JPH04225985A - セフアロスポリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、セファロスポリン化合物を第２
殺バクテリア化合物、とくにキノロンに結合する新規な
方法およびそこで使用する中間体に関する。本発明によ
りつくられることに好ましい化合物は、次の式を有する
：

【０００２】

【化１７】

【０００３】式中、Ｒ１はキノロニルまたはアザキノロ
ニル基であり、Ｒ２は水素、低級アルコキシ、アミノ、
低級アルキルチオおよび低級アルカノイルアミノから成
る群より選択される基であり、そしてＲ３は水素および
アシル基から成る群より選択される基である。

【０００４】これらの化合物の製剤学的に許容されうる
塩、加水分解容易なエステルおよび水和物は式Ｉ内に包
含される。

【０００５】セファロスポリンを、その３−位置を経て
、キノロンに、また、その３−位置を経て、結合する方
法は、欧州特許出願公開第０　　２５１　　３３０号、
１９８８年７月１日発行、に記載された。そこに記載さ
れている方法は、３−位置にハロメチル置換基を有する
セファロスポリン化合物および２−位置にエステル保護
されたカルボン酸基を有するエステルを使用する。記載
されている方法は、また、出発物質として、キノロン化
合物の塩（例えば、ナトリウム塩）を使用し、ここで塩
はキノロンの３−カルボン酸と形成される。

【０００６】次いで、前述のセファロスポリンおよびキ
ノロンの出発物質を反応させて、セファロスポリンおよ
びキノロンがそれらのそれぞれの３−位置において式の
エステル結合を経て結合した化合物を生成する。

【０００７】前述の反応はセファロスポリンのあるもの
の中の△３−二重結合を△２−位置に移動することを伴
う。これにより、△３および△２異性体の混合物が生成
する。

【０００８】これらの異性体はクロマトグラフィーおよ
び結晶化のいずれの方法よっても容易に分離されない。

【０００９】さらに、３−ハロメチルセファロスポリン
化合物は、反応条件下に分解し、そして所望のセファロ
スポリン−キノロンエステルの収率は対応して低い。

【００１０】したがって、所望の△３−セファロスポリ
ン−キノロン化合物がこれまで達成されたよりも高い収
率で生成しかつ望ましくない△２−異性体が無視できる
、セファロスポリン化合物をキノロン化合物とエステル
結合を経て組み合わせる方法が必要とされている。また
、所望の精製された△３−異性体を得るためにクロマト
グラフィーの分離技術の使用を必要としないで前述の要
件を満足する方法が必要とされている。

【００１１】本発明は、セファロスポリンおよびキノロ
ンがそれらのそれぞれの３−位置において式のエステル
結合を経て接合した、セファロスポリン−キノロン化合
物を製造する方法、およびそこで有用な中間体を提供す
る。本発明の方法により製造することができる、ことに
好ましいセファロスポリン−キノロン化合物は、式

【００１２】

【化１８】

【００１３】式中、Ｒ１はキノロニルまたはアザキノロ
ニル基であり、Ｒ２は水素、低級アルコキシ、アミノ、
低級アルキルチオおよび低級アルカノイルアミノから成
る群より選択される基であり、そしてＲ３は水素および
アシル基から成る群より選択される基である、を有する
ものである。これらの化合物の製剤学的に許容されうる
塩、加水分解容易なエステルおよび水和物は式Ｉ内に包
含される。

【００１４】本発明によれば、式Ｉの化合物は、式

【０
０１５】

【化１９】

【００１６】式中、Ｒ２は水素、低級アルコキシ、アミ
ノ、低級アルキルチオおよび低級アルカノイルアミノか
ら成る群より選択される基であり、Ｒ３は水素およびア
シル基から成る群より選択される基であり、そしてＲｂ
は２−ＣＯＯＨ置換基と非水性有機溶媒中に可溶性の塩
を形成する有機塩基である、のセファロスポリン化合物
を、式

【００１７】

【化２０】

【００１８】式中、Ｒ１はキノロニルまたはアザキノロ
ニル基であり、そしてＲｆはアルキル、アルケニル、置
換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシ
クロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル
またはアラルキルである、の活性化キノロン化合物と反
応させ、前記反応は非水性有機溶媒中で反応促進剤の存
在下に実施し、次いで（ａ）式Ｉの化合物の加水分解容
易なエステルを調製するために、式Ｉのカルボン酸を対
応するエステルにエステル化するか、あるいは（ｂ）式
Ｉの化合物の塩または水和物または前記塩の水和物を調
製するために、式Ｉの化合物を塩または水和物に転化す
るか、あるいは前記塩の水和物に転化する、ことによっ
て調製される。

【００１９】この反応は反応を促進させるために使用す
る４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）または同等
の化合物の存在下に実施する。反応温度は、好ましくは
低く保持し、好ましくは０℃またはそれ以下であり、最
も好ましくは約−２０〜−２５℃である。

【００２０】式ＩＩＩの中間体は、式

【００２１】

【化２１】

【００２２】式中、Ｒ１は上に定義した通りである、の
化合物を、式

【００２３】

【化２２】

【００２４】式中、Ｒｆは上に定義した通りであり、そ
してＨａｌｏはハロゲン、好ましくは塩素またはフッ素
、最も好ましくは塩素である、のハロホルメートと反応
させることによってつくられる。

【００２５】式ＩＩのセファロスポリンと活性化された
キノロン化合物との反応は、式Ｉのセファロスポリン−
キノロン結合した化合物ならびに式Ｒｆ−ＯＨのアルコ
ールおよび二酸化炭素を生ずる。アルコールＲｆ−ＯＨ
は未反応のキノロンとの反応についてセファロスポリン
化合物（それ自体第１アルコール）と競合するので、Ｒ
ｆは好ましくはアルコールＲｆ−ＯＨが反応性が低い第
２または第３アルコール、最も好ましくは第２アルコー
ルであるように選択される。

【００２６】Ｒｆは好ましくは置換もしくは非置換のシ
クロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル
、アラルキルまたは式

【００２７】

【化２３】 式中、Ｒ７００およびＲ７０１は、同一であるか、ある
いは異なり、置換もしくは非置換のアルキルまたはアル
ケニルであり、より好ましくはＣ１−Ｃ４低級アルキル
であり、そしてＲ７０２は水素、置換もしくは非置換の
アルキルまたはアルケニルであり、より好ましくは水素
またはＣ１−Ｃ４低級アルキルである、の基である。

【００２８】なおより好ましくはＲｆはイソプロピル、
イソブチル、ベンジル、シクロヘキシル、ｐ−メチル−
３−イルまたは２−プロペニルである。最も好ましくは
、Ｒｆはシクロヘキシルである。

【００２９】本発明による方法は所望の△３セファロス
ポリン−キノロン化合物を高い収率で生成するが、望ま
しくない△２異性体は、生成する場合、わずかに無視で
きる量で生成する。クロマトグラフィーの技術は所望の
△３化合物の精製に不必要である。

【００３０】さらに、本発明によれば、式ＩＩの活性化
されたキノロン化合物は、式Ｉのセファロスポリン−キ
ノロンエステル結合した化合物を生成する式ＩＩののセ
ファロスポリン化合物との反応のここに記載する方法に
おいて、有用な中間体である。

【００３１】式Ｉの化合物は有用な抗バクテリア性質を
有する。

【００３２】本発明は、式

【００３３】

【化２４】

【００３４】式中、Ｒ１はキノロニルまたはアザキノロ
ニル基であり、Ｒ２は水素、低級アルコキシ、アミノ、
低級アルキルチオおよび低級アルカノイルアミノから成
る群より選択される基であり、そしてＲ３は水素および
アシル基から成る群より選択される基である、の抗バク
テリア化合物を製造する方法に関する。

【００３５】本発明は、また、式

【００３６】

【化２５】

【００３７】式中、Ｒ１は上に定義した通りであり、そ
してＲｆはアルキル、アルケニル、置換されていてもよ
いアリール、アラルキルまたは置換されていてもよいシ
クロアルキルである、の前記方法において有用な中間体
に関する。

【００３８】ここで使用するとき、そして特記しない限
り、用語「低級アルキル」および「アルキル」は、１〜
８、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、直鎖状も
しくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなどを意味
する。

【００３９】ここで使用するとき、ｔｒｍ「シクロアル
キル」は３〜７構成員の飽和炭素環の部分、例えば、１
または２以上のアルキルまたはアルケニル基で置換され
ていてもよいシクロヘキシルを意味する。

【００４０】ここで使用するとき、そして特記しない限
り、用語「低級アルコキシ」は、「アルキル」部分が上
に定義した低級アルキル基である、直鎖状もしくは分枝
鎖状のヒドロカーボンオキシ基を意味する。例はメトキ
シ、エトキシ、プロポキシなどを包含する。

【００４１】ここで使用するとき、用語「アルコキシカ
ルボニル」は、式

【００４２】

【化２６】−ＣＯＯＲ５０ 式中、Ｒ５０は上に定義したアルキルである、を有する
基を意味する。

【００４３】用語「ハロゲン」または「ハロ」は、特記
しない限り、すべての４つの形態、すなわち、クロロ、
ブロモ、ヨードおよびフルオロを意味する。　　用語「
アシル」は、ここでＲ３と組み合わせて、有機酸、例え
ば、カルボン酸から、ヒドロキシ基を除去することによ
って、誘導されたすべての有機基を意味する。

【００４４】基Ｒ３は多数のアシル基の任意の１つであ
ることができる、後述するように、アシル基は好ましい
。

【００４５】例示的アシル基は、過去において、ベータ
−ラクタム抗生物質、とくに６−アミノペニシラン酸お
よび７−アミノセファロスポラン酸の抗生物質の誘導体
をアシル化するために使用されてきている基である；参
照、例えば、セファロスポリンおよびペニシリン（Ｃｅ
ｐｈａｌｏｓｐｏｌｉｎｓ　　ａｎｄ　　Ｐｅｎｉｃｉ
ｌｌｉｎｓ）、フリン（Ｆｌｙｎｎ）編、アカデミック
・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　　Ｐｒｅｓｓ）（１９７
２）、ベルギー国特許第８６６，０８３号、１９７８年
１０月１７日発行、ベルギー国特許第８６７，９９４号
、１９７８年１２月１１日発行、米国特許第４，１５２
，４３２号、１９７９年５月１日発行、米国特許第３，
９７１，７７８号、１９７６年７月２７日発行、および
米国特許第４，１７３，１９９号、１９７９年１０月２
３日発行。種々のアシル基を記載しているこれらの参考
文献の部分をここに引用によって加える。アシル基の次
のリストは、その用語を記載したものにのみ限定するこ
とを意図しないで、用語「アシル」をさらに例示するた
めに提供する。アシル基の例は次の通りである：（ａ）
式

【００４６】

【化２７】 式中、Ｒ５はアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、
アルケニル、シクロアルケニル、シクロヘキサジエニル
であるか、あるいは１または２以上のハロゲン、シアノ
、ニトロ、アミノ、メルカプト、アルキルチオまたはシ
アノメチルチオで置換されたアルキルまたはアルケニル
である、を有する脂肪族基。

【００４７】（ｂ）式

【００４８】

【化２８】

【００４９】式中、ｎは０、１、２または３であり、Ｒ
６、Ｒ７およびＲ８の各々は独立に水素、ハロゲン、ヒ
ドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメ
チル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまた
はアミノメチルであり、そしてＲ９０はアミノ、アシル
アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル塩、保護されたカル
ボキシ、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル
オキシまたはアジドである、の炭素環の芳香族基。

【００５０】好ましい炭素環芳香族アシル基は、式

【０
０５１】

【化２９】

【００５２】（Ｒ９０は好ましくはアミノ基、ヒドロキ
シ基またはカルボキシル塩またはスルホ塩である）を有
するものを包含する。

【００５３】本発明の目的に適当な他のアシル基の例は
、次の通りである：スルホフェニルアセチル、ヒドロキ
シスルホニルオキシフェニルアセチル、スルファモイル
フェニルアセチル、（フェノキシカルボニル）フェニル
アセチル、（ｐ−トリルオキシカルボニル）フェニルア
セチル、ホルミルオキシフェニルアセチル、カルボキシ
フェニルアセチル、ホルミルアミノフェニルアミノ、ベ
ンジルオキシカルボニルフェニルアミノ、２−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルスルファモイル）−２−フェニルアセチル、
２−ブロモ−２−チエニルアセチルなど。

【００５４】（ｃ）式

【００５５】

【化３０】 式中、ｎは０、１、２または３であり、Ｒ９０は上に定
義した通りであり、そしてＲ１０１は１、２、３または
４個（好ましくは１または２個）の窒素、酸素またはイ
オウ原子を含有する飽和もしくは不飽和の５、６または
７員のヘテロシクロ環である、を有するヘテロ芳香族基
。ヘテロシクロ環の例は、チエニル、フリル、ピロリル
、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジルお
よびテトラゾリルである。置換基の例は、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ
である。

【００５６】好ましいヘテロ芳香族のアシル基は、Ｒ１
０１が２−アミノ−４−チアゾリル、２−アミノ−５−
ハロ−４−チアゾリル、４−アミノピリジン−２−イル
、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾル−５−イル、
２−チエニル、２−フラニル、４−ピリジニルまたは２
，６−ジクロロ−４−ピリジルである上の式の基を包含
する。

【００５７】（ｄ）式

【００５８】

【化３１】

【００５９】式中、Ｒ１１１はアルキル、ヒドロキシア
ルキルまたは芳香族基（炭素環芳香族を包含する）、例
えば、式

【００６０】

【化３２】

【００６１】式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上に定義し
た通りである、のものおよびヘテロ芳香族、例えば、Ｒ
１０１の定義に包含されるものであり、そしてＲ１２０
はアルキル、置換アルキル（ここでアルキル基は１また
は２以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノまたはメ
ルカプト基で置換されている）、例えば、４−低級アル
キル（好ましくはエチルまたはメチル）−２，３−ジオ
キソ−１−ピペラジンカルボニル−Ｄ−フェニルグリシ
ルである、を有する［［（４−置換−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジニル）カルボニル］アミノ］置換アセチ
ル基。

【００６２】（ｅ）式

【００６３】

【化３３】 式中、Ｒ１０１は上に定義した通りであり、そしてＲ１
３０は水素、低級アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアル
キルまたは置換低級アルキル（ここでアルキル基は１ま
たは２以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メル
カプト、低級アルキルチオ、芳香族基（Ｒ１１１により
定義される）、アミド、カルバモイル、低級アルコキシ
カルボニル、フェニルメトキシカルボニル、ジフェニル
−メトキシカルボニル、ヒドロキシアルコキシホスフィ
ニル、ジヒドロキシホスフィニル、ヒドロキシ（フェニ
ルメトキシ）ホスフィニル、ジ−低級アルコキシホスフ
ィニル置換基、カルボキシル低級アルキルまたはカルボ
キシル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである、を有する（
置換オキシイミノ）芳香族アセチル基。

【００６４】式

【００６５】

【化３４】 の基の例は次の通りである：２−［（２−クロロアセト
アミドチアゾル−４−イル）−２−［（ｐ−ニトロ）ベ
ンジルオキシカルボニル］メトキシイミノ］アセチル、
２−（２−クロロアセトアミドチアゾル−４−イル）−
２−メトキシイミノアセチル、２−（２−アミノチアゾ
ル−４−イル）−２−イソプロポキシイミノアセチル）
、２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセチル）、２−（２−アミノチアゾル−４−
イル）−２−ヒドロキシイミノアセチル）、２−チエニ
ル−２−メトキシイミノアセチル、２−フリル−２−メ
トキシイミノアセチル、２−（４−ヒドロキシフェニル
）−２−メトキシイミノアセチル、２−フェニル−２−
メトキシイミノアセチル、２−フェニル−２−ヒドロキ
シイミノアセチル、２−チエニル−２−ヒドロキシイミ
ノアセチル、２−チエニル−（２−クロロアセチルオキ
シイミノ）アセチル、２−［４−（ガンマ−Ｄ−グルタ
ミルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシイミノアセチ
ル、２−［４−（３−アミノ−３−カルボキシプロポキ
シ）フェニル］−２−ヒドロキシイミノアセチル、２−
（５−クロロ−２−クロロアセトアミドチアゾル−４−
イル）−２−メトキシイミノアセチル、２−（５−クロ
ロ−２−アミノチアゾル−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセチル、２−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）
イソプロポキシイミノ］−２−（２−スルフォアミノチ
アゾル−４−イル）アセチル、２−［２−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）イソプロポキシイミノ］−２−（２−ト
リフェニルメチルアミノチアゾル−４−イル）アセチル
、２−（２−クロロアセトアミドチアゾル−４−イル）
−２−（イソプロポキシイミノ）アセチル、２−メトキ
シイミノ−２−（２−スルフォアミノチアゾル−４−イ
ル）アセチル、２−［（２−アミノチアゾル−４−イル
）−２−カルボキシメトキシイミノ］アセチル、２−［
（２−メシルアミノチアゾル−４−イル］−２−イソプ
ロポキシイミノアセチル、２−（２−イミノ−３−メシ
ル−４−チアゾリン−４−イル）−２−イソプロポキシ
イミノアセチル、２−（２−アミノチアゾル−４−イル
）−２−（カルボキシイソプロポキシイミノ）アセチル
など。

【００６６】とくに好ましいアシル基は、式

【００６７
】

【化３５】

【００６８】を有する。

【００６９】（ｆ）式

【００７０】

【化３６】 式中、Ｒ１１１は上に定義した通りであり、そしてＲ１
４０は

【００７１】

【化３７】

【００７２】（ここでＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびｎは上に
定義した通りである）、水素、低級アルキル、置換低級
アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ
、（シアノアルキル）アミノ、またはアシルアミノであ
る、を有する（アシルアミノ）置換アセチル基。

【００７３】上の式の好ましい（アシルアミノ）アリー
ルアセチル基は、Ｒ１４０がアミノまたはアシルアミノ
である基を包含する。また、Ｒ１１１がフェニルまたは
２−チエニルである基は好ましい。

【００７４】（ｇ）式

【００７５】

【化３８】 式中、Ｒ１１１およびＲ１４０は上に定義した通りであ
り、そしてＲ２２およびＲ２３は独立に水素および低級
アルキルから成る群より選択されるか、あるいはＲ２２
およびＲ２３はそれらが結合する炭素原子と一緒になっ
てＣ３−Ｃ７炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロ
ブチルまたはシクロペンチルを形成する、を有する（置
換オキシイミノ）置換アセチル基。

【００７６】上の式の好ましい（置換オキシイミノ）置
換アセチル基は、Ｒ１４０がアミノである基を包含する
。 また、Ｒ１１１が４−チアゾルである基は好ましい。

【００７７】（ｈ）式

【００７８】

【化３９】

【００７９】式中、Ｒ１１１は上に定義した通りであり
、そしてＲ１５は水素、アルキルスルホニル、アリール
メチレンアミノ（すなわち、−Ｎ＝ＣＨＲ１１１、ここ
でＲ１１１は上に定義した通りである）、 芳香族基（Ｒ１１１により定義されるもの）、アルキル
または置換アルキル（ここでアルキル基は１または２以
上のハロゲン、ｋｃｙｎ、ニトロ、アミノまたはメルカ
プト基により置換されている）、を有する［［［３−置
換−２−オキソ−１−イミダゾリジニル］カルボニル］
アミノ］置換アセチル基。

【００８０】上の式の好ましい［［［３−置換−２−オ
キソ−１−イミダゾリジニル］カルボニル］アミノ］ア
リールアセチル基は、Ｒ１１１がフェニルまたは２−チ
エニルであるものを包含する。また、Ｒ１５が水素、メ
チルスルホニル、フェニルメチレンアミノまたは２−フ
リルメチレンアミノである基である。

【００８１】当業者は認識するように、適当なアシル基
は次の化合物上に存在するアシル部分を包含する：セフ
ァクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セフ
ァゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフィキシ
ム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォラニド、セ
フォテタン、セフォチアム、セフォキシチン、セフピミ
ゾール、セフピラミド、セフロキサジン、セフスロジン
、セフタジジメ、セフチブテンおよびセフロキシム。 　　ここで使用するとき、キノロニルまたはアザキノロ
ニル置換基Ｒ１は、なかでも、次の式置換基を包含する
：

【００８２】

【化４０】

【００８３】

【化４１】

【００８４】

【化４２】

【００８５】

【化４３】

【００８６】

【化４４】

【００８７】

【化４５】

【００８８】

【化４６】

【００８９】用語「アリール」および「炭素環アリール
」は、芳香族部分、例えば、フェニル、トリル、キシリ
ル、メシチル、クメニル、ナフチルなどを意味し、これ
らは１〜３個の置換、例えば、ハロ（フルオロ、クロロ
、ブロモなど）、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノ、
シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシなど
により置換されることができる。

【００９０】用語「アルキル炭素環アリール」は、式

【
００９１】

【化４７】Ｒ５１（ＣＨ２）ｎ 式中、ｎは１、２または３であり、そしてＲ５１は上に
定義した炭素環アリールである、の基を意味する。

【００９２】用語「低級アルカノイル」または「アルカ
ノイル」は、ここで使用するとき、式

【００９３】

【化４８】 式中、Ｒ２５はＨまたはＣ１−Ｃ６低級アルカン酸、例
えば、アセチル、ホルミル、プロピオニル、ブチリルな
どである、の部分を意味する。

【００９４】用語「置換フェニル」は、ハロ（クロロ、
ブロモ、フルオロなど）、低級アルキル、低級アルケニ
ル、アミノ、ニトロまたはトリフルオロメチルにより１
または２置換されたフェニルを意味する。

【００９５】用語「置換アルキル」は、例えば、ハロ（
クロロ、フルオロ、ブロモなど）、トリフルオロメチル
、アミノ、シアノなどにより置換された「低級アルキル
」部分を意味する。

【００９６】用語「アルケニル」および「低級アルケニ
ル」は、２〜６個の炭素原子を有するオレフィンの二重
結合を含有する直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素基、
すなわち、式ＣｎＨ２ｎ（ここでｎは２〜６である）の
化合物の基、例えば、プロペニル、ビニルなどを意味す
る。

【００９７】用語「アラルキル」は、芳香族および脂肪
族の両者の構造を有する炭化水素基、すなわち、低級ア
ルキルの水素原子がモノサイクルのアリール基、例えば
、フェニル、トリルなどにより置換された炭化水素基を
意味する。

【００９８】表現「Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択
される１〜４個の異種原子を含有する５または６員のヘ
テロシクロ環」は、次の基を表すことを意図する：ピリ
ジル、ピペリジル、ピペリジノ、Ｎ−オキシド−ピリジ
ル、ピリミジル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラジ
ニル、Ｎ−オキシド−ピラジニルなど、５員の窒素を含
有するヘテロ環、例えば、ピラゾリル、イミダゾリル、
チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４
−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，
２，５−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリ
ル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキ
サジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２
，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ
−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど。これらの環
の各々はさらに置換されることができそして、置換基と
して、例えば、次のものを述べることができる：低級ア
ルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルなど、低級
アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシなど、ハロゲ
ン、例えば、塩素、臭素など、ハロゲン置換アルキル、
例えば、トリフルオロメチル、テトラクロロエチルなど
、アミノエチル、エチルアミノメチル、アミノ、メルカ
プト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル基など
。

【００９９】用語「シクロアルキル」は、２〜８構成員
の不飽和炭素環部分、例えば、シクロブテニル、シクロ
ヘキセニルなどを意味し、これらは１または２以上のア
ルキルまたはアルケニル基で置換されることができる。

【０１００】式Ｉの化合物の加水分解容易なエステルと
して、そのカルボキシ基（すなわち、２−カルボキシ基
）が加水分解容易なエステルの形態で存在する式Ｉの化
合物であると理解すべきである。このようなエステルは
普通の型であることができ、それらの例は次の通りであ
る：低級アルカノイルオキシアルキルエステル（例えば
、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−ア
セトキシエチルおよび１−ピバロイルオキシエチルエス
テル）、低級アルコキシカルボニルオキシアルキルエス
テル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチル、１−
エトキシカルボニルオキシエチルおよび１−イソプロポ
キシカルボニルオキシエチルエステル）、ラクトニルエ
ステル（例えば、フタリジルおよびチオフタラジルエス
テル）、低級アルコキシメチルエステル（例えば、メト
キシ金属エステル）および低級アルカノイルアミノメチ
ルエステル（例えば、アセトアミドメチルエステル）。 他のエステル（例えば、ベンジルおよびシアノメチルエ
ステル）をまた使用することができる。

【０１０１】本発明により提供される方法の実施態様（
ａ）に従い式Ｉのカルボン酸の加水分解容易なエステル
を調製するために、式Ｉまたは式Ｉａのカルボン酸を好
ましくは対応する所望のエステル基を含有するハライド
、好ましくはイオダイドと反応させる。この反応は塩基
、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩
または有機アミン、例えば、トリエチルアミンの助けに
より加速することができる。このエステル化は好ましく
は不活性有機溶媒、例えば、ジメチルアセタミド、ジメ
チルスルホキシドまたは、ことに、ジメチルホルムアミ
ド中で実施される。この反応はは好ましくは約−２０〜
４０℃の範囲の温度において実施する。

【０１０２】本発明によれば、式ＩＩのセファロスポリ
ン化合物を式ＩＩＩの活性化されたキノロンと反応させ
るとき、セファロスポリンの２−カルボン酸部分は普通
の保護基、例えば、エステルで保護すべきではない。む
しろ、反応の前に、式ＩＩの化合物セファロスポリン化
合物の２−位置におけるカルボン酸を好ましくはそれと
イオン結合を形成する有機塩基（好ましくは、第三アミ
ンまたは第四アンモニウムヒドロキシド、最も好ましく
はトリブチルアミン）と反応させる。さらに、ある無機
塩は非水性有機溶媒中に可溶性ではないので、式ＩＩの
化合物のこのような無機塩は本発明による方法を実施す
るとき有用であると考えられない。

【０１０３】式ＩＩのセファロスポリン化合物と式ＩＩ
Ｉの活性化されたキノロンとの反応後、使用した有機塩
基を除去することができる。必要に応じて、次いで得ら
れた生成物をある数の製剤学的に許容されうる塩の任意
のものに転化することができる。式Ｉの化合物のこのよ
うな製剤学的に許容されうる塩はアルカリ金属塩、例え
ば、ナトリウムおよびカリウムの塩、アンモニウム塩、
アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩、有機塩基
との塩、例えば、アミンとの塩（例えば、Ｎ−エチル−
ピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ’
−ジベンジルエチレンジアミン、アルキルアミンまたは
ジアルキルアミンとの塩）ならびにアミノ酸との塩、例
えば、アルギニンまたはリジンとの塩である。

【０１０４】式Ｉの化合物は、塩基性官能基、例えば、
アミンを含有するとき、また、有機酸または無機酸と付
加塩を形成する。このような塩の例は、次の通りである
：ハイドロハライド（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩お
よびヨウ化水素酸塩）ならびに他の鉱酸塩および酸塩、
例えば、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など、アルキルスル
ホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩など、およびまた、他の有機酸塩、例えば、酢酸塩、
酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サ
リチル酸塩、アスコルビン酸塩など。

【０１０５】式Ｉの化合物ならびにそれらの塩および加
水分解容易なエステルは水和することができる。水和は
調製プロセスの過程において実施することができるか、
あるいは最初に無水の生成物の吸湿性の結果として徐々
に起こることがある。

【０１０６】実施態様（ｂ）に従うか、あるいは本発明
により提供される方法による、式Ｉの化合物の塩および
水和物または前記塩の水和物の調製は、それ自体既知の
方法に従い、例えば、式Ｉのカルボン酸またはその塩を
当量の所望の塩基と、便利には溶媒、例えば、水または
有機溶媒（例えば、エタノール、メタノール、アセトン
など）中で反応させることによって実施することができ
る。塩の形成を実施する温度は臨界的ではない。塩の形
成は一般に室温において実施するが、室温よりわずかに
高いか、あるいは低い温度、例えば、−２０℃〜＋５０
℃の範囲の温度において実施することができる。

【０１０７】水和物の調製は、通常、調製プロセスの過
程において自動的に起こるか、あるいは最初に無水の生
成物の吸湿性の結果として徐々に起こる．水和物のコン
トロールされた調製のために、式Ｉの完全にまたは部分
的に無水のカルボン酸を湿った雰囲気に暴露することが
できる（例えば、約＋１０℃〜＋４０℃において）。本
発明による方法を使用してつくることができる化合物の
好ましいクラスは、次の式を有するものである：

【０１
０８】

【化４９】

【０１０９】式中、Ｒ１は上に定義した通りであり、Ｒ
２０は水素またはアミノ保護基、例えば、トリチルまた
はクロロアセチルであり、そしてＲ２１は水素、低級ア
ルキルまたは式

【０１１０】

【化５０】 式中、Ｒ２２およびＲ２３は上に定義した通りである、
の基である。

【０１１１】ことに好ましい化合物は、次の式を有する
ものである：

【０１１２】

【化５１】

【０１１３】式中、Ｒ２０およびＲ２１は上に定義した
通りであり、 Ｒ３０は水素またはハロゲンであり、Ｒ３１は水素、低
級アルキル、低級アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキ
ル、ハロ低級アルキルまたはモノ、ジおよびトリ−ハロ
フェニルであり、Ｒ３０およびＲ３１は、一緒になった
とき、Ｃ３−Ｃ５低級アルキレン、Ｃ２−Ｃ４低級アル
キレンモノ−オキシ基またはＣ１−Ｃ２低級アルキレン
ジオキシ基であり、Ｒ３２は水素、ハロゲン、低級アル
キル、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１〜３
個の異種原子を含有する５または６員の置換されていて
もよいヘテロシクロ基であり、Ｒ３３は水素およびハロ
ゲンであり、そしてＲ３２およびＲ３３は、一緒になっ
たとき、Ｃ１−Ｃ４低級アルキレンジオキシ基である、
の基である。

【０１１４】式Ｉの化合物、それらの塩およびエステル
およびそれらの化合物の水和物は、哺乳動物種、例えば
、イヌ、ネコ、ウマなど、およびヒトにおいてバクテリ
アの感染（尿道の感染および呼吸器の感染を包含する）
を防除する薬剤として使用することができる。セファロ
スポリンは広い範囲のグラム陰性およびグラム陽性の両
者のバクテリアに対して活性を示す。

【０１１５】感染の部位にペニシリンおよびセファロス
ポリンを放出するために過去において使用されてきてい
る投与のすべてのモードは、また、本発明により産生さ
れる二重作用のセファロスポリンの使用について考えら
れる。このような投与の方法は、静脈内、筋肉内および
腸内、例えば、座薬として、を包含する。

【０１１６】次の反応の概要は、式Ｉの新規な最終生成
物の製造方法およびそれにおいて有用な中間体を記載す
る。

【０１１７】反応の間に攻撃されうる置換基が存在する
次の反応序列において、それはよく知られている保護基
を使用して保護された形態にあるべきである。例えば、
アミノ基はペプチド化学において使用される除去容易な
保護基、例えば、次の保護基で保護することができる：
アルコキシカルボニル基、例えば、ｔ−ブトキシカルボ
ニルなど、置換されたアルコキシカルボニル基、例えば
、トリクロロエトキシカルボニルなど、置換されたアル
キルカルボニル、例えば、モノクロロメチルカルボニル
、または置換されたアラルキルオキシカルボニル基、例
えば、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル。

【０１１８】好ましい保護基はｔ−ブトキシカルボニル
（ｔ−ＢＯＣ）である。

【０１１９】反応の概要Ｉ−活性化キノロン中間体の調
製

【０１２０】

【化５２】

【０１２１】式中、Ｒ１はハロであり、そしてＲｆは上
に定義した通りである。

【０１２２】反応の概要Ｉ Ｖ＋ＩＶ→ＩＩＩ 式Ｖのハロホルメートは、既知であるか、あるいは類似
の方法で調製され［参照、マトズナー（Ｍａｔｚｎｅｒ
）、Ｍ．ら、ケミカル・リビュー（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　
　Ｒｅｖｉｅｗ）、Ｖｏｌ．６４、ｐｐ．６４５−６５
６（１９６４）］式ＩＶのキノロンと反応させて、式Ｉ
ＩＩの所望の活性化キノロンを生成する。この反応は非
水性有機溶媒、例えば、塩化メチレン中で実施する。好
ましくは、有機塩基、例えば、トリブチルアミンまたは
同等の物質を使用して、反応の間に生成する酸を吸収す
る。

【０１２３】反応温度は好ましくは約０℃に維持する。 しかしながら、当業者は使用する特定の反応成分に依存
して反応温度を上下して調節することができるであろう
。

【０１２４】必要に応じて、化合物ＩＩＩは普通の技術
を使用して精製および／または単離することができる。

【０１２５】反応の概要ＩＩ−セファロスポリン中間体
の調製

【０１２６】

【化５３】

【０１２７】式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲｂは上に定義し
た通りである。

【０１２８】反応の概要ＩＩ ＶＩＩ→ＶＩＩＩ 式ＶＩＩの化合物は、既知であるか、あるいは類似の方
法で調製され［参照、例えば、タカヤ（Ｔａｋａｙａ）
ら、ザ・ジャーナル・オブ・アンチビオチクス（Ｊ．Ａ
ｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、Ｖｏｌ．３４、ｐｐ．１３０
０−１３１０（１９８１）、米国特許第３，４４５，４
６３号および欧州特許出願第０　　２６５１８５号］を
既知の方法で加水分解して、式ＶＩＩＩの３−ヒドロキ
シメチルセファロスポリン化合物を生成する。

【０１２９】ＶＩＩＩ→ＩＩ 化合物ＶＩＩＩを有機塩基Ｒｂと非水性有機溶媒、例え
ば、塩化メチレン中で反応させて式ＩＩの塩を生成する
。この反応は室温において実施することができる。

【０１３０】有機塩基は好ましくは式

【０１３１】

【化５４】 式中、Ｒ４００、Ｒ４０１およびＲ４０２は、同一であ
るか、あるいは異なり、アルキルである、の第三アミン
である。 最も好ましい有機塩基はトリブチルアミンである。

【０１３２】反応の概要ＩＩＩ−セファロスポリンと活
性化キノロンとの組み合わせ

【０１３３】

【化５５】

【０１３４】式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲｂおよびＲｆ
は上に定義した通りである。

【０１３５】反応の概要ＩＩＩ ＩＩ＋ＩＩＩ→Ｉ 式ＩＩＩの活性化キノロンを非水性有機溶媒、例えば、
塩化メチレン中に溶解し、そしてこの溶液を好ましくは
約−２５℃に冷却する。必要に応じて、式ＩＩＩの活性
化キノロンは反応の概要Ｉに従い、精製しないで、その
場で調製することができる。次いで、式ＩＩのセファロ
スポリンを、化合物ＩＩおよびＩＩＩの反応を促進する
因子、例えば、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ
）または同等の物質と一緒に添加する。反応混合物を約
−２０〜−２５℃の温度に約２時間維持し、次いで約０
℃ゆっくり約１．５時間かけて加温する。次いで、化合
物Ｉを普通の技術を使用して精製する。

【０１３６】本発明の方法は、次のものを包含する、式
Ｉの化合物の合成において直面したいくつかの問題を克
服する：１）セファロスポリン化合物中の△３→△２結
合の移動；２）セファロスポリン化合物の２−カルボン
酸基が３−ヒドロキシメチル基と反応してラクトン環を
形成するラクトンの形成；３）また、ラクトンを形成す
る、キノロンとセファロスポリン化合物の３−ヒドロキ
シメチル基ではなく２−カルボン酸基との望ましくない
反応；４）所望のセファロスポリン−キノロンエステル
結合した化合物の形成を越えた望ましくないラクトンの
優先的形成；および５）式Ｉの化合物を精製するための
クロマトグラフィー技術の必要性。

【０１３７】こうして、本発明の１つの重要な面は、式
ＩＩのセファロスポリン化合物は有機塩基と２−カルボ
ン酸置換基との反応により形成した塩であることである
。普通のように、２−カルボン酸基をそれとのエステル
の形成により保護する。ｈｗこれは△３→△２の結合の
移動を促進するという欠点を有する。式ＩＩののセファ
ロスポリンの２−カルボン酸のエステルとしての保護は
３−ヒドロキシメチル基のアシル化の間の△３→△３の
異性化を促進するので、２−カルボン酸は、本発明に従
い、保護しないままである。他方において、２−カルボ
ン酸基は３−ヒドロキシメチル基と反応してラクトンを
形成する傾向があり、こうして、本発明に従い、有機塩
基を使用してこのような反応を制御する。有機塩基がト
リエチルアミンであるとき、ラクトン化は高い真空下に
またはより高い温度（例えば、４５℃）において数時間
かけてゆっくり起こることがある。しかしながら、有機
塩基がトリブチルアミンであるとき、ラクトン化は同一
条件下に同一時間で起こらない。したがって、式ＩＩＩ
の活性化されたキノロン化合物との反応においてそれを
使用する前に式ＩＩのセファロスポリンを乾燥するため
に使用する条件に依存して、当業者は有機塩基として、
ラクトン化に対して所望の程度の抵抗を生ずる化合物を
選択することができるであろう。

【０１３８】本発明の他の面は、式ＩＩＩのの活性化キ
ノロンの調製に使用する活性化剤の選択を包含する。下
表Ｉに記載するように、活性化剤の選択は全体的に式Ｉ
の所望のエステルの収率所ならびに望のラクトン対望ま
しくないラクトンの比に影響を与える。クロロホルメー
トは１つ基として、試験した他の活性化基よりすぐれた
性能を有した。こうして、トリメチルアセトキシは、粗
生成物のＮＭＲ分析に基づいて、１：２の不都合なエス
テル対ラクトンの比およびわずかに１０％の劣った収率
を与えた。

【０１３９】フッ化物は、１−メチル−２−フルオロピ
リジニウムｐ−トルエンスルホネートを使用することに
よってその場で調製し、わずかに１９％の所望のエステ
ルの収率を与えたが、４：１のエステル粘性ラクトンの
比が得られた。

【０１４０】活性化剤を使用しないとき（すなわち、Ｘ
＝ＯＨ）、反応は起こらなかった。

【０１４１】式ＩＩＩの活性化キノロンを生成するため
の式Ｖのハロホルメートの選択は、また、重要である。 アルキルクロロホルメート、例えば、イソブチルクロロ
ホルメートまたはシクロヘキシルクロロホルメートおよ
びアラルキルクロロホルメート、例えば、ベンジルクロ
ロホルメートはほとんど同一のエステル対ラクトン比（
４：１）を与えた。しかしながら、アルケニルクロロホ
ルメート、例えば、プロペニルクロロホルメートは２：
１の低いエステル対ラクトン比を与えた。

【０１４２】式ＩＩＩの活性化キノロンと式ＩＩのセフ
ァロスポリンとの反応の間に形成するアルコールＲｆＯ
Ｈは、セファロスポリンより反応性が低いことが好まし
い。したがって、Ｒｆは、好ましくは、式Ｉの所望のエ
ステルのより高い全体の収率が得られるように選択する
。第２アルコール（セファロスポリンはより反応性の第
１アルコールである）を生成する第２アルキルクロロホ
ルメート、例えば、シクロヘキシルクロロホルメートお
よびｐ−メント−３−イルクロロホルメートは、第１ア
ルコールを生成するクロロホルメート、例えば、イソブ
チルクロロホルメートまたはベンジルクロロホルメート
を越えたよりすぐれた収率を与えた。

【０１４３】シクロヘキシルクロロホルメートは全体の
収率（５６％）で最良の結果を与えた。

【０１４４】ことに好ましい最終生成物の合成を参照し
て、本発明を説明する。

【０１４５】

【実施例】実施例１ 工程１ 粗製の［６Ｒ−［６アルファ、７ベータ（Ｚ）］−３−
［（アセチルオキシ）メチル］−７−［［（メトキシイ
ミノ）［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］−４−
チアゾリル］アセチル］アミノ］−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン
−２−カルボン酸（１：１）トリエチルアミン塩の調製
磁気的撹拌機およびアルゴンのバブラーを装備した５０
０ｍｌの３首フラスコに、３３．５ｇ（０．１２モル）
のトリフェニルメチルクロライド、３５．０５ｇ（０．
１０モル）の２−メルカプトベンズチアゾイル−２−（
２−アミノチアゾイル−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセテート（ＭＡＥＭ）、１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２
、および１８．１ｍｌのトリエチルアミン（０．１３モ
ル）を供給し、わずかに発熱性であった。この懸濁液を
室温において一夜撹拌し、次いで生ずる赤色溶液を氷水
浴で冷却した。この混合物に、１８．１ｍｌのトリエチ
ルアミン（０．１３モル）、２７．２ｇの７−ＡＣＡ（
０．１０モル）、および５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加
した。この混合物をその温度において１０分間、次いで
室温において１．５時間撹拌し、次いで丸底フラスコに
移した。溶媒を蒸発により２５℃／７０ｍｍＨＧにおい
て除去し、そして生ずる固体をさらに一夜室温／０．２
ｍｍＨｇにおいて乾燥すると、１３０ｇの上の化合物が
得られた。

【０１４６】置換２ 粗製［６Ｒ−［６アルファ、７ベータ（Ｚ）］−３−（
ヒドロキシメチル）−７−［［（メトキシイミノ）［２
−［（トリフェニルメチル）アミノ］−４−チアゾリル
］アセチル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カル
ボン酸（１：１）トリブチルアミン塩の調製温度計、ア
ルゴンのバブラーおよび滴下漏斗を装備した２リットル
の３首フラスコに、１３０ｇの粗製の［６Ｒ−［６アル
ファ、７ベータ（Ｚ）］−３−［（アセチルオキシ）メ
チル］−７−［［（メトキシイミノ）［２−［（トリフ
ェニルメチル）アミノ］−４−チアゾリル］アセチル］
アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（１：
１）トリエチルアミン塩および６００ｍｌのメタノール
を供給した。−３０℃に冷却後、３００ｍｌの１．５Ｎ
水酸化ナトリウム（０．４５モル）を赤色溶液に１時間
かけて滴々添加し、その間温度を−２０〜−２５℃に維
持した。反応混合物をその温度においてさらに１時間撹
拌した。この混合物に、２００ｍｌの３Ｎ塩酸を−１０
〜−２０℃において滴々添加し、次いで６００ｍｌの氷
冷ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。この混合物を固体が溶解す
るまで撹拌した。冷有機層を分離し、そして２００ｍｌ
の５０％の水性メタノールで洗浄した。有機層を分離し
、そして３０ｍｌのトリブチルアミンを添加した。室温
に加温した後、この溶液を３０ｍｌの３０％の水性メタ
ノールで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。乾
燥剤を濾過により除去し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し
た。一緒にした濾液および洗液を室温／７０ｍｍＨｇに
おいて蒸発により濃縮した。生ずる泡を室温／０．２ｍ
ｍＨｇにおいて一夜乾燥した。

【０１４７】この泡を４００ｍｌのエーテル中に再懸濁
し、室温において４時間撹拌し、次いで濾過し、そして
３×１００ｍｌ（すなわち、３００ｍｌ）のエーテルで
洗浄した。この固体をさらに室温／０．２ｍｍＨｇにお
いて２４時間乾燥すると、８９．７ｇの上の化合物が得
られた。

【０１４８】工程３ ［６Ｒ−［６アルファ、７ベータ（Ｚ）］−３−［［［
［６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−
１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−３−キノリニル］カルボニル］オキ
シ］メチル］−７−［［（メトキシイミノ）［２−［（
トリフェニルメチル）アミノ］−４−チアゾリル］アセ
チル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸
の調製 機械的撹拌機、温度計およびアルゴンのバブラーを装備
した２リットルの３首フラスコ内で、３６．９ｇのフレ
ロキサシン（０．１０モル）を７００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ
２（モレキュラーシーブで乾燥した）中に懸濁した。こ
の懸濁液を０℃に冷却した後、１５．２ｍｌのシクロヘ
キシルクロロホルメート（０．１０５モル）を添加し、
次いで２６ｍｌのトリブチルアミン（０．１１モル））
（ＫＯＨで乾燥した）を添加した。生ずる黄色溶液を−
２５℃冷却した後、８９．７ｇの粗製のアルコール［６
Ｒ−［６アルファ、７ベータ（Ｚ）］−３−（ヒドロキ
シメチル）−７−［［（メトキシイミノ）［２−［（ト
リフェニルメチル）アミノ］−４−チアゾリル］アセチ
ル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（
１：１）トリブチルアミン塩を５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２
の助けにより添加した。アルコールが溶解した後、３．
０５ｇの４−ジメチルアミノピリジン（２５ミリモル）
を添加し、そして反応混合物を−２０〜−２５℃におい
て２時間撹拌し、次いで０℃に１．５時間かけて加温し
た。これに、５００ｍｌのアセトンを添加し、この混合
物をを２０分間撹拌した。沈澱を濾過し、合計２５０ｍ
ｌのアセトンで洗浄し、そして０．２ｍｍＨｇで一夜乾
燥して、７．９８ｇの未反応のフレロキサシン（２１．
６％）を回収した。一緒にした濾液および洗液に、２リ
ットルのヘキサンを添加して生成物を沈澱させ、これを
濾過し、３００ｍｌのアセトン−ヘキサン（２：１）で
、次いで１５０ｍｌのヘキサンで洗浄し、そして室温／
０．２ｍｍＨｇにおいて一夜乾燥した。この粗生成物を
５００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に添加した。生ずる暗い溶液
に、１．５リットルのアセトンを滴々添加し、そして沈
澱を濾過し、そして２×１０５ｍｌ（すなわち、３００
ｍｌ）のアセトンで、次いで２×１５０ｍｌ（すなわち
、３００ｍｌ）のエーテルで洗浄した。室温／０．２ｍ
ｍＨｇにおいて２４時間乾燥後、上の生成物（７−ＡＣ
Ａに基づいて５６％の収率）が少量のフレロキサシンお
よび４−ジメチルアミノピリジンで汚染されて、得られ
た。

【０１４９】工程４ ［６Ｒ−［６アルファ、７ベータ（Ｚ）］−７−［［（
２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセ
チル］アミノ］−３−［［［［６，８−ジフルオロ−１
−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−７−（
４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キ
ノリニル］カルボニル］オキシ］メチル］−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−
２−エン−２−カルボン酸ビス−トリフルオロ酢酸塩の
調製 機械的撹拌機、温度計およびアルゴンのバブラーを装備
した１リットルの３首フラスコに、１１４ｍｌのトリフ
ルオロ酢酸および５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加した。 この混合物を−１０℃に冷却した後、５６．８ｇの［６
Ｒ−［６アルファ、７ベータ（Ｚ）］−３−［［［［６
，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，
４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−３−キノリニル］カルボニル］オキシ］
メチル］−７−［［（メトキシイミノ）［２−［（トリ
フェニルメチル）アミノ］−４−チアゾリル］アセチル
］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（５
６ミリモル）を少しずつ添加した。壁を合計６４ｍｌの
ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。この混合物を０℃において３
時間撹拌した。この撹拌を停止し、そして２２８ｍｌの
ヘキサン、次いで４６０ｍｌのエーテルを下のトリフル
オロ酢酸の層を乱さないようにおだやかに添加した。２
層を激しく撹拌して粉末の沈澱を引き起こすことによっ
て混合した。固体を濾過し、合計８００ｍｌのエーテル
で洗浄し、そして３０分間空気乾燥して上の生成物を得
た。機械的撹拌機および温度計を装備した１リットルの
フラスコに、３００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２および４０ｍｌ
のエーテルを供給した。この混合物を氷水浴で冷却した
後、上で得られた［６Ｒ−［６アルファ、７ベータ（Ｚ
）］−７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メト
キシイミノ）アセチル］アミノ］−３−［［［［６，８
−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−
ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４
−オキソ−３−キノリニル］カルボニル］オキシ］メチ
ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ビス−トリ
フルオロ酢酸塩を１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２の助けによ
り少しずつ添加した。この懸濁液をその温度において３
時間撹拌した。次いで、固体を濾過し、そして２×１０
０ｍｌ（すなわち、２００ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２で、次
いで合計４００ｍｌのエーテルで洗浄した。固体を室温
／０．２ｍｍＨｇにおいて一夜乾燥すると、５１．９ｇ
の上の化合物（７−ＡＣＡに基づいて５２％の全体の収
率）（ＨＰＬＣにより８６％の純度）が得られた。

【０１５０】工程５ ［６Ｒ−［６アルファ、７ベータ（Ｚ）］−７−［［（
２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセ
チル］アミノ］−３−［［［［６，８−ジフルオロ−１
−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−７−（
４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キ
ノリニル］カルボニル］オキシ］メチル］−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−
２−エン−２−カルボン酸二塩酸塩の調製機械的撹拌機
、温度計および窒素ガスの入口を装備した５リットルの
３首フラスコに、９２７．５ｍｌのアセトンおよび２７
１ｍｌのパイロゲン不含の水を供給した。 この混合物を激しく撹拌し、そして氷水浴中で０〜２℃
に冷却した。２５０ｇの［６Ｒ−［６アルファ、７ベー
タ（Ｚ）］−７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−［［［［
６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１
，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル
）−４−オキソ−３−キノリニル］カルボニル］オキシ
］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ビス
−トリフルオロ酢酸塩をゆっくり添加し、そして１５分
間撹拌した。この混合物を中程度のフリットガラスのフ
ィルターを通して機械的撹拌機、温度計および窒素ガラ
スの入口を装備した１２リットルの３首丸底フラスコに
入れ、そしてフィルターを５０ｍｌの１：１アセトン：
水で洗浄した。次いで、この撹拌した、一緒にした濾液
に、速い滴下速度で、６５７ｍｌの１．０Ｎ水性塩酸溶
液を添加し、そして反応混合物を０℃において４５分間
撹拌した。微細な沈澱が約３０分後に形成し始めた。５
．３３リットルの冷アセトンを１．５時間かけて滴々添
加し、そして懸濁液を１５分間放置し、次いで濾過した
。集めた固体を５×５００ｍｌ（すなわち、２．５０リ
ットル）の冷アセトンで洗浄し、高い流れの窒素下に１
．５時間吸引乾燥し、そして４時間真空乾燥（室温／０
．５ｍｍＨｇの高い真空）すると、１３９．１ｇの上の
生成物が灰色固体として得られた（ＨＰＬＣにより９９
．４％の純度）。

【０１５１】実施例２ ［６Ｒ−［６アルファ、７ベータ（Ｚ）］−３−［［［
［６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−
１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−３−キノリニル］カルボニル］オキ
シ］メチル］−７−［［（メトキシイミノ）［２−［（
トリフェニルメチル）アミノ］−４−チアゾリル］アセ
チル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸
の調製 式

【０１５２】

【化５６】

【０１５３】の活性化エステルを、１６ｍｌのＣＨ２Ｃ
ｌ２中のフレロキサシン（７３８ｍｇ、２ミリモル）、
イソブチルクロロホルメート（２７２μｌ、２．１ミリ
モル）およびトリブチルアミン（７１４μｌ、３ミリモ
ル）からその場で調製した。この透明な溶液を−５０℃
に冷却した。次いで、３ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の［６Ｒ
−［６アルファ、７ベータ（Ｚ）］−３−（ヒドロキシ
メチル）−７−［［（メトキシイミノ）［２−［（トリ
フェニルメチル）アミノ］−４−チアゾリル］アセチル
］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（１
：１）トリブチルアミン塩（１．３４４ｇ、１．６ミリ
モル）の溶液を添加し、次いで１ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中
の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（６１ｍｇ
、０．５ミリモル）を添加した。この混合物を−２０℃
において３時間撹拌し、次いで３０分かけて室温（すな
わち、約２５℃）に加温した。反応混合物を１０〜１５
メッシュのガラスフィルターを通して濾過して、未反応
のフレロキサシン（２３７ｍｇ）を回収した。この濾液
に、２５ｍｌのＥｔＯＡｃを添加し、次いで２５ｍｌの
ヘキサンを添加した。

【０１５４】粗製沈澱を集めた（１．０５ｇ）。この粗
生成物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そして６９０ｍｇ（
４３％の収率）の純粋な上の化合物をアセトンの添加に
より沈澱させた。

【０１５５】類似する方法において、［６Ｒ−［６アル
ファ、７ベータ（Ｚ）］−３−［［［［６，８−ジフル
オロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ
−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ
−３−キノリニル］カルボニル］オキシ］メチル］−７
−［［（メトキシイミノ）［２−［（トリフェニルメチ
ル）アミノ］−４−チアゾリル］アセチル］アミノ］−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０
］オクト−２−エン−２−カルボン酸を、イソブチルク
ロロホルメートの代わりに次の化合物を使用してフレロ
キサシンを活性化して調製した：ベンジルクロロホルメ
ート、ｐ−メント−３−イルクロロホルメート、イソプ
ロペニルクロロホルメート、トリメチルアセチルクロロ
ホルメート、および１−メチル−２−フルオロピリジニ
ウムｐ−トルエンスルホネート。

【０１５６】結果を表Ｉに要約し、ここで活性化剤はＸ
で表されている。

【０１５７】

【表１】

【０１５８】

【化５７】

【０１５９】 　　　　　　Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　エステル　　：　　ラクトン　　
収率％　　−ＯＨ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　−−　　　　：　　　　−
−　　　　反応なしトリメチルアセトキシ−　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１　　　　：　　　　　　
２　　　　約１０％＊　　Ｆ−＊＊　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４　　　
　：　　　　　　１　　　　　　１９％イソブチルオキ
シカルボニルオキシ−　　　　　　４　　　　：　　　
　　　１　　　　　　４３％ベンジルオキシカルボニル
オキシ−　　　　　　　　４　　　　：　　　　　　１
　　　　　　３０％＊シクロヘキシルオキシ− カルボニルオキシ−　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　４　　　　：　　　　　　１　　　　　　
５６％ｐ−メント−３−イル−オキシ− カルボニルオキシ−　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　４　　　　：　　　　　　１　　　　　　
５３％２−プロペニルオキシ− カルボニルオキシ−　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　２　　　　：　　　　　　１　　　　　　
３０％＊＊粗生成物のＮＭＲ分析に基づく。

【０１６０】＊＊１−メチル−２−フルオロピリジニウ
ムｐ−トルエンスルホネートを使用してその場で調製し
た。

【０１６１】ここで特別に例示したもの以外の他のハロ
ホルメートを選択してキノロン化合物を活性化すること
は、この開示にかんがみて当業者には可能である。さら
に、好ましい実施態様に適用した本発明の基本的な新規
な特徴を示し、記載し、そして指摘したが、例示した方
法および中間体の形態および詳細において種々の省略、
置換および変化は本発明の精神を逸脱しないで当業者に
とって可能であることが理解されるであろう。したがっ
て、本発明は特許請求の範囲によって示されるものにの
み限定される。

Claims (32)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式 【化１】 式中、Ｒ１はキノロニルまたはアザキノロニル基であり
   、Ｒ２は水素、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキル
   チオおよび低級アルカノイルアミノから成る群より選択
   される、そしてＲ３は水素およびアシル基から成る群よ
   り選択される、のセファロスポリン化合物および前記化
   合物の製剤学的に許容されうる塩、加水分解容易なエス
   テル、水和物および前記塩の水和物を合成する方法であ
   って、式 【化２】 式中、Ｒ２は水素、低級アルコキシ、アミノ、低級アル
   キルチオおよび低級アルカノイルアミノから成る群より
   選択される、Ｒ３は水素およびアシル基から成る群より
   選択され、そしてＲｂは２−ＣＯＯＨ置換基と非水性有
   機溶媒中に可溶性の塩を形成する有機塩基である、のセ
   ファロスポリン化合物を、式 【化３】 式中、Ｒ１はキノロニルまたはアザキノロニル基であり
   、そしてＲｆはアルキル、アルケニル、置換もしくは非
   置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル
   、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたはアラル
   キルである、の活性化キノロン化合物と反応させ、前記
   反応は非水性有機溶媒中で反応促進剤の存在下に実施し
   、次いで（ａ）式Ｉの化合物の加水分解容易なエステル
   を調製するために、式Ｉのカルボン酸を対応するエステ
   ルにエステル化するか、あるいは（ｂ）式Ｉの化合物の
   塩または水和物または前記塩の水和物を調製するために
   、式Ｉの化合物を塩または水和物に転化するか、あるい
   は前記塩の水和物に転化する、ことからなる方法。
2. 【請求項２】　　応促進剤は４−ジメチルアミノピリジ
   ンである、請求項１の方法。
3. 【請求項３】　　Ｒｆは置換もしくは非置換のシクロア
   ルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、アラ
   ルキルまたは式 【化４】 式中、Ｒ７００およびＲ７０１は、同一であるか、ある
   いは異なり、置換もしくは非置換のアルキルまたはアル
   ケニルであり、そしてＲ７０２は水素、置換もしくは非
   置換のアルキルまたはアルケニルである、の基である、
   請求項１の方法。
4. 【請求項４】　　Ｒ７００およびＲ７０１は、同一であ
   るか、あるいは異なり、Ｃ１−Ｃ４低級アルキルであり
   、そしてＲ７０２は水素またはＣ１−Ｃ４低級アルキル
   である、請求項３の方法。
5. 【請求項５】　　Ｒｆはイソプロピル、イソブチル、ベ
   ンジル、シクロヘキシル、ｐ−メチル−３−イルおよび
   ２−プロペニルから成る群より選択される、請求項１の
   方法。
6. 【請求項６】　　Ｒｆはシクロヘキシルである、請求項
   ５の方法。
7. 【請求項７】　　Ｒ１は式 【化５】 式中、 Ｒ３０は水素またはハロゲンであり、Ｒ３１は水素、低
   級アルキル、低級アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキ
   ル、ハロ低級アルキルまたはモノ、ジおよびトリ−ハロ
   フェニルであり、　　Ｒ３０およびＲ３１は、一緒にな
   ったとき、Ｃ３−Ｃ５低級アルキレン、Ｃ２−Ｃ４低級
   アルキレンモノ−オキシ基またはＣ１−Ｃ２低級アルキ
   レンジオキシ基であり、Ｒ３２は水素、ハロゲン、低級
   アルキル、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１
   〜３個の異種原子を含有する５または６員の置換されて
   いてもよいヘテロシクロ基であり、Ｒ３３は水素および
   ハロゲンであり、そしてＲ３２およびＲ３３は、一緒に
   なったとき、Ｃ１−Ｃ４低級アルキレンジオキシ基であ
   る、の基である、請求項１の方法。
8. 【請求項８】 ル、ハロゲン、低級アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロア
   ルキルであり、Ｒ３２は低級アルキルまたは４−窒素原
   子上で低級アルキル基により置換されていてもよいピペ
   ラジニルであり、そしてＲ３３は水素、塩素またはフッ
   素である、請求項７の方法。
9. 【請求項９】　　Ｒ３０は水素またはフッ素であり、Ｒ
   ３１はエチル、フルオロエチルまたはシクロプロピルで
   あり、Ｒ３２はメチルまたは４−窒素原子上でメチルに
   より置換されていてもよいピペラジニルであり、そして
   Ｒ３３は水素またはフッ素である、請求項８の方法。
10. 【請求項１０】　　Ｒ３３はフッ素である、請求項９の
    方法。
11. 【請求項１１】　　Ｒ１は式 【化６】 を有する、請求項１の方法。
12. 【請求項１２】　　Ｒｂは式 【化７】 式中、Ｒ４００、Ｒ４０１およびＲ４０２は、同一であ
    るか、あるいは異なり、アルキルである、請求項１の方
    法。
13. 【請求項１３】　　Ｒ４００、Ｒ４０１およびＲ４０２
    はＣ１−Ｃ４低級アルキル基である、請求項１２の方法
    。
14. 【請求項１４】　　Ｒｂはトリブチルアミンである、請
    求項１３の方法。
15. 【請求項１５】　　化合物ＩＩおよびＩＩＩの間の反応
    後、有機塩基Ｒｂを生ずるセファロスポリン−キノロン
    化合物中で水素と置換する、請求項１の方法。
16. 【請求項１６】　　生ずる化合物を、有機塩基Ｒｂの除
    去後、その製剤学的に許容されうる塩、加水分解容易な
    エステルまたは水和物に転化する、請求項１５の方法。
17. 【請求項１７】　　第三アミンおよび［６Ｒ−［６アル
    ファ、７ベータ（Ｚ）］−３−（ヒドロキシメチル）−
    ７−［［（メトキシイミノ）［２−［（トリフェニルメ
    チル）アミノ］−４−チアゾリル］アセチル］アミノ］
    −８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
    ０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の反応のとき形
    成する塩を、式 【化８】 式中、Ｒ１は式 【化９】 を有し、そしてＲｆは置換もしくは非置換のシクロアル
    キル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、アラル
    キルまたは式 【化１０】 式中、Ｒ７００およびＲ７０１は、同一であるか、ある
    いは異なり、置換もしくは非置換のアルキルまたはアル
    ケニルであり、そしてＲ７０２は水素、置換もしくは非
    置換のアルキルまたはアルケニルである、の基である、
    の活性化キノロンエステルと反応させ、前記反応は非水
    性有機溶媒中で応促進剤を使用して実施し、これにより
    ［６Ｒ−［６アルファ、７ベータ（Ｚ）］−３−［［［
    ［６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−
    １，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニ
    ル）−４−オキソ−３−キノリニル］カルボニル］オキ
    シ］メチル］−７−［［（メトキシイミノ）［２−［（
    トリフェニルメチル）アミノ］−４−チアゾリル］アセ
    チル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
    クロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸
    を生成することからなる、［６Ｒ−［６アルファ、７ベ
    ータ（Ｚ）］−３−［［［［６，８−ジフルオロ−１−
    （２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−７−（４
    −メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノ
    リニル］カルボニル］オキシ］メチル］−７−［［（メ
    トキシイミノ）［２−［（トリフェニルメチル）アミノ
    ］−４−チアゾリル］アセチル］アミノ］−８−オキソ
    −５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−
    ２−エン−２−カルボン酸を調製する方法。
18. 【請求項１８】　　Ｒ７００およびＲ７０１は、同一で
    あるか、あるいは異なり、Ｃ１−Ｃ４低級アルキルであ
    り、そしてＲ７０２は水素またはＣ１−Ｃ４低級アルキ
    ルである、請求項１７の方法。
19. 【請求項１９】　　Ｒｆはイソプロピル、イソブチル、
    ベンジル、シクロヘキシル、ｐ−メチル−３−イルおよ
    び２−プロペニルから成る群より選択される、請求項１
    ８の方法。
20. 【請求項２０】　　Ｒｆはシクロヘキシルである、請求
    項１９の方法。
21. 【請求項２１】　　第三アミンはトリブチルアミンであ
    り、そして応促進剤は４−ジメチルアミノピリジンであ
    る、請求項１７の方法。
22. 【請求項２２】　　［６Ｒ−［６アルファ、７ベータ（
    Ｚ）］−３−（ヒドロキシメチル）−７−［［（メトキ
    シイミノ）［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］−
    ４−チアゾリル］アセチル］アミノ］−８−オキソ−５
    −チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−
    エン−２−カルボン酸（１：１）トリブチルアミン塩を
    、式 【化１１】 式中、Ｒ１は式 【化１２】 を有する、のキノロンと反応させ、前記反応は有機溶媒
    中で反応を促進するために４−ジメチルアミノピリジン
    を使用して実施する、ことからなる、［６Ｒ−［６アル
    ファ、７ベータ（Ｚ）］−３−［［［［６，８−ジフル
    オロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ
    −７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ
    −３−キノリニル］カルボニル］オキシ］メチル］−７
    −［［（メトキシイミノ）［２−［（トリフェニルメチ
    ル）アミノ］−４−チアゾリル］アセチル］アミノ］−
    ８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０
    ］オクト−２−エン−２−カルボン酸を合成する方法。
23. 【請求項２３】キノロンは、式 【化１３】 式中、Ｈａｌｏは塩素またはフッ素である、のハロホル
    メートをフレロキサシンと反応させることによって形成
    する、請求項２２の方法。
24. 【請求項２４】　　ハロホルメートはシクロヘキシルク
    ロロホルメートである、請求項２の方法。
25. 【請求項２５】　　生ずるセファロスポリン−キノロン
    化合物を次にその製剤学的に許容されうる塩、エステル
    または水和物に転化する、請求項２４の方法。
26. 【請求項２６】　　式 【化１４】 式中、Ｒ１はキノロニルまたはアザキノロニル基であり
    、そしてＲｆはアルキル、アルケニル、置換もしくは非
    置換のアリールまたは置換もしくは非置換のシクロアル
    キルである、の化合物。
27. 【請求項２７】　　Ｒ１は式 【化１５】 式中、 Ｒ３０は水素またはハロゲンであり、Ｒ３１は水素、低
    級アルキル、低級アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキ
    ル、ハロ低級アルキルまたはモノ、ジおよびトリ−ハロ
    フェニルであり、　　Ｒ３０およびＲ３１は、一緒にな
    ったとき、Ｃ３−Ｃ５低級アルキレン、Ｃ２−Ｃ４低級
    アルキレンモノ−オキシ基またはＣ１−Ｃ２低級アルキ
    レンジオキシ基であり、Ｒ３２は水素、ハロゲン、低級
    アルキル、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１
    〜３個の異種原子を含有する５または６員の置換されて
    いてもよいヘテロシクロ基であり、Ｒ３３は水素および
    ハロゲンであり、そしてＲ３２およびＲ３３は、一緒に
    なったとき、Ｃ１−Ｃ４低級アルキレンジオキシ基であ
    る、の基である、請求項２６の化合物。
28. 【請求項２８】 ル、ハロゲン、低級アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロア
    ルキルであり、Ｒ３２は低級アルキルまたは４−窒素原
    子上で低級アルキル基により置換されていてもよいピペ
    ラジニルであり、そしてＲ３３は水素、塩素またはフッ
    素である、請求項２７の化合物。
29. 【請求項２９】　　Ｒ３０は水素またはフッ素であり、
    Ｒ３１はエチル、フルオロエチルまたはシクロプロピル
    であり、Ｒ３２はメチルまたは４−窒素原子上でメチル
    により置換されていてもよいピペラジニルであり、そし
    てＲ３３は水素またはフッ素である、請求項２８の化合
    物。
30. 【請求項３０】　　Ｒ３３はフッ素である、請求項２９
    の化合物。
31. 【請求項３１】　　Ｒ１は式 【化１６】 を有する、請求項３０の化合物。
32. 【請求項３２】　　請求項１〜２５のいずれか１つの方
    法に従うか、あるいはその明らかな化学的同等の方法に
    より調製された、請求項１の化合物。