JP3927262B2

JP3927262B2 - セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物

Info

Publication number: JP3927262B2
Application number: JP18932796A
Authority: JP
Inventors: 紘之多和田; 研二小此木
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-07-19
Filing date: 1996-07-18
Publication date: 2007-06-06
Anticipated expiration: 2016-07-18
Also published as: JPH09100283A

Description

【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は広範囲のグラム陽性菌およびグラム陰性菌、特にブドウ球菌およびメチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に優れた抗菌作用を有する新規なセフェム化合物、その製造法および抗菌組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
７位に２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−２(Ｚ)−オキシイミノアセトアミド基を、３位にチアゾリルチオ基を有するセフェム化合物が特開平５−２５５３４５号公報に、また７位に２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２(Ｚ)−オキシイミノアセトアミド基を、３位にチアゾリルチオ基を有するセフェム化合物が特開平４−３２１６９１号公報に開示されている。しかし、それらの公報には３位にピリジニウムチアゾリルチオまたはチアゾロピリジニウムチオ基が置換していてもよいという記載はない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
従来のセフェム化合物は、抗菌活性の範囲または強さの点で、とりわけ従来のセファロスポリン化合物にブドウ球菌およびメチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）などに対する抗菌作用が十分に満足できるものではなく、特にＭＲＳＡは、近年重篤な感染症を引き起こしており、この点を克服した新しい化合物の出現が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記事情に鑑み、鋭意種々研究を重ねた結果、セフェム、オキサセフェムまたはカルバセフェム骨格の３位に式
【化７】

〔式中、Ｒ³およびＲ⁴は一方が置換されていてもよいピリジニウム基を、他方が水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、あるいはＲ³およびＲ⁴は互いに結合して４級化した窒素原子を含む置換されていてもよい複素環を示し、Ｘは窒素原子またはＣＨを示し、ｎは０または１を示す。〕で表される基、かつ７位に式
【化８】

〔式中、Ｒ¹は保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ²は水素原子または炭素原子を介して結合する基を、Ｑは窒素原子またはＣＨをそれぞれ示す。〕で表される基を有することに化学構造上の特徴を有するセフェム、オキサセフェムまたはカルバセフェム化合物またはそのエステルあるいはその塩を初めて合成し、さらに合成された化合物が上記の特異な化学構造に基づいて予想外にもブドウ球菌およびＭＲＳＡを含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌などに対して幅広く優れた抗菌作用を有することを見出し、これらに基づいて本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は、
（１）式〔I〕
【化９】

〔式中、ＹはＳ、ＯまたはＣＨ₂を、その他の記号は前記と同意義を示す。ただし、ｎが０の時、ＹはＳまたはＯを示す。〕で表される化合物またはそのエステルあるいはその塩、
（２）式〔I′〕
【化１０】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはそのエステルあるいはその塩、
（３）式〔II〕
【化１１】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはそのエステルあるいはその塩と式〔III〕
【化１２】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表されるカルボン酸またはその塩もしくは反応性誘導体とを反応させ、必要に応じて保護基を除去することを特徴とする前記（１）記載の化合物の製造法、
（４）式〔IV〕
【化１３】

〔式中、Ｒ³′およびＲ⁴′は一方が置換されていてもよいピリジル基を、他方が水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、あるいはＲ³′およびＲ⁴′は互いに結合して窒素原子を含む置換されていてもよい複素環を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはそのエステルあるいはその塩におけるＲ³′またはＲ⁴′で示される置換されていてもよいピリジル基またはＲ³′およびＲ⁴′が互いに結合して形成される窒素原子を含む置換されていてもよい複素環中の窒素原子を４級化させ、必要に応じて保護基を除去することを特徴とする前記（１）記載の化合物の製造法、および
（５）前記（１）記載の化合物を含有する医薬組成物
などに関する。
【０００６】
本明細書におけるセフェム化合物は「ザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ」第８４巻，３４００頁(１９６２年)に記載されている「セファム」に基づいて命名された化合物群であり、セフェム化合物はセファム化合物のうち３,４−位に二重結合を有する化合物を意味する。
なお、本発明の化合物は遊離形を表している式〔I〕の化合物またはそのエステルあるいはその塩（化合物〔I〕の塩または化合物〔I〕のエステルの塩）を含む。以下本願明細書においては、特別の場合を除き、遊離形を表している式〔I〕の化合物またはそのエステルあるいはその塩を単に、化合物〔I〕、抗菌化合物〔I〕あるいは式〔I〕で表される化合物とのみ略称する。従って本願明細書の化合物〔I〕は通常、遊離形のみならずそのエステルおよびそれらの塩を含むものとする。このことは、化合物〔I〕のみならず、化合物〔I′〕、原料化合物、たとえば下記の化合物〔II〕、〔III〕、〔IV〕についても同様である。
【０００７】
Ｒ¹は保護されていてもよいアミノ基を表わす。β−ラクタムおよびペプチドの分野ではアミノ基の保護基は充分に研究されていてその保護法はすでに確立されており、本発明においてもアミノ基の保護基としてはそれら公知のものが適宜に採用されうる。アミノ基の保護基としてはたとえば、置換されていてもよいＣ_1-6アルカノイル基，置換されていてもよいＣ_3-5アルケノイル基，置換されていてもよいＣ_6-10アリール−カルボニル基，複素環カルボニル基，置換されていてもよいＣ_1-10アルキルスルホニル基，置換されていてもよいＣ_6-10アリールスルホニル基，置換オキシカルボニル基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよいチオカルバモイル基，置換されていてもよいＣ_6-10アリール−メチル基，置換されていてもよいジＣ_6-10アリール−メチル基，置換されていてもよいトリＣ_6-10アリール−メチル基，置換されていてもよいＣ_6-10アリール−メチレン基，置換されていてもよいＣ_6-10アリールチオ基，置換シリル基，２−Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニル−１−メチル−１−エテニル基，式Ｍ'ＯＣＯ−〔式中、Ｍ'はアルカリ金属を示す。〕で表される基などが用いられる。
【０００８】
「置換されていてもよいＣ_1-6アルカノイル基」としてはたとえば、ハロゲン，オキソ，Ｃ_1-6アルコキシ，Ｃ_1-6アルカノイル，Ｃ_6-10アリール，Ｃ_6-10アリールオキシ，Ｃ_6-10アリールチオなどから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_1-6アルカノイル基が用いられ、具体的にはたとえば、ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリル，バレリル，ピバロイル，サクシニル，グルタリル，モノクロロアセチル，ジクロロアセチル，トリクロロアセチル，モノブロモアセチル，モノフルオロアセチル，ジフルオロアセチル，トリフルオロアセチル，モノヨードアセチル，アセトアセチル，３−オキソブチリル，４−クロロ−３−オキソブチリル，フェニルアセチル，ｐ−クロロフェニルアセチル，フェノキシアセチル，ｐ−クロロフェノキシアセチルなどが用いられる。
「置換されていてもよいＣ_3-5アルケノイル基」としてはたとえば、ハロゲン，Ｃ_6-10アリールなどから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_3-5アルケノイル基が用いられ、具体的にはたとえば、アクリロイル，クロトノイル，マレオイル，シンナモイル，ｐ−クロロシンナモイル，β−フェニルシンナモイルなどが用いられる。
「置換されていてもよいＣ_6-10アリール−カルボニル基」としてはたとえば、ハロゲン，ニトロ，ヒドロキシ，Ｃ_1-6アルキル，Ｃ_1-6アルコキシなどから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_6-10アリール−カルボニル基が用いられ、具体的にはたとえば、ベンゾイル，ナフトイル，フタロイル，ｐ−トルオイル，ｐ−tert−ブチルベンゾイル，ｐ−ヒドロキシベンゾイル，ｐ−メトキシベンゾイル，ｐ−tert−ブトキシベンゾイル，ｐ−クロロベンゾイル，ｐ−ニトロベンゾイルなどが用いられる。
【０００９】
「複素環カルボニル基」における「複素環基」は複素環の炭素原子に結合している水素原子を１個とりのぞいてできる基をいい、そのような複素環はたとえば、窒素原子（オキシド化されていてもよい），酸素原子，硫黄原子などのヘテロ原子を１〜数個、好ましくは１〜４個含む５〜８員環またはその縮合環をいう。このような複素環基としては具体的には２−または３−ピロリル；３−，４−または５−ピラゾリル；２−，４−または５−イミダゾリル；１,２,３−または１,２,４−トリアゾリル；１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル；２−または３−フリル；２−または３−チエニル；２−，４−または５−オキサゾリル；３−，４−または５−イソキサゾリル；１,２,３−オキサジアゾール−４−イルまたは１,２,３−オキサジアゾール−５−イル；１,２,４−オキサジアゾール−３−イルまたは１,２,４−オキサジアゾール−５−イル；１,２,５−または１,３,４−オキサジアゾリル；２−，４−または５−チアゾリル；３−，４−または５−イソチアゾリル；１,２,３−チアジアゾール−４−イルまたは１,２,３−チアジアゾール−５−イル；１,２,４−チアジアゾール−３−イルまたは１,２,４−チアジアゾール−５−イル；１,２,５−または１,３,４−チアジアゾリル；２−または３−ピロリジニル；２−，３−または４−ピリジル；２−，３−または４−ピリジル−Ｎ−オキシド；３−または４−ピリダジニル；３−または４−ピリダジニル−Ｎ−オキシド；２−，４−または５−ピリミジニル；２−，４−または５−ピリミジニル−Ｎ−オキシド；ピラジニル；２−，３−または４−ピペリジニル；ピペラジニル；３Ｈ−インドール−２−イルまたは３Ｈ−インドール−３−イル；２−，３−または４−ピラニル；２−，３−または４−チオピラニル；ベンゾピラニル；キノリル；ピリド〔２,３−ｄ〕ピリミジル；１,５−，１,６−，１,７−，１,８−，２,６−または２,７−ナフチリジル；チエノ〔２,３−ｄ〕ピリジル；ピリミドピリジル；ピラジノキノリル；ベンゾピラニルなどが用いられる。
「置換されていてもよいＣ_1-10アルキルスルホニル基」としてはたとえば、ハロゲン，Ｃ_6-10アリール，Ｃ_6-10アリールオキシなどから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_1-10アルキルスルホニル基が用いられ、具体的にはたとえばメタンスルホニル，エタンスルホニル，カンファースルホニルなどが用いられる。
【００１０】
「置換されていてもよいＣ_6-10アリールスルホニル基」としてはたとえば、ハロゲン，ニトロ，Ｃ_1-6アルキル，Ｃ_1-6アルコキシなどから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_6-10アリールスルホニル基が用いられ、具体的にはたとえば、ベンゼンスルホニル，ナフタレンスルホニル，ｐ−トルエンスルホニル，ｐ−tert−ブチルベンゼンスルホニル，ｐ−メトキシベンゼンスルホニル，ｐ−クロロベンゼンスルホニル，ｐ−ニトロベンゼンスルホニルなどが用いられる。
「置換オキシカルボニル基」としてはたとえば、Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニル基，Ｃ_3-10シクロアルキルオキシ−カルボニル基，Ｃ_5-10架橋環式炭化水素オキシ−カルボニル基，Ｃ_2-10アルケニルオキシ−カルボニル基，Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボニル基またはＣ_7-19アラルキルオキシ−カルボニル基のほか、それらがさらにＣ_1-6アルコキシ，Ｃ_1-6アルカノイル，Ｃ_1-10アルカノイルオキシ，Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニルオキシ，Ｃ_3-10シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ，置換シリル基（後記する置換シリル基、例、トリメチルシリル，tert−ブチルジメチルシリル等），Ｃ_1-6アルキルスルホニル，ハロゲン，シアノ，Ｃ_1-6アルキル，ニトロ等から選ばれる置換基を１〜３個有しているものも含まれる。具体的には例えばメトキシメチルオキシカルボニル，アセチルメチルオキシカルボニル，２−トリメチルシリルエトキシカルボニル，２−メタンスルホニルエトキシカルボニル，２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル，２−シアノエトキシカルボニル，アリルオキシカルボニル，ｐ−メチルフエノキシカルボニル，ｐ−メトキシフエノキシカルボニル，ｐ−クロロフエノキシカルボニル，ｍ−ニトロフエノキシカルボニル，ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル，ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル，ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル，ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル，ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル，３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルオキシカルボニルなどが用いられる。
【００１１】
「置換されていてもよいカルバモイル基」としてはたとえば、Ｃ_1-6アルキル，Ｃ_6-10アリール，Ｃ_1-6アルカノイル，Ｃ_6-10アリールカルボニル，Ｃ_1-6アルコキシ−フェニル基などから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基が用いられ、具体的にはたとえば、Ｎ−メチルカルバモイル，Ｎ−エチルカルバモイル，Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル，Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル，Ｎ−フェニルカルバモイル，Ｎ−アセチルカルバモイル，Ｎ−ベンゾイルカルバモイル，Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）カルバモイルなどが用いられる。
「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としてはたとえば、Ｃ_1-6アルキル，Ｃ_6-10アリールなどから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいチオカルバモイル基が用いられ、たとえば、チオカルバモイル，Ｎ−メチルチオカルバモイル，Ｎ−フェニルチオカルバモイルなどが用いられる。
【００１２】
「置換されていてもよいＣ_6-10アリール−メチル基」としてはたとえば、ハロゲン，ニトロ，Ｃ_1-6アルキル，Ｃ_1-6アルコキシなどから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_6-10アリール−メチル基が用いられ、具体的にはたとえば、ベンジル，ナフチルメチル，ｐ−メチルベンジル，ｐ−メトキシベンジル，ｐ−クロロベンジル，ｐ−ニトロベンジルなどが用いられる。
「置換されていてもよいジＣ_6-10アリール−メチル基」としてはたとえば、ハロゲン，ニトロ，Ｃ_1-6アルキル，Ｃ_1-6アルコキシなどから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよいジＣ_6-10アリール−メチル基が用いられ、具体的にはたとえば、ベンズヒドリル，ジ（ｐ−トリル）メチルなどが用いられる。
「置換されていてもよいトリＣ_6-10アリール−メチル基」としてはたとえば、ハロゲン，ニトロ，Ｃ_1-6アルキル，Ｃ_1-6アルコキシなどから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよいトリＣ_6-10アリール−メチル基が用いられ、具体的にはたとえば、トリチル，トリ（ｐ−トリル）メチルなどが用いられる。
「置換されていてもよいＣ_6-10アリール−メチレン基」としてはたとえば、ハロゲン，ニトロ，Ｃ_1-6アルキル，Ｃ_1-6アルコキシなどから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_6-10アリール−メチレン基が用いられ、具体的にはたとえば、ベンジリデン，ｐ−メチルベンジリデン，ｐ−クロロベンジリデンなどが用いられる。
「置換されていてもよいＣ_6-10アリールチオ基」としてはたとえば、ハロゲン，ニトロ，Ｃ_1-6アルキル，Ｃ_1-6アルコキシなどから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_6-10アリールチオ基が用いられ、具体的にはたとえば、ｏ−ニトロフェニルチオなどが用いられる。
【００１３】
「置換シリル基」は保護されるアミノ基とあわさって式Ｒ⁶Ｒ⁷Ｒ⁸ＳiＮＨ−，(Ｒ⁶Ｒ⁷Ｒ⁸Ｓi)₂Ｎ−または
【化１４】

〔式中、Ｒ⁶,Ｒ⁷,Ｒ⁸,Ｒ⁹,Ｒ¹⁰,Ｒ^9aおよびＲ^10aはそれぞれＣ_1-6アルキル基またはＣ_6-10アリール基を、Ｚ^aはＣ_1-3アルキレン基（メチレン、エチレン、プロピレンなど）を示す〕で表わされるような基を形成する。
「置換シリル基」の好ましい例としてはたとえば、トリメチルシリル，tert−ブチルジメチルシリル，−Ｓi(ＣＨ₃)₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｓi(ＣＨ₃)₂−などが用いられる。
「２−Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニル−１−メチル−１−エテニル基」として具体的にはたとえば、２−メトキシカルボニル−１−メチル−１−エテニル，２−エトキシカルボニル−１−メチル−１−エテニル，２−tert−ブトキシカルボニル−１−メチル−１−エテニル，などが用いられる。
Ｍ'で示される「アルカリ金属」としてはたとえば、ナトリウム、カリウムなどが好ましく、特にナトリウムなどが好ましい。
Ｒ¹は抗菌活性からみてアミノ基が好ましい。
【００１４】
Ｒ²は水素原子または炭素原子を介して結合する基を表す。
Ｒ²で表される「炭素原子を介して結合する基」としてはたとえば、置換されていてもよい炭化水素基（例えば、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよい環状炭化水素基）、アシル基または炭素原子に結合手を有する置換されていてもよい非芳香族複素環基などが好ましく、特に、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよい環状炭化水素基などが好ましい。「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」としてはＣ_1-6アルキル基などが好ましく、特にメチル，エチル，イソプロピルなどが好ましい。「置換されていてもよいアルケニル基」の「アルケニル基」としてはＣ_2-6アルケニル基などが好ましい。「置換されていてもよいアルキニル基」の「アルキニル基」としてはＣ_2-6アルキニル基などが好ましい。「置換されていてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」としてはＣ_7-19アラルキル基などが好ましい。「置換されていてもよい環状炭化水素基」の「環状炭化水素基」としてはたとえば、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，２−シクロペンテン−１−イル，３−シクロペンテン−１−イル，２−シクロヘキセン−１−イル，３−シクロヘキセン−１−イルなどの３〜７員非芳香族環状炭化水素基などが挙げられ、特にシクロブチル、シクロペンチルなどのＣ_3-7シクロアルキル基などが好ましい。「アシル基」としてはたとえば、Ｒ¹で示される「保護されていてもよいアミノ基」における保護基として例示した「置換されていてもよいＣ_1-6アルカノイル基」，「置換されていてもよいＣ_3-5アルケノイル基」，「置換されていてもよいＣ_6-10アリール−カルボニル基」，「複素環カルボニル基」などが挙げられる。「炭素原子に結合手を有する置換されていてもよい非芳香族複素環基」の「非芳香族複素環基」としてはたとえば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニルなどの炭素原子以外に窒素原子，酸素原子，硫黄原子などのヘテロ原子を１または２個含む３ないし６員非芳香族複素環基などが好ましい。
【００１５】
前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基としてはたとえば、複素環基，水酸基，Ｃ_1-6アルコキシ基，Ｃ_3-10シクロアルキル，Ｃ_3-7シクロアルキルオキシ基，Ｃ_6-10アリールオキシ基，Ｃ_7-19アラルキルオキシ基，複素環オキシ基，メルカプト基，Ｃ_1-6アルキルチオ基，Ｃ_3-10シクロアルキルチオ基，Ｃ_6-10アリールチオ基，Ｃ_7-19アラルキルチオ基，複素環チオ基，アミノ基，モノＣ_1-6アルキルアミノ基，ジＣ_1-6アルキルアミノ基，トリＣ_1-6アルキルアンモニウム基，Ｃ_3-10シクロアルキルアミノ基，Ｃ_6-10アリールアミノ基，Ｃ_7-19アラルキルアミノ基，複素環アミノ基，環状アミノ基，アジド基，ニトロ基，ハロゲン原子，シアノ基，カルボキシル基，Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニル基，Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボニル基，Ｃ_7-19アラルキルオキシ−カルボニル基，Ｃ_6-10アリール−カルボニル基，Ｃ_1-6アルカノイル基，Ｃ_3-5アルケノイル基，Ｃ_6-10アリール−カルボニルオキシ基，Ｃ_2-6アルカノイルオキシ基，Ｃ_3-5アルケノイルオキシ基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよいチオカルバモイル基，置換されていてもよいカルバモイルオキシ基，フタルイミド基，Ｃ_1-6アルカノイルアミノ基，Ｃ_6-10アリール−カルボニルアミノ基，Ｃ_1-10アルコキシ−カルボキサミド基，Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボキサミド基，Ｃ_7-19アラルキルオキシ−カルボキサミド基などが挙げられ、同一または異なって１ないし４個存在していてもよい。
【００１６】
前記「炭化水素基」の置換基の具体例のうち、「置換されていてもよいカルバモイル基」としてはたとえば、Ｃ_1-6アルキル基，Ｃ_6-10アリール基，Ｃ_1-6アルカノイル基，Ｃ_6-10アリールカルボニル基，Ｃ_1-6アルコキシ−フェニル基などから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基および環状アミノカルボニル基などが用いられ、具体的にはたとえば、カルバモイル，Ｎ−メチルカルバモイル，Ｎ−エチルカルバモイル，Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル，Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル，Ｎ−フェニルカルバモイル，Ｎ−アセチルカルバモイル，Ｎ−ベンゾイルカルバモイル，Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）カルバモイル，ピロリジノカルボニル，ピペリジノカルボニル，ピペラジノカルボニル，モルホリノカルボニルなどが用いられる。「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としてはたとえば、Ｃ_1-6アルキル基，Ｃ_6-10アリール基などから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいチオカルバモイル基が用いられ、たとえば、チオカルバモイル，Ｎ−メチルチオカルバモイル，Ｎ−フェニルチオカルバモイルなどが用いられる。「置換されていてもよいカルバモイルオキシ基」はたとえば、Ｃ_1-6アルキル基，Ｃ_6-10アリール基などから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基が用いられ、具体的にはたとえば、カルバモイルオキシ，Ｎ−メチルカルバモイルオキシ，Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ，Ｎ−エチルカルバモイルオキシ，Ｎ−フェニルカルバモイルオキシなどが用いられる。
【００１７】
「炭化水素基」の置換基における複素環基，複素環オキシ基，複素環チオ基および複素環アミノ基の複素環基としては、前記「複素環カルボニル基」における複素環基と同様の基が用いられる。
前記「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」、「置換されていてもよいアルケニル基」の「アルケニル基」、「置換されていてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」および「置換されていてもよい環状炭化水素基」の「環状炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、たとえば前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものなどが用いられる。
前記「炭素原子に結合手を有する置換されていてもよい非芳香族複素環基」の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」において例示した炭化水素基およびその置換基などがあげられる。
【００１８】
Ｒ²としては、「置換されていてもよい炭化水素基」などが好ましく、たとえば水酸基，Ｃ_3-10シクロアルキル基，Ｃ_1-6アルコキシ基，Ｃ_1-6アルキルチオ基，アミノ基，ハロゲン原子，カルボキシル基，Ｃ_1-10アルコキシカルボニル基，置換されていてもよいカルバモイル基，シアノ基，アジド基，複素環基などから選ばれた１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基などであり、具体的には、シクロプロピルメチル，メトキシメチル，エトキシメチル，１−メトキシエチル，２−メトキシエチル，１−エトキシエチル，２−ヒドロキシエチル，メチルチオメチル，２−アミノエチル，フルオロメチル，２−フルオロエチル，２,２−ジフルオロエチル，クロロメチル，２−クロロエチル，２,２−ジクロロエチル，２,２,２−トリクロロエチル，２−ブロモエチル，２−ヨードエチル，２,２,２−トリフルオロエチル，カルボキシメチル，１−カルボキシエチル，２−カルボキシエチル，２−カルボキシプロピル，３−カルボキシプロピル，１−カルボキシブチル，シアノメチル，１−カルボキシ−１−メチルエチル，メトキシカルボニルメチル，エトキシカルボニルメチル，tert−ブトキシカルボニルメチル，１−メトキシカルボニル−１−メチルエチル，１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル，１−tert−ブトキシカルボニル−１−メチルエチル，１−ベンジルオキシカルボニル−１−メチルエチル，１−ピバロイルオキシカルボニル−１−メチルエチル，カルバモイルメチル，Ｎ−メチルカルバモイルメチル，Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル，２−アジドエチル，２−（ピラゾリル）エチル，２−（イミダゾリル）エチル，２−（２−オキソピロリジン−３−イル）エチル，１−カルボキシ−１−（２,３,４−トリヒドロキシフェニル）メチルなどが挙げられる。Ｒ²として最も好ましいものは、たとえばメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec−ブチル，フルオロメチル，２−フルオロエチル，２−クロロエチル，２−ヒドロキシエチル，２−メトキシエチル，シアノメチル，カルボキシメチル，メトキシカルボニルメチル，エトキシカルボニルメチル，カルバモイルメチル，Ｎ−メチルカルバモイルメチル，Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルなどのハロゲン，水酸基，Ｃ_1-6アルコキシ基，カルボキシル基，Ｃ_1-10アルコキシカルボニル基，シアノ基およびカルバモイル基から選ばれた１ないし３個の置換基で置換されていてもよい直鎖状または分枝状のＣ_1-6アルキル基、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチルなどのＣ_3-5シクロアルキル基、シクロプロピルメチルなどのＣ_3-5シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル基などが挙げられる。特に置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基およびＣ_3-5シクロアルキル基が好ましい。
【００１９】
Ｒ³およびＲ⁴は一方が置換されていてもよいピリジニウム基を、他方が水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、あるいはＲ³およびＲ⁴は互いに結合して４級化した窒素原子を含む置換されていてもよい複素環を示す。「置換されていてもよいピリジニウム基」としては、たとえば式
【化１５】

〔式中、Ｒ⁵は置換されていてもよい炭化水素基を、ＲはＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、アミノ、ニトロ、ハロゲンまたはカルボキシを、ｐは０ないし４の整数をそれぞれ示す〕で表される基などが用いられる。
Ｒ³およびＲ⁴が互いに結合して４級化した窒素原子を含む置換されていてもよい複素環を示す場合、
【化１６】

〔式中、ｑは０ないし３の整数を、その他の記号は前記と同意義を示す〕で表される６員不飽和複素環などが用いられる。
Ｒ³、Ｒ⁴またはＲ⁵で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、Ｒ²で示される「炭素原子を介して結合する基」において例示した「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。
ｐおよびｑは、それぞれ０が好ましい。
Ｒ⁵としては、メチルなどのＣ_1-4アルキル基などが好ましい。
Ｒ³およびＲ⁴としては、Ｒ³が置換されていてもよいピリジニウム基で、Ｒ⁴が水素原子であるか、あるいはＲ³およびＲ⁴が互いに結合して４級化した窒素原子を含む６員不飽和複素環を形成する場合などが好ましい。
【００２０】
ＱおよびＸはそれぞれ窒素原子またはＣＨを示す。ＱおよびＸはそれぞれ窒素原子が好ましい。
ＹはＳ、ＯまたはＣＨ₂を示す。ＹはＳが好ましい。すなわち、化合物〔I〕としては〔I′〕
【化１７】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕
で表される化合物またはそのエステルあるいはその塩が好ましい。
ｎは０または１を示すが、１であるのが好ましい。
【００２１】
【化１８】

上の陽電荷と一対になって分子内塩を形成していることを示す。一方、化合物〔I〕は薬理学的に受容されるエステルまたは塩を形成してもよい。薬理学的に受容される塩としては無機塩基塩，アンモニウム塩，有機塩基塩，無機酸付加塩，有機酸付加塩，塩基性アミノ酸塩などが用いられる。無機塩基塩を生成させうる無機塩基としてはアルカリ金属（たとえばナトリウム，カリウムなど），アルカリ土類金属(たとえばカルシウムなど)などが、有機塩基塩を生成させうる有機塩基としてはたとえばプロカイン，２−フェニルエチルベンジルアミン，ジベンジルエチレンジアミン，エタノールアミン，ジエタノールアミン，トリスヒドロキシメチルアミノメタン，ポリヒドロキシアルキルアミン，Ｎ−メチルグルコサミンなどが、無機酸付加塩を生成させうる無機酸としてはたとえば塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸などが、有機酸付加塩を生成させうる有機酸としてはたとえばｐ−トルエンスルホン酸，メタンスルホン酸，ギ酸，トリフルオロ酢酸，マレイン酸などが、塩基性アミノ酸塩を生成させうる塩基性アミノ酸としてはたとえばリジン，アルギニン，オルニチン，ヒスチジンなどが用いられる。これらの塩のうち塩基塩（すなわち無機塩基塩，アンモニウム塩，有機塩基塩，塩基性アミノ酸塩）は化合物〔I〕の置換基Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ⁵中にアミノ基、モノアルキルアミノ基，ジアルキルアミノ基，シクロアルキルアミノ基，アリールアミノ基，アラルキルアミノ基，環状アミノ基，含窒素複素環基などの塩基性基が存在する場合に形成しうる酸付加塩を意味する。また酸付加塩としては
【化１９】

たとえばクロライドイオン，ブロマイドイオン，スルフェートイオン，ｐ−トルエンスルホネートイオン，メタンスルホネートイオン，トリフルオロアセテートイオンなど〕となった塩も含まれる。化合物〔I〕のエステル誘導体は分子中に含まれるカルボキシル基をエステル化することにより生成されうるエステルを意味し、合成中間体として利用できるエステルおよび代謝上不安定な無毒のエステルである。合成中間体として利用できるエステルとしては置換されていてもよいＣ_1-6アルキルエステル，Ｃ_2-6アルケニルエステル，Ｃ_3-10シクロアルキルエステル，Ｃ_3-10シクロアルキルＣ_1-6アルキルエステル，置換されていてもよいＣ_6-10アリールエステル，置換されていてもよいＣ_7-12アラルキルエステル，ジＣ_6-10アリール−メチルエステル，トリＣ_6-10アリール−メチルエステル，置換シリルエステルなどが用いられる。
【００２２】
「置換されていてもよいＣ_1-6アルキルエステル」としては、たとえばメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシル等が用いられ、それらは例えば、ベンジルオキシ，Ｃ_1-4アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル等），トリメチルシリル，ハロゲン（例、フッ素．塩素，臭素等），アセチル，ニトロベンゾイル，メシルベンゾイル，フタルイミド，サクシンイミド，ベンゼンスルホニル，フェニルチオ，ジＣ_1-4アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ等），ピリジル，Ｃ_1-4アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル等），シアノ等で１〜３個置換されていてもよく、そのような基としては具体的には例えば、ベンジルオキシメチル，２ーメチルスルホニルエチル，２−トリメチルシリルエチル，２,２,２−トリクロロエチル，２−ヨードエチル，アセチルメチル，ｐ−ニトロベンゾイルメチル，ｐ−メシルベンゾイルメチル，フタルイミドメチル，サクシンイミドメチル，ベンゼンスルホニルメチル，フェニルチオメチル，ジメチルアミノエチル，ピリジン−１−オキシド−２−メチル，メチルスルフィニルメチル，２−シアノ−１,１−ジメチルエチルなどが用いられる。
「Ｃ_2-6アルケニルエステル」を形成するＣ_2-6アルケニル基としてはビニル，アリル，１−プロペニル，イソプロペニル，１−ブテニル，２−ブテニル，３−ブテニル，メタリル，１,１−ジメチルアリル，３−メチル−３−ブテニルなどが用いられる。
【００２３】
「Ｃ_3-10シクロアルキルエステル」を形成するＣ_3-10シクロアルキル基としてはシクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，ノルボルニル，アダマンチルなどが用いられる。
「Ｃ_3-10シクロアルキルＣ_1-6アルキルエステル」を形成するＣ_3-10シクロアルキルＣ_1-6アルキル基としてはシクロプロピルメチル，シクロペンチルメチル，シクロヘキシルメチルなどが用いられる。
「置換されていてもよいＣ_6-10アリールエステル」を形成する「Ｃ_6-10アリール基」としてはたとえばフェニル，α−ナフチル，β−ナフチル，ビフェニリル等が用いられ、それらは例えば、ニトロ，ハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素等）等で１〜３個置換されていてもよく、そのような基として具体的には例えば、ｐ−ニトロフェニル，ｐ−クロロフェニルなどが用いられる。
【００２４】
「置換されていてもよいＣ_7-12アラルキルエステル」を形成する「Ｃ_7-12アラルキル基」としてはたとえば、ベンジル，１−フェニルエチル，２−フェニルエチル，フェニルプロピル，ナフチルメチル等が用いられ、それらは例えば、ニトロ，Ｃ_1-4アルコキシ（例、メトキシ等），Ｃ_1-4アルキル（例、メチル，エチル等），ヒドロキシで１〜３個置換されていてもよく、そのような基として具体的には例えば、ｐ−ニトロベンジル，ｐ−メトキシベンジル，３,５−ジtert−ブチル−４−ヒドロキシベンジルなどが用いられる。
「ジＣ_6-10アリール−メチルエステル」を形成するジＣ_6-10アリール−メチル基としてはベンズヒドリルなどが、トリＣ_6-10アリール−メチルエステルを形成するトリＣ_6-10アリール−メチル基としてはトリチルなどが、置換シリルエステルを形成する置換シリル基としてはトリメチルシリル，tert−ブチルジメチルシリル，−Ｓi(ＣＨ₃)₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｓi(ＣＨ₃)₂−などが用いられる。前記したエステルには４位のエステルも含む。このように４位が前記のエステル基であるものは３位に式
【化２０】

〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される基を有する塩を形成している。
【００２５】
本発明は前記エステル誘導体のほかに、生体内において化合物〔I〕に変換される薬理学的に受容しうる化合物も包含する。
本発明の化合物〔I〕および原料化合物のｎ＝１の場合においては、シス異性体（Ｚ体）、トランス異性体（Ｅ体）およびシス、トランス混合物が包含されるものとする。本発明の化合物〔I〕は、トランス異性体（Ｅ体）が好ましい。
化合物〔I〕については、例えばシス異性体（Ｚ体）は式〔XVII〕
【化２１】

で表わされる部分構造を有する幾何異性体の１つを意味し、トランス異性体は式〔XVIII〕
【化２２】

で表わされる部分構造を有する幾何異性体を意味する。
【００２６】
本願明細書において特に明記されていない場合の各置換基の具体例は次の通りである。
ハロゲン：フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなど；
Ｃ_1-4アルキル基：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなど；
Ｃ_1-6アルキル基：上記Ｃ_1-4アルキル基及びペンチル、２,２−ジメチルプロピル、ヘキシルなど；
Ｃ_2-6アルケニル基：ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、メタリル、１,１−ジメチルアリルなど；
Ｃ_2-6アルキニル基：エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、２−ヘキシニルなど；
Ｃ_3-5シクロアルキル基：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなど；
Ｃ_3-10シクロアルキル基：上記Ｃ_3-5シクロアルキル基及びシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルなど；
Ｃ_6-10アリール基：フェニル、ナフチルなど；
Ｃ_7-20アラルキル基：ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、ベンズヒドリルなど；
【００２７】
Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニルオキシ基：メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、tert−ブトキシカルボニルオキシなど；
Ｃ_1-6アルコキシ基：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、２,２−ジメチルプロピルオキシ、ヘキシルオキシなど；
Ｃ_3-7シクロアルキルオキシ基：シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなど；
Ｃ_6-10アリールオキシ基：フェノキシ、ナフチルオキシなど；
Ｃ_7-19アラルキルオキシ基：ベンジルオキシ、１−フェニルエチルオキシ、２−フェニルエチルオキシ、ベンズヒドリルオキシなど；
【００２８】
Ｃ_1-6アルキルチオ基：メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、２,２−ジメチルプロピルチオ、ヘキシルチオなど；
Ｃ_3-10シクロアルキルチオ基：シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロヘプチルチオ、シクロオクチルチオ、シクロデシルチオなど；
Ｃ_6-10アリールチオ基：フェニルチオ、ナフチルチオなど；
Ｃ_7-19アラルキルチオ基：ベンジルチオ、フェニルエチルチオ、ベンズヒドリルチオ、トリチルチオなど；
Ｃ_1-4アルキルスルフィニル基：メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニルなど；
Ｃ_1-6アルキルスルホニル基：メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、２,２−ジメチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニルなど；
【００２９】
モノＣ_1-6アルキルアミノ基：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノなど；
ジＣ_1-4アルキルアミノ基：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ−（ｎ−プロピル）アミノ、ジ−（ｎ−ブチル）アミノなど；
ジＣ_1-6アルキルアミノ基：上記ジＣ_1-4アルキルアミノ基及びジ（ペンチル）アミノ、ジ（ｎ−ヘキシル）アミノなど；
トリＣ_1-6アルキルアンモニウム基：トリメチルアンモニウムなど；
Ｃ_3-10シクロアルキルアミノ基：シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなど；
Ｃ_6-10アリールアミノ基：アニリノ、Ｎ−メチルアニリノなど；
Ｃ_7-19アラルキルアミノ基：ベンジルアミノ、１−フェニルエチルアミノ、２−フェニルエチルアミノ、ベンズヒドリルアミノなど；
環状アミノ基：ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、１−ピロリルなど；
Ｃ_1-6アルカノイルアミノ基：アセトアミド、プロピオンアミド、ブチロアミド、バレロアミド、ピバロアミドなど；
Ｃ_6-10アリール−カルボニルアミノ基：ベンズアミド、ナフトイルアミド、フタルイミドなど；
【００３０】
Ｃ_1-6アルカノイル基：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイル、サクシニル、グルタリルなど；
Ｃ_2-6アルカノイルオキシ基：アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバロイルオキシなど；
Ｃ_1-10アルカノイルオキシ基：上記Ｃ_2-6アルカノイルオキシ基及びホルミルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシなど；
Ｃ_3-5アルケノイル基：アクリロイル、クロトノイル、マレオイルなど；
Ｃ_3-5アルケノイルオキシ基：アクリロイルオキシ、クロトノイルオキシ、マレオイルオキシなど；
Ｃ_6-10アリール−カルボニル基：ベンゾイル、ナフトイル、フタロイル、フェニルアセチルなど；
Ｃ_6-10アリール−カルボニルオキシ基：ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、フェニルアセトキシなど；
Ｃ_1-6アルコキシ−フェニル基：メトキシフェニル、エトキシフェニル、プロポキシフェニル、ブトキシフェニル、ｔ−ブトキシフェニルなど；
【００３１】
Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニル基：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、２,２−ジメチルプロピルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニルなど；
Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニルオキシ基：メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ、ペンチルオキシカルボニルオキシ、２,２−ジメチルプロピルオキシカルボニルオキシ、ヘキシルオキシカルボニルオキシ、ヘプチルオキシカルボニルオキシ、デシルオキシカルボニルオキシなど；
Ｃ_3-10シクロアルキルオキシ−カルボニル基：シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロヘプチルオキシカルボニル、シクロオクチルオキシカルボニル、シクロデシルオキシカルボニルなど；
Ｃ_3-10シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基：シクロプロピルオキシカルボニルオキシ、シクロブチルオキシカルボニルオキシ、シクロペンチルオキシカルボニルオキシ、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ、シクロヘプチルオキシカルボニルオキシ、シクロオクチルオキシカルボニルオキシ、シクロデシルオキシカルボニルオキシなど；
【００３２】
Ｃ_5-10架橋環式炭化水素オキシ−カルボニル基：ノルボルニルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニルなど；
Ｃ_2-10アルケニルオキシ−カルボニル基：アリルオキシカルボニルなど；
Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボニル基：フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなど
Ｃ_7-19アラルキルオキシ−カルボニル基：ベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニルなど；
Ｃ_1-10アルコキシ−カルボキサミド基：メトキシカルボキサミド（ＣＨ₃ＯＣＯＮＨ−）、エトキシカルボキサミド、tert−ブトキシカルボキサミドなど；
Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボキサミド基：フェノキシカルボキサミド（Ｃ₆Ｈ₅ＯＣＯＮＨ−）など；
Ｃ_7-10アラルキルオキシ−カルボキサミド基：ベンジルオキシカルボキサミド（Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂ＯＣＯＮＨ−）、ベンズヒドリルオキシカルボキサミドなど；
【００３３】
本発明の化合物〔I〕の製造法を以下に詳しく述べる。
製造法（１）：
たとえば式〔II〕
【化２３】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる７−アミノ化合物またはそのエステルあるいはその塩と式〔III〕
【化２４】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされるカルボン酸またはその塩あるいはその反応性誘導体とを反応させることにより化合物〔I〕を合成することができる。
【００３４】
本法は７−アミノ化合物〔II〕をカルボン酸〔III〕またはその塩あるいはその反応性誘導体でアシル化する方法である。この方法においてカルボン酸〔III〕は遊離のまま、またはその塩あるいはその反応性誘導体が７−アミノ化合物〔II〕の７位アミノ基のアシル化剤として用いられる。すなわち遊離酸〔III〕または遊離酸〔III〕の無機塩基塩，有機塩基塩，酸ハライド，酸アジド，酸無水物，混合酸無水物，活性アミド，活性エステル，活性チオエステルなどの反応性誘導体がアシル化反応に供される。無機塩基塩としてはアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩，カリウム塩など），アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩など）などが，有機塩基塩としてはたとえばトリメチルアミン塩，トリエチルアミン塩，tert−ブチルジメチルアミン塩，ジベンジルメチルアミン塩，ベンジルジメチルアミン塩，Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン塩，ピリジン塩，キノリン塩などが，酸ハライドとしてはたとえば酸クロライド，酸ブロマイドなどが，混合酸無水物としてはモノＣ_1-6アルキル炭酸混合酸無水物（たとえば遊離酸〔III〕とモノメチル炭酸，モノエチル炭酸，モノイソプロピル炭酸，モノイソブチル炭酸，モノtert−ブチル炭酸，モノベンジル炭酸，モノ（ｐ−ニトロベンジル）炭酸，モノアリル炭酸などとの混合酸無水物），Ｃ_1-6脂肪族カルボン酸混合酸無水物（たとえば遊離酸〔III〕と酢酸，トリクロロ酢酸，シアノ酢酸，プロピオン酸，酪酸，イソ酪酸，吉草酸，イソ吉草酸，ピバル酸，トリフルオロ酢酸，トリクロロ酢酸，アセト酢酸などとの混合酸無水物），Ｃ_7-12芳香族カルボン酸混合酸無水物（たとえば遊離酸〔III〕と安息香酸，ｐ−トルイル酸，ｐ−クロロ安息香酸などとの混合酸無水物），有機スルホン酸混合酸無水物〔たとえば遊離酸〔III〕とメタンスルホン酸，エタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸などとの混合酸無水物）などが，活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのアミド(たとえば遊離酸〔III〕とピラゾール，イミダゾール，ベンゾトリアゾールなどとの酸アミドで，これらの含窒素複素環化合物はＣ_1-6アルキル基，Ｃ_1-6アルコキシ基，ハロゲン，オキソ基，チオキソ基，Ｃ_1-6アルキルチオ基などで置換されていてもよい。〕などがあげられる。活性エステルとしてはβ−ラクタムおよびペプチド合成の分野でこの目的に用いられるものはすべて利用でき,たとえば有機リン酸エステル（たとえばジエトキシリン酸エステル，ジフェノキシリン酸エステルなど）のほかｐ−ニトロフェニルエステル，２,４−ジニトロフェニルエステル，シアノメチルエステル，ペンタクロロフェニルエステル，Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステル，Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル，１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル，６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル，１−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドンエステルなどがあげられる。活性チオエステルとしては芳香族複素環チオール化合物とのエステル〔たとえば２−ピリジルチオールエステル，２−ベンゾチアゾリルチオールエステルなどで，これらの複素環はＣ_1-6アルキル基，Ｃ_1-6アルコキシ基，ハロゲン，Ｃ_1-6アルキルチオ基などで置換されていてもよい。〕が挙げられる。一方、７−アミノ化合物〔II〕は遊離のまま，その塩あるいはエステルとして用いられる。７−アミノ化合物〔II〕の塩としては無機塩基塩，アンモニウム塩，有機塩基塩，無機酸付加塩，有機酸付加塩などがあげられる。無機塩基塩としてはアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩，カリウム塩など），アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩など）などが、有機塩基塩としてはたとえばトリメチルアミン塩，トリエチルアミン塩，tert−ブチルジメチルアミン塩, ジベンジルメチルアミン塩，ベンジルジメチルアミン塩，Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン塩，ピリジン塩，キノリン塩などが、無機酸付加塩としてはたとえば塩酸塩，臭化水素酸塩，硫酸塩，硝酸塩，リン酸塩などが、有機酸付加塩としてはギ酸塩，酢酸塩，トリフルオロ酢酸塩，メタンスルホン酸塩, ｐ−トルエンスルホン酸塩などがあげられる。７−アミノ化合物〔II〕のエステルとしては化合物〔I〕のエステル誘導体としてすでに述べたエステルがここでもそのままあげられる。すなわちＣ_1-6アルキルエステル, Ｃ_2-6アルケニルエステル, Ｃ_3-10シクロアルキルエステル, Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキルエステル, Ｃ_6-10アリールエステル, Ｃ_7-12アラルキルエステル，ジ−Ｃ_6-10アリールメチルエステル，トリ−Ｃ_6-10アリールメチルエステル，Ｃ_2-6アルカノイルオキシ−Ｃ_1-6アルキルエステルなどが挙げられる。原料物質〔III〕、その塩及びその反応性誘導体は公知の方法（例えば、特開昭６０−２３１６８４号，特開昭６２−１４９６８２号等に記載の方法）またはそれに準ずる方法によって容易に製造できる。化合物〔III〕の反応性誘導体は反応混合物から単離された物質として７−アミノ化合物〔II〕と反応させてもよいし、または単離前の化合物〔III〕の反応性誘導体を含有する反応混合物をそのまま７−アミノ化合物〔II〕と反応させることもできる。カルボン酸〔III〕を遊離酸または塩の状態で使用する場合は適当な縮合剤を用いる。縮合剤としてはたとえばＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのＮ,Ｎ′−ジ置換カルボジイミド類,たとえばＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾール，Ｎ,Ｎ′−チオカルボニルジイミダゾ−ルなどのアゾライド類，たとえばＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン，オキシ塩化リン，アルコキシアセチレンなどの脱水剤，たとえば２−クロロピリジニウムメチルアイオダイド，２−フルオロピリジニウムメチルアイオダイドなどの２−ハロゲノピリジニウム塩類などが用いられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸〔III〕の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。反応は一般に溶媒中で行なわれ、反応を阻害しない溶媒が適宜に選択される。このような溶媒としてはたとえばジオキサン，テトラヒドロフラン，ジエチルエーテル，tert−ブチルメチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，エチレングリコール−ジメチルエーテルなどのエーテル類，たとえばギ酸エチル，酢酸エチル，酢酸ｎ−ブチルなどのエステル類，たとえばジクロロメタン，クロロホルム，四塩化炭素，トリクレン，１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類，たとえばｎ−ヘキサン，ベンゼン，トルエンなどの炭化水素類，たとえばホルムアミド，Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類，たとえばアセトン，メチルエチルケトン，メチルイソブチルケトンなどのケトン類，たとえばアセトニトリル，プロピオニトリルなどのニトリル類などのほか，ジメチルスルホキシド，スルホラン，ヘキサメチルホスホルアミド，水などが単独または混合溶媒として用いられる。アシル化剤〔III〕の使用量は７−アミノ化合物〔II〕１モルに対して通常約１〜５モル，好ましくは約１〜３モルである。反応は約−８０〜８０℃，好ましくは約−４０〜５０℃，最も好ましくは約−３０〜３０℃の温度範囲で行われる。反応時間は７−アミノ化合物〔II〕およびカルボン酸〔III〕の種類，溶媒の種類（混合溶媒の場合はその混合比も），反応温度などに依存し、通常約１分〜72時間，好ましくは約15分〜10時間である。アシル化剤として酸ハライドを用いた場合は放出されるハロゲン化水素を反応系から除去する目的で脱酸剤の存在下に反応を行うことができる。このような脱酸剤としてはたとえば炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸カルシウム，炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基，たとえばトリエチルアミン，トリ（ｎ−プロピル）アミン，トリ（ｎ−ブチル）アミン，ジイソプロピルエチルアミン，シクロヘキシルジメチルアミン，ピリジン，ルチジン，γ−コリジン，Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン，Ｎ−メチルピペジリン，Ｎ−メチルピロリジン，Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン，たとえばプロピレンオキシド，エピクロルヒドリンなどのアルキレンオキシドなどが挙げられる。
【００３５】
本反応の原料の７−アミノ化合物〔II〕のうちＹ＝Ｓである化合物もしくはそのエステルまたはその塩はたとえば、つぎのようにして得られる。まず式〔VII〕
【化２５】

〔式中、Ｒ¹¹はアミノ基の保護基、Ｒ¹²はカルボキシル基の保護基、Ｌはハロゲン原子、低級アシルオキシ基、またはスルホニルオキシ基、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物と式〔VIII〕
【化２６】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされるピリジン化合物またはその塩とを反応させて、式〔IX〕
【化２７】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩を製造し、ついで、例えば特開昭５５−１５４９７８などに記載されている方法によりＳ−オキシドを還元して、式〔Ｘ〕
【化２８】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩を製造する。ついで、化合物〔Ｘ〕に、Ｒ³′またはＲ⁴′で示される置換されていてもよいピリジル基またはＲ³′およびＲ⁴′が互いに結合して形成される窒素原子を含む置換されていてもよい複素環中の窒素原子を４級化させる化合物（以下４級アンモニウム化剤という。）を反応させて式〔XI〕
【化２９】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物を得る。ついで必要により保護基を除去することにより化合物〔II〕を製造できる。
上記４級アンモニウム化剤としてはたとえばＲ⁵−Ｚ（Ｒ⁵は前記と同意義であり、Ｚは脱離基を示す。）で表わされる化合物が挙げられる。
【００３６】
Ｒ¹²で示されるカルボキシ基の保護基としては、前記のエステルが挙げられる。特に、トリメチルシリル基等のトリ（低級）アルキルシリル基、ベンズヒドリル基、ｐ−メトキシベンジル基、tert−ブチル基、ｐ−ニトロベンジル基、フェナシル基等通常この分野で用いられ、容易に除去し得るカルボキシ基の保護基が好ましい。
【００３７】
Ｒ¹¹で示されるアミノ基の保護基として、前記のアミノ基の保護基が挙げられる。特に、トリメチルシリル基等のトリ（低級）アルキルシリル基、ホルミル基、トリフルオロアセチル基、アセチル基、tert−ブトキシカルボニル基、メトキシアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアシル系保護基、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基系の保護基が好ましい。
Ｌは、クロル、ブロム、ヨウ素等のハロゲン原子、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、３−オキソブチリルオキシ等のアシルオキシ基、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ等のアルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ナフタレンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−tert−ブチルベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−メトキシベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシ基が好ましい。特にベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基が好ましい。
Ｚは脱離基を示すが、クロル、ブロム、ヨウ素等のハロゲン原子等が好ましい。
【００３８】
化合物〔VIII〕は塩としても用いられる。化合物〔VIII〕の塩としてはたとえばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等のトリアルキルアミンとの付加塩などがあげられる。
化合物〔VII〕と化合物〔VIII〕との求核置換反応は、通常アセトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類などの不活性溶媒中で行なうのがよい。求核試薬〔VIII〕の使用量は化合物〔VII〕１モルに対して通常１〜５モル、好ましくは約１〜３モルである。反応温度は−３０℃〜１２０℃、好ましくは−２０℃〜８０℃である。反応は５分から２４時間、好ましくは１５〜１０時間で行なわれる。また、本反応は塩基や塩類を添加することによって反応を促進させることができる。これらの塩基、塩類としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミンのような有機アミンが挙げられる。また塩類としてはテトラブチルアンモニウム塩のような第４級アンモニウム塩等が用いられる。
【００３９】
化合物〔X〕と反応させるＲ⁵Ｚで表わされる化合物としては、例えばＣ_1-6低級アルキルハライド、Ｃ_2-6低級アルケニルハライド、Ｃ_2-6低級アルキニルハライド、ヒドロキシ低級アルキルハライド、カルボキシ低級アルキルハライド、カルバモイル低級アルキルハライド、低級アルケノイル低級アルキルハライド等が挙げられ、上記各種ハライドとしては、クロライド、ブロマイド、ヨーダイド等が挙げられる。化合物〔X〕と４級アンモニウム化剤との反応は通常ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル液、アセトニトリル等のニトリル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシ類などの不活性溶媒中で行なうのがよい。４級アンモニウム化剤の使用量は１〜５０モル、好ましくは５〜２０モルである。反応温度は０℃〜１２０℃、好ましくは１５〜１００℃である。反応は０.５〜４８時間、好ましくは、１〜２４時間で行なわれる。前記で得られた化合物〔XI〕から保護基を除去するには、例えば、保護基がトリ（低級）アルキルシリル基である場合には、水で処理することにより行なうことができる。また、ベンズヒドリル基、トリチル基、ｐ−メトキシベンジル基、tert−ブチル基、tert−ブトキシカルボニル基、ホルミル基等の保護基である場合には、ギ酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、フェノール、クレゾール類等で処理すれば除去できる。
前記脱保護反応によりＹ＝Ｓである７−アミノ体〔II〕が得られる。
【００４０】
Ｙ＝Ｓである化合物〔I〕はたとえば製造法（２）および（３）によっても製造される。
製造法（２）：たとえば式〔XII〕
【化３０】

〔式中、ｍは０または１、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物と式〔VIII〕
【化３１】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物とを反応させ、式〔XIII〕
【化３２】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物を製造し、ついで４級アンモニウム化剤と反応させて、式〔XIV〕
【化３３】

〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表わされる化合物を製造し、更に保護基を除去することによる前記（１）記載の化合物の製造法。
【００４１】
化合物〔XII〕と化合物〔VIII〕の求核置換反応は、製造法（１）の化合物〔VII〕と化合物〔VIII〕との反応と同様の反応条件下に行うことができる。
化合物〔XIII〕の４級アンモニウム化は、製造法（１）の化合物〔X〕と４級アンモニウム化剤との反応と同様の反応条件下に行うことができる。かくして得られた化合物〔XIV〕は、製造法（１）で示した方法により保護基の除去を行なうことができ、式〔I〕の本発明化合物が製造される。
【００４２】
製造法（３）：たとえば式〔XII〕
【化３４】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物と式〔XV〕
【化３５】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物とを反応させ、式〔XIV〕
【化３６】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物を製造し、更に保護基を除去することを特徴とする前記（１）記載の化合物の製造法。
化合物〔XII〕と化合物〔XV〕との反応は製造法（１）の化合物〔VII〕と化合物〔VIII〕との反応と同様の反応条件下に行なうことができる。かくして得られた化合物〔XIV〕は、製造法（１）で示した方法により保護基の除去を行なうことができ、式〔I〕の本発明化合物が製造される。
【００４３】
本製造法における化合物〔XII〕は、式〔XVI〕
【化３７】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物と式〔III〕
【化３８】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされるカルボン酸またはその塩あるいはその反応性誘導体とを製造法（１）と同様に反応させることにより製造される。
更に、本製造法における化合物〔XV〕は、化合物〔VIII〕と４級アンモニウム化剤とを製造法（１）の化合物〔X〕の４級アンモニウム化反応と同様の反応条件下に行うことにより製造される。
Ｙ＝ＯまたはＣＨ₂である化合物〔I〕は、例えば特開昭５３−２１１８８やテトラヘドロンレタース，２６巻，３７８７頁（１９８５年）に記載の方法またはそれに準ずる方法によって製造した化合物を原料として、またＵＳ４１２３５２８やヘテロサイクルズ，７巻，８３９頁（１９７７年）に記載の方法またはそれに準ずる方法によって製造した式〔XIX〕
【化３９】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される３−メチルオキサセフェムあるいは式〔XX〕
【化４０】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される３−メチルカルバセフェムを、特開昭５５−１５４９７８に記載の方法またはそれに準ずる方法によって製造した化合物を原料として、製造法（１）〜（３）に準じて製造される。
前記した製造法（１）〜（３）の反応のうち、必要であれば保護基の除去および精製を行うことにより本発明の目的化合物〔I〕を得ることができる。以下に保護基の除去方法および精製法について説明する。
【００４４】
保護基除去法：前記した通りβ−ラクタムおよびペプチド合成の分野ではアミノ基の保護基は充分に研究されていてその保護法及び脱保護法はすでに確立されている。本発明においても保護基の除去は従来の技術をそのまま利用できる。たとえばモノハロゲノアセチル基（例、クロロアセチル，ブロモアセチルなど）はチオ尿素により，アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，tert−ブトキシカルボニルなど）は酸（例、塩酸など）により，アラルキルオキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル，ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル，ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなど）は接触還元により，２,２,２−トリクロロエトキシカルボニルは亜鉛と酸（例、酢酸など）により除去することができる。一方、合成中間体として化合物〔I〕がエステル化されている場合もそれ自体公知の方法またはそれに準ずる方法によってエステル残基を除去することができる。たとえば２−メチルスルホニルエチルエステルはアルカリにより，アラルキルエステル（例、ベンジルエステル，ベンズヒトリルエステル，ｐ−メトキシベンジルエステル，ｐ−ニトロベンジルエステルなど）は酸（例、トリフルオロ酢酸など）または接触還元により，２,２,２−トリクロロエチルエステルは亜鉛と酸（例、酢酸など）により，シリルエステル(例、トリメチルシリルエステル，tert−ブチルジメチルシリルエステルなど）は水のみにより除去することができる。
Ｓ−オキシドの還元は、β−ラクタムの分野で確立されている方法が用いられ、本発明においても従来の技術をそのまま利用できる。たとえば、三塩化リン，三臭化リンが用いられる。
化合物〔I〕の精製法：製造法(１)〜(３)に詳記した各種製造法により、また必要であれば前記の保護基除去法をつづいて行うことにより反応混合物中に生成した化合物〔I〕は抽出法，カラムクロマトグラフィー，沈澱法，再結晶法などの公知の処理手段によって単離精製することができる。一方、単離された化合物〔I〕を公知の方法により所望の生理学的に受容される塩へと変換することもできる。
【００４５】
本発明の化合物〔I〕はスペクトルの広い抗菌活性を有し、毒性が低く、人および哺乳動物（例、マウス，ラット，ウサギ，犬，ネコ，牛，豚等）における病原性細菌により生ずる種々の疾病、たとえば気道感染，尿路感染の予防ならびに治療のため安全に使用されうる。抗菌性化合物〔I〕の抗菌スペクトルの特徴としてつぎのような点が挙げられる。
(1) 多種のグラム陰性菌に対して非常に高い活性を示す。
(2) グラム陽性菌（たとえばスタフィロコッカス・アウレウス，コリネバクテリウム・ジフテリアエ等）に対して高い活性を有している。
(3) メチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対して高い活性を有している。
(4) 多くのβーラクタマーゼ生産性グラム陰性菌(たとえばエシェリヒア属,エンテロバクター属,セラチア属,プロテウス属等)に対しても高い活性を有している。
また本発明の抗菌性化合物〔I〕は、(1)優れた安定性を有する、(2)血中濃度が高い、(3)効果の持続時間が長い、(4)組織移行性が顕著であるなどの特徴をも有している。
【００４６】
本発明の化合物〔I〕は公知のペニシリン剤，セフアロスポリン剤と同様に注射剤，カプセル剤，錠剤，顆粒剤（特に注射剤が好ましい）として非経口または経口的に投与できる。投与量は前記したような病原性細菌に感染した人および動物の体重１kgあたり化合物〔I〕として０.５〜８０mg／日，より好ましくは２〜４０mg／日を１日２〜３回に分割して投与すればよい。注射剤として用いられる場合の担体は、たとえば蒸留水，生理食塩水などが用いられ、カプセル剤，粉剤，顆粒剤，錠剤として用いられる場合は、公知の薬理学的に許容される賦形剤（たとえばデンプン，乳糖，白糖，炭酸カルシウム，リン酸カルシウム等），結合剤（たとえばデンプン，アラビアゴム，カルボキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，結晶セルロース等），滑沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウム，タルク等），破壊剤（たとえばカルボキシメチルカルシウム，タルク等）と混合して用いられる。なお、本願明細書において用いられている医薬組成物および抗菌組成物は、化合物〔I〕の単独であってもよく、上記したような担体などが含まれていてもよく、その他抗菌性化合物等が適宜、適量含まれていてもよい。
【００４７】
【発明の実施の形態】
本発明はさらに下記の参考例，実施例，試験例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
参考例，実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔhin Ｌayer Ｃhromatography，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍerck）社製の６０Ｆ₂₅₄を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル６０（７０〜２３０メッシュ）を用いた。“セファデックス" はファルマシア・ファイン・ケミカルズ社（Ｐharmacia Ｆine Ｃhemicals）製である。ＸＡＤ−２樹脂はロ−ム・アンド・ハース社製（Ｒohm ＆Ｈaas Ｃo．）製である。ダイアイオンＨＰ２０は三菱化成製である。ＮＭＲスペクトルは内部または外部基準としてテトラメチルシランを用いてＧemini ２００型スペクトロメーターで測定し、全δ値を ppm で示した。混合溶媒において（）内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。また溶液における％は溶液１００ml中のｇ数を表わす。また参考例，実施例中の記号は次のような意味である。
s ：シングレット(singlet)
d ：ダブレット(doublet)
t ：トリプレット(triplet)
q ：クワルテット(quartet)
ＡＢq ：ＡＢ型クワルテット(ＡＢ type quartet)
dd ：ダブルダブレット(double doublet)
m ：マルチプレット(multiplet)
bs ：ブロ−ドシングレット(broad singlet)
Ｊ：カップリング定数(coupling constant)
【００４８】
【実施例】
参考例 1
7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[(E)-2-(5-メチルチアゾロ[4,5-c]ピリジニウム-2-イル)チオエテニル]-3-セフェム-4-カルボキシレートヨージドジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[(E)-2-(トシルオキシ)エテニル]-3-セフェム-4-カルボキシレート 1-オキシド(679mg)、 2-メルカプトチアゾロ[4,5-c]ピリジン(216mg)、ジメチルホルムアミド(DMF, 6ml)の混合物にジイソプロピルアミン(209μl)を加え、 60℃で1時間撹拌した。酢酸エチル(100ml)を加え水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO₄)した。溶媒を留去し残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出しジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[(E)-2-(チアゾロ[4,5-]ピリジン-2-イル)チオエテニル]-3-セフェム-4-カルボキシレート 1-オキシドを油状物として得た(216mg, 32.0％)。 NMR(CDCl₃)：1.48(9H, s), 3.38(1H, d, J=18.2Hz), 4.24(1H, d, J=18.2Hz), 4.58(1H, d, J=4.8Hz), 5.71-5.89(2H, m), 7.00(1H, s), 7.21-7.52(11H, m), 7.63(1H, d, J=15.8Hz), 7.75(1H, d, J=5.6Hz),8.49(1H, d, J=5.6Hz), 9.20(1H, s)。
この油状物のDMF(1.5ml)溶液を-70℃に冷却し、三塩化リン(86.5μl)を加え10分間撹拌した後、重曹水-酢酸エチル(1：1, 20ml)中に加えた。有機層を分取し水洗後乾燥(MgSO₄)した。溶媒を留去し残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付しヘキサン-酢酸エチル(1：1)で溶出し、ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[(E)-2-(チアゾロ[4,5-]ピリジン-2-イル)チオエテニル]-3-セフェム-4-カルボキシレートを油状物として得た(182mg, 83.9％)。 NMR(CDCl₃)：1.48(9H, s), 3.69(1H, d, J=17.6Hz), 3.82(1H, d, J=17.6Hz), 5.05(1H, d, J=4.8Hz), 5.29(1H, d, J=9.0Hz), 5.69(1H, dd, J=4.8, 9.0Hz), 7.00(1H, s), 7.20-7.49(12H, m), 7.75(1H, d, J=5.6Hz), 8.48(1H, d, J=5.6Hz), 9.20(1H, s)。
本油状物をアセトン(12ml)、テトラヒドロフラン(THF, 4ml)に溶解しヨー化メチル(372μl)を加え、室温で18時間撹拌した。溶媒を留去し残留物にエーテルを加えジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[(E)-2-(5-メチルチアゾロ[4,5-c]ピリジニウム-2-イル)チオエテニル]-3-セフェム-4-カルボキシレートヨージドを結晶として得た(174mg, 78.7％)。 NMR(DMSO-d₆)：1.43(9H, s), 3.75(1H, d, J=18.0Hz), 4.10(1H, d, J=18.0Hz), 4.44(3H, s), 5.24(1H, d, J=5.0Hz), 5.651H, dd, J=5.0, 8.2Hz), 7.00(1H, s), 7.17-7.49(12H, m), 8.13(1H, d, J=8.2Hz), 8.74(1H, d, J=7.2Hz), 8.80(1H, d, J=7.2Hz), 9.74(1H, s)。
【００４９】
参考例 2
ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[(E)-2-(1-メチルピリジニウム-4-イルチアゾール-2-イル)チオエテニル]-3-セフェム-4-カルボキシレートヨージド
ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[(E)-2-(トシルオキシ)エテニル]-3-セフェム-4-カルボキシレート 1-オキシド(1.7g)、 4-(4-ピリジル)-2-メルカプトチアゾール(582mg)、ジメチルホルムアミド(15ml)の混合物に氷冷下トリエチルアミン(0.42ml)を滴下した。室温で3時間撹拌した後、重曹水中に加え酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗乾燥(MgSO₄)後、溶媒を留去し残留物をジメチルホルムアミド(10ml)に溶解した。ついで-40℃で3塩化リン(0.65ml)を滴下し、 20分間-40℃で撹拌し重曹水中に加えた。酢酸エチルで抽出し水洗乾燥(MgSO₄)後、溶媒を留去しシリカゲルクロマトグラフィーに付し酢酸エチルで溶出して、ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[(E)-2-(4-(4-ピリジル)チアゾール-2-イル)チオエテニル]-3-セフェム-4-カルボキシレートを結晶として得た(807mg, 47％)。 NMR(CDCl₃)：1.48(9H, s), 3.68(1H, d, J=17.2Hz), 3.72(1H, d, J=17.2Hz), 5.04(1H, d, J=4.8Hz), 5.27(1H, d, J=9.2Hz), 5.68(1H, dd, J=4.8, 9.2Hz), 6.99(1H, s), 7.11(1H, d, J=16Hz), 7.30-7.47(11H, m), 7.66(1H, s), 7.76(2H, d, J=6.2Hz), 8.69(2H, d, J=6.2Hz)。
ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[(E)-2-(4-(4-ピリジル)チアゾール-2-イル)チオエテニル]-3-セフェム-4-カルボキシレート(137mg)、ヨー化メチル(0.25ml)、テトラヒドロフラン-アセトン(1：3, 2ml)の混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を留去し残留物にイソプロピルエーテルを加え、ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[(E)-2-(4-(1-メチルピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル)チオエテニル]-3-セフェム-4-カルボキシレートヨージドを粉末として定量的に得た。 NMR(DMSO-d₆)：1.42(9H, s), 3.73(1H, d, J=17.6Hz), 4.07(1H, d, J=17.6Hz), 4.32(3H, s), 5.21(1H, d, J=4.8Hz), 5.61(1H, dd, J=4.8, 9.0Hz), 6.95(1H, s), 7.11(1H, d, J=15.8Hz), 7.24-7.49(11H, m), 8.11(1H, d, J=9.0Hz), 8.57(2H, d, J=7.0Hz), 8.98(1H, s), 9.00(2H, d, J=7.0Hz)。
【００５０】
参考例 3
7β-アミノ-3-[4-(1-メチルピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
4-(4-ピリジル)-2-メルカプトチアゾール(388mg)とテトラヒドロフラン(10ml)の混合物にNaH(60％オイル含有、 80mg)を加え、室温で20分間撹拌した。 -15℃に冷却下、 p-メトキシベンジル 7-フェニルアセトアミド-3-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3-セフェム-4-カルボキシレート(1.06g)を加え-15℃で30分間撹拌した。水を加え得られた結晶をろ取し、水、冷却したアセトンで洗浄しp-メトキシベンジル 7-フェニルアセトアミド-3-[4-(4-ピリジル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレートを得た(1.10g, 87.3％)。 NMR(DMSO-d₆)：3.46-3.69(3H, m), 3.70(3H, s), 3.94(1H, d, J=17.8Hz), 5.23(2H, s), 5.28(1H, d), 5.82(1H, dd, J=5.0, 8.0Hz), 6.84(2H, d, J=8.4Hz), 7.22-7.30(7H, m), 7.89(2H, d, J=6.0Hz), 8.52(1H, s), 8.66(2H, d, J=6.0Hz), 9.27(1H, d, J=8.4Hz)。
p-メトキシベンジル 7-フェニルアセトアミド-3-[4-(4-ピリジル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート(1.0g)、ジメチルホルムアミド(15ml)の混合物にヨー化メチル(2.0ml)を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去し残留物にエーテルを加え、 p-メトキシベンジル 7-フェニルアセトアミド-3-[4-(1-メチルピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレートヨージドを結晶として得た(1.2g, 95％)。
五塩化リン(936mg)とジクロロメタン(6ml)の混合物に氷冷下ピリジン(0.364ml)を滴下し、氷冷下で1時間撹拌した。ついでp-メトキシベンジル 7-フェニルアセトアミド-3-[4-(1-メチルピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレートヨージド(1.16g)を加え、さらに1時間撹拌した後、 -30℃に冷却しメタノール(2.0ml)を滴下した。 1時間-10℃で撹拌した後エーテルを加え、上澄みを除いた。残留物をジクロロメタン(6ml)、アニソール(0.5ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(3ml)を氷冷下に加え、室温で1時間撹拌後、溶媒を留去した。残留物にエーテルを加え沈殿をろ取し、重曹水に溶解しダイアイオン HP-20クロマトグラフィーに付し20％エタノールで溶出し濃縮、凍結乾燥して7β-アミノ-3-[4-(1-メチルピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレートを粉末として得た(427mg, 70％)。 NMR(D₂O)：3.48(1H, d, J=17.6Hz), 3.87(1H, d, J=17.6Hz), 4.30(3H, s), 4.79(1H, d, J=5.2Hz), 5.16(1H, d, J=5.2Hz), 8.27(2H, d, J=7.0Hz), 8.44(1H, s), 8.69(2H, d, J=7.0Hz)。
【００５１】
参考例 4
参考例 1と同様にしてジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[(E)-2-(7-メチルチアゾロ[5,4-b]ピリジニウム-2-イル)チオエテニル]-3-セフェム-4-カルボキシレートヨージドを製造した。 NMR(DMSO-d₆)：1.42(9H, s), 3.76(1H, d, J=17.6Hz), 4.11(1H, d, J=17.6Hz), 4.50(3H, s), 5.23(1H, d, J=5.4Hz), 5.65(1H, dd, J=5.4, 8.4Hz), 6.99(1H, s), 7.11-7.46(12H, m), 8.08-8.21(2H, m), 8.96(1H, d, J=7.6Hz), 9.07(1H, d, J=5.8Hz)。
【００５２】
参考例 5
参考例 3と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-アミノ-3-[4-(1-(2-チアゾリルメチル)ピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート塩酸塩
NMR(D₂O)：3.64(1H, d, J=17.6Hz), 3.93(1H, d, J=17.6Hz), 5.19(1H, d, J=5.0Hz), 5.40(1H, d, J=5.0Hz), 6.15(2H, s), 7.73(1H, d, J=3.2Hz), 7.85(1H, d, J=3.2Hz), 8.41(2H, d, J=7.0Hz), 8.59(1H, s), 8.93(2H, d, J=7.0Hz)。 7β-アミノ-3-(5-メチルチアゾロ[4,5-c]ピリジニウム-2-イル)チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
NMR(D₂O)：3.58(1H, d, J=17.6Hz), 4.03(1H, d, J=17.6Hz), 4.58(3H, s), 4.88(1H, d, J=5.2Hz), 5.27(1H, d, J=5.2Hz), 8.49(2H, m), 9.26(1H, s)。
7β-アミノ-3-[4-(1-メチルピリジニウム-3-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
NMR(D₂O)：3.50(1H, d, J=17.4Hz), 3.88(1H, d, J=17.4Hz), 4.42(3H, s), 4.85(1H, d, J=5.2Hz), 5.18(1H, d, J=5.2Hz), 8.05(1H, dd, 6.2, 8.0Hz), 8.15(1H, s), 8.71(1H, d, J=6.2Hz), 8.81(1H, d, J=8.9Hz), 9.21(1H, s)。
7β-アミノ-3-[4-(1-メチルピリジニウム-2-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
NMR(DMSO-D₆)：3.50(1H, d, J=17.6Hz), 3.84(1H, d, J=17.6Hz), 4.40(3H, s), 4.66(1H, d, J=5.4Hz), 4.99(1H, d, J=5.4Hz), 8.15(1H, m), 8.36(1H, m), 8.51(1H, s), 8.62(1H, m), 9.08(1H, m)。
7β-アミノ-3-[5-メチル-4-(1-メチルピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
NMR(D₂O)：2.61(3H, s), 3.43(1H, d, J=17.4Hz), 3.80(1H, d, J=17.4Hz), 4.30(3H, s), 4.78(1H, d, J=5.2Hz), 5.12(1H, d, J=5.2Hz), 8.14(1H, d, J=6.4Hz), 8.69(1H, d, J=6.4Hz)。
【００５３】
参考例 6
3-(4-ピリジル)チオフェン
4-ピリジンボロン酸(1.23g), 3-ブロモチオフェン(1.63g), テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.58g), 2M 炭酸ナトリウム水溶液(8ml), トルエン(20ml), エタノール(5ml)の混合物を5時間、窒素気流下加熱還流した。酢酸エチルで抽出し、抽出液は水洗後、乾燥(MgSO₄)した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル(2：1)で溶出し表題化合物を得た(0.8g, 49.7％)。 NMR(CDCl₃)：7.45(2H, d, J=2.2Hz), 7.49(2H, d, J=6.2Hz), 7.66(1H, t, J=2.2Hz), 8.62(2H, d, J=6.2Hz)。
参考例 7
2-(2,4-ジニトロフェニルチオ)-4-(4-ピリジル)チオフェン
3-(4-ピリジル)チオフェン(0.8g), 2,4-ジニトロフェニルスルフェニルクロリド(1.29g), ニトロエタン(15ml)の混合物に、塩化アルミニウム(1.33g)を加え、室温で2時間撹拌した。 H₂Oを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、不溶物をろ去し酢酸エチルで抽出した。抽出液は、水洗乾燥(MgSO₄)し溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル(1：1)で溶出し、表題化合物を得た(0.85g, 47.8％)。 NMR(CDCl₃)：7.25(1H, d, J=9.2Hz), 7.51(2H, d, J=6.2Hz), 7.77(1H, d, J=1.6Hz), 8.02(1H, d, J=1.6Hz), 8.26(1H, dd, J=2.6, 9.2Hz), 8.70(2H, d, J=6.2Hz), 9.13(1H, d, J=2.6Hz)。
【００５４】
参考例 8
7β-アミノ-3-[4-(1-メチルピリジニウム-4-イル)チオフェン-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
2-(2,4-ジニトロフェニルチオ)-4-(4-ピリジル)チオフェン(0.72g), 水酸化カリウム(0.16g), メタノール(15ml)の混合物を30分間加熱還流した後、溶媒を留去して、カリウム 4-(4-ピリジル)チオフェン-2-チオラートを粉末として得た。ろ取しエーテルで洗浄した。本品を参考例 3記載の方法によって、 p-メトキシベンジル 7-フェニルアセトアミド-3-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3-セフェム-4-カルボキシレートと反応させ、さらに参考例 3と同様に処理して、表題化合物を得た。 NMR(D₂O)：3.08(1H, d, J=17.2Hz), 3.41(1H, d, J=17.2Hz), 4.25(1H, s), 4.63(1H, d, J=6.0Hz), 4.85(1H, d, J=6.0Hz), 7.59(1H, s), 7.99(2H, d, J=6.4Hz), 8.27(1H, s), 8.58(2H, d, J=6.4Hz)。
参考例 9
7β-アミノ-3-[4-(1-メチルピリジニウム-3-イル)チオフェン-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
参考例 6、 7、 8と同様の方法によって、表題化合物を得た。 NMR(D₂O)：3.29(1H, d, J=17.6Hz), 3.53(1H, d, J=17.6Hz), 4.36(3H, s), 4.65(1H, d, J=4.0Hz), 4.98(1H, d, J=4.0Hz), 7.61(1H, d, J=1.4Hz), 8.00(1H, m), 8.02(1H, d, J=1.4Hz), 8.58(2H, m), 9.01(1H, s)。
【００５５】
参考例 10
5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン
2-(2-チエニル)エチルアミン(26.0g)に無水酢酸(42.0ml)を-15℃で滴下した。 -15℃で30分間さらに室温で30分間撹拌した後、溶媒を留去した。残留物をトルエン(300ml)に溶解し、パラホルムアルデヒド(7.36g)、 p-トルエンスルホン酸水和物(1.94g)を加え、 Dean-Stark 水物分離機を付し、 40分間加熱還流した。炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄後、乾燥(MgSO₄)し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-アセトン(2：1)で溶出し、表題化合物を得た(24.0g, 65％)。 NMR(CDCl₃)：2.18(1.5H, s), 2.20(1.5H, s), 2.52(3H, s), 2.87-2.99(2H, m), 3.76(1H, t, J=5.8Hz), 3.92(1H, t, J=5.8Hz), 4.55(1H, s), 4.67(1H, s), 7.40(1H, s)。
参考例 11
5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-(2,4-ジニトロフェニルチオ)チエノ[3,2-c]ピリジン
5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン(23.8g)、 2,4-ジニトロフェニルスルフェニルクロリド(32.3g)、ニトロエタン(240ml)の混合物に、氷冷下、塩化アルミニウム(21.0g)を徐々に加えた。氷冷下に30分間、室温で1時間撹拌し、氷水中に加え酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗乾燥(MgSO₄)後、溶媒を留去し表題化合物を結晶として得た。ろ取しイソプロピルエーテルで洗浄した(47.0g, 94％)。 NMR(CDCl₃)：2.21(1.5H, s), 2.24(1.5H, s), 2.92-3.00(2H, m), 3.83(1H, t, J=5.8Hz), 4.60(1H, s), 4.73(1H, s), 7.15-7.29(2H, m), 8.22-8.29(1H, m), 9.10(0.5H, s), 9.11(0.5H, s)。
【００５６】
参考例 12
4,5,6,7-テトラヒドロ-2-(2,4-ジニトロフェニルチオ)チエノ[3,2-c]ピリジン 5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-(2,4-ジニトロフェニルチオ)チエノ[3,2-c]ピリジン(12.3g)、 6N HCl(50ml)、ジメトキシエタン(50ml)、エタノール(15ml)の混合物を7時間加熱還流した。溶媒を留去し、得られた結晶をろ取しアセトンで洗浄した。本結晶を炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1：1)で抽出した。抽出液は乾燥(MgSO₄)後、溶媒を留去して、表題化合物を得た。 NMR(CDCl₃)：2.89(2H, t, J=5.8Hz), 3.22(2H, t, J=5.8Hz), 3.98(2H, s), 7.08(1H, s), 7.27(1H, d, J=9.0Hz), 8.23(1H, dd, J=2.4, 9.0Hz), 9.10(1H, d, J=2.4Hz)。
参考例 13
2-(2,4-ジニトロフェニルチオ)チエノ[3,2-c]ピリジン
4,5,6,7-テトラヒドロ-2-(2,4-ジニトロフェニルチオ)チエノ[3,2-c]ピリジン(9.33g)、二酸化マンガン(50g)、ジメトキシエタン(130ml)、トルエン(130ml)の混合物を2時間加熱還流した。二酸化マンガンを留去し、ろ液を濃縮し得られた結晶をろ取し、エーテルで洗浄し表題化合物を得た(6.62g, 65％)。 NMR(CDCl₃)：7.28(1H, d, J=9.0Hz), 7.82-7.86(1H, m), 7.88(1H, d, J=1.0Hz), 8.25(1H, dd, J=2.6, 9.0Hz), 8.61(1H, d, J=5.8Hz), 9.15(1H, d, J=2.6Hz), 9.22(1H,
d, J=1.0Hz)。
【００５７】
参考例 14
カリウムチエノ[3,2-c]ピリジン-2-チオラート
水酸化カリウム (317mg)のメタノール(25ml)溶液に、 2-(2,4-ジニトロフェニルチオ)チエノ[3,2-c]ピリジン(1.33g)を加え、 0.5時間加熱還流した。溶媒を留去し得られた結晶をろ取し、エーテルで洗浄して、表題化合物を定量的に得た。 NMR(CD₃OD)：6.85(1H, s), 7.50(1H, d, J=5.0Hz), 7.97(1H, d, J=5.0Hz), 8.45(1H, s)。
参考例 15
2-(2,4-ジニトロフェニルチオ)チエノ[2,3-c]ピリジン
参考例 10、 11、 12、 13に記載の方法に従って、 2-(3-チエニル)エチルアミンから表題化合物を製造した。 NMR(CDCl₃)：7.27(1H, d, J=9.0Hz), 7.78(1H, d, J=5.6Hz), 7.80(1H, s), 8.25(1H, dd, J=2.2, 9.0Hz), 8.64(1H, d, J=5.6Hz), 9.15(1H, d, J=2.6Hz), 9.21(1H, s)。
【００５８】
参考例 16
カリウムチエノ[2,3-c]ピリジン-2-チオラート
参考例 14と同様にして2-(2,4-ジニトロフェニルチオ)チエノ[2,3-c]ピリジンから表題化合物を製造した。 NMR(DMSO-d₆)：6.33(1H, s), 6.98(1H, d, J=5.6Hz), 7.93(1H, d, J=5.6Hz), 8.32(1H, s)。
参考例 17
7β-アミノ-3-(5-メチルチエノ[3,2-c]ピリジニウム-2-イル)チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
参考例 14で得たカリウムチエノ[3,2-c]ピリジン-2-チオラートを用いて、参考例 3と同様の方法によって、表題化合物を得た。 NMR(DMSO-d₆)：3.20(1H, d, J=17.0Hz), 3.70(1H, d, J=17.0Hz), 4.37(3H, s), 4.65(1H, d, J=5.2Hz), 4.96(1H, d, J=5.2Hz), 7.78(1H, s), 8.62(2H, s), 9.41(1H, s)。
参考例 18
7β-アミノ-3-(6-メチルチエノ[2,3-c]ピリジニウム-2-イル)チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
参考例 16で得たカリウムチエノ[2,3-c]ピリジン-2-チオラートを用いて、参考例 3と同様の方法によって、表題化合物を得た。 NMR(DMSO-d₆)：3.25(1H, d, J=17.0Hz), 3.81(1H, d, J=17.0Hz), 4.31(3H, s), 4.69(1H, d, J=5.2Hz), 5.02(1H, d, J=5.2Hz), 7.59(1H, s), 8.11(2H, d, J=6.0Hz), 8.57(1H, d, J=6.0Hz), 9.52(1H, s)。
【００５９】
参考例 19
7β-アミノ-3-[(E)-2-(5-メチルチエノ[3,2-c]ピリジニウム-2-イル)チオエテニル]-3-セフェム-4-カルボキシレートジトリフルオロアセテート
カリウムチエノ[3,2-c]ピリジン-2-チオラート(1.17g)を、0℃に冷却したジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[(E)-2-(トシルオキシ)エテニル]-3-セフェム-4-カルボキシレート 1-オキシド(2.46g)のジメチルホルムアミド(20ml)溶液に少しづつ加えた。 0℃で30分間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、水洗乾燥(MgSO₄)後、溶媒を留去した。残留物をジメチルホルムアミド(18ml)に溶解し、 -40℃に冷却下三塩化リン(0.96ml)を滴下した。 -40℃で15分間撹拌し氷水中に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄後、乾燥(MgSO₄)した。溶媒を留去し残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル(1：1)で溶出し, ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[(E)-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル)チオエテニル]-3-セフェム-4-カルボキシレートを得た(1.27g)。本品をジメチルホルムアミド(8ml)に溶解し、エ-化メチル(2ml)を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を留去し残留物にイソプロピルエーテルを加え、よく撹拌した後、イソプロピルエーテルを除いた。残留物をジクロロメタン(10ml)、アニソール(2ml)に溶解し、氷冷化にトリフルオロ酢酸(10ml)を加えた。室温で2時間撹拌した後、溶媒を留去しエーテルを加え沈殿をろ取し、表題化合物を得た。 NMR(DMSO-d₆)：3.66(1H, d, J=18.0Hz), 3.97(1H, d, J=18.0Hz), 4.41(3H, s), 4.93(1H, d, J=5.2Hz), 5.11(1H, d, J=5.2Hz), 7.16(2H, s), 8.03(1H, s), 8.71(2H, s), 9.47(1H, s)。
【００６０】
参考例 20
7β-アミノ-3-[4-(1-カルバモイルメチルピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
五塩化リン(1.25g)のジクロロメタン(10ml)溶液に、氷冷下ピリジン(0.45ml)を加えた。氷冷下に30分間撹拌した後、参考例 3で得たp-メトキシベンジル 7β-フェニルアセトアミド-3-[4-(4-ピリジル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート(1.4g)を加えた。氷冷下に1時間撹拌し、ついで-30℃に冷却下、メタノール(2ml)を滴下した。 0℃で30分間撹拌し、エーテル(50ml)を加え上澄みを除いた。残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗乾燥(MgSO₄)後、溶媒を留去し、テトラヒドロフラン(10ml)に溶解した。二炭酸ジ-tert-ブチル(0.83g)を加え、室温で2時間撹拌した後、酢酸エチルを加え、水洗乾燥(MgSO₄)後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-アセトン(1：1)で溶出し p-メトキシベンジル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4-(4-ピリジル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレートを得た。本品をジメチルホルムアミド(6ml)に溶解し、ヨー化アセトアミド(1.8g)を加え、室温で45時間撹拌しエーテルを加え、沈殿をろ取しp-メトキシベンジル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4-(1-カルバモイルメチルピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレートヨージドを得た(0.6g)。本品をジクロロメタン(5ml)、アニソール(0.5ml)に溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸(5ml)を加え、室温で40分間撹拌した。エーテルを加え析出した粉末をろ取し、表題化合物を得た(0.4g, 95.2％)。 NMR(DMSO-d₆)：3.75(1H, d, J=16.6Hz), 3.99(1H, d, J=16.6Hz), 5.24(1H, d, J=6.0Hz), 5.36(1H, d, J=6.0Hz), 5.39(2H, s), 7.73(1H, s), 8.08(1H, s), 8.61(2H, d, J=6.0Hz), 8.98(2H, d, J=6.0Hz), 9.11(1H, s)。
【００６１】
実施例 1
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-メトキシイミノアセトアミド]-3-[(E)-2-(5-メチルチアゾロ[4,5-c]ピリジニウム-2-イル)チオエテニル]-3-セフェム-4-カルボキシレート
ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[(E)-2-(5-メチルチアゾロ[4,5-c]ピリジニウム-2-イル)チオエテニル]-3-セフェム-4-カルボキシレートヨーダイド(86mg)、ジクロロメタン(0.7ml)、アニソール(100μ)の混合物にトリフルオロ酢酸(0.7ml)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に飽和重曹水(1.0ml)、 THF(1.0ml)を加え、氷冷下撹拌しながら、 2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-メトキシイミノアチルクロリド塩酸塩(55mg)を加えた。 10分後THFを留去し残留物をダイアイオンHP-20カラムクロマトグラフィーに付し20％エタノールで溶出し、濃縮、凍結乾燥し表題化合物を得た(25mg, 39.6％)。
IR(KBr) cm^-1：3400, 1770, 1670, 1603。 NMR(DMSO-d₆)：3.54(1H, d, J=17.0Hz), 3.68(1H, d, J=17.0Hz), 3.93(3H, s), 4.41(3H, s), 5.13(1H, d, J=5.0Hz), 5.68(1H, dd, J=5.0, 8.2Hz), 6.65(1H, d, J=15.2Hz), 7.68(1H, d, J=15.2Hz), 8.16(2H, s), 8.71(1H, d, J=6.6Hz), 8.76(1H, d, J=6.6Hz), 9.58(1H, d, J=8.2Hz), 9.70(1H, s)。
実施例 2
実施例 1と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-フルオロメトキシイミノアセトアミド]-3-[(E)-2-(5-メチルチアゾロ[4,5-c]ピリジニウム-2-イル)チオエテニル]-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr) cm^-1：3425, 1770, 1670, 1610。 NMR(DMSO-d₆)：3.55(1H, d, J=16.8Hz), 3.67(1H, d, J=16.8Hz), 4.41(3H, s), 5.14(1H, d, J=5.0Hz), 5.67(1H, dd, J=5.0, 7.8Hz), 5.81(2H, d, J=54.2Hz), 6.64(1H, d, J=15.4Hz), 7.70(1H, d, J=15.4Hz), 8.23(2H, s), 8.70(1H, d, J=6.6Hz), 8.76(1H, d, J=6.6Hz),
9.68(1H, s), 9.76(1H, d, J=7.8Hz)。
【００６２】
実施例 3
実施例 1と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-エトキシイミノアセトアミド]-3-[(E)-2-(5-メチルチアゾロ[4,5-c]ピリジニウム-2-イル)チオエテニル]-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr) cm^-1：3400, 1762, 1670, 1605。 NMR(DMSO-d₆)：1.29(3H, t, 7.0Hz), 3.58(1H, d, 16.8Hz), 3.75(1H, d, J=16.8Hz), 4.21(2H, q, J=7.0Hz), 4.43(3H, s), 5.17(1H, d, J=5.2Hz), 7.75(1H, dd, J=5.2, 8.0Hz), 6.77(1H, d, J=15.4Hz), 7.64(1H, d, J=15.4Hz), 8.17(2H, s), 8.721H, d, J=6.6Hz), 8.78(1H, d, J=6.6Hz), 9.58(1H, d, J=8.0Hz), 9.71(1H, s)。
実施例 4
実施例 1と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-イソプロポキシイミノアセトアミド]-3-[(E)-2-(5-メチルチアゾロ[4,5-c]ピリジニウム-2-イル)チオエテニル]-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr) cm^-1：3400, 1762, 1670, 1602。 NMR(DMSO-d₆)：1.19-1.30(6H, m), 3.55(1H, d, J=16.8Hz), 3.70(1H, d, J=16.8Hz), 4.41(1H, m), 4.42(3H, s), 5.15(1H, d, J=5.2Hz), 5.70(1H, dd, J=5.2, 8.4Hz), 6.69(1H, d, J=15.4Hz), 7.68(1H, d, J=15.4Hz), 8.17(2H, s), 8.71(1H, d, 6.8Hz), 8.77(1H, d, J=6.8Hz), 9.53(1H, d, J=8.4Hz), 9.70(1H, s)。
【００６３】
実施例 5
実施例 1と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-シクロペンチルオキシイミノアセトアミド]-3-[(E)-2-(5-メチルチアゾロ[4,5-c]ピリジニウム-2-イル)チオエテニル]-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr) cm^-1：3400, 1762, 1662, 1602。 NMR(DMSO-d₆)：1.24-1.92(8H, m), 3.53(1H, d, J=16.8Hz), 3.66(1H, d, J=16.8Hz), 4.41(3H, s), 4.74(1H, m), 5.13(1H, d, J=5.0Hz), 5.64(1H, dd, J=6.0, 8.4Hz), 6.95(1H, d, J=15.0), 7.69(1H, d, J=15.0Hz), 8.15(2H, s), 8.70(1H, d, J=6.6Hz), 8.76(1H, d, J=6.6Hz), 9.52(1H, d, J=8.4Hz), 9.68(1H, s)。
実施例 6
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-メトキシイミノアセトアミド]-3-[(E)-2-(4-(1-メチルピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル)チオエテニル-3-セフェム-4-カルボキシレート
ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[(E)-2-(4-(1-メチルピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル)チオエテニル]-3-セフェム-4-カルボキシレートヨージド(130mg)、アニソール(0.25ml)、ジクロロメタン(1.5ml)、の混合物に氷冷下トリフルオロ酢酸(1.5ml)を加え、室温で1時間撹拌した。エーテルを加え沈殿をろ取し、テトラヒドロフラン-水(1：1, 2ml)に溶解し、重曹水で pH 9に保ちながら2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-メトキシイミノアチルクロリド塩酸塩(82mg)を加えた。 30分撹拌した後テトラヒドロフランを留去し、残留物をダイアイオンHP-20クロマトグラフィーに付し、 20％エタノールで溶出し濃縮、凍結乾燥して表題化合物を得た(9mg, 9％)。
IR(KBr)：1765, 1640, 1605. NMR(DMSO-d₆)：3.52(1H, d, J=18.4Hz), 3.62(1H, d, J=18.4Hz), 3.93(3H, s), 4.30(3H, s), 5.09(1H, d, J=5.2Hz), 5.65(1H, dd, J=5.2, 8.4Hz), 6.53(1H, d, J=15.4Hz), 7.57(1H, d, J=15.4Hz), 8.14(2H, s), 8.56(2H, d, J=6.8Hz), 8.92(1H, s), 8.97(2H, d, J=6.8Hz), 9.56(1H, d, 8.4Hz)。
【００６４】
実施例 7
実施例 6と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-フルオロメトキシイミノアセトアミド]-3-[(E)-2-(4-(1-メチルピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル)チオエテニル-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1765, 1640, 1600. NMR(DMSO-d₆)：3.53(1H, d, J=17Hz), 3.63(1H, d, J=17.0Hz), 4.31(3H, s), 5.11(1H, d, J=4.8Hz), 5.67(1H, dd, J=4.8, 8.4Hz), 5.80(2H, d, J=54.0Hz), 6.53(1H, d, J=15.2Hz), 7.57(1H, d, J=15.2Hz), 8.23(2H, bs), 8.56(2H, d, J=6.4Hz), 8.93(1H, s), 8.98(2H, d, J=6.4Hz), 9.76(1H, d, J=8.4Hz)。
実施例 8
実施例 6と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-エトキシイミノアセトアミド]-3-[(E)-2-(4-(1-メチルピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル)チオエテニル-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1765, 1640, 1600. NMR(DMSO-d₆)：1.27(3H, t, J=7.0Hz), 3.53(1H, d, J=18.0Hz), 3.64(1H, d, J=18.0Hz), 4.19(2H, q, J=7.0Hz), 4.31(3H, s), 5.10(1H, d, J=5.0Hz), 5.66(1H, dd, J=5.0, 8.4Hz), 6.53(1H, d, J=15.2Hz), 7.57(1H, d, J=15.2Hz), 8.16(2H, bs), 8.57(2H, d, J=7.0Hz), 8.93(1H, s), 8.98(2H, d, J=7.0Hz), 9.55(1H, d, J=8.4Hz)。
【００６５】
実施例 9
実施例 6と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-イソプロポキシイミノアセトアミド]-3-[(E)-2-(4-(1-メチルピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル)チオエテニル-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1760, 1635, 1600. NMR(DMSO-d₆)：1.26(3H, d, J=6.0Hz), 1.28(3H, d, J=6.0Hz), 3.52(1H, d, J=17.2Hz), 3.64(1H, d, J=17.2Hz), 4.31(3H, s), 4.31-4.48(1H, m), 5.10(1H, d, J=5.0Hz), 5.66(1H, dd, J=5.0, 8.4Hz), 6.53(1H, d, J=15.4Hz), 7.56(1H, d, J=15.4Hz), 8.16(2H, s), 8.52(2H, d, J=6.2Hz), 8.92(1H, s), 8.97(2H, d, J=6.2Hz), 9.52(1H, d, J=8.4Hz)。
実施例 10
実施例 6と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-シクロペンチルオキシイミノアセトアミド]-3-[(E)-2-(4-(1-メチルピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル)チオエテニル-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1765, 1635, 1605. NMR(DMSO-d₆)：1.42-2.00(8H, m), 3.52(1H, d, J=17.6Hz), 3.62(1H, d, J=17.6Hz), 4.31(3H, s), 4.70-4.77(1H, m), 5.10(1H, d, J=4.8Hz), 5.64(1H, dd, J=4.8, 8.2Hz), 6.53(1H, d, J=15.2Hz), 7.57(1H, d, 15.2Hz), 8.15(2H, bs), 8.56(2H, d, J=6.6Hz), 8.92(1H, s), 8.98(2H, d, J=6.6Hz), 9.50(1H, d, J=8.2Hz)。
【００６６】
実施例 11
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-イソプロポキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-メチルピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
7-アミノ-3-[4-(1-メチルピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート(81mg)の水-テトラヒドロフラン(1：2, 3ml)溶液を、重曹水でpH 8に調整しながら2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-イソプロポキシイミノアチルクロリド塩酸塩(86mg)を少しずつ加えた。 15分後テトラヒドロフランを留去し、残留物をダイアイオンHP-20クロマトグラフィーに付し、 20％および25％エタノールで溶出し、濃縮、凍結乾燥し表題化合物を得た(47mg, 40.5％)。
IR(KBr)：1775, 1640, 1610。 NMR(DMSO-d₆)：1.23(3H, d, J=6.4Hz), 1.27(3H, d, J=6.4Hz), 3.32(1H, d, J=17.2Hz), 3.90(1H, d, J=17.2Hz), 4.32(3H, s), 4.39(1H, m), 5.19(1H, d, J=5.2Hz), 5.72(1H, dd, J=5.2, 8.4Hz), 8.17(2H, s), 8.46(2H, d, J=6.6Hz), 8.89(1H, s), 8.97(2H, d, J=6.6Hz), 9.61(1H, d, J=8.4Hz)。
実施例 12
実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-フルオロメトキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-メチルピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1775, 1640, 1610。 NMR(DMSO-d₆)：3.34(1H, d, J=16.8Hz), 3.89(1H, d, J=16.8Hz), 4.30(3H, s), 5.19(1H, d, J=5.0Hz), 5.74'1H, dd, J=5.0, 8.4Hz), 5.79(2H, d, J=54.6Hz), 8.22(2H, d, J=6.8Hz), 8.49(2H, d, J=6.8Hz), 8.88(1H, s), 8.95(2H, d, J=6.8Hz), 9.84(1H, d, J=8.4Hz)。
【００６７】
実施例 13
実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-エトキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-メチルピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1775, 1640, 1615。 NMR(DMSO-d₆)：1.25(3H, t, J=7.0Hz), 3.34(1H, d, J=17.2Hz), 3.89(1H, d, J=17.2Hz), 4.18(2H, q, J=7.0Hz), 4.30(3H, s), 5.18(1H, d, J=5.2Hz), 5.73(1H, dd, J=5.2, 8.4Hz), 8.13(2H, s), 8.49(2H, d, J=6.6Hz), 8.88(1H, s), 8.95(2H, d, J=6.6Hz), 9.62(1H, d, J=8.4Hz)。実施例 14
実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-シクロペンチルオキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-メチルピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1770, 1640, 1615。 NMR(DMSO-d₆)：1.42-1.98(8H, m), 3.33(1H, d, J=17.6Hz), 3.90(1H, d, J=17.6Hz), 4.30(3H, s), 4.70-4.78(1H, m), 5.18(1H, d, J=5.2Hz), 5.70(1H, dd, J=5.2, 8.2Hz), 8.14(2H, s), 8.49(2H, d, J=6.6Hz), 8.89(1H, s), 8.95(2H, d, J=6.6Hz), 9.75(1H, d, J=8.2Hz)。
【００６８】
実施例 15
実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-メトキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-メチルピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1770, 1640, 1610。 NMR(DMSO-d₆)：3.53(1H, d, J=17.5Hz), 3.91(1H, d, J=17.5Hz), 3.92(3H, s), 4.31(3H, s), 5.17(1H, d, J=5.2Hz), 5.74(1H, dd, J=5.2, 8.4Hz), 8.15(2H, s), 8.47(2H, d, J=6.6Hz), 8.89(1H, s), 8.97(2H, d, J=6.6Hz), 9.66(1H, d, J=8.4Hz)。
実施例 16
実施例 1と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-メトキシイミノアセトアミド]-3-[(E)-2-(7-メチルチアゾロ[5,4-b]ピリジニウム-2-イル)チオエテニル]-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：3400, 1770, 1670, 1600。 NMR(DMSO-d₆)：3.58(1H, d, J=17.0Hz), 3.73(1H, d, J=17.0Hz), 3.93(3H, s), 4.50(3H, s), 5.13(1H, d, J=4.8Hz), 5.69(1H, dd, J=4.8, 8.4Hz), 6.66(1H, d, J=15.2Hz), 7.71(1H, d, J=15.2Hz), 8.09-8.17(4H, m), 8.91(1H, d, J=8.2Hz), 9.04(1H, d, J=5.8Hz), 9.58(1H, d, J=8.4Hz)。
【００６９】
実施例 17
実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-メトキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-(2-チアゾリルメチル)ピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1770, 1670, 1635, 1610。 NMR(DMSO-d₆)：3.34(1H, d, J=16.8Hz), 3.89(1H, d, J=16.8Hz), 3.91(3H, s), 5.16(1H, d, J=5.2Hz), 5.72(1H, dd, J=5.2, 8.4Hz), 6.24(2H, s), 7.86(1H, d, J=3.2Hz), 7.89(2H, d, J=3.2Hz), 8.12(2H, bs), 8.58(2H, d, J=6.8Hz), 8.93(1H, s), 9.16(2H, d, J=6.8Hz), 9.63(1H, d, J=8.4Hz)。
実施例 18
実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-フルオロメトキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-(2-チアゾリルメチル)ピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1770, 1670, 1635, 1610。 NMR(DMSO-d₆)：3.34(1H, d, J=17.0Hz), 3.90(1H, d, J=17.0Hz), 4.30(3H, s), 5.19(1H, d, J=5.2Hz), 5.74(1H, dd, J=5.2, 8.0Hz), 5.78(2H, d, J=55.2Hz), 6.25(2H, s), 7.86(1H, d, J=3.2Hz), 7.88(1H, d, J=3.2Hz), 8.20(2H, bs), 8.57(2H, d, J=6.6Hz), 8.92(1H, s), 9.16(2H, d, J=6.6Hz), 9.84(1H, d, J=8.0Hz)。
【００７０】
実施例 19
実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-メトキシイミノアセトアミド]-3-(1-(5-メチルチアゾロ[4,5-c]ピリジニウム-2-イル)チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1775, 1645, 1610。 NMR(D₂O)：3.61(1H, d, J=18.4Hz), 4.07(1H, d, J=18.4Hz), 4.08(3H, s), 4.52(3H, s), 5.44(1H, d, J=4.8Hz), 5.92(1H, d, J=4.8Hz), 8.48(2H, m), 9.26(1H, s)。
実施例 20
実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-フルオロメトキシイミノアセトアミド]-3-(1-(5-メチルチアゾロ[4,5-c]ピリジニウム-2-イル)チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1775, 1645, 1610。 NMR(D₂O)：3.63(1H, d, J=16.8Hz), 4.09(1H, d, J=16.8Hz), 4.47(3H, s), 5.47(1H, d, J=4.6Hz), 5.87(1H, d, J=53.8Hz), 5.87(1H, d, J=4.6Hz), 8.49(2H, m), 9.27(1H, s)。
【００７１】
実施例 21
実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-メトキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-メチルピリジニウム-3-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1770, 1665, 1610。 NMR(DMSO-d₆)：3.31(1H, d, J=16.4Hz), 3.87(1H, d, J=16.4Hz), 3.92(3H, s), 4.42(3H, s), 5.16(1H, d, J=5.2Hz), 5.72(1H,dd, J=5.2, 8.6Hz), 8.12-8.18(3H, m), 8.52(1H, s), 8.92(1H, d, J=6.2Hz), 8.99(1H, d, J=9.2Hz), 9.52(1H, s), 9.64(1H, d, J=8.6Hz)。
実施例 22
実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-フルオロメトキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-メチルピリジニウム-3-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1770, 1670, 1620。 NMR(DMSO-d₆)：3.31(1H, d, J=16.8Hz), 3.88(1H, d, J=16.8Hz), 4.42(3H, s), 5.18(1H, d, J=5.0Hz), 5.74(1H,dd, J=5.0, 8.4Hz), 5.79(2H, d, J=55.4Hz), 8.16(1H, dd, J=5.6, 8.4Hz), 8.22(2H, s), 8.51(1H, s), 8.92(1H, d, J=5.6Hz), 8.98(1H, d, J=8.4Hz), 9.52(1H, s), 9.85(1H, d, J=8.4Hz)。
【００７２】
実施例 23
実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-メトキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-メチルピリジニウム-2-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1770, 1660, 1610。 NMR(DMSO-d₆)：3.28(1H, d, J=16.0Hz), 3.86(1H, d, J=16.0Hz), 3.92(3H, s), 4.40(3H, s), 5.16(1H, d, J=5.0Hz), 5.72(1H,dd, J=5.0, 8.2Hz), 8.11(1H, m) , 8.16(2H, s), 8.53(1H, s), 8.64(1H, m), 9.52(1H, d, J=5.2Hz), 9.66(1H, d, J=8.4Hz)。
実施例 24
実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-フルオロメトキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-メチルピリジニウム-2-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1775, 1660, 1615。 NMR(DMSO-d₆)：3.30(1H, d, J=17.6Hz), 3.86(1H, d, J=17.6Hz), 4.40(3H, s), 5.18(1H, d, J=5.0Hz), 5.73(1H,dd, J=5.0, 8.4Hz), 8.11(1H, m) , 8.25(2H, s), 8.34(1H, d, J=7.8Hz), 8.63(1H, m), 9.11(1H, d, J=3.8Hz), 9.86(1H, d, J=8.4Hz)。
【００７３】
実施例 25
実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-イソプロポキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-メチルピリジニウム-2-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1770, 1660, 1610。 NMR(DMSO-d₆)：1.22(3H, d, J=4.6Hz), 1.27(3H, d, J=4.6Hz), 3.27(1H, d, J=17.2Hz), 3.88(1H, d, J=17.2Hz), 4.37(1H, m), 4.40(3H, s), 5.18(1H, d, J=5.0Hz), 5.73(1H,dd, J=5.0, 9.0Hz), 8.11(1H, m) , 8.17(2H, s), 8.54(1H, s,), 8.63(1H, m), 9.11(1H, d, J=6.0Hz), 9.61(1H, d, J=8.6Hz)。
実施例 26
実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-メトキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-メチルピリジニウム-3-イル)チオフェン-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1770, 1660, 1610。 NMR(DMSO-d₆)： 3.19(1H, d, J=18.6Hz), 3.41(1H, d, J=18.6Hz), 3.88(3H, s), 4.39(3H, s), 4.99(1H, d, J=5.0Hz), 5.58(1H,dd, J=5.0, 9.0Hz), 7.91(1H, d, J=1.4Hz), 8.14(3H, m), 8.44(1H, d, J=1.4Hz), 8.89(2H,d, J=6.2Hz), 9.50(1H, d, J=8.6Hz), 9.53(1H, s)。
【００７４】
実施例 27
実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-フルオロメトキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-メチルピリジニウム-3-イル)チオフェン-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1770, 1665, 1610。 NMR(DMSO-d₆)： 3.19(1H, d, J=17.0Hz), 3.40(1H, d, J=17.0Hz), 4.39(3H, s), 5.01(1H, d, J=4.6Hz), 5.61(1H,dd, J=4.6, 8.0Hz), 5.75(2H, d, J=55.2Hz), 7.91(1H, d, J=1.4Hz), 8.14(1H, m), 8.23(2H, s), 8.43(1H, d, J=1.4Hz), 8.89(2H,d, J=6.2Hz), 9.53(1H, s), 9.70(1H, d, J=8.0Hz)。
実施例 28
実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-イソプロポキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-メチルピリジニウム-3-イル)チオフェン-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1770, 1660, 1615。 NMR(DMSO-d₆)： 1.19(3H, d, J=3.2Hz), 1.22(3H, d, J=3.2Hz), 3.18(1H, d, J=17.2Hz), 3.49(1H, d, J=17.2Hz), 4.36(1H, m), 4.39(3H, s), 5.01(1H, d, J=4.8Hz), 5.61(1H,dd, J=4.8, 8.6Hz), 7.91(1H, d, J=1.4Hz), 8.16(3H, m), 8.44(1H, d, J=1.4Hz), 8.89(2H,d, J=7.0Hz), 9.52(1H, s)。
【００７５】
実施例 29
実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-イソプロポキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-メチルピリジニウム-3-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1770, 1670, 1610。 NMR(DMSO-d₆)：1.23(3H, d, J=6.0Hz), 1.26(3H, d, J=6.0Hz), 3.31(1H, d, J=16.8Hz), 3.88(1H, d, J=16.8Hz), 4.33-4.45(1H, m), 4.42(3H, s), 5.18(1H, d, J=5.2Hz), 5.73(1H, dd, J=5.2, 8.6Hz), 8.13-8.20(3H, m), 8.52(1H, s), 8.92(1H, d, J=5.6Hz), 8.98(1H, d, J=8.2Hz), 9.52(1H, s), 9.60(1H, d, J=8.6Hz)。
実施例 30
実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-エトキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-メチルピリジニウム-3-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1770, 1670, 1615。 NMR(DMSO-d₆)：1.25(3H, t, J=7.0Hz), 3.31(1H, d, J=17.2Hz), 3.87(1H, d, J=17.2Hz), 4.18(2H, q, J=7.0Hz), 4.42(3H, s), 5.17(1H, d, J=5.0Hz), 5.73(1H, dd, J=5.0, 8.4Hz), 8.12-8.19(3H, m), 8.51(1H, s), 8.91(1H, d, J=6.2Hz), 8.97(1H, d, J=8.6Hz), 9.51(1H, s), 9.63(1H, d, J=8.4Hz)。
【００７６】
実施例 31
実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-メトキシイミノアセトアミド]-3-(5-メチルチエノ[3,2-c]ピリジニウム-2-イル)チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1770, 1665, 1610。 NMR(DMSO-d₆)：3.23(1H, d, J=17.0Hz), 3.70(1H, d, J=17.0Hz), 3.89(3H, s), 4.48(3H, s), 5.10(1H, d, J=5.2Hz), 5.68(1H, dd, J=5.2, 8.2Hz), 7.82(1H, s), 8.14(2H, bs), 8.63(2H, s), 9.42(1H, s), 9.60(1H, d, J=8.2Hz)。
実施例 32
実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-フルオロメトキシイミノアセトアミド]-3-(5-メチルチエノ[3,2-c]ピリジニウム-2-イル)チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1770, 1670, 1610。 NMR(DMSO-d₆)：3.22(1H, d, J=16.6Hz), 3.71(1H, d, J=16.6Hz), 4.38(3H, s), 5.13(1H, d, J=5.0Hz), 7068(1H, dd, J=5.0, 8.2Hz), 5.77(2H, d, J=55.2Hz), 7.82(1H, s), 8.23(2H, bs), 8.63(2H, s), 9.43(1H, s), 9.80(1H, d, J=8.2Hz)。
【００７７】
実施例 33
実施例 1と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-フルオロメトキシイミノアセトアミド]-3-[(E)-2-(5-メチルチエノ[3,2-c]ピリジニウム-2-イル)チオエテニル]-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1760, 1670, 1600。 NMR(DMSO-d₆)：3.49(1H, d, J=17.2Hz), 3.63(1H, d, J=17.2Hz), 4.83(3H, s), 5.10(1H, d, J=5.2Hz), 5.65(1H, dd, J=5.2, 8.4Hz), 5.80(2H, d, J=55.0Hz), 6.51(1H, d, J=15.2Hz), 7.50(1H, d, J=15.2Hz), 7.81(1H, s), 8.23(2H, bs), 8.64(2H, s), 9.40(1H, s), 9.75(1H, d, J=8.4Hz)。
実施例 34
実施例 1と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-フルオロメトキシイミノアセトアミド]-3-[(E)-2-(7-メチルチアゾロ[5,4-b]ピリジニウム-2-イル)チオエテニル]-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1760, 1670, 1600。 NMR(DMSO-d₆)：3.57(1H, d, J=16.0Hz), 3.70(1H, d, J=16.0Hz), 4.51(3H, s), 5.15(1H, d, J=4.8Hz), 5.69(1H, dd, J=4.8, 8.0Hz), 5.81(2H, d, J=55.8Hz), 6.62(1H, d, J=14.8Hz), 7.73(1H, d, J=14.8Hz), 8.13(1H, dd, J=6.0, 8.4Hz), 8.24(2H, s), 8.92(1H, d, J=8.4Hz), 9.04(1H, d, J=6.0Hz), 9.78(1H, d, J=8.0Hz)。
【００７８】
実施例 35
実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-イソプロポキシイミノアセトアミド]-3-(5-メチルチエノ[3,2-c]ピリジニウム-2-イル)チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1770, 1665, 1610。 NMR(DMSO-d₆)：1.21(3H, d, J=6.2Hz), 1.23(3H, d, J=6.2Hz), 3.23(1H, d, J=16.8Hz), 3.70(1H, d, J=16.8Hz), 4.30-4.44(1H, m), 4.38(3H, s), 5.12(1H, d, J=4.8Hz), 5.71(1H, dd, J=4.8, 8.4Hz), 7.84(1H, s), 8.16(2H, bs), 8.64(2H, s), 9.42(1H, s), 9.55(1H, d, J=8.4Hz)。実施例 36
実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-フルオロメトキシイミノアセトアミド]-3-(6-メチルチエノ[2,3-c]ピリジニウム-2-イル)チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1770, 1670, 1615。 NMR(DMSO-d₆)： 3.29(1H, d, J=17.0Hz), 3.83(1H, d, J=17.0Hz), 4.31(3H, s), 5.19(1H, d, J=5.0Hz), 5.74(1H, dd, J=5.0, 8.4Hz), 5.79(2H, d, J=54.6Hz), 7.64(1H, s), 8.14(1H, d, J=6.6Hz), 8.22(2H, bs), 8.58(1H, d, J=6.6Hz), 9.51(1H, s), 9.85(1H, d, J=8.4Hz)。
【００７９】
実施例 37
実施例 1と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-イソプロポキシイミノアセトアミド]-3-[(E)-2-(5-メチルチアゾロ[3,2-c]ピリジニウム-2-イル)チオエテニル]-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1760, 1670, 1600。 NMR(DMSO-d₆)：1.26(3H, d, J=6.2Hz), 1.28(3H, d, J=6.2Hz), 3.48(1H, d, J=16.8Hz), 3.64(1H, d, J=16.8Hz), 4.34-4.46(1H, m), 4.39(3H, s), 5.09(1H, d, J=4.8Hz), 5.65(1H, dd, J=4.8, 8.4Hz), 6.52(1H, d, J=15.2Hz), 7.49(1H, d, J=15.2Hz), 7.81(1H, s), 8.18(2H, bs), 8.64(2H, s), 9.41(1H, s), 9.52(1H, d, J=8.4Hz)。
実施例 38
実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-イソプロポキシイミノアセトアミド]-3-(6-メチルチエノ[2,3-c]ピリジニウム-2-イル)チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1770, 1660, 1615。 NMR(DMSO-d₆)：1.23(3H, d, J=6.2Hz), 1.25(3H, d, J=6.2Hz), 3.30(1H, d, J=16.8Hz), 3.84(1H, d, J=16.8Hz), 4.32(3H, s), 4.32-4.45(1H, m), 5.19(1H, d, J=5.0Hz), 5.75(1H, dd, J=5.0, 8.4Hz), 7.63(1H, s), 8.12(1H, d, J=6.68z), 8.16(2H, bs), 8.58(1H, d, J=6.8Hz), 9.61(1H, d, J=8.4Hz)。
【００８０】
実施例 39
実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-エトキシイミノアセトアミド]-3-(5-メチルチエノ[3,2-c]ピリジニウム-2-イル)チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1765, 1660, 1610。 NMR(DMSO-d₆)：1.22(3H, t, J=7.0Hz), 3.23(1H, d, J=17.2Hz), 3.70(1H, d, J=17.2Hz), 4.15(1H, q, J=7.0Hz), 4.37(3H, s), 5.11(1H, d, J=4.8Hz), 5.69(1H, dd, J=4.8, 8.4Hz), 7.83(1H, s), 8.13(2H, bs), 8.63(2H, s), 9.40(1H, s), 9.58(1H, d, J=8.4Hz)。
実施例 40
実施例 1と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-エトキシイミノアセトアミド]-3-[(E)-2-(5-メチルチアゾロ[3,2-c]ピリジニウム-2-イル)チオエテニル]-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1760, 1675, 1600。 NMR(DMSO-d₆)：1.27(3H, t, J=7.0Hz), 3.49(1H, d, J=17.0Hz), 3.61(1H, d, J=17.0Hz), 4.18(2H, q, J=7.0Hz), 4.18(2H, q, J=7.0Hz), 4.39(3H, s), 5.08(1H, d, J=4.8Hz), 5.65(1H, dd, J=4.8, 8.8Hz), 6.52(1H, d, J=15.4Hz), 7.49(1H, d, J=15.4Hz), 7.81(1H, s), 8.16(2H, bs), 8.64(2H, s), 9.40(1H, s), 9.54(1H, d, J=8.8Hz)。
【００８１】
実施例 41
実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-フルオロメトキシイミノアセトアミド]-3-[5-メチル-4-(1-メチルピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1770, 1680, 1640, 1610。 NMR(DMSO-d₆)：2.71(3H, s), 3.41(1H, d, J=16.8Hz), 3.85(1H, d, J=16.8Hz), 4.33(3H, s), 5.16(1H, d, J=5.2Hz), 5.73(1H,dd, J=5.2, 8.2Hz), 5.79(2H, d, J=55.2Hz), 8.23(2H, s), 8.32(2H, d, J=6.8Hz), 8.94(2H, d, J=6.8Hz), 9.84(1H, d, J=8.2Hz)。
実施例 42
実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-エトキシイミノアセトアミド]-3-[5-メチル-4-(1-メチルピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1770, 1665, 1640, 1610。 NMR(DMSO-d₆)：1.25(3H, t, J=7.0Hz), 2.70(3H, s), 3.42(1H, d, J=17.0Hz), 3.84(1H, d, J=17.0Hz), 4.17(2H, q, J=7.0Hz), 4.33(3H, s), 5.15(1H, d, J=4.8Hz), 5.72(1H,dd, J=4.8, 8.4Hz), 8.15(2H, s), 8.31(2H, d, J=6.6Hz), 8.94(2H, d, J=6.6Hz), 9.62(1H, d, J=8.4Hz)。
【００８２】
実施例 43
実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-イソプロポキシイミノアセトアミド]-3-[5-メチル-4-(1-メチルピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1770, 1670, 1640, 1610。 NMR(DMSO-d₆)：1.25(6H, m), 2.74(3H, s), 3.43(1H, d, J=16.6Hz), 3.85(1H, d, J=16.6Hz), 4.39(1H, m), 5.16(1H, d, J=5.2Hz), 5.72(1H,dd, J=5.2, 9.2Hz), 8.15(2H, s), 8.33(2H, d, J=7.2Hz), 8.95(2H, d, J=7.2Hz), 9.58(1H, d, J=9.2Hz)。
実施例 44
実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-フルオロメトキシイミノアセトアミド]-3-[5-メチル-4-(1-カルバモイルメチルピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1770, 1690, 1640, 1610。 NMR(DMSO-d₆)：3.53(1H, d, J=16.8Hz), 3.91(1H, d, J=16.8Hz), 5.21(1H, d, J=5.2Hz), 5.37(2H, s), 5.77(1H,dd, J=5.2, 8.2Hz), 5.81(2H, d, J=55.2Hz), 7.72(1H, s), 8.25(3H, bs), 8.48(2H, d, J=6.6Hz), 8.91(2H, s), 8.92(2H, d, J=6.6Hz), 9.88(1H, d, J=8.2Hz)。
【００８３】
実施例 45
実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-エトキシイミノアセトアミド]-3-[5-メチル-4-(1-カルバモイルメチルピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1770, 1690, 1640。 NMR(DMSO-d₆)：1.25(3H, t, J=7.4Hz), 3.40(1H, d, J=17.2Hz), 3.90(1H, d, J=17.2Hz), 4.17(2H, q, J=7.4Hz), 5.19(1H, d, J=5.2Hz), 5.36(2H, s), 5.47(1H,dd, J=5.2, 8.8Hz), 7.70(1H, s), 8.15(3H, bs), 8.48(2H, d, J=7.0Hz), 8.91(2H, s), 8.92(2H, d, J=7.0Hz), 9.63(1H, d, J=8.8Hz)。
実施例 46
実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。
7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-フルオロメトキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-メチルピリジニウム-4-イル)チオフェン-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート
IR(KBr)：1760, 1670, 1635, 1605。 NMR(DMSO-d₆)： 3.19(1H, d, J=16.8Hz), 3.54(1H, d, J=16.8Hz), 4.29(3H, s), 5.02(1H, d, J=4.8Hz), 5.62(1H, dd, J=4.8, 8.4Hz), 5.76(2H, d, J=55.8Hz), 8.04(1H, d, J=1.2Hz), 8.25(2H, bs), 8.43(2H, d, J=6.6Hz), 8.78(1H, d, J=1.2Hz), 8.95(2H,d, J=6.6Hz), 9.74(1H, d, J=8.4Hz)。
実施例の化合物の構造式は次の通り。
【００８４】
【表１】

【００８５】
【表２】

【００８６】
【表３】

【００８７】
【表４】

【００８８】
【表５】

【００８９】
【表６】

【００９０】
試験例１
試験化合物最小阻止濃度（ＭＩＣ：minimal inhibitory concentration）は寒天希釈法（agar dilution method）により決定された。即ち、順次薄められた試験化合物の水溶液１.０mlをシャーレ（petri dish）に注ぎ、次にトリプティカーゼソイアガー（Trypticase soy agar）９.０mlを注いで混ぜた。その混合寒天プレート上に、試験菌の懸濁液（約１０⁶ＣＦＵ／ml）を塗沫した。３７℃で一夜培養（incubation）した後、試験菌の増殖を完全に阻害する試験化合物の最低濃度をＭＩＣとした。
試験菌：
(１)スタフィロコッカスアウレウスＮ１３３（ＭＲＳＡ）
（Staphylococcus aureus Ｎ１３３）（ＭＲＳＡ）(２)スタフィロコッカスアウレウスＯＦＵ４（ＭＲＳＡ）
（Staphylococcus aureus ＯＦＵ４）（ＭＲＳＡ）結果：
【００９１】
【表７】

この結果より、本発明のセフェム化合物（I）またはその塩もしくはエステルは、臨床上重要視されている病原性細菌とくにＭＲＳＡに対して、優れた抗菌作用を示すことが明らかである。
【００９２】
【発明の効果】
本発明のセフェム化合物〔I〕またはそのエステルあるいはその塩は、シュードモナス属の菌を含むグラム陰性菌ならびにブドウ球菌およびＭＲＳＡを含むグラム陽性菌などに対して広範囲の抗菌スペクトルと優れた抗菌作用を有しており、これらの菌に基づく感染症に対し有効な抗菌剤を提供することができる。

Claims

式

〔式中、Ｒ ^１は保護されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ ^２は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示し、Ｒ ^３およびＲ ^４は一方が置換されていてもよいピリジニウム基を、他方が水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、あるいはＲ ^３およびＲ ^４は互いに結合して４級化した窒素原子を含む置換されていてもよい複素環を示し、ＱおよびＸはそれぞれ窒素原子またはＣＨを示し、ｎは０または１を示す。〕で表される化合物またはそのエステルあるいはその塩。
Ｒ^２が置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基またはＣ_３−５シクロアルキル基である請求項１記載の化合物。
Ｒ^３が置換されていてもよいピリジニウム基で、Ｒ^４が水素原子である請求項１記載の化合物。
〔式中、Ｒ^５は置換されていてもよい炭化水素基を示す。〕で示される基である請求項１記載の化合物。
Ｑが窒素原子である請求項１記載の化合物。
Ｘが窒素原子である請求項１記載の化合物。
ｎが１である請求項１記載の化合物。
７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−［４−（１−メチルピリジニウム−４−イル）チアゾール−２−イル］チオ−３−セフェム−４−カルボキシレートまたはそのエステルあるいはその塩。
式

〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはそのエステルあるいはその塩と式

〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表されるカルボン酸またはその塩もしくは反応性誘導体とを反応させ、必要に応じて保護基を除去することを特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。
式

〔式中、Ｒ^３′およびＲ^４′は一方が置換されていてもよいピリジル基を、他方が水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、あるいはＲ^３′およびＲ^４′は互いに結合して窒素原子を含む置換されていてもよい複素環を示し、その他の記号は請求項１と同意義を示す。〕で表される化合物またはそのエステルあるいはその塩におけるＲ^３′またはＲ^４′で示される置換されていてもよいピリジル基またはＲ^３′およびＲ^４′が互いに結合して形成される窒素原子を含む置換されていてもよい複素環中の窒素原子を４級化させ、必要に応じて保護基を除去することを特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。
請求項１記載の化合物（ただし、ＱがＣＨでありかつＲ^２がシクロペンチル基である場合を除く。）又は請求項８に記載の化合物を含有する医薬組成物。
抗菌組成物である請求項１１記載の医薬組成物。
抗ＭＲＳＡ剤である請求項１１記載の医薬組成物。