］-3-[3-エトキシカルボニル-
6,8- ジフルオロ-4- オキソ-7-(1-ピロリジニル）-4H-1
-ベンゾチオピラン-2- イル］チオメチル-3- セフェム-
4- カルボン酸ナトリウム塩 実施例４と同様に実施例12の化合物 530.2mg（0.470mmo
l)から表記化合物60.9mg（0.0772mmol）を得た（収率16
％）。

【００９６】実施例14 ｐ−メトキシベンジル 3-［3-エトキシカルボニル-6,8
-ジフルオロ-7- （4-メチルピペラジン-1- イル）-4-
オキソ-4H-1-ベンゾチオピラン-2- イル］チオメチル-7
-[(Z)-2-メトキシイミノ-2- （2-トリチルアミノチアゾ
ール-4- イル）アセトアミド]-3-セフェム-4-カルボキ
シレート 1-オキシド 実施例５と同様にエチル 3-［2,3,5-トリフルオロ-4-
（4-メチルピペラジン）-1- イル］-3- オキソプロピオ
ネート 429mg（1.25mmol）から表記化合物 818mg（0.69
7mmol)を得た（収率56％）。

【００９７】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.36（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.0Hz），2.34（３Ｈ，
ｓ），2.4 〜 2.6（８Ｈ，ｍ），3.6 〜 4.0（２Ｈ，
ｍ），3.79（３Ｈ，ｓ），4.0 〜 4.6（４Ｈ，ｍ），4.
07（３Ｈ，ｓ），4.8 〜 5.3（３Ｈ，ｍ），6.12（１
Ｈ，dd，Ｊ＝ 5.0，10.0Hz），6.67（１Ｈ，ｓ），6.8
〜 7.4（19Ｈ，ｍ），7.92（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 2.0，12.0
Hz）．

【００９８】実施例15 ｐ−メトキシベンジル 3-［3-エトキシカルボニル-6,8
-ジフルオロ-7-(4-メチルピペラジン-1- イル）-4- オ
キソ-4H-1-ベンゾチオピラン-2- イル］チオメチル-7-
[(Z)-2-メトキシイミノ-2-(2-トリチルアミノチアゾー
ル-4- イル）アセトアミド]-3-セフェム-4- カルボキシ
レート 実施例３と同様に実施例14の化合物 806mg（0.686mmol)
から表記化合物 319mg（0.275mmol)を得た（収率40
％）。

【００９９】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.38（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.0Hz），2.34（３Ｈ，
ｓ），2.4 〜 2.6（４Ｈ，ｍ），3.3 〜 3.5（４Ｈ，
ｍ），3.6 〜 4.0（２Ｈ，ｍ），3.78（３Ｈ，ｓ），4.
0 〜 4.6（４Ｈ，ｍ），4.06（３Ｈ，ｓ），5.0 〜 5.2
（３Ｈ，ｍ），5.90（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 5.0，10.0Hz），
6.71（１Ｈ，ｓ），6.8 〜 7.4（19Ｈ，ｍ），7.92（１
Ｈ，dd，Ｊ＝ 2.0，12.0Hz）．

【０１００】実施例16 ７β−［(Z)-2-（2-アミノチアゾール-4- イル)-2-メト
キシイミノアセトアミド］-3-[3-エトキシカルボニル-
6,8- ジフルオロ-7-(4-メチルピペラジン-1- イル)-4-
オキソ-4H-1-ベンゾチオピラン-2- イル］チオメチル-3
- セフェム-4- カルボン酸ナトリウム塩 実施例４と同様に実施例15の化合物 319mg（0.275mmol)
から表記化合物 8.5mg（0.0104mmol）を得た（収率４
％）。

【０１０１】実施例17 3-エトキシカルボニル-2- メチルチオ-4- オキソ-4H-1-
ベンゾチオピラン 懸濁液に室温でエチル 2-フルオロベンゾイルアセテー
ト8.00ｇ（38.1mmol），二硫化炭素2.89ｇ（38.0mmo
l），乾燥ジメチルスルホキシド20mlの溶液を加え100℃
で２時間撹拌した。次に室温まで放冷し、ヨウ化メチル
6.48ｇ（45.7mmol）を加え、２時間撹拌した。氷水に注
ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を水，飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留
去し、残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ
ＨＣｌ₃ →ＣＨＣｌ₃ −ＡｃＯＥｔ40：１）を行い、表
記化合物3.06ｇ（10.9mmol）を得た（収率29％）。

【０１０２】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.41（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.0Hz），2.66（３Ｈ，
ｓ），4.44（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝ 7.0Hz），7.4 〜 7.6（３
Ｈ，ｍ），8.4 〜 8.6（１Ｈ，ｍ）．

【０１０３】実施例18 3-エトキシカルボニル-2- メチルスルフィニル-4- オキ
ソ-4H-1-ベンゾチオピラン 実施例17の化合物3.06ｇ（10.0mmol），ジクロロメタン
63mlの溶液に氷冷下70％ｍ−クロロ過安息香酸2.35ｇの
ジクロロメタン52ml溶液を加え、同温で30分撹拌した。
飽和重ソウ水に注ぎ有機層を水，飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣
のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃ −
ＡｃＯＥｔ10：１）を行い、表記化合物2.75ｇ（9.27mm
ol）を得た（収率85％）。

【０１０４】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.42（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.0Hz），3.11（３Ｈ，
ｓ），4.44（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝ 7.0Hz），7.6 〜 7.8（３
Ｈ，ｍ），8.4 〜 8.6（１Ｈ，ｍ）． ＭＳ（Ｍ／Ｚ） 296（Ｍ⁺ ）．

【０１０５】実施例19 3-エトキシカルボニル-2- メルカプト-4- オキソ-4H-1-
ベンゾチオピラン 実施例18の化合物 100mg（0.337mmol)のテトラヒドロフ
ラン 1.8ml溶液に室温で１Ｎ硫化水素ナトリウム（0.69
7mmol)を加え、３時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣に
重ソウ87mg，水 6.5mlの溶液を加え、ジクロロメタンで
洗浄した。１Ｎ塩酸 2.2mlを加え、ジクロロメタンで抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗い、濃縮し、残渣のシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃ ）を行
い、表記化合物を得た（収率23％）。

【０１０６】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.44（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.0Hz），4.49（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝ 7.0Hz），7.2 〜 7.7（３Ｈ，ｍ），8.2 〜
8.4（１Ｈ，ｍ）．

【０１０７】実施例20 ジフェニルメチル 3-（3-エトキシカルボニル-4- オキ
ソ-4H-1-ベンゾチオピラン-2- イル）チオメチル-7-
[(Z)-2-メトキシイミノ-2-(2-トリチルアミノチアゾー
ル-4- イル）アセトアミド]-3-セフェム-4- カルボキシ
レート 1-オキシド （注）ＤＰＭ：ジフェニルメチル基 ジフェニルメチル 3-クロロメチル-7-[(Z)-2-メトキシ
イミノ-2-(2-トリチルアミノチアゾール-4- イル）アセ
トアミド]-3-セフェム-4- カルボキシレート1-オキシド
800mg（0.934mmol)，ジメチルホルムアミド２mlの溶液
にヨウ化ナトリウム 168mg（1.12mmol）を加え、１時間
撹拌した。氷冷下、実施例19の化合物274mg（1.03mmo
l），ジメチルホルムアミド 2.4mlの溶液を加え、室温
で 1.5時間撹拌した。氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽
出し、有機層を水，飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣のシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃ −ＡｃＯＥｔ
10：３）を行い、表記化合物 683mg（0.628mmol)を得た
（収率67％）。

【０１０８】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.35（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.0Hz），3.5 〜 3.7（２
Ｈ，ｍ），4.07（３Ｈ，ｓ），4.35（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
7.0Hz），4.86（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 5.0Hz），5.0 〜 5.3
（２Ｈ，ｍ），6.16（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 5.0，10.0Hz），
6.64（１Ｈ，ｍ），7.0 〜 7.7（29Ｈ，ｍ），8.3 〜
8.5（１Ｈ，ｍ）．

【０１０９】実施例21 ジフェニルメチル 3-（3-エトキシカルボニル-4- オキ
ソ-4H-1-ベンゾチオピラン-2- イル）チオメチル-7-
[(Z)-メトキシイミノ-2-(2-トリチルアミノチアゾール-
4-イル）アセトアミド]-3-セフェム-4- カルボキシレー
ト 実施例３と同様に実施例20の化合物 678mg（0.624mmol)
から表記化合物を 320mg（0.299 mmol）を得た（収率48
％）。

【０１１０】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.35（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.0Hz），3.4 〜 4.0（２
Ｈ，ｍ），4.07（３Ｈ，ｓ），4.2 〜 4.6（２Ｈ，
ｍ），4.38（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝ 7.0Hz），5.15（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 5.0Hz），6.00（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 5.0，10H
z），6.89（１Ｈ，ｓ），6.9〜 7.6（29Ｈ，ｍ），8.4
〜 8.6（１Ｈ，ｍ）．

【０１１１】実施例22 ７β−［(Z)-2-（2-アミノチアゾール-4- イル）-2- メ
トキシイミノアセトアミド］-3- （3-エトキシカルボニ
ル-4- オキソ-4H-1-ベンゾチオピラン-2- イル）チオメ
チル-3- セフェム-4- カルボン酸ナトリウム塩 実施例４と同様に実施例21の化合物 314mg（0.293mmol)
から表記化合物58.6mg（0.0899mmol）を得た（収率31
％）。

【０１１２】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤ₃ ＯＤ，
δ）：1.38（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.3Hz），3.36（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝17.0Hz），3.84（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.0Hz），3.
95（３Ｈ，ｓ），4.0 〜 4.8（２Ｈ，ｍ），4.38（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝ 7.3Hz），5.05（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.8H
z），5.73（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.8Hz），6.81（１Ｈ，
ｓ），7.4 〜 7.9（３Ｈ，ｍ），8.3 〜 8.5（１Ｈ，
ｍ）． ＩＲ（ＫＢr ，cm^-1）：1750，1600．

【０１１３】実施例23 7-フルオロ-2- メチルチオ-4- オキソ-4H-1-ベンゾチオ
ピラン 実施例17と同様に2',4'-ジフルオロアセトフェノン 300
mg（1.92mmol）から表記化合物 385mg（1.70mmol）を得
た（収率89％）。

【０１１４】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：2.62（３Ｈ，ｓ），6.82（１Ｈ，ｓ），7.1〜 7.
4（２Ｈ，ｍ），8.4 〜 8.6（１Ｈ，ｍ）．

【０１１５】実施例24 7-フルオロ-2- メチルスルフィニル-4- オキソ-4H-1-ベ
ンゾチオピラン 実施例18と同様に実施例23の化合物2.00ｇ（8.84mmol）
から表記化合物2.20ｇを得た。

【０１１６】実施例25 7-フルオロ-2- メルカプト-4- オキソ-4H-1-ベンゾチオ
ピラン 実施例19と同様に実施例24の化合物1.06ｇ（4.39mmol）
から表記化合物 947mgを得た。

【０１１７】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ｄ₆ ＤＭＳＯ，
δ）：7.09（１Ｈ，ｓ），7.40（１Ｈ，ddd ，Ｊ＝ 2.
6， 8.8， 9.2Hz），7.67（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 2.6， 9.0H
z），8.22（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 5.7， 9.2Hz）．

【０１１８】実施例26 ｐ−メトキシベンジル 3-（7-フルオロ-4- オキソ-4H-
1-ベンゾチオピラン-2- イル）チオメチル-7-[(Z)-2-メ
トキシイミノ-2-(2-トリチルアミノチアゾール-4- イ
ル）アセトアミド]-3-セフェム-4- カルボキシレート 1
-オキシド 実施例20と同様に実施例１の化合物 700mg（0.864mmol)
及び実施例25の化合物202mg（0.950mmol)から表記化合
物 573mg（0.581mmol)を得た（収率69％）。

【０１１９】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：3.4 〜 3.9（２Ｈ，ｍ），3.78（３Ｈ，ｓ），3.
8 〜 4.1（１Ｈ，ｍ），4.06（３Ｈ，ｓ），4.54（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 5.0Hz），4.84（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.0H
z），5.19（２Ｈ，ｓ），6.14（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 5.0，1
0.0Hz），6.67（１Ｈ，ｓ），6.8 〜 7.4（22Ｈ，
ｍ），8.43（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 5.7， 9.0Hz）．

【０１２０】実施例27 ｐ−メトキシベンジル 3-（7-フルオロ-4- オキソ-4H-
1-ベンゾチオピラン-2- イル）チオメチル-7-[(Z)-2-メ
トキシイミノ-2-(2-トリチルアミノチアゾール-4- イ
ル）アセトアミド]-3-セフェム-4- カルボキシレート 実施例３と同様に実施例26の化合物 565mg（0.573mmol)
から表記化合物 279mg（0.288mmol)を得た（収率50
％）。

【０１２１】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：3.56（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.0Hz），3.8 〜 4.2（２
Ｈ，ｍ），3.77（３Ｈ，ｓ），4.06（３Ｈ，ｓ），4.36
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.0Hz），5.00（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 5.0
Hz），5.03（２Ｈ，ｓ），5.90（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 5.0，
10.0Hz），6.70（１Ｈ，ｓ），6.8 〜 7.4（22Ｈ，
ｍ），8.50（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 6.0， 9.0Hz）．

【０１２２】実施例28 ７β−［(Z)-2-（2-アミノチアゾール-4- イル）-2- メ
トキシイミノアセトアミド]-3-（7-フルオロ-4- オキソ
-4H-1-ベンゾチオピラン-2- イル）チオメチル-3- セフ
ェム-4- カルボン酸ナトリウム 実施例４と同様に実施例27の化合物 271mg（0.280mmol)
から表記化合物 291mg（0.0487mmol）を得た（収率17
％）。

【０１２３】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤ₃ ＯＤ，
δ）：3.40（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.0Hz），3.78（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝17.0Hz），3.96（３Ｈ，ｓ），4.08（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝13.0Hz），4.72（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.0Hz），5.
07（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.8Hz ），5.74（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.
8Hz ），6.82（１Ｈ，ｓ），7.02（１Ｈ，ｓ），7.36
（１Ｈ，ddd ，Ｊ＝ 2.6,9.0,9.0Hz），7.55（１Ｈ，d
d，Ｊ＝ 2.6， 9.0Hz），8.41（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 5.7，
9.0Hz）． ＩＲ（ＫＢr ，cm^-1）：1750，1600．

【０１２４】実施例29 6,7,8-トリフルオロ-2- メチルチオ-4- オキソ-4H-1-ベ
ンゾチオピラン 実施例17と同様に2',3',4',5'-テトラフルオロアセトフ
ェノン 100mg（0.521mmol）から表記化合物60.5mg（0.2
31mmol)を得た（収率44％）。

【０１２５】¹ Ｈ−ＮＭＲ（90MHz ，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：2.66（３Ｈ，ｓ），6.83（１Ｈ，ｓ），8.0〜 8.
3（１Ｈ，ｍ）．

【０１２６】実施例30 6,8-ジフルオロ-2- メチルチオ-7- （4-メチル-4H-1,2,
4-トリアゾール-3- イルチオ）-4- オキソ-4H-1-ベンゾ
チオピラン 実施例29の化合物50mg（0.191mmol)，アセトニトリル１
mlの溶液に、50℃で3-メルカプト-4- メチル-4H-1,2,4-
トリアゾール24.2mg（0.210mmol)，1,8-ジアザビシクロ
[5,4,0]-7-ウンデセン29.0mg(0.191mmol）を加え、２時
間撹拌した。放冷し、析出晶を濾取し、冷アセトニトリ
ルで洗い、乾燥させ、表記化合物51mg（0.143mmol)を得
た（収率75％）。

【０１２７】ＭＳ（Ｍ／Ｚ）： 357（Ｍ⁺ ）．

【０１２８】実施例31 6,8-ジフルオロ-7- （4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール
-3- イルチオ)-2-メチルスルフィニル-4- オキソ-4H-1-
ベンゾチオピラン 実施例18と同様に実施例30の化合物38.2mg（0.107mmol)
から、表記化合物28.6mg（0.0766mmol）を得た（収率72
％）。

【０１２９】¹ Ｈ−ＮＭＲ(90MHz，ｄ₆ ＤＭＳＯ，
δ）：2.94（３Ｈ，ｓ），3.62（３Ｈ，ｓ），7.29（１
Ｈ，ｓ），7.89（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 1.8， 9.2Hz），8.57
（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（Ｍ／Ｚ）： 357（Ｍ⁺ ）．

【０１３０】実施例32 6,8-ジフルオロ-2- メルカプト-7- （4-メチル-4H-1,2,
4-トリアゾール-3- イルチオ）-4- オキソ-4H-1-ベンゾ
チオピラン 実施例19と同様に実施例31の化合物 566mg（1.52mmol）
から表記化合物 407mg（1.19mmol）を得た（収率78
％）。

【０１３１】実施例33 ｐ−メトキシベンジル 3-［6,8-ジフルオロ-7- （4-メ
チル-4H-1,2,4-トリアゾール-3- イルチオ)-4-オキソ-4
H-1-ベンゾチオピラン-2- イル］チオメチル-7-[(Z)-2-
メトキシイミノ-2-(2-トリチルアミノチアゾール-4- イ
ル）アセトアミド]-3-セフェム-4- カルボキシレート
1-オキシド 実施例20と同様に実施例１の化合物 700mg（0.864mmol)
及び実施例32の化合物236mg（0.950mmol)から表記化合
物 828mg（0.741mmol)を得た（収率86％）。

【０１３２】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：3.4 〜 4.8（４Ｈ，ｍ），3.78（３Ｈ，ｓ），3.
79（３Ｈ，ｓ），4.06（３Ｈ，ｓ），4.56（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝ 5.0Hz），5.1 〜 5.3（２Ｈ，ｍ），6.40（１Ｈ，
dd，Ｊ＝ 5.0，10.0Hz），6.68（１Ｈ，ｓ），6.8 〜
7.4（20Ｈ，ｍ），7.9 〜 8.1（１Ｈ，ｍ），8.21（１
Ｈ，ｓ）．

【０１３３】実施例34 ｐ−メトキシベンジル 3-［6,8-ジフルオロ-7-(4-メチ
ル-4H-1,2,4-チアゾール-3- イルチオ)-4-オキソ-4H-1-
ベンゾチオピラン-2- イル］チオメチル-7-[(Z)-2-メト
キシイミノ-2-(2-トリチルアミノチアゾール-4- イル）
アセトアミド]-3-セフェム-4- カルボキシレート 実施例３と同様に実施例33の化合物 820mg（0.734mmol)
から表記化合物 203mg（0.185mmol)を得た（収率25
％）。

【０１３４】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：3.77（３Ｈ，ｓ），3.80（３Ｈ，ｓ），3.4〜 4.
6（４Ｈ，ｍ），4.04（３Ｈ，ｓ），5.06（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝ 5.0Hz），5.1 〜 5.3（２Ｈ，ｍ），5.92（１Ｈ，
dd，Ｊ＝ 5.0，10.0Hz），6.71（１Ｈ，ｓ），6.8 〜
7.4（20Ｈ，ｍ），8.0 〜 8.2（１Ｈ，ｍ），8.22（１
Ｈ，ｓ）．

【０１３５】実施例35 ７β−［(Z)-2-（2-アミノチアゾール-4- イル)-2-メト
キシイミノアセトアミド］-3-[6,8-ジフルオロ-7-(4-メ
チル-4H-1,2,4-トリアゾール-3- イルチオ)-4-オキソ-4
H-1-ベンゾチオピラン-2- イル］チオメチル-3- セフェ
ム-4- カルボン酸ナトリウム塩 実施例４と同様に実施例34の化合物 203mg（0.185mmol)
から表記化合物70.7mg（0.0953mmol）を得た（収率52
％）。

【０１３６】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤ₃ ＯＤ，
δ）：3.4 〜 4.4（４Ｈ，ｍ），3.85（３Ｈ，ｓ），3.
96（３Ｈ，ｓ），5.07（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 5.0Hz），5.80
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 5.0Hz），6.82（１Ｈ，ｓ），7.09
（１Ｈ，ｓ），7.9 〜 8.1（１Ｈ，ｍ），8.5 〜 8.7
（１Ｈ，ｍ）．

【０１３７】実施例36 ｐ−メトキシベンジル 3-（7-フルオロ-4- オキソ-4H-
1-ベンゾチオピラン-2- イル）チオメチル-7-[(Z)-2-
（2-トリチルアミノチアゾール-4- イル)-2-トリチルオ
キシイミノアセトアミド)-3-セフェム-4- カルボキシレ
ート 1-オキシド 実施例20と同様にｐ−メトキシベンジル 3-クロロメチ
ル-7-[(Z)-2-（2-トリチルアミノチアゾール-4- イル)-
2-トリチルオキシイミノアセトアミド]-3-セフェム-4-
カルボキシレート 1-オキシド1.48ｇ（1.43mmol）から
表記化合物1.37ｇ（1.13mmol）を得た（収率79％）。

【０１３８】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：3.32（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.0Hz），3.5 〜 3.9（２
Ｈ，ｍ），3.79（３Ｈ，ｓ），4.40（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
5.0Hz），4.80（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.0Hz），5.20（２
Ｈ，ｓ），6.24（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 5.0，10.0Hz），6.82
（１Ｈ，ｓ），6.9 〜 7.6（37Ｈ，ｍ），8.44（１Ｈ，
dd，Ｊ＝ 5.7， 8.7Hz）．

【０１３９】実施例37 ｐ−メトキシベンジル 3-（7-フルオロ-4- オキソ-4H-
1-ベンゾチオピラン-2- イル）チオメチル-7-[(Z)-2-(2
- トリチルアミノチアゾール-4- イル)-2-トリチルオキ
シイミノアセトアミド]-3-セフェム-4- カルボキシレー
ト 実施例３と同様に実施例36の化合物1.36ｇ（1.12mmol）
から表記化合物 357mg（0.298mmol)を得た（収率27
％）。

【０１４０】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：3.20（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.0Hz），3.64（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝18.0Hz），3.78（３Ｈ，ｓ），3.8 〜 4.4（２
Ｈ，ｍ），5.04（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 5.0Hz），5.28（２
Ｈ，ｓ），6.04（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 5.0，10.0Hz），6.8
〜 7.8（38Ｈ，ｍ），8.4 〜 8.6（１Ｈ，ｍ）．

【０１４１】実施例38 ７β−［(Z)-2-（2-アミノチアゾール-4- イル)-2-ヒド
ロキシイミノアセトアミド］-3-(7-フルオロ-4- オキソ
-4H-1-ベンゾチオピラン-2- イル）チオメチル-3- セフ
ェム-4- カルボン酸ナトリウム塩 実施例４と同様に実施例37の化合物 347mg（0.289mmol)
から表記化合物88.0mg（0.143mmol)を得た（収率49
％）。

【０１４２】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤ₃ ＯＤ，
δ）：3.3 〜 3.5（１Ｈ，ｍ），3.72（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
18.0Hz），4.08（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.0Hz），4.6 〜 4.9
（１Ｈ，ｍ），5.08（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.8Hz），5.77
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.8Hz），6.77（１Ｈ，ｓ），6.0 〜
6.7（２Ｈ，ｍ），7.03（１Ｈ，ｓ），8.2 〜 8.6（１
Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢr ，cm^-1）：1740，1600．

【０１４３】実施例39 ｐ−メトキシベンジル 7-［(Z)-2-（1-tert- ブトキシ
カルボニル-1- メチルエトキシ）イミノ-2-(2-トリチル
アミノチアゾール-4- イル）アセトアミド］-3-(7-フル
オロ-4- オキソ-4H-1-ベンゾチオピラン-2- イル）チオ
メチル-3- セフェム-4- カルボキシレート 1-オキシド 実施例20と同様にｐ−メトキシベンジル 7-［(Z)-2-
（1-tert- ブトキシカルボニル-1- メチルエトキシイミ
ノ）-2-(2-トリチルアミノチアゾール-4- イル）アセト
アミド]-3-クロロメチル-3- セフェム-4- カルボキシレ
ート1-オキシド1.00ｇ（1.07mmol）から表記化合物 601
mg（0.540mmol)を得た（収率50％）。

【０１４４】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.41（９Ｈ，ｓ），1.55（３Ｈ，ｓ），1.57（３
Ｈ，ｓ），3.40（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.0Hz），3.6 〜 3.9
（２Ｈ，ｍ），3.79（３Ｈ，ｓ），4.52（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝ 5.0Hz），4.92（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.0Hz），5.20（２
Ｈ，ｓ），6.96（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 5.0，10.0Hz），6.67
（１Ｈ，ｓ），6.8 〜 7.4（22Ｈ，ｍ），8.46（１Ｈ，
dd，Ｊ＝ 5.7， 9.0Hz）．

【０１４５】実施例40 ｐ−メトキシベンジル 7-［(Z)-2-（1-tert- ブトキシ
カルボニル-1- メチルエトキシ）イミノ-2-(2-トリチル
アミノチアゾール-4- イル）アセトアミド］-3-(7-フル
オロ-4- オキソ-4H-1-ベンゾチオピラン-2- イル）チオ
メチル-3- セフェム-4- カルボキシレート 実施例３と同様に実施例39の化合物 591mg（0.630mmol)
から表記化合物 208mg（0.225mmol)を得た（収率36
％）。

【０１４６】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.42（９Ｈ，ｓ），1.58（３Ｈ，ｓ），1.63（３
Ｈ，ｓ），3.36（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.0Hz），3.6 〜 3.9
（１Ｈ，ｍ），3.78（３Ｈ，ｓ），4.0 〜 4.7（２Ｈ，
ｍ），5.00（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 5.0Hz），5.17（２Ｈ，
ｓ），5.96（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 5.0，10.0Hz），6.71（１
Ｈ，ｓ），6.8 〜 7.4（22Ｈ，ｍ），8.48（１Ｈ，dd，
Ｊ＝ 6.0， 9.0Hz）．

【０１４７】実施例41 ７β−［(Z)-2-（2-アミノチアゾール-4- イル）-2-(1-
カルボキシ-1- メチルエトキシ）イミノアセトアミド］
-3-(7-フルオロ-4- オキソ-4H-1-ベンゾチオピラン-2-
イル）チオメチル-3- セフェム-4- カルボン酸ジナトリ
ウム塩 実施例４と同様に実施例40の化合物 200mg（0.217mmol)
から表記化合物73.9mg（0.102mmol)を得た（収率47
％）。

【０１４８】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤ₃ ＯＤ，
δ）：1.53（６Ｈ，ｓ），3.3 〜 3.5（１Ｈ，ｍ），3.
76（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.0Hz），4.08（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1
3.0Hz），4.7 〜 4.9（１Ｈ，ｍ），5.07（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝ 4.8Hz），5.74（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.8Hz），6.81
（１Ｈ，ｓ），7.05（１Ｈ，ｓ），7.36（１Ｈ，ddd ，
Ｊ＝ 2.6,9.0,9.0Hz），7.56（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 2.6，
9.0Hz），8.41（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 5.7， 9.0Hz）． ＩＲ（ＫＢr ，cm^-1）：1750，1500．

【０１４９】実施例42 ｐ−メトキシベンジル 7-［(Z)-2-tert- ブトキシカル
ボニルメトキシイミノ-2- （2-トリチルアミノチアゾー
ル-4- イル）アセトアミド］-3- （7-フルオロ-4- オキ
ソ-4H-1-ベンゾチオピラン-2- イル）チオメチル-3-セ
フェム-4- カルボキシレート 1-オキシド 実施例20と同様にｐ−メトキシベンジル 7-［(Z)-2-te
rt- ブトキシカルボニルメトキシイミノ-2-(2-トリチル
アミノチアゾール-4- イル）アセトアミド]-3-クロロメ
チル-3- セフェム-4- カルボキシレート 1-オキシド 9
60mg（1.05mmol）から表記化合物 400mg（0.368mmol)を
得た（収率35％）。

【０１５０】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.43（９Ｈ，ｓ），3.36（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝19.0H
z），3.5 〜 3.8（２Ｈ，ｍ），3.77（３Ｈ，ｓ），4.5
2（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 5.0Hz），4.70（２Ｈ，ｓ），4.8
〜 5.2（１Ｈ，ｍ），5.19（２Ｈ，ｓ），5.96（１Ｈ，
dd，Ｊ＝ 5.0，10.0Hz），6.72（１Ｈ，ｓ），6.8 〜
7.4（22Ｈ，ｍ），8.42（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 5.7， 9.0H
z）．

【０１５１】実施例43 ｐ−メトキシベンジル 7-［(Z)-2-tert- ブトキシカル
ボニルメトキシイミノ-2-(2-トリチルアミノチアゾール
-4- イル）アセトアミド］-3-(7-フルオロ-4-オキソ-4H
-1-ベンゾチオピラン-2- イル）チオメチル-3- セフェ
ム-4- カルボキシレート 実施例３と同様に実施例42の化合物 383mg（0.352mmol)
から表記化合物 137mg（0.128mmol)を得た（収率36
％）。

【０１５２】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.44（９Ｈ，ｓ），3.36（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.0H
z），3.5 〜 3.8（１Ｈ，ｍ），3.77（３Ｈ，ｓ），4.0
0（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.0Hz），4.36（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.
0Hz），4.75（２Ｈ，ｓ），5.00（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 5.0H
z），5.17（２Ｈ，ｓ），5.88（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 5.0，1
0.0Hz），6.79（１Ｈ，ｓ），6.8 〜 7.4（22Ｈ，
ｍ），8.48（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 6.0， 9.0Hz）．

【０１５３】実施例44 ７β−［(Z)-2-（2-アミノチアゾール-4- イル)-2-カル
ボキシメトキシイミノアセトアミド］-3-(7-フルオロ-4
- オキソ-4H-1-ベンゾチオピラン-2- イル）チオメチル
-3- セフェム-4- カルボン酸ジナトリウム塩 実施例４と同様に実施例43の化合物 130mg（0.122mmol)
から表記化合物45.2mg（0.0650mmol）を得た（収率53
％）。

【０１５４】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤ₃ ＯＤ，
δ）：3.0 〜 4.8（４Ｈ，ｍ），4.32（２Ｈ，ｓ），5.
04（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 5.0Hz），5.6 〜 5.8（１Ｈ，
ｍ），6.83（１Ｈ，ｓ），6.97（１Ｈ，ｓ），7.48（１
Ｈ，ddd ，Ｊ＝ 3.0,9.0,9.0Hz），7.84（１Ｈ，dd，Ｊ
＝ 3.0， 9.0Hz），8.36（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 6.0， 9.0H
z）． ＩＲ（ＫＢr ，cm^-1）：1740，1580．

【０１５５】実施例45 ｐ−メトキシベンジル 3-（4-オキソ-4H-1-ベンゾチオ
ピラン-2- イル）チオメチル-7-[(Z)-2-（2-トリチルア
ミノチアゾール-4- イル)-2-トリチルオキシイミノアセ
トアミド]-3-セフェム-4- カルボキシレート 1-オキシ
ド 実施例20と同様にｐ−メトキシベンジル 3-クロロメチ
ル-7-[(Z)-2-(2- トリチルアミノチアゾール-4- イル)-
2-トリチルオキシイミノアセトアミド]-3-セフェム-4-
カルボキシレート 1-オキシド 898mg（0.865mmol)から
表記化合物 669mg（0.559mmol)を得た（収率65％）。

【０１５６】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：3.12（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.0Hz），3.38（３Ｈ，
ｓ），3.48（１Ｈ，ｍ），4.36（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 5.0H
z），4.64（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.0Hz），4.96（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝13.0Hz），5.1 〜 5.3（２Ｈ，ｍ），6.20（１
Ｈ，dd，Ｊ＝ 5.0，10.0Hz），6.80（１Ｈ，ｓ），6.8
〜 7.6（38Ｈ，ｍ），8.3 〜 8.5（１Ｈ，ｍ）．

【０１５７】実施例46 ｐ−メトキシベンジル 3-（4-オキソ-4H-1-ベンゾチオ
ピラン-2- イル）チオメチル-7- [(Z)-2-(2-トリチルア
ミノチアゾール-4- イル）-2- トリチルオキシイミノア
セトアミド］-3- セフェム-4- カルボキシレート 実施例３と同様に実施例45の化合物 653mg（0.546mmol)
から表記化合物 360mg（0.305mmol)を得た（収率56
％）。

【０１５８】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：3.20（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.0Hz），3.60（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝18.0Hz），3.77（３Ｈ，ｓ），3.96（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝13.0Hz），4.36（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.0Hz），5.
00（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.8Hz），5.1 〜 5.2（２Ｈ，
ｍ），5.96（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 4.8，10.0Hz），6.80（１
Ｈ，ｓ），6.8 〜 7.6（38Ｈ，ｍ），8.3 〜 8.5（１
Ｈ，ｍ）．

【０１５９】実施例47 ７β−［(Z)-2-（2-アミノチアゾール-4- イル)-2-ヒド
ロキシイミノアセトアミド］-3- （4-オキソ-4H-1-ベン
ゾチオピラン-2- イル）チオメチル-3- セフェム-4- カ
ルボン酸ナトリウム塩 実施例４と同様に実施例46の化合物 349mg（0.296mmol)
から表記化合物82.7mg（0.138mmol)を得た（収率47
％）。

【０１６０】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤ₃ ＯＤ，
δ）：3.3 〜 3.5（１Ｈ，ｍ），3.76（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
17.0Hz），4.08（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.0Hz），4.68（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.0Hz），5.09（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.8H
z），5.77（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.8Hz），6.76（１Ｈ，
ｓ），7.04（１Ｈ，ｓ），7.3 〜7.8（３Ｈ，ｍ），8.2
〜 8.4（１Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢr ，cm^-1）：1750，1600．

【０１６１】実施例48 6,7-ジメトキシ-2- メチルチオ-4- オキソ-4H-1-ベンゾ
チオピラン 実施例17と同様に、 2'-フルオロ-4',5'- ジメトキシア
セトフェノン 200mg（1.0mmol)から表記化合物 150mg
（0.559mmol)を得た（収率56％）。

【０１６２】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：2.62（３Ｈ，ｓ），3.97（３Ｈ，ｓ），3.99（３
Ｈ，ｓ），6.85（１Ｈ，ｓ），6.86（１Ｈ，ｓ），7.88
（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（Ｍ／Ｚ）： 268（Ｍ⁺ ）．

【０１６３】実施例49 6,7-ジメトキシ-2- メチルスルフィニル-4- オキソ-4H-
1-ベンゾチオピラン 実施例18と同様に実施例48の化合物1.00ｇ（3.73mmol）
から表記化合物1.25ｇを得た。

【０１６４】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ｄ₆ ＤＭＳＯ，
δ）：2.49（３Ｈ，ｓ），3.01（３Ｈ，ｓ），3.33（３
Ｈ，ｓ），7.24（１Ｈ，ｓ），7.57（１Ｈ，ｓ），7.71
（１Ｈ，ｓ）．

【０１６５】実施例50 2-メルカプト-6,7- ジメトキシ-4- オキソ-4H-1-ベンゾ
チオピラン 実施例19と同様に実施例49の化合物1.25ｇ（4.40mmol）
から表記化合物1.15ｇを得た。

【０１６６】ＭＳ（Ｍ／Ｚ）： 254（Ｍ⁺ ）

【０１６７】実施例51 ｐ−メトキシベンジル 3-（6,7-ジメトキシ-4- オキソ
-4H-1-ベンゾチオピラン-2- イル）チオメチル-7-[(Z)-
2-メトキシイミノ-2-(2-トリチルアミノチアゾール-4-
イル）アセトアミド]-3-セフェム-4- カルボキシレート
1-オキシド 実施例20と同様に実施例１の化合物2.10ｇ（2.59mmol）
及び実施例50の化合物から表記化合物1.64ｇ（1.59mmo
l）を得た（収率62％）。

【０１６８】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：3.73（３Ｈ，ｓ），3.89（３Ｈ，ｓ），3.94（３
Ｈ，ｓ），4.01（３Ｈ，ｓ），3.4 〜 4.2（２Ｈ，
ｍ），4.64（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 5.0Hz），4.4 〜 4.9（２
Ｈ，ｍ），4.7 〜 5.3（２Ｈ，ｍ），6.00（１Ｈ，dd，
Ｊ＝ 5.0，10.0Hz），6.64（１Ｈ，ｓ），6.7 〜 7.8
（22Ｈ，ｍ）．

【０１６９】実施例52 ｐ−メトキシベンジル 3-（6,7-ジメトキシ-4- オキソ
-4H-1-ベンゾチオピラン-2- イル）チオメチル-7-[(Z)-
2-メトキシイミノ-2-(2-トリチルアミノチアゾール-4-
イル）アセトアミド)-3-セフェム-4- カルボキシレート 実施例３と同様に実施例51の化合物1.64ｇ（1.59mmol）
から表記化合物 664mg（0.656mmol)を得た（収率41
％）。

【０１７０】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：3.2 〜 4.3（１Ｈ，ｍ），3.76（３Ｈ，ｓ），3.
95（３Ｈ，ｓ），3.98（３Ｈ，ｓ），4.05（３Ｈ，
ｓ），4.48（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.0Hz），4.96（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 5.0Hz），5.0 〜 5.3（４Ｈ，ｍ），5.94（１
Ｈ，dd，Ｊ＝ 5.0，10.0Hz），6.69（１Ｈ，ｓ），6.7
〜 7.4（22Ｈ，ｍ）．

【０１７１】実施例53 ７β−［(Z)-2-（2-アミノチアゾール-4- イル)-2-メト
キシイミノアセトアミド］-3-(6,7-ジメトキシ-4- オキ
ソ-4H-1-ベンゾチオピラン-2- イル）チオメチル-3- セ
フェム-4- カルボン酸ナトリウム塩 実施例４と同様に実施例52の化合物 154mg（0.152mmol)
から表記化合物21.1mg（0.0314mmol）を得た（収率21
％）。

【０１７２】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ₃ ＯＤ，
δ）：3.42（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.77（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.90（３Ｈ，ｓ），3.93（３Ｈ，
ｓ），3.97（３Ｈ，ｓ），4.04（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2H
z），4.72（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），5.08（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 4.4Hz），5.56（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz），6.8
3（１Ｈ，ｓ），7.01（１Ｈ，ｓ），7.30（１Ｈ，
ｓ），7.81（１Ｈ，ｓ）． ＳＩＭＳ（Ｍ／Ｚ）： 672（Ｍ＋１）⁺ ． ＩＲ（ＫＢr ，cm^-1）：1740，1620．

【０１７３】実施例54 6,7-ジヒドロキシ-2- メチルチオ-4- オキソ-4H-1-ベン
ゾチオピラン 実施例48の化合物2.31ｇ（8.61mmol），乾燥ジクロロメ
タン28mlの溶液に−78℃で、三臭化ホウ素3.67ｇ（14.8
mmol），ジクロロメタン９mlの溶液を加え、室温で１晩
撹拌した。溶液に０℃で氷水31mlを加え、１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液でpH11とし、エーテルで洗浄した。水層
を１Ｎ塩酸で酸性とし、析出晶を濾取し、水で洗い、乾
燥させ、表記化合物1.64ｇ（6.83mmol）を得た（収率79
％）。

【０１７４】ＭＳ（Ｍ／Ｚ）： 240（Ｍ⁺ ）．

【０１７５】実施例55 6,7-イソプロピリデンジオキシ-2- メチルチオ-4- オキ
ソ-4H-1-ベンゾチオピラン 実施例54の化合物97.4mg（0.405mmol)，五酸化リン，ア
セトン，ベンゼンの混合物を 120℃で21時間加熱還流し
た。溶媒留去後、ジクロロメタンを加え、有機層を飽和
重ソウ水，飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、溶媒を留去した。残渣のシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃ −ＡｃＯＥｔ10：１）を
行い、表記化合物41mg（0.146mmol)を得た（収率36
％）。

【０１７６】¹ Ｈ−ＮＭＲ（90MHz ，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.73（６Ｈ，ｓ），2.60（３Ｈ，ｓ），6.78（１
Ｈ，ｓ），6.81（１Ｈ，ｓ），7.77（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（Ｍ／Ｚ）： 280（Ｍ⁺ ）．

【０１７７】実施例56 6,7-イソプロピリデンジオキシ-2- メチルスルフィニル
-4- オキソ-4H-1-ベンゾチオピラン 実施例18と同様に実施例55の化合物 297mg（1.06mmol）
から表記化合物 345mgを得た。

【０１７８】¹ Ｈ−ＮＭＲ（90MHz ，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.75（６Ｈ，ｓ），2.95（３Ｈ，ｓ），6.96（１
Ｈ，ｓ），7.19（１Ｈ，ｓ），7.80（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（Ｍ／Ｚ）： 296（Ｍ⁺ ）．

【０１７９】実施例57 6,7-イソプロピリデンジオキシ-2- メルカプト-4- オキ
ソ-4H-1-ベンゾチオピラン 実施例19と同様に実施例56の化合物 345mg（1.16mmol）
から表記化合物 280mgを得た。

【０１８０】ＭＳ（Ｍ／Ｚ）： 266（Ｍ⁺ ）．

【０１８１】実施例58 ｐ−メトキシベンジル 3-(6,7-イソプロピリデンジオ
キシ-4- オキソ-4H-1-ベンゾチオピラン-2- イル）チオ
メチル-7-[(Z)-2-メトキシイミノ-2-(2-トリチルアミノ
チアゾール-4- イル）アセトアミド]-3-セフェム-4- カ
ルボキシレート1-オキシド 実施例20と同様に実施例１の化合物 726mg（0.895mmol)
及び実施例57の化合物239mg（0.896mmol)から表記化合
物 634mg（0.609 mmol）を得た（収率71％）。

【０１８２】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.73（６Ｈ，ｓ），3.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.4H
z），3.66（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），3.73（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝18.4Hz），3.79（３Ｈ，ｓ），4.07（３Ｈ，
ｓ），4.50（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），4.90（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.12（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），5.
21（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），6.11（１Ｈ，dd，Ｊ＝
4.9，10.3Hz），6.68（１Ｈ，ｓ），6.7 〜 7.4（21
Ｈ，ｍ），7.76（１Ｈ，ｓ）．

【０１８３】実施例59 ｐ−メトキシベンジル 3-（6,7-イソプロピリデンジオ
キシ-4- オキソ-4H-1-ベンゾチオピラン-2- イル）チオ
メチル-7-[(Z)-2-メトキシイミノ-2-(2-トリチルアミノ
チアゾール-4- イル）アセトアミド]-3-セフェム-4- カ
ルボキシレート 実施例３と同様に実施例58の化合物 630mg（0.606mmol)
から表記化合物 328mg（0.321mmol)を得た（収率53
％）。

【０１８４】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.73（６Ｈ，ｓ），3.40（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6H
z），3.70（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.79（３Ｈ，
ｓ），3.95（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.5Hz），4.07（３Ｈ，
ｓ），4.37（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.5Hz），5.00（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝4.9Hz ），5.10（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），5.
18（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），5.88（１Ｈ，dd，Ｊ＝
4.9， 8.3Hz），6.72（１Ｈ，ｓ），6.74（１Ｈ，
ｓ），6.8 〜 6.9（３Ｈ，ｍ），6.99（１Ｈ，ｓ），7.
01（１Ｈ，ｓ），7.26〜7.29（15Ｈ，ｍ），7.77（１
Ｈ，ｓ）．

【０１８５】実施例60 ７β−［(Z)-2-（2-アミノチアゾール-4- イル)-2-メト
キシイミノアセトアミド]-3-（6,7-イソプロピリデンジ
オキシ-4- オキソ-4H-1-ベンゾチオピラン-2-イル）チ
オメチル-3- セフェム-4- カルボン酸ナトリウム塩 実施例４と同様に実施例59の化合物 137mg（0.134mmol)
から表記化合物38.6mg（0.0565mmol）を得た（収率42
％）。

【０１８６】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ₃ ＯＤ，
δ）：1.64（６Ｈ，ｓ），3.31（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.3H
z），3.66（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.3Hz），3.87（３Ｈ，
ｓ），3.93（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.59（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.97（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），5.
65（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），6.73（１Ｈ，ｓ），6.90
（１Ｈ，ｓ），7.05（１Ｈ，ｓ），7.55（１Ｈ，ｓ）．

【０１８７】実施例61 6,7-メチレンジオキシ-2- メチルチオ-4- オキソ-4H-1-
ベンゾチオピラン 実施例23と同様にして、 2'-ブロモ-4',5'- メチレンジ
オキシアセトフェノン300mg（1.23mmol）から表記化合
物99.9mg（0.396mmol)を得た（収率32％）。

【０１８８】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：2.61（３Ｈ，ｓ），6.09（２Ｈ，ｓ），6.82（１
Ｈ，ｓ），6.87（１Ｈ，ｓ），7.85（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（Ｍ／Ｚ）： 252（Ｍ⁺ ）．

【０１８９】実施例62 6,7-メチレンジオキシ-2- メチルスルフィニル-4- オキ
ソ-4H-1-ベンゾチオピラン 実施例18と同様に実施例61の化合物2.00ｇ（7.93mmol）
から表記化合物1.72ｇ（6.41mmol）を得た（収率81
％）。

【０１９０】ＭＳ（Ｍ／Ｚ）： 268（Ｍ⁺ ）．

【０１９１】実施例63 6,7-メチレンジオキシ-2- メルカプト-4- オキソ-4H-1-
ベンゾチオピラン 実施例19と同様に実施例62の化合物1.72ｇ（6.41mmol）
から表記化合物1.20ｇ（5.04mmol）を得た（収率79
％）。

【０１９２】ＭＳ（Ｍ／Ｚ）： 238（Ｍ⁺ ）．

【０１９３】実施例64 ｐ−メトキシベンジル 3-（6,7-メチレンジオキシ-4-
オキソ-4H-1-ベンゾチオピラン-2- イル）チオメチル-7
-[(Z)-2-（2-トリチルアミノチアゾール-4- イル)-2-ト
リチルオキシイミノアセトアミド]-3-セフェム-4- カル
ボキシレート1-オキシド 実施例20と同様にｐ−メトキシベンジル 3-クロロメチ
ル-7-[(Z)-2-（トリチルアミノチアゾール-4- イル)-2-
トリチルオキシイミノアセトアミド]-3-セフェム-4- カ
ルボキシレート 1-オキシド 900mg（0.867mmol)及び実
施例63の化合物から表記化合物 341mg（0.279mmol)を得
た（収率32％）。

【０１９４】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：3.14（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝19.0Hz），3.45（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝19.0Hz），3.63（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.0Hz），3.
80（３Ｈ，ｓ），4.36（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），4.84
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.0Hz），5.14（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7
Hz），5.21（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），6.11（２Ｈ，
ｓ），6.24（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 4.9，10.3Hz），6.76（１
Ｈ，ｓ），6.9 〜 7.4（36Ｈ，ｍ），7.84（１Ｈ，
ｓ）．

【０１９５】実施例65 ｐ−メトキシベンジル 3-（6,7-メチレンジオキシ-4-
オキソ-4H-1-ベンゾチオピラン-2- イル）チオメチル-7
-[(Z)-2-（2-トリチルアミノチアゾール-4- イル)-2-ト
リチルオキシイミノアセトアミド]-3-セフェム-4- カル
ボキシレート 実施例３と同様に実施例64の化合物 437mg（0.352mmol)
から表記化合物 341mg（0.279mmol)を得た（収率79
％）。

【０１９６】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：3.24（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.60（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.79（３Ｈ，ｓ），3.94（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝13.5Hz），4.34（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.5Hz），5.
01（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz ），5.13（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1
2.2Hz），5.18（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.2Hz），6.00（１
Ｈ，dd，Ｊ＝ 4.9， 8.8Hz），6.10（２Ｈ，ｓ），6.4
〜 7.9（38Ｈ，ｍ）．

【０１９７】実施例66 ７β−［(Z)-2-(2- アミノチアゾール-4- イル)-2-ヒド
ロキシイミノアセトアミド］-3-(6,7-メチレンジオキシ
-4- オキソ-4H-1-ベンゾチオピラン-2- イル）チオメチ
ル-3- セフェム-4- カルボン酸ナトリウム塩 実施例４と同様に実施例65の化合物 335mg（0.274mmol)
から表記化合物 109mg（0.169mmol)を得た（収率62
％）。

【０１９８】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ₃ ＯＤ，
δ）：3.40（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.75（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝17.6Hz），4.04（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.5Hz），4.
67（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.5Hz），5.09（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
4.4Hz），5.78（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.4Hz），6.15（２
Ｈ，ｓ），6.77（１Ｈ，ｓ），6.99（１Ｈ，ｓ），7.23
（１Ｈ，ｓ），7.72（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢr ，cm^-1）：1750，1590．

【０１９９】実施例67 ｐ−メトキシベンジル 3-（6,7-メチレンジオキシ-4-
オキソ-4H-1-ベンゾチオピラン-2- イル）チオメチル-7
-[(Z)-2-メトキシイミノ-2-(2-トリチルアミノチアゾー
ル-4- イル）アセトアミド]-3-セフェム-4- カルボキシ
レート 1-オキシド 実施例20と同様に実施例１の化合物 700mg（0.864mmol)
及び実施例63の化合物226mg（0.950mmol)から表記化合
物 511mg（0.504mmol)を得た（収率58％）。

【０２００】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：3.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.4Hz），3.68（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝14.2Hz），3.74（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.4Hz），3.
79（３Ｈ，ｓ），4.07（３Ｈ，ｓ），4.51（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝ 4.4Hz），4.87（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.13
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），5.19（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7
Hz），6.10（２Ｈ，ｓ），6.1 〜 6.2（１Ｈ，ｍ），6.
68（１Ｈ，ｓ），6.8 〜 7.3（21Ｈ，ｍ），7.83（１
Ｈ，ｓ）．

【０２０１】実施例68 ｐ−メトキシベンジル 3-（6,7-メチレンジオキシ-4-
オキソ-4H-1-ベンゾチオピラン-2- イル）チオメチル-7
-[(Z)-2-メトキシイミノ-2-(2-トリチルアミノチアゾー
ル-4- イル）アセトアミド]-3-セフェム-4- カルボキシ
レート 実施例３と同様に実施例67の化合物 506mg（0.500mmol)
から表記化合物 424mg（0.425mmol)を得た（収率85
％）。

【０２０２】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：3.41（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.70（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.79（３Ｈ，ｓ），3.97（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝13.5Hz），4.07（３Ｈ，ｓ），4.34（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝13.5Hz），5.00（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），5.
11（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.0Hz），5.16（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1
2.0Hz），5.88（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 4.9， 8.8Hz），6.10
（２Ｈ，ｓ），6.7 〜 7.3（23Ｈ，ｍ）．

【０２０３】実施例69 ７β−［(Z)-2-（2-アミノチアゾール-4- イル)-2-メト
キシイミノアセトアミド］-3- （6,7-メチレンジオキシ
-4- オキソ-4H-1-ベンゾチオピラン-2- イル）チオメチ
ル-3- セフェム-4- カルボン酸ナトリウム塩 実施例４と同様に実施例68の化合物 419mg（0.421mmol)
から表記化合物 131mg（0.199mmol)を得た（収率47
％）。

【０２０４】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ₃ ＯＤ，
δ）：3.41（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.4Hz），3.75（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝17.4Hz），3.96（３Ｈ，ｓ），4.04（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝13.5Hz），4.67（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.5Hz），5.
07（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），5.75（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
4.9Hz），6.15（２Ｈ，ｓ），6.83（１Ｈ，ｓ），7.00
（１Ｈ，ｓ），7.23（１Ｈ，ｓ），7.72（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢr ，cm^-1）：1750，1590．

【０２０５】実施例70 6,7-ジ-tert-ブトキシカルボニルオキシ-2- メチルチオ
-4- オキソ-4H-1-ベンゾチオピラン 実施例54の化合物 300mg（1.25mmol），ジクロロメタン
10mlの懸濁液に室温で4-ジメチルアミノピリジン21.4mg
（0.175mmol)，ジ-tert-ブチルジカーボネート599mg
（2.75mmol）を加え、30分撹拌した。溶媒を濃縮し、残
渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃
−ＡｃＯＥｔ 40：１）を行い、表記化合物 319mg（0.
725mmol)を得た（収率58％）。

【０２０６】融点 110〜 111℃ 元素分析値（％）：Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｏ₇ Ｓ₂ として 計算値 Ｃ：54.53 ；Ｈ： 5.49 実測値 Ｃ：54.61 ；Ｈ： 5.46

【０２０７】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.55（18Ｈ，ｓ），2.61（３Ｈ，ｓ），6.82（１
Ｈ，ｓ），7.48（１Ｈ，ｓ），8.32（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（Ｍ／Ｚ）： 440（Ｍ⁺ ）．

【０２０８】実施例71 6,7-ジ-tert-ブトキシカルボニルオキシ-2- メチルスル
フィニル-4- オキソ-4H-1-ベンゾチオピラン 実施例18と同様に実施例70の化合物 276mg（0.625mmol)
から表記化合物 310mgを得た。

【０２０９】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.57（18Ｈ，ｓ），2.96（３Ｈ，ｓ），7.25（１
Ｈ，ｓ），7.69（１Ｈ，ｓ），8.40（１Ｈ，ｓ）．

【０２１０】実施例72 6,7-ジ-tert-ブトキシカルボニルオキシ-2- メルカプト
-4- オキソ-4H-1-ベンゾチオピラン 実施例19と同様に実施例71の化合物 310mg（0.678mmol)
から表記化合物 241mg（0.564mmol)を得た（収率83
％）。

【０２１１】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.57（18Ｈ，ｓ），7.18（１Ｈ，ｓ），7.38（１
Ｈ，ｓ），8.13（１Ｈ，ｓ）．

【０２１２】実施例73 ｐ−メトキシベンジル 3-(6,7−ジ-tert-ブトキシカル
ボニルオキシ-4- オキソ-4H-1-ベンゾチオピラン-2- イ
ル）チオメチル-7-[(Z)-2-メトキシイミノ-2-(2-トリチ
ルアミノチアゾール-4- イル）アセトアミド]-3-セフェ
ム-4- カルボキシレート 1-オキシド 実施例20と同様に実施例１の化合物 834mg（1.03mmol）
及び実施例72の化合物483mg（1.13mmol）から表記化合
物 783mg（0.652mmol)を得た（収率63％）。

【０２１３】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.57（18Ｈ，ｓ），3.41（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6H
z），3.7 〜 3.8（２Ｈ，ｍ），3.78（３Ｈ，ｓ），4.0
7（３Ｈ，ｓ），4.52（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），4.84
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.16（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7
Hz），5.25（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），6.13（１Ｈ，d
d，Ｊ＝ 4.9，10.0Hz），6.69（１Ｈ，ｓ），6.9 〜 7.
4（21Ｈ，ｍ），8.32（１Ｈ，ｓ）．

【０２１４】実施例74 ｐ−メトキシベンジル 3-(6,7−ジ-tert-ブトキシカル
ボニルオキシ-4- オキソ-4H-1-ベンゾチオピラン-2- イ
ル）チオメチル-7-[(Z)-2-メトキシイミノ-2-(2- トリ
チルアミノチアゾール-4- イル）アセトアミド]-3-セフ
ェム-4- カルボキシレート 実施例３と同様に実施例73の化合物 778mg（0.648mmol)
から表記化合物 484mg（0.408 mmol）を得た（収率63
％）。

【０２１５】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.56（18Ｈ，ｓ），3.41（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1H
z），3.68（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.77（３Ｈ，
ｓ），4.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.5Hz），4.07（３Ｈ，
ｓ），4.34（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.5Hz），5.01（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），5.13（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），5.
21（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），5.89（１Ｈ，dd，Ｊ＝
4.9， 8.8Hz），6.73（１Ｈ，ｓ），6.8 〜 7.4（21
Ｈ，ｍ），8.33（１Ｈ，ｓ）．

【０２１６】実施例75 ７β−［(Z)-2-（2-アミノチアゾール-4- イル)-2-メト
キシイミノアセトアミド］-3-(6,7-ジヒドロキシ-4- オ
キソ-4H-1-ベンゾチオピラン-2- イル）チオメチル-3-
セフェム-4- カルボン酸ナトリウム塩 実施例４と同様に実施例74の化合物 266mg（0.224mmol)
から表記化合物96.8mg（0.150mmol)を得た（収率67
％）。

【０２１７】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ₃ ＯＤ，
δ）：3.40（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.4Hz），3.75（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝17.4Hz），3.96（３Ｈ，ｓ），4.02（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.66（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），5.
07（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），5.75（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
4.9Hz），6.83（１Ｈ，ｓ），6.94（１Ｈ，ｓ），7.00
（１Ｈ，ｓ），7.71（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢr ，cm^-1）：1750，1550．

【０２１８】実施例76 ｐ−メトキシベンジル 3-(6,7−ジ-tert-ブトキシカル
ボニルオキシ-4- オキソ-4H-1-ベンゾチオピラン-2- イ
ル）チオメチル-7-[(Z)-2-（2-トリチルアミノチアゾー
ル-4- イル)-2-トリチルオキシイミノアセトアミド)-3-
セフェム-4- カルボキシレート 1-オキシド 実施例20と同様にｐ−メトキシベンジル 3-クロロメチ
ル-7-[(Z)-2-トリチルオキシイミノ-2-(トリチルアミノ
チアゾール-4- イル）アセトアミド]-3-セフェム-4- カ
ルボキシレート 1-オキシド1.07ｇ（1.03mmol）及び実
施例72の化合物483mg（1.13mmol）から表記化合物 461m
g（0.323 mmol）を得た（収率31％）。

【０２１９】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.57（18Ｈ，ｓ），3.12（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.4H
z），3.47（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.4Hz），3.71（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝14.2Hz），3.78（３Ｈ，ｓ），4.39（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），4.82（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.
17（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），5.27（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1
1.7Hz），6.26（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9 ，10.3Hz），6.87
（１Ｈ，ｓ），6.9 〜 7.4（36Ｈ，ｍ），8.33（１Ｈ，
ｓ）．

【０２２０】実施例77 ｐ−メトキシベンジル 3-（6,7-ジ-tert-ブトキシカル
ボニルオキシ-4- オキソ-4H-1-ベンゾチオピラン-2- イ
ル）チオメチル-7-[(Z)-2-（2-トリチルアミノチアゾー
ル-4- イル)-2-トリチルオキシイミノアセトアミド]-3-
セフェム-4- カルボキシレート 実施例３と同様に実施例76の化合物 457mg（0.320mmol)
から表記化合物 353mg（0.250mmol)を得た（収率78
％）。

【０２２１】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.56（18Ｈ，ｓ），3.23（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.4H
z），3.59（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.4Hz），3.77（３Ｈ，
ｓ），3.98（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.7Hz），4.34（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝12.7Hz），5.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），5.
14（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），5.23（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1
1.7Hz），6.01（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 4.9， 8.8Hz），6.86
（１Ｈ，ｓ），6.9 〜 7.4（36Ｈ，ｍ），8.32（１Ｈ，
ｓ）．

【０２２２】実施例78 ７β−［(Z)-2-（2-アミノチアゾール-4- イル)-2-ヒド
ロキシイミノアセトアミド]-3-（6,7-ジヒドロキシ-4-
オキソ-4H-1-ベンゾチオピラン-2- イル）チオメチル-3
- セフェム-4- カルボン酸ナトリウム塩 実施例４と同様に実施例77の化合物 349mg（0.247mmol)
から表記化合物 101mg（0.160mmol)を得た（収率65
％）。

【０２２３】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ₃ ＯＤ，
δ）：3.40（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.4Hz），3.73（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝17.4Hz），4.06（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.0Hz），4.
55（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.0Hz），5.08（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
4.9Hz），5.78（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），6.76（１
Ｈ，ｓ），6.84（１Ｈ，ｓ），6.91（１Ｈ，ｓ），7.64
（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢr ，cm^-1）：1750，1540． ＳＩＭＳ（Ｍ／Ｚ）： 630（Ｍ＋１）⁺ ．

【０２２４】実施例79 2-ブロモ-3- クロロ-4,5- ジメトキシベンズアルデヒド 6-ブロモ-5- クロロバニリン5.39ｇ（20.3mmol）をアセ
トニトリル50mlに懸濁し、1.8-ジアザビシクロ[5,4,0]-
7-ウンデセン3.04ml（20.3mmol）、ヨウ化メチル2.53ml
（40.6mmol）を氷冷下滴下する。室温にて５時間攪拌し
た後、ジイソプロピルエチルアミン 3.9ml（ 22.33mmo
l）及びヨウ化メチル2.53ml（40.6mmol）を氷冷下加
え、室温にて20時間攪拌する。溶媒を留去した後、残渣
にジクロロメタン 200mlを加え水洗する。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥の後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（Ｈex：ＡｃＯＥｔ＝５：１）にて精製
し無色針状晶の表記化合物を得た。4.04ｇ（収率71
％）。融点 118.5〜 119.1℃。

【０２２５】元素分析値（％）：Ｃ₉ Ｈ₈ Ｂr ＣｌＯ₃
として 計算値 Ｃ： 38.67；Ｈ：2.88 実測値 Ｃ： 38.65；Ｈ：2.75

【０２２６】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：3.93（３Ｈ，ｓ），3.96（３Ｈ，ｓ），7.44（１
Ｈ，ｓ），10.28（１Ｈ，ｓ）．

【０２２７】実施例80 2-ブロモ-3- クロロ-4,5- ジメトキシアセトフェノン 実施例79の化合物3.90ｇ（14mmol）のＴＨＦ20ml溶液
に、マグネシウム3.40ｇ（14mmol），ヨウ化メチル1.05
ml（16.8mmol）及びジエチルエーテル 5.7mlより調製し
たグリニヤール試薬を氷冷下滴下する。室温にて40分攪
拌した後、飽和ＮＨ₄ Ｃｌ水溶液 8.5mlを加え更に10分
攪拌する。有機層を分取し、水層をエーテル抽出（50ml
×２）する。有機層を合わせ飽和食塩水洗浄の後、無水
硫酸マグネシウム乾燥し、濃縮残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（Ｈex：ＡｃＯＥｔ＝４：１）にて
精製し淡黄色粉末を得た。得られた淡黄色粉末をジクロ
ロメタン 2.7mlに溶解した後、ピリジニウムクロロクロ
メート4.81ｇ（22.32mmol），モレキュラーシーブス粉
末5.58ｇを含むジクロロメタン55mlに滴下した。室温に
て50分攪拌した後、有機層を分取する。残渣にジエチル
エーテル50mlを加え激しく攪拌した後、エーテル層を分
取する。この操作を３回行ないエーテル層と先のジクロ
ロメタン層を合わせ飽和重曹水，飽和食塩水で洗浄す
る。無水硫酸マグネシウム乾燥の後、濃縮残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈex：ＡｃＯＥｔ＝
４：１）にて精製し淡黄色粉末の表記化合物を得た。2.
86ｇ（収率70％）。

【０２２８】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：2.64（３Ｈ，ｓ），3.88（６Ｈ，ｓ），6.88（１
Ｈ，ｓ）．

【０２２９】実施例81 8-クロロ-6,7- ジメトキシ-2- メチルチオ-4-オキソ-4
Ｈ-1- ベンゾチオピラン 実施例17と同様に実施例80の化合物2.85ｇ（9.70mmol）
から白色粉末の表記化合物を得た。2.50ｇ（収率85
％）。

【０２３０】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：2.65（３Ｈ，ｓ），3.98（６Ｈ，ｓ），6.84（１
Ｈ，ｓ），7.93（１Ｈ，ｓ）．

【０２３１】実施例82 8-クロロ-6,7- ジヒドロキシ-2- メチルチオ-4- オキソ
-4Ｈ-1- ベンゾチオピラン 実施例54と同様に実施例81の化合物2.03ｇ（6.69mmol）
から淡黄色粉末の表記化合物を得た。 0.947ｇ（収率52
％）。

【０２３２】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＤＭＳＯ−d6，
δ）：2.69（３Ｈ，ｓ），6.76（１Ｈ，ｓ），7.70（１
Ｈ，ｓ）．

【０２３３】実施例83 8-クロロ-6,7- ジ-tert-ブトキシカルボニルオキシ-2-
メチルチオ-4- オキソ-4Ｈ-1- ベンゾチオピラン 実施例70と同様に実施例82の化合物 0.947ｇ（3.45mmo
l）から無色油状物の表記化合物を得た。1.43ｇ（収率8
7％）。

【０２３４】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.55（９Ｈ，ｓ），1.57（９Ｈ，ｓ），2.66（３
Ｈ，ｓ），6.84（１Ｈ，ｓ），8.33（１Ｈ，ｓ）．

【０２３５】実施例84 8-クロロ-6,7- ジ-tert-ブトキシカルボニルオキシ-2-
メチルスルフィニル-4- オキソ-4Ｈ-1- ベンゾチオピラ
ン 実施例18と同様に実施例83の化合物1.37ｇ（2.88mmol）
から白色粉末の表記化合物を得た。1.40ｇ（収率99
％）。

【０２３６】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.56（９Ｈ，ｓ），1.58（９Ｈ，ｓ），2.98（３
Ｈ，ｓ），7.30（１Ｈ，ｓ），8.40（１Ｈ，ｓ）．

【０２３７】実施例85 ｐ−メトキシベンジル 3-(8- クロロ-6,7- ジ-tert-ブ
トキシカルボニルオキシ-4- オキソ-4Ｈ-1- ベンゾチオ
ピラン-2- イル）チオメチル-7- ［(Z)-メトキシイミノ
-2-(2-トリチルアミノチアゾール-4- イル）アセトアミ
ド］-3- セフェム-4- カルボキシレート 実施例84の化合物 0.446ｇ（ 0.912mmol）をＴＨＦ 5.0
mlに溶解した後、氷冷下１Ｎ−ＮａＳＨ水溶液1.82mlを
滴下し、室温にて１時間攪拌する。反応液を減圧濃縮
し、残渣をジメチルホルムアミド 2.0mlに溶解する。氷
冷下３Ｎ−ＨＣｌを用いてｐＨを 3.0に調製し橙色溶液
を得た。（Ａ液）。ｐ−メトキシベンジル 3-クロロメ
チル-7-[(Z)-2-メトキシイミノ-2-(2-トリチルアミノチ
アゾール-4- イル）アセトアミド]-3-セフェム-4- カル
ボキシレート0.60ｇ（0.76mmol）をジメチルホルムアミ
ド 1.5mlに溶解し氷冷下ヨウ化ナトリウム 136.8mg（
0.912mmol）を加え室温にて30分攪拌する。次いでこの
反応液に氷冷下、先のＡ液を滴下し室温にて１時間攪拌
する。反応液を氷水40mlに注ぎ析出物を濾取する。得ら
れた析出物をジクロロメタン 200mlに溶解し水洗の後飽
和食塩水洗浄する。無水硫酸マグネシウム乾燥の後、濃
縮残渣をカラム精製（ＭｅＯＨ：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ＝１：9
9）し淡黄色カラメル状の表記化合物を得た。0.290ｇ
（収率31％）。

【０２３８】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.56（９Ｈ，ｓ），1.57（９Ｈ，ｓ），3.56（２
Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝18.1Hz），3.77（３Ｈ，ｓ），4.21
（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝13.2Hz），4.07（３Ｈ，ｓ），5.
02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），5.18（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ
＝11.7Hz），5.89（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 4.9Hz， 9.3Hz），
6.73（１Ｈ，ｓ），6.85（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 8.8Hz），6.
98（１Ｈ，ｓ），7.28〜7.31（17Ｈ，ｍ），8.33（１
Ｈ，ｓ）．

【０２３９】実施例86 ７β-[(Z)-2-(2- アミノチアゾール-4- イル)-2-メトキ
シイミノアセトアミド]-3-（8-クロロ-6,7- ジヒドロキ
シ-4- オキソ-4Ｈ-1- ベンゾチオピラン-2- イル）チオ
メチル-3- セフェム-4- カルボン酸ナトリウム塩 実施例４と同様に実施例85の化合物 0.284ｇ（ 0.233mm
ol）から淡黄色粉末の表記化合物を得た。71.6mg（収率
45％）。

【０２４０】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，Ｄ₂ Ｏ，δ）：3.
63（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝17.6Hz），4.18（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝13.7Hz），3.98（３Ｈ，ｓ），5.16（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 4.4Hz），5.73（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz），6.9
7（１Ｈ，ｓ），7.00（１Ｈ，ｓ），7.52（１Ｈ，
ｓ）． ＩＲ（ＫＢr ，cm^-1）：1740，1600．

【０２４１】実施例87 ｐ−メトキシベンジル 7-[(Z)-2-tert-ブトキシカルボ
ニルメトキシイミノ-2-(2-トリチルアミノチアゾール-4
- イル）アセトアミド]-3-（8-クロロ-6,7- ジ-tert-ブ
トキシカルボニルオキシ-4- オキソ-4Ｈ-1- ベンゾチオ
ピラン-2- イル）チオメチル-3- セフェム-4- カルボキ
シレート 実施例85と同様に実施例84の化合物 0.151ｇ（ 0.307mm
ol）及びｐ−メトキシベンジル 7-[(Z)-2-tert-ブトキ
シカルボニルメトキシイミノ-2-(2-トリチルアミノチア
ゾール-4- イル）アセトアミド]-3-クロロメチル-3- セ
フェム-4- カルボキシレート 0.229ｇ（ 0.256mmol）を
用い淡黄色カラメル状の表記化合物を得た。0.177 ｇ
（収率52％）。

【０２４２】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.44（９Ｈ，ｓ），1.56（９Ｈ，ｓ），1.57（９
Ｈ，ｓ），3.52（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝18.1Hz），3.77
（３Ｈ，ｓ），4.20（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝13.2Hz），4.
76（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝17.1Hz），5.01（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝ 4.9Hz），5.18（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝11.7Hz），5.87
（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 4.9Hz， 8.8Hz），6.80（１Ｈ，
ｓ），6.85（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 8.3Hz），6.96（１Ｈ，
ｓ），7.27〜7.32（17Ｈ，ｍ），8.33（１Ｈ，ｓ），8.
70（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 8.8Hz）．

【０２４３】実施例88 ７β-[(Z)-2-(2- アミノチアゾール-4- イル)-2-カルボ
キシメトキシイミノアセトアミド]-3-（8-クロロ-6,7-
ジヒドロキシ-4- オキソ-4Ｈ-1- ベンゾチオピラン-2-
イル）チオメチル-3- セフェム-4- カルボン酸ジナトリ
ウム塩 実施例４と同様に実施例87の化合物 0.169ｇ（ 0.128mm
ol）から淡黄色粉末の表記化合物を得た。87.8mg（収率
92％）。

【０２４４】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，Ｄ₂ Ｏ，δ）：3.
63（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝17.6Hz），4.22（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝13.7Hz），4.57（２Ｈ，ｓ），5.17（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），5.75（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz），7.0
4（１Ｈ，ｓ），7.05（１Ｈ，ｓ），7.54（１Ｈ，
ｓ）． ＩＲ（ＫＢr ，cm^-1）：1760，1690．

【０２４５】実施例89 ｐ−メトキシベンジル 7-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4- チ
アジアゾール-3- イル）-2- メトキシイミノアセトアミ
ド]-3-(6,7- ジ-tert-ブトキシカルボニルオキシ-4- オ
キソ-4Ｈ-1- ベンゾチオピラン-2- イル）チオメチル-3
- セフェム-4-カルボキシレート 実施例85と同様に実施例71の化合物 0.493ｇ（1.08mmo
l）及びｐ−メトキシベンジル 7-[(Z)-2-(5-アミノ-1,
2,4- チアジアゾール-3- イル）-2- メトキシイミノア
セトアミド]-3-クロロメチル-3- セフェム-4-カルボキ
シレート0.50ｇ（0.90mmol）を用い淡黄色カラメル状の
表記化合物を得た。 0.724ｇ（収率85％）。

【０２４６】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.56（18Ｈ，ｓ），3.55（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝1
8.6Hz），3.76（３Ｈ，ｓ），4.09（３Ｈ，ｓ），4.21
（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝13.2Hz），5.06（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
4.9Hz），5.16（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝11.7Hz），6.10
（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 4.9Hz， 8.8Hz），6.63（２Ｈ，ｂr
ｓ），6.85（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 8.8Hz），6.95（１Ｈ，
ｓ），7.29（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 8.8Hz），7.44（１Ｈ，
ｓ），8.31（１Ｈ，ｓ），8.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 8.8H
z）．

【０２４７】実施例90 ７β-[(Z)-2-（5-アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イ
ル）-2- メトキシイミノアセトアミド]-3-（6,7-ジヒド
ロキシ-4- オキソ-4Ｈ-1- ベンゾチオピラン-2- イル）
チオメチル-3- セフェム-4- カルボン酸ナトリウム塩 実施例４と同様に実施例89の化合物 0.691ｇ（0.73mmo
l）淡黄色粉末の表記化合物を得た。 191.8mg（収率41
％）。

【０２４８】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ₃ ＯＤ，
δ）：3.56（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝17.6Hz），4.04（３
Ｈ，ｓ），4.28（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝12.7Hz），5.07
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），5.79（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9
Hz），6.71（１Ｈ，ｓ），6.91（１Ｈ，ｓ），7.60（１
Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢr ，cm^-1）：1755，1590．

【０２４９】実施例91 ｐ−メトキシベンジル 7-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4- チ
アジアゾール-3- イル）-2- エトキシイミノアセトアミ
ド]-3-(6,7- ジ-tert-ブトキシカルボニルオキシ-4- オ
キソ-4Ｈ-1- ベンゾチオピラン-2- イル）チオメチル-3
- セフェム-4-カルボキシレート 実施例85と同様に実施例71の化合物 0.482ｇ（1.06mmo
l）及びｐ−メトキシベンジル 7-[(Z)-2-(5-アミノ-1,
2,4- チアジアゾール-3- イル）-2- エトキシイミノア
セトアミド]-3-クロロメチル-3- セフェム-4-カルボキ
シレート0.50ｇ（0.88mmol）を用い淡黄色カラメル状の
表記化合物を得た。 0.631ｇ（収率75％）。

【０２５０】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.32（３Ｈ，ｔ），1.56（18Ｈ，ｓ），3.55（２
Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝18.1Hz），3.77（３Ｈ，ｓ），4.20
（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝13.2Hz），4.37（２Ｈ，ｑ），5.
06（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），5.16（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ
＝11.7Hz），6.08（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 4.9Hz， 9.3Hz），
6.51（２Ｈ，ｂr ｓ），6.86（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 8.8H
z），6.96（１Ｈ，ｓ），7.29（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 8.8H
z），7.44（１Ｈ，ｓ），8.05（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 9.3H
z），8.32（１Ｈ，ｓ）．

【０２５１】実施例92 ７β-[(Z)-2-（5-アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イ
ル）-2- エトキシイミノアセトアミド]-3-（6,7-ジヒド
ロキシ-4- オキソ-4Ｈ-1- ベンゾチオピラン-2- イル）
チオメチル-3- セフェム-4- カルボン酸ナトリウム塩 実施例４と同様に実施例91の化合物0.620g（ 0.647mmo
l）から淡黄色粉末の表記化合物を得た。 171.2mg（収
率40％）。

【０２５２】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ₃ ＯＤ，
δ）：1.34（３Ｈ，ｔ），3.56（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝1
7.6Hz），4.299 （２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝13.2Hz），4.304
（２Ｈ，ｑ），5.08（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），5.79
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），6.82（１Ｈ，ｓ），6.92
（１Ｈ，ｓ），7.64（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢr ，cm^-1）：1760，1600．

【０２５３】実施例93 3-ブロモ-6,7- メチレンジオキシ-2- メチルチオ-4- オ
キソ-4Ｈ-1- ベンゾチオピラン 実施例61の化合物 600mg（2.38mmol）の酢酸６ml懸濁液
に室温で臭素 0.227ml（2.38mmol）を加え、50℃で３時
間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチルで洗い、表記
化合物 935mgを得た。

【０２５４】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ｄ₆ ＤＭＳＯ，
δ）：2.74（３Ｈ，ｓ），6.25（２Ｈ，ｓ），7.58（１
Ｈ，ｓ），7.68（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（Ｍ／Ｚ）： 330（Ｍ⁺ ）．

【０２５５】実施例94 3-ブロモ-6,7- ジヒドロキシ-2- メチルチオ-4- オキソ
-4Ｈ-1- ベンゾチオピラン 実施例54と同様に実施例93の化合物 935mg（2.82mmol）
から表記化合物 232mg（ 0.726mmol）を得た（収率26
％）。

【０２５６】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ｄ₆ ＤＭＳＯ，
δ）：2.71（３Ｈ，ｓ），7.13（１Ｈ，ｓ），7.70（１
Ｈ，ｓ）． ＭＳ（Ｍ／Ｚ）： 318（Ｍ⁺ ）．

【０２５７】実施例95 3-ブロモ-6,7- ジ-tert-ブトキシカルボニルオキシ-2-
メチルチオ-4- オキソ-4Ｈ-1- ベンゾチオピラン 実施例70と同様に実施例94の化合物 232mg（ 0.726mmo
l）から表記化合物 189mg（ 0.365mmol）を得た（収率5
0％）。

【０２５８】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.56（18Ｈ，ｓ），2.68（３Ｈ，ｓ），7.59（１
Ｈ，ｓ），8.39（１Ｈ，ｓ）．

【０２５９】実施例96 3-ブロモ-6,7- ジ-tert-ブトキシカルボニルオキシ-2-
メチルスルフィニル-4- オキソ-4Ｈ-1- ベンゾチオピラ
ン 実施例18と同様に実施例95の化合物 189mg（ 0.365mmo
l）から表記化合物 204mgを得た。

【０２６０】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.57（18Ｈ，ｓ），3.08（３Ｈ，ｓ），7.75（１
Ｈ，ｓ），8.43（１Ｈ，ｓ）．

【０２６１】実施例97 ｐ−メトキシベンジル 3-(3- ブロモ-6,7- ジ-tert-ブ
トキシカルボニルオキシ-4- オキソ-4Ｈ-1- ベンゾチオ
ピラン-2- イル）チオメチル-7- ［(Z)-2-メトキシイミ
ノ-2- （2-トリチルアミノチアゾール-4- イル）アセト
アミド］-3- セフェム-4- カルボキシレート 温で１Ｎ硫化水素ナトリウム（ 0.358mmol）を加え、10
分間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に重ソウ44.7mg，水
3.4mlの溶液を加え、ジクロロメタンで洗浄した。１Ｎ
塩酸 0.7mlを加え、ジクロロメタン１mlで抽出しジクロ
ロメタン溶液を得た。（Ａ液）

【０２６２】ｐ−メトキシベンジル 3-クロロメチル-7
-[(Z)-2-メトキシイミノ-2-(2-トリチルアミノチアゾー
ル-4- イル）アセトアミド]-3-セフェム-4- カルボキシ
レート 138mg（ 0.173mmol），ジメチルホルムアミド
0.4mlの溶液にヨウ化ナトリウム31.2mg（1.12mmol）を
加え、１時間攪拌した。（Ｂ液）

【０２６３】氷冷下、Ａ液をＢ液に加え、室温で２時間
攪拌した。氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機
層を水，飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、溶媒を留去した。残渣のシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ジクロロメタン−酢酸エチル 20：
１）を行い、表記化合物54.0mg（0.0428mmol）を得た
（収率25％）。

【０２６４】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.57（18Ｈ，ｓ），3.44（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1H
z），3.70（３Ｈ，ｓ），3.7 〜 3.8（１Ｈ，ｍ），4.0
〜 4.1（１Ｈ，ｍ），4.06（３Ｈ，ｓ），4.44（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.7Hz），5.04（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9H
z），5.17（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），5.22（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝11.7Hz），5.92（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 4.9， 8.8H
z），6.8 〜 7.3（20Ｈ，ｍ），7.41（１Ｈ，ｓ），8.3
7（１Ｈ，ｓ）．

【０２６５】実施例98 ７β−[(Z)-2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-メトキ
シイミノアセトアミド]-3-（3-ブロモ-6,7- ジヒドロキ
シ-4- オキソ-4Ｈ-1- ベンゾチオピラン-2- イル）チオ
メチル-3- セフェム-4- カルボン酸ナトリウム塩 実施例４と同様に実施例97の化合物 204mg（ 0.162mmo
l）から表記化合物94.3mg（ 0.131mmol）を得た（収率8
1％）。

【０２６６】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ₃ ＯＤ，
δ）：3.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.3Hz），3.78（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝17.3Hz），3.97（３Ｈ，ｓ），4.14（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝12.2Hz），4.59（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.2Hz），5.
11（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），5.78（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
4.9Hz），6.68（１Ｈ，ｓ），6.84（１Ｈ，ｓ），7.60
（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢr ，cm^-1）：1750，1620．

【０２６７】実施例99 ｐ−メトキシベンジル 3-(3-ブロモ-6,7- ジ-tert-ブ
トキシカルボニルオキシ-4- オキソ-4Ｈ-1- ベンゾチオ
ピラン-2- イル）チオメチル-7-[(Z)-2-tert-ブトキシ
カルボニルメトキシイミノ-2-(2-トリチルアミノチアゾ
ール-4- イル）アセトアミド]-3-セフェム-4- カルボキ
シレート 実施例97と同様にｐ−メトキシベンジル 7-[(Z)-2-ter
t-ブトキシカルボニルメトキシイミノ-2-(2-トリチルア
ミノチアゾール-4- イル）アセトアミド]-3-クロロメチ
ル-3- セフェム-4- カルボキシレート 301mg（ 0.336mm
ol）から表記化合物 262mg（ 0.192mmol）を得た（収率
57％）。

【０２６８】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.45（９Ｈ，ｓ），1.57（18Ｈ，ｓ），3.44（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.67（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1H
z），3.71（３Ｈ，ｓ），4.10（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.2H
z），4.32（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.2Hz），4.73（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝17.1Hz），4.79（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Hz），5.
04（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），5.20（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1
1.7Hz），5.25（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），5.90（１
Ｈ，dd，Ｊ＝ 4.9， 8.8Hz），6.8 〜 7.3（20Ｈ，
ｍ），7.43（１Ｈ，ｓ），8.37（１Ｈ，ｓ）．

【０２６９】実施例 100 ７β-[(Z)-2-(2- アミノチアゾール-4- イル）-2- カル
ボキシメトキシイミノアセトアミド]-3-(3- ブロモ-6,7
- ジヒドロキシ-4- オキソ-4Ｈ-1- ベンゾチオピラン-2
- イル）チオメチル-3- セフェム-4- カルボン酸ジナト
リウム塩 実施例４と同様に実施例99の化合物 260mg（ 0.191mmo
l）から表記化合物 113mg（ 0.146mmol）を得た（収率7
7％）。

【０２７０】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ₃ ＯＤ，
δ）：3.46（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.8Hz），3.78（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝17.8Hz），4.12（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.2Hz），4.
54（２Ｈ，ｓ），4.69（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.2Hz），5.12
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），5.76（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9
Hz），6.68（１Ｈ，ｓ），6.89（１Ｈ，ｓ），7.59（１
Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢr ，cm^-1）：1750，1600．

【０２７１】実施例 101 3-シアノ-2- メチルスルフィニル-4- オキソ-4Ｈ-1- ベ
ンゾチオピラン 実施例18と同様に3-シアノ-2- メチルチオ-4- オキソ-4
Ｈ-1- ベンゾチオピラン（W.D.Rudorf,Tetrahedron, 3
4,725(1978). ） 100mg（ 0.429mmol）から表記化合物
106mg（ 0.423mmol）を得た（収率99％）。

【０２７２】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ｄ₆ ＤＭＳＯ，
δ）：3.14（３Ｈ，ｓ），7.81（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 7.3，
7.8Hz），7.93（１Ｈ，dd，Ｊ＝7.3， 8.3Hz），8.23
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 8.3Hz），8.40（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 7.8
Hz）． ＭＳ（Ｍ／Ｚ）： 249（Ｍ⁺ ）．

【０２７３】実施例 102 3-シアノ-2- メルカプト-4- オキソ-4Ｈ-1- ベンゾチオ
ピラン 実施例19と同様に実施例 101の化合物92.9mg（ 0.373mm
ol）から表記化合物70.0mg（ 0.319mmol）を得た（収率
86％）。

【０２７４】¹ Ｈ＝ＮＭＲ（400MHz，ｄ₆ ＤＭＳＯ，
δ）：7.3 〜 7.5（２Ｈ，ｍ），7.54（１Ｈ，dd，Ｊ＝
7.3， 7.8Hz），8.13（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 7.8Hz）． ＭＳ（Ｍ／Ｚ）： 219（Ｍ⁺ ）．

【０２７５】実施例 103 ｐ−メトキシベンジル 3-(3-シアノ-4- オキソ-4Ｈ-1
- ベンゾチオピラン-2- イル）チオメチル-7-[(Z)-2-メ
トキシイミノ-2-(2-トリチルアミノチアゾール-4-イ
ル）アセトアミド]-3-セフェム-4- カルボキシレート 実施例20と同様にｐ−メトキシベンジル 3-クロロメチ
ル-7-[(Z)-2-メトキシイミノ-2-(2-トリチルアミノチア
ゾール-4- イル）アセトアミド]-3-セフェム-4- カルボ
キシレート 300mg（ 0.378mmol）と実施例 102の化合物
91.1mg（ 0.416mmol）から表記化合物 276mg（ 0.282mm
ol）を得た（収率75％）。

【０２７６】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：3.44（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.74（３Ｈ，
ｓ），3.79（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），4.08（３Ｈ，
ｓ），4.19（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.7Hz），4.58（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝12.7Hz），5.07（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），5.
16（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），5.20（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1
1.7Hz），5.93（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 4.9， 8.8Hz），6.8
〜 7.6（24Ｈ，ｍ）．

【０２７７】実施例 104 ７β-[(Z)-2-(2- アミノチアゾール-4- イル）-2- メト
キシイミノアセトアミド]-3-(3- シアノ-4- オキソ-4Ｈ
-1- ベンゾチオピラン-2- イル）チオメチル-3- セフェ
ム-4- カルボン酸ナトリウム塩 実施例４と同様に実施例 103の化合物 269mg（ 0.275mm
ol）から表記化合物63.6mg（0.0999mmol）を得た（収率
36％）。

【０２７８】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ₃ ＯＤ，
δ）：3.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.82（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.97（３Ｈ，ｓ），4.22（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝13.7Hz），5.04（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），5.
12（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），5.78（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
4.9Hz），6.83（１Ｈ，ｓ），7.3〜 8.4（４Ｈ，ｍ）． ＳＩＭＳ（Ｍ／Ｚ）： 637（Ｍ＋１）⁺ ． ＩＲ（ＫＢr ，cm^-1）：1750，1600．

【０２７９】実施例 105 ｐ−メトキシベンジル 3-(3-シアノ-4- オキソ-4Ｈ-1
- ベンゾチオピラン-2- イル）チオメチル-7-[(Z)-2-(2
- トリチルアミノチアゾール-4- イル）-2- トリチルオ
キシイミノアセトアミド]-3-セフェム-4- カルボキシレ
ート 実施例20と同様にｐ−メトキシベンジル 3-クロロメチ
ル-7-[(Z)-2- (2-トリチルアミノチアゾール-4- イル）
-2- トリチルオキシイミノアセトアミド-3- セフェム-4
- カルボキシレート 386mg（ 0.378mmol）と実施例 102
の化合物91.1mg（ 0.416mmol）から表記化合物 200mg
（ 0.166mmol）を得た（収率44％）。

【０２８０】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：3.25（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.67（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.74（３Ｈ，ｓ），4.1 〜 4.2（１
Ｈ，ｍ），4.60（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），5.06（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），5.19（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7H
z），5.23（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），6.05（１Ｈ，d
d，Ｊ＝ 4.9， 8.8Hz），6.8 〜 7.7（39Ｈ，ｍ）．

【０２８１】実施例 106 ７β-[(Z)-2-(2- アミノチアゾール-4- イル）-2- ヒド
ロキシイミノアセトアミド]-3-(3- シアノ-4- オキソ-4
Ｈ-1- ベンゾチオピラン-2- イル）チオメチル-3- セフ
ェム-4- カルボン酸ナトリウム塩 実施例４と同様に実施例 105の化合物 196mg（ 0.162mm
ol）から表記化合物52.8mg（0.0848mmol）を得た（収率
52％）。

【０２８２】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：3.43（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.81（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝17.6Hz），4.21（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），5.
05（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），5.13（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
4.9Hz），5.81（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），6.77（１
Ｈ，ｓ），7.3 〜 8.4（４Ｈ，ｍ）． ＳＩＭＳ（Ｍ／Ｚ）： 623（Ｍ＋１）⁺ ． ＩＲ（ＫＢr ，cm^-1）：1760，1600．

【０２８３】実施例 107 ｐ−メトキシベンジル 7-[(Z)-2-tert-ブトキシカルボ
ニルメトキシイミノ-2-(2-トリチルアミノチアゾール-4
- イル）アセトアミド]-3-(6,7- ジ-tert-ブトキシカル
ボニルオキシ-4- オキソ-4Ｈ-1- ベンゾチオピラン-2-
イル）チオメチル-3- セフェム-4- カルボキシレート 実施例20と同様にｐ−メトキシベンジル 7-[(Z)-2-ter
t-ブトキシカルボニルメトキシイミノ-2-(2-トリチルア
ミノチアゾール-4- イル）アセトアミド]-3-クロロメチ
ル-3- セフェム-4- カルボキシレート 262mg（ 0.293mm
ol）と実施例72の化合物 138mg（ 0.323mmol）から表記
化合物 230mg（ 0.179mmol）を得た（収率61％）。

【０２８４】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.43（９Ｈ，ｓ），1.56（18Ｈ，ｓ），3.38（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.3Hz），3.63（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.3H
z），3.77（３Ｈ，ｓ），4.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2H
z），4.32（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.72（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝17.1Hz），4.78（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Hz），5.
01（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），5.15（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1
2.0Hz），5.21（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.0Hz），5.86（１
Ｈ，dd，Ｊ＝ 4.9， 8.3Hz），6.8 〜 7.4（22Ｈ，
ｍ），8.33（１Ｈ，ｓ）．

【０２８５】実施例 108 ７β-[(Z)-2-(2- アミノチアゾール-4- イル）-2- カル
ボキシメトキシイミノアセトアミド]-3-(6,7- ジヒドロ
キシ-4- オキソ-4Ｈ-1- ベンゾチオピラン-2-イル）チ
オメチル-3- セフェム-4- カルボン酸ジナトリウム塩 実施例４と同様に実施例 107の化合物 230mg（ 0.179mm
ol）から表記化合物84.0mg（ 0.118mmol）を得た（収率
66％）。

【０２８６】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ₃ ＯＤ，
δ）：3.42（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.3Hz），3.74（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝17.3Hz），4.05（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.
54（２Ｈ，ｓ），4.72（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），5.07
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），5.74（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9
Hz），6.87（１Ｈ，ｓ），6.96（１Ｈ，ｓ），7.05（１
Ｈ，ｓ），7.73（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢr ，cm^-1）：1760，1580．

【０２８７】実施例 109 ｐ−メトキシベンジル 7-[(Z)-2-(1-tert- ブトキシカ
ルボニル-1- メチルエトキシ）イミノ-2-(2-トリチルア
ミノチアゾール-4- イル）アセトアミド]-3-(6,7- ジ-t
ert-ブトキシカルボニルオキシ-4- オキソ-4Ｈ-1-ベン
ゾチオピラン-2- イル）チオメチル-3- セフェム-4- カ
ルボキシレート 実施例20と同様にｐ−メトキシベンジル 7-[(Z)-2-(1-
tert- ブトキシカルボニル-1- メチルエトキシイミノ）
-2-(2-トリチルアミノチアゾール-4- イル）アセトアミ
ド]-3-クロロメチル-3- セフェム-4- カルボキシレート
232mg（ 0.752mmol）と実施例72の化合物 118mg（ 0.2
77mmol）から表記化合物 239mg（ 0.182mmol）を得た
（収率72％）。

【０２８８】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.42（９Ｈ，ｓ），1.56（18Ｈ，ｓ），1.58（３
Ｈ，ｓ），1.62（３Ｈ，ｓ），3.38（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1
8.1Hz），3.65（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.77（３
Ｈ，ｓ），4.00（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.9Hz），4.37（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.9Hz），5.00（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9H
z），5.16（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），5.20（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝11.7Hz），5.96（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 4.9， 8.8H
z），6.7 〜 7.4（22Ｈ，ｍ），8.33（１Ｈ，ｓ）．

【０２８９】実施例 110 ７β-[(Z)-2-(2- アミノチアゾール-4- イル）-2-(1-カ
ルボキシ-1- メチルエトキシ）イミノアセトアミド]-3-
(6,7- ジヒドロキシ-4- オキソ-4Ｈ-1- ベンゾチオピラ
ン-2- イル）チオメチル-3- セフェム-4-カルボン酸ジ
ナトリウム塩 実施例４と同様に実施例 109の化合物 120mg（0.0914mm
ol）から表記化合物35.1mg（0.0476mmol）を得た（収率
52％）。

【０２９０】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ₃ ＯＤ，
δ）：1.52（３Ｈ，ｓ），1.55（３Ｈ，ｓ），3.43（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.74（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6H
z），4.06（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.63（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝13.2Hz），5.08（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），5.
75（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），6.81（１Ｈ，ｓ），6.82
（１Ｈ，ｓ），6.92（１Ｈ，ｓ），7.63（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢr ，cm^-1）：1760，1580．

【０２９１】実施例 111 3-エトキシカルボニル-2- メチルチオ-4- オキソ-6,7,8
- トリフルオロ-4Ｈ-1- ベンゾチオピラン エチル 2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイルアセテート
3.00ｇ（11.4mmol），二硫化炭素 870mg（11.4mmol），
乾燥ジメチルスルホキシド９mlの溶液に室温でトリエチ
ルアミン2.31ｇ（22.8mmol）を加え、室温で１時間攪拌
した。次に室温でヨウ化メチル3.24ｇ（22.8mmol）を加
え、２時間攪拌した。氷水に注ぎ、析出晶を濾取し、乾
燥させ、表記化合物2.81ｇ（8.41mmol）を得た（収率74
％）。 融点 113〜５℃

【０２９２】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.40（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.0Hz），2.71（３Ｈ，
ｓ），4.44（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝ 7.0Hz），8.11（１Ｈ， d
dd，Ｊ＝ 2.2， 7.5，10.3Hz）．

【０２９３】元素分析値（％）：Ｃ₁₃Ｈ₉ Ｆ₃ Ｏ₃ Ｓ₂
として 計算値 Ｃ：46.70 ；Ｈ：2.71 実測値 Ｃ：46.66 ；Ｈ：2.69

【０２９４】実施例 112 3-カルボキシ-2- メチルチオ-4- オキソ-6,7,8- トリフ
ルオロ-4Ｈ-1- ベンゾチオピラン 実施例 111の化合物 300mg（ 0.897mmol），酢酸0.54m
l，濃硫酸 0.072ml，水0.36mlの混合物を 100℃で３時
間攪拌した。放冷し、析出晶を濾取し、水洗し、乾燥さ
せ、表記化合物 147mg（ 0.481mmol）を得た（収率54
％）。

【０２９５】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 90MHz，ｄ₆ ＤＭＳＯ，
δ）：2.77（３Ｈ，ｓ），8.12（１Ｈ， ddd，Ｊ＝ 2.
2， 7.5，10.8Hz）． ＭＳ（Ｍ／Ｚ）： 306（Ｍ⁺ ）．

【０２９６】実施例 113 3-(4- メトキシベンジルオキシカルボニル)-2-メチルチ
オ-4- オキソ-6,7,8-トリフルオロ-4Ｈ-1- ベンゾチオ
ピラン 実施例 112の化合物50mg（ 0.163mmol），クロロホルム
0.2mlの懸濁液にｐ−メトキシベンジルクロリド30.7mg
（ 0.196mmol），トリエチルアミン16.5mg（ 0.163mmo
l），ヨウ化ナトリウム29.4mg（ 0.196mmol）を加え、
室温で５時間攪拌した。氷水に注ぎジクロロメタンで抽
出し、有機層を水，飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃ ）を行い、表記化合物2
2.5mg（0.0528mmol）を得た（収率32％）。

【０２９７】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：2.66（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），5.34（２
Ｈ，ｓ），6.90（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 8.6Hz），7.40（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 8.6Hz），8.12（１Ｈ， ddd，Ｊ＝ 2.2，
7.6，10.0Hz）．

【０２９８】実施例 114 3-(4- メトキシベンジルカルボニル)-2-メチルスルフィ
ニル-4- オキソ-6,7,8- トリフルオロ-4- オキソ-4Ｈ-1
- ベンゾチオピラン 実施例18と同様に実施例 113の化合物55.8mg（ 0.131mm
ol）から表記化合物53.7mg（ 0.121mmol）を得た（収率
93％）。

【０２９９】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：3.00（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），5.31（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.5Hz），5.37（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.5H
z），6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 8.8Hz），7.39（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 8.8Hz），8.15（１Ｈ， ddd，Ｊ＝ 2.4， 7.
5， 9.9Hz）．

【０３００】実施例 115 2-メルカプト-3-(4-メトキシベンジルオキシカルボニ
ル)-4-オキソ-6,7,8- トリフルオロ-4Ｈ-1- ベンゾチオ
ピラン 実施例19と同様に実施例 114の化合物53.7mg（ 0.121mm
ol）から表記化合物40.2mg（0.0975mmol）を得た（収率
80％）。

【０３０１】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：3.81（３Ｈ，ｓ），5.41（２Ｈ，ｓ），6.91（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 8.8Hz），7.42（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 8.8H
z），7.9 〜 8.0（１Ｈ，ｍ）．

【０３０２】実施例 116 ｐ−メトキシベンジル 3-[3-(4-メトキシベンジルオキ
シカルボニル)-4-オキソ-6,7,8- トリフルオロ-4Ｈ-1-
ベンゾチオピラン-2- イル］チオメチル-7-[(Z)-2-メト
キシイミノ-2-(2-トリチルアミノチアゾール-4- イル）
アセトアミド]-3-セフェム-4- カルボキシレート 実施例20と同様にｐ−メトキシベンジル 3-クロロメチ
ル-7-[(Z)-2-メトキシイミノ-2-(2-トリチルアミノチア
ゾール-4- イル）アセトアミド]-3-セフェム-4- カルボ
キシレート 157mg（ 0.198mmol）と実施例 115の化合物
89.7mg（ 0.218mmol）から表記化合物 139mg（ 0.119mm
ol）を得た（収率60％）。

【０３０３】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：3.14（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.3Hz），3.52（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝18.3Hz），3.76（３Ｈ，ｓ），3.77（３Ｈ，
ｓ），3.84（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.07（３Ｈ，
ｓ），4.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.95（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），5.06（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.0Hz），5.
12（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.0Hz），5.32（２Ｈ，ｓ），5.85
（１Ｈ，dd，Ｊ＝ 4.9， 9.0Hz），6.8 〜 7.4（24Ｈ，
ｍ），8.0 〜 8.1（１Ｈ，ｍ）．

【０３０４】実施例 117 ７β-[(Z)-2-(2- アミノチアゾール-4- イル）-2- メト
キシイミノアセトアミド]-3-(3- カルボキシ-4- オキソ
-6,7,8- トリフルオロ-4Ｈ-1- ベンゾチオピラン-2- イ
ル）チオメチル-3- セフェム-4- カルボン酸ナトリウム
塩 実施例４と同様に実施例 116の化合物 139mg（ 0.119mm
ol）から表記化合物64.1mg（0.0903mmol）を得た（収率
76％）。

【０３０５】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ₃ ＯＤ，
δ）：3.46（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.86（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.96（３Ｈ，ｓ），4.09（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝12.7Hz），4.68（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.7Hz），5.
11（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），5.74（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
4.9Hz），6.83（１Ｈ，ｓ），8.0〜 8.2（１Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢr ，cm^-1）：1760，1600．

【０３０６】実施例 118 ｐ−メトキシベンジル 3-[3-(4-メトキシベンジルオキ
シカルボニル)-4-オキソ-6,7,8- トリフルオロ-4Ｈ-1-
ベンゾチオピラン-2- イル］チオメチル-7-[(Z)-2-（2-
トリチルアミノチアゾール-4- イル）-2- トリチルオキ
シイミノアセトアミド]-3-セフェム-4- カルボキシレー
ト 実施例20と同様にｐ−メトキシベンジル 3-クロロメチ
ル-7-[(Z)-2-（2-トリチルアミノチアゾール-4- イル）
-2- トリチルオキシイミノアセトアミド]-3-セフェム-4
- カルボキシレート 209mg（ 0.204mmol）と実施例 115
の化合物92.5mg（ 0.224mmol）から表記化合物 163mg
（ 0.116mmol）を得た（収率57％）。

【０３０７】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：3.00（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.46（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.69（３Ｈ，ｓ），3.78（３Ｈ，
ｓ），3.8 〜 3.9（１Ｈ，ｍ），4.44（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
13.2Hz），4.97（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），5.09（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），5.18（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7H
z），5.30（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 2.93Hz ），6.00（１Ｈ，d
d，Ｊ＝ 4.9， 9.0Hz），6.8 〜 7.4（39Ｈ，ｍ），8.0
〜 8.1（１Ｈ，ｍ）．

【０３０８】実施例 119 ７β-[(Z)-2-(2- アミノチアゾール-4- イル）-2- ヒド
ロキシイミノアセトアミド]-3-(3- カルボキシ-4- オキ
ソ-6,7,8- トリフルオロ-4Ｈ-1- ベンゾチオピラン-2-
イル）チオメチル-3- セフェム-4- カルボン酸ナトリウ
ム塩 実施例４と同様にして実施例 118の化合物 160mg（ 0.1
15mmol）から表記化合物50.3mg（0.0723mmol）を得た
（収率63％）。

【０３０９】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ₃ ＯＤ，
δ）：3.46（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.86（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝17.6Hz），4.10（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.7Hz），4.
67（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.7Hz），5.13（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
4.9Hz），5.77（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），6.77（１
Ｈ，ｓ），8.0 〜 8.2（１Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢr ，cm^-1）：1760，1600．

【０３１０】実施例 120 2,3-ジブロモ-4,5- ジメトキシベンズアルデヒド 実施例79と同様に5,6-ジブロモバニリン（Isao Kuboet.
al., Journal ofNatural Products, 53, 50(1990). ）
9.99ｇ（32.2mmol）から表記化合物8.30ｇ（25.6mmo
l）を得た（収率79％）。 融点 126〜７℃

【０３１１】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：3.93（３Ｈ，ｓ），3.95（３Ｈ，ｓ），7.49（１
Ｈ，ｓ）． ＭＳ（Ｍ／Ｚ）： 322（Ｍ⁺ ）．

【０３１２】実施例 121 2,3-ジブロモ-4,5- ジメトキシアセトフェノン 実施例80と同様に実施例 120の化合物8.30ｇ（25.6mmo
l）から表記化合物4.52ｇ（13.4mmol）を得た（収率52
％）。

【０３１３】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：2.64（３Ｈ，ｓ），3.88（３Ｈ，ｓ），3.88（３
Ｈ，ｓ），6.91（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（Ｍ／Ｚ）： 336（Ｍ⁺ ）．

【０３１４】実施例 122 8-ブロモ-6,7- ジメトキシ-2- メチルチオ-4-オキソ-4
Ｈ-1- ベンゾチオピラ 実施例17と同様に実施例 121の化合物3.00ｇ（8.88mmo
l）から表記化合物2.52ｇ（7.26mmol）を得た（収率82
％）。

【０３１５】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：2.66（３Ｈ，ｓ），3.98（３Ｈ，ｓ），4.00（３
Ｈ，ｓ），6.85（１Ｈ，ｓ），8.01（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（Ｍ／Ｚ）： 346（Ｍ⁺ ）．

【０３１６】実施例 123 8-ブロモ-6,7- ジヒドロキシ-2- メチルチオ-4- オキソ
-4Ｈ-1- ベンゾチオピラン 実施例54と同様に実施例 122の化合物2.23ｇ（6.42mmo
l）から表記化合物2.28ｇを得た。

【０３１７】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ｄ₆ ＤＭＳＯ，
δ）：2.69（３Ｈ，ｓ），6.75（１Ｈ，ｓ），7.76（１
Ｈ，ｓ）． ＭＳ（Ｍ／Ｚ）： 318（Ｍ⁺ ）．

【０３１８】実施例 124 8-ブロモ-6,7- ジ-tert-ブトキシカルボニルオキシ-2-
メチルチオ-4- オキソ-4Ｈ-1- ベンゾチオピラン 実施例70と同様に実施例 123の化合物1.98ｇ（6.19mmo
l）から表記化合物2.43ｇ（4.68mmol）を得た（収率76
％）。

【０３１９】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.55（９Ｈ，ｓ），1.57（９Ｈ，ｓ），2.66（３
Ｈ，ｓ），6.83（１Ｈ，ｓ），8.39（１Ｈ，ｓ）．

【０３２０】実施例 125 8-ブロモ-6,7- ジ-tert-ブトキシカルボニルオキシ-2-
メチルスルフィニル-4- オキソ-4Ｈ-1- ベンゾチオピラ
ン 実施例18と同様に実施例 124の化合物1.86ｇ（3.58mmo
l）から表記化合物1.96ｇを得た。

【０３２１】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.56（９Ｈ，ｓ），1.58（９Ｈ，ｓ），2.99（３
Ｈ，ｓ），7.28（１Ｈ，ｓ），8.45（１Ｈ，ｓ）．

【０３２２】実施例 126 ｐ−メトキシベンジル 3-(8- ブロモ-6,7- ジ-tert-ブ
トキシカルボニルオキシ-4- オキソ-4Ｈ-1- ベンゾチオ
ピラン-2- イル）チオメチル-7-[(Z)-2-メトキシイミノ
-2-(2-トリチルアミノチアゾール-4- イル）アセトアミ
ド]-3-セフェム-4- カルボキシレート 実施例85と同様にｐ−メトキシベンジル 3-クロロメチ
ル-7-[(Z)-2-メトキシイミノ-2-(2-トリチルアミノチア
ゾール-4- イル）アセトアミド]-3-セフェム-4- カルボ
キシレート 267mg（ 0.336mmol）と実施例 125の化合物
180mg（ 0.336mmol）から表記化合物 307mg（ 0.243mm
ol）を得た（収率72％）。

【０３２３】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.56（９Ｈ，ｓ），1.57（９Ｈ，ｓ），3.43（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.70（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1H
z），3.77（３Ｈ，ｓ），4.0 〜 4.1（１Ｈ，ｍ），4.0
7（３Ｈ，ｓ），4.36（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），5.02
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），5.13（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7
Hz），5.23（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），5.90（１Ｈ，d
d，Ｊ＝ 4.9， 8.6Hz），6.8 〜 7.4（21Ｈ，ｍ），8.3
8（１Ｈ，ｓ）．

【０３２４】実施例 127 ７β-[(Z)-2-(2- アミノチアゾール-4- イル)-2-メトキ
シイミノアセトアミド]-3-(8- ブロモ-6,7- ジヒドロキ
シ-4- オキソ-4Ｈ-1- ベンゾチオピラン-2- イル）チオ
メチル-3- セフェム-4- カルボン酸ナトリウム塩 実施例４と同様に実施例 126の化合物 302mg（ 0.239mm
ol）から表記化合物130mg（ 0.181mmol）を得た（収率7
5％）。

【０３２５】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ₃ ＯＤ，
δ）：3.44（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.3Hz），3.75（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝17.3Hz），3.96（３Ｈ，ｓ），4.17（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝12.7Hz），4.43（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.7Hz），5.
10（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），5.76（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
4.9Hz），6.83（１Ｈ，ｓ），6.95（１Ｈ，ｓ），7.63
（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢr ，cm^-1）：1760，1600．

【０３２６】実施例 128 ｐ−メトキシベンジル 3-(8- ブロモ-6,7- ジ-tert-ブ
トキシカルボニルオキシ-4- オキソ-4Ｈ-1- ベンゾチオ
ピラン-2- イル）チオメチル-7-[(Z)-2-tert-ブトキシ
カルボニルメトキシイミノ-2-(2-トリチルアミノチアゾ
ール-4- イル）アセトアミド]-3-セフェム-4- カルボキ
シレート 実施例85と同様にｐ−メトキシベンジル 7-[(Z)-2-ter
t-ブトキシカルボニルメトキシイミノ-2-(2-トリチルア
ミノチアゾール-4- イル）アセトアミド]-3-クロロメチ
ル-3- セフェム-4- カルボキシレート 227mg（ 0.254mm
ol）と実施例125の化合物 136mg（ 0.254mmol）から表
記化合物 291mg（ 0.213mmol）を得た（収率84％）。

【０３２７】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：1.44（９Ｈ，ｓ），1.56（９Ｈ，ｓ），1.57（９
Ｈ，ｓ），3.40（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.65（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.77（３Ｈ，ｓ），4.06（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.7Hz），4.35（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.7H
z），4.7 〜 4.8（２Ｈ，ｍ），5.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
4.9Hz），5.15（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），5.22（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），5.8 〜 5.9（１Ｈ，ｍ），6.8
〜 7.4（21Ｈ，ｍ），8.38（１Ｈ，ｓ）．

【０３２８】実施例 129 ７β-[(Z)-2-(2- アミノチアゾール-4- イル)-2-カルボ
キシメトキシイミノアセトアミド]-3-(8- ブロモ-6,7-
ジヒドロキシ-4- オキソ-4Ｈ-1- ベンゾチオピラン-2-
イル）チオメチル-3- セフェム-4- カルボン酸ジナトリ
ウム塩 実施例４と同様に実施例 128の化合物 288mg（ 0.211mm
ol）から表記化合物117mg（ 0.148mmol）を得た（収率7
0％）。

【０３２９】¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ₃ ＯＤ，
δ）：3.44（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.75（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝17.6Hz），4.12（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.7Hz），4.
53（２Ｈ，ｓ），4.33（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.7Hz），5.10
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Hz），5.73（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9
Hz），6.87（１Ｈ，ｓ），6.93（１Ｈ，ｓ），7.62（１
Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢr ，cm^-1）：1760，1600．

【０３３０】実施例 130 6,7-ジメトキシ-2- メチルチオ-4- オキソ-4Ｈ-1- ベン
ゾチオピラン 実施例17と同様に2-ブロモ-4,5- ジメトキシアセトフェ
ノン(Edward McDonaldand Paul Smith, J.C.S. Perkin
I, 837 (1979). ）1.00ｇ（3.86mmol）から表記化合物
802mg（2.99mmol）を得た（収率77％）。

【０３３１】融点 161〜 162℃ 元素分析値（％）：Ｃ₁₂Ｈ₁₂Ｏ₃ Ｓ₂ として 計算値 Ｃ：53.70 ；Ｈ： 4.51 実測値 Ｃ：53.60 ；Ｈ： 4.37 このもののスペクトルデータは実施例48の化合物と一致
した。

【０３３２】実施例 131 6,7-ジヒドロキシ-2- メチルチオ-4- オキソ-4Ｈ-1- ベ
ンゾチオピラン 実施例54と同様に実施例61の化合物33.6ｇ（ 133mmol）
から表記化合物6.81ｇ（28.3mmol）を得た（収率21
％）。

【０３３３】融点 164〜 166℃ このもののスペクトルデータは実施例54の化合物と一致
した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 福田 秀行 栃木県宇都宮市雀宮４−20−11−201 (56)参考文献 特開 昭51−43785（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−22586（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−88088（ＪＰ，Ａ) 米国特許3904618（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/62 A61K 31/00 - 31/80 A61P 31/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式［Ｉ］で表わされる新規セフェム化合
   物及びその薬理上許容される塩又は生理的に加水分解可
   能な無毒性エステル。 ［Ｉ］ 〔式中Ｒ¹ は保護されていてもよいカルボキシル基によ
   り置換されていてもよい直鎖状又は分岐状の低級アルキ
   ル基，トリチル基，水素原子又はフッ素置換低級アルキ
   ル基、Ｒ² は水素原子，金属原子，カルボキシル基の保
   護基又は生体内で加水分解可能なエステルを形成しうる
   エステル残基、Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は同一又は異
   なっていてもよく、水素原子，ハロゲン原子，置換され
   ていてもよい直鎖又は分岐状の低級アルキル基，置換さ
   れていてもよいメルカプト基，低級アルキルアミノ基，
   保護されていてもよい水酸基，低級アルコキシ基，低級
   アルカノイル基，低級アルコキシカルボニル基及びＲ³
   とＲ⁴ で置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ
   基を形成してもよく、Ｒ⁷ は水素原子，シアノ基，ハロ
   ゲン原子又はＣＯＯＲ⁸ （Ｒ⁸ は水素又は低級アルキル
   基）、Ｒ⁹ は保護されていてもよいアミノ基、ＺはＮ又
   はＣＨ、ｎは０又は１を示す。〕
2. 【請求項２】 式［II］で表わされる化合物 ［II］ ［式中、Ｒ¹ は保護されていてもよいカルボキシル基に
   より置換されていてもよい直鎖状又は分岐状の低級アル
   キル基，トリチル基，水素原子又はフッ素置換低級アル
   キル基、Ｒ² は水素原子，金属原子，カルボキシル基の
   保護基又は生体内で加水分解可能なエステルを形成しう
   るエステル残基、Ｒ⁹ は保護されていてもよいアミノ
   基、ＺはＮ又はＣＨ、ｎは０又は１、Ａは脱離基を示
   す。〕に式[III］で表される化合物 [III] 〔式中、Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は同一又は異なって
   いてもよく、水素原子，ハロゲン原子，置換されていて
   もよい直鎖又は分岐状の低級アルキル基，置換されてい
   てもよいメルカプト基，低級アルキルアミノ基，保護さ
   れていてもよい水酸基，低級アルコキシ基，低級アルカ
   ノイル基，低級アルコキシカルボニル基及びＲ³ とＲ⁴
   で置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ基を形
   成してもよく、Ｒ⁷ は水素原子，シアノ基，ハロゲン原
   子又はＣＯＯＲ⁸ （Ｒ⁸ は水素又は低級アルキル基）、
   Ｍは水素原子，金属原子又は４級アンモニウムを示
   す。〕を反応させ、そして必要ならば還元後、この反応
   生成物から保護基を除去することを特徴とする請求項１
   記載の新規セフェム化合物の製造法。
3. 【請求項３】 式［IV］で表わされる化合物 ［IV］ 〔式中、Ｒ² は水素原子，金属原子，カルボキシル基の
   保護基，水素又は生体内で加水分解可能なエステルを形
   成しうるエステル残基、Ｒ³，Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は同
   一又は異なっていてもよく、水素原子，ハロゲン原子，
   置換されていてもよい直鎖又は分岐状の低級アルキル
   基，置換されていてもよいメルカプト基，低級アルキル
   アミノ基，保護されていてもよい水酸基，低級アルコキ
   シ基，低級アルカノイル基，低級アルコキシカルボニル
   基及びＲ³ とＲ⁴ で置換されてもよい低級アルキレンジ
   オキシ基を形成してもよく、Ｒ⁷ は水素原子，シアノ
   基，ハロゲン原子又はＣＯＯＲ⁸ （Ｒ⁸ は水素又は低級
   アルキル基）、ｎは０又は１を示す。〕もしくはそのア
   ミノ基における反応性誘導体又はそれらの塩に式［Ｖ］
   で表わされる化合物 ［Ｖ］ 〔式中、Ｒ¹ は保護されていてもよいカルボキシル基に
   より置換されていてもよい直鎖状又は分岐状の低級アル
   キル基，トリチル基，水素原子又はフッ素置換低級アル
   キル基、ＺはＮ又はＣＨ、Ｒ⁹ は保護されていてもよい
   アミノ基を示す。〕もしくはそのカルボキシル基におけ
   る反応性誘導体又はそれらの塩を反応させ、そして必要
   ならばこの反応生成物から保護基を除去することを特徴
   とする請求項１記載の新規セフェム化合物の製造法。
4. 【請求項４】 請求項１記載の新規セフェム化合物又は
   その薬理学上許容される塩を有効成分として含有する抗
   菌剤。