JP2567799B2 - カルボキシアルケン酸及びその誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】この発明は、次式で示されるカルボキシア
ルケン酸またはその誘導体に関する。

【化３１】 (式中，Ｒは置換基を有していてもよいフェニルまたは
置換基を有していてもよ い、酸素、窒素、硫黄から選ん
だ一以上の異原子を有する５〜６員の異項環基、Ｒ¹は
水素原子またはハロゲン原子，Ｒ²は一重結合または硫
黄原子，Ｒ³は一重結合またはＣ ₁ 〜 ₄ のアルキレン基，
Ｒ ⁷ は水素またはカルボキシ保護基，Ｒ ⁸ は、−ＣＯＯ
Ｈ、またはカルボキシ保護基により保護されているかま
たは反 応性誘導基に変換されているカルボキシ基，をそ
れぞれ示す）本発明化合物は、下記式(I)で示される化
合物またはその誘導体の合成中間体 である。詳細には、
本発明化合物は、７−アミノセファロスポリン類の７位
アミノ基をアミド化して化合物(I)を合成する際の原料
である。

【化２】 （式中、Ｒ、Ｒ ¹ 、Ｒ ² 、Ｒ ³ 、及びＲ ⁷ は前記と同意義，
Ｒ⁴は水素原子またはメトキシ基，Ｒ⁵は水素原子または
セファロスポリン類の３位置換基，Ｘは酸素原子，硫黄
原子またはスルフイニル基、をそれぞれ示す）本発明化
合物における各基は、詳細には以下の通りである。 Ｒに
おける置換基としては，アミノ，保護アミノ，ハロゲ
ン，ヒドロキシ，スルファモイルなどの常用のものであ
る。 Ｒ ³ で示されるＣ _1〜4 アルキレンは直鎖，分枝また
は環状のアルキレンである。 Ｒ ⁸ は、遊離のカルボキ
シル基（−ＣＯＯＨ）、カルボキシ保護基により保護
されているカルボキシル基、または反応性誘導基に変換
されているカルボキシ基である。 該反応性誘導基を含有
する本発明の反応性誘導体は、７−アミノセファロスポ
リン類の７位アミノ基を効率よくアミド化するためのも
のであり、遊離カルボン酸から変換可能な当業者公知
の、酸無水物｛対称酸無水物，混合酸無水物［鉱酸（り
ん酸，硫酸，炭酸半エステルなど），有機酸（アルカン
酸,アラルカン酸,スルホン酸など）との混合酸無水物な
ど］，分子内無水物（ケテン,イソシアネ− トなど）な
ど｝,酸ハロゲン化物，活性エステル［エノ−ルエステ
ル（ビニルエ ステル，イソプロペニルエステルなど），
アリ−ルエステル（フエニルエステル，ハロフエニルエ
ステル，ニトロフエニルエステルなど），異項環エステ
ル（ピリジルエステル，ベンゾトリアゾリルエステルな
ど），Ｎ−ヒドロキシ化合物とのエステル，ジアシルヒ
ドロキシルアミンとのエステル（Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミド，Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなどとのエステ
ル），チオ−ルエステル（アラルキルチオ−ルエステ
ル，異項環チオ−ルエステルなど）その他］，活性アミ
ド［芳香族アミド（イミダゾ−ル，トリアゾ−ル，２−
エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンなどとのアミ
ド），ジアシルアニリドなど］等が例示される。 Ｒ ⁷ お
よびＲ ⁸ におけるカルボキシ保護基としては、ペニシリ
ン，セファロスポリンの化学の分野で，分子中の他の部
分に不都合な変化を起こすことなく着脱可能のものとし
て知られている保護基，たとえばアラルキルエステル
（ベンジル，メチルベンジル，ジメチルベンジル，メト
キシベンジル，エトキシベンジル，ニトロベンジル，ア
ミノベンジル，ジフェニルメチル，フタリジル，フェナ
シルなどのエステル），置換または非置換アルキルエス
テル（トリクロロエチル，ｔ− ブチル，アリルなどのエ
ステル），アリールエステル（ペンタクロロフェニル，
インダニルなどのエステル），Ｎ−ヒドロキシアミノ化
合物のエステル（アセトンオキシム，アセトフェノンオ
キシム，アセトアルドキシム，Ｎ−ヒドロキシこはく酸
イミド，Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなどとのエステ
ル），アルケニルエステル（ビニルエステル，プロペニ
ルエステルなど），炭酸またはカルボン酸との酸無水物
などを構成する保護基がある。この保護基部分は各種置
換分を有していてもよい。これらは最終目的物において
は脱離してしまうので，保護の目的を達するものであれ
ば，その構造は必ずしも重要な意味をもたないことが多
く，広範囲な均等基との交換が可能である。 Ｒ ⁷ および
Ｒ ⁸ におけるカルボキシ保護基は、適当な公知方法を用
い、酸、塩基、ルイス酸とカチオン捕捉剤、水素と還元
触媒などを用いて部分的にまたは全部の保護基を脱離す
ることができる。 本発明化合物は新規物質であり、一般
的には、ホルミル酢酸（IV）またはその誘導体とカルボ
キシアルキリデントリアリ−ルホスホラン（Ｖ）または
その誘導体とのウィティヒ反応により非共役エステル
（VI）またはその誘導体とし、二重結合を転位して共役
酸（VII）またはその誘導体を製造する方法；オキサレ
−ト （VIII）またはその反応性誘導体とカルボキシアル
キリデントリアリ−ルホスホラン（IX）またはその誘導
体とのウィティヒ反応により共役酸（VII）またはそ の
誘導体とする方法などにより製造することができる。

【化３】 （式中、Ｒ、Ｒ ¹ 、Ｒ ² 、Ｒ ³ 、Ｒ ⁷ 及びＲ ⁸ は、それぞれ
前記と同意義） また、Ｒが２−アミノ−４−チアゾリル
の場合、ハロアセチルカルボン酸（Ｘ）誘導体とチオ尿
素誘導体（ＸＩ）による閉環反応によって共役酸（ＸI
I）またはその誘導体を製造できる。

【化 ４】 （式中、Ｒ ¹ 、Ｒ ² 、Ｒ ³ 、Ｒ ⁷ 及びＲ ⁸ は前記と同意義、
Ｒ ²¹ は水素またはアミノ 保護基）前記の製法において
は、通常−６０〜１２０℃，とくに−２０〜８０℃の温
度で１０分間〜１０時間かけて反応させることが多い。
これらは溶媒中，要すれば無水条件下，実施する。その
他の常法はいずれも適用できる。 反応溶媒としては，炭
化水素（ペンタン，ヘキサン，オクタン，ベンゼン，ト
ルエン，キシレンなど），ハロゲン化炭化水素（ジクロ
ロメタン，クロロホルム，四塩化炭素，ジクロロエタ
ン，トリクロロエタン，クロロベンゼンなど），エ −テ
ル（ジエチルエ−テル，メチルイソブチルエ−テル，ジ
オキサン，テトラヒドロフランなど），ケトン（アセト
ン，メチルエチルケトン，シクロヘキサノンなど），エ
ステル（酢酸エチル，酢酸イソブチル，安息香酸メチル
など），ニトロ炭化水素（ニトロメタン，ニトロベンゼ
ンなど），ニトリル（アセトニトリル，ベンゾニトリル
など) 、 アミド（ホルムアミド，アセトアミド，ジメチル
ホルムアミド，ジメチルアセトアミド，ヘキサメチルホ
スホロトリアミドなど），スルホキシド（ジメチルスル
ホキシドなど），カルボン酸（ギ酸，酢酸，プロピオン
酸など），有機塩基（ジエチルアミン，トリエチルアミ
ン，ピリジン，ピコリン，コリジン，キノリンなど），
アルコ−ル（メタノ−ル，エタノ−ル，プロパノ−ル，
ヘキサノ−ル，オクタノ−ル，ベンジルアルコ−ルな
ど），水，その他の系列に属する工業用溶媒またはその
混合物を例示できる。 次に、本発明化合物から合成され
得る上記化合物(I)について説明する。 Ｒ、Ｒ ¹ 、Ｒ ² 、
及びＲ ³ の定義は前記と同意義である。Ｒ⁵で表わされる
セファロスポリン類の３位置換基はヒドロキシ，アルカ
ノイルオキシ，ハロゲン，アルコキシ，アルキルチオ，
アルケニルチオ，アルキル，アルケニル，置換メチル，
など，セファロスポリンの３位置換基として知られてい
る基などである。ここに，置換メチルにおける置換基と
しては，ピリジニウム，置換ピリジニウム，ハロゲン，
ヒドロキシ，アルコキシ，アシルオキシ，アルキルチ
オ，ハロアルキルチオ，シアノアルキルチオ，異項環チ
オ（トリアゾリルチオ，アルキルテトラゾリルチオ，チ
アジアゾリルチオ，アルキルチアジアゾリルチオ，アル
コキシチアジアゾリルチオなど）である。

【０００２】カルボキシ基における誘導体には，エステ
ル，塩などがあって，それぞれカルボキシ保護基，医薬
用誘導体などとして有用である。カルボキシ保護基とし
ては，ペニシリン，セファロスポリンの化学の分野で，
分子中の他の部分に不都合な変化を起こすことなく着脱
可能のものとして知られている保護基，たとえばアラル
キルエステル（ベンジル，メチルベンジル，ジメチルベ
ンジル，メトキシベンジル，エトキシベンジル，ニトロ
ベンジル，アミノベンジル，ジフェニルメチル，フタリ
ジル，フェナシルなどのエステル），置換または非置換
アルキルエステル（トリクロロエチル，ｔ−ブチル，ア
リルなどのエステル），アリールエステル（ペンタクロ
ロフェニル，インダニルなどのエステル），Ｎ−ヒドロ
キシアミノ化合物のエステル（アセトンオキシム，アセ
トフェノンオキシム，アセトアルドキシム，Ｎ−ヒドロ
キシこはく酸イミド，Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなど
とのエステル），アルケニルエステル（ビニルエステ
ル，プロペニルエステルなど），炭酸またはカルボン酸
との酸無水物などを構成する保護基がある。この保護基
部分は各種置換分を有していてもよい。これらは最終目
的物においては脱離してしまうので，保護の目的を達す
るものであれば，その構造は必ずしも重要な意味をもた
ないことが多く，広範囲な均等基との交換が可能であ
る。さらに有用なカルボキシ誘導体は医薬用に適する誘
導体で，主に軽金属塩と薬理学的活性エステルである。
薬理学的活性エステルは主に経口または非経口投与にお
いて強い抗菌性を示すエステル，とくに置換アルキルエ
ステル（アルカノイルオキシアルキルエステル，アルコ
キシホルミルオキシアルキルエステル，メトキシメチル
エステル，テトラヒドロピラニルエステル，２−オキソ
−１，３−ジオキソレニルメチルエステルなど），置換
アラルキルエステル（フェナシルエステル，フタリジル
エステルなど），置換アリ−ルエステル（フェニルエス
テル，キシリルエステル，インダニルエステルなど）が
よく知られており，化合物（Ｉ）にも利用できる。軽金
属塩としては，好ましくは周期律表第Ｉ〜III属，第２
〜４周期に属し，生理学的に受容しうるイオンとなりう
る軽金属原子の塩，とくにリチウム，ナトリウム，カリ
ウム，マグネシウム，カルシウム，アルミニウムなどの
塩を例示できる。

【０００３】化合物（Ｉ）に近縁の化合物は特公昭４２
−１０９９６号，特開昭５７−９３９８２号，ベルギ−
特許第８１６４０８号，ベルギ−特許第８８８３８９号
などに記載されているが，これらは抗菌作用効果，経口
吸収，非経口吸収，排泄性能などの特性が化合物（Ｉ）
には及ばない。化合物（Ｉ）は，好気性，嫌気性の細菌
に強い抗菌性を示し，医薬として有用である。とくに，
グラム陰性菌に対する抗菌力や高吸収性，排泄，分布な
どに特性を示す。ヒトの感染症の予防，治療には，常法
により製剤化して日用量０．２〜６ｇ（注射），０．２
〜４ｇ（内服），０．０１〜１０mg（外用）等を投与す
る。製剤化には各種添加剤，他種抗菌剤などを用いう
る。また，細菌感受性試験用材にも利用できる。７位側
鎖の二重結合における幾何異性体は何れも抗菌活性があ
るが、その中、アミドとカルボキシを含む置換基がシス
である異性体は生物活性が強い。また、トランスである
異性体はシス体の原料としても有用である。保護基を有
する化合物（Ｉ）は前記抗菌性化合物（Ｉ）の合成中間
体としても有用である。化合物(I)は，例えば以下に記
載の方法などを用いて製造することもできる。尚、本発
明化合物は下記工程(3)のアミド化に用いる。 １）塩の製造 セフェム環の４位や７位置換基にカルボキシのある化合
物（Ｉ）に塩基を作用させるか，交換分解法により他の
弱酸性カルボン酸の塩を作用させると軽金属塩である化
合物（Ｉ）を製造できる。操作法はこの分野で用いられ
ている方法を適用できる。たとえば，遊離酸を炭酸水素
軽金属塩で中和する方法，アルコール，ケトン，エステ
ルなどの極性有機溶媒中，低級カルボン酸アルカリ金属
塩を作用させたのち，難溶性溶媒を加えて目的とする塩
を析出させる方法などが好ましい。

【０００４】２）カルボキシなどの保護基の脱離 カルボキシ保護基をもつ化合物（Ｉ）は，当技術分野で
常用の脱保護反応に付して遊離カルボキシ化合物（Ｉ）
とすることができる。この脱保護反応には，たとえば下
記のような，この分野で常用の操作法を適用することが
できる。ａ）反応性の高いエステル，無水物などの形の
カルボキシ保護基は酸，塩基，緩衝液，イオン交換樹脂
などと水性溶液中で接触させれば，脱保護できる。反応
性が低いものも，公知の方法によつて反応性を高めれ
ば，容易に脱保護することができる場合もある。たとえ
ばトリクロルエチルエステルに金属と酸；ｐ−ニトロベ
ンジルエステルに接触還元，ジチオン酸塩または金属と
酸；フエナシルエステルに光照射などの活性化方法があ
る。 ｂ）アラルキルエステルは白金，パラジウム，ニツケル
など触媒の存在下に水素を常法により作用させて接触還
元すれば脱保護できる。 ｃ）アラルキルエステル，シクロプロピルメチルエステ
ル，スルホニルエチルエステルなどは加溶媒分解反応な
どによつて脱保護できる。この反応では鉱酸，ルイス酸
（塩化アルミニウム，塩化スズ，四塩化チタンなど），
スルホン酸（メタンスルホン酸，トリフルオロメタンス
ルホン酸など）強酸性カルボン酸（トリフルオロ酢酸な
ど）などの酸を，要すればカチオン捕捉剤（アニソー
ル、ベンゼンチオールなど）の存在下に作用させる。 ｄ）その他，均等なカルボキシ保護基脱離法を用いるこ
とができる。化合物（Ｉ）の中のアミノ基，ヒドロキシ
基などの官能基の保護基は，たとえば Flynn Ed.”Ceph
alosporins and Penicillins” Academic press, N.Y.
(197 2) などの成書および各種特許文献などに記載されてい
る方法を適用できる。

【０００５】３）アミド化

【化５】 （式中、Ｒ、Ｒ ¹ 、Ｒ ² 、Ｒ ³ 、Ｒ ⁴ 、Ｒ ⁵ 、Ｒ ⁷ 、Ｒ ⁸ 及び
Ｘは、前記と同意義）アミン（II）またはその反応性誘
導体に本発明化合物を常法により作用させて，目的とす
る化合物（Ｉ）またはその誘導体を製造する。アミン
（II）の反応性誘導体としては７位のアミノ基が，シリ
ル基（トリメチルシリル，メトキシジメチルシリル，ｔ
−ブチルジメチルシリルなど），スタニル基（トリメチ
ルスタニルなど），アルキレン基（アルデヒド，アセト
ン，アセチルアセトン，アセト酢酸エステル，アセトア
セトニトリル，アセトアセトアニリド，シクロペンタン
ジオン，アセチルブチロラクトンなどと結合した形のエ
ナミンを形成する基），アルキリデン基（1-ハロアルキ
リデン，１−ハロアラルキリデン，１−アルコキシアル
キリデン，１−アルコキシアラルキリデン，１−アルコ
キシ−１−フエノキシアルキリデン，アルキリデン，ア
ラルキリデンなど），酸（鉱酸，カルボン酸，スルホン
酸などとの塩の形で），外れ易いアシル基（アルカノイ
ルなど），その他の基で活性化されたものと，分子中の
他の官能基を前記のように保護したものなどを例示でき
る。Ｒ ⁸ が遊離のカルボキシ基である 本発明化合物を反
応させる場合、縮合剤［カ−ボジイミド（Ｎ，Ｎ’−ジ
エチルカ−ボジイミド，Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドなど）、カルボニル化合物（カルボニルジ
イミダゾ−ルなど）、イソキサゾリニウム塩、アシルア
ミノ化合物（２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−
１，２−ジヒドロキノリンなど）その他］の存在下反応
させる。また、Ｒ ⁸ における反応性誘導体である 本発明
化合物を使用する場合、これら反応性誘導体と共に利用
される酸捕捉剤は無機塩基（アルカリ金属，アルカリ土
類金属などの酸化物，水酸化物，炭酸塩，重炭酸塩な
ど），有機塩基（第三級アミン，芳香族塩基など），オ
キシラン（アルキレンオキシド，アラルキレンオキシド
など），ピリジニウム塩（三塩化トリピリジニウムトリ
アジンなど ,吸着剤（セライトなど），その他］などで
ある。尚、Ｒ ⁸ がカルボキシ保護により保護されたカル
ボキシ基である場合には、反 応効率の面から好ましく
は、本発明化合物を脱保護により遊離カルボン酸とする
か、または前記の反応性誘導体に変換した後、アミド化
反応に付せばよい。

【０００６】４）３位置換基の導入 化合物（Ｉ）の３位が脱離基置換メチル基である原料化
合物に対応する異項環チオール，芳香族塩基またはそれ
らの反応性誘導体を作用させれば目的とする化合物
（Ｉ）を製造することができる。ここに，脱離基として
はハロゲン，スルホニルオキシ，アルカノイルオキシ，
ジハロアセトキシ，トリハロアセトキシなどの活性脱離
基がよい。前記チオールの反応性誘導体としては，アル
カリ金属塩，アンモニウム塩，カルボン酸エステルなど
が好ましい。反応は無水溶媒中でも，含水溶媒中でも０
℃〜６０℃で十分進行する。この反応は脱水剤，塩化ホ
スホリル化合物，ロダン化合物などにより，促進され
る。３位にアルカノイルオキシメチル基またはカルバモ
イルオキシメチル基をもつ化合物（Ｉ）は，４位カルボ
キシの保護された３−ヒドロキシメチル化合物（Ｉ）に
アルカン酸やＮ−保護カルバミン酸の反応性誘導体を作
用させたのち，要すれば最終生成物にアルカノイルオキ
シメチル基、カルバモイルオキシメチル基などを残せる
時点で脱保護する方法で製造できる。

【０００７】３位に炭素原子を有していない化合物
（Ｉ）は対応する３−ヒドロキシセフェムまたは３−オ
キソセファム化合物に，要すればアシル化，ハロゲン化
などの方法で活性化したのち，求核試薬を作用させる方
法で３−求核基置換化合物を，また，３−（ヒドロキ
シ，アシルオキシまたはハロ）セファム化合物の熱また
は塩基による脱離反応，３−（アシルオキシまたはハ
ロ）−３−セフエム化合物の還元反応などにより３−無
置換化合物を，それぞれ常法により製造できる。

【０００８】５）７位側鎖の異性化 ７位側鎖の二重結合における幾何異性体は異性化により
相互交換できる。

【化６】 （式中、Ｒ、Ｒ ¹ 、Ｒ ² 、Ｒ ³ 及びＲ ⁷ は、前記と同意義）
この反応は、プロトン性溶媒中、酸、塩基または光によ
って起こる。ここに、酸としては塩酸、硫酸、リン酸な
どの鉱酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などのスルホン
酸、その他を；塩基としては、水酸化ナトリウム，炭酸
水素ナトリウム，炭酸カリウムなどの無機塩基、トリエ
チルアミン、カリウムｔ−ブトキシドなどの有機塩基を
採用できる。 ６）後処理 目的とする生成物は反応液から未反応原料，副生成物，
溶媒などの夾雑物を抽出，蒸発，洗浄，濃縮，沈殿，ロ
過，乾燥などの常法により除去したのち，吸着，溶離，
蒸留，沈殿，析出，クロマトグラフィ−など，常用の後
処理を組合せて処理すれば単離することができる。

【０００９】９）参考例及び実施例 以下に参考例及び実施例を示し本発明の態様を説明す
る。生成物の物理定数は、表にまとめて記録した。表
中、ＩＲはcm^-1値を，ＮＭＲはδ値を、Ｊ値は結合定数
をHz単位で示す。幾何異性体混合物のＮＭＲにおいて
は、その異性化に起因してシグナルが分裂することがあ
る。この場合は各々の化学シフトを「，」で区切つて併
記しシグナルの型記号の前に分裂数と「×」記号を付し
て表した。量を表わす部は原料β−ラクタム１重量部に
対する重量の割合を，モル当量数は原料β−ラクタム１
モルに対するモル数を示す。後処理には、通常は反応液
に，必要に応じて水，酸，ジクロロメタンなどの溶媒を
加え，分液したのち，有機層を水洗，乾燥，濃縮して得
られる残留物を，必要ならシリカゲル・クロマトグラフ
ィ−で精製したのち，結晶化，沈澱，ロ過などで採取す
る方法などの常法を組み合わせて用いる。 （使用した略号） Bu＝ブチル基、 BOC＝t-ブトキシカルボニル基、 Cbz＝ベンジルオキシカルボニル基、 exo＝二重結合がα（β）位からβ（γ）位に転位した
異性体、 Me＝メチル基、 MEM＝メトキシエトキシメチル基、 AOM＝アセトキシメチル基、 BH＝ジフェニルメチル基、 Bzl＝ベンジル基、 ｎｄ＝測定せず、 PMB＝p-メトキシベンジル基、 POM＝ピバロイルオキシメチル基、 異項環内の輪＝当該環の芳香性を示す。 Ph＝フェニル基、 PNB＝p-ニトロベンジル基、

【００１０】参考例１（ナトリウム塩） 1)第二表のカルボン酸１ｇを０．５％炭酸水素ナトリウ
ム水６mlにとかし，塩酸でpH７とし，酢酸エチルで洗
い，脱塩したのち，１０mlバイアルに入れ，常法により
凍結乾燥すれば，対応するナトリウム塩の粉末を得る。 2)同様にして第二表のカルボン酸１ｇを水に懸濁し、炭
酸ナトリウム水を加えてpH 6.5として溶解し、脱塩した
のち１０mlバイヤルに注入し、常法により凍結乾燥して
も、前記と同一のナトリウム塩製剤を製造できる。 3)無菌条件下に製造した上記ナトリウム塩１ｇを注射用
蒸留水４ｇにとかし，ブド−球菌Staphylococcus aureu
s感染症の患者に一日二回ずつ静脈注射または経口投与
すれば，この感染症を治療することができる。 4)第二表のカルボン酸を上記のように中和して製造した
ナトリウム塩または第二表のナトリウム塩をとり、日本
化学療法学会所定の方法に準じ最小発育阻止濃度を測定
すれば，溶血性連鎖球菌Streptococcus pyogenes C-203
に対し3.1〜0.2μg/mlまた，大腸菌Escherichiacoli H
に対して０．８〜０．０２５μg/mlの範囲の価を示す。参考例 ２（アミド化） 29)７−アミノ−３−（１−メチル−５−テトラゾリ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステルを２−（２−ベンジルオキシカルボ
ンアミド−４−チアゾリル）−３−ベンジルオキシカル
ボニルメチルアクリル酸１モル当量を含むジクロロメタ
ン５０重量部にとかし，Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカ
−ボジイミド１モル当量を加え，室温で２時間かきまぜ
たのち，反応液を減圧濃縮する。残留物を酢酸エチル中
かきまぜ，不溶物をロ去する。ロ液をカラムクロマトグ
ラフィーにより精製すれば，７ー［２ー（２ーベンジル
オキシカルボニルアミノー４ーチアゾリル）ー３ーベン
ジルオキシカルボニルメチルアクリルアミド］ー３ー
（１ーメチルー５ーテトラゾリル）チオメチルー３ーセ
フェムー４ーカルボン酸ジフェニルメチルエステルを得
る。収率：９０％。30)７ーアミノー３ーピリジニウム
メチルー３ーセフェムー４ーカルボン酸塩酸塩クロリド
を水１０重量部とジオキサン１５重量部の混液にとか
し，氷冷下にかきまぜながら炭酸水素ナトリウム２モル
当量，２ー（２ーベンジルオキシカルボニルアミノー４
ーチアゾリル）ー３ーベンジルオキシカルボニルメチル
アクリル酸１．２モル当量，１ーヒドロキシベンゾトリ
アゾール１．２モル当量およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキ
シルカ−ボジイミド１．２モル当量をジオキサン５重量
部にとかして加え，同温で３．５時間かきまぜる。反応
液に１Ｎ−塩酸５重量部を加えてロ過し，残渣をアセト
ン５０重量部で洗う。ロ液，洗液を合し，シリカゲル上
クロマトグラフィ−により精製，凍結乾燥すれば７−
［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−チ
アゾリル）−３−ベンジルオキシカルボニルメチルアク
リルアミド］−３−ピリジニウムメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレ−トを得る。収率：５０．８％。

【００１１】下図の反応式に従い，７β−アミノ化合物
１当量に，例えば次のようなアシル化反応により，７
β−位側鎖に対応するカルボン酸またはその反応性誘
導体を反応させれば対応するアミドを合成できる。

【化７】 （および官能基が保護された誘導体） 1)ジクロロメタン１０倍容，２−エトキシ−１−エトキ
シカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン１．１当量，
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカ−ボジイミド１．１当
量，ピリジン１．５当量とカルボン酸１．１当量の混
合物中０℃〜室温で１〜６時間かきまぜる。 2)酢酸エチル１０倍容，ジ−２−ピリジルジスルフィド
１．１当量，トリフエニルホスフィン１．１当量，カル
ボン酸１．１当量の混合物中，１０〜５０℃で２〜６
時間かきまぜる。 3)ジクロロメタン３倍容，カルボン酸１．１当量，
１，３，５−トリピリジニウムトリアジン・トリクロリ
ド４当量の混合物中，−１０〜１０℃で１−５時間かき
まぜる。 4)四塩化炭素３０倍容，Ｎ−メチルモルホリン１．５当
量，トリスジエチルアミノホスフィン１．１当量，カル
ボン酸１．１当量の混合物中，−２０〜１０℃に１〜
５時間放置する。 5)クロロホルム１０倍容とジメトキシエタン１０倍容，
トリエチルアミン１．５当量およびカルボン酸とイソ
ブトキシぎ酸との混合無水物の混合物中ー５〜１０℃で
３０分〜６時間かきまぜる。 6)酢酸エチル１０倍容，１，２−ジクロロエタン１０倍
容，Ｎ−メチルモルホリン１．５当量，カルボン酸の
対称無水物１．１当量の混合物中１０分〜２時間加熱還
流する。 7)ジクロロメタン１０倍容，ピリジン１．５当量とカル
ボン酸とメタンスルホン酸の混合無水物中−７０℃か
ら室温に昇温しながら１〜３時間かきまぜる。 8)酢酸エチル１０倍容，燐酸ジエチルとカルボン酸と
の混合酸無水物１．５当量およびピリジン１．５当量の
混合物中０〜１０℃で１〜５時間かきまぜる。 9)酢酸エチル１０倍容，ジクロロメタン１０倍容，Ｎ−
メチルモルホリン１当量とカルボン酸と燐酸ジクロリ
ドとの混合酸無水物中０℃〜室温で１〜３時間かきまぜ
る。

【００１２】10)ルチジン１．５当量，ジクロロメタン
１０倍容，燐酸のジメチルアミドのモノクロリドとカル
ボン酸との混合無水物１．１〜２当量の混合物中，０
〜３０℃で１〜４時間かきまぜる。 11)ジクロロメタン５倍容，トリフルオロ酢酸無水物
１．５当量，ピリジン３当量およびカルボン酸１．５
当量の混合物中，０℃〜室温で１〜５時間かきまぜる。 12)ジクロロメタン１０倍容，燐酸ジエチルの臭化物
１．２当量，Ｎ−メチルモルホリン２．５当量およびカ
ルボン酸１．２当量の混合物中，０℃〜室温で１〜３
時間かきまぜる。 13)化合物のセフェム環の４位置換基がカルボキシの
場合，これを炭酸水素ナトリウム２．５当量を含む水１
０倍容にとかし，カルボン酸の塩化物１．１当量を滴
下し，−５℃〜室温で３０分〜２時間反応させる。 14)化合物のセフェム環の４位置換基がカルボキシの
場合に，これに塩化トリメチルシリルとトリエチルアミ
ンを１．２当量ずつ作用させてＯ−シリル化し，ピリジ
ン４当量とカルボン酸の塩化物１．１当量を−３０℃
で加え，３０分〜２時間反応させたのち，シリルエステ
ルを酸で加水分解する。 15)ピコリン４当量とカルボン酸の塩化物１.２当量を
ジクロロメタン２０倍容にとかした溶液中，０〜−３０
℃で３０分〜２時間撹拌する。 16)ジメチルフォルムアミド２倍容と酢酸エチル１０倍
容との溶液中，トリエチルアミン１．１当量とカルボン
酸の塩化物１．１当量の混合物を０〜２０℃で３０分
〜３時間かきまぜる。 17)ジクロロメタン３０倍容，塩化シアヌル１．１当
量，ピリジン４当量，カルボン酸１．１当量の混合物
中，−３０〜１０℃で５分〜２時間かきまぜる。 18)ジクロロメタン３倍容，オキシ塩化燐１．１当量，
トリエチルアミン１．５当量，カルボン酸１．１当量
の混合物中，−１０〜１０℃で２０分〜２時間かきまぜ
る。 19)塩化トリメチルシリルと酸捕捉剤を作用させて，化
合物のＮ−トリメチルシリル体とし，この１当量に対
してオキシ塩化燐１．５当量とカルボン酸１．２当量
およびジメチルアニリン４当量をジクロロメタン５部中
０℃〜室温で３０分〜２時間作用させる。

【００１３】20)ジクロロメタン８倍容，塩化チオニル
１．５当量，ピリジン２．５当量，カルボン酸１．１
当量の混合物中，−３０〜０℃で１〜５時間かきまぜ
る。 21)クロロホルム３倍容，トルエン１倍容，カルボン酸
１．１当量，ピコリン２当量，塩化オキサリル１当量
の混合物中，−５０〜１０℃で１０分〜２時間かきまぜ
る。 22)ジクロロメタン２０倍容，ピリジン３当量，カルボ
ン酸の１−オキシベンゾトリアゾ−ルエステル３当量
の混合物中，１０〜５０℃で５〜３０時間かきまぜる。 23)ジクロロメタン２０倍容，１−エトキシカルボニル
−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン２．１当
量，Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド２．５
当量とカルボン酸２当量の混合物中，室温で１〜１５
時間かきまぜる。 24)カルボン酸のフタルイミドエステル２当量のジオ
キサン１０倍容溶液中，１０〜５０℃で２〜８時間かき
まぜる。 25)カルボン酸のサクシンイミドイルエステル１．５
当量のメチルイソブチルケトン１０倍容溶液中，０〜４
０℃で２〜９時間かきまぜる。 26)カルボニルジイミダゾ−ル１．１当量，テトラヒド
ロフラン１０倍容，ジメチルアセトアミド５倍容，カル
ボン酸１．１当量の混合物中，０℃〜室温で１〜５時
間かきまぜる。 27)ジメチルホルムアミド５倍容中，ジメチルアニリン
（１．３当量），カルボン酸とジメチルホルムアミド
のビルスマイヤ−試薬１．１当量とジメチルアニリン
１．３当量の混合物中，室温で１〜５時間かきまぜる。

【００１４】28)ジクロロメタン１０倍容，ジメチルホ
ルムアミド５倍容，Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド１．１当量，ピコリン１．２当量とカルボン酸
１．１当量の混合物中，２〜２４時間加熱する。

【００１５】参考例３（カルボキシ脱保護化） 1)第一表の第三級ブチルエステル、ｐ−メトキシベンジ
ルエステルまたはジフェニルメチルエステル１部をジク
ロロメタン０．３〜３部，トリフルオロ酢酸０．３〜３
部およびアニソ−ル０．５〜５部の混合物に溶かし，−
１０〜４０℃で１０分〜３時間かきまぜる。反応液を減
圧下に濃縮して溶媒と試薬を留去し，残留物をベンゼン
で洗えば対応する遊離酸を７０〜９０％の収率で製造で
きる。 2)第一表の第三級ブチル、ベンジル、ｐ−メチルベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジルまたはジフェニルメチルエス
テル１部をジクロロメタン５〜９部とアニソ−ル２〜８
部の混液に溶かし，−１０〜１０℃で塩化アルミニウ
ム，四塩化スズまたは四塩化チタニウム３〜１２当量を
加えたのち１〜２４時間かきまぜる。反応液を希塩酸と
水で洗い，乾燥したのち濃縮すれば，対応する遊離酸を
８０〜９５％の収率で製造できる。分子中にｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ，Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
−メトキシエトキシメチルアミノ，ベンジルオキシカル
ボニルアミノなどのあるときは，脱保護する。 6)７−［２−（２−べンジルオキシカルボニルアミノ−
４−チアゾリル）−３−ベンジルオキシカルボニルメチ
ルアクリルアミド］−３−（１−メチル−５−テトラゾ
リル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフ
エニルメチルエステルにアニソ−ル１２部と塩化アルミ
ニウム９当量を加え，０℃で４時間かきまぜる。反応液
を５％炭酸水素ナトリウム水で中和し，不溶物をロ去
し，ロ液を酢酸エチルで洗う。水層を塩酸酸性とし，酢
酸エチルで洗い，水層をＨＰ−２０またはＳＰ２０７
（三菱化成（株）製合成吸着剤）のカラムに吸着する。
これを８０％メタノ−ルで溶離すれば，７−［２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−３−カルボキシメチルア
クリルアミド］−３−（１−メチル−５−テトラゾリ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸を得
る。収率：６５％。 7)７−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
４−チアゾリル）−３−ベンジルオキシカルボニルメチ
ルアクリルアミド］−３−ピリジニウムメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸をアニソ−ル２部に懸濁し，氷
冷下に塩化アルミニウム９当量を含むアニソ−ル２部を
加えて３．５時間かきまぜる。反応液に１０％塩酸を加
え，酢酸エチルで洗う。水層をダイヤイオンＨＰ−２０
のカラムに通す。吸着物を５％アセトン水で溶出し，凍
結乾燥すれば７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−３−カルボキシメチルアクリルアミド］−３−ピ
リジニウムメチル−３−セフェム−４−カルボン酸を得
る。収率：５５％。 3)第一表の第三級ブチル、ベンジル、ｐ−メチルベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジルまたはジフェニルメチルエス
テルをアニソ−ル２〜３部にとかし、90％ギ酸５〜６部
を加え、５０〜６０℃に１〜４時間加熱すれば４０〜５
０％の収率で対応するカルボン酸を得る。

【００１６】4)第一表のｐ−ニトロベンジルエステルを
ジクロロメタン６０部にとかし、酢酸１０部と亜鉛末２
部を加え、０℃で２時間かきまぜる。反応液を濾過して
固体を除き、水でうすめ、ジクロロメタンで抽出する。
抽出液を水洗し、炭酸水素ナトリウム水で再抽出する。
水層を塩酸でｐＨ２とし、再びジクロロメタンで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥、濃縮すれば、対応するカルボ
ン酸を得る。収率：６０〜８０％。 5)前記4)と同じエステルをジオキサンにとかし、５％パ
ラジウム炭１部を加え、水素中室温で２時間かきまぜれ
ば、脱エステル化することができる。 8)前記1)〜7)と同様にして,対応するエステルから第一
表または第二表のカルボン酸を製造できる。参考例 ４ （保護アミノ基の脱保護） 1)第一表の第三級ブトキシカルボニルアミノ化合物をジ
クロロメタン０．３〜３部にとかし、トリフルオロ酢酸
０．３〜３部とアニソ−ル０．５〜５部を加え、−１０
〜４０℃で１０分〜３時間かきまぜる。混合物を濃縮し
て溶媒と試薬を留去し、残留物をベンゼンまたはエ−テ
ルで洗えば、対応する第一表または第二表のアミノ化合
物を得る。収率：７０〜８０％。 2)第一表の第三級ブトキシカルボニルアミノ、ベンジル
オキシカルボニルアミノ、メチルベンジルオキシカルボ
ニルアミノ、メトキシエトキシメチルアミノまたはトリ
チルアミノ化合物をジクロロメタン５〜９部にとかし、
アニソ−ル２〜８部と塩化アルミニウム、四塩化チタニ
ウムまたは四塩化スズ３〜１２当量を加え、−１０〜１
０℃で１〜２４時間かきまぜる。反応液を希塩酸で抽出
する。抽出液を吸着剤のカラムを通して脱塩し、溶離液
を濃縮すれば、第一表の対応するアミノ化合物を得る。
収率：６０〜８０％。 3)第一表のクロロアセトアミド化合物をテトラヒドロフ
ラン１５部とメタノ−ル１５部の混合物にとかし、チオ
尿素またはＮ−メチルカルバメ−ト４当量と酢酸ナトリ
ウム２当量を加え、室温で一夜放置する。混合物を濃縮
し、酢酸エチルでうすめ、水洗、乾燥し、濃縮すれば、
対応するアミノ化合物を得る。 4)第一表のホルムアミド、シッフ塩基、シリルアミノま
たはトリチルアミノ化合物をギ酸、酢酸またはエタノ−
ル１０部にとかし、１〜３Ｎ−塩酸０．１〜３部を加
え、室温で１〜３時間かきまぜる。混合物を濃縮し、ジ
クロロメタンを加え、炭酸水素ナトリウム水と水で洗
い、乾燥、濃縮すれば、対応するアミノ化合物を得る。 5)第一表のベンジルオキシカルボニルアミノ化合物をエ
タノ−ル１５部と酢酸エチル１５部の混合物にとかし、
５％パラジウム炭０．５部を加え、水素気流中、原料が
消失するまでふりまぜる。混合物を濾過して固体を除
き、濃縮すれば、対応するアミノ化合物を得る。

【００１７】参考例 ５ （エステル化） （ジフェニルメチルエステル） 1)第一表または第二表のカルボン酸をジクロロメタン１
０部とメタノ−ル１０部の混液にとかし、ジフェニルジ
アゾメタン２当量を加える。１時間かきまぜたのち、反
応液を希塩酸と水で洗い、乾燥し、濃縮する。残留物を
酢酸エチルから再結晶すれば、対応するジフェニルメチ
ルエステルを得る。 （ピバロイルオキシメチルエステル） 2)第一表または第二表のカルボン酸のカリウム塩をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド２〜５部にとかし、ピバリン
酸ヨ−ドメチルエステル１〜２当量を寒剤冷却下に加え
る。１５分〜２時間かきまぜたのち、反応液を酢酸エチ
ルでうすめ、氷水と炭酸水素ナトリウム水で洗い、乾燥
し、濃縮する。残留物を酢酸エチルから結晶化すれば、
対応する第三表のピバロイルオキシメチルエステルを得
る。 3)前記カリウム塩をナトリウム塩に換えて同条件下に反
応させれば、同じ生成物を得る。 4)前記2)のピバロイルオキシメチルエステル１００mg、
コ−ンスタ−チ１５０mgおよびステアリン酸マグネシウ
ム５mgを常法により混合、顆粒化したのち、カプセルに
充填する。このカプセル２〜３個を経口投与すれば大腸
菌感染症を治療できる。 （アセトキシメチルエステル） 5)前記2)のピバリン酸ヨ−ドメチルエステルを酢酸ヨ−
ドメチルエステルに換えて同条件下に反応すれば、対応
するアセトキシメチルエステルを得る。

【００１８】参考例 ６ （３−置換基の導入） （Ｒ⁵＝Ｈ） 1)第一表の化合物中、Ｒ⁵として塩素またはスルホニル
オキシをもつものをジクロロメタン１３部にとかし、酢
酸１０部と亜鉛末２．５部を加え、５０℃に５時間加熱
する。反応液を濾過して固体を除き、酢酸エチルでうす
め、希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水と水で洗い、乾
燥、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ−
で精製し、ベンゼン−酢酸エチルで溶出すれば、第一表
または第二表のＲ⁵が水素である対応する化合物を得
る。収率：５０〜８０％。 2)前記反応1)を希釈剤としてイソプロパノ−ル４部の存
在下に室温で５〜１０時間実施すれば、同一生成物を得
る。収率：４０〜６０％。 3)７β−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−４−チアゾリル）−４−ベンジルオキシカルボニル−
２−ブテノイルアミノ］−３−ヒドロキシセファム−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１−オキシド
をジクロロメタン１３部にとかし、ピリジン６当量と無
水酢酸６当量を加え、０℃で１３時間かきまぜる。混合
物にトリエチルアミン３当量を加え、２４時間かきまぜ
る。反応液を水、炭酸水素ナトリウム水と水で洗い、乾
燥、濃縮すれば、７β−［２−（２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−４−チアゾリル）−４−ベンジルオキ
シカルボニル−２−ブテノイルアミノ］−３−セフェム
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１−オキ
シドを得る。収率：４０〜６０％。 （Ｒ⁵＝シアノメチルチオメチル） 4)製造例Ｂ−４の方法により、Ｒ⁵の代わりにブロモメ
チル基を有する化合物をシアノメチルチオ−ルのナトリ
ウム塩と−６０〜−７０℃で２時間反応させれば、Ｒ⁵
としてシアノメチルチオメチル基をもつ対応する化合物
を得る。収率：５０〜６０％。

【００１９】参考例 ７ （スルホキシドの還元） 製造例Ｂ−４ 2)と同様の方法により同比率の試薬と溶媒を用いてスル
ホキシドを還元すれば、対応する第一表のスルフィド
（セフェム）化合物を得る。参考例 ８ （二重結合の転位） ７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４
−チアゾリル）−４−ベンジルオキシカルボニル−２−
ブテノイルアミノ］−３−クロロ−２−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステルを参考例６，1)の
方法に準じて還元すれば、二重結合が同時に３（４）位
に移動した７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−４−ベンジルオキシカルボニル−２−ブテノイル
アミノ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステルを得る。収率：５３％。参考例 ９ （塩酸塩） 第二表のアミノ化合物を希塩酸にとかし、アセトニトリ
ルでうすめる。生成する沈殿を濾取すれば、対応する塩
酸付加塩を好収率で製造できる。

【００２０】実施例 Ａ カルボン酸の製造実施例 Ａ−１ ２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾ−ル
−４−イル）−４−ベンジルオキシカルボニル−２−ブ
テン酸

【化８】 1)ホルミル酢酸エステルとベンジルオキシカルボニル
メチリデントリフェニルホスホラン１．３当量をジオキ
サン８部にとかし，１００℃で６時間かきまぜる。反応
液を濃縮し，残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーに
より精製すればプロペンジカルボン酸ジエステル８７
％を得る。このうち３４％がシス体，５３％がトランス
体で，精製を繰り返せば相互に単離できる。 ＩＲ（CHCl₃)ν cm^-1:３４１０，１７３０(トランス)。 ＩＲ（CHCl₃)ν cm^-1:３４００,1７３０(シス)。 2)この生成物をジクロロメタン１０部にとかし，アニ
ソール２部とトリフルオロ酢酸２部を加え，室温で２時
間かきまぜる。反応液を濃縮し，残渣をエーテル・ヘキ
サン混液で洗浄すればジカルボン酸モノベンジルエステ
ルを得る。収率：８９％。生成する幾何異性体はクロ
マトグラフィーで分離できる。ＮＭＲ（CHCl₃−CD₃OD）
δ，ppm :３．５１（ｄ,Ｊ＝７Hz，２Ｈ）,５.１３
（ｓ,２Ｈ）,５．２６（ｓ，２Ｈ）、７．０６（ｓ，１
Ｈ）、７．０〜７．５（ｍ，11Ｈ）（トランス）。ＮＭ
Ｒ（CHCl₃−CD₃OD）δ，ppm : ３．７３ （ｄ、J＝７H
z，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ)５．２６（ｓ，２
Ｈ），７．１０（ｓ,１Ｈ）、７．０〜７．５（ｍ，１１
Ｈ）（シス）。 前記と同様にして、対応する２ーホルミル酢酸エステル
からウィティヒ反応によって第４表のジエステルを製造
できる。生成するジエステルを常法により完全にまたは
部分的に加水分解すれば、対応する第４表のカルボン酸
を製造できる。

【００２１】実施例Ａ−２ ２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾ−ル
−４−イル）−３−ベンジルオキシカルボニル−２−プ
ロペン酸

【化９】 1)２−オキソ酢酸エステルにベンジルオキシカルボニ
ルメチリデントリフェニルホスホラン１．２５モル当量
をジオキサン１０部にとかし，１時間加熱還流する。反
応液を濃縮し，残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー
により精製すればジエステルを得る。収率９５％。Ｎ
ＭＲ（CHCl₃)δ，ppm :５.１２（ｓ,４Ｈ），７．００
（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．１〜７．５
（ｍ，２１Ｈ）。この生成物は二重結合におけるシスー
トランス異性体混合物である。 2)前記生成物をジクロロメタン７部にとかし，アニソ
ール１部とトリフルオロ酢酸１部を加え，０℃で７時間
かきまぜる。反応液を濃縮し，残留物をエーテル−ヘキ
サン混液とエーテル−メタノール混液で洗えばモノエス
テルのトランス-異性体を得る。収率：８３％。ＩＲ
（Nujol)ν cm^-1：１７３０，１７１０， １６９５。
ＮＭＲ（CHCl₃ーCD₃OD）δ，ppm :５.１７（s,２Ｈ），
５．２７（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．２
〜７．５（ｍ，１１Ｈ）。 3)このトランス異性体をテトラヒドロフラン１０部に
とかし，五塩化りん１．１２当量を加え，０℃で２時間
かきまぜる。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水80mlを
加え，室温でかきまぜる。生成する結晶をロ取し，酢酸
エチルと水で洗い，水に懸濁し，塩酸々性とし，酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水洗，乾燥，濃縮する。残留
物をエーテルーヘキサン混液から結晶化させると対応す
るモノエステルのシス異性体を得る。収率：４７％。
mp．１４４〜１４６℃。ＩＲ（CHCl₃)ν cm^-1：３４１
０，１７２０。ＮＭＲ（CHCl₃ーCD₃OD)δ，ppm:５.１８
（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｓ，
１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，５
Ｈ），７．３５（ｓ，５Ｈ）。

【００２２】実施例Ａ−３ ２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾ−ル
−４−イル）−５−ベンジルオキシカルボニル−２−ペ
ンテン酸

【化１０】 1)４−クロロアセト酢酸ベンズヒドリルエステル６．
９５ｇとアルデヒド３．９ｇをベンゼン３５ml中，ピ
ペリジン７９μlと酢酸２４０μlの存在下，５０℃にて
３時間還流する。反応液を水，飽和炭酸水素ナトリウム
水，水，０．５Ｎ塩酸，水で洗い，硫酸マグネシウムで
乾燥，濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィ
−（ベンゼンで展開）すればシスートランス（１：１）
混合物５．７ｇを得る。 2)この生成物をエタノール３０mlにとかし，チオ尿素
１．１ｇを加えて５０℃で２時間加熱する。反応液を飽
和重曹水で洗い，濃縮する。残渣をジクロロメタン２０
mlにとかし，ピリジン５３６μlとクロロぎ酸ベンジル
エステル７５７μlを０℃で加え，１．５時間かきまぜ
る。反応液を水洗，硫酸マグネシウムで乾燥，濃縮す
る。残渣をシリカゲル・クロマト（ベンゼン・酢酸エチ
ル（２０：１）で展開）で精製すればアミノチアゾール
エステルのシス体４６７mgとトランス体６００mgを得
る。 （シス体） ＩＲ（CHCl₃)ν cm^-1：３４００，１７２０， １５４０，１４４０，１３８５，１２８０， １１６０。 （トランス体） ＩＲ（CHCl₃)ν cm^-1：３４００，１７２０， １５４０，１４４０，１３８５，１２８０， １１６０。 3)アミノチアゾ−ルエステルの異性体にジクロロメタ
ン中，アニソール１部とトリフルオロ酢酸２部を加え，
０℃で２時間反応させれば，それぞれジカルボン酸モノ
ベンジルエステルを得る。

【００２３】実施例Ａ−４ ２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾ−ル
−４−イル）−６−ベンジルオキシカルボニル−２−ヘ
キセン酸

【化１１】 1)エステル７ｇ，アルデヒド４．８ｇ，ピペリジン
１５０μlと酢酸３００μlをベンゼン４０mlにとかし，
５０℃に３時間加温する。反応液を水，飽和炭酸水素ナ
トリウム水，０．５Ｎ塩酸および水で洗い，硫酸マグネ
シウムで乾燥し，濃縮する。 2)残留物６.５ｇをエタノール３５mlにとかし,チオ尿
素１．３ｇを加え，５０℃に２時間加温する。反応液を
飽和炭酸水素ナトリウム水で洗い，濃縮する。残留物を
ジクロロメタン２０mlにとかし，ピリジン７５４μlと
クロロギ酸ベンジル１mlを加え，０℃で１．５時間かき
まぜる。反応液を水洗，乾燥し，濃縮する。残留物をシ
リカゲル・クロマトグラフィー（ベンゼン−酢酸エチル
＝２０：１）で分離すればチアゾールエステル［トラ
ンス体４７０mgとトランス−シス（１：１)混合物１．
１７ｇ］を得る。 （トランス体） ＩＲ（CHCl₃)ν cm^-1：３４００，３０００，１７２
０，１５４０，１４４０，１３７０，１２８０，１１５
０。 （シス体） ＩＲ（CHCl₃) ν cm^-1：３４００，３０００，１７２
０，１５４０，１４４０，１３７０，１２８０，１１５
０。 3)前記1)で製造したチアゾールエステル４７０mgをジ
クロロメタン１５mlにとかし，アニソール６１１μlと
トリフルオロ酢酸１．２２mlを加え，０℃で２時間かき
まぜる。反応液を濃縮し，残留物をエーテル−ヘキサン
（１：１）中撹拌すればチアゾールカルボン酸３３６
mgを得る。

【００２４】実施例Ａ−５ ２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２，
４−チアジアゾ−ル−３−イル）−４−ベンジルオキシ
カルボニル−２−ブテン酸

【化１２】 1)アミン６ｇをジクロロメタン１２０ml中，氷冷下に
ベンジルクロロホーメート１．２当量とピリジン２．５
当量で２時間かけてアミド化すればカルバメート１
１．２ｇを得る。mp１５７〜１５８℃。収率：９４．６
％。 2)テトラヒドロフラン１２５mlにジイソブチルアミン２
５．２mlをとかし，−３０℃〜−５℃に冷却し，１．６
Ｎｎーブチルリチウムヘキサン溶液１１２. ３μlを２
１分間に加えたのち，０℃で１時間２０分かきまぜる。
これにカルバメート１１.２ｇのテトラヒドロフラン
１５０ml溶液を−６８℃〜−６４℃で８０分間かけて滴
下し，同温で３時間かきまぜる。これにドライアイス２
００ｇを加え，徐々に−５℃まで昇温する。反応液に水
１５０mlを加え，酢酸エチルで洗い，２Ｎ塩酸でpH２と
してジクロロメタンで抽出する。抽出液を水洗，乾燥，
濃縮し，エ−テルでうすめると酢酸６.３３ｇが晶出
する。mp１７２〜１７３℃。 3)酢酸７ｇをメタノール２００mlにとかし，ジフエニ
ルジアゾメタンを原料がなくなるまで加える。反応液を
濃縮すればエステルを得る。mp１４４〜１４６℃。 4)エステル４．１ｇとジフェニルメチルホ−メ−ト
３．０３ｇをテトラヒドロフラン４１mlにとかし，０℃
でかきまぜながら６０％水素化ナトリウム１．１ｇを加
え，６０℃で２時間２０分かきまぜる。反応液を水でう
すめ，２Ｎ塩酸で酸性とし，酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水洗，乾燥，濃縮すればアルデヒド２．７６ｇ
を得る。収率：６３．５％。ＩＲ（CHCl₃)ν cm^-1：３
１４０，１７２０，１６１０，１５４０，１２８０，１
０８０。 5)アルデヒド７８１mgとベンジルオキシカルボニルメ
チリデントリフェニルホスホラン９８５mgをジオキサン
１７mlにとかし，３時間還流する。反応液を濃縮すれば
アクリレート６３１mgを得る。収率:６３.５％。シ
ス:トランス＝４:６。ＩＲ（CHCl₃)ν cm^-1：３１５
０，１７３０，１５４５，１２８０。 6)アクリレート３０９mgをジクロロメタン４．５mlに
とかし，アニソール０．３mlとトリフルオロ酢酸０．６
mlを加え室温で１時間かきまぜる。反応液を濃縮し，ヘ
キサンでうすめればエステル１７１mgを得る。収率：
７５.７％。ＩＲ（CHCl₃)ν cm^-1：１７３０，１６２
１，１５４０，１２８０[シス:トランス＝１：６．４
５]。

【００２５】実施例Ａ−６ ２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾ−ル
−４−イル）−３−クロロ−３−ベンジルオキシカルボ
ニル−２−プロペン酸

【化１３】 1)ケトン４７２mgとベンジルオキシカルボニルクロロ
メチレントリフェニルホスホラン４６７mgをベンゼン５
mlにとかし，６０℃で３０分間かきまぜたのち濃縮す
る。残留物をエ−テル−ペンタン混合液から結晶化すれ
ばクロロエチレン３９３mgをうる。収率：６１％。 2)クロロエチレン２７０mgをアニソ−ル２部とトリフ
ルオロ酢酸１部にとかし，１５分間放置後，濃縮すれば
半エステル１９０mgをうる。収率：９５％。実施例 Ａ−７ ２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾ−ル
−４−イル）−３−クロロ−３−ベンジルオキシカルボ
ニルメチルチオ−２−プロペン酸

【化１４】 1)ケトンとジクロロメチリデントリフェニルホスホラ
ンを特開昭５７−６７５８１号の方法に準じて反応させ
てジクロロ体を合成する。 2)窒素気流中，氷冷下ジクロロ体３９５mgをＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド３mlにとかし，チオグリコ−ル酸
ベンジルエステル２００mgとトリエチルアミン１５３mg
を加えて４５分間かきまぜる。反応液を酢酸エチルにと
かし，水洗，乾燥し，濃縮する。クロマトグラフィ−で
精製すればチオエーテル３２６mgを得る。収率：６４
％。 3)チオエーテルをトリフルオロ酢酸２部とアニソール
２部にとかし，３０分間放置後濃縮すれば，半エステル
を得る。収率：８８％。実施例 Ａ−８ ２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾ−ル
−４−イル）−３−クロロ−６−ベンジルオキシカルボ
ニル−２−ヘキセン酸

【化１５】 1)（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウム
・ブロミド８８７mgをテトラヒドロフラン３．５mlに懸
濁し，１Ｍ−リチウム・（ビストリメチルシリル）アミ
ド４．２mlを加え，室温で１５分間かきまぜる。この溶
液をヨ−ドベンゼンジクロリド６０５mgのテトラヒドロ
フラン懸濁液中に−７８℃で滴下し同温で１０分間かき
まぜたのち，リチウム・（ビストリメチルシリル）アミ
ド２．２mlを加える。これにケトエステル３７８mgを
テトラヒドロフラン２mlにとかして加え，−７８℃で１
０分間，室温で１時間かきまぜる。これを希塩酸で希釈
し，酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥し，濃縮し，
残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−（塩化メチレン：
酢酸エチル＝１：１）により精製すればビニルカルボン
酸２５０mgを得る。ＩＲ（CHCl₃)ν cm^-1：１７１
５，１５４０。 2)ビニルカルボン酸３５３mgを常法により塩化オキサ
リルとベンジルアルコ−ルをピリジンの存在下にエステ
ル化すればビニルエステル３０５mgを得る。ＮＭＲ
（CHCl₃)δ，ppm :１．８５〜３．００（ｍ，６Ｈ），
５．０７（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），６．４
８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．１０〜
７．５５（ｍ，２０Ｈ)。 3)ビニルエステル２７５mgをトリフルオロ酢酸０．５
mlとアニソ−ル１mlの混液中１５分間室温でかきまぜれ
ば半エステル９５mgを得る。ＮＭＲ(CHCl₃ー CD₃OD)
δ，ppm :１．８０〜３．００（ｍ，６Ｈ），５．０９
（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，
１Ｈ），７．０５〜８．００（ｍ，１０Ｈ）。

【００２６】実施例Ａ−９ ２−［２−（Ｎ−メトキシエトキシメチル−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）チアゾ−ル−４−イル］−
３−クロロ−５−ベンジルオキシカルボニル−２−ペン
テン酸

【化１６】 1)アミノエステル１１５mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド１mlにとかし，炭酸カリウム４５mgを加え，窒素
気流中，室温で塩化メトキシエトキシメチル４３μlを
加え，１．５時間かきまぜる。反応液を氷水−希塩酸中
に注ぎ，酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗，乾燥
後，濃縮する。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィ
−で精製すればメトキシエトキシメチルアミノエステル
７４％を得る。ＮＭＲ（CHCl₃)δ，ppm:３,２５
（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｓ，
２Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１
Ｈ）。 2)メトキシエトキシメチルアミノエステル１００mgの
テトラヒドロフラン１ml溶液をリチウムビス（トリメチ
ルシリル）アミドの０．３Ｍ−テトラヒドロフラン溶液
１．４mlに−７８℃で加え，窒素気流中，１５分間かき
まぜる。次いでコハク酸無水物２２mgをテトラヒドロフ
ラン０．５mlにとかして加え，−７８℃で５０分間かき
まぜる。反応液に４Ｎ塩酸０．５mlを加え，ジクロロメ
タンで抽出する。抽出液を水洗，乾燥し，濃縮する。残
留物をシリカゲル・クロマトグラフィ−で精製すればケ
トエステル６４％と原料２４％を得る。ＮＭＲ（CHCl
₃)δ，ppm :３.２７（ｓ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２
Ｈ），５．５，５．６５（２×ｓ，２Ｈ），９．４（br
s ，１Ｈ）。 3)ケトエステル５４１mgをベンゼン５mlにとかし，
０．４８５Ｍ／Ｌ ナトリウム・メチレ−ト−メタノ−
ル溶液１．８１mlを加え，５分間かきまぜたのち，濃縮
する。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlにとか
し，臭化ベンジル１４９μl加え，室温で５．５時間か
きまぜる。反応液を一夜放置後，反応液を常法通り処理
して得た残留物をシリカゲル・クロマトグラフィ−で精
製すればケトジエステル３３％を得る。ＮＭＲ（CHCl
₃)δ，ppm：３.２６（ｓ,３Ｈ），５．０５（ｓ，２
Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），５．５５，５，６３（２
×ｓ，２Ｈ）。 4)トリフェニルホスフィン２８４mgをテトラヒドロフラ
ン４mlにとかし，−１５℃に冷却し，塩素の四塩化炭素
０．８５Ｍ／Ｌ溶液１．２７mlを加える。次にトリエチ
ルアミン１５２μlを加え，更にケトジエステル１６
０mgをテトラヒドロフラン２mlにとかして加え，室温に
戻して６．５時間かきまぜる。反応液を常法通り処理し
たのち，シリカゲル・クロマトグラフィ−で精製すれば
クロロジエステル６７％を得る。この生成物のシス/
トランス比は約１：１である。ＩＲ（CHCl₃)ν cm^-1：
１７２０。 5)クロロジエステル１０９mgをアニソ−ル１mlにとか
し，氷冷下にトリフルオロ酢酸０．３mlを加え，室温で
１時間かきまぜる。反応液を濃縮し，残渣をシリカゲル
・クロマトグラフィ−で精製すればクロロモノエステル
のトリフルオロ酢酸付加物１１２mgを得る。シス／ト
ランス比は約１：１である。ＩＲ（CHCl₃)ν cm^-1：３
３５０，１７２０，１６８０。

【００２７】実施例Ａ−１０ ２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２，
４−チアジアゾ−ル−３−イル）−３−ベンジルオキシ
カルボニル−２−プロペン酸

【化１７】 1)エステル１．０１２ｇをジオキサン１０mlにとか
し，二酸化セレン０．６６ｇを加え，外温１００℃で２
時間かきまぜる。反応液をロ過し，ロ液を濃縮する。残
渣をエ−テルにとかし，シリカゲル・クロマトグラフィ
−（ヘキサン：アセトン＝３：２で展開）で精製すれば
ケトエステル１．０２５ｇ（収率：９８．３％）を得
る。ＩＲ（Nujol)ν cm^-1：３３８０，１７２０，１２
４０，１０８５。 2)ケトエステル１．０２５ｇとトリフェニルホスホラ
ニリデン酢酸ベンジル１．０６ｇをジオキサン２０mlに
とかし，１００℃で２時間かきまぜる。反応液を濃縮
し，残渣をシリカゲル・クロマトグラフィ−（アセト
ン：ヘキサン＝３：1〜２で展開）で精製すればジエス
テル１．２４ｇ（収率：９３％）を得る。ｍｐ１７３
〜１７４℃。 3)ジエステル３４８mgをジクロロメタン４．７mlにと
かし，アニソ−ル０．３５mlとトリフルオロ酢酸０．７
６mlを加え，室温で１時間かきまぜる。反応液を濃縮
し，残渣をエ−テルで洗えばシス−モノエステル(4a)１
４７mg（収率：５８.３％；ｍｐ２０１〜２０２℃）を
得る。ロ液を濃縮し，残渣をヘキサンで洗う。生成する
結晶をエ−テル−ヘキサンから再結晶すればトランス-
モノエステル(4b)９８mg（収率：３８．９％；ｍｐ１５
５〜１５６℃）を得る。

【００２８】実施例Ａ−１１ ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾ−ル−
４−イル）−４−メチル−４−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−ペンテン酸

【化１８】 1)酢酸エステル６２８mgをテトラヒドロフラン１６ml
にとかし，−５０℃でカリウムｔ−ブトキシド２８２mg
を加え，５分かきまぜる。これに２−ホルミル−２，２
−ジメチル酢酸ベンジル０．３２mlを加え，２０分間撹
拌する。アセトン浴を除き，５分後１０％塩酸で中和
し，酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗い，乾
燥，濃縮する。残渣をベンゼン１０mlにとかし，ＤＢＵ
０．３６mlを加え，室温で４時間かきまぜる。反応液を
１０％塩酸で中和し，水洗，乾燥，濃縮する。残渣をベ
ンゼン１０mlにとかし，亜硫酸ナトリウム２５０mgの水
溶液１０mlを加え，２４時間かきまぜる。ベンゼン層を
水洗，乾燥し，濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマト
グラフィ−で精製すればジエステルのシス体４３１ｇ
（収率：５９％）とトランス体１５８mg（収率：２２
％）を得る。ＩＲ（CHCl₃)ν cm^-1：３４１０,１７２５
（シス体）；３４００，１７２０（トランス体）。 2)ジエステルのシス体４３１mgをジクロロメタン８ml
にとかし，アニソ−ル１．２mlとトリフルオロ酢酸１．
２mlを加え，０℃で３時間かきまぜる。反応液を濃縮
し，残渣をシリカゲル・クロマトグラフィ−で精製すれ
ばモノエステルのシス体２４２mg（収率７７％）を得
る。mp１５８〜１６０℃（分解）（ベンゼンから再結
晶）。 3)ジエステルのトランス体２３７mgをジクロロメタン
４mlにとかし，アニソ−ル０.６mlとトリフルオロ酢酸
０．６mlを加え，０℃で３時間３０分かきまぜる。反応
液を濃縮し，残渣をシリカゲル・クロマトグラフィ−で
精製すればモノエステルのトランス体９８mg（収率：
５７％）を得る。ｍｐ１７５〜１７７℃（分解）（ベン
ゼンから再結晶）。実施例 Ａ−１２

【化１９】 ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾ−ル−
４−イル）−３−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−２
−ペンテン酸 1)酢酸１１ｇをジクロロメタン１２０ml に懸濁し，
トリエチルアミン９０mlを加え，−７８℃とし，クロロ
ぎ酸２，２，２−トリクロロエチル４．８７mlとＮ，Ｎ
−ジメチルアミノピリジン４３２mgを加え，氷冷下１０
分，室温で２時間かきまぜる。反応混合物を酢酸エチル
で希釈し，水洗する。有機層を乾燥，減圧濃縮する。残
渣を１０％含水シリカゲル・クロマトグラフィ−（ベン
ゼン：酢酸エチル＝９：１で展開）で精製すれば，トリ
クロロエチルエステル９．１０ｇを得る。（収率：６
６％）。ＩＲ（CHCl₃)ν,cm^-1：３４００，１７６０，
１７２０，１１５０。 2)水素化ナトリウム２．８８ｇをテトラヒドロフラン８
０mlに懸濁し，トリクロロエチルエステル９．１０ｇ
とぎ酸２，２，２−トリクロロエチル６．２１ｇのテト
ラヒドロフラン３４ml溶液を滴下し，，室温で２時間か
きまぜる。反応液を酢酸エチルでうすめ，酢酸５．３ml
を加え，水洗，乾燥，減圧濃縮する。残渣を石油エ−テ
ルから再結晶すればホルミルエステル４．４９ｇ得
る。収率：４６％。ＩＲ（CHCl₃)ν,cm^-1：３４２０，
１７３５，１６２０。 3)ホルミルエステル４．４９ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド４０mlにとかし，０℃で６０％水素化ナトリ
ウム４２６mgを加え，ガスの発生がなくなるまでかきま
ぜる。この混合物にブロム酢酸ｔ−ブチル３．１５ｇを
加え，室温に一夜放置する。反応液を酢酸エチルでうす
め，食塩水で洗う。有機層を分取し，乾燥，減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィ−（ベンゼ
ン：酢酸エチル＝９５：５〜２：１）で精製すればジエ
ステル３．０３ｇを得る。収率：５３％。 ＩＲ（CH
Cl₃)ν,cm^-1：３４００，１７２３，１６３０，１１５
０，１１２０。 4)ジエステル３．０３ｇをテトラヒドロフラン３０ml
にとかし，ベンゼンチオ−ル０．７０mlとトリエチルア
ミン０．７９mlを加え，室温で３．５時間かきまぜる。
反応液を減圧濃縮し，残渣をシリカゲル・クロマトグラ
フィ−（ベンゼン：酢酸エチル＝９：１〜８：２で展
開）で精製すればフェニルチオプロピオン酸エステル
３．３６ｇを得る。収率：９２％。二種類の幾何異性体
の７：３混合物。ＩＲ（CHCl₃) ν, cm^-1：３４００，
１７５０，１７２５，１１５５，１１２０。 5)フェニルチオプロピオン酸エステル３．１５ｇをジ
クロロメタン３５mlにとかし，−４０℃に冷却し，ｍ−
クロロ過安息香酸（８０％，１．０７ｇ）を加え，−４
０℃で１０分間と室温で１０分間かきまぜる。反応液を
酢酸エチルでうすめ，２％亜硫酸水素ナトリウム水を加
え，室温で５分かきまぜる。有機層を分取し，５％炭酸
水素ナトリウム水と飽和食塩水で洗い，乾燥，減圧濃縮
する。残渣をベンゼン１５０mlにとかし，１５分間還流
する。反応液を５％炭酸水素ナトリウム水と飽和食塩水
で洗い，有機層を分離し，乾燥，減圧濃縮する。残渣を
シリカゲル・クロマトグラフィ−（ベンゼン：酢酸エチ
ル＝９：１〜１：１で展開）で精製すればジエステル
１．１３ｇを得る。収率：４５％。ＩＲ（CHCl₃)ν,cm
^-1：３４２０，１７３０，１６２０，１５４０，１１５
３，１１４０。 6)ジエステル０．８０ｇを酢酸８mlにとかし，亜鉛末
２．０ｇを加え，室温で１時間かきまぜる。反応液をジ
クロロメタンでうすめ，２Ｎ塩酸を加え，室温で１０分
間かきまぜる。不溶物をロ過し，有機層を分取する。こ
れを水洗，乾燥，減圧濃縮すればモノエステルのＺ異
性体６０５mg（収率：１００％）を得る。ＩＲ（CHCl₃)
ν,cm^-1：３４００，３５５０〜２５００，１７２５，
１６２０，１１５０。母液からはモノエステルのＥ異
性体０．７５ｇ（収率：３０％）を得る。ＩＲ（ＫＢr)
ν, cm^-1：３４２０，１７４２，１７１０，１６１０，
１１３０。

【００２９】実施例Ａ−１３ ２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾ−ル
−４−イル）−４−ベンジルオキシカルボニルペンテン
酸

【化２０】 1)ヒドロキシメチレン体１．４６ｇとベンジルオキシ
カルボニルエチリデントリフェニルホスホラン２．５ｇ
をトルエン２０mlにとかし，８０℃で１９時間、さらに
１１０℃で４時間撹拌後、濃縮し、シリカゲル・クロマ
トすればジエステル０．８０８ｇを得る。収率：４３
％。ＮＭＲ（CHCl₃)δ，ppm :１．１５（ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，３／２Ｈ），１．７１（ｓ，３／２Ｈ），４．９０
（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１／２Ｈ）。 2)ジエステルをジクロロメタン２０mlに溶解，アニソ
−ル３mlとトリフルオロ酢酸３mlを加え，室温で３時間
かきまぜる。反応液を濃縮し，残渣をヘキサン−エ−テ
ルで洗えば，モノエステル０．５０８ｇ（収率：８５
％）を得る。ＩＲ（CHCl₃)ν cm^-1：３４００，１７２
５。実施例 Ａ−１４ ２−（チアゾ−ル−４−イル）−４−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−ブテン酸

【化２１】 1)ホルミルエステル１１．５ｇをベンゼン２２０mlに
とかし，ベンジルオキシカルボニルメチリデンホスホラ
ン１９．５ｇを加え，７〜１０時間還流する。反応液を
１／２〜１／３に濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマ
トグラフィ−（ベンゼン：酢酸エチル＝３０：１で展
開）で精製すればジエステル１５．５ｇ（収率：９７
％）を得る。[シス ／トランス 幾何異性体混合物]ＩＲ
（CHCl₃)ν cm^-1：１７２０。 2)ジエステル１５．０ｇをジクロロメタン１５０mlに
とかし，０℃でトリフルオロ酢酸３２mlを加え，室温で
１．５時間かきまぜる。反応液を濃縮する。残渣をヘキ
サン中かきまぜる。生成物を酢酸エチルにとかし，飽和
炭酸水素ナトリウム水で抽出し，１０％塩酸でｐＨ３〜
４として酢酸エチルで抽出する。これを乾燥，濃縮す
る。残渣をエ−テル／ヘキサン＝１／１混合液中かきま
ぜるとモノエステル（収率：５５％）を得る。[シス
／トランス 幾何異性体１：１混合物］ＮＭＲ（CHCl₃-C
D₃OD)δ，ppm:３.５３, ３.７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２
Ｈ），５.１３，５.１５（s,２Ｈ），７.２３，７.３８
（ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ），７.３５（ｓ,５Ｈ），７.５
７，７.６１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．７９，
８．８２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。

【００３０】実施例Ａ−１５ ２−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−イソオ
キサゾリル）−４−ベンジルオキシカルボニル−２−ブ
テン酸

【化２２】 1)３−アミノ−５−メチルイソオキサゾ−ル56ｇをピ
ロ炭酸ジ−ｔ−ブチルにとかし，１０５℃〜１１０℃で
１７時間かきまぜる。反応液を濃縮し，水とエ−テルを
加え，有機層を分取する。これを水，希塩酸，水，およ
び食塩水で洗い，乾燥，濃縮する。結晶を石油エ−テル
で洗えばｔ−ブトキシカルボニルアミノ体７５gを得
る。ｍｐ１０８〜１０９℃。 2)テトラヒドロフラン９０mlにジイソプロピルアミン２
３．４mlをとかし，窒素気流中−２０℃でｎ−ブチルリ
チウムの１．６Ｎヘキサン溶液１２５mlを加え，１５分
間かきまぜる。溶液を−７８℃に冷し，ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ体８．３ｇのテトラヒドロフラン４０
ml溶液を２分間に加え，１時間かきまぜる。反応液にド
ライアイス２０ｇを加え，濃縮する。残渣を水に溶かし
エ−テルで洗う。水層を氷冷下塩酸酸性とし，酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水洗，乾燥，濃縮する。結晶を
エ−テルで洗えば酢酸４．３５ｇを得る。ｍｐ１７３
〜１７４℃（分解）。 3)酢酸をジクロロメタン２００mlにとかし，０℃でか
きまぜながらトリエチルアミン８．６３mlを加える。こ
れを−７８℃でかきまぜながらクロロぎ酸トリクロロエ
チル１３．１ｇと４−ジメチルアミノピリジン０．７６
ｇを加え，１５分間かきまぜる。混合物を室温に戻し，
一夜放置する。反応液を濃縮する。残渣に水を加え，酢
酸エチルで抽出する。抽出液を希塩酸，炭酸水素ナトリ
ウム水，水，食塩水で洗い，濃縮する。残渣をシリカゲ
ル・クロマトグラフィ−（ベンゼン：酢酸エチル＝３：
１で展開）で精製すればトリクロロエチルエステル１
９ｇを得る。ｍｐ１４６〜１４７℃。 4)６０％油性水素化ナトリウム６．７２ｇをテトラヒド
ロフラン２２０mlに懸濁し，これに−３０〜１０℃でト
リクロロエチルエステルとぎ酸トリクロロエチル１
４．４mlをテトラヒドロフラン１００mlに溶かして４０
分間に加え，室温で１．５時間かきまぜる。反応液を氷
水，希塩酸にあけ，酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
と食塩水で洗い，乾燥，濃縮する。結晶を石油エ−テル
で洗えばヒドロキシメチリデン体１７．４５ｇを得
る。mp＞２１０℃。 5)ヒドロキシメチリデン体８．０６ｇとベンジルオキ
シカルボニルメチリデントリフェニルホスホラン１１．
１ｇをジオキサン３５０mlにとかし，５５℃で９時間か
きまぜる。反応液を濃縮し，残渣に水を加え，酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を希塩酸，炭酸水素ナトリウム
水，水と食塩水で洗い，乾燥，濃縮する。残渣をシリカ
ゲル・クロマトグラフィ−（ベンゼン：酢酸エチル＝１
／０〜１５／１）で精製すればジエステル６．３５ｇ
を得る。ＩＲ（CHCl₃)ν cm^-1：３４１０，２９５０，
１７３５，１６０７，１５８５。 6)ジエステル１．８５ｇをジクロロメタン２０mlにと
かし，０℃に冷却下酢酸２０mlと亜鉛５ｇを加え，４０
分間かきまぜる。反応液をジクロロメタンと希塩酸に注
ぎ，不溶物をロ去する。ロ液をジクロロメタンで抽出す
る。抽出液を水と食塩 水で洗い，乾燥，濃縮する。残
渣をシリカゲル・クロマトグラフィ−（ベンゼン：酢酸
エチル＝３：１で展開）で精製すればモノカルボン酸
０．２５ｇを得る。ＩＲ（KBr)ν cm^-1：３４００，３
２５０，２９６０，１７３６，１６１８。

【００３１】実施例Ａ−１６ ２−フェニル−４−ベンジルオキシカルボニル−２−ブ
テン酸

【化２３】 1)α−ホルミルフェニル酢酸ジフェニルメチルエステル
１.９４ｇをジオキサン２０mlにとかし、ベンジルオキ
シカルボニルメチリデントリフェニルホスホラン３．１
６ｇを室温で加え，６０℃〜６５℃で５０分間かきまぜ
る。反応液を濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマトグ
ラフィ−（ジクロロメタンで展開）で精製すればジエス
テル１．８１ｇ（収率：６１％）を得る。ＮＭＲ（CH
Cl₃)δ，ppm : ３，１８，３．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，２Ｈ），５．１２，５．２４（ｓ，２Ｈ），６．９
３（ｓ，１Ｈ）。 2)ジエステル１．７９ｇをジクロロメタン４０mlにと
かし，０℃でアニソ−ル４mlとトリフルオロ酢酸４mlを
加え，２．５時間かきまぜる。反応液を濃縮し，残渣を
ヘキサン中撹拌すればモノエステル０．８４ｇ（収
率：７３％）を得る［シス／トランス幾何異性体１７：
８３混合物］ＩＲ（CHCl₃)ν cm^-1：１７３０，１６９
０。実施例 Ａ−１７ ２−（２−チエニル）−４−ベンジルオキシカルボニル
−２−ブテン酸

【化２４】 製造例Ａ−１６と同様にして製造したジエステル３．
３ｇをジクロロメタン６０ml中，０℃でアニソ−ル７ml
とトリフルオロ酢酸７mlと混合し，２．５時間かきまぜ
る。反応液を濃縮し，残渣をヘキサン中かきまぜる。固
体をヘキサン−エ−テルで精製すればモノエステル
１．１９ｇ（収率：５６％）を得る。 ＩＲ（CHCl₃)ν cm^-1：１７３０sh,１７２２,１１６
５。 ＩＲ（CHCl₃)ν cm^-1：１７３０，１６９５。 製造例Ｂ （３位−置換基の導入） 製造例Ｂ−１ ７β−アミノ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル
チオ）−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル

【化２５】 1)銀メルカプチド１．８６ｇをヘキサメチルホスホロ
トリアミド４５mlに懸濁し，ヨウ化ナトリウム０．９６
ｇを加え，窒素気流中室温で５０分間かきまぜる。これ
にトリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロエチルエ
ステル２．９５ｇを加え，室温で１時間かきまぜる。反
応液を氷水に注ぎ，酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
洗，乾燥，濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマトグラ
フ（ベンゼン−酢酸エチル＝２：１）して精製すればス
ルフィド１．０３ｇを得る。mp１５９〜１６０℃。 2)スルフィド６９０mgをジクロロメタン２２mlにとか
し，五塩化燐６７５mgとピリジン２８８μl氷冷下にか
きまぜながら加え，室温で２時間撹拌する。反応液を−
４０℃に冷却し，メタノール２２mlを加え，０℃で２時
間かきまぜる。これに水０．５mlを加え，濃縮する。残
渣をエーテル中かきまぜて得た固体をジクロロメタンに
懸濁し，炭酸水素ナトリウム水と水で洗い，濃縮すれば
アミン５６２mgを得る。ＩＲ（CHCl₃)ν cm^-1： ３３
００br，１７７５,１７３５。

【００３２】製造例 Ｂ−２ ７β−アミノ−３−（２−フルオロエチルチオ）−３−
セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル

【化２６】 1)銀メルカプチド２ｇのヘキサメチルホスホロトリア
ミド６０ml懸濁液にｐートルエンスルホン酸２−フルオ
ロエチルエステル２．９５ｇとよう化ナトリウム２．０
２ｇを加え，４．５時間室温に保つ。反応液を氷水１０
０mlに注ぎ，酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗，乾
燥後，濃縮する。残留物をジクロロメタンにとかし，エ
ーテルでうすめるとチオエーテルが析出する。mp １
４４〜１４９℃。収率：８７．８％。ＩＲ（CHCl₃)ν c
m^-1：３４００，１７８０，１７２０，１６８０，１６
０３。 2)チオエーテル１．５４ｇをジクロロメタン３８．５
mlにとかし，ピリジン０．５２mlと五塩化りん１．２０
７ｇを加え２．５時間室温に保つ。反応液を−４０℃に
冷却しイソブタノール３８．５mlを加え，３時間０℃に
保つ。析出晶をロ取すればアミン塩酸塩を得る。収
率：９１％。ＩＲ(Nujol)ν cm^-1：３１４０，２６４
５，２５８５，１７７３，１６０４，１６００，１５１
２，１４９２，１４６０。 3)アミン塩酸塩１．１８６ｇ酢酸エチル５０mlと炭酸
水素ナトリウム１．１０７ｇの水３０ml溶液を加え，０
℃でかきまぜる。有機層を炭酸水素ナトリウム水と水で
洗い，乾燥後，濃縮すればアミンを得る。収率：９
４．２％。ＩＲ（CHCl₃)ν cm^-1：３４００，１７７
２，１７２６，１６０２，１５１３。 製造例Ｂ−３ ７β−アミノ−３−ビニルチオ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル

【化２７】 1)３−エノ−ル９．３８ｇをアセトニトリル１２０ml
にとかし，窒素気流中−４０℃でジフェニルクロロホス
フィネ−ト６．５７ｇとジイソプロピルエチルアミン
２．９７ｇを加え，２時間かきまぜる。これに２−ベン
ゼンスルフィニルエタンチオ−ル３．１６ｇとジイソプ
ロピルエチルアミン２．１９ｇをアセトニトリル６mlに
とかして加え，−４０〜−２５℃で２．５時間かきまぜ
る。反応液を塩酸含有氷水に注ぎ，ジクロロメタンで抽
出する。抽出液を水洗，乾燥，濃縮する。残留物を酢酸
エチル−エ−テルで結晶化すればスルホキシド６．８
４ｇを得る。ｍｐ．１７４〜１７６℃。 2)スルホキシド２ｇを１，１，２−トリクロロエタン
４０mlにとかし，窒素気流中１１時間加熱還流する。反
応液を濃縮し，残留物をエ−テルで結晶化すれば，ビニ
−ルチオエ−テル１．３８ｇを得る。ｍｐ１９３−１
９４℃。 3)ビニ−ルチオエ−テル４４０mgをジクロロメタン１
５mlにとかし，窒素気流中氷冷下にかきまぜながら五塩
化りん３５８mgとピリジン１４９mgを加え，２時間室温
でかきまぜる。反応液を−４０℃に冷却し、メタノ−ル
１５mlを加え、２時間０℃でかきまぜる。反応液に水１
mlを加え，濃縮する。残渣をエ−テルで洗い，ジクロロ
メタンに懸濁し１０％炭酸水素ナトリウム水で洗う。有
機層を水洗，乾燥，濃縮する。残留物をジクロロメタン
−エ−テルで結晶化すればアミン２０４mgをうる。ｍ
ｐ．１５２〜１５４℃。

【００３３】製造例Ｂ−４ ７β−［２−（２−アミノチアゾ−ル−４−イル）−４
−カルボキシ−２−ブテンアミド］−３−シアノメチル
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸

【化２８】 1)アミンを参考例２の方法に準じてアミド化して製造
したブロモメチル体３４０mgをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド３mlにとかし，チオ−ル酢酸シアノメチルエス
テル７１mgとナトリウムエチラ−トからエタノ−ル中製
造したナトリウム・シアノメチルメルカプチドのエタノ
−ル溶液を−７０℃で加え，−６５℃〜−７０℃で２時
間かきまぜる。反応液を酢酸エチルに注ぎ，水洗，乾燥
し，濃縮する。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィ
−（ベンゼン−酢酸エチル＝３：１）で精製すればオキ
シドを得る。収率：５７．２％。 2)オキシド６９０mgをアセトン１０mlにとかし，−３
５℃でよう化カリウム８８３mgとアセチ ルクロリド３
３０μlを加え，−２５℃〜−２０℃で９０分間かきま
ぜる。反応液を酢酸エチルでうすめ，希チオ硫酸ナトリ
ウム水と希炭酸水素ナトリウム水で洗い，乾燥，濃縮す
ればスルフィドを得る。収率：８５．６％。 3)スルフィド５５０mgをアニソ−ル１０mlにとかし，
−３０℃で塩化アルミニウム1.２４ｇのアニソ−ル５ml
溶液を加え，３時間撹拌する。反応液を希塩酸で希釈し
酢酸エチルで洗う。水層を合成吸着剤ＨＰ２０（三菱化
成（株）製）で精製すればアミノカルボン酸を得る。
収率：74.4％。 製造例Ｂ−５ ７β−アミノ−３−（３，３，３−トリフルオロ−１−
プロペニル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル

【化２９】 1)トリフルオロアセトアルデヒドのエチルヘミアセター
ル４mlを１６５℃の燐酸中に滴下し，発生するトリフル
オロアセトアルデヒドを−７８℃で液化し，酢酸エチル
６mlにとかす。 2)ホスホラン１．３８ｇをジクロロメタン−酢酸エチ
ル（５：１）混液６０mlに懸濁し，−７０ ℃に冷却
し，上記1)の溶液を加え，同温で１０分間と室温で３０
分かきまぜる。反応液を濃縮し，残渣をシリカゲル・ク
ロマトグラフィ−（ベンゼン−酢酸エチル＝９：１）で
精製すればトリフルオロプロペンを得る。収率：９１
％。ＩＲ（CHCl₃)ν cm^-1：３３８０，１７８７ １７２
２，１６８２。 3)トリフルオロプロペン２９２mgをベンゼン５mlにと
かし，１０℃でピリジン８９μl五塩化りん２０８mgと
を加え，２時間室温でかきまぜたのち，反応液にメタノ
ール５mlを加える。１５分かきまぜたのち，氷水でうす
め，中和したのち酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
洗，乾燥し，濃縮すればアミンを得る。収率：６５
％。

【００３４】製造例Ｂ−６ ７β−アミノ−３−ジフルオロメチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル

【化３０】 1)グリコレート２２．８ｇをジクロルメタン３００ml
に懸濁し，ピリジン４．６３mlと塩化チオニル４mlを−
２０〜−２３℃で２４分間に加えたのち，−２０℃で１
０分間と０℃で３０分間かきまぜる。反応液を氷水で洗
い，硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液にピリジン４．
６３mlとトリフェニルホスフィン１３ｇを加えて室温２
時間と還流下２時間かきまぜる。反応液を水洗し，シリ
カゲル・クロマトグラフィ−（ベンゼン−酢酸エチル＝
２：１）で精製すればホスフォラニリデンエステル２
０．１３ｇを得る。 2)ホスフォラニリデンエステル１６．６５ｇをジオキ
サン８０mlにとかし，９９％過塩素酸銀一水和物５．８
７ｇの水１９ml溶液と６０％過塩素酸水７．９６mlとを
室温で加え，１時間かきまぜる。反応液を氷水−ジクロ
ロメタンに加え，有機層を分取，水洗，乾燥後，濃縮す
れば銀メルカプチドを得る。 3)銀メルカプチドをヘキサメチルホスホロトリアミド
１００mlにとかし，これに１−ジフルオロメチルチオー
３−クロロアセトン３．９５ｇとよう化ナトリウム
３．５５ｇを加えて室温で２時間かきまぜる。この反応
液を水−酢酸エチルに注入し，有機層を水洗，乾燥，濃
縮する。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィ−（ベ
ンゼン−酢酸エチル＝１：１）で精製すればケトンを
得る。なお，１−ジフルオロメチルチオ−３−クロロア
セトンは次のようにして合成できる。 CHF₂SCH₂COCl ─→ CHF₂SCH₂COCH₂Cl Ｎ−ニトロソメチル尿素２０．６ｇから調製したジアゾ
メタンのエーテル２００ml溶液にジフルオロメチルチオ
酢酸塩化物１０ｇのエーテル２０ml溶液を氷冷下に２０
分間に滴下し，同温で２０分間，室温で２時間かきまぜ
る。次いで塩化水素ガスを氷冷下３０分間導入する。反
応液に氷水を加え，エーテル層を分取，水洗，乾燥し，
濃縮したのち減圧留去すればbp₁ ５２〜５３℃の無色液
体としてを得る。 4)ケトン８．３８８ｇをトルエン２００mlにとかし，
ヒドロキノン１８０mgを加え，１４時間加熱還流する。
トルエンを減圧留去し、残渣をシリカゲル・クロマトグ
ラフィ−（ベンゼンー酢酸エチル＝２：１）で精製すれ
ばセフェム４．４２ｇを得る。ＮＭＲ（CHCl₃)δ，pp
m :３.５８（ｓ，２Ｈ）,３．７３（ｓ，２Ｈ）。 5)セフエム４．４２ｇをジクロロメタン８０mlにとか
し，氷冷下，ピリジン１．３５mlと五塩化燐３．１７ｇ
とを加え，０℃で１０分間および室温で９０分間かきま
ぜる。これに氷冷メタノール１１０mlを−４５〜−５５
℃で加え，０℃で３０分間かきまぜる。反応液に氷水を
加え，中和したのちジクロロメタン層を分取する。これ
を水洗，乾燥，濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマト
グラフィ−（ベンゼン−酢酸エチル＝２：１）で精製す
ればアミン２．６８６ｇを得る。ＮＭＲ（CHCl₃)δ p
pm:３．７３（brs,２Ｈ)。

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

【表８】

【表９】

【表１０】

【表１１】

【表１２】

【表１３】

【表１４】

【表１５】

【表１６】

【表１７】

【表１８】

【表１９】

【表２０】

【表２１】

【表２２】

【表２３】

【表２４】

【表２５】

【表２６】

【表２７】

【表２８】

【表２９】

【表３０】

【表３１】

【表３２】

【表３３】

【表３４】

【表３５】

【表３６】

【表３７】

【表３８】

【表３９】

【表４０】

【表４１】

【表４２】

【表４３】

【表４４】

【表４５】

【表４６】

【表４７】

【表４８】

【表４９】

【表５０】

【表５１】

【表５２】

【表５３】

【表５４】

【表５５】

【表５６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 277/38 Ｃ０７Ｄ 277/38 277/46 277/46 277/48 277/48 277/50 277/50 285/06 285/06 285/08 285/08 333/24 333/24 // Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＤＺ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＤＺ 31/545 31/545 Ｃ０７Ｄ 285/12 9164−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 501/20 285/125 285/12 Ｄ 285/135 Ａ 501/20 Ｅ (56)参考文献 特開 昭50−46639（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−11490（ＪＰ，Ａ) 特公 昭57−41444（ＪＰ，Ｂ１) 欧州特許出願公開40177（ＥＰ，Ａ) Ｊ．ＯＲＧ．ＣＨＥＭ．ＶＯＬ．37, ＮＯ．６，836−841，1972 ＴＥＺＩＳＹ ＤＯＫＬ．−ＶＳＥ Ｓ．ＫＯＮＦ．ＫＨＩＭ．ＡＴＳＥＴＩ ＬＥＮＡ，５ＴＨ，373．”ＭＥＴＳＮ ＩＥＲＥＢＡ”：ＴＩＦＬＩＳ，ＵＳＳ Ｒ．1975 ＫＨＩＭ．ＧＥＴＥＲＯＴＳＩＫＬ. ＳＯＥＤＩＮ．（４），489−491，1970

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式で示されるカルボキシアルケン酸ま
   たはその誘導体。 【化１】 (式中，Ｒは置換基を有していてもよいフェニルまたは
   置換基を有していてもよい、酸素、窒素、硫黄から選ん
   だ一以上の異原子を有する５〜６員の異項環基、 Ｒ¹は水素原子またはハロゲン原子， Ｒ²は一重結合または硫黄原子， Ｒ³は一重結合またはＣ₁〜₄のアルキレン基， Ｒ⁷は水素またはカルボキシ保護基， Ｒ⁸は−ＣＯＯＨ、またはカルボキシ保護基により保護
   されているかまたは反応性誘導基に変換されているカル
   ボキシ基， をそれぞれ示す。但し、Ｒ ² 及びＲ ³ が同時に一重結合で
   ある場合を除く。）
2. 【請求項２】Ｒが、置換基を有していてもよい、酸素、
   窒素、硫黄から選んだ一以上の異原子を有する５〜６員
   の異項環基である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒが、アミノ保護基で保護されていてもよ
   いアミノチアゾリルまたはアミノ保護基で保護されてい
   てもよいアミノチアジアゾリルである請求項１記載の化
   合物。
4. 【請求項４】Ｒが、アミノ保護基で保護されていてもよ
   いアミノチアゾリル、Ｒ ¹ が水素、Ｒ ² が一重結合、Ｒ ³
   がメチレンである請求項１記載の化合物。