KR920004837B1 - 세펨화합물의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 우수한 항균 작용을 갖는 신규의 세펨 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 생리적 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르의 제조방법에 관한 것이다.
(상기 식중, R0는 질소함유 복소환기, 아실기 또는 아미노-보호기를 나타내고, Z는 S, S→0, 0 또는 CH2를 나타내고, R4는 수소원자, 메톡시기 또는 포름아미도기를 나타내고, R13은 수소원자, 메틸기, 히드록실기 또는 할로원자를 나타내며, A는 4, 5-위치에서 융합고리를 형성하는 임의로 치환된 티아졸-3-일기를 나타낸다). 더 특별하게는 본 발명의 세펨화합물은 일반식(Ⅰ)(Z=S, S→0)로 표시되는 세펨 화합물 뿐만 아니라 그의 옥사-(Z=O)또는 카르바-(Z=CH2)유도체를 포함한다.
본 명세서에서 세펨 화합물은 문헌[The Journal of the American Chemical Society Vol.84, p.3400(1962)]에 기재된 "세펨"을 기준으로 명명된 화합물의 군이며, 세펨화합물중에서 세펨핵의 3, 4-위치에 이중결합을 갖는 것이다.
본 발명의 화합물은 4, 5-위치에서 융합고리를 형성하는 티아졸-3-일기를 세펨핵의 3-위치에 갖는다는 것이 특징이다. 본 발명자들은 이런 구조적 특성을 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 합성하는데 성공하고, 그의 항균활성 및 항균 스펙트럼을 검사하여 화합물(Ⅰ)이 각종 박테리아, 특히 세팔로스포린-내성 박테리아에 대해 강한 항균 작용을 가진다는 것 및 슈도모나스속에 속하는 박테리아에 대해 특이한 항균작용을 나타낸다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 명세서에 사용된 기의 명칭 및 기호는 하기의 설명을 참고로 한다. 톡별한 지시가 없는 한 이들 기 및 기호는 각각 하기의 의미를 찾는다.
"알킬기"는 바람직하게는 1~6탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄저급알킬기(이후 "C1-6알킬기"로 약칭하기도 한다)이며, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이다.
"알케닐기"는 바람직하게는 2~6탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄저급알케닐기(이후 "C2-6알케닐기""로 약칭하기도 한다)이며, 예를 들면 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 메탈릴 또는 1, 1-디메틸알릴이다.
"알키닐기"는 바람직하게는 2~6탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄저급알키닐기(이후 "C1-6알키닐기"로 약칭하기도 한다)이며, 예를 들면 에티닐, 1-프로피닐 또는 프로파르길이다.
"시클로알킬기"는 바람직하게는 3~10탄소원자를 갖는 3~7원 지환족 탄화수소기(이후 "C3-10시클로알킬기"로 약칭하기도 한다)이며, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보르닐 또는 아다만틸이다.
"시클로알케닐기"는 바람직하게는 이중결합을 갖는 5~6원 지환족 탄화수소기(이후 "C5-6시클로알케닐기"로 약칭하기도 한다)이며, 예를 들면 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥세닐 또는 시클로헥사디에닐이다.
"아릴기"는 바람직하게는 6~10탄소원자를 갖는 방향족 탄화수소기(이후 "C6-10아릴기"로 약칭하기도 한다)이며, 예를 들면 페닐, α-나프틸, β-나프틸 또는 비페닐릴이다.
"아르알킬기"는 바람직하게는 7~12탄소원자를 갖는 아릴-치환알킬기(이후 "C7-12아르알킬기"로 약칭하기도 한다)이며, 예를 들면 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 페닐프로필 또는 나프틸메틸이다. 덧붙여 디-C6-10아릴-메틸기 및 트리-C6-10아릴-메틸기와 결합된 C7-12아르알킬기는 때때로 "C7-19아르알킬기"라고도 한다.
"디아릴메틸기"는 상술한 두 C6-10아릴기로 치환된 메틸기(이후 "디-C6-10아릴-메틸기"로 약칭되기도 한다)를 의미하며, 예를 들면 벤즈히드릴이다.
"트리아릴메틸기"는 상술한 세 C6-10아릴기로 치환된 메틸기(이후 "트리-C6-10아릴메틸기"로 약칭하기도 한다)를 의미하며, 예를 들면 트리틸이다.
"아릴메틸렌기"의 아릴기는 바람직하게는 상술한 C6-10아릴기이므로 "아릴메틸렌기"는 이후 "C6-10아릴-메틸렌기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 벤질리덴(C6H5CH=)이다.
"알콕시기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1-6알킬기이므로 "알콕시기"는 이후 "C1-6알콕시기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 아밀옥시 또는 헥실옥시이다.
"시클로알킬옥시기"의 시클로알킬기는 바람직하게는 상술한 C3-10시클로알킬기이므로 "시클로알킬옥시기"는 이후 "C3-10시클로알킬옥시기"로 명명되기도 하여, 예를 들면 시클로프로필옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 또는 노르보르닐옥시이다.
"아릴옥시기"의 아릴기는 바람직하게는 상술한 C6-10아릴기이므로 "아릴옥시기"는 이후 "C6-10아릴옥시기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 페녹시 또는 나프틸옥시이다.
"아르알킬옥시기"의 아르알킬기는 바람직하게는 상술한 C7-19아르알킬기이므로 "아르알킬옥시기"는 이후 "C7-19아르알킬옥시기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 벤질옥시, 1-페닐에틸옥시, 2-페닐에틸옥시, 나프틸메틸옥시, 벤즈히드릴옥시 또는 트리틸옥시이다.
"알킬티오기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1-6알킬기이므로 "알킬티오기"는 이후 "C1-6알킬티오기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오 또는 n-부틸티오이다.
"아미노알킬티오기"의 알킬티오기는 바람직하게는 상술한 C1-6알킬티오기이므로 "아미노알킬티오기"는 이후 "아미노 C1-6알킬티오기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 아미노메틸티오, 2-아미노에틸티오 또는 3-아미노프로필티오이다.
"알케닐티오기"의 알케닐기는 바람직하게는 상술한 C2-6알케닐기이므로 "알케닐티오기"는 이후 "C2~6알케닐티오기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 비닐티오, 알릴티오, 1-프로페닐티오 또는 이소프로페닐티오이다.
"시클로알킬티오기"의 시클로알킬기는 바람직하게는 상술한 C3-10시클로알킬기이므로 "시클로알킬티오기"는 이후 "C3-10시클로알킬티오기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 시클로프로필티오 또는 시클로헥실티오이다.
"아릴티오기"의 아릴기는 바람직하게는 상술한 C6-10아릴기이므로 "아릴티오기"는 이후 "C6-10아릴티오기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 페닐티오 또는 나프틸티오이다.
"아르알킬티오기"의 아르알킬기는 바람직하게는 상술한 C7-19아르알킬기이므로 "아르알킬티오기"는 이후 "C7-19아르알킬티오기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 벤질티오, 페닐에틸티오, 벤즈히드릴티오 또는 트리틸티오이다.
"모노알킬아미노기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1-6알킬기이므로 "모노알킬아미노기"는 이후 "모노-C1-6알킬아미노기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, n-부틸아미노, t-부틸아미노, n-부틸아미노 또는 n-헥실아미노이다.
"디알킬아미노기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1-6알킬기이므로 "디알킬아미노기"는 이후 "디-C1-6알킬아미노기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 디-(n-프로필)아미노 또는 디-(n-부틸)아미노이다.
"트리알킬암모늄기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1-6알킬기이므로 "트리알킬암모늄기"는 이후 "트리-C1-6알킬암모늄기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 트리메틸암모늄[(CH3)3N
-] 또는 트리에틸암모늄이다. 트리알킬암모늄기는 할로겐이온(예, 염소이온, 브롬이온, 요오드이온 등), 설페이트이온, 니트레이트이온, 카르보네이트이온, 유기카르복실레이트이온(예, 옥살레이트이온 또는 트리플루오로아세테이트이온), 유기술포네이트이온(예, 메탄술포네이트이온 또는 p-톨루엔술포네이트이온)과 같은 상응하는 음이온을 수반한다. 유기카르복실레이트이온 및 유기술포네이트이온은 때때로 같은 분자내에 존재한다.
"시클로알킬아미노기"의 시클로알킬기는 바람직하게는 상술한 C3-10시클로알킬기이므로 "시클로알킬아미노기"는 이후 "C3-10시클로알킬아미노기"로 명명되기는 하며, 예를 들면 시클로프로필아미노, 시클로펜틸아미노 또는 시클로헥실아미노이다.
"아릴아미노기"의 아릴기는 바람직하게는 상술한6-10아릴기이므로 "아릴아미노기"는 이후 "C6-10아릴아미노기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 아닐리노 또는 N-메틸아닐리노이다.
"아르알킬아미노기"의 아르알킬기는 바람직하게는 상술한 C7-19아르알킬기이므로 "아르알킬아미노기"는 이후 "C7-19아르알킬아미노기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 벤질아미노, 1-페닐에틸아미노, 2-페닐에틸아미노, 벤즈하드릴아미노 또는 트리틸아미노이다.
"시클릭아미노기"는 포화 또는 부분포화된 질소함유 복소환을 구성하는 질소원자의 수소원자를 제거함으로써 형성된 기를 의미하며, 예를 들면 1H-테트라졸-1-일, 1H-피롤-1-일, 피롤리노, 피롤리디노, 1H-이미다졸-1-일, 이미다졸리노, 이미다졸리디노, 1H-피라졸-1-일, 피라졸리노, 피라졸리디노, 피페리디노, 피페라지노 또는 모르폴리노이다.
"히드록시알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1-6알킬기이므로 "히드록시알킬기"는 이후 "히드록시 C1-6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 또는 3-히드록시프로필이다.
"메르캅토알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1-6알킬기이므로 "메르캅토알킬기"는 이후 "메르캅토 C1-6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 메르캅토에틸, 1-메르캅토에틸 또는 2-메르캅토에틸이다.
"알콕시알킬기"의 알콕시기는 바람직하게는 상술한 C1-6알콕시기이고 "알콕시알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1-6알킬기이므로 "알콕시알킬기"는 이후 "C1-6알콕시 C1-6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 메톡시메틸, 에톡시메틸 또는 2-메톡시에틸이다.
"알킬티오알킬기"의 알킬티오기는 바람직하게는 상술한 C1-6알킬티오기이고 "알킬티오알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1-6알킬기이므로 "알킬티오알킬기"는 이후 "C1-6알킬티오 C1-6알킬기"로 명명되기도 하며 예를 들면 메틸티오메틸 또는 2-메틸티오에틸이다.
"아미노알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1-6알킬기이므로 "아미노알킬기"는 이후 "아미노 C1-6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 아미노메틸, 2-아미노에틸 또는 3-아미노프로필이다.
"모노알킬아미노알킬기"는 바람직하게는 "모노 C1-6알킬아미노 C1-6알킬기"이며, 예를 들면 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 2-(N-메틸아미노)에틸 또는 3-(N-메틸아미노)프로필이다.
디알킬아미노알킬기는 바람직하게는 "디-C1-6알킬아미노 C1-6알킬기"이며, 예를 들면 N, N-디메틸아미노메틸, N, N-디에틸아미노메틸, 2-(N, N-디메틸아미노)에틸, 2-(N, N-디에틸아미노)에틸 또는 3-(N, N-디에틸아미노)프로필이다.
"시클릭-아미노알킬기"의 시클릭아미노기는 바람직하게는 상술한 것이고 "시클릭-아미노알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1-6아미노기이므로 "시클릭-아미노알킬기"는 이후 "시클릭-아미노 C1-6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 피롤리디노메틸, 피페리디노메틸, 피페라지노메틸, 모르폴리노메틸 또는 2-(모르폴리노)에틸이다.
"시클릭아미노알킬아미노기"의 시클릭아미노알킬기는 바람직하게는 상술한 시클릭-아미노 C1-6알킬기이므로 "시클릭아미노알킬아미노기"는 이후 "시클릭-아미노 C1-6알킬아미노기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 피롤리디노메틸아미노, 피페라지노메틸아미노, 피페라지노메틸아미노 또는 모르폴리노메틸아미노이다.
"할로게노알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1-6알킬기이므로 "할로게노알킬기"는 이후 "할로게노 C1-6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 2-플루오로에틸, 2, 2-디플루오로에틸, 2, 2, 2-트리플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2, 2-디클로로에틸, 2, 2, 2-트리클로로에틸, 2-브로모에틸 또는 2-요오도에틸이다.
"시아노알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1-6알킬기이므로 "시아노알킬기"는 이후 "시아노 C1-6알킬기"로 명명되기도 하며 예를 들면 시아노메틸 또는 2-시아노에틸이다.
"카르복시알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1-6알킬기이므로 "카르복시알킬기"는 이후 "카르복시 C1-6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 카르복시메틸, 카르복시에틸 또는 2-카르복시에틸이다.
"술포알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1-6알킬기이므로 "술포알킬기"는 이후 "술포 C1-6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 술포메틸 또는 2-술포에틸이다.
"알카노일알킬기"의 알카노일기는 바람직하게는 후술할 C2-6알카노일기이고 "알카노일알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1-6알킬기이므로, "알카노일알킬기"는 이후 "C2-6알카노일 C1-6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 아세틸메틸, 1-아세틸에틸 또는 2-아세틸에틸이다.
"알카노일옥시알킬기"의 알카노일옥시기는 바람직하게는 후술한 C2-6알카노일옥시기이고 "알카노일옥시알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1-6알킬기이므로 "알카노일옥시알킬기"는 이후 "C2-6알카노일옥시 C1-6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸 또는 2-아세톡시에틸이다.
"알콕시카르보닐알킬기"의 알콕시카르보닐기는 바람직하게는 후술할 C1-10알콕시-카르보닐기이고, "알콕시카르보닐알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1-6알킬기이므로 "알콕시카르보닐알킬기"는 이후 "C1-10알콕시-카르보닐 C1-6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸 또는 t-부톡시카르보닐메틸이다.
"카르바모일알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 C1-6알킬기이므로 "카르바모일알킬기"는 이후 "카르바모일 C1-6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 카르바모일메틸이다.
"카르바모일옥시알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 C1-6알킬기이므로 "카르바모일옥시알킬기"는 이후 "카르바모일옥시 C1-6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 카르바모일옥시메틸이다.
"할로겐원자"는 예를 들면 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
"알카노일기"는 바람직하게는 1~6탄소원자를 갖는 지방족아실기이므로 이후 "C1-6알카노일기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부틸, 이소부티닐, 발레릴, 이소발레릴 또는 피발로일이다. 포르밀을 제외한 이들 알카노일기는 "C2-6알카노일기"로 명명되기도 한다.
"알케노일기"는 바람직하게는 3~5탄소원자를 갖는 것이므로 이후 "C3-5알케노일기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 아크릴로일, 크로토노일 또는 말레오일이다.
"시클로알킬카르보닐기"의 시클로알킬기는 바람직하게는 상술한 C3-10시클로알킬기이므로 "시클로알킬카르보닐기"는 이후 "C3-10시클로알킬-카르보닐기"로 명명되기고 하며, 예를 들면 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜티라카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 시클로헵틸카르보닐 또는 아다만틸카르보닐이다.
"시클로알케닐카르보닐기"의 시클로알케닐기는 바람직하게는 C5-6시클로알케닐기이므로 "시클로알케닐카르보닐기"는 이후 "C5-6시클로알케닐-카르보닐기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 시클로펜테닐카르보닐, 시클로펜타디에닐카르보닐, 시클로헥세닐카르보닐 또는 시클로헥사디에닐카르보닐이다.
"아릴카르보닐기"의 아릴기는 바람직하게는 상술한 C6-10아릴기이므로 "아릴카르보닐기"는 이후 "C6-10아릴카르보닐기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 벤조일 또는 나프토일이다.
"아르알킬카르보닐기"의 아르알킬기는 바람직하게는 C7-19아르알킬기이므로 "아르알킬카르보닐기"는 이후 "C7-19아르알킬카르보닐기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 페릴아세틸, 페닐프로피오닐, α, α-디페닐아세틸 또는 α, α, α-트리페닐아세틸이다.
"알콕시카르보닐기"의 알킬기는 본 명세서에서 1~8탄소원자를 갖는 저급알킬기 이외에도 상술한 C3-10시클로알킬기를 포함하므로 "알콕시카르보닐기"는 이후 "C1-10알콕시-카르보닐기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시크라보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐 또는 노르보르닐옥시카르보닐이다.
"아릴옥시카르보닐기"의 아릴옥시기는 바람직하게는 상술한 C6-10아릴옥시기이므로 "아릴옥시카르보닐기"는 이후 "C6-10아릴옥시-카르보닐기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 페녹시카르보닐 또는 나프틸옥시카르보닐이다.
"아르알킬옥시카르보닐기"의 아르알킬옥시기는 바람직하게는 상술한 C7-19아르알킬옥시기이며, 예를 들면 벤질옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐 또는 트리틸옥시카르보닐이다.
"치환된 옥시카르보닐기"는 상술한 C1-10알콕시-카르보닐기 C6-10아릴옥시카르보닐기 또는 C7-19아르알킬옥시-카르보닐기를 의미한다.
"알킬티오카르보닐기"의 알킬티오기는 바람직하게는 상술한 C1-6알킬티오기이므로 "알킬티오카르보닐기"는 이후 "C1-6알킬티오-카르보닐기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 메틸티오카르보닐, 에틸티오카르보닐, n-프로필티오카르보닐 또는 n-부틸티오카르보닐이다.
"알카노일옥시기"의 알카노일기는 바람직하게는 상술한 C1-6알카노일기이므로 "알카노일옥시기"는 이후 "C1-6알카노일옥시기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 포르밀옥시 아세톡시 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시 또는 피발로일옥시이다. 포르밀옥시를 제외한 이들 알카노일옥시기는 "C2-6알카노일옥시기"로 명명되기도 한다.
"알케노일옥시기"의 알케노일기는 바람직하게는 상술한 C3-5알케노일기이므로 "알케노일옥시기"는 이후 "C3-5알케노일옥시기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 아크릴로일옥시 또는 크로토노일옥시이다.
"모노알킬카르바모일기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1-6알킬기이므로 "모노알킬카르바모일기"는 이후 "모노-C1-6알킬카르바모일기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 N-메틸카르바모일 또는 N-에틸카르바모일이다.
"디알킬카르바모일기"의 알킬기는 바람직하게는 C1-6알킬기이므로 "디알킬카르바모일기"는 이후 "디-C1-6알킬카르바모일기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 N, N-디메틸카르바모일 또는 N, N-디에틸카르바모일이다.
"모노알킬카르바모일옥시기"의 모노알킬카르바모일기는 바람직하게는 상술한 모노-C1-6알킬카르바모일기이므로 "모노알킬카르바모일옥시기"는 이후 "모노-C1-6알킬카르바모일옥시기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 N-메틸카르바모일옥시 또는 N-에틸카르바모일옥시이다.
"디알킬카르바모일옥시기"의 디알킬카르바모일기는 바람직하게는 상술한 디-C1-6알킬카르바모일기므로 "디알킬카르바모일옥시기"는 이후 "디-C1-6알킬카르바모일옥시기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 N, N-디메틸카르바모일옥시 또는 N, N-디에틸카르바모일옥시이다.
"알킬술포닐기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1-6알킬기이므로 "알킬술포닐기"는 이후 "C1-6알킬술포닐기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 메탄술포닐 또는 에탄술포닐이다.
"아릴술포닐기"의 아릴기는 바람직하게는 상술한 C6-10아릴기이므로 "아킬술포닐기"는 이후 C6-10아릴술포닐기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 벤젠술포닐이다.
"아르알킬술포닐기"의 아르알킬기는 바람직하게는 C7-19아르알킬기이므로 "아르알킬술포닐기"는 이후 "C7-19아르알킬술포닐기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 페닐메탄술포닐 또는 디페닐메탄술포닐이다.
"알킬술포닐옥시기"의 알킬술포닐기는 바람직하게는 상술한 C1-6알킬술포닐기이므로 "알킬술포닐옥시기"는 이후 "C1-6알킬술포닐옥시기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 메탄술포닐옥시 또는 에탄술포닐옥시이다.
"아릴술포닐옥시기"의 아릴술포닐기는 바람직하게는 C6-10아릴술포닐기이므로 "아릴술포닐옥시기"는 이후 C6-10아릴술포닐옥시기로 명명되기도 하며, 예를 들면 벤젠술포닐옥시이다.
"아르알킬술포닐옥시기"의 아르알킬술포닐기는 바람직하게는 상술한 C7-19아르알킬술포닐기이므로 "아르알킬술포닐옥시기"는 이후 "C7-19아릴술포닐옥시기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 페닐메탄술포닐옥시 또는 디페닐메탄술포닐옥시이다.
"아미노산잔기"는 공지 아미노산의 카르복실기의 히드록실기를 제거함으로써 형성된 아실기를 의미하며, 예를 들면 글리실, 알라닐, 발릴, 류실, 이소류실, 세릴, 트레오닐, 시스테이닐, 시스티닐, 메틸오닐, 아스파르틸, 글루타밀, 리실, 아르기닐, 페닐글리실, 페닐알라닐, 리로실, 히스티딜, 트립토파닐 또는 프롤릴이다.
"질소함유 복소환"은 1~수, 바람직하게는 1~4 질소원자(임의로 산화)를 함유한 5~8원고리 또는 그의 융합고리를 의미하며 이들은 질소원자외에도 산소원자 또는 황원자와 같은 1~수, 바람직하게는 1~2 복수원자를 함유할 수 있다.
"질소함유 복소환기"는 상기 질소함유 복소환을 구성하는 탄소원자로부터 하나의 수소원자를 제거함으로써 형성된 기를 함유한다.
"복소환기"는 질소원자(임의로 산화됨)또는 황원자와 같은 복소원자를 1~수, 바람직하게는 1~4개 함유하는 5~8 원고리 또는 그의 융합고리를 의미하는 복소환을 구성하는 탄소원자로부터 하나의 수소원자를 제거함으로써 형성된 기를 의미하며, 예를 들면 2-또는 3-피롤릴, 3-, 4-또는 5-피라졸릴, 2-, 4-또는 5-이미다졸릴, 1, 2, 3-또는 1, 2, 4-트리아졸릴, 1H-또는 2H-테트라졸릴, 2-또는 3-티에닐, 2-, 4-1 또는 5-티아졸릴, 3-, 4-또는 5-이소티아졸릴, 1, 2, 3-티아디아졸-4-또는 5-일, 1, 2, 4-티아디아졸-3-또는 5-일, 1, 2, 5-또는 1, 3, 4-티아디아졸릴, 2-또는 3-피롤리디닐, 2-, 3-또는 4-피리딜, 2-, 3-또는 4-피리딜-N-옥시드, 3-또는 4-피리다지닐, 3-또는 4-피리다지닐-N-옥시드, 2-, 4-또는 5-피리미디닐, 2-, 4-또는 5-피리미디닐-N-옥시드, 피라지닐, 2-, 3-또는 4-피페리디닐, 피페라지닐, 3H-인돌-2-또는 3-일, 2-, 3-또는 4-티오피라닐, 퀴놀릴, 피리도[2, 3-d]피리미딜, 1, 5-, 1, 6-, 1, 7-, 1, 8-, 2, 6-또는 2, 7-나프틸리딜, 티에노[2, 3-d]피리딜, 피리미도피리미딜 또는 피라지노퀴놀릴이다.
"복소환-옥시기", "복소환-티오기", "복소환-아미노기", "복소환-카르보닐기", "복소환-아세틸기" 및 "복소환-카르복사미도기"의 복소환기는 바람직하게는 상술한 "복소환기"이다.
"4차 암모늄기"는 상술한 질소-함유 복소환을 구성하는 3차 질소원자의 하나를 4차화함으로써 형성된 기이며, 대응 음이온을 수반해야만 한다. 4차 암모늄기는 이소티아졸륨, 피리디늄 또는 퀴놀리늄이다. 음이온은 예를 들면 히드록시드이온, 할로겐이온(예. 염소이온, 브롬이온 또는 요오드이온), 설페이트이온, 니트레이트이온, 카르보네이트이온, 유기카르복실레이트이온(예. 옥살레이트이온 또는 트리플루오로아세테이트이온)또는 유기술포네이트이온(예. p-톨루엔술포네이트이온)이며, 후자의 두 경우는 분자내 이온쌍으로 존재하기도 한다.
오른쪽 위에 표시된 별표*를 갖는 기는 "임의로 치환된 기"이다. 예를 들어 알킬*기는 "임의로 치환된 알킬기"이다. 치환체의 수는 항상 하나로 제한되는 것은 아니며 치환체에 따라 2~수, 바람직하게는 2~3이며, 이들 치환체는 같거나 서로 다를 수 있다.
"C6-10아릴*기", "C7-12아르알킬*기", "C6-10아릴*옥시기" 및 "C7-19아르알킬*옥시기"는 바람직하게는 각각 "페닐*기", "벤질*기", "페녹시*기" 및 "벤질*옥시기"이다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)에서 치환체 R0는 질소함유 복소환기, 아실기 또는 아미노보호기를 나타낸다. 그 중에서 R0가 질소함유 복소환기 또는 아실기인 화합물(Ⅰ)은 각종 박테리아, 특히 세팔로스포린 내성 박테리아에 대해 강한 항균작용을 나타내며, 슈도모나스속에 속하는 박테리아에 대해 특이한 항균작용을 나타낸다. 한편, R0가 아미노 보호기인 화합물(Ⅰ)은 R0가 질소함유 복소환기 또는 아실기인 화합물(Ⅰ)을 제조하는 중간체로서 유용하다.
치환체 R0로서의 질소함유 복소환기(이후 Ra로 표시하기도 한다)는 상술한 "질소함유 복소환기"이며, 예를 들면 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 1, 2, 3-트리아졸릴, 1, 2, 4-트리아졸릴, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 1, 2, 3-옥사디아졸-4-일, 1, 2, 3-옥사디아졸-5-일, 1, 2, 4-옥사디아졸-3-일, 1, 2, 4-옥사디아졸-5-일, 1, 2, 5-옥사디아졸릴, 1, 3, 4-옥사디아졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 1, 2, 3-티아디아졸-4-일, 1, 2, 3-티아디아졸-5-일, 1, 2, 4-티아디아졸-3-일, 1, 2, 4-티아디아졸-5-일, 1, 2, 5-티아디아졸릴, 1, 3, 4-티아디아졸릴, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리딜-N-옥시드, 3-피리딜-N-옥시드, 4-피리딜-N-옥시드, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 3-피리다지닐-N-옥시드, 4-피리다지닐-N-옥시드, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피리미디닐-N-옥시드, 4-피리미디닐-N-옥시드, 5-피리미디닐-N-옥시드, 피라지닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 피페라지닐, 3H-인돌-2-일 또는 3H-인돌-3-일이고, 특히 바람직하게는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 또는 5-이미다졸릴이다.
상술한 질소함유 복소환기는 고리에 1이상의 치환체를 가질 수 있으며, 그 수는 치환체의 종류에 따라 갖거나 서로 다르며 2~수, 바람직하게는 2~3이다. 이들 질소함유 복소환의 치환체는 예를 들면 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 아르알킬기, 히드록실기, 알콕시기, 메르캅토기, 알킬티오기, 아미노기, 모노알킬아미노기, 디알킬아미노기, 할로겐원자, 니트로기, 아지도기, 시아노기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 알카노일옥시기, 카르바모일기, 모노알킬카르바모일기, 디알킬카르바모일기, 카르바모일옥시기, 모노알킬카르바모일옥시기, 또는 디알킬카르바모일옥시기이다.
하나 이상의 치환체를 갖는 질소함유 복소환기가 갖는 치환체로서는 상술한 알킬기, 아릴기 또는 할로겐 원자를 갖는 2-아미다졸릴기 또는 4-피리딜기의 질소원자에 치환체로서 상술한 알킬기 또는 아르알킬기를 가짐으로써 질소원자를 4차화한 N-치환피리디늄-4-일기가 특히 바람직하다. 치환된 2-이미다졸릴기는 예를 들면 1-메틸-2-이미다졸릴 또는 4-클로로-2-이미다졸릴이고, N-치환된 피리디늄-4-일기는 예를 들면 N-에틸피리디늄-4-일, N-메틸피리디늄-4-일, N-벤질피리디늄-4-일 또는 N-(p-플루오로벤질)피리디늄-4-일이다.
치환체 R0로서의 아실기(이후 Rb로 표시되기도 한다)는 공지의 페니실린 유도체의 6-위치의 아미노기에 치환된 아실기 또는 공지의 세팔로스포린 유도체의 7-위치의 아미노기에 치환된 아실기를 의미한다. 이런 아실기는 예를 들면 치환될 수 있는 알카노일기, 알케노일기, 시클로알킬-카르보닐기, 시클로알케닐-카르보닐기, 아릴-카르보닐기 또는 복소환-카르보닐기이며, 더욱 특별하게는 각각 C1-6알카노일*기, C3-5알케노일*기, C3-10시클로알킬-카르보닐기, C5-6시클로알케닐-카르보닐기, C6-10아릴*카르보닐기 및 복소환*카르보닐기이다.
C1-6알카노일기는 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴 및 피발로일이다.
C1-6알카노일*기로 표시되는 "임의로 치환된 C1-6알카노일기*의 치환체는 예를 들면 (1)C1, 알카노일(즉, 포르밀)의 경우 복소환*카르보닐기이고, (2)C2-6알카노일기(즉, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 등)의 경우 후술하는 "치환체 S1"이다. ""치환체 S1"은 예를 들면 C3-10시클로알킬*기, C5-6시클로알케닐*기, C6-10아릴*기 히드록실기, C1-6알콕시기, C3-10시클로알킬옥시기, C6-10아릴*옥시기, C7-19아르알킬*옥시기, 메르캅토기, C1-6알킬*티오기, 아미노 C1-6알킬티오기, C2-6알케닐*티오기, C3-10시클로알킬티오기, C6-10아릴*티오기, C7-19아르알킬*티오기, 아미노기, 모노-C1-6알킬아미노기, 디-C1-6알킬아미노기, C3-10시클로알킬아미노기, C6-10아릴*아미노기, C7-19아르알킬*아미노기, 시클릭아미노*기, 할로겐원자, 니트로기, 아지도기, 시아노기, 카르복실기, 아실+기, 치환된 옥시카르보닐기, C1-6알킬티오-카르보닐기, 아실+옥시기, 아실+아미노기, 아실+아미노알킬티오기, 카르바모일기, 모노-C1-6알킬카르바모일기, 디-C1-6알킬카르바모일기, 카르바모일옥시기, 모노-C1-6알킬카르바모일옥시기, 디-C1-6알킬카르바모일옥시기, 술포기, 히드록시술포닐옥시기, C1-6알킬술포닐기, C6-10아릴*술포닐기, C7-19아르알킬*술포닐기, C1-6알킬술포닐옥시기, C6-10아릴*술포닐옥시기, C7-19아르알킬*술포닐옥시기, 우레이도*기, 술파모일*기, 복소환*기, 복소환*옥시기, 복소환*티오기, 복소환*아미노기, 복소환*카르보닐기, 복소환*카르복사미도기 또는 4차 암모늄*기이다. 이들 치환체의 수는 하나에 제한되지 않고, 같거나 서로 다른 둘 이상일 수 있다. 더 설명하면 이들 둘 이상의 치환체가 결합하여 하기에 설명하는 바와 같이 C=C 이중결합 또는 C=C 이중결합을 형성할 수 있다.
"임의로 치환된 C3-5알케노일기"의 치환체(이후 "치환체 S2"로 표시한다)는 예를 들면 C3-10시클로알킬기, C6-10아릴*기, C1-6알콕시기, C6-10아릴*옥시기, C7-19아르알킬옥시기, 할로겐원자, 시아노기, 카르복실기, 아실+기, 치환된 옥시카르보닐기, 아실+옥시기, 복소환*기 또는 4차 암모늄*기이다.
복소환*카르보닐기로 표시되는 "임의로 치환된 복소환기"뿐만 아니라 C6-10아릴*카르보닐기로 표시되는 "임의로 치환된 C6-10아릴카르보닐기"의 치환체(이후 "치환체 S3"로 표시하기도 한다)는 예를 들면 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C6-10아릴기, C7-12아르알킬기, 디-C6-10아릴-메틸기, 트리-C6-10아릴-메틸기, 히드록실기, C1-6알콕시기, C6-10아릴옥시기, C7-19아르알킬옥시기, 메르캅토기, C1-6알킬티오기 , C1-10아릴티오기, C7-19아르알킬티오기, 아미노기, 모노-C1-6알킬아미노기, 디-C1-6알킬아미노기, 히드록시, C1-6알킬기, 메르캅토 C1-6알킬기, 할로게노 C1-6알킬기, 카르복시 C1-6알킬기, 할로겐원자, 니트로기, 아지도기, 시아노기, 카르복실기, 치환된 옥시카르보닐기, 아실+기, 아실+옥시기, 아실+아미노기, 카르바모일기, 티오카르바모일기, C1-6알킬술포닐기, C6-10아릴술포닐기 또는 C7-19아르알킬술포닐기이다.
C1-6알카노일기, C3-5알케노일기, C6-10아릴-카르보닐기 및 복소환*카르보닐기의 상술한 치환체(S1, S2및 S3)중에서 하기에 설명하지 않은 것은 상술한 것과 같은 의미를 갖는다.
C6-10아릴*기, 페닐*기, C6-10아릴*옥시기, 페녹시*기, C6-10아릴*티오기, C6-10아릴*아미노기, C6-10아릴*술포닐기 및 C6-10아릴*술포닐옥시기의 C6-10아릴기의 치환체는 상술한 치환체 S3의 한 종류이다.
C7-12아르알킬*기, 벤질*기, C7-19아르알킬*옥시기, 벤질*옥시기, C7-19아르알킬*티오기, C7-19아르알킬*아미노기, C7-19아르알킬*술포닐기 및 C7-19아르알킬*술포닐옥시기의 C7-12또는 C7-19아르알킬기의 방향족고리의 치환체도 또한 상술한 치환체 S3의 한 종류이다.
복소환*기, 복소환*옥시기, 복소환*티오기, 복소환*아미노기, 복소환*아세틸기 및 복소환*카르복사미도기의 복소환의 치환체도 또한 상술한 S3의 한 종류이다.
사차 암모늄*기의 질소함유 복소환의 치환체도 또한 상술한 치환체 S3의 한 종류이다.
C1-6알킬*기로 표시되는 "임의로 치환된 C1-6알킬기"의 C1-6알킬기의 치환체는 상술한 치환체 S1의 한 종류이다.
C3-10시클로알킬*기 및 C5-6시클로알케닐*기로 표시되는 "임의로 치환된 C3-10시클로알킬기" 및 "임의로 치환된 C5-6시클로알케닐기"의 치환체도 또한 상술한 치환체 S3의 한 종류이다.
C1-6알킬*티오기로 표시되는 "임의로 치환된 C1-6알킬티오기"의 C1-6알킬티오기의 치환체(이들 치환체는 이후 "치환체 S4"로 약칭한다)는 예를 들면 히드록실기, C1-6알콕시기, C3-10시클로알킬옥시기, C6-10아릴*옥시기, C7-19아르알킬*옥시기, 메르캅토기, C1-6알킬티오기, C3-10시클로알킬티오기, C6-10아릴*티오기, C7-19아르알킬*티오기, 아미노기, 모노-C1-6알킬아미노기, 디-C1-6알킬아미노기, 시클릭아미노*기, 할로겐원자, 시아노기, 카르복실기, 카르바모일기, 아실+옥시기, 술포기 또는 4차 암모늄*기이다.
C2-6알케닐*티오기로 표시되는 "임의로 치환된 C2-6알케닐티오기"의 C2-6알케닐티오기의 치환체(이들 치환체는 이후 "치환체 S5"로 약칭한다)는 예를 들면 할로겐원자, 시아노기, 카르복실기, 카르바모일기, 모노-C1-6알킬카르바모일기, 디-C1-6알킬카르바모일기 또는 티오카르바모일기이다.
"아실+기"는 상술한 C1-6알카노일기, C6-10아릴*카르보닐기, C7-19아르알킬*카르보닐기, 복소환*카르보닐기 또는 복소환*아세틸기를 의미한다. 대표적인 아실+기는 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, n-부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 피발로일, n-헥사노일, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 3-옥소부티릴, 4-클로로-3-옥소부티릴, 3-카르복시프로피오닐, 4-카르복시부티릴, 3-에톡시카르바모일프로피오닐, 벤조일 나프토일, p-메틸벤조일, p-히드록시벤조일, p-메톡시벤조일, p-클로로벤조일, p-니트로벤조일, o-카르복시벤조일, o-(에톡시카르보닐카르바모일)벤조일, o-(에톡시카르보닐술파모일)벤조일, 페닐아세틸, p-메틸페닐아세틸, p-히드록시페닐아세틸, p-메톡시페닐아세틸, 2, 2-디페닐아세틸, 2-티에닐카르보닐, 2-푸릴카르보닐, 2-, 4-또는 5-티아졸릴아세틸, 2-또는 3-티에닐아세틸, 2-또는 3-푸릴아세틸, 2-아미노-4-또는 5-티아졸릴아세틸 또는 5-아미노-3-티아디아졸릴아세틸이다.
"아실+옥시기" 및 "아실+아미노기"의 아실+기는 상술한 아실+기를 의미한다. 그러므로 "아실+옥시기"는 예를 들면 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시, 피발로일옥시, 클로로아세톡시, 디클로로아세톡시, 트리클로로아세톡시, 3-옥소부티릴옥시, 4-클로로-3-옥소부티릴옥시, 3-카르복시프로피오닐옥시, 4-카르복시부티릴옥시, 3-에톡시카르바모일프로피오닐옥시, 벤조일옥시, 나프토일옥시, p-메틸벤조일옥시, p-메톡시벤조일옥시, p-클로로벤조일옥시, o-카르복시벤조일옥시, o-(에톡시카르보닐카르바모일)벤조일옥시, o-(에톡시카르보닐술파모일)벤조일옥시, 페닐아세틸옥시, p-메틸페닐아세틸옥시, p-메톡시페닐아세틸옥시, p-클로로페닐아세틸옥시, 2, 2-디페닐아세틸옥시, 티에닐카르보닐옥시, 푸릴카르보닐옥시, 티아졸릴아세틸옥시, 티에닐아세틸옥시 또는 푸릴아세틸옥시이며, "아실+아미노기"는 예를 들면 아세트아미도(CH3CONH-), 벤즈아미도(C6H5CONH-), 페닐아세트아미도(C6H5CH2CONH-)또는 2-티에닐아세트아미도 (
)이다.
"아실+아미노알킬티오기"의 아실+아미노기 및 알킬티오기는 각각 상술한 아실+아미노 및 C1-6알킬티오기이므로 "아실+아미노 C1-6알킬티오기"는 예를 들면 아세트아미도메틸티오 또는 2-아세트아미도에틸티오이다.
"아릴아실+기"는 바람직하게는 "C6-10아릴아실+기"이며, 예를 들면 벤조일, 프탈로일, 나프토일 또는 페닐아세틸이다.
"아릴아실+옥시기"는 바람직하게는 "C6-10아릴-아실+옥시기"이며, 예를 들면 벤조일옥시, 나프토일옥시 또는 페닐아세틸옥시이다.
"우레이도*기"로 표시되는 "임의로 치환된 우레이도기"의 우레이도기의 치환체는 예를 들면 C1-6알킬기, C6-10아릴*기, C7-19아르알킬*기, 아실+기, 카르바모일기, 술포기(소듐 또는 칼륨과 염을 형성할 수 있다), 술파모일기 또는 아미디노기이다.
"술파모일*기"로 표시되는 "임의로 치환된 술파모일기"의 술파모일기의 치환체는 예를 들면 C1-6알킬기 또는 아미디노기이다.
"카르바모일*기" 및 "카르바모일*옥시기"로 표시되는 "임의로 치환된 카르바모일기"의 치환체는 예를 들면 C1-6알킬기, C6-10아릴*기, C7-12아르알킬*기 또는 아실+기이며, 카르바모일기의 질소원자가 질소함유 복소환의 고리-형성 질소원자인 경우도 포함한다.
"티오카르바모일*기"로 표시되는 "임의로 치환된 티오카르바모일기"의 치환체는 예를 들면 C1-6알킬기, C6-10아릴*기, C7-12아르알킬*기 또는 아실+기이며, 티오카르바모일기의 질소원자가 질소함유 복소환의 고리-형성 질소원자인 경우도 포함한다.
"시클릭아미노*기"로 표시되는 "임의로 치환된 시클릭아미노기"의 시클릭아미노기의 치환체(이들 치환체는 이후 "치환체 S6"으로 약칭한다)는 예를 들면 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C3-10시클로알킬기, C6-10아릴*기, C7-12아르알킬*기, 디-C6-10아릴-메틸기, 트리-C6-10아릴-메틸기, 히드록실기, C1-6에 알콕시기, C6-10아릴*옥시기, C7-19아르알킬*옥시기, 메르캅토기, C1-6알킬티오기, C6-10아릴*티오기, C7-19아르알킬*티오기, 아미노기, 모노-디C1-6알킬아미노기, 디-C1-6알킬아미노기, C6-10아릴*아미노기, C7-19아르알킬*아미노기, 할로겐원자, 니트로기, 아지도기, 옥소기, 티옥소기, 시아노기, 카르복실기, 아실+기, 치환된 옥시카르보닐기, 아실+옥시기, 아실+아미노기, 카르바모일기, 카르바모일옥시기, 티오카르바모일기 또는 술포기이다.
C1-6알카노일*기의 하나로서 상술한 복소환*카르보닐기로 치환된 포르밀기는 일반식 복소환*-CO-CO-를 갖는 아실기이다. 복소환*기는 옥사졸릴, 옥사디아졸릴기 등과 더불어 이전에 예시한 기를 여기서도 이용하며, 바람직하게는 임의로 치환된 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 또는 티아디아졸릴기이다. 복소환*-CO-CO기는 예를 들면 2-(2-, 4-또는 5-옥사졸릴)-2-옥소아세틸, 2-(2-, 4-또는 5-티아졸릴)-2-옥소아세틸, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-옥소아세틸, 2-(1, 2, 4-옥사디아졸-3-또는 5-일)-2-옥소아세틸, 2-(1, 2, 4-티아디아졸-3-또는 5-일)-2-옥소아세틸 또는 2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2-옥소아세틸이 다.
C2-6알카노일*기는 가장 바람직하게는 치환된 아세틸기이다. 치환된 아세틸기의 치환체의 수는 1~3이며, 이들 치환체로는 C1-6알카노일기의 치환체로 상술한 "치환체 S1"이 언급될 수 있다. 치환체의 수가 2~3일때, 이들 치환체는 갖거나 서로 다르며 이들 둘이 결합하여 이중결합을 형성할 수 있다. 모노-및 디-치환아세틸기는 각각 R15CH2CO-및
로 나타낼 수 있다. 한편 바람직한 트리-치환아세틸기는 두개의 치환체가 결합하여 C=C 이중결합 또는 C=N 이중결합을 형성하는 것이며, 각각
로 나타낼 수 있다. 이때 R15~R17, R20및 R22는 상술한 치환체(S1)을 의미하며, R18, R19및 R21은 이후에 설명할 것이다. 이들 치환체(R15~R22)를 갖는 아세틸기에 대한 상세한 설명은 하기와 같다.
i)R15CH2CO-
기호 R15는 상술한 C1-6알킬기의 치환체 S1을 의미하며 특히 C5-6시클로알케닐기, C6-10아릴*기, C6-10아릴*옥시기, C1-6알킬*티오기, C2~6알케닐*티오기, C6-10아릴*티오기, 아미노기, 시클릭아미노기, 시아노기, 아실+기, 아실1옥시기, 복소환*기, 복소환*티오기 또는 4차 암모늄*기가 사용된다. R15CH2CO-의 아실기는 예를 들면 1, 4-시클로헥사디에닐아세틸, 페닐아세틸, p-톨릴아세틸, p-히드록시페닐아세틸, p-메톡시페닐아세틸, p-클로로페닐아세틸, o-아미노메틸페닐아세틸, 페녹시아세틸, p-히드록시페녹시아세틸, p-클로로페녹시아세틸, 시아노메틸티오아세틸, 디플루오로메틸티오아세틸, 트리플루오로메틸티오아세틸, (2-카르복시에틸)티오아세틸, (2-아미노-2-카르복시에틸)티오아세틸, (2-클로로비닐)티오아세틸, (2-카르복시비닐)티오아세틸, (2-플루오로-2-카르바모일비닐)티오아세틸, (1, 2-디클로로비닐)티오아세틸, (2-클로로-2-카르복시비닐)티오아세틸, 페닐티오아세틸, p-히드록시페닐티오아세틸, 글리실, 1H-테트라졸릴-1-일아세틸, 3, 5-디클로로-4-옥소-1, 4-디히드로피리딘-1-일아세틸, 시아노아세틸, 아세토아세틸, 벤조일아세틸, 티에닐카르보닐아세틸, (1H-테트라졸릴)아세틸, 1-메틸-1H-테트라졸릴아세틸, (2-티에닐)아세틸, (3-티에닐)아세틸, (4-티아졸릴)아세틸, (2-아미노-4-티아졸릴)아세틸, (1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세틸, (5-아미노-l, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세틸, (2-피리딜)아세틸, (4-피리딜)아세틸, (2이미다졸릴)티오아세틸, (2-피리딜)티오아세틸, (4-피리딜)티오아세틸, (2-티에닐)티오아세틸, 히드록시피리딜티오아세틸, (5-이소티아졸릴)티오아세틸, (3-메틸티오-5-이소티아졸릴)티오아세틸, (4-시아노-5-이소티아졸릴)티오아세틸, (4-시아노-2-메틸-3-옥소-2, 3-디히드로이소티아졸-5-일)티오아세틸, 피리디늄아세틸 또는 퀴놀리늄아세틸이다.
ii)
기호 R16은 상술한 치환체(S1)을 의미하여, 특히 C5-6시클로알케닐기, C6-10아릴*기, C6-10아릴*옥시기, C1-6알킬*티오기, C2-6알케닐*티오기, C6-10아릴*티오기, 시클릭아미노기, 시아노기, 복소환*기, 복소환*티오기, 복소환*카르복사미도기 또는 4차 암모늄*기가 사용된다.
기호 R17은 상술한 치환체를 의미하며, 특히 바람직하게는 히드록실기, 메르캅토기, 아미노기, 아미노산 잔기로 치환된 아미노기, 히드라지노기, 아지도기, 우레이도*기, 아실+옥시기, 아실+아미노기, 카르복실기, 치환된 옥시카르보닐기, 술포기, 술파모일기, 카르바모일기 또는 복소환*카르복사미도기이다. 이들 중에서 치환체 R17이 아미노 (즉,
)인 것은 특히 "아미노산 잔기"로 분류되기도 한다.
아실기
는 예를 들면 2-아미노-2-(1, 4-시클로헥사디에닐)아세틸, 만델릴, α-아지도페닐아세틸, α-카르복시페닐아세틸,-(페녹시카르보닐)페닐아세틸, α-(o-히드록시페닐)옥시카르보닐페닐아세틸, α-(p-톨릴옥시카르보닐)페닐아세틸, α-술포페닐아세틸, α-술포-p-히드록시페닐아세틸, α-우레이도페닐아세틸, α-(Nγ-술포우레이도)페닐아세틸, α-카르복시-p-히드록시페닐아세틸, α-(포르밀옥시)페닐아세틸), α-(2-아미노-3-카르복시프로피온아미도)페닐아세틸, α-(3-아미노-3-카르복시프로피온아미도)페닐아세틸, α-(3, 4-디히드록시벤즈아미도)페닐아세틸, α-(5-카르복시-4-이미다졸릴카르복사미도)페닐아세틸, α-(1, 3-디메틸-4-피리졸릴카르복사미도)페닐아세틸, α-[1-(p-메톡시페닐)-4-클로로-1, 2, 3-트리아졸-5-일카르복사미도]페닐아세틸, α-(4-옥소-1, 4-디히드로피리딘-3-일카르복사미도)페닐아세틸, α-[2-옥소-5-(3, 4-디히드록시페닐)-1, 2-디히드로피리딘-3-일카르복사미도]페닐아세틸, α-(4-옥소-4H-1-티오피란-3-일카르복사미도)페닐아세틸, α-(4-히드록시-1, 5-나프틸리딘-3-일카르복사미도)페닐아세틸, α-(4-에틸-2, 3-디옥소피페라지노카르복사미도)페닐아세틸, α-(4-에틸-2, 3-디옥소피페라지노카르복사미도)-p-히드록시페닐아세틸, α-(4-에틸-2, 3-디옥소피페라지노카르복사미도)-p-벤질옥시페닐아세틸, α-(4-에틸-2, 3-디옥소피페라지노카르복사미도)-p-술포페닐아세틸, α-(4-에틸-2, 3-디옥소피페라지노카르복사미도)-p-메톡시페닐아세틸, α-(2-옥소이미다졸리디노카르복사미도)페닐아세틸, α-(2-옥소-3-메탄술포닐이미다졸리디노카르복사미도)페닐아세틸, α-히드록시-2-티에닐아세틸, α-히드록시-3-티에닐아세틸, α-카르복시-3-티에닐아세틸, α-아미노-α-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸, α-포름아미도-α-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸, α-아세트아미도-α-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸, α-포름아미도-α-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)아세틸, α-아세트아미도-α-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)아세틸, α-포름아미도-α-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세틸, α-아세트아미도-α-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세틸, α-히드라지노-α-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸, α-히드록시-α-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸, α-우레이도-α-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸, α-[Nγ-(m-메톡시페닐)우레이도]페닐아세틸, α-[Nγ(2-메틸-6-히드록시피리미딘-5-일)우레이도]페닐아세틸, α-[Nγ-(3, 4-디아세톡시벤조일)우레이도]페닐아세틸, α-[Nγ-(3, 4-디히드록시신나모일)우레이도]페닐아세틸, α-[Nγ-(3, 4-디아세톡시벤즈아미도아세틸)우레이도]페닐아세틸, α-(2-클로로비닐티오)페닐아세틸, α-카르바모일-α-(2-클로로비닐티오)아세틸, α-(4-에틸-2, 3-디옥소피페라지노카르복사미도)-α-(2-클로로비닐티오)아세틸, α, α-비스(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르복사미도)아세틸, α-(2-아미노-4-티아졸릴)-α-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르복사미도)아세틸, α-(4-히드록시-6-메틸니코틴아미드)-α-페닐아세틸, α-(4-히드록시-6-메틸니코틴아미도)-α-(4-히드록시페닐)아세틸, α-[5, 8-디히드로-2-(4-포르밀-1-피페라지닐)-5-옥소피리도[2, 3-d]피리미딘-6-카르복사미도]-α-페닐아세틸, α-(3, 5-디옥소-1, 2, 4-트리아진-6-카르복사미도)-α-(4-히드록시페닐)아세틸, α-(4-히드록시-7-메틸-1, 8-나프틸리딘-3-카르복사미도)-α-페닐아세틸, α-(4-히드록시-7-트리플루오로메틸퀴놀린-3-카르복사미도)-α-페닐아세틸, N-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]-D-페닐글리실, α-(6-브로모-1-에틸-1, 4-디히드로-4-옥소티에노[2, 3-b]피리딘-3-카르복사미도-α-페닐아세틸, α-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르복사미도)-α-티에닐아세틸, α-(4-n-펜틸-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르복사미도-α-티에닐아세틸, α-(4-n-옥틸-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르복사미도)-α-티에닐아세틸, α-(4-시클로헥실-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르복사미도)-α-티에닐아세틸 또는 α-[4-(2-페닐에틸)-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르복사미도]-α-티에틸아세틸이다.
아미노산 잔기
는 예를 들면 알라닐, 발릴, 류실, 이소류실, 세릴, 트레오닐, 시스테이닐, 시스티닐, 메티오닐, 아스파르틸, 글루타밀, 리실, 아르기닐, 페닐글리실, 페닐알라닐, 티로실, 히스티딜, 트립토파닐 또는 프롤릴이다. 이들 아미노산잔기의 아미노기는 후술하는 바와 같이 아미노-보호기로 보호될 수 있다. 아미노-보호된 아미노산잔기는 예를 들면 N-벤질옥시카르보닐알라닐 또는 N-벤질옥시카르복사미도페닐글리실이다. 아미노산잔기의 아미노기는 다른 아미노산잔기로 더 치환될 수 있다.
이런 아실기는 디펩티드의 잔기이며, 예를 들면 페닐글리실-알라닐, 벤질 Nα-벤질옥시카르보닐-γ-글루타밀알라닐, 알라닐-페닐글리실, γ-아스파르틸-페닐글리실 또는 γ-글루타밀-알라닐이다. 아미노산 잔기의 아미노기는 시클릭카르바모일기로 치환될 수 있다. 이런 아실기는 예를 들면 N-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르보닐)알라닐, N-(4-에틸-2, 3-디티옥소-1-피페라지노카르보닐)페닐글리실 또는 N-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르보닐)트레오닐이다. 아실기
중의 하나로서,
[식중, R24및 R25는 같거나 서로 다르며 각각 수소원자, 할로겐원자(플루오로, 염소, 브롬 및 요오드), 히드록시메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 포르밀기, 시아노기, 아지도기, 카르복실기, 카르바모일기, C1-6알킬티오기 또는 C6-10아릴*티오기를 나타낸다]로 표시되는 아실기가 사용되며, 예를 들면
이다.
기호 R20은 상술한 치환체 S1을 의미하며, 특히 예를 들면 C6-10아릴*기, C6-10아릴*옥시기, C6-10아릴*티오기, 복소환*기 또는 복소환*티오기가 사용된다. 기호 R18은 수소원자 또는 할로겐원자(플루오로, 염소, 브롬 및 요오드), 바람직하게는 염소를 나타낸다. 기호 R19은 C1-6알킬기, C6-10아릴*기, C1-6알킬티오기, 할로겐원자, 시아노기, 아미노기, C1-6알킬술포닐기, C6-10아릴*술포닐기, 카르바모일기, C1-6알콕시이미도일기 또는 복소환*기를 나타낸다. C1-6알콕시이미도일기의 C1-6알콕시기는 바람직하게는 상술한 C1-6알콕시기이므로, C1-6알콕시이미도일기는 예를 들면 메톡시이미도일(
)또는 에톡시이미도일이다. 상기 이외의 다른 기들은 앞으로 설명될 것이다. 그러므로, 아실기
는 예를 들면 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-3-클로로아크릴로일, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)크로토노일, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)신나모일, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-3-메탄술포닐아크릴로일, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-3-벤젠술포닐아크릴로일, 2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2-펜테노일, 2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-3-클로로아크릴로일, 2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)크로토노일, 2-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-3-클로로아크릴로일 또는 2-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)크로토노일이다.
iv)
기호 R21는 상술한 치환체(S1)을 의미하며 특히 C3-10시클로알킬*기, C5-6시클로알케닐*기, C6-10아릴*기, C1-6알콕시기, C6-10아릴*옥시기, C1-6알킬*티오기, 아미노 C1-6알킬티오기, C6-10아릴*티오기, C7-19아르알킬*티오기, 시아노기, 아실+기, 카르바모일기 또는 복소환*기가 사용된다. 이들 중에서 C6-10아릴*기 및 복소환*기가 특히 바람직하다. 이들 C6-10아릴기 및 복소환기의 치환체는 바람직하게는 C1-6알킬기, 히드록실기, 아미노기 및 할로겐원자(플루오로, 염소, 브롬 및 요오드)이다. 그러므로 치환체 R22에 포함된 기는 예를 들면 페닐, p-히드록시페닐, 2-티에닐, 4-티아졸릴, 2-아미노-4-티아졸릴, 2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴, 2-아미노-5-브로모-4-티아졸릴, 2-아미노-5-플루오로-4-티아졸릴, 2-아미노-4-티아졸릴-3-옥시드, 2-이미노-3-히드록시티아졸린-4-일, 3-이속티아졸릴, 5-아미노-3-이소티아졸릴, 1, 2, 4-티아디아졸-3-일, 5-아미노-l, 2, 4-티아디아졸-3-일, 1, 3, 4-티아디아졸릴, 2-아미노-1, 3, 4-티아디아졸-5-일, 1-(C1-6알킬)-5-아미노-l, 2, 4-트리아졸-3-일, 4-(C1-6알킬)-5-아미노-1, 2, 4-트리아졸-3-일, 1-(C1-6알킬)-2-아미노-4-이미다졸릴, 2-아미노-6-피리딜, 4-아미노-2-피리미딜, 2-아미노-5-피리미딜, 3-피라졸릴 및 4-피라졸릴이다.
기호 R21은 OR23기(식중, R23수소원자 또는 임의로 치환된 탄화수소잔기를 나타낸다)를 나타낸다.
여기서
으로 표시되는 기는
으로 표시되는 신-이성질체 또는
으로 표시되는 안티형 또는 그의 혼합물이다. 이들 중에서 치환체 R22가 선-이성질체인 복소환기인 것이 바람직하다. 이들 아실기는 일반식
(식중, R22'는 복소환*기를 나타내고, R3은 수소원자 또는 임의로 치환된 탄화수소 잔기를 나타낸다)으로 나타낸다. 이들 중에서 가장 바람직한 것은 복소환*기 R22'가 치환된 티아졸릴기 또는 티아디아졸릴기인 것, 즉 일반식
(식중, R1은 임의로 보호된 아미노기를 나타내고, R2는 수소원자, 할로겐원자 또는 니트로기를 나타내고 더 바람직한 것은 할로겐원자 또는 니트로기이다. R2로 나타내진 할로겐원자로는, 염소원자가 보다 바람직하다.)로 표시되는 것이다. 그러므로 가장 바람직한 Rb기는 하기 일반식으로 나타낸다.
신-이성질체(Z 배위)신-이성질체(Z 배위)(식중 R2'는 할로겐원자 또는 니트로기이고 다른 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다). 따라서 치환체 R0로서 아실기 Rb를 갖는 화합물(Ⅰ)중에서 가장 바람직한 것은 하기의 구조를 갖는 것이다.
또는
(식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다.)
치환체 R1, R2및 R3에 대한 상세한 설명은 하기와 같다.
R1은 임의로 보호된 아미노기를 나타낸다. β-락탐 및 펩티드의 합성분야에서 아미노기의 보호기는 광범위하게 연구 되었으며, 보호방법도 이미 알려져 있다. 본 발명에서는 어떤 공지의 아미노-보호기도 적당히 사용될 수 있다. 아미노보호기로는 예를 들면 C1-6알카노일*기, C3-5알케노일*기, C6-10아릴*카르보닐기, 프탈로일기, 복소환*카르보닐기, C1-6알킬*술포닐기, 캄보술포닐기, C6-10아릴*술포닐기, 치환된 옥시카르보닐기, 카르바모일*기, 티오카르바모일*기, C6-10아릴*메틸기, 디-C6-10아릴*메틸기, 트리-C6-10아릴*에틸기, C6-10아릴*메틸렌기, C6-10아릴*티오기, 치환된 실릴기 또는 2-C1-10알콕시-카르보닐-1-메틸-1-에테닐기가 있다.
"C1-6알카노일*기"는 구체적으로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 피발로일, 숙시닐, 글루타릴, 모노클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 모노브로모아세틸, 모노플루오로아세틸, 디플루오로아세틸, 트리플루오로아세틸, 모노요오도아세틸, 3-옥소부티릴, 4-클로로-3-옥소부티릴, 페닐아세틸, p-클로로페닐아세틸, 페녹시아세틸 또는 p-클로로페녹시아세틸이다. "C3-5알케노일*기"는 구체적으로는 아크릴로일, 크로토노일, 말레오일, 신나모일, p-클로로신나모일 또는 β-페닐신나모일이다.
"C6-10아릴*카르보닐기"는 예를 들면 벤조일, 나프토일, p-톨루오일, p-t-부틸벤조일, p-히드록시벤조일, p-메톡시벤조일, p-t-부톡시벤조일, p-클로로벤조일 또는 p-니트로벤조일이다.
"복소환*카르보닐기"는 상술한 것이 있다.
"C1-6알킬*술포닐기"는 예를 들면 메탄술포닐 또는 에탄술포닐이다.
"C6-10아릴*술포닐기"는 예를 들면 벤젠술포닐, 나프탈렌술포닐, p-톨루엔술포닐, p-t-부틸벤젠술포닐, p-메톡시벤젠술포닐, p-클로로벤젠술보닐 또는 p-니트로벤젠술포닐이다.
"치환된 옥시카르보닐기"는 상술한 것, 즉 C1-10알콕시-카르보닐기, C6-10아릴옥시-카르보닐기 또는 C7-19아르알킬옥시카르보닐기 뿐만 아니라 치환체를 갖는 것도 포함한다. 그러므로 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, p-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 노르보르닐옥시카르보닐, 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 메톡시메틸옥시카르보닐, 아세틸메틸옥시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐, 2-메탄술포닐에톡시카르보닐, 2, 2, 2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-시아노에톡시카르보닐, p-메틸페녹시카르보닐, p-메톡시페녹시카르보닐, p-클로로페녹시카르보닐, p-메틸벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-클로로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐, 시클로프로필옥시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 시클로프로필옥시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐 또는 시클로헥실옥시카르보닐이 있다.
"카르바모일*기"는 예를 들면 카르바모일, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N, N-디에틸카르바모일, N, N-디에틸카르바모일, N-페닐카르바모일, N-아세틸카르바모일, N-벤조일카르바모일 또는 N-(P-메톡시페닐)카르바모일이다.
"카르바모일*옥시기"는 예를 들면 카르바모일옥시, N-메틸카르바모일옥시, N, N-디메틸카르바모일옥시, N-에틸카르바모일옥시 또는 N-페닐카르바모일옥시이다.
"티오카르바모일*기"는 예를 들면 티오카르바모일, N-메틸티오카르바모일 또는 N-페닐티오카르바모일이다.
"C6-10아릴*메틸기"는 예를 들면 벤질, 나프틸 메틸, P-메틸벤질, P-메톡시벤질, P-클로로벤질 또는 P-니트로벤질이다.
"디-C6-10아릴*메틸기"는 예를 들면 벤즈히드릴 또는 디-(P-톨릴)메닐이다.
"트리-C6-10아릴*메틸기"는 예를 들면 트릴틸 또는 트리-(P-톨릴)메틸이다.
"디-C6-10아릴*메틸기"는 예를 들면 벤트히드릴 또는 디-(p-톨릴)메틸이다.
"C6-10아릴*메틸기"는 예를 들면 벤질리덴, P-메틸벤질리덴 또는 P-클로로벤질리덴이다.
"C6-10아릴티오기"는 예를 들면 O-니트로페닐티오이다.
"치환된 실릴기"는 보호될 아미노기를 갖는 실릴기이며 일반식 R6R7R8SiNH, (R6R7R8Si)2N 또는 Z'
[식중, R6, R7, R8, R9, R10, R9'및 R10'는 같거나 서로 다르며 각각 C1-6알킬기 또는 C6-10아릴*기를 나타내며, Z'는 C1-3알킬렌기(예. 메틸렌, 에틸렌 또는 프로릴렌)를 나타낸다]로 표시되며, 예를 들면 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 또는-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-이다.
"2-C1-10알콕시카르보닐-1-메틸-1-에테닐기"의 C1-10알콕시-카르보닐기는 바람직하게는 상술한 기이다. 그러므로 2-C1-10알콕시카르보닐-1-메틸-1-에테닐기는 예를 들면 2-메톡시카르보닐-1-메틸-1-에테닐, 2-에톡시카르보닐-1-메틸-1-에테닐, 2-t-부톡시카르보닐-1-메틸-1-에테닐, 2-시클로헥실옥시카보닐-1-메틸-1-에테닐 또는 2-노르보르닐옥시카르보닐-1-메틸-1-에테닐이다.
기호 R2는 수소원자, 할로겐원자 또는 니트로기를 나타내며 할로겐원자 또는 니트로기가 보다 바람직하다. 할로겐원자는 플루오로, 염소, 브롬 등, 바람직하게는 염소이다.
기호 R3는 수소원자 또는 치환된 탄화수소잔기를 나타낸다. 탄화수소잔기는 예를 들면 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-10시클로알킬기 또는 C5-6시클로알케닐기, 특히 바람직하게는 C1-3알킬기, 또는 치환된 C1-3알킬기이다. C1-6알킬기는 이후에 설명하는 것이 바람직하며, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸 및 n-프로필이다. C2-6알케닐기는 이후에 설명하는 것이 바람직하며, 예를 들면 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 메탈릴, 1, 1-디메틸알릴, 2-부테닐 또는 3-부테닐이다. C2-6알키닐기는 예를 들면 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 또는 프로파르길이다. C3-10시클로알킬기는 바람직하게는 상술한 C3-x시클로알킬기이며, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 아다만틸이다.
C5-6시클로알케닐기는 예를 들면 2-시클로펜테닐, 3-시클로펜테닐, 2-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로펜타디에닐 또는 시클로헥사디에닐이다. 이들 탄화수소잔기의 치환체는 예를 들면 히드록실기, C1-6알킬기, C+-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-10시클로알킬기, C5-6시클로알케닐기, C6-10아릴기, C7-19아르알킬기, 복소환기, C1-6기, C3-10시클로알킬옥시기, C6-10아릴옥시기, C7-19아르알킬옥시기, 복소환-옥시기, 메르캅토기, C1-6알킬티오기, C3-10시클로알티오기, C6-10아릴티오기, C7-19아르알킬티오기, 복소환-티오기, 아미노기, 모노-C1-6알킬아미노기, 디-C1-6아킬아미노기, 트리-C1-6알킬암모늄기, C3-10시클로알킬아미노기, C6-10아릴아미노기, C7-19아르알킬아미노기, 복소환-아미노기, 시클릭아미노기, 아지도기, 니트로기, 할로겐원자, 시아노기, 카르복실기, C1-10알콕시카르보닐기, C6-10아릴옥시-카르보닐기, C7-19아르알킬옥시-카르보닐기, C6-10아릴-아실+기, C1-6알카노일기, C3-5알케노일기, C6-10아릴-아실+옥시기, C+-6일옥시기, C3-5알케노일옥시기, 카르바모일*기, 티오카르바모일기*기, 바로바모일*옥시기, 프탈이미도기, C1-6알카노일아미노기, C6-10아릴-아실h아미노기, 카르복시아미노기, C1-10알콕시-카르복사미도기, C6-10아릴옥시-카르복사미도기 또는 C7-19아르알킬옥시-카르복사미도기이며, 같거나 서로 다른 둘 이상이 존재할 수 있다. 탄화수소 잔기의 치환체를 더 특별히 설명하면, C1-6알킬기는 상술한 기, 즉, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실을 나타내며, C2-6알케닐기는 상술한 기, 즉 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 메탈릴, 1, 1-디메틸알릴, 2-부테닐 또는 3-부테닐을 나타내며, C2-6알키닐기는 상술한 기, 즉 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 또는 프로파르길을 나타내며, C3-10시클로알킬기는 상술한 기, 즉 시클로프로필, 시클로부틸, 시크롤펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 아다 만틸을 나나태며, C5-6시클로알케닐기는 상술한 기, 즉 시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 3-클로펜테닐, 2-클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로펜타디에닐 또는 시클로헥사디에닐을 나타내며, C6-10아릴기는 상술한 기, 즉 페닐, 나프틸 또는 비페닐릴을 나타내며, C7-19아르알킬기는 상술한 기, 즉 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 페닐프로필, 나프틸메틸 또는 벤즈히드릴을 나타내며, C1-6알콕시기는 상술한 기, 즉 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로록시, n-부톡시, t-부톡시, n-펜질옥시 또는 n-헥실옥시를 나타내며, C3-10시클로알킬옥시기는 상술한 기, 즉 시클로프로필옥시 또는 시클로헥실옥시를 나타내며, C6-10아릴옥시기는 상술한 기, 즉 페녹시 또는 나프틸옥시를 나타내며, C7-19아르알킬옥시기는 상술한 기, 즉 벤질옥시, 1-페닐에틸옥시, 2-페닐에틸옥시 또는 벤즈히드릴옥시를 나타내며, C1-6알킬티오기는 상술한 기, 즉 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오 또는 n-부틸티오를 나타내며, C3-10시클로알킬티오기는 상술한기 즉 시클로프로필티오 또는 시클로헥실티오를 나타내며, C6-10아릴티오기는 상술한 기, 즉 페닐티오 또는 나프틸티오를 나타내며, C7-19아르알킬티오기는 상술한 기, 즉 벤질티오, 페닐에틸티오 또는 벤즈히드릴티오를 나타내며, 모노-C1-6알킬아미노기는 상술한 기, 즉 메틸아미모, 에틸아미노, n-프로필아미노 또는 n-부틸아미노를 나타내며, 디-C1-6알킬아미노기는 상술한 기, 즉 디메틸아노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 디-(n-프로필)아미노 또는 디-(n-부틸)아미노를 나타내며, 트리-C1-6알킬암모늄기는 상술한 기, 즉 트리틸암모늄 또는 트리에틸암모늄을 나타내며, C3-10시클로아킬아미노기는 상술한 기, 즉 시클로프로필아미노, 시클로펜 틸아미노 또는 시크로헥실아미노를 나타내며, C6-10아릴아미노기는 상술한 기, 즉 아닐리노 또는 N-메틸아닐리노를 나타내며, C7-19아르알킬아미노기는 상술한 기, 즉 벤질아미노, 1-페닐에틸아미노, 2-페닐에틸아미노 또는 벤즈히드릴아미노를 나타내며, 시클릭아미노기는 상술한 기, 즉 피롤리디노, 피페리디노, 피레라지노, 모르폴리노 또는 1-피롤릴을 나타내며, 할로겐원자는 플루오트, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내며, C1-10알콕시-카르보닐기는 상술한 기, 즉 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로복시카르보닐, 이소프로복시카르보닐, n-부톡시카르포닐, 이소부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐 또는 노르보르닐옥시카르보닐을 나타내며, C6-10아릴옥시-카르보닐기는 상술한 기, 즉 페녹시카르보닐 또는 나프틸옥시카르보닐을 나타내며, C7-19아르알킬옥시-카르보닐기는 상술한 기, 즉 벤질옥시카르보닐 또는 벤즈히드릴옥시카르보닐을 나타내며, C6-10아릴-아실+기는 상술한 기, 즉 벤조일, 나프토일, 프탈로일 또는 페닐아세틸을 나타내며, C1-6알카노일기는 상술한 기, 즉 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 피발로일, 숙시닐 또는 글루타릴을 나타내며, C3-5알케노일기는 상술한 기, 즉 아크릴로일, 크로노일 또는 말레오일을 나타내며, C6-10아릴-아실+옥시기는 상술한 기, 즉 벤조일옥시, 나프토일옥시 또는 페닐아세톡시를 나타내며, C2-6알카노일옥시기는 상술한 기, 즉 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시 또는 피발로일옥시를 나타내며, C3-5알케노일옥시기는 상술한 기, 즉 아크릴옥 또는 크로토노일옥시를 나타내며, 카르바모일*기는 상술한 기, 즉 카르바모일, N-메틸카르바모일, N, N-디에틸카르바모일, N-에틸카르바모일 N, N-디에틸카르바모일, N-페닐카르바모일, N-아세틸카르바모일, N-벤조일카르바모일, N-(P-메톡시페닐)카르바모일 및 덧붙여 피롤리디노카르보닐, 피페리디카르보닐, 페파라지노카르보닐 또는 모르폴리노카르보닐을 나타내며, 리오카르바모일*기는 상술한 기, 즉 티오카르바모일, N-메틸티오카르바모일 또는 N-페닐티오카르보닐을 나타내며, 카르바모일*옥시기는 상술한 기, 즉 카르바모일옥시, N-메틸카르바모일옥시, N, N-디메틸카르바모일옥시, N-에틸카르바모일옥시 또는 N-페닐카르바모일옥시를 나타내며, "C1-6알카노일아미노기"는 예를 들면 아세트아미도, 프로피온아미도, 부티르아미도, 발레르아미도 또는 피발아미도를 나타내며, "C6-10아릴-아실h아미노기"는 예를 들면 벤즈아미도, 나프토일아미도 또는 프탈아미도를 나타내며, "C1-10알콕시-카르복사미"는 예를 들면 메톡시카르복사미도(CH3OCONH-), 에톡시카르복사미도 또는 t-부톡시카르복사미도를 나타내며, "C-6-10알릴옥시-카르복사미도기"는 예를 들면 페녹시카르복사미도(C6H5OCONH-)를 나타내며 "C7-19아르알킬옥시-카르복사미도기" 또는 벤즈히드리올 옥시카르복사미도를 나타낸다. 복소환기 또는 복소환-옥시기, 복소환-티오기 및 복소환-아미노기의 복소환기는 복소환의 탄소원자에 결합된 하나의 수소원자를 제거함으로써 형성된 기이다. 이린 복소환은 예를 들면 질소원자 또는 황원자와 같은 복소원자를 1~4수개, 바람직하게는 1~4개 함유하는 5-~8-원 고리 혹은 그의 융합고리이다. 이런 복소환기는 2-피롤릴 그 자체를 포함해서 상기에서 구체적으로 설명한 것이 예시될 수 있다. 그러므로, "복소환-옥시기"는 예를 들면 티아졸릴옥이며, "복소환-티오기"는 예를 들면 티아졸릴티오이며, "복소환-아미노기"는 예를 들면 티아졸릴아미노 또는 티아디졸릴아미노이다. 바람직한 치환된 탄화수소 잔기는 히드록실기, 시클로알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 아미노기, 트리알킬암모늄기, 할로겐원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 시아노기, 아지도기 또는 복소환기로 치환된 C1-3알킬기, (C1-3알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프필등을 의미한다)이며, 더 구체적으로는 시크로프로필메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 2-히드록시에틸, 메틸티오메틸, 2-아미노에틸, 2-(트리메틸암모늄)에틸, 2-(트리에틸암모늄)에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2, 2-디플루오로에틸, 클로로메틸, 2-클로로에틸, 2, 2-디클로로에틸, 2, 2, 2-트리클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2, 2, 2-트리플루오로에틸, 카르복시메틸, 1-카르복시에틸, 2-카르복시에틸, 2-카르복시프로필, 3-카르복시프로필, 1-카르복시부틸, 시아노메틸, 1-카르복시-1-메틸에틸, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, t-부톡시카르보닐메틸, 1-메톡시카르보닐-1-메틸에틸, 1-에톡시카르보닐-1-메틸에틸, 1-t-부톡시카르보닐-1-메틸에틸, 1-벤질옥시카르보닐-1-메틸에틸, 1-피발로일옥시카르보닐-1-메틸에틸, 카르바모일메틸, 2-아지도에틸, 2-(피라졸릴)에틸, 2-(이미다졸릴)에틸, 2-(2-옥소피롤리딘-3-일)에틸 또는 2-아미노-4-티아졸릴메틸이다. 상기에 예시한 탄화수소 잔기중에서 가장 바람직한 것은 메틸, 에틸 및 n-프로필과 같은 직쇄 C1-3알킬기; 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 시아노메틸, 카르복시에틸, t-부톡시카르보닐메틸, 1-카르복시-1-메틸에틸 또는 1-t-부톡시카르보닐-1-메틸에틸과 같은 할로겐원자, 히드록실기, 알콕시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기 또는 시아노기로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-3알릴기; 알킬기 및 프로파르길기이다. 기호 R3'가 상기에 예시한 바람직한 탄화수소 잔기 또는 수소원자를 나타내며, R0로서
(식중, R22'는 복소환*기를 나타낸다)의 아실기를 갖는 본 발명의 화합물(Ⅰ)은 특히 내성박테리아에 대한 강한 항균활성을 가지며, 우수한 살균작용을 나타낸다. 상술한 바와 같이 복소환*기 R22'가 일반식
(식중, R1은 임의로 보호된 아미노기를 나타내고, R2는 수소원자, 할로겐원자 또는 니트로기를 나타낸다)로 나타내는 화합물이 가장 바람직하다. 그러므로 특히 바람직한 화합물(Ⅰ)은 하기의 일반식을 갖는 것이다.
또는
(식중, 각 기호는 상기에서 정의한 바와 같다.)일반식
로 표시되는 아실기의 바람직한 예는 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(히드록시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(메톡시이미노)아세틸, 2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2(Z)-(메톡시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(에톡시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(n-프로폭시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(이소프로폭시이미노아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(n-부톡시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(n-헥실옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(시클로프로필메틸옥시이미노)아세틸,-2(Z)-(벤질옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(알릴옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(프로파르길옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(메톡시메틸옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(에톡시메틸옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(1-메톡시에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(2-메톡시에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(1-에톡시에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(2-히드록시에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(메틸티오메틸옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(아미노에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(플루오로메틸옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(디플루오로메틸옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(트리플루오로메틸옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(2-플루오로에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(2, 2-디플루오로에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(클로로메틸옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(2-클로로에틸옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(2, 2디클로로에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(2, 2, 2-트리클로로에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(2-브로모에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(2-브로모에틸)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(2-요오도에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(2, 2, 2-트리폴루오로에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(카르복시메틸옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-카르복시메틸옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(2-카르복시에틸옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-카르복시프로필옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(3-카르복시프로필)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(1-카복시부틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(시아노메틸옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(메톡시카르보닐메틸옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(t-부톡시카르보닐메틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[1-(t-부톡시카르보닐)에톡시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(1-메톡시카르보닐-1-메틸에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(1-에톡시카르보닐-1-메틸에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(1-t-부톡시카르보닐메틸에틸-1-메틸에닐)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[1-(t-부톡시카르보닐)프로폭시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(1-벤질옥시카르보닐-1-메틸에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(1-피발로일옥시카르보닐-1-메틸에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(카르바모일메틸옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[1-(1-카르바모일-1-메틸)에틸옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(2-아지도에틸옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(페녹시카르보닐옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-(히드록시이미노)아세틸, 2-(2-아미노-5-크로로티아졸-4-일)-2(Z)-(메톡시이미노)아세틸, 2-(2-아미노-5-크로로티아졸-4-일)-2(Z)-(에톡시이미노)아세틸, 2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-(n-프로폭시이미노)아세틸, 2-(2-아미노-5-크로로티아졸-4-일)-2(Z)-[(2-플루오로에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-[(2-클로로메틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-(카르복시에틸옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-[(t-부톡시카르보닐메틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-[(1-카르복시-1-메틸에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-[(1-t-부톡시카르보닐-1-메틸에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노-5-브로모티아졸-4-일)-2(Z)-(에톡시이미노)아세틸, 2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-(히드록시이미노)아세틸, 2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-(메톡시이미노)아세틸, 2-(5-아미노 1, 2, 4-티아디아졸-3-일-2(Z)-(에톡시이미노)아세틸, 2-(5-아미노 1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)(에톡시이미노)아세틸, 2-(5-아미노-1, 274,-티아디아졸-3-일)-2(Z)-[(2-플루오로에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(5-아미노-l, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-[(2-클로로에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(5-아미노 1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-(카르복시메틸옥시이미노)아세틸, 2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-[(1-카르복시-1-메틸에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-[(1-t-부톡시카르보닐-1-메틸에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노-3-히드록시티아졸린-4-일)-2(Z)-(에톡시이미노)아세틸, 2-(2-아미노-3-옥시도리아졸-4-일)-2(Z)-(에톡시이미노)아세틸, 2-티에닐-2(Z)-(메톡시이미노)아세틸, 2-(1, 3, 4-티이디아졸릴)-2(Z)-(에톡시이미노)아세틸, 2-(p-히드록시페닐)-2(Z)-(에톡시이미노)아세틸, 2-페닐-2(Z)-(에톡시이미노)아세틸, 2-페닐-2(Z)-(히드록시이미노)아세틸, 2-[p-(γ-D-글루타밀옥시)페닐]-2(Z)-(히드록시이미노)아세틸 또는 2-[p-(3-아미노-3-카르복시프로폭시)페닐]-2(Z)-(히드록시이미노)아세틸이다.
아실기(Rb)중의 하나로 설명된 C1-6알카노일기*기는 상술한 C1-6알카노일기, 복소환*-CO-CO-, R15 
이외에도 트리플루오로아세틸, 4-카르복시부틸, 5-아미노-5-카르복시발레릴, 5-옥소-5-카르복시발레릴, N-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2(Z)-(메톡시이미노)아세틸]-D-알라닐, N-[2-(2-아미노-4-티아졸릴-2(Z)-(메톡시이미노)아세틸]-D-페닐글리실 또는 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2(Z)-(메톡시이미노)아세 트아미도]아세틸이다.
C1-6알카노일*기 이외의 아실기(Rb)로서의 C3-5알케노일*기는 상술한 아크릴로일, 크로토노일, 말레오일, 신나모일, p-클로로신나모일 또는 β페닐신나모일이며; C3-10시클로알킬-카르보닐기는 상술한 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 시클로헵틸카르보닐 또는 아다만틸카르보닐이며; C5-6시클로알케닐-카르보닐기는 상술한 시클로펜테닐카르보닐, 시클로펜타디에틸카르보닐, 시클로헥세닐카르보닐 또는 시클로헥사디에닐카르보닐이며; C6-10아릴*카르보닐기는 벤조일, 나프노일P-톨루오일, p-t-부틸벤조일, p-히드록시벤조일, p-메톡시벤조일, p-t-부톡시벤조일, p-클로로벤조일 또는 p-니트로벤조일이며; "복소환*카르보닐기"는 예를 들면 2-또는 3-피롤릴카르보닐, 3-, 4-또는 5-피라졸릴카르보닐, 2-, 4-또는 이미다졸릴카르보닐, 1, 2, 3-또는 1, 2, 4-트리아졸릴카르보닐, 1H-또는 2H-테트라졸릴카르보닐, 2-또는 3-티에닐카르보닐, 2-, 4-또는 5-티아졸릴카르보닐, 2-아미노-4-티아졸릴카르보닐, 3-, 4-또는 5-이소티아졸릴카르보닐, 1, 2, 3-티아디아졸-4-또는 5-일카르보닐, 1, 2, 4-티아디아졸-3-또는 5-일카르보닐, 5-아미노-1, 2, 4-티아디아디졸-3-일카르보닐, 1, 2, 5-또는 1, 3, 4-티아디아졸릴카르보닐, 2-또는 3-피롤리디닐카르보닐, 2-, 3-또는 4-피리딜카르보닐, 2-, 3-또는 4-피리딜카르보닐-N-옥시드, 3-또는 4-피리다질닐카르보닐, 3-, 또는 4-피리다지닐카르보닐-N-옥시드, 2-, 4-또는 5-피리미디닐카르보닐, 2-, 4-또는 5-피리미디닐카르보닐, N-옥시드, 피라지닐카르보닐, 2-, 3-또는 4-피페리디닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 2-, 3-또는 4-티오피라닐카르보닐, 퀴놀릴카르보닐, 피리도[2, 3-d]피리미딜카르보닐, 1, 5-, 1, 6-, 1, 7-, 1, 8-, 2, 6-또는 2, 7-나프틸리딜카르보닐, 티에노[2, 3-d]피리딜카르보닐, 피리미도피리딜카르보닐, 피라지노퀴놀릴카르보닐이다.
치환체 R0에 포함되는 아미노 보호기(이후 기호 RC로 표시되기도 한다)로는 R1으로 나타낸 임의로 보호된 아미노기의 아미노-보호기로 이전에 예시한 것이 사용될 수 있으며, 그 중에서 옥시카르보닐기가 더 바람직하다. 그러므로 상술한 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 노르보르닐옥시카르보닐, 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 메톡시메틸옥시카르보닐, 아세틸메틸옥시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐, 2-메탄술포닐에톡시카르보닐, 2, 2, 2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-시아노에톡시카르보닐, p-메틸페녹시카르보닐, p-메톡시페녹시카르보닐, p-클로로페녹시카르보닐, p-메틸벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-클로로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐, 시클로프로필옥시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐 또는 시클로헥실옥시카르보닐이 바람직하다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)에서 치환체 R4는 수소원자, 메톡시기 또는 포름아미도기(HCONH-)를 나타낸다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)에서 치환체 R13은 수소원자, 메틸기 히드록실기 또는 할로겐원자를 나타낸다. 할로겐원자는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)에서 치환체 A는 4, 5-위치에서 융합된 또 다른 고리를 갖는 티아졸-3-일기를 나타낸다. 융합고리는 그와 융합된 지환족 고리, 벤젠고리 또는 5-∼6-원 방향족 복소환을 갖는 티아졸고리를 의미하며, 더욱 바람직한 것은 지환족 고리와 융합된 티아졸 고리이다. 융합된 고리는 지환족 고리, 벤젠고리 또는 5-∼6-원 방향족 복소환과 함께 임의로 더 융합될 수 있다. 치환체 A의 우측위에 붙은
는 A가 1가의 양성 전하를 갖는다는 것을 의미한다. 지환족고리와 융합된 티아졸-3-일기는 하기의 일반식으로 표시된다.
(식중 m은 2~6, 바람직하게는 3~5이다.)상술한 대로 A1의 지환족 부위는 또다른 지환족고리, 벤젠고리 또는 5-~6-원 방향족 복소환일 수 있다. 벤젠고리와 융합된 티아졸-3-일기는 하기의 일반식으로 표시 된다.
상술한 대로 A2의 벤젠 부위는 임의로 또다른 지환고리, 벤젠고리 또는 5-~6-원 방향족 복소환에 의해 더 치환될 수 있다. 5-~6-원 방향족 복소환은 복소원자로서 질소원자, 산소원자 및/ 또는 황원자를 포함 하는 것을 의미한다. 따라서 5-~6-원 방향족 복소환과 융합된 티아졸-3-일기는 하기의 일반식으로 나타내진다.
식중 B는 3~4 탄소, 질소, 산소 및/ 또는 황원자를 포함하고 각자의 탄소원자는 하나의 수소원자와 결합하거나 인접한 탄소원자와 함께 또다른 융합고리를 형성한다.
A3에서 B를 구성하는 5-~6-원 방향족 복소환의 예로는, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피페라진, 1, 2, 3-트리아진, 1, 2, 4-트리아진, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 피롤, 피라졸, 이미다졸을 들 수 있다. 상술한 융합된 티아졸 A1, A2또는 A3는 임의로 하나 또는 같거나 서로 다른 2이상의 치환체에 의해 더 치환될 수 있다. 융합 티아졸릴기 A가 치환체(들)를 갖는 경우, 치환체의 수는 1~3이 바람직하다. 융합고리 A상의 치환체로는 히드록실기, 히드록시 C1~6알킬기, C1~6알킬기, C2~6알케닐기, C2~6알키닐기, C4~6알카디에닐기, C3~10시클로알킬기, C5~6시클로알케닐기, C3~10시클로알킬, C1~6알킬기, C6~10아릴기, C7~12아르알킬기, 디-C6~10아릴메틸기, 트리-C6~10아릴메틸기, 복소환기, C1~6알콕시기, C1~6알콕시 C1~6알킬기, C3~10시클로알킬옥시기, C6~10아릴옥시기, C7~19아르알킬옥시기, 메르캅토기, 메르캅토 C1~6알킬기, 술포기, 술포 C1~6알킬기, C1~6알킬티오기, C1~6알킬티오 C1~6알킬기, C3~10시클로알킬티오기, C6~10아릴티오기, C7~19아르알킬티오기, 아미노기, 아미노 C1~6알킬기, 모노-C1~6알킬아미노기, 디-C1~6알킬아미노기, 모노-C1~6알킬아미노 C1~6알킬기, 디-C1~6알킬아미노 C1~6알킬기, C3~10시클로알킬아미노기, C6~10아릴아미노기, C7~19아르알킬아미노기, 시클릭아미노기, 시클릭아미노 C1~6알킬기, 시클릭아미노 C1~6알킬아미노기, 아지도기, 니트로기, 할로겐원자, 할로겐화 C1~6알킬기, 시아노기, 시아노 C1~6알킬기, 카르복실기, 카르복시 C1~6알킬기, C1~10알콕시-카르보닐기, C1~10알콕시-카르보닐 C1~6알킬기, C6~10아릴옥시 카르보닐기, C7~19아르알킬옥시-카르보닐기, C1~10아릴-아실+기, C1~6알카노일기, C2~6알카노일 C1~6알킬기, C3~5알케노일기, C6~10아릴아실+옥시기, C2~6알카노일옥시기, C2~6알카노일옥시 C1~6알킬기, C3~5알케노 일옥시기, 카르바모일 C1~6알킬기, 카르바모일*기, 티오카르바모일*기, 카르바모일*옥시기, 카르바모일옥시 C1~6알킬기, C1~6알카노일아미노기, C6-10아릴-아실+아이노기, 술폰아미노기, 카르복시아미노기, C1~10알콕시-카르복사미도기, C6~10아릴옥시-카르복사미도기 또는 C7~19아르알킬폭시-카르복사미도기를 예로 들 수 있다. 상술한 치환체중에서 "C4~6알카디에닐기"의 예는 1-3-부타디에닐이고, "C3~10시클로알킬 C1~6알킬기"의 예는 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸이고, 할로겐원자는 불소, 염소 또는 브롬을 의미한다. 상술한 이외의 모든 기들은 이전에 예시된 바 있다.
이들 치환체들은 단수 또는 동일 또는 상이한 것으로서 복수로 존재한 수 있으며 임의로 더 치환될 수 있다.
기 A1의 예는 하기와 같다 ;
기 A2의 예는 하기와 같다 ;
기 A3의 예는 하기와 같다 ;
이들 기 A1, A2및 A3중에서 상술한 대로 A1이 바람직하여, 하기의 세개가 더욱 바람직하다.
이들 세기 또한 치환될 수 있다. 이들 기의 치환체로는, C1~6알킬기 및 C1~6알콕시기가 보다 바람직하다.
상술에서 구체화한 기뿐만 아니라 상기 기 A1, A2및 A3에서 양전하 A
는 편의상 티아졸고리의 질소원자에 표시하지만, 기 A가 고리내에 또다른 질소원자를 갖는 경우에 후자의 질소원자는 상술한 사차 질소가 될 수 있다. 나아가, 일가 양전하가 티아졸고리에 비편재화 되거나 심지어 전체 융합고리에 비편재화될 수 있다. 따라서 예를들면 상기
을 포함할 수 있다. 이 양전하가 취할 수 있는 위치는 화합물(Ⅰ)의 상태(고체 또는 용액), 용매의 종류, pH, 온도 또는 치환체의 종류에 따라 다양하다. 따라서 본 발명은 양전하가 질소원자에 편재되는 경우 또는 전체 융합고리에 비편재되는 모든 경우를 포함한다.
상기 화합물(Ⅰ)에서 카르복실 치환체(-COO)의 오른쪽 위에 표시된 부호
는 상기 카르복실기가 카르복실레이트 음이온임을 의미하는 것으로서 치환체 A의 양전하와 쌍을 이루어 분자내 염을 형성한다. 한편, 화합물(Ⅰ)은 생리적 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르일 수 있다. 생리적 또는 약학적으로 허용되는 염으로는 무기 염기성염, 암모늄염, 유기 염기성염, 무기 산부가염, 유기 산부가염 및 염기성 아미노산염을 언급할 수 있다. 무기 염기성염을 형성할 수 있는 무기 염기로는 알칼리금속(예. 소듐, 칼륨 등)또는 알칼리토금속(예, 칼슘)을 예를 들 수 있고; 유기 염기성염을 형성할 수 있는 유기 염기로는 프로카인, 2-페닐에틸벤질아민, 디벤질에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스-히드록시메틸아미노메탄, 폴리-히드록시알킬아민 또는 N-메틸글루코사민을 예로 들 수 있고; 무기산 부가염을 형성할 수 있는 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 질산 또는 인산을 예로 들 수 있고; 유기산 부가염을 형성할 수 있는 유기산으로는 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 포름산, 트리플루오로아세트산 또는 말레산을 예로 들 수 있고: 염기성 아미노산염을 형성할 수 있는 염기성 아미노산으로는 리신, 아르기닌, 오르니틴 또는 히스티딘을 예로 들 수 있다.
이들 염중에서 염기성염(예. 무기염기성염, 암모늄염, 유기염기성염 및 염기성아미노산염)은 화합물(Ⅰ)의 치환체 R0또는 A상에 산성기(들)(예. 카르복실기, 술포기등)이 있는 경우에 생성될 수 있는 염을 의미하고, 산부가염(예. 무기산부가염 및 유기산부가염)은 화합물(Ⅰ)의 치환체 R0또는 A상에 염기성 기(들)(예, 아미노기, 모노알킬아미노기, 디알킬아미노기, 시클로알킬아미노기, 아릴아미노기, 아르알킬아미노기, 시클로아미노기, 질소함유 복소환기등)이 존재하는 경우에 생성될 수 있는 염을 의미한다. 덧붙이면 산부가염은 또한 화합물(Ⅰ)의 분자내 염, 즉 4-위치의 카르복실(COOH)기 및 CH2A
·M
기[식중 M
는 무기산 또는 유기산으로부터 양성자(H
)를 제거함으로써 형성되는 음이온을 의미한다.]를 갖는 염을 포함한다 ; 이러한 음이온으로는 3-위치의 염화이온, 브롬화이온, 황산이온, p-톨루엔술포네이트이온, 메탄술포네이트이온, 트리플루오로아세트이온을 예로들 수 있는데, 이들은 화합물(Ⅰ)의 4-위치의 카르복실레이트(COO
)기 및 3-위치의 CH2A
기에 1몰의 산을 부가함으로써 형성된다. 화합물(Ⅰ)의 에스테르 유도체류는 분자내에 함유된 카르복실기를 에스테르화함으로써 유도되는 에스테르를 의미하는 것으로서 합성 중간 물질로 유용한 에스테르 및 생물이용적으로 불안정한 비독성 에스테르를 함유한다. 합성 중간물질로서 이용 가능한 에스테르의 예로는 C1~6알킬*에스테르, C2~6알케닐에스테르, C3~10시클로알킬에스테르, C3~10시클로알킬 C1~6알킬에스테르, C6~10아릴*에스테르, C7~12아르알킬*에스테르, 디-C6~10아릴메틸에스테르, 트리-C6~10아릴-메틸에스테르 또는 치환된 실릴에스테르를 들 수 있고: C1~6알킬*에스테르를 형성할 수 있는 "C1~6알킬*기"로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 벤질옥시메틸, 2-메틸술포닐에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2, 2, 2-트리클로로에틸, 2-요오도에틸, 아세틸메틸, p-니트로벤조일메틸, p-메실벤조일메틸, 프탈이미도메틸, 숙신이미도에틸, 벤젠술포닐메틸, 페닐티오메틸, 디메틸아미노에틸, 피리딘-1-옥시도-2-메틸, 메틸술피닐메틸 또는 2-시아노-1, 1-디메틸에틸을 예로 들 수 있고 ; C2-6알케닐에스테르를 형성할 수 있는 C2~6알케닐기로는 상술한 것들, 즉 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 메탈릴, 1, 1-디메틸알릴 또는 3-메틸-3-부테닐을 예로 들 수 있고 ; C3~10시클로알킬에스테르를 형성할 수 있는 C3~10시클로알킬기로는 상술한 것들, 즉 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보르닐 또는 아다만틸을 예로 들 수 있고; C3~10시클로알킬 C1~6알킬에스테르를 형성할 수 있는 C3~10시클로알킬 C1~6알킬기로는 상술한 것들, 즉 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸을 들 수 있고: C6-10아릴*에스테르를 형성할 수 있는 "C6~10아릴*기"로는 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 비페닐릴, p-니트로페닐 또는 p-클로로페닐을 들 수 있고; C7~12아르알킬*에스테르를 형성할 수 있는 "C7~12아르알킬*기"로는 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 페닐프로필, 나프틸메틸, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 1-인다닐, 페나실 또는 3, 5-디-t-부틸-4-히드록시벤질이고; 디-C6~10아릴-메틸 에스테르를 형성할 수 있는 디-C6~10아릴-메틸기로는 상술한 것들, 즉 벤즈히드릴 또는 비스(p-메톡시페닐)메틸을 들 수 있고: 트리-C6~10아릴-메틸에스테르를 형성할 수 있는 트리-C6~10아릴-메틸기로는 상술한 것들, 즉 트리틸을 들 수있으며 ; 그리고 치환된 실릴에스테르를 형성할 수 있는 치환된 실릴기로는 상술한 것들, 즉 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 또는-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-를 들 수 있다. 상기 에스테르는 4-위치의 에스테르를 포함한다. 4-위치에 상술한 에스테르기를 갖는 이러한 화합물들은 CH2A
·M
의 분자내염을 형성 한다. 식중 M
는 3-위치의 것을 설명한 상기 정의와 동일한 의미를 갖는다.
생물이용적으로 불안정하고 비독성인 에스테르로는 페니실린 및 세팔로스포린의 분야에서 이용될 수 있는 것으로 확인된 것들을 또한 본 발명에서 편리하게 이용할 수 있으며, 이런 것들의 예로는 C2~6알카노일옥시 C1~6알킬에스테르, 1-(C1~6알콕시)C1~6알킬에스테르 또는 1-(C1~6알킬티오)C1~6알킬에스테르를 들 수 있다. C2~6알카노일옥시 C1~6알킬에스테르의 예로는 아세톡시메틸에스테르, 1-아세톡시에틸 에스테르, 1-아세톡시부틸 에스테르, 2-아세톡시에틸 에스테르, 프로피오닐옥시메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르를 들 수 있다. 1-(C1~6알콕시)C1~6알킬 에스테르의 예로는 메톡시메틸에스테르, 에톡시에틸에스테르, 이소프로복시메틸 에스테르, 1-에톡시메틸 에스테르 또는 1-메톡시에틸 에스테르를 들 수 있다. 1-(C1~6알킬티오)C1~6알킬 에스테르의 예로는 메틸티오메틸 에스테르 또는 에틸티오메틸 에스테르를 들 수 있다. 본 발명은 상술한 에스테르 유도체류 이외에도, 생체내에서 화합물(1)로 전환될 수 있는 생리적 또는 약학적으로 허용되는 화합물을 포함한다. 합성 중간물질로 이용 가능한 상술한 에스테르 및 생물이용적으로 불안정한 비독성 에스테르는 4-위치의 에스테르도 포함한다. 이러한 4-위치의 에스테르는 통상적으로 CH2A
·M
의 분자내 염을 형성한다. 식중 M
는 상기에서 정의한 3-위치의 것과 동일하다.
화합물(Ⅰ)이 히드록실기를 갖는 경우, 히드록실기는 보호될 수도 있다. 히드록실기를 보호하는데 이용가능한 기로는 β-락탐 및 유기화학의 분야에서 히드록실기를 보호하기 위해 통상적으로 이용되는 것들이 포함되며, 상기한 C206알카노일기 이외에도 치환된 옥시카르보닐기 t-부틸기 C7~12아르알킬*기 디-C6~10아릴-메틸기 트리-C6~10아릴-메틸기, 1-(C1~6알콕시)C1~6알킬기, 1-(C1~6알킬티오)C1~6알킬기 및 치환된 실릴기, 2-테트라히드로피라닐 또는 4-메톡시-4-테트라히드로피라닐 등의 아세탈잔기를 예로 들 수 있다.
화합물(Ⅰ)이 상기한 것 이외의 아미노기를 부가적으로 갖는 경우, 아미노기는 보호될 수도 있다. 이러한 아미노기를 보호하는데 이용되는 기로는 상기한 아미노기의 보호에 언급된 것들을 다시 예시하게 된다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)중에서 치환체 R0가 질소-함유 복소환기(Ra)이거나 아실기(Rb)인 것은 광범위한 항균 스펙트럼을 가지며, 세균성 박테리아에 의한 인간 및 동물의 여러 종류의 질병, 예를들면 호흡기로 또는 비뇨통로의 감염에 대한 예방 및 치료를 위하여 이용될 수 있다. 항균 화합물(Ⅰ)(R0=Ra또는 Rb)의 항균 스펙트럼의 특징은 하기와 같다 ;
(1)여러 종류의 그람-음성 박테리아에 대한 현저하게 강한 작용 ;
(2)그람-양성 박테리아(예, 스타필로코커스 아우레우스 또는 코린박테리움 디프테리아에)에 대한 강한 작용 ;
(3)공지의 세팔로스포린형 항생제에 의한 치료에 민감하지 않은 슈도모나스 아에루기노사에 대해 뛰어난 효과를 나타내며 ;
(4)여러 종류의 β-락타아제-생성 그람-음성 박테리아(예, 에스케리키아, 엔테로박터, 세라티아 또는 프로테우스속)에 대한 강한 작용.
특히 아미카신 또는 젠타마이신 같은 아미노글리코시드 항생제를 처방해 왔던 슈도모나스속에 속하는 박테리아에 대하여 항균 화합물(Ⅰ)은 이들 아미노글리코시드에 비할때 커다란 장점이라고 할 수 있는 눈에 띄게 낮은 독성으로 항균작용을 나타낸다.
한편 본 발명의 항균 화합물(Ⅰ)(R0=Ra또는 Rb)은 하기의 특징, 즉 뛰어난 안정성, 혈액내의 고농도, 효과의 오랜 지속 및 조직에서의 현저하게 높은 농도를 갖는다.
본 발명의 화합물(Ⅰ), 그의 염 또는 에스테르의 제조 방법은 하기에서 상세히 설명된다. 화합물(Ⅰ)또는 그의 염 또는 에스테르는 공지의 방법 또는 그와 유사한 방법으로 생산할 수 있다.
제조방법(1): 화합물(Ⅰa)의 합성.
(R0=Ra; Rc질소-함유 복소환기를 나타낸다.)
[예]
(1-1): 하기에 나타낸 7-아미노화합물(Ⅱ)또는 그 염 또는 에스테르(염 및 에스테르에 대하여는 하기에서 설명된다)를 일반식 RaHal(식중, Ra는 질소-함유 복소환기이고 Hal은 할로겐원자, 즉 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다)로 나타내지는 화합물 또는 그 염과 반응시킴으로서 화합물(Ia)(R0=Ra)을 합성할 수 있다.
반응 도식은 하기와 같다 ;
(식중 기호 Ra는 질소함유 복소환기를 나타내고, Z, R4, R13, A 및 Hal은 상기에서 정의한 바와 동일하다)
화합물 RaHal의 할로겐 원자(Hal)로는 불소가 가장 자주 사용된다. 화합물 RaHal의 염의 예로는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트 또는 포스메이트같은 무기산 부가염, 포르페이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트 같은 유기산 부가염을 들 수 있다. 반응은 일반적으로 화합물 RaHal 또는 그 염을 7-아미노화합물(Ⅱ)또는 그 염 또는 에스테르를 물 또는 수성용매내 실온(약 15∼30℃)에서 혼합함으로써 수행한다. 화합물 RaHal이 7-아미노화합물(Ⅱ)와 반응하기전에 가수분해되는 것을 방지하기 위하여 반응 용액의 pH를 조절하는 것이 필요하다. 최적 pH 범위는 6∼8.5이다. 반응계에서 반응중에 형성된 수소 할로겐화물을 제거하기 위해서 탈산성화제(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 등의 무기염기, 트리에틸아민, 트리-(n-프로필)아민, 트리-(n-부틸)아민, 디이소프로필에틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 피리딘, 루티딘, γ-콜리딘, N, N-디메틸아닐리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘 또는 N-메틸모르폴린 등의 삼차아민류, 또는 프로필렌옥시드 또는 에피클로로히드린 등의 알킬렌옥시드)를 이용한다. pH가 지나치게 알칼리쪽으로 변이되는 것을 방지하기 위하여, 염산, 브롬산, 황산, 질산 또는 인산 등의 무기산을 이용하기도 한다. 수성 용매를 이용하는 경우에 물과 혼합할 유기용매의 예로는 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르 또는 디이소프로필 에테르 등의 에테르류, 포름아미드, N, N-디메틸포름아미드 또는 N, N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류 이외에도 디메틸술폭시드, 술폰란, 또는 헥사메틸포스포르아미드를 들 수 있다. 화합물 RaHal의 양은 1몰의 7-아미노 화합물(Ⅱ)에 대해 통상적으로 1∼3몰, 바람직하게는 1∼2몰이다. 반응 시간은 7-아미노 화합물(Ⅲ)및 화합물 RaHal의 종류, 이용되는 용매의 종류 및 반응 온도에 따라 다양하지만, 통상적으로 1분∼48시간, 바람직하게는 15분-3시간이다.
하기에 나타낸 화합물(IX)또는 그의 염 또는 에스테르를 일반식 A'(식중 A'는 4, 5-위치에 융합고리를 형성하는 임의로 치환된 티아졸이다)의 화합물 또는 그의 염과 반응시킴으로써 7-아미노 화합물(Ⅱ)을 생산할 수도 있다.
(식중 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다)따라서 반응도식은 하기와 같다 ;
이 반응은 실질적으로 제조방법(1-2)에서 언급될 친핵 치환반응과 동일하다.
화합물 RaHal 및 그염은 공지의 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 쉽게 제조할 수 있다.
상술한 방법에 따라 예를들면 하기의 일반식을 갖는 화합물을 합성할 수 있다.
화합물 RaHal이 지나치게 반응성이 강하고 쉽게 가수분해되는 경우에는 반응을 무수 트리에틸아민 같은 유기 염기의 존재하에 무수 디메틸술폭시드 같은 곳에서 수행할 수 있다. 이 방법에 따라, 예를들어 하기의 일반식을 갖는 화합물을 합성할 수 있다.
상기 반응은 유기산(예, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 아세트산 또는 부티르산), 또는 무기산(예, 염산, 황산, 또는 탄산)의 존재하에 수행되기도 한다. 이런 경우에도 또한 RaHal의 할로겐원자(Hal)로는 불소가 가장 자주 이용된다. 반응은 통상적으로 디메틸 포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 클로로포름, 메탄올, 아세토니트릴, 벤젠, 아세톤 또는 물 등의 용매 또는 그의 임의의 혼합물내에서 수행된다. 반응 온도는 0℃∼150℃의 범위이고, 바람직하게는 20°∼80℃이다. 반응 시간은 통상적으로 30분∼20시간의 범위이다. 이 방법에 따라 예를들어 하기의 일반식을 갖는 화합물을 합성할 수 있다.
(1-2): 화합물(Ⅱ)의 제조를 위한 출발물질로 설명된 바 있는 출발 화합물(IX)또는 그 염 또는 에스테르를 화합물 RaHal 또는 그 염과 반응시킨 후 티아졸 화합물 A'(식중 A'는 상기에서 정의한 바와 동일하다)를 반응 생성물과 더 반응하도록 함으로써 상응하는 화합물( Ia)(R0=Ra)를 합성한다. 반응 도식은 하기와 같다 ;
(식중 기호 Ra는 질소-함유 복소환기를 나타내고. 기호 Z, R4, R13, R5, A 및 Hal은 모두 상기에서 정의한 바와 동일하다.)
출발 화합물(IX), 그의 염 및 에스테르, 화합물 RaHal 및 그 염으로는 상술에서 언급한 것들을 예시할 수 있다. 티아졸 화합물 A' 및 그 염에 대한 상세한 설명은 하기에서 이루어진다. 제조방법(1-1)의 반응을 적용할 수 있다.
제조방법(2): 화합물(Ib)(R0=Rb; Rb는 아실기를 나타전다.)의 합성
[예]
(2-1): 7-아미노 화합물(Ⅱ)또는 그의 염 또는 에스테르를 일반식 RbOH(식중 Rb는 아실기를 나타낸다)로 표시되는 카르복실산 또는 그의 염 또는 반응성 유도체와 반응시킴으로써 화합물(Ib)(R0=Rb)를 합성할 수 있다. 반응 도식은 하기와 같다 :
(식중 기호 Rb는 아실기를 나타내고, 기호 Z, R4, R13및 A는 상기에서 정의한 바와 동일하다.)
이것은 카르복실산 RbOH 또는 그의 염 또는 반응성 유도체를 이용하여 7-아미노 화합물(Ⅱ)를 아실화하는 방법이다. 이 방법에서 유리 형태의 카르복실산 RbOH, 그의 염 또는 반응성 유도체가 7-아미노 화합물(Ⅱ)의 7-아미노기의 아실 화제로서 이용된다. 보다 구체적으로 유리산 RbOH 또는 무기염, 유기염, 산할로겐화물, 산아지드, 산무수물, 혼합산 무수화물, 활성아미드, 활성에스테르 또는 활성티오에스테르등의 유리산 RbOH의 반응성 유도체가 아실화를 위해 이용된다. 무기염으로는 알칼리금속염 (예, 소듐염, 칼륨염 등)또는 알칼리토금속염 (예, 칼슘염 등)을 언급할 수 있고 , 유기염으로는 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 1-부틸디메틸아민염, 디벤질메틸아민염, 벤질디메틴아민염, N, N-디메틸아닐린염, 피리딘염 또는 퀴놀린염을 언급할 수 있고 : 산할로겐화물로는 산염화물 또는 산브롬화물을 언급할 수 있고 ; 혼합산 무수화물로는 모노-C1~6알킬 탄산혼합무수화물(예, 유리산 RbOH와 예를들어, 모노메틸탄산, 모노에틸탄산, 모노이소프로필탄산, 모노이소부틸탄산, 모노-t-부틸탄산, 모노벤질탄산, 모노(p-니트로벤질)탄산, 또는 모노알릴탄산과의 혼합산무수화물, C1~6지방족카르복실산 혼합 무수화물(예, 유리산 RbOH와 예를들어 아세트산, 트리클로로아세트산, 시아노아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 이소발레르산, 피발산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산 또는 아세토아세트산과의 혼합산 무수화물). C7-12방향족 카르복실산 혼합 무수화물(예, 유리산 RbOH와 예를들어, 벤조산, p-톨루산 또는 p-클로로벤조산과의 혼합산 무수화물), 유기 설폰산 혼합 무수화물(예, 유리산 RbOH와, 예를들어 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과의 혼합산 무수화물)을 언급할 수 있고 ; 활성 아미드로는 질소함유 복소환 화합물로 활성화한 아미드(예, 유리산 RbOH와 예를들어 피라졸, 이미다졸 또는 벤조티아졸과의 산아미드, 이들 질소-함유 복소환 화합물은 상술한 C1~6알킬기, C1~6알콕시기, 할로겐원자, 옥소기, 티옥소기 또는 C1~6알킬티오기 등에 의해 임의로 치환될 수 있다.)를 언급할 수 있다. 활성에스테르로는 β-락탐 및 펩티드 합성 분야에서 동일한 목적으로 이용될 수 있는 것들을 모두 사용할 수 있으며, 그 예로는 유기 인산 에스테르(예, 디에톡시 인산 에스테르 또는 디페녹시 인산)-이외에도 p-니트로페닐에스테르, 2, 4-디니트로페닐 에스테르, 시아노메틸 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르, N-히드록시 프탈이미도 에스테르, 1-히드록시벤조트리아졸 에스테르, 6-클로로-1-히드록시벤조트리아졸 에스테르, 1-히드록시-1H-2-피리돈 에스테르를 들 수 있다. 활성 티오에스테르의 예로는 방향족 복소환 티올 화합물로 활성화한 에스테르(예, 2-피리딜티오 에스테르, 2-벤조티아졸릴티오에스테르, 이들 복소환은 상술한 C1~6알킬기, C1~6알콕시기, 할로겐원자 또는 C1~6알킬티오기에 의해 치환 가능하다.)를 들 수 있다. 한편, 7-아미노 화합물(Ⅱ)는 유리형, 그의 염 또는 에스테르로 이용될 수 있다. 7-아미노 화합물(Ⅱ)의 염의 예로는 무기염기성염, 암모늄염, 유기염기성염, 무기산 부가염 또는 유기산 부가염을 들 수 있다. 무기 염기성염으로는 알칼리금속염(예, 소듐염 또는 칼륨염)및 알칼리토금속염 (예, 칼슘염)을 들 수 있고 ; 유기 염기성염으로는 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, t-부틸디메틸아민염, 디벤질메틸아민염, 벤질디메틸아민염, N, N-디메틸아닐린염, 피리딘염 또는 퀴놀린염을 예로 들 수 있고 ; 무기산 부가염으로는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트 또는 포스페이트를 예로 들 수 있고 ; 유기산 부가염으로는 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트를 들 수 있다. 7-아미노 화합물(Ⅱ)의 에스테르로는 이미 화합물(Ⅰ)의 에스테르 유도체로 언급한 에스테르를 또한 설명할 수 있고, 보다 구체적으로는 C1~6알킬*에스테르, C2~6알케닐에스테르, C3~10시클로알킬에스테르, C3-6시클로알킬 C1~6알킬에스테르, C6-10아릴*에스테르, C7~12아르알킬*에스테르, 디-C6~10아릴-메틸에스테르, 트리-C6-10아릴-메틸에스테르 또는 C2~6알카노일옥시 C1~6알킬에스테르이다. 출발물질 RbOH는 그의 염 및 반응성 유도체와 함께 공지의 방법 또는 그와 비슷한 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 화합물 RbOH의 반응성 유도체를 반응 혼합물로부터 분리한 후 7-아미노 화합물(Ⅱ)와 반응시키거나 또는 분리하기 전의 화합물 RbOH의 반응성 유도체를 함유하는 반응 혼합물을 7-아미노 화합물(Ⅱ)와 반응하도록 할 수 있다. 카르복실산 RbOH를 그의 유리산 또는 염의 상태로 이용할 때에는 적절한 축합화제를 이용한다. 축합화제로는 N, N'-디-치환된 카르보디이미드류(예, N, N'-디-시클로헥실카르보디이미드); 아졸리드류(예, N, N'-카르보닐디이미다졸 또는 N, N'-티오카르보닐디이미다졸); 탈수제(예, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1, 2-디히드로퀴놀린, 포스포러스옥시클로라이드 또는 알콕시아세틸렌); 2-할로겐화피리디늄염(예, 2-클로로피리디늄 메틸 요오드 또는 2-플루오피리디늄 메틸 요오드)을 들 수 있다. 이들 축합제를 이용한 반응은 카르복실산 RbOH의 반응성 유도체를 거쳐 진행되는 것으로 사려된다. 이들 반응은 일반적으로 반응을 방해하지 않는 용매내에서 수행된다. 이들 용매의 예로는 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 디이소프로필 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등의 에테르 : 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트 또는 n-부틸 아세테이트 등의 에스테르 ; 디클로로메탄, 디클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 트리클렌 또는 1, 2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 ; n-헥산, 벤젠 또는 톨루엔등의 탄화수소 ; 포름아미드, N, N-디메틸포름아미드 또는 N, N-디메틸아세트아미드등의 아미드 , 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 메틸이소부틸케톤등의 케톤 ; 또는 아세토니트릴 또는 프리피오니트릴 등의 니트릴 이외에도 디메틸술폭시드, 술폴란, 헥사메틸포스포르아미드 또는 물 등의 단일 또는 병행사용을 들 수 있다. 아실화제(RbOH)의 양은 7-아미노 화합물(Ⅱ)1몰에 대하여 통상적으로 1∼5몰, 바람직하게는 1-2몰이다. 반응 온도는-80∼80℃의 온도범위내이고, 바람직하게는-40∼50℃, 가장 바람직하게는-30∼30℃이다. 반응 시간은 7-아미노 화합물(Ⅱ)및 카르복실산 RbOH의 종류, 용매의 종류(혼합용매를 사용하는 경우 혼합 비율도 포함)및 반응 온도에 따라 다양하지만, 통상적으로 1분∼72시간의 범위이고, 바람직하게는 15분∼3시간의 범위이다. 아실화제로서 산 할로겐화물을 이용하는 경우, 반응계로 부터 수소 할로겐화물을 방출되도록 하는 목적에서 탈산성화제의 존재하에 반응을 수행할 수 있다. 탈산성화제의 예로는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘 또는 탄산수소나트륨 등의 무기염기 ; 트리에틸아민, 트리(n-프로필)아민, 트리(n-부틸)아민, 디이소프로필에틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 피리딘, 루티딘, γ-콜리딘, N, N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘 또는 N-메틸모르폴린 등의 삼차아민 ; 또는 프로필렌옥시드 또는 에피클로로히드린 등의 알킬렌옥시드를 들 수 있다.
상기한 방법에 의해 상술에서 설명한 화합물(VII)를 합성할 수 있다. 반응 도식은 하기와 같다 ;
카르복실산(Ⅲ)은 공지의 방법 또는 그와 비슷한 방법에 따라 쉽게 제조할 수 있다.
(2-2): 하기 일반식(X)로 나타내지는 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르를 일반식 A'(식중 A'는 상기에서 정의한 바와 동일하다)로 나타내지는 티아졸화합물 또는 그의 염과 반응시킴으로써 화합물(Ib)(R0=Rb)를 합성할 수 있으며, 반응 도식은 하기와 같다 :
(식중 Rb는 아실기를 나타내고, Z, R4, R13, R5 및 A는 상기에서 정의한 바와 동일하다.)
이 반응에서 티아졸화합물 A' 또는 그의 염을 화합물(X)또는 그의 염 또는 에스테르화 반응시킴으로써 친핵 치환화를 유발시켜 그로부터 화합물(Ib)(R0=Rb)를 합성한다. 화합물(X)에서 R5는 히드록실기, 아실옥시기, 카르바모일옥시기, 치환된 카르바모일옥시기 또는 할로겐원자를 나타낸다. 화합물(X)는 유리상태, 또는 그 염 또는 에스테르로 이용될 수 있다. 화합물(X)의 염 및 에스테르는 상기한 제조방법 (3-1)의 7-아미노 화합물(Ⅱ)의 염 및 에스테르에 대해 언급한 것들이다. 화합물(X), 그의 염 및 에스테르는 공지의 방법 또는 그와 비슷한 방법에 의해 쉽게 제조할 수 있다. 한편, 티아졸 화합물 A'는 4, 5-위치에 융합고리를 형성하는 임의로 치환된 티아졸을 나타낸다 융합고리는 티아졸고리와 지환족, 벤젠 또는 5-~6-원 방향족 복소환 사이의 융합의 한 형태를 의미한다. 이러한 융합고리는 다른 지환족, 벤젠 또는 5-~6-원 방향족 복소환에 의해 더 융합될 수 있다. 4, 5-위치에 융합고리를 형성하는 임의로 치환된 티아졸(A')은 하기의 일반식으로 표시될 수 있다 ;
목적 화합물(Ib)의 A
기는 화합물(X)와 A11', A2'또는 A3'(A1', A2'또는 A3'는 각각 상술한 A1, A2또는 A3기이다)사이의 반응에 의해 얻어진다. 따라서 A1'의 m 및 A3'의 B는 상기에서 정의한 바와 동일하다. 나아가 A1', A2'및 A3'는 A1, A2및 A3에서와 동일한 방법으로 더 융합될 수 있으며 A1, A2및 A3의 것과 동일한 치환체를 가질 수 있다.
A1'의 예는 하기와 같다 :
A2'의 예는 하기와 같다 :
A3'의 예는 하기와 같다 :
티아졸 화합물 A'는 그 염으로도 이용될 수 있으며, 그 예로는 무기산부가염(예, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트 또는 포스페이트)또는 유기산부가염(예, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트)을 들 수 있다. 티아졸 화합물 A' 및 그 염은 일반적으로 참고 문헌에 기재된 방법 또는 그와 비슷한 방법에 따라 합성할 수 있다. 화합물(X)의 티아졸 화합물 A'에 의한 친핵 치환화는 잘 알려진 방법으로서 예를들면 제조방법(2-1)에 쓰여진 에테르, 에스테르, 할로겐화탄화수소, 탄화수소, 아미드, 케톤, 니트릴 또는 물 등의 용매내에서 통상적으로 수행된다. 한편, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 에틸렌 글리콜 또는 2-메톡시에탄올 등의 알코올 또한 마찬가지로 이용될 수 있다. 티아졸 화합물 A'이 액체 상태인 경우에는, 용매로도 작용할 수 있도록 하기 위해 화합물(X)에 대해 과량(예, 10∼200몰)을 사용하기도 한다. 이런 경우 상술한 용매의 사용은 불필요하거나 또는 티아졸 A'를 상술한 용매중 하나와 혼합된 용매로서 사용할 수 있다.
(2-2-1): R5가 아실옥시기, 카르바모일옥시기 또는 치환된 카르바모일옥시기인 경우
바람직한 용매는 물 및 물과 혼화되는 용매와 물의 혼합 용매이다. 물과 혼화되는 유기 용매중에서, 바람직한 것으로서는 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 아세토니트릴을 예로 들 수 있다. 친핵제 A'의 양은 화합물(X)1몰에 대해 통상적으로 1∼5몰이고, 바람직하게는 1-3몰이다. 반응은 10℃∼100℃의 온도범위, 바람직하게는 30℃∼80℃에서 수행된다. 반응 시간은 화합물(X)및 화합물 A'의 종류, 용매(혼합 용매인 경우 혼합 비율도 포함)의 종류 또는 반응 온도에 따라 달라지지만 통상적으로 30분-5일간, 바람직하게는 1-5시간이다. 반응은 pH 2∼8에서 수행하는 것이 유리하고, 바람직하게는 중성 pH 근처, 즉 pH 5∼8에서 수행한다. 반응은 2∼30당량의 요오드 또는 티오시아네이트의 존재하에서 쉽게 진행된다. 이들 염으로는 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 소듐티오시아네이트 및 칼륨티오시아네이트를 예로 들 수 있다. 상술에서 예시한 염이외에도 반응을 수월히 진행시키기 위해 트리메틸벤질암모늄 브로마이드, 트리에틸벤질암모늄 브로마이드 또는 트리에틸벤질암모늄 히드록시드 등의 표면-활성 사차 암모늄염을 사용하기도 한다.
(2-2-2); R5가 히드록실기를 나타내는 경우
반응은 예를들면, 일본국 특허 공개(고까이)제 소 58-43979호에 설명된 방법에 따라 유기 포스포러스 화합물의 존재하에 수행한다. 유기 포스포러스 화합물로는 o-페닐렌 포스포로클로리데이트, o-페닐렌 포스포로플루오리데이트, 메틸 o-페닐렌 포스페이트, 에틸 o-페닐렌 포스폐이트, 프로필 o-페닐렌 포스페이트, 이소프로필 o-페닐렌 포스페이트, 부틸 o-페닐렌 포스페이트, 이소부틸 o-페닐렌 포스페이트, s-부틸 o-페닐렌 포스페이트, 시클로헥실 o-페닐렌 포스페이트, 페닐 o-페닐렌 포스페이트, o-클로로페닐 o-페닐렌 포스페이트, p-아세틸페닐 o-페닐렌 포스페이트, 2-클로로에틸 o-페닐렌 포스페이트, 2, 2, 2-트리클로로에틸 o-페닐렌 포스페이트, 에톡시카르보닐메틸 o-페닐렌 포스페이트, 카르바모일메틸 o-페닐렌 포스페이트, 2-시아노에틸 o-페닐렌 포스페이트, 2-페닐술포닐에틸 o-페닐렌 포스페이트, 벤질 o-페닐렌 포스페이트, 1, 1-디메틸-2-프로페닐 o-페닐렌 포스페이트, 2-프로페닐-o-페닐렌 포스페이트, 3-메틸-2-부테닐 o-페닐렌 포스페이트, 2-티에닐메틸 o-페닐렌 포스페이트, 2-푸르푸릴메틸 o-페닐렌 포스페이트, 비스-o-페닐렌 포스페이트, 2-페닐-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-(p-클로로페닐)-1, 3, 2-벤조디옥사포스플-2-옥시드, 2-부틸-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-아닐리노-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-페닐티오-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-메톡시-5-메틸-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-클로로-5-에톡시카르보닐-1.3, 2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-메톡시-5-에톡시카르보닐-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 5-에톡시카르보닐-2'-페닐-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2, 5-디클로로-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 4-클로로-2-메톡시-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-메톡시-4-메틸-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2, 3-나프탈렌메틸 포스페이트, 5, 6-디메틸-2-메톡시-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2, 2-디히드로-4, 5, 6, 7-테트라클로로-2, 2, 2-트리메톡시-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-4, 5, 6, 7-테트라클로로-2, 2, 2-트리페녹시-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2, 2-에틸렌디옥시-2-메톡시-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-벤질-2, 2-디메톡시-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-4, 5-벤조-2, 2, 2-트리메톡시-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2, 2, 2-트리페녹시-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2, 2-(o-페닐렌디옥시)-2-페녹시-1, 3, 2벤조디옥사포스폴, 2-클로로-2, 2-디히드로-2, 2-(o-페닐렌디옥시)-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴-2, 2디히드로-2-메톡시-2, 2-(o-페닐렌디옥시)-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2, 2, 2-트리클로로-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 9, 10-페난트렌디옥시트리메톡시프로포러스, o-페닐렌포스포로클로리다이트, o-페닐렌 포스포로브로미다이트, o-페닐렌포스포로플루오리다이트, 메틸 o-페닐렌 포스과이트, 부틸 o-페닐렌 포스파이트 메톡시카르보닐메틸 o-페닐렌 포스파이트, 페닐 o-페닐렌 포스파이트, p-클로로( 또는 p-니트로)페닐 o-페닐렌 포스파이트, 2-페닐-1, 2, 3-벤조디옥사포스폴, 비스-o-페닐렌 포로포스파이트, 2-메톡시-5-메틸-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 5-아세틸-2-페녹시-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 9, 10-페난트렌포스포로클리다이트, 2-클로로-4-메틸-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 5-에톡시카르보닐-2-페닐-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 2-클로로-2-티옥소-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 2-페녹시-2-옥소-1, 3, 2-벤조디아자포스폴, 2-페녹시-1, 3, 2-벤즈옥사아자포스폴, 2, 2-디히드로-2-옥소-2-메톡시-4, 5-디메틸-1, 3, 2-디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2-옥소-2-클로로-4, 5-디메틸-1, 3, 2-디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2-옥소-2-(1-이미다졸릴)-4, 5-디메틸-1, 3, 2-디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2, 2-에틸렌디옥시-2-메톡시-4, 5-디메틸-1, 3, 2-디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2, 2-디메톡시-2-페녹시-4, 5-디메틸-1, 3, 2-디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2, 2, 2-트리메톡시-4, 5-디메틸-1, 3, 2-디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2, 2, 2-트리페녹시-4, 5-디메틸-1, 3, 2-디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2, 2, 2-트리에톡시-4, 5-디페닐-1, 3, 2-디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2, 2, 2-트리메톡시-4, 5-디페닐-1, 3, 2-디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2-옥소-2-메톡시-4,-5-디페닐-1, 3, 2-디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2, 2, 2-트리메톡시-1, 3, 2-디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2, 2, 2-트리메톡시-4-페닐-1, 3, 2-디옥사포스폴, 2.2-디히드로-2, 2, 2-트리메톡시-4-메틸-1, 3, 2-디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2, 2, 2-트리메톡시-4-메틸-5-페닐카르바모일-1, 3, 2-디옥사포스폴, 2, 2, 4, 5, 6, 7-헥사히드로-2, 2, 2-트리메톡시-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 2, 2'-옥시비스(4, 5-디메틸-2, 2-디히드로-1, 3, 2-디옥사포스폴)및 2, 2'-옥시비스(4, 5-디메틸-2, 2-디히드로-1, 3, 2-디옥사포스폴-2-옥시드)를 예로 들 수 있다. 반응을 위해서, 반응을 방해하지 않는 것이라면 어느 용매라도 사용할 수 있으며, 바람직하게는 상술한 에테르, 에스테르, 할로겐화 탄화수소, 탄화수소, 아미드, 케톤 및 니트릴을 단일 또는 혼합물로 사용한다. 특히 디클로로메탄, 아세토니트릴, 포름아미도, 포름아미드 및 아세토니트릴의 혼합물 또는 디클로로메탄 및 아세토니트릴의 혼합물은 바람직한 결과를 유도한다. 친핵제 A'및 유기 포스포러스 화합물의 양은 1 물의 화합물(X)에 대하여 각각 1~5몰 및 1~10몰이고, 바람직하게는 1~3몰 및 1~6몰이다. 반응은-80℃~50℃의 온도 범위내, 바람직하게는-40℃~40℃에서 수행된다. 반응시간은 통상적으로 1분-15시간 범위내이고, 바람직하게는 5분∼2시간이다. 반응계에 유기염기를 가할 수 있다. 유기 염기의 예로는 트리에틸아민, 트리-(n-부틸)아연, 디-(n-부틸)아민, 디이소부틸아민, 디시클로헥실아민 또는 2, 6-루티딘 등의 아민을 들 수 있다
가해질 염기의 양은 화합물(X)1몰에 대해 1~5몰이 바람직하다.
(2-2-3): R5가 할로겐원자를 나타내는 경우-바람직한 용매는 상술한 에테르, 에스테르, 할로겐화 탄화수소, 탄화수소, 아미드, 케톤, 니트릴, 알코올 및 물이다. 친핵제 A'의 양은 화합물(X)1몰에 대하여, 통상적으로 1~5몰, 바람직하게는 1∼3몰이다. 반응은 0-80℃의 온도 범위내, 바람직하게는 20∼60℃에서 수행된다. 반응 시간은 통상적으로 30분∼15시간이고, 바람직하게는 1~5시간이다. 반응을 가속화하기 위하여 반응을 탈할로겐화제의 존재하에서 수행할 수 있다. 이러한 탈할로겐화제로는 제조방법(2-1)에서 언급한 바 있는 무기염기, 삼차아민 및 알킬렌옥시드 등의 탈산성화제를 이용할 수 있고, 한편 친헥제 A'자체를 탈할로겐화제로 작용하도록 할 수도 있다. 이 경우에 화합물 A'는 화합물(X)1몰에 대하여 2몰 이상의 양으로 사용된다. R5로 나타내진 할로겐원자로는 염소, 브롬 및 요오드를 예로 들 수 있고, 바람직하게는 요오드이다. 식중 R5가 요오드인 화합물(X)는 예를 들면, 일본국 특허 공개(고까이)제 소 58-57390호에 기술된 방법 또는 그와 비슷한 방법에 따라 쉽게 제조할 수 있다.
여기에 기술된 방법에 따라, 예를 들어 상술한 화합물(VIII)또는 (VIII)를 합성할 수 있다. 반응 도식은 하기와 같다 :
화합물(Ⅲ)및 (Ⅳ)는 공지의 방법 또는 그와 비슷한 방법에 따라 쉽게 제조할 수 있다. 화합물(VII)및 (VIII)를 포함하여 하기 화합물(XI)은 또한 제조방법 (2-1)또는 (2-2)이외에도 이하에서 설명될 제조방법(2-3)에 의해 제조할 수 있다. 화합물(VII)는 또한 제조방법(2-1), (2-2)또는 (2-3)이외에도 이하에서 설명될 제조방법(2-4)에 의해서도 제조할 수 있다.
(2-3): 반응 도식은 하기와 같다 :
(식중 기호 R22'는 임의로 치환된 복소환기를 나타내고, 기호 Z, R4, R13, A 및 R3는 상기에서 정의한 바와 동일하다.)
이것은 일반식 R3"OH로 표시되는 화합물 또는 그의 반응성 유도제를 공지의 에테르화 반응으로 제조한 히드록시아미노 화합물(V)과 반응시킴으로써 화합물(XI)를 제조하는 방법으로서, R22'가
를 나타내는 경우 생성된 화합물(XI)는 각각(VII)또는 (VIII)이다. R3"는 R3에서 언급된 것과 동일한 임의로 치환된 탄화수소 잔기를 나타낸다. R3"OH는 그 자체 또는 그의 반응성 유도체의 형태로 이용될 수 있다.
R3"OH의 반응성 유도체는 히드록시이미노화합물(V)의 수소 원자와 함께 이탈되는 기를 갖는 것으로서, 일반식 R3"Y로 표시된다. 수소원자와 함께 이탈되는 기 Y로는 할로겐원자. 술포기 또는 모노-치환된 술포닐옥시기를 예로 들 수 있다. 할로겐원자로는 염소, 브롬 또는 요오드를 예로 들 수 있다. 모노-치환된 술포닐옥시기로는 C1~6알킬술포닐옥시 및 C6~10아릴술포닐옥시(예, 메틴술포닐옥시, 에틴술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시)를 들 수 있다. 화합물(V)의 C1~4알킬에테르 유도체로는 상술한 반응 유도체 이외에도 디아조메탄 또는 디아조에탄등의 C1~4디아조알칸 및 디메틸설페이트 또는 디에틸설페이트등의 디-C1~4알킬설페이트를 이용할 수 있다.
화합물(V)는 제조방법(2-1)에서 상술한 아실화방법 또는 제조방법(2-2)에서 상술한 친핵 치환방법에 의해 제조할 수 있다. 반응 도식은 각각 하기와 같다.
(x')(염 또는 에스테르를 포함한다.)
출발물질(XI)및 (X')는 공지의 방법 또는 그와 비슷한 방법에 따라 쉽게 제조할 수 있다. 화합물 R3"OH 및 그의 반응성 유도체 또한 공지의 방법 또는 그와 비슷한 방법에 따라 쉽게 제조할 수 있다.
(2-3-1): R3"OH를 사용하는 경우-
적절한 탈수제를 히드록시이미노 화합물(V)과 반응시킴으로써 화합물(XI)을 합성한다. 탈수제의 예로는 포스포러스 옥시클로라이드, 리오닐 클로라이드, 디알킬 아조디 카르복실레이트(통상적으로 포스핀 존재하에 이용된다)또는 N, N-디시클로헥실카르보디이미드를 예로 들 수 있으며, 트리페닐 포스핀 존재하의 디에틸 아조디카르복실레이트가 바람직하다. 트리테닐 포스핀 존재하에 디에틸 아조디카르복실레이트를 사용하는 반응은 통상적으로 상술한 에테르 또는 탄화수소 등의 무수 용매내에서 수행한다.
화합물(V)1몰에 대하여, 화합물 R3"OH, 에틸 아조카르복실레이트 및 트리페닐포스핀을 각각 1∼1.5몰씩 이용한다. 반응은 0∼50℃의 온도 범위에서 1∼4일간 걸린다.
(2-3-2): R3"Y를 사용하는 경유-R3"Y및 히드록시이미노 화합물(V)사이의 반응은 공지의 에테를화 반응으로서 용매내에서 수행한다. 용매의 예로는 상기 제조방법 (2-1)에서 언급된 바 있는 에테르, 에스테르, 할로겐화 탄화수소, 탄화수소, 아미드, 케톤, 니트릴, 알코올, 물 또는 이들로 이루어진 혼합물을 다시 예시할 수 있고, 바람직한 것은 물과 혼화할 수 있는 용매와 물과의 혼합물 (예, 수성메탄올, 수성에탄올, 수성아세톤 및 수성디메틸술폭시드)이다. 반응은 또한 적절한 염기의 존재하에서 쉽게 진행시킬 수 있다. 염기의 예로는 알칼리금속염(예, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨)또는 알칼리금속 수산화물(예, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)등의 무기염기를 들 수 있다. 이 반응은 pH 7.5∼8.5의 완충용액에서 수행될 수 있다. 1몰의 출발 화합물(V)에 대한 시약 R3"Y및 염기의 몰수는 각각 1-5및 1∼10이고, 바람직하게는 1∼3및 1∼5이다. 반응 온도는-30℃∼100℃의 범위내이고, 바람직하게는 0℃∼80℃이다. 반응 시간은 10분∼15시간의 범위이고, 바람직하게는 30분∼5시간이다.
(2-3-3): C1~4디아조알칸을 사용하는 경우-반응은 통상적으로 용매내에서 수행한다. 이용되는 용매로는, 예를들면 상술한 에테르 및 탄화수소이다. 히드록시이미노 화합물(V)를 용매에 용해 시키고 거기에 디아조알칸 화합물을 가함으로써 반응을 진행 시킨다. 화합물(V)1몰에 대하여 시약은 1∼10몰, 바람직하게는 1~5몰을 사용한다. 반응을-50℃∼20℃의 비교적 낮은 온도 범위, 바람직하게는-30℃∼0℃에서 수행한다. 반응 시간은 1분-5시간의 범위, 바람직하게는 10분∼1시간이다.
(2-3-4): 디-C1~4알킬설페이트를 사용하는 경우-반응을 물 또는 물과 혼화되는 용매 및 물의 혼합용매내에서 수행한다. 혼합용매는 제조방법 (3-3-2)에서 언급한 것들이다. 본 반응은 통상적으로 무기염기, 예를 들면, 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등의 알칼리금속 수산화물의 존재하에서 실시한다. 화합물(V)1몰에 대하여 사용되는 시약은 0.5∼10몰의 양, 바람직하게는 1∼2몰의 양이다. 반응 온도는 20℃∼100℃의 온도 범위이고, 바람직하게는 50℃∼100℃이다. 반응 시간은 10분∼5시간 범위이고, 바람직하게는 30분~3시간이다.
(3-4): 반응 도식은 하기와 같다 :
(식중 기호 Z, R4, R13, α, R1, R2및 R3는 상기에서 정의한 바와 동일하다.)
이것은 화합물(VI)를 일반식 R1C(=S)NH2로 표시되는 티오우레아 또는 그의 유도체와 반응 시킴으로써 최종 생성물(VII)를 합성하는 방법이다. 화합물(VI)는 유리상태 또는 그의 염 또는 에스페르의 형태로서 애용된다 화합물(VI)의 X는 염소, 브롬 또는 요오드등의 할로겐원자를 나타낸다. 화합물(VI)의 염으로는 제조방법(3-1)에서 예시 되었던 7-아미노 화합물(Ⅱ)의 염(예, 무기염기성염, 암모늄염, 유기염기성염, 무기산부가염 또는 유기산부가염)이 포함된다. 화합물(VI)의 에스테르 또한 제조예(3-1)에서 예시한 7-아미노 화합물(Ⅱ)의 에스테르(C1~6알킬*에스테르, C2-6알케닐에스테르, C3~10시클로알킬에스테르, C3~6시클로알킬 C1~6알킬에스케르, C6~10아릴*에스테르, C7~12아르알킬*에스테르, 디-C6~10아릴-메틸에스테르, 트리-C6-10아릴-에틸 에스테르 및 C2~6알카노일옥시 C1~6알킬 에스테르)를 언급할 수 있다. 출발 화합물(VI)는 하기 일반식으로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 반응성 유도체를 상술한 7-아미노 화합물(Ⅱ)또는 그의 염 또는 에스테르를 상기 제조방법(3-1)에 기술된 방법에 따라 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(식중 기호는 상기에서 정리한 바와 동일하다.)
하기 일반식으로 나타내지는 화합물 또는 그의 반응성 유도체는 공지의 방법 또는 그와 비슷한 방법에 따라 쉽게 제조할 수 있다.
화합물(VI)및 R1C(=S)NH2사이의 반응은 통상적으로 용매내에서 수행된다. 용매로는 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디에틸에테르 등의 에테르, 메탄올, 에탄올 및 n-프로판올 등의 알코을 또는 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드 등의 아미드를 예로 들 수 있다. R1C(=S)NH2로 표시되는 리오우레아 또는 그의 반응성염의 양은 화합물 (VI)에 대하여 통상적으로 1∼5몰, 바람직하게는 1∼3몰이다. 반응은 0℃∼100℃의 온도 범위, 바람직하게는 20∼60℃에서 수행한다. 반응 시간은 통상적으로 30분∼15시간의 범위, 바람직하게는 1-5시간이다.
상술한 제조방법(2-1)`(2-4)에 의해 제조된 화합물(Ib)가 치환체 Rb에 히드록시이미노( 또는 치환된 히드록시이미노)기를 갖는 경우, 즉 화합물(VII), (VIII)및 기타의 경우, 화합물(Ib)가 신(Z)-및 안티(E)-이성질체의 혼합물로서 얻어지는 경우가 있다.
상술한 제조방법(2-1)~(2-4)에서, 화합물(VII)및 화합물(VIII)를 포함하여 화합물(XI)가 신(Z)-및 안티(E)-이상질체의 혼합물로서 얻어지는 경우도 있다. 혼합물로부터 목적하는 신-이성질체를 분리하기 위해서, 공지의 방법 또는 그와 비슷한 방법을 적용할 수 있다. 적용할 수 있는 방법의 예로는 예를 들어 용해도 또는 결정도의 차이를 이용한 분획법, 크로마토그래피를 이용한 분리법, 또는 각각의 에스테르 유도체간의 가수분해 속도의 차이를 이용한 분리법을 들 수 있다.
제조방법(3): 화합물(Ⅰ)(Ro=Rc; Rc=아미노-보호기를 나타낸다)
[예]
(3-1): 7-아미노 화합물(Ⅱ)또는 그의 염 또는 에스테르를 옥시카르보닐화제 등의 아미노-보호제와 반응하도록 함으로써(Ⅰ)(Ro=Rc)을 합성할 수 있다.
옥시카르보닐화제의 예로는 치환된 옥시카르보닐 할로겐화몰(예, 할로겐은 염소, 불소 또는 요오드이다). 치환된 옥시카르보닐 아지드, 치환된 옥시카르본산 무수화물, 치환된 윽시카르보닐 술퍼드 또는 치환된 옥시카르보닐 아졸리드(아졸의 예는 이미다졸, N-메틸이미다졸, 트리아졸, 2-리오옥사졸린 또는 2-옥스옥사졸라딘이다)를 들 수 있다. 반응은 통상적으로 용매내, 바람직하게는 무수용매내에서 수행된다. 이러한 용매로는 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 디이소프로필에테르 또는 에틴렌글리콜디메틴에테르 등의 에테르, 디클로로메탄, 클로로메탄, 클로로포름, 탄소테트라클로라이드. 트리클렌 또는 1, 2-디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소, 아세토니트릴 등의 니트릴, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올 등의 알코올, n-헥산, 벤젠 또는 톨루엔 등의 탄화수소, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포러스 트리아미드 등의 아미드, 또는 디메틸술폭시드 등의 술폭시드를 단일 또는 혼합용매로 이용할 수 있다. 옥시카르보닐화제의 양은 통상적으로 7-아미노 화합물(ll)1몰에 대하여 1∼5몰, 바람직하게는 1∼2몰이다. 반응은-80℃∼80℃ 의 범위, 바람직하게는-40℃-50℃ 의 온도범위, 가장 바람직하게는-30℃∼30℃에서 수행한다. 반응 시간은 7-아미노 화합물(Ⅱ)및 옥시카르보닐화제의 종류, 용매의 종류 및 반응 온도에 따라 다양하지만, 1분∼48시간의 범위, 바람직하게는 10분∼2시간이다. 옥시카르보닐화제로 치환된 옥시카르보닐 할로겐화물을 이용하는 경우, 반응은 반응계로부터 수소 할로겐화물을 방출시키고자하는 목적에서 탈산성화제의 존재하에 수행할 수 있다. 탈산성화제로는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘 또는 탄산수소나트륨 등의 무기염기, 트리에틸아민, 트리-(n-프로필)아민, 트리-(n-부틸)아민, 디이소프로필에틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 피리딘, 루티딘, γ-콜리딘, N, N-디메틸아닐리닌, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘 또는 N-메틸오르폴린 등의 삼차아민 : 또는 프로필렌옥시드 또는 에피클로로히드린 등의 알킬텐옥시드를 예로 들 수 있다.
(3-2): 화합물(ⅩII)또는 그의 염 또는 에스테르를 티아졸 화합물 A'(식중A'는 상기에서 정의한 바와 동일하다.)또는 그의 염과 반응하도록 함으로써 화합물(Ic)(R=oRc)를 또한 합성할 수 있다.
반응 도식은 하기와 같다 :
(식중 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다)
본 발명은 실질적으로 제조방법(2-2)에서 언급한 것과 동일하다. 출발 화합물(XII). 그의 염 및 에스테르는 상기 제조방법(3-1)에서 설명한 것과 동일한 방법에 따라 쉽게 제조할 수 있다. 즉, 옥시카르보닐화제를 화합물(IX)또는 그의 염 또는 에스테르와 반응하도록 함으로써 화합물(XII)를 합성한다.
상술한 제조방법(1)∼(3)후에, 필요하다면 보호기의 제거 및 정제를 실시함으로써 본 발명의 최종 생성물(Ⅰ)을 수득한다. 보호기의 제거 및 정제의 방법은 하기와 같다 ;
보호기 제거의 방법 : 상술한 대로, β-락탐 및 펩티드 합성의 분야에서는 아미노-보호기가 충분히 연구되었고, 아미노기를 보호하는 방법이 확립되어 있다. 아미노-보호기 제거의 방법 또한 확립되어 있으며, 본 발명에서도 보호기를 제거하기 위하여 이러한 공지의 기술을 적용한다.
예를들면, 모노할로겐화아세틸기 (클로로아세틸, 브로모아세틸 등)는 티오우레아를 이용하여 제거할 수 있고 ; 알콕시카르보닐기 (메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 등)는 산 (예, 염산)을 이용하여 제거할 수 있고, 아르알킬옥시카르보닐기 (예, 벤질옥시카르보닐. p-메틸벤질옥시카르보닐 또는 p-니트로벤질옥시카르보닐)는 촉매환원에 의해 제거할 수 있으며 ; 2, 2, 2-트리클로로에톡시카르보닐은 아연 및 산 (예, 아세트산)올 이용하여 제거할 수 있다. 한편, 중간물질인 화합물(Ⅰ)이 에스테르화된 경우에는 에스테르 잔기를 공지의 방법 또는 그와 비슷한 방법에 따라 제거할 수 있다. 예를 들면, 2-메틴술포닐에틸 에스테르는 알칼리를 이용하여 제거 가능하고 ; 아르알킬 에스테르 (벤질 에스테르, p-메톡시벤질에스테르, p-니트로벤질에스테르 등)는 산 (예, 트리플루오로아세트산)을 이용하여 또는 촉매환원의 방법에 의해 제거 가능하고; 2, 2, 2-트리클로로에틸 에스테르는 아연 및 산 (예, 아세트산)을 이용하여 제거 가능하고 : 실릴 에스테르 (예, 트리메틴실릴에스테르 또는 t-부틴디메틸실릴에스테르)는 물만을 이용하여 제거할 수 있다.
화합물(Ⅰ)의 정제방법 : 상술한 제조방법 (1)∼(3)에서 자세히 설명한 방법에 따라 생성시킨 후, 필요에 따라 상술한 방법을 실시하여 보호기를 제거시킨 반응 혼합물내의 화합물 (Ⅰ)은 추출, 컬럼-크로마토그래퍼, 침전 및 재결정등이 공지의 방법에 의해 분리하고 정제할 수 있다. 한편 이렇게 분리한 화합물(Ⅰ)을 목적하는 생리적으로 허용 가능한 염 또는 생물 이용적으로 불안정한 비독성 에스테르로 전환 시킬 수 있다.
세펨 화합물[(Ⅰ), Z=S]의 술폭시드[(Ⅰ), Z=S→O]는 화합물[(Ⅰ), Z=S]을 공지의 방법대로 산화시킴으로써 제조할 수 있다. 세펨 고리의 황원자의 산화에 적절한 산화제로는 산소, 과산, 히드로퍼록시드 또는 과산화수소를 예로 들 수 있으며. 과산은 산화 반응기에서 산을 퍼록시드와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 이러한 과산으로는 퍼아세트산, 퍼벤조산 또는 p-클로로퍼벤조산이 자주 이용된다. 반응은 통상적으로 용매내에서 수행되는데 용매로는 디옥산 또는 테트라히드로푸란 등의 에테르 : 디클로로메탄, 클로로포름 또는 클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 유기산 ; 또는 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드 등의 아미드를 예로 들 수 있다. 반응 온도는-20℃-80℃의 범위이고, 바람직하게는 가능한 낮은 온도, 즉-20℃∼20℃ 이다. 일반적으로 세펨 화합물[(Ⅰ), Z=S]을 산화시키면 5-배위를 갖는 술폭시드가 생성되는 것이 알려져 있다. R-및 5-술폭시드는 이들 사이의 용해도의 차이 또는 크로마토그래피에서의 이동 속도의 차이를 이용하여 분리할 수 있다. 술폭시드를 수득하기 위한 상기 산화는 상술한 제조방법 (1)∼(3)이전 또는 이후에 행해질 수 있다.
본 발명의 화합물(VII)및 (VIII)을 포함하여 화합물(Ⅰ)는 공지의 페니실린 및 세팔로스포린 제제처럼 주사제, 캡술, 정제 또는 과립으로서 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 투약량은 상술한 세균성 박테리아에 의해 감염된 사람 및 동물의 체중의 1kg 에 대해 3∼4 조제로서 0.5~80mg/1일 이고, 바람직하게는 1∼20mg/1일 이다. 주사용 제제의 담체로는 증류수 또는 생리식염수를 예로 들 수 있다. 캡슐, 분말, 과립 또는 정제로 이용될때, 화합물(Ⅰ)을 공지의 약학적으로 허용되는 부형제(예, 전분, 말토오스, 수크로오스, 탄산칼슘 또는 인산칼슘), 결합제(예, 전분, 아라비아고무, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀루로오스 또는 결정성 셀루로오스), 윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트 또는 활석)및 붕해제(예, 카르복시메틸칼슘 또는 활석)과 혼합한다.
화합물(Ⅰ)을 함유하는 제약 조성물은 공지의 방법으로 제조한다. 조성물은 통상적으로 적어도 하나의 화합물(Ⅰ)또는 그들이 염 또는 에스테르를 상술한 담체 또는 부형제와 혼합함으로써 제조한다. 전체 조성물에 대한 화합물(Ⅰ)의 비율을 통상적으로 5∼100%(w/w)이고, 바람직하게는 캡슐, 정제 또는 과립등의 고체 조성물일 경우에 20∼100% (w/w)이고, 주사제 등의 액체 조성물일 경우에 5∼30% (w/w)이다.
화합물(Ⅰ)또는 그의 생리적 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 예를 들면 에스케리키아콜리에 의한 비뇨 통로의 감염에 대처한 주사제로서 바람직하게 투여된다. 이런 경우에 투약량은 성인의 체중 1kg 에 대하여 3∼4 분할 조제로서 1∼20mg/kg 의 범위내이다. 주사제는 화합물( I ), 그의 염 또는 에스테르를 생리식염수에 용해 시키거나 현탁시킴으로써 쉽게 제조할 수 있다.
본 발명은 하기의 참고예 및 실시예에서 더 설명되지만, 본 발명이 어떠한 방식으로든 이러한 실시예 및 단순한 예에 국한되는 것은 아니며, 이 정도의 변화가 본 발명의 범위에서 벗어나는 것은 아니다.
참고에 및 실시예의 컬럼-크로마토그래피의 용출은 BOF254(E.머크사 제품)를 TLC판으로 이용하고, 컬럼-크로마토그래피의 용출을 위한 용매를 전개 용매로 이용하고, UV 검출기를 검출 수단으로 이용하는 TLC (얇은 막 크로마토그래퍼)의 방법으로 관찰하면서 실시한다.
컬럼의 실리카-겔로서 E. 머크사 제품의 키젤겔60 (230~400메쉬)을 이용한다. "세파덱스"는 파마시아 파인케미칼(Pharmacia Fine Chemicals)제품이다. XAD-2 수지는 롬 ＆ 하아스 사(Rohm ＆ Haas Co.)제품이다. NMR 스펙트럼은 내부 또는 외부 표준으로서 테트라메틴실란을 이용하는 XL-l00A(100MHz)-, EM 390(90MHz)-, EM 360(60MHz)-또는 T60(60MHz)-형 분광게로 결정하고, 모든 δ값은 ppm으로 나타내었다.
혼합용매의 괄호안의 수치는 혼합된 각 용매의 부피 비율을 의미한다. 용매의 "%"는 l00ml의 각 용액의 용해시킨 그램수를 의미한다. 참고예 및 실시예의 기호는 각각 하기의 의미를 나타낸다 :
s : 단일선
d : 이중선
t : 삼중선
q . 사중선
Abq : AB 형 사중선
d.d : 이중 이중선
m : 다중선
br. : 넓은
J : 커플링 상수
Hz : 헤르쯔
mg : 밀리그램
g : 그램
ml : 밀리리터
l : 리터
% : 퍼센트
DMSO : 디메틸술폭시드
D2O : 산화 듀테륨
CDCl3: 듀테로클로로포름
[참고예 1]
7β-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산.
500ml 의 테트라히드로푸란 및 500ml 의 물이 혼합물에 157g의 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 현탁 시킨다. 현탁액에 141g 의 탄산수소나트륨을 교반하며 조금씩 가한다. 혼합물에 5℃ 에서 20분간 교반하며 150g의 2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세틸 클로라이드 히드로크로하이드를 가하고, 혼합물을 1시간동안 더 교반시킨다 반응의 완결 후 10% 염산으로 반응 혼합물의 pH를 3.0으로 조절하고, 1ℓ씩의 에틸아세테이트-테트라히드로푸란 (1 : 1)혼합물로 두번 추출한다
추출물을 무수확산마그네슘으로 건조 시킨 후 감압하에 용매를 증발시켜 무색의 분말을 수득하고, 이를 20ml의 에틸아세테이트로 연화(硏和)하고 여과시켜 수집함으로써 253g의 상기 화합물을 수득한다.
원소분석 : C20H20CIN5O9S2
계산치(%): C, 41.85 ; H, 3.51 ; N, 12.20.
실측치(%): C, 41.39 ; H, 3.57 ; N, 11.94.
IR 스펙트럼
: 1780, 1740, 1700, 1655, 1540, 1410.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)δ : 2.20(3H, s), 3.45 ＆ 3.68(2H, ABq, J=18Hz), 3.65(2H, s), 3.92(3H, s), 4.38(2H, s), 4.79 ＆ 5.09(2H, ABq, J=13Hz), 5.18(1H, d, J=5Hz), 5.85(1H, d.d, J=5Hz ＆ 8Hz), 7.44(1H, s), 9.66(1H, d, J=8Hz), 12.85(1H, br.s)
[참고예 2]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산.
테트라히드로푸란-물(1 : 1)의 혼합물 500ml에 150g의 7β-2-[2-(플로로아세트아미도티아졸-4-일)-2(z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 용해시킨다. 용액에 51g의 소듐 N-메틸디티오카르바메이트를 가하고, 혼합물을 20℃에서 세시간 동안 교반 시킨다. 반응 혼합물에 200ml의 에틸아세테이트를 가한다. 유기층을 제거하고, 10%의 염산을 이용하여 수성층의 pH 를 4.0으로 조절하여 유성물질의 침전을 유발시키고, 이를 테트라히드로푸란-에틸아세테이트(1 : 1)의 혼합물 1ℓ로 추출한다. 수정층을 200ml의 1-부탄올로 더 추출한다. 추출물을 혼합하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증발시킨다. 잔류물에 200ml 의 에틸아세테이트를 가하고, 혼합물을 교반시킨다. 침전된 결정을 여과로써 수집하여 90g 의 상기 화합물을 수득한다.
원소분석 : C18H18N5O8S2
계산치(%): C, 42.19 ; H, 4.30 ; N, 13.55.
실측치(%): C, 41.94 ; H, 4.11 ; N, 13.59.
IR 스펙트럼
: 1770, 1710, 1620, 1520.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)δ : 2.20(3H, s), 3.43 ＆ 3.65(2H, ABq, J=18Hz), 3.63(2H, s), 3.86(3H, s), 4.78 ＆ 5.06(2H, ABq, J=13Hz), 5.14(1H, d, J=5Hz), 5.79(1H, d.d, J=5Hz ＆ 8Hz), 6.73(1H, s), 7.17(2H, br.), 9.56(1H, d, J=8Hz).
[참고예 3]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산.
100ml의 디메틸포름아미드에 23g의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트산을 용해시킨다. 용액에 15g의 1-히드록시벤조트리아졸 및 20.6g 의 디시클로헥실카르보디이미드를 가하고, 혼합물을 20℃에서 1.5 시간동안 교반 시킨다. 불용성 물질을 여거한다. 얼음 냉각하에 여과액을 100ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 31g의 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 및 28ml의 트리에틸아민의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 20℃에서 세시간동안 교반한다. 혼합물에 500ml의 에테르를 가하고, 생성된 침전물을 여과로써 수집한 후 100ml 의 물에 용해 시킨다. 10% 염산을 이용하여 생성된 수용액의 PH 를 3.0으로 조절하고 200ml씩의 메틸에틸케톤으로 두번 추출한다. 추출액을 물로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시켜 고체를 수득하고 이를 에틸 아세테이트로 세척함으로써 31g의 상기 화합물을 수득한다.
IR 스펙트럼
: 1780, 1720, 1660,
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO)δ : 1.30(3H, t, J=7.5Hz), 2.25(3H, s), 3.45~3.65(4H, m), 4.20(2H, q, J=7.5Hz), 4.70 ＆ 5.10(2H, ABq, J=18Hz), 5.25(2H, d, J=5Hz), 5.90(1H, d.d, J=SHz ＆ 8Hz), 6.90(1H, s), 7.20~7.80(2H, br.), 9.80(1H, d, J=7.5Hz).
[참고예 4]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-알릴옥시이미노아세트아미도]-3-(3-옥시부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산.
50ml의 디메틸포름아미다에 13g의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-알릴옥시이미노아세트산을 용해시킨다.
용액에 8g의 1-히그록시벤조트리아졸 및 10.3g의 디시클로헥실카르보디이미드를 가하고, 혼합물을 20℃ 에서 세시간 동안 교반 시킨다. 불용성 물질을 여과하고, 얼음 냉각하에 50ml 의 디메틸포름아미드에 용해시킨 16g의 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 및 10g의 트리에틴아민에 여과액을 가한다. 반응 혼합물을 20℃ 에서 3시간동안 교반하고, 500ml 의 디에틸에테르를 가한 후 에테르층을 제거함으로써 불용성물질을 수득한다. 불용성 물질을 50ml의 물에 용해 시키고, 수용약의 pH를 3.0 으로 조절하여 조상태의 표제 화합물을 수득하고, 이를 에틸아세테이트 및 테트라히드로푸란 (1 : 1)의 혼합물 500ml에 용해시키고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 활성탄소로 처리한 후 감압하에 용매를 제거시킴으로써 무정형 분말상의 표제 화합물 25g을 수득한다.
IR 스펙트럼
: 1780, 1720, 1660, 1620.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)δ : 2.30(3H, s), 3.45~3.66(4H, m), 4.64(2H, d, J=6Hz), 4.80~5.10(2H, ABq, J=18Hz), 5.23(2H, d, J=9Hz), 5.26(2H, d, J=5Hz), 5.90(1H, d.d, J=5Hz ＆ 9Hz), 5.90~6.20(1H, m), 6.80(1H, s), 7.20~8.00(2H, br.), 9.83(1H, d, J=9Hz).
[참고예 5]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산.
20ml의 디메틸포름아미드에 6.0g의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-t-부톡시카르보닐메톡시이미노아세트산을 용해시킨다. 용액에 3.5g의 1-히드록시벤조트리아졸 및 4.4g의 디시클로헥실카르보디이미드를 용해시키고, 혼합물을 20℃ 에서 세시간동안 교반시킨다. 불용성 물질을 여거하고, 20ml의 디메틸포름아미드에 용해 시킨 6.2g 의 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 및 4.0g의 트리에틴아민에 얼음 냉각하에 여과액을 가한다. 반응 용액을 20℃에서 여러시간동안 교반시킨다. 200ml의 디에xlf에테르에 반응 혼합물을 가하고, 에테르층을 제거한다. 잔류물을 50ml의 물에 용해시킨다. 10% 염산을 이용하여 수용액의 pH를 4 로 조절하여 결정의 침전을 유발 시킨다. 여과하여 결정을 수집하고 물 및 디에틸에테르로 차례로 세척한 후 건조시켜 10g의 표제 화합물을 수득한다.
IR 스펙트럼
: 1790, 1710, 1660, 1530.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)δ : 1.50(9H, s), 2.20(3H, s), 3.40~3.60(4H, m), 4.40(2H, s), 4.80 ＆ 5.10(2h, ABq, J=14Hz), 5.20(1H, d, J=5Hz), 5.80(1H, d.d, J=5Hz ＆ 8Hz), 6.70(1H, s), 7.20~7.80(2H, br.), 9.30(1H, d, J=8Hz).
[참고예 6]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-t-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산.
30ml의 N, N-디메틸포름아미드에 16g의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-t-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트산을 용해시킨다. 용액에 8.0g의 1-히드록시벤조트리아졸 및 11g의 디시클로헥실카르보디이미드를 가하고, 혼합물을 20℃에서 10시간 동안 교반시킨다. 불용성 물질을 여거하고 여과액을 50ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 16g의 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 및 10g의 트리에틸아민의 현탁액에 가한다 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물에 500ml의 디에틸에테르를 가한다. 에테르층을 제거하고 잔류물을 100ml의 물에 용해시킨다. 10% 염산을 이용하여 혼합물의 pH를 4.0으로 조절하고 결정을 침전시킨다. 여과하여 결정을 수집하고, 물 및 디에틸에테르로 차례로 세척하고 건조시킴으로써 25g의 상기 화합물을 수득한다.
IR 스펙트럼
: 1780, 1730, 1700, 1680, 1530.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)δ : 1.35(15H, s), 2.25(3H, s), 3.40~3.60(4H, m), 4.80~5.10(2H, ABq, J=14Hz), 5.25(1H, d, J=5Hz), 5.80(1H, d.d, J=5Hz ＆ 8Hz), 6.70(1H, s), 7.20~7.80(2H, br.), 9.30(1H, d, J=8Hz).
[참고예 7]
7β-[2-(5-t-부톡시카르보닐아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산.
4ml의 디플로로메탄에 302mg의 2-(5-t-부톡시카르보닐아미노-1, 2, 4-티 아디 아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트산을 가한 후 208mg의 포스포러스 펜타클로라이드를 가한다. 혼합물을 얼음 냉각하며 15분간 교반시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물에 헥산을 가한다. 혼합물을 감압하에 건조 상태까지 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨다. 생성된 용액을 5ml의 디메틸아세트아미드에 용해시킨 300mg의 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 및 0.6ml의 트리에틸아민의 용액에 가하고, 혼합물을 30분간 얼음 냉각하에 교반시킨다. 반응 혼합물에 10ml의 물에 용해시킨 1g의 인산용액을 가하고, 생성된 혼합물을 메틸 에틸 케톤(10ml)으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에 용매를 증발시킨다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 가하고 용매를 다시 증발시켜 390mg의 상기 화합물을 수득한다.
IR 스펙트럼
: 2980, 2940, 1780, 1715, 1540, 1370, 1245, 1150, 1040, 855.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)δ : 1.56(9H, s), 2.20(3H, s), 3.43 ＆ 3.70(2H, ABq, J=18Hz), 3.65(2H, s), 4.00(3H, s), 4.80 ＆ 5.12(2H, ABq, J=12Hz), 5.18(1H, d, J=4.5Hz), 5.88(1H, d.d, J=9Hz ＆ 4.5Hz), 9.63(1H, d, J=9Hz).
[참고예 8]
7β-[2-(5-아미노-1, 2.4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산.
200ml의 디클로로메탄에 11g의 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 현탁시킨다. 현탁액에 14g의 비스트리메틸실릴아세트아미드를 가하고, 완전히 용해될 때까지 실온에서 혼합물을 교반시키고 얼음물 중탕에서 냉각시킨다. 이 용액에, 14g의 2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세틸클로라이드를 가하고 혼합물을 잠시동안 교반하고, 6g의 디메틸아세트아미드를 가한다. 전체 혼합물을 얼음 냉각하며 60분간 교반시킨다. 디클로로메탄을 증발시켜 버리고 잔류물을 메틸 에틸 케톤에 용해시키다. 용액을 물로 세척하고 건조시킨다. 용매를 증발시키고 디에틸 에테르를 잔류물에 가하여 미세한 침전물을 수득하고, 이를 여과하여 수집함으로써 12.5g의 상기 화합물을 수득한다.
IR 스펙트럼
: 3300, 3000, 1780, 1720, 1620, 1520, 1410, 1260, 1150, 1040.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)δ : 1.25(3H, t, J=7Hz), 2.18(3H, s), 3.41 ＆ 3.63(2H, ABq, J=18Hz), 3.62(2H, s), 4.18(2H, q, J=7Hz), 4.76 ＆ 5.06(2H, ABq, J=13Hz), 5.14(1H, d, J=4.8Hz), 5.82(1H, d.d, J=8Hz ＆ 4.8Hz), 8.00(2H, br.), 9.48(1H, d, J=8Hz).
[참고예 9]
4, 5, 6, 7-테트라히드로-6-메틸벤조티아졸
24g의 4-메틸클로로헥사논, 63ml의 이소프로페닐 아세테이트 및 0.4g의 과라톨루엔술폰산을 포함하는 혼합물을 환류하에 7.5시간 동안 가열하고, 반응하지 않은 이소프로페닐 아세테이트를 감압하에 증발시킨다. 잔류물에 0.5g의 중탄산 나트륨을 가한 후 감압하에 증류시켜 30.7g의 에놀 아세테이트(bP 40 100∼105℃)를 수득한다. 에놀 아세테이트를 100ml의 디클로로메탄에 용해시킨다. 혼합물에-40℃까지 냉각시킨 32g의 브롬을 적가한다. 그리고, 혼합물에 100ml의 메탄올을 가하고 실온에서 2일간 방치한다. 용매를 증발시키고 잔류물에 60ml의 디메틸아세트아미드 및 12g의 티오포름아미드를 가한다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물에 100ml의 물 및 100ml의 에틸 아세테이트를 가하고 혼합물에 중탄산나트륨을 가하여 중화시킨다. 분리된 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 감압하에 증류시킴으로써 13g의 상기 화합물(bP 30~125℃)을 수득한다.
NMR 스펙트럼(d6-CDCl3)δ : 1.10(3H, d, J=6Hz), 1.58~3.33(7H, m), 8.53(1H, s).
[참고예 10]
4, 5, 6, 7-테트라히드로-5-( 또는 7-)메틸벤조티아졸
25ml의 3-메틸 시클로헥사논, 63ml의 이소프로페닐 아세테이트 및 0.4g의 파라톨루엔술폰산을 참고예 9에 설명한 것과 동일한 방법으로 반응시켜 29.89g의 에놀 아세테이트(bP 30∼95℃)를 수득한다. 에놀 아세테이트를 31g의 브롬 및 11.6g의 티오포름아미드와 차례로 반응시켜 13.7g의 상기 화합물(bp 75∼90℃)을 수득한다.
NMR 스펙트럼(d6-CDCl3)δ : 1.10(3H, d, J=6Hz), 1.40~3.30(7H, m), 8.53(1H, s).
[참고예 11]
7-메톡시-4, 5, 6.7-테트라히드로벤조티아졸
19g의 2-시클로헥세논, 31g의 N-브로모숙신이미드 및 100ml의 메탄올을 함유하는 혼합물에 냉각하에 진한 황산 9방울을 가하여 격렬한 반응을 일으킨 후 균질용액을 수득한다. 결정성 물질을 침전시키고 얼음-냉각하에 60분간 계속 교반한다. 감압하에 메탄올을 증발시키고 잔류물을 n-헥산에 용해시킨다. 생성된 용액을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔류물에 100ml의 디메틸아세트아미드 및 12g의 티오포름아미드를 가하고 혼합물을 50℃의 오일 중탕에서 30시간 동안 가열한다. 반응 혼합물에 107ml의 물 및 300ml의 아틸 아세테이트를 가하고 혼합물에 중탄산나트륨을 가하여 중화시킨다. 분리된 유기층을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 150g의 SiO2 및 용리 용매로서 아틸 아세테이트 및 n-헥산의 1 : 4(v/v)혼합물을 이용하는 실리카겔 컬럼크로마토그래퍼한다. 목적 화합물을 함유하는 분회을 수집하고 건조상태까지 농축시킴으로써 오일상의 상기 화합물 3.7g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δ : 1.70~2.30(4H, m), 2.70~3.00(2H, m), 4.33~4.67(2H, m), 8.60(1H, s).
[참고예 12]
7β-[2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 50ml의 트리플루오로아세트산에 13g의 7β-[2-(5-t-부톡시카르보닐아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 얼음 냉각하에 교반하며 가한다. 냉각 배드를 제거하고 30분간 교반을 계속한다. 트리플루오로아세트산을 감압하에 증발시킨다. 잔류물에 100ml의 에틸 아세테이트를 가하고 감압하에 에틸 아세테이트를 제거한다. 잔류물에 100ml의 디에틸 에테르를 가한다. 생성된 분말을 연화하고 여과하여 10g의 상기 화합물을 수득한다.
IR 스펙트럼
: 1770, 1730, 1700, 1680, 1520, 1400, 1180, 1140, 1040.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO) δ : 2.20(3H, s), 3.43 ＆ 3.64(2H, ABq, J=18Hz), 3.64(2H, s), 3.93(3H, s), 4.77 ＆ 5.07(2H, ABq, J=12Hz), 5.14(1H, d, J=4.8Hz), 5.82(1H, d.d, J=4.8Hz ＆ 8Hz), 8.00~9.00(2H, br.), 9.53(1H, d, J=8Hz).
[참고예 13]
7β-[2-(5-클로로-2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산
57ml의 디클로로메탄에-5℃∼-8℃로 냉각하며 2.39g의 2-(5-클로로-2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트산을 가하고, 2.13g의 포스포러스 펜타클라이드를 가하고 혼합물을 45분간 교반시킨다. 반응 혼합물에 150ml(30ml씩 나누어 사용한다.)의 헥산을 가하고 검은색 유성 침전물을 분리하고 헥산으로 세척하여 상응하는 조 염화물을 수득한다. 한편, 15ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨 2.06g의 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산의 용액을 15ml의 물에 용해시킨 2.06g의 탄산수소나트륨의 용액에 가하고, 생성된 혼합물에, 내부 온도를 0∼3℃로 유지시키면서 상기에서 수득한 염화물을 가한다. 그후에 5℃를 넘지 않는 온도에서 1시간 동안 혼합물을 교반시킨 후 실온에서 1시간 동안 더 교반시킨다. 반응 혼합물에 50ml의 메틸 에틸 케톤을 가하고 혼합물에 진한 염산을 가하여 산성화시킨다. 유기층을 분리하고 수성층을 메틸 에틸 케톤으로 추출한다. 유기층 및 추출물을 합하여 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시킴으로써 밝은 오렌지색 분말상의 상기 화합물 2.94g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3+d6-DMSO) δ : 2.23(3H, s), 3.24~3.73(2H, m), 3.50(2H, s), 4.01(3H, s), 4.21(2H, s), 4.91 ＆ 5.18(2H, ABq, J=13Hz), 5.05(1H, d, J=4.5Hz), 5.88(1H, d.d, J=4.5Hz ＆ 9Hz), 6.43(2H, br.), 8.79(1H, d, J=9Hz).
[참고예 14]
7β-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 13ml의 물 및 13ml의 테트라히드로푸란의 혼합물에 2.94g의 7β-[2-(5-클로로-2-클로로아세트아미도티 아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티 릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 용해시킨다. 혼합물에 1.15g의 소듐 N-메틸디티오 카르바메이트를 세번에 나누어 실온에서 교반하며 3시간 동안 가한다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 가하고, 아틸 아세테이트 층을 분리하여 버린다. 수성층을 진한 염산으로 산성화하고 200ml의 메틸 에틸 케톤으로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시킴으로써 2.28g의 상기 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO+CDCl3) δ : 2.1(3H, s), 3.3~3.75(2H, m), 3.57(2H, s), 3.90(2H, s), 4.81 ＆ 5.09(2H, ABq, J=13Hz), 5.07(1H, d, J=5Hz), 5.77(1H, d.d, J=5Hz ＆ 9Hz), 7.10(2H, br.), 9.46(1H, d, J=9Hz).
[참고예 15]
7β-t-부톡시 카르보닐아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산
500ml의 디메틸 술폭시드에 200g의 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 가한다. 여기에 실온에서 200g의 디-t-부틸카르보네이트를 가하고 혼합물을 16시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물에 200g의 얼음, 2ℓ의 물 및 1ℓ의 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 교반시킨다. 상분리 후 상층 상을 버린다. 수성층에 1ℓ의 에틸 아세테이트를 가하고, 거기에 교반하며 129g의 인산을 적가한다(pH 4). 완전히 혼합한 후, 상층을 분리하고 하층을 1ℓ의 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 합하고 2ℓ의 얼음물로 두번 세척한 후 1ℓ의 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시킨다. 잔류물에 100ml의 메틸렌클로라이드를 가하고, 생성된 혼합물을 농축시키고 건조시킴으로써 유리모양의 고체상의 상기 화합물 194g(수율 74%)을 수득한다.
원소분석 : C17H22N2O8S.1/2H2O
계산치(%) : C ; 48.22, H ; 5.47, N ; 6.62
실측치(%) : C ; 48.16, H ; 5.30, N ; 6.32
IR 스펙트럼
: 1780, 1720, 1520, 1370, 1320.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO) δ : 1.42(9H, s), 2.18(3H, s), 3.41 ＆ 3.62(2H, ABq, J=18Hz), 3.62(2H, s), 4.78 ＆ 5.06(2H, ABq, J=14Hz), 5.03(1H, d, J=5Hz), 5.45(1H, d.d, J=5Hz ＆ 8Hz), 7.83(1H, d, J=8Hz).
[참고예 16]
2-(5-t-부톡시카르보닐아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-t-부톡시카르보닐메톡시이미노아세트산 13g의 2-(5-t-부톡시카르보닐아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트산, 10.9g의 셀레늄 디옥시드및 200ml의 디옥산을 함유하는 용액을 80℃의 기름 중탕에서 교반하며 40분간 가열한다. 디옥산을 감압하에 증발시킨다. 잔류물에 200ml의 에틸아세테이트를 가하고 불용성 물질을 여과한다. 에틸 아세테이트를 감압하에 증발 시키고 잔류물을 100ml의 에탄올에 용해시킨다. 혼합물에 6.2g의 0-(t-부톡시카르보닐메틸)히드록실아민을 얼음 냉각하에 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반 시키고 에탄올을 감압하에 증발 시킨다. 잔류물에 100ml의 에틸 아세테이트 및 200ml의 물을 가하고 불용성 물질을 여거한다. 분리된 유기층에 5g의 중탄산나트륨 및 300ml의 물을 가하고 혼합물을 격결하게 진탕한다. 유기층을 버리고 수층에 100ml의 에틸 아세테이트를 가한다. 수층을 IN 염산으로 산성화하고 혼합물을 진탕한다. 에틸 아세테이트층을 분리하여 무수황산 마그네슘으로 건조시킨다. 에틸아세테이트를 제거함으로써 결정상의 상기 화합물 11g을 수득한다.
융점 128℃(분해)
NMR 스펙트럼(CDCl3) δ : 1.43(9H, s), 1.55(9H, s), 4.73(2H, s).
[참고예 17]
7β-[2-(5-t-부톡시 카르보닐아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산.
100ml의 디클로로메탄에 13g의 2-(5-t-부톡시카르보닐아미노-1, 2, 4-티아디 아졸-3-일)-2(Z)-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트산을 용해시키고 용액에 7g의 포스포러스 펜타클로라이드를 교반하며 얼음 냉각하에 가한다. 혼합물을 얼음 냉각하에 20분간 교반하고 용매를 감압하에 증발 시킨다. 잔류물을 n-헥산에 용해 시키고 n-헥산을 감압하에 증발 시킨다 잔류물을 10ml의 디클로로메탄에 용해 시키고, 이 용액을 10g의 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산, 16g의 비스(트리메틸실릴)아세트아미드 및 100ml의 디클로로메탄을 포함하는 혼합물에 용해 시킨다. 혼합물을 얼음 냉각하에 1시간 동안 교반하고, 감압하에 디클로로메탄을 증발 시킨다. 잔류물을 300ml의 에틸 아세테이트에 용해 시킨다. 용액을 물로 두번 세척하고 무수황산 마그네슘으로 건조 시킨다. 용매를 증발 시키고, 잔류물에 n-헥산을 가한다. 생성된 침전물을 여과로 수집하여 23g의 상기 화합물을 수득한다.
IR 스펙트럼
: 3250, 2960, 1780, 1715, 1540, 1370, 1205, 1150, 1060.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO) δ : 1.43(9H, s), 2.18(3H, s), 3.41 ＆ 3.65(2H, ABq, J=18Hz), 3.62(2H, s), 4.66(2H, s), 4.78 ＆ 5.06(2H, ABq, J=12Hz), 5.15(1H, d, J=4.8Hz), 5.86(1H, d.d, J=4.8Hz ＆ 8hz), 9.56(1H, d, J=8Hz).
[참고예 18]
7β-[2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-카르복시메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산.
50ml의 트리플루오로아세트산에 얼음 냉각하에 교반하며 23g의 7β-[2-(5-t-부톡시카르보닐아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 가한다. 냉각-배드를 제거한 후, 혼합물을 1.5시간 동안 교반 시킨다. 잔류물에 50ml의 에틸 아세테이트를 가하고, 감압하에 용매를 증발 시킨다. 잔류물에 50ml의 에틸 아세테이트를 가한다. 생성된 침전물을 연화하고 여과하여 17g의 상기 화합물을 수득한다.
IR 스펙트럼
: 1760, 1720, 1630, 1520, 1400, 1310, 1180, 1145.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO) δ : 2.20(3H, s), 3.41 ＆ 3.65(2H, ABq, J=18Hz), 3.63(2H, s), 4.65(2H, s), 4.78 ＆ 5.07(2H, ABq, J=12Hz), 5.15(1H, d, J=4.8Hz), 5.85(1H, d.d, J=4.8Hz ＆ 8Hz), 8.10(2H, br.), 9.48(1H, d, J=8hz).
[실시예 1]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(4, 5, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸륨-3-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트
아세트니트릴 및 물의 1 : 1 혼합물 200ml에 10g의 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미드]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산, 10g의 4, 5, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸 및 10g의 요오드화 칼륨을 용해 시키고 혼합물을 70℃에서 교반하며 1.5시간 동안 가열한다.
반응 혼합물에 200ml의 에틸 아세테이트를 가하고, 분리된 유기층을 버린다. 수층을 20% 수성에탄올을 용리액으로 사용하는 XAD-2 컬럼 크로마토그래피한다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합하고 동결 건조시킨다. 생성된 고체물질을 물을 용리액으로 사용하는 1H-20 컬럼 크로마토그래피한다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합하고 동결 건조시켜 2.0g의 상기 화합물을 수득한다.
원소분석 : C21H22N6O5S3.5/2H2O
계산치(%): C ; 43.51, H ; 4.69, N ; 14.50
실측치(%): C ; 43.66, H ; 4.55, N ; 14.25
IR 스펙트럼 (
) : 1775, 1675, 1615, 1540
NMR 스펙트럼(d6-DMSO-D2O)δ : 1.75~3.00(8H, m), 3.23 ＆ 3.55(2H, ABq, J=18Hz), 3.98(3H, s), 5.20(1H, d, J=4.8Hz), 5.81(1H, d, J=4.8Hz), 6.93(1H, s), 7.72(1H, s).
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(치환된 옥시이미노)아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 실시예 1에 설명한 것과 동일한 방법으로 여러 티아졸 화합물과 반응시켜 하기의 일반식을 갖는 실시예 2∼12의 화합물들을 수득한다.
[실시예 2]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-에톡시아미노아세트아미도]-3-[(4, 5, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸륨-3-일)메틸]-3-세 켕-4-카르복실레이트
화합물(Ⅶ')
원소분석 : C22H24N6O5S3.7/2H2O
계산치(%): C ; 43.20, H ; 5.11, N ; 13.74
실측치(%): C ; 43.09, H ; 4.87, N ; 13.64
IR 스펙트럼
: 1770, 1620, 1530, 1358
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)δ : 1.21(3H, t, J=7Hz), 1.47~3.00(8H, m), 3.13 ＆ 3.44(2H, ABq, J=18Hz), 4.08(2H, q, j=7Hz), 5.04(1H, d, J=4.8Hz), 5.26(2H, br, s), 5.66(1H, d.d, J=4.8Hz ＆ 8Hz), 6.68(1H, s), 7.14(2H, br, s), 9.41(1H, d, J=8Hz), 10.32(1H, s).
[실시예 3]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(4, 5-시클로펜테노티아졸륨-3-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실산
화합물(Ⅶ')
원소분석 : C20H20N6O5S3.3H2O
계산치(%): C ; 41.80, H ; 4.56, N ; 14.62
실측치(%): C ; 41.74, H ; 4.20, N ; 14.61
IR 스펙트럼
: 1770, 1610, 1530, 1340
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)δ : 1.80~2.20(2H, m), 2.70~3.20(4H, m), 3.83(3H, s), 5.07(1H, d, J=4.8Hz), 5.32(2H, br, s), 5.60~5.80(1H, m), 6.70(1H, s), 7.12(2H, br, s), 9.47(1H, d, J=8Hz), 10.14(1H, s).
[실시예 4]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(4, 5-시클로펜테노티아졸륨-3-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트
화합물(Ⅶ')
원소분석 : C21H22N6O5S3.2H2O
계산치(%): C ; 43.92, H ; 4.68, N ; 14.63
실측치(%): C ; 44.09, H ; 4.53, N ; 14.37
IR 스펙트럼
: 1770, 1620, 1530.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)δ : 1.21(3H, t, J=7Hz), 1.70~3.10(2H, m), 3.70~4.40(6H, m), 5.05(1H, d, J=4.8Hz), 5.31(2H, m), 5.67(1H, d.d, J=4.8Hz ＆ 8Hz), 6.68(1H, s), 7.14(2H, br, s), 9.43(1H, d, J=8Hz), 10.20(1H, s).
[실시예 5]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(4, 5-시클로헵테노티아졸륨-3-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트
화합물(Ⅶ')
원소분석 : C22H24N6O5S3.3H2O
계산치(%): C ; 43.86, H ; 5.02, N ; 13.95
실측치(%): C ; 43.45, H ; 4.60, N ; 13.84
IR 스펙트럼
: 1770, 1620, 1530, 1355
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)δ : 1.45~2.00(6H, m), 2.60~3.20(4H, m)3.82(3H, s), 5.01(1H, d, J=4.8Hz), 5.20~5.50(2H, m), 5.63(1H, d.d, J=4.8Hz ＆ 8Hz), 6.69(1H, s), 7.14(2H, br, s), 9.44(1H, d, J=8Hz), 10.20(1H, s).
[실시예 6]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(2-메틸-4, 5, 6.7-테트라히드로벤조티아졸륨-3-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트
화합물(Ⅶ')
원소분석 : C22H24N6O5S3.6H2O
계산치(%): C ; 40.24, H ; 5.52, N ; 12.80
실측치(%): C ; 39.87, H ; 4.99, N ; 12.99
IR 스펙트럼
: 1765, 1670, 1610, 1530, 1380
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)δ : 1.60~1.98(6H, m), 2.60~2.90(4H, m), 3.00(3H, s), 3.82(3H, s), 4.99(1H, d, J=4.8Hz), 5.40~5.70(3H, m), 6.69(1H, s), 7.14(2H, br, s), 9.47(1H, d, J=8Hz).
[실시예 7]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-알릴옥시이미노아세트아미도]-3-[(4, 5, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸륨-3-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트
화합물(Ⅶ')
원소분석 : C22H24N6O5S3.7/2H2O
계산치(%): C ; 44.27, H ; 5.01, N ; 13.47
실측치(%): C ; 44.22, H ; 4.76, N ; 13.32
IR 스펙트럼
: 1770, 1620, 1530, 1380, 1340
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)δ : 1.82(4H, m), 2.84(4H, s), 4.46~4.66(2H, m), 5.03(1H, d, J=4.8Hz), 5.08~6.00(6H, m), 6.69(1H, s), 7.14(2H, br, s), 9.48(1H, d, J=8Hz), 10.36(1H, s).
[실시예 8]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2 (2)-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(4, 5, 6, 7-테트히드로벤조티아졸륨-3-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트모노소듐염.
화합물(Ⅶ')
원소분석 : C24H26N6O7S3Na.5H2O,
계산치(%): C ; 39.95, H ; 5.06, N ; 11.65
실측치(%): C ; 39.91, H ; 4.59, N ; 11.80
IR 스펙트럼
: 1770, 1600, 1530, 1400, 1360
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)δ : 1.42(3H, s), 1.46(3H, s), 1.40~2.00(4H, m), 2.84(4H, m), 5.05(1H, d, J=4.8Hz), 5.16~5.48(2H, br.), 5.60~5.80(1H, m), 6.71(1H, s), 7.16(2H, br, s), 10.30(1H, s).
[실시예 9]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(2-플루오로에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(4, 5, 6.7-테트라히드로벤조티아졸륨-3-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트
화합물(Ⅶ')
원소분석 : C22H22N6O5S3F.4H2O,
계산치(%): C ; 41.44, H ; 4.74, N ; 13.18
실측치(%): C ; 41.72, H ; 4.72, N ; 13.40
IR 스펙트럼
: 1770, 1670, 1610, 1530, 1390, 1360
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)δ : 1.80(4H, m), 2.83(5H, m), 3.30(1H, ABq, J=18Hz), 4.10~4.23(1H, m), 4.30~4.56(2H, m), 4.85~5.00(1H, m), 5.06(1H, d, J=4.5Hz), 5.26(2H, m), 5.80(1H, d.d, J=4.5Hz ＆ 8Hz), 6.73(1H, s), 7.20(2H, br, s), 9.56(1H, d, J=8Hz), 10.36(1H, s).
[실시예 10]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[4.5.6, 7-테트라히드로-6-메틸 벤조티아졸륨-3-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트
화합물(Ⅶ')
원소분석 : C22H24N6S3O.9/2H2O
계산치(%): C ; 41.96, H ; 5.28, N ; 13.35
실측치(%): C ; 41.96, H ; 4.23, N ; 13.13
IR 스펙트럼
: 1770, 1670, 1620, 1535, 1385, 1350, 1040.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)δ : 1.05(3H, d, J=6Hz), 1.84~2.15 ＆ 2.70~3.10(7H, br), 3.82(3H, s), 5.04(1H, d, J=4.8Hz), 5.24(2H, br. s), 5.65(1H, d.d, J=8Hz ＆ 4.8Hz), 6.72(1H, s), 7.16(2H, br, s), 9.48(1H, d, J=8Hz), 10.32 ＆ 10.37(총 1H, 각각s).
[실시예 11]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(2-메톡시에톡시이미노)아세트아미 도]-3-[(4, 5, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸륨-3-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이 트
화합물(Ⅶ')
원소분석 : C23H25N6O6S3.7/2H2O
계산치(%): C ; 43.12, H ; 5.03, N ; 13.12
실측치(%): C ; 43.42, H ; 4.92, N ; 12.98
IR 스펙트럼
: 1780, 1670, 1620, 1535, 1040
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)δ : 1.50~2.00(4H, m), 2.55~3.00(4H, m), 3.26(3H, s), 3.4~3.8(2H, m), 3.9~4.3(4H, m), 5.06(1H, d, J=4.5Hz), 5.27(2H, br, s), 5.71(1H, d.d, J=4.5Hz ＆ 8Hz), 6.69(1H, s), 7.17(2H, br, s), 9.42(1H, d, J=8Hz), 10.29(1H, s).
[실시예 12]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(7-메톡시-4, 5, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸륨-3-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트.
화합물(Ⅶ')
원소분석 : C22H24N6O6S3.10H2O,
계산치(%): C ; 35.48, H ; 4.60, N ; 11.28
실측치(%): C ; 35.82, H ; 3.57, N ; 11.53
IR 스펙트럼
: 2950, 1775, 1680, 1620, 1540, 1390, 1355, 1145, 1115, 1040
NMR 스펙트럼(D2O)δ : 2.05(4H, br.), 2.84(3H, br.), 3.55(3H, s), 4.00(3H, s), 5.27(1H, d, J=4.8Hz), 5.16 ＆ 5.39(2H, ABq, J=14Hz), 5.86(1H, d, J=4.8Hz), 7.00(1H, s), 9.88(trace, s).
[실시예 13]
아세톤 및 물의 1:1혼합물 60ml에 3.0g의 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산, 3.0g의 4, 5, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸 및 3.0g의 요오드화 칼륨을 용해시키고 혼합물을 70℃에서 세시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 20ml씩의 에틸아세테이트로 두번 연화시킨다. 잔류물을 50ml의 물에 용해시키고 20% 수성 에탄올을 용리액으로 사용하는 XAD-2 컬럼 크로마토그래피한다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 물을 용리액으로 사용하는 1H-20 컬럼크로마토그래피한다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 감압하에 농축시키고 동결건조 시킴으로써 0.2g의 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(4, 5, 6, 7-테트라히드로티아졸륨-3-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트를 수득한다. 이 화합물은 IR 및 NMR스펙트럼이 일치하는 점으로 보아 실시예 1에서 수득한 화합물과 동일함을 알 수 있다.
[실시예 14]
20ml의 아세토니트릴 및 20ml의 포름아미드를 함유하는 혼합물에 4.1g의 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산을 현탁시키고, 연속하여-3O℃로 냉각시키면서 현탁액에 5.5g의 4, 5, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸 및 디클로로메탄에 용해시킨 20ml의 메틸-0-페닐렌 포스페이트 용액(2mmo1/ml)을 가한다.
혼합물을 2시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물에 40ml의 아세토니트릴을 가한다. 생성된 고체를 여과하고 20ml의 물에 현탁시킨다. 중탄산나트륨을 가하여 혼합물의 PH를 8.0으로 조절하고 20%의 수성에탄올을 용리액으로 사용하는 XAD-2컬럼 크로마토그래피한다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 감압하에 농축시키고, 동결건조시킴으로써 3.5g의 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(4, 5, 6, 7-테트라히드로티아졸륨-3-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트를 수득한다. 이 화합물은 IR 및 NMR의 스펙트럼이 동일한 점으로 보아 실시예 1에서 수득한 화합물과 동일한 것을 알 수 있다.
[실시예 15]
20ml의 플로로포름에 3.7g의 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산을 현탁시키고 혼합물에 4ml의 N-메틸-N-트리메틸실릴플루오로아세트아미드를 가한다. 혼합물이 균질 용액이 될때까지 20℃에서 교반시킨다. 용액에 3.3g의 트리메틸실릴 요오드를 가하고 혼합물을 20℃에서 10분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔류물에 9ml의 아세토니트릴 및 0.8ml의 테트라히드로푸란을 가하고 혼합물을 20℃에서 40분간 교반시킨다. 그리고 혼합물에 2.4g의 4, 5, 6, 7-테트라히드로티아졸을 가하고 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반시킨다.
반응 혼합물을 얼음 냉각하에 교반시키고 1ml의 물을 가한다. 침전된 고체를 여과하고 고체를 아세토니트릴 및 물의 4 : 1 혼합물을 용리액으로 사용하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피한다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 감압하에 농축시키고 동결건조 시킴으로써 0.4g의 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(4, 5, 6, 7-테트라히드로티아졸륨-3-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트를 수득한다. 이 화합물은 IR 및 NMR 스펙트럼이 동일한 점으로 보아 실시예 1에서 수득한 화합물과 동일한 것을 알 수 있다.
7β-[2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-(치환된 옥시이미노)아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산을 실시예 1에 설명한 것과 동일한 방법으로 여러 티아졸 화합물과 반응시킴으로써 하기의 일반식을 갖는 실시예 16∼21의 화합물들을 수득한다.
[실시예 16]
7-β-[2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(4, 5, 6, 7테트라히드로벤조티아졸륨-3-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트
화합물(Ⅷ')
원소분석 : C21H23N7O5S3.3H2O,
계산치(%): C ; 41.78, H ; 4.84, N ; 16.24
실측치(%): C ; 41.60, H ; 4.86, N ; 16.01
IR 스펙트럼
: 2950, 1770, 1670, 1610, 1520, 1385, 1340, 1035.
NMR 스펙트럼(d2-DMSO)δ : 1.23(3H, t, J=7Hz), 1.82(br.s)＆ 2.82(br.s)(총 8H), 4.16(2H, q, J=7Hz), 5.04(1H, d, J=4.8Hz), 5.26(2H, br. s), 5.86(1H, d.d, J=8Hz ＆ 4.8Hz), 8.10(2H, br. s), 9.41(1H, d, J=8Hz), 10.32(1H, s).
[실시예 17]
7β-[2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(6-메틸-4, 5, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸륨-3-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트
화합물(Ⅷ')
원소분석 : C22H23N7O5S3.5/2H2O
계산치(%): C ; 43.41, H ; 4.97, N ; 16.11
실측치(%): C ; 43.46, H ; 4.61, N ; 16.17
IR 스펙트럼
: 2950, 1775, 1680, 1615, 1520, 1390, 1350, 1040.
NMR 스펙트럼(d2-DMSO)δ : 1.05(3H, t, J=6Hz), 1.24(3H, t, J=7Hz), 1.90(br.) ＆ 2.90(br.)(총 7H), 4.16(2H, q, J=6Hz), 5.05(1H, d, J=4.8Hz), 5.29(2H, br. s), 5.69(1H, d.d, J=8Hz ＆ 4.8Hz), 8.16(2H, br. s), 9.46(1H, d, J=8Hz), 10.28 ＆ 10.32(각각 0.5H, 각각 s).
[실시예 18]
7β-[2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(5-( 또는 7-)메틸-4, 5, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸륨-3-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트
화합물(Ⅷ')
원소분석 : C22H25N7O5S3.5/2H2O,
계산치(%): C ; 43.41, H ; 4.97, N ; 16.11
실측치(%): C ; 43.39, H ; 4.49, N ; 16.43
IR 스펙트럼
: 2960, 1775, 1680, 1620, 1520, 1385, 1350, 1040.
NMR 스펙트럼(d2-DMSO)δ : 1.24(3H, t, J=7Hz), 1.00~1.30(3H, m), 1.70~2.10(br.s)＆ 3.00~2.60(br.s)(총 7H), 4.15(2H, q, J=7Hz), 5.04(1H, d, J=4.8Hz), 5.22(2H, br. s), 5.68(1H, d.d, J=8Hz ＆ 4.8Hz), 8.12(2H, br. s), 9.42(1H, d, J=8Hz), 10.38(1H, s).
[실시예 19]
7β-[2-(5-아미노-1.2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(4, 5-시클로펜테노티아졸륨-3-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트
화합물(Ⅷ')
원소분석 : C20H21N7O5S3.3H2O,
계산치(%): C ; 40.74, H ; 4.62, N ; 16.63
실측치(%): C ; 40.53, H ; 4.39, N ; 16.36
IR 스펙트럼
: 1770, 1680, 1615, 1525, 1390, 1360, 1040
NMR 스펙트럼(d2-DMSO)δ : 1.24(3H, t, J=7Hz), 4.16(2H, q, J=7Hz), 5.05(1H, d, J=4.8Hz), 5.70(1H, d.d, J=8Hz ＆ 4.8Hz), 8.10(2H, br. s), 9.44(1H, d, J=8Hz).
[실시예 20]
7β-[2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미 도]-3-[(6, 7-디허드로-4H-피라노(4, 3-d)-티아졸륨-3-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트
화합물(Ⅷ')
원소분석 : C20H21N7O6S3.4H2O
계산치(%): C ; 38.52, H ; 4.69, N ; 15.72
실측치(%): C ; 38.45, H ; 3.82, N ; 15.29
IR 스펙트럼
: 1770, 1680, 1620, 1520, 1390, 1360, 1040.
NMR 스펙트럼(d2-DMSO)δ : 1.24(3H, t, J=7Hz), 4.15(2H, d, J=7Hz), 4.76~4.90(2H, m), 5.04(1H, d, J=4.8Hz), 5.28(2H, br. s), 5.68(1H, d.d, J=8Hz ＆ 4.8Hz), 8.12(2H, br. s), 9.44(1J, d, J=8Hz), 10.44(1H, s).
[실시예 21]
7β-[2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(7-메톡시4, 7, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸륨-3-일)-3-세펨-4-카르복실레이트]
화합물(Ⅷ')
IR 스펙트럼
: 2950, 1775, 1680, 1620, 1525, 1390, 1355, 1100, 1040.
NMR 스펙트럼(d2-DMSO)δ : 1.33(3H, t, J=7Hz), 2.04(4H, br.), 2.83(3H, br.), 3.24 ＆ 3.57(2H, ABq, J=18Hz), 3.53(3H, s), 4.35(2H, q, J=7Hz), 5.15 ＆ 5.37(2H, ABq, J=14Hz), 5.26(1H, d, J=4.8Hz), 5.88(1H, d, J=4.8Hz), 9.87 ＆ 9.89(총 1H, 각각 s).
[실시예 22]
7β-[2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-테톡시 이 미노아세트아미도]-3-[(4, 5, 6.7-테트라히드로벤조티아졸륨-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트
화합물(Ⅷ')
1g의 7β-[2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이 미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산, 1g의 요오드화칼륨, 1g의 4, 5, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸, 10ml의 물 및 10ml의 아세토니트릴을 함유하는 혼합물을 70℃∼75℃의 기름 중탕에서 1.5시간 동안 교반한다. 냉각후, 30ml의 에틱 아세테이트를 가하고 혼합물을 격렬하게 진탕한다. 혼합물을 방치하고 유기층을 버린다. 생성된 수층을 농축시키고 아세톤 및 아세톤-물(7 : 3)을 차례로 용리액으로 사용하여 실리카-겔컬럼 크로마토그래피 한다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고, 농축시키고 동결 건조시킴으로써 0.12g의 상기 화합물을 수득한다.
원소분석 : C20H21N7O5S3.3H2O,
계산치(%): C ; 40.74, H ; 4.62, N ; 16.63
실측치(%): C ; 41.06, H ; 3.84, N ; 16.34
IR 스펙트럼
: 1770, 1670, 1610, 1520, 1385, 1340, 1035.
[실시예 23]
7β-[2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-카르복시에톡시이미노아세트아미도[-3-[(4, 5, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸륨-3-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 모노 소듐염.
화합물(Ⅷ')
2g의 7β-[2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-카르복시메톡시 이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산, 2g의 요오드화 칼륨, 2g의 4, 5, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸, 20ml의 아세토니트릴 및 20ml의 물을 함유하는 혼합물을 70℃-75℃의 기름 중탕에서 교반하며 1.5시간 동안 가열한다. 냉각 후, 반응 혼합물에 50ml의 에틸 아세테이트를 가하고 혼합물을 진탕한다. 분리된 유기층을 버리고 생성된 수층을 20% 수성 에탄올을 용리액으로 사용하는 XAD-2 컬럼 크로마토그래피한다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시키고 아세톤 및 아세톤-물(7 : 3)을 차례로 용리액으로 사용하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피한다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 합하고, 농축시키고 동결 건조시켜 0.38g의 상기 화합물을 수득한다.
원소분석 : C20H19N7O7S3Na.H2O,
계산치(%): C ; 39.60, H ; 3.49, N ; 16.16
실측치(%): C ; 39.53, H ; 3.80, N ; 15.10
IR 스펙트럼
: 1760, 1600, 1520, 1390, 1350, 1310, 1045.
NMR 스펙트럼(d2-DMSO)δ : 1.92 ＆ 2.68 (총 8H, br.), 3.25 ＆ 3.57(2H, ABq, J=18Hz), 5.29(1H, d, J=4.8Hz), 5.28(2H, br.), 5.93(1H, d, J=4.8Hz), 9.69(1H, s).
[실시예 24]
7β-t-부톡시카르보닐아미노-3-[(4, 5, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸륨-3-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트
4.0g의 7β-t-부톡시카르보닐아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메 틸)-3-세펨-4-카르복실산, 3.0g의 4, 5, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸, 4g의 요오드화칼륨, 10ml의 아세토니트릴 및 10ml의 물을 함유하는 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물에 30ml의 에틸 아세테이트를 가하고 혼합물을 교반시킨다. 혼합물을 방치한 후 상층을 경사분리해 낸다. 하층에 30ml의 에틸 아세테이트를 가하고 동일한 작업을 두번 반복한다. 수충을 70g의 실리카겔을 이용하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피 한다. 200ml의 아세톤 및 200ml의 아세톤-물(20:1)을 이용하여 차례로 컬럼을 세척한 후, 아세톤-물(3 : 1)을 이용하여 용출시킨다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 농축시키고 동결 견조시킴으로써 0.71g(수율 15%)의 상기 화합물을 수득한다.
IR 스펙트럼
: 1770, 1710, 1615, 1510, 1390, 1370, 1340.
NMR 스펙트럼(d2-DMSO)δ : 1.40(9H, s), 1.84(4H, m), 2.83(4H, br.), 3.18(1H, 1/2 × ABq, J=18Hz), 4.96(1H, d, J=5Hz), 5.29(2H, br. s), 5.35(1H, d.d, J=5Hz ＆ 8Hz), 7.78(1H, d, J=8Hz), 10.28(1H, s).
[실시예 25]
7β-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(4, 5, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸륨-3-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트
7β-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 실시예 1에 설명한 것과 동일한 방법으로 4, 5.6, 7-테트라히드로벤조티아졸과 반응시켜 상기 화합물을 수득한다.
IR 스펙트럼
: 3300, 1765, 1665, 1610, 1520, 1030.
NMR 스펙트럼(d2-DMSO)δ : 1.82(4H, br.), 2.84(4H, br.), 3.24 ＆ 3.53(2H, ABq, J=18Hz), 5.03(1H, d, J=5Hz), 5.31(2H, br.), 5.67(1H, d.d, J=5Hz ＆ 8Hz), 9.48(1H, d, J=8Hz), 10.33(1H, s).
Claims (13)
- 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르를 일반식 RaHal(식중, R'는 하기 일반식의 기를 나타내고 Hal은 할로겐원자를 나타낸다 ;
(식중, Ra은 아미노기 또는 상용되는 보호기로 보호된 아미노기이고, R2는 수소, 할로겐 또는 니트로이며, R3는 수소, 직쇄 C1-C3알킬 : 할로겐, 히드록실. C1-C6알콕시, 카르복실. C1~C10알콕시-카르보닐 또는 시아노로 치환된 직좨 또는측채, C1-C3알킬 ' 알릴 또는 프로파질이다)의 화합물 또는 그의 염과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식( I-a)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르의 제조방법.
(상기 식중 Ra는 상기 정의된 바와 같고, A는 C1-C6알킬 또는 C1~C6알콕시로 치환될 수 있는 4, 5, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸륨-3-일, 4, 5-시클로펜테노티 아졸륨-3-일, 4, 5-시클로펜 테노티아졸륨-3-일 또는 6, 7-디히드로-4H-피라노(4, 3-d)티아졸륨-3-일이다).
- 하기 일반식(Ⅱl)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르를 일반식 RaOH{식중, Ra는 하기 일반식의 기를 나타낸다 :
(식중. R1은 아미노기 또는 상용되는 보호기로 보호된 아미노기이고, R2는 수소, 할로겐 또는 니트로이며, R3은 수소 : 직쇄 C1-C3알킬 : 할로겐, 히드록실, Cl∼C6알콕시, 카르복실, C1-C10알콕시-카르보닐 또는 시아노로 치환된 직괘 또는 측쇄 C1-C3알킬 ; 알릴 또는 프로과질이다)의 카르복실산 또는 그의 염 또는 반응성 유도체와 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식( I-a)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르의 제조방법.
(상기 식중 Ra는 상기 정의된 바와 같고, A는 C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환될 수 있는 4, 5, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸륨-3-일, 4, 5-시클로펜테노티 아졸륨-3-일, 4, 5-시클로헵테노티아졸륨-3-일 또는 6, 7-디히드로-4H-피라노(4, 3-d)티아졸륨-3-일이다).
- 제 2 항에 있어서, R2가 수소훤자인 방법.
- 제 2 항에 있어서. R2가 할로겐원자인 방법.
- 제 2 항에 있어서, A가 4, 5, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸륨-3-일인 방법.
- 제 2 항에 있어서, 일반식( I-a)중의 Ra가 하기 일반식의 기인 방법 :
(식중, R2는 수소원자, 할로겐원자 또는 니트로기이고, R23는 할로겐원자, 히드록실기, C1-C6알콕시기, 카르복실기, C1~C6알콕시-카르보닐기 또는 시아노기에 의해 치환될 수 있는 C1-C3, 알킬기이다). - 제 2 항에 있어서, 일반식( I-a)중의 Ra가 하기 일반식의 기이고 ;
(식중, R23는 할로겐원자, 히드록실기, C1-C6알콕시기, 카르복실기, C1~C6알콕시-카르보닐기 또는 시아노기에 의해 치환될 수 있는 C1~C3알킬기이다), A가 C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환될 수 있는 4, 5, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸륨-3-일, 4, 5-시클로랜테노티아졸륨-3-일, 4, 5-시클로헵테노티아졸륨-3-일 또는 6, 7-디히드로-4H-피라노(4, 3-d)티아졸륨-3-일인 방법.
- 제 2 항에 있어서, 일반식 ( I-a)중의 Ra가 하기 일반식의 기인 방법 ;
(식중, R23는 할로겐원자, 히드록실기, C1~C6알콕시기. 카르복실기. C1-C6알콕시-카르보닐기 또는 시아노기에 의해 치환될 수 있는 C1-C3알킬기이다). - 제 2 항에 있어서, 일반식( I-a)의 화합물이 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(4, 5-시클로헵테노티아졸륨-3-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트, 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(2-메틸-4.5, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸륨-3-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트, 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(4, 5, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸륨-3-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트, 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(6-메틸-4, 5, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸륨-3-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트, 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(2-메톡시에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(4, 5, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸륨-3-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트, 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(7-메톡시-4, 5, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸륨-3-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트, 7β-[2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(4, 5, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸륨-3-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트, 7β-[2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(6-메틸-4, 5, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸륨-3-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트. 7β-[2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(5-(또는 7-)메틸-4, 5, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸륨-3-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트, 7β-[2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(4, 5-시클로펜테노티아졸륨-3-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트, 7β-[2-(5-아미노-1.2.4-티아디아졸-3-일)-2-(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(6, 7-디히드로-4H-피라노(4, 3-d)티아졸륨-3-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트. 7β-[2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(7-메톡시-4, 5, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸륨-3-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트, 7β-[2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(4, 5, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸륨-3-일)-메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트, 7β-[2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-카르복시메톡시이미노아세트아미도]-3-[(4, 5, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸륨-3-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 또는 7β-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(4, 5, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸륨-3-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트인 방법.
- 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르를 t-부톡시카르보닐화제와 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식( I-C)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르의 제조방법 ;
(식중 Rc는 t-부톡시카르보닐기를 나타내고, A는 C1~C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환될 수 있는 4, 5, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸륨-3-일, 4, 5-시클로펜테노티아졸륨-3-일, 4, 5-시클로헵테노티아졸륨-3-일 또는 6, 7-디히드로-4H-피라노(4, 3-d)티아졸륨-3-일을 나타낸다).
- 하기 일반식(ⅩⅡ)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르를 4, 5-위치에 융합고리를 형성하는 치환될 수 있는 티아졸 또는 그 염과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르의 제조방법 ;
(식중, R0는 t-부톡시카르보닐기 또는 하기 일반식의 기를 나타내고 ;
(식중, R1은 아미노기 또는 상용되는 보호기로 보호된 아미노기이고, R2는 수소, 할로겐 또는 니트로이며, R3은 수소 : 직쇄 C1-C3알킬 ; 할로겐, 히드록실, C1~C6알콕시, 카르복실 C1-C10, 알콕시-카르보닐 또는 시아노로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬 : 알릴 또는 프로파질이다). A는 C1~C6알킬 또는 ; C1-C6알콕시로 치환될 수 있는 4, 5, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸륨-3-일, 4, 5-시클로펜테노티아졸륨-3-일, 4, 5-시클로헵 테노티아졸륨-3-일 또는 6, 7-디히드로-4H-피라노(4, 3-d)티아졸륨-3-일을 나타내며, R5는 히드록실기, 아실옥시기, 카르바모일옥시기, 치환된 카르바모일옥시기 또는 할로겐원자를 나타낸다).
- 하기 일반식(V)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르를 일반식 R3"OH(식중 R3"는 직쇄 C1~C3알킬 ; 할로겐, 히드록실, C1~C6알콕시, 카르복실, C1,~C10, 알콕시-카르보닐 또는 시아노로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬 ; 알릴 또는 프로파질을 나타낸다)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식( I-d)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르의 제조방법.
(식중, R22는 하기 일반식의 기를 나타내고 ;
(식중, R1은 아미노기 또는 상용되는 보호기로 보호된 아미노기이고, R2는 수소, 할로겐 또는 니트로이다), R3는 상기 정의된 바와 같으며, A는 C1-C6알킬 또는 C1~C6알콕시로 치환될 수 있는 4, 5, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸륨-3-일, 4, 5-시클로펜테노티아졸륨-3-일, 4, 5-시클로헵테노티아졸륨-3-일 또는 6, 7-디히드로-4H-피 라노[4, 3-d]티아졸륨-3-일을 나타낸다).
- 하기 일반식(VI)의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 에스테르를 일반식 R1C(=S)NH2(식중 R1은 보호될 수 있는 아미노기를 나타낸다)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식( I-e)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르의 제조방법.
(상기 식중, R1은 상기 정의된 바와 같으며, R2는 수소, 할로겐 또는 니트로이며, R3'는 수소이거나 할로겐, 히드록실, C1~C6알콕시, 카르복실, C1-C10알콕시-카르보닐 또는 시아노로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬이고, A는 C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환될 수 있는 4, 5, 6, 7-테트라히드로벤조티아졸륨-3-일, 4, 5-시클로펜테노티아졸륨-3-일, 4, 5-시클로헵테노티아졸륨-3-일 또는 6, 7-디히드로-4H-피라노[4, 3-d]티아졸륨-3-일이며, X는 할로겐원자를 나타낸다).
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Families Citing this family (8)
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| US5336768A (en) * | 1988-05-24 | 1994-08-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibacterial cephalosporin compounds |
| CS273349B2 (en) * | 1988-03-31 | 1991-03-12 | Hoffmann La Roche | Method of cephalosporin's new derivatives production |
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| US5159077A (en) * | 1989-07-21 | 1992-10-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Penam antibacterial compounds |
| US5179088A (en) * | 1990-02-12 | 1993-01-12 | Eli Lilly And Company | 1-carba(dethia)cephalosporin antibiotics |
| US5318781A (en) * | 1993-04-06 | 1994-06-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Absorption enhancement of antibiotics |
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Family Cites Families (10)
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| US4165430A (en) * | 1976-03-19 | 1979-08-21 | Glaxo Laboratories Limited | Cephalosporins having a 7-carboxy substituted α-etherified oximinoarylacetamido) group |
| JPS5543043A (en) * | 1978-09-22 | 1980-03-26 | Sankyo Co Ltd | Preparation of 3-substituted thiomethylcephalosporin derivative |
| FR2476087A1 (fr) * | 1980-02-18 | 1981-08-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| ZA813787B (en) * | 1980-06-18 | 1982-07-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds and processes for preparation thereof |
| GR75644B (ko) * | 1980-06-18 | 1984-08-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
| DE3118732A1 (de) * | 1981-05-12 | 1982-12-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA1173644A (en) * | 1981-07-06 | 1984-09-04 | Ashok N. Prabhu | Air-fireable thick film inks |
| JPS6067483A (ja) * | 1983-09-24 | 1985-04-17 | Sankyo Co Ltd | チアゾリオメチル置換基を有するセフアロスポリン誘導体 |
| DE3336757A1 (de) * | 1983-10-08 | 1985-04-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4665066A (en) * | 1984-12-24 | 1987-05-12 | Eli Lilly And Company | 3-thiazolomethyl cephalosporins as antibiotics |
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