JPS6067483A - チアゾリオメチル置換基を有するセフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なセファロスポリン化合物、特に３位に
チアゾリオメチル基または置換チアゾリオメチル基を、
７位に７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）　−（Ｚ）　−２−置換オキシイミノアセトアミド〕
基をそれぞれ有し、ダラム陽性およびグラム陰性菌に対
してきわめて良好な抗菌作用を示し、細菌感染の治療の
だめの薬剤として適した極性セフェム誘導体に関するも
のである。

本発明のセファロスポリン誘導体である一般式 におけるＲ１は、水素原子、置換基を有してもよいアル
キル基〔アルキル基としては、−ｃ■ｉ２ｘ　。

−ＣＨ２Ｃ）１２Ｘ　、　−（ＣＨ２）２Ｃ）Ｉ２Ｘ　
ｌ　−（ＣＨ２）３ＣＨ２Ｘ　ｌ−ＣＨ２ＣＨＸＣＨ３
または−（ＣＨ２）２ＣＨＸＣＨ３基である（式中、Ｘ
は水素原子、アルキル基（メチル、エチル、プロピルま
たはブチル基）、ハロゲン原子（弗素、塩素、または臭
素原子）、アルコキシ基（メトキシ、エトキシ、ノロポ
キシまたはイソプロボキシ基）、アルキルチオ基（メチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオまたはブチルチオ基
）、−ＮＲ２Ｒ５基（式中、截およびＲ５は同一または
異なる水素原子、メチル、エチル、プロピル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルマタハＲ２ル、プロピル、ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニルまたはベンジル基）、
−０ＣＯＮＲ２Ｂ５（式中、Ｒ２チル、メトキシ、エト
キシ、メチルチオ、エチルチオ、弗素、塩素、シアノ、
メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニル基を示
し、その置換基Ｒ５の位置は特に限定がない。）　、−
ＣＯ２Ｒ’基（式中、Ｒ４は前述したものと同意義を示
す。）、芳香族複素環基（チェニルまたはフリル基）、
シアノ基または水酸基を示す。）〕、アルケニル基（ア
リル、２−ブテン−１−イルまたは３−メチル−２−ブ
テン−１−イル基）、アルキニル基Ｃｆ口／そルギル、
２−ニア’ｌ−ンー１−　イ、＋１／、２−ペンチン−
１−イルまたは３−ブテン−１−イル基）、シクロアル
キル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ルマタハシクロヘキシル基）′！！たは置換基を有して
もよいカルバモイル基（−ＣＯＮＲ２Ｒ５基、式中、Ｒ
２およびＲ５は前述したものと同意義を示す。）である
。

以上のうち、Ｒ１として特に好適なものは、メチル、エ
チル、シクロペンチル、フロノクルギル、２−フルオル
エチルｉ　タハ２−クロルエチル基である。

一般式（１）におけるＡは、一般式 を有するチアゾリオ基を示す。一般式（２）におけるＲ
６．　Ｒ７お工びＲ８は、同一または異なる水素原子、
置換基を有してもよいアルキル基〔アルキル基としては
、−ＣＨ２Ｙ　、　−Ｃ１２ＣＨ２Ｙ　、　−（ＣＨ２
）２ＣＨ２Ｙ。

−（ＣＨ２）３ＣＨ２Ｙ　、　−ＣＨ２ＣＨＹＣＨ３ま
たは−（ＣＨ２）２ＣＨＹＣＨ，基である。（式中、Ｙ
は水素原子、アルキル基（メチル、エチル、プロピルま
たはブチル基）、ハロダン原子（弗素、塩素または臭素
原子）、−８Ｒ９基（式中、Ｒ９はメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、アリル、プロ／４’ル
同意義を示す。）、−８ｏ２Ｒ９基（式中Ｒ９は、前述
したものと同意義を示す。）、ＯＲ基（式中Ｒ９は、前
述したものと同意義を示す。）、−１”１Ｒ２Ｒ３基（
式中、Ｒ２およびＲ３は、前述したものと同意義を示す
。）、−００ＯＲ基（式中Ｒ’は、前述したものと同意
義を示す。）、−０ＣＯＮＲ２Ｒ５基（式中、Ｒ２およ
びＲ３は、前述したものと同意義を示す。）、べζ４５
Ｃ式中Ｒ５は前述したものと同意義を示す。）、−Ｃｏ
２Ｒ基（式中Ｒ４は、前述したものと同意義を示す。）
、シクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチルまたはシクロヘキシル基）、ニトリル、
水に＠　１ｔ　−ｋ　Ｊ−１斗　Ｌ　ＩＩ　Ｍ　ｎ、二
μ　ｎ−Ｊ　４−　ｎ、ｔ　−ｒｓ　−Ｊ＋、　ｚｌ”
’＋シクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基）、アルケニ
ル基（アリル、３−メチル−２−ブテン−１−イル、２
−ペンテン−１−イルマタハ４−メチルー２−ペンテン
−１−イル基）、アルキニル基（プロピルチオ、２−ブ
チン−１−イル、２−ペンチン−１−イルまたけ２−ヘ
キシン−１−イル基）、置換基を有してもよいアリール
基（置換基としては、水素原子、メチノペエチル、プロ
ピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
、弗素、塩素、臭素、シアノ、メチルチオ、エチルチオ
またはプロピルチオ基であり、その置換基の位置は特に
限定はない）置換基を有してもよいアラルキル基（置換
基は、前述したアリール基の置換基と同意義を示す。）
、ＯＲ基（式中Ｒは、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル５Ｂｅｅ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、アリル、２−ブテン−１−イル、２−ペ
ンテン−１−イル、クロパルギル、ｚ−ブチン−１−イ
ル、２−ペンチン−１−イルまたは置換基を有してもよ
いフェニルもしくはベンジル基（置換基は、。

前述したアリール基のそれと同意義を示す。）、ＳＲ１
［１基（式中Ｒは、前述したものと同意義を示す。）、
５（０）Ｒ”基（式中Ｒ１０は、前述したものと同意義
を示す。）、５０２Ｒ１０基（式中Ｒ１０は、前述した
ものと同意義を示す。）、−ＣＯＲ”基（式中Ｒ１１は
、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、フェニル、ペンノル基、またはこれらの基で
あってカルビニル基がエチレンジオールもしくはエチレ
ンジチオールで保護されていてもよい。）　、−ＣＤ−
ＮＯＲ’基（式中Ｒ４は、前述したものと同意義を県す
）、−ＮＨＣＯＲ４基（式中Ｒ４は、前述したＲ４と同
意義を示す。）、−Ｃｏ２Ｒ’基（式中Ｒ４は、前述し
たものと同意義を示す。）、−ＣＯＮＲ２Ｒ’基（式中
Ｒ２およびＲ５は、前述したものと同意義を示す。）、
ハロダン原子（弗素、塩素または臭素原子）、シアノ基
、水酸基、メルカプト基またはＲ７とＲ８が一緒になっ
て環を形成する基、形成される環の中にヘテロ原子また
は、および二重結合を含んでもよい基（（ＣＨ２）２−
　ｔ　−（ＣＨ２）ｙ、−＋　−（ＣＨ２）４−２−（
ＣＨ２）５−　、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−（ＣＨ２）２
ＳＣＨ２−、−ＣＨ２０ＣＨ２−。

−（ＣＨ２）２０口（２−、−ＣＨ−８−ＣＨ＝　、　
−８−ＣＨ＝ＣＨ−、＝ＣＨ０ＣＨ＝。

−０ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ）Ｉ−ＣＨ＝ＣＨ−
基）である。

Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の好適なものとしてＲ６，Ｒ７お
よびＲ８は、同一または異なる水素原子、アルキル基（
メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基）、Ｃ
Ｈ２ＣＨ２Ｈａ１基（式中Ｈａｌは弗素、塩素または臭
素原子）、−ＣＨ２８Ｒまたは−Ｃｉ１２０Ｒ”基（式
中Ｒ１０は、前述したものと同意義を示す）、置換アリ
ール基（置換基は、前述したものと同意義を示す）、ホ
ルミル基（ホルミル基がエチレンジオールまたはエチレ
ンジチオール基で保護されていてもよい）、−ＣＨ＝Ｎ
ＯＲ’基（式中ｉｔ’は、前述したものと同意義を示す
。）、−ＣＨ２ＣＩ（２８Ｒまたは−ＣＨ２ＣＨ２０Ｒ
基（式中、Ｒ１０は前述したものと同意義を示す）　、
−Ｃ）１２ＣＨ２０ＣＯＲ’基（式中Ｒ４は、前述した
ものと同意義を示す）またはＲとＲが−緒になって環を
形成してもよい基（−（ＣＨ２）５−１−（ＣＨ２）４
−１−０Ｈ２Ｓ（ＣＨ２）２−または−ＣＨ２０（ＣＩ
■２）２−基）である。

本発明によって得られる一般式（１）を有する化合物と
して例えば以下の第−表に示す化合物があげられる。

第１表 本発明の一般式（１）を有する化合物は、ａ−ｄ法によ
って製造される。

ａ法ニ一般式 〔式中、Ｒ４は前述したものと同意義を示し、２はアセ
トキシ基、カルバモイルオキシ基、クロル、ブロム、ヨ
ードの様な基を示す。〕を有する化合物またはその塩を
チアゾール誘導体と反応させる方法。

ｂ法ニ一般式 （式中、Ａは前述したものと同意義を示す。）を有する
化合物もしくは、その酸付加塩を一般式 （式中Ｒ１は、前述したものと同意義を、Ｒ１２は水素
原子またはアミン基の保護基（例えばホルミル基、クロ
ルアセチル基、トリチル基、１−ブチルオキシカルがニ
ル基、アリルオキシカルボニル基など）を示す。）を有
する化合物またはその塩類またはそれに対応する、アシ
ル化剤でアシル化し必要に応じ保護基が存在する場合に
は、それを除去する方法。

Ｃ法ニ一般式 （式中人は前述したものと同意義を示す。）を有する化
合物もしくは、その酸付加塩を一般式 （Ｒ１は前述したものと同意義を示し、Ｒ１５はクロル
、ブロム、ヨードの様なハロゲン原子まタハ、メタンス
ルホニルオキシ、Ｐ−）ルエンスルホニルオキシ、ベン
ゼンスルホニルオキシ基の様な各棟スルホン酸エステル
基を示す。）を有する化合物（６）またはその塩類、あ
るいはそれに対応するアシル化剤でアシル化し、一般式
〔式中、Ｒ１、Ｒ１５およびＡは前述したものと同意義
を示す。〕全有する化合物を得、これに一般式 ％式％（８１ 〔式中、Ｒ１４は水素原子またはアミン基の保護基（ト
リチル、ホルミル１．ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ル、アリルオキシカルボニル、ｐ−ニトロペンジルオキ
シカルボニル基）を示−ｒ。）を有する化合物を反応さ
せ式（１）の化合物またはアミノ基の保設された（１）
が得られ、必要に応じその保護基を除去して目的化合物
（１）を得る方法。

ｄ法ニ一般式 （式中Ｒ，ＲおよびＺは前述したものと同意義を、Ｒ１
５は水素原子またはカルボギシ基の保護基を示す）を有
する化合ｗＪまたはその塩にチアゾール誘尋体を反応さ
せ、必要に応じて保護基を除去して化合物（１）へ導く
方法。

ａ−ｄ法で得られる化合物（１）は、必要に応じて常法
に従って生理学的に受容できる酸付加塩とすることがで
きる。

化合物（１）の製造法ａ　”　ｄ法を以下に詳述する。

〜 ａ法二　一般式（３）の２は、低級カルがン酸（特に炭
素原子を１〜４個有するもの）のアシルオキシ基（例え
ばアセトキシ基、ノロピオニルオキシ基など）、置換さ
れたアシルオキシ基（例えば、クロルアセトキシ基など
）、カルバモイルオキシ基、塩素、臭素、沃素などのハ
ロダン原子を表わし、特に好適には、アセトキシ基、ク
ロルアセトキシ基、塩素原子などである。

本発明において式（３）を有する化合物（特に２がアセ
トキシ基の場合）をチアゾール誘婢体で示されるセファ
ロスポリン誘導体もしくは、その塩（例えばナトリウム
塩、カリウム塩など）和する有機溶剤（例えば、アセト
ン、アセトニトリル、ジオキサン、ＮＬＮ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミド、ジメチルス
ルホキシド、エタノールなど）と水との混合溶剤中で行
なわれる。反応温度は一般に室温〜］００℃が常用され
、特に好適にｌ′ｉ３０〜８０℃の範囲で行なわれる。

壕だ置換反応に使用されるチアゾール化合物は、一般式
（３）を有する化合物と等モルから約１０倍過剰モル用
いられ、特に３倍〜５倍過剰セルが好適である。

この置換反応に際し反応系中にヨウ化カリウム、ヨウ化
ナトリウムの様なヨウ素酸塩もしくは、チオシアン酸カ
リウム、チオシアン配ナトリウムのようなチオシア／酸
塩が存在すると、反応がすみやかに進行し且つ収率が向
上する〇好適には、一般式（３）の化合物の約１０〜約
３０倍当量のヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、チオ
シアン酸カリウムなどを用いて反応を行う。

反応は中性付近で行なわれるのが有利であシ、ＰＨ約５
〜８で反応を行い、適宜、重曹などでｐＨを調節する。

反応時間は反応温度、Ｐｌ（、などにより異なるが数日
〜１時間以内で行い、生成物は、七ファロスボリン化字
で常用される各種方法により反応浴液より採取される。

２がカルバモイルオキシ基の場合全く同様に目的物を得
ることができる。

２がハロケ゛ン加子（特に塩素、臭素）である場合には
、一般式（３）で示される化合物亘たは、その塩（ナト
リウム塩、カリウム塩など）を有（炭浴斉１１　（例え
ばＮ、Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ、Ｎ−ツメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドなど）中、またはこれ
らの有機溶剤と水が混和物中でｈｒ望のナアゾール化合
物と反応させることができる。

特に好適にはＮ、Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドが用いられる。

また、チアゾール誘導体は、式（３）の化合物と等モル
から約５倍過剰モルが常用される。

反応温度は０〜１００℃が適当であり、好適には２０〜
６０℃が用いられる。反応時間は１０分から数日の範囲
で行なわれる。

ｂ法：　一般式（４）またはその酸付加塩（例えば、塩
酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、（Ｉν１し酸または有
機酸修すなわち、メタンスルホンｔ’ｉ’２、ｐ−トル
エンスルホン酸など）または、そＪ］、らの水和物を一
般式（５）のカルボン酸もしくは、その反応性誘導体で
アシル化することが可能である。

この場合、式（５）のＲ１２は水素原子もしくはアミン
基の保護基を示し、Ｒ１２が保護基である場合ニハ、ト
リチル基、ｐ−メトキシペンノル基、トリアルキルシリ
ル基（例えばトリメチルシリル基）、必要に応じ置換基
を有してもよいアシル基（ホルミル基、クロルアセチル
基、ブロムアセチル基、トリフルオルアセチル基など）
、およびアルコキシカルボニル基（ｆｌＪ、ｔＪｌ：、
ベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基
、トリクロルエトキシカルボニル基、アリルオキシカル
ボニル基、４−メトキシペンソルオキシカルポニル基、
ジフェニルメトキシカルボニル基など）などをあげるこ
とができ、特に好適には、ホルミル基、トリチル基、ク
ロルアセチル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基
、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基々どである。

保饅基Ｒ１２は、アシル化後それぞれ既知の方法（例え
ばホルミル基においては塩酸、トリチル基においては酢
酸または蟻酸、クロルアセチル基においてはチオ尿素な
ど）で容易に除去することが可能である。

アシル化の方法としては式（５）の化合物またはその塩
（ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属、アル
カリ土類金属塩もしくはジシクロヘキシルアミン、ジエ
チルアニリン、ピリジンなどの有機塩基の塩）を適当な
溶剤中（例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、
酢酸エチルなど）で等モルから１２倍過剰モルのオキシ
塩化リンを用いて室淵から一５°・−０℃で処理し、こ
れと、一般式（４）、またけその酸付加塩もしくは、そ
れらの水和物とを適当な堪基（例えばジエチルアニリン
、ジメチルアニリン、ピリジンなど）の存在下に適当な
有機溶剤（例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ　
、　Ｎ−ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシドな
ど）、またはこれら有（幾溶剤と水、または適当な有機
溶剤（テトラヒドロ７ラン、アセトン、ジオキサンなど
水と混和する有機溶剤）と水の混和物もしくは水の中で
反応し目的のアシル体を得る方法がある。

また、一般式（４）を有する化合物、もしくはその酸付
加塩寸たは、それらの水和物と縮合する方法は好適には
一般式（５）で示されるカルボン酸の塩（ナトリウム塩
、カリウム塩、ジシクロヘキシルアミン塩１．ピリジン
塩など）を塩化オキザリル、五塩化リンなどを用いて低
温で処理し、次いで一般式（４）を有する化合物もしく
はその酸付加塩または、それらの水和物を適当な塩基（
例えばジエチルアニリン、ピリジンなど）の存在下にア
シル化する方法によシ目的物を合成することができる。

一般式（５）のカルぎン酸の活性化法としては以下に述
べるような方法がある。

一般式（５）のカルボン酸もし−くけ、その塩（前述に
同じ）を既知のホスヶ９ン、五塩化リン、塩化チオニル
、塩化オキザリルなどを用いて活性化することができる
。

また、さらに一般式（５）のカルメン酸の活性誘導体と
しては、混合酸無水物、アジド、活性エステルなどをあ
げることができる。

活ｆｌなエステルとしては、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール、Ｎ−ヒドロキシサクシミド、Ｎ−ヒドロキシ
フタリミド、６−クロル−１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール、４−二）・ロスェノール、２，４−ノニトロフ
ェノールとの活性エステル（公知の方法に従って容易に
合成できる）、特に好適には、１−ヒドロキシベンゾト
リアソール、６−クロル−１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールなどの活性エステルをあげることができる。

混合酸無水物としてはアミノ基の保膜された代りのカル
日−ン酸とトリクロロ酢酸、ピパじ／酸、シアノ酢酸な
ど診換された酢酸との混合酸無水物、あるいは、クロル
蟻酸インブチル、りｏ　ル蟻６Ｒｐ　−−＝−トロベン
・ゾル、クロル蟻酸ベンジルなどと、一般式（５）のカ
ルボンＲ＜但シＲ１２がアミノ基の保護基でちる場合）
よシ通常の灸件で合成される混合酸無水物をあげること
ができる。

これらの活性化された一般式（５）に示されるカルビン
酸の誘導体は場合により適宜、単ｒ７Ｉｒ鞘製し、ある
いは反応生成混合物をそのままつきの縮合に用いること
ができる。

ｉ　式（４）のセフェム誘導体と一般式（５）のカルビ
ン酸または、その活性誘導体との縮合は、通常不活性な
溶剤中で行なわれる。特に塩化メチレン、クロロホルム
、ｌＩ２−ジクロルエタンなどのハロゲン化炭化水素、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンの
ようなエーテル訪、アセトン、メチルエチルケトンのよ
うなケトン類、酢酸エチルのようなエステル類、ジメチ
ルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ　、
　Ｎ−ツメチルホルムアミド、ヘキザメチルシん取トリ
アミドまたは水などが適している。さらに、これらの溶
剤の混合物も適宜使用することができる。

式（４）ヲ有するセフェム化合物、またはその塩もしく
はそれらの水和物と式（５）のカルビン酸もしくは、そ
の活性化された誘導体との反応は、約−５０℃〜約８０
℃で行うことができ、好適には一り０℃〜室温の範囲で
行うことができる。

反応時間ケよ、反応種、反応湯度、反応に使用した溶剤
などに依存するが、通常１０分〜３日間である。

式（：））のカルボン酸の活性誘η）体として酸ハロ（
４）のセフェム誘導体の酸付加塩を使用する場合に、反
応系に生じるあるいは存在する酸を捕捉した方が反応に
有利な場合、適宜その捕捉剤を加えることができる。

捕捉剤としては、トリエチルアミン、ジメチルアニリン
、ジエチルアニリンなどのような３級アミン、ピリジン
１、キノリンなどのような芳香族塩基、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、重曹などの無機塩基、ｆロビレンオキ
ザイドなどのオキサイドの酸捕捉剤などをあげることが
できる。

また、一般式（４）で示される化合物もしくはその酸付
加塩または、それらの水和物と一般式（５）を有するカ
ルボン酸もしくは、その塩を適当な縮合剤、例えばカル
ボジイミド類（例えは、Ｎ。

Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミドなど）の存在下
に既知の方法で縮合することができる。

こうして合成した化合物は必要に応じ保護基を有するも
のはそれを除去し、セファロスポリ、７　ルムｕｒｎ　
−エ〜７７Ｎ　参画ｎ＋ＩＩ　ｋヒ　／　ＩＭ　ａ　＋
７　、−／　ＩＩ　Ｊｌ　ｕ　＋１．　／７口々トゲラ
フイー、イオン交換クロマトグラフィー、再結晶など）
で精製し目的とする化合物（１）を得ることができる。

Ｃ法：　一般式（６）のＲ１３は、クロル、ブロム、ヨ
ードのようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基
、エタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニル
オキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基のような有機ス
ルホン酸エステルをあられす。好適には、Ｒとしてはク
ロル、ブロム、メタンスルホニルオキシＭ、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ基が使用される。一般式（６）を有
するカルボン酸の塩はナトリウム塩、カリウム塩のよう
なアルカリ金属との塩、マグネシウム塩、カルシウム塩
のようなアルカリ土類金属トの塩、ジシクロヘキシルア
ミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジメ
チルアニリン、ジエチルアニリン、ピリジン、キノリン
などのような有機塩基との塩を意味する。

一般式（６）で示されるカルボン酸の塩としては好適に
は、ナトリウム塩、カリウム塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩、ジエチルアニリン塩、トリエチルアミン塩、ピリ
ジン塩などが用いられる。

一般式（４１またはその酸付加塚（例えば、塩酸、臭化
水素酸、硝酸、リン酸、硫酸または有機酸す々ワチ、メ
タンスルホンｉ　ｐ−）ルエンスルホン酸など）または
、。それらの水和物を一般式（６）で示されるカルボン
酸゛もしくは、その塩（前述したもの）、またはその反
応作防渚体でアシル化する方法である。アシル化の１９
　牙：　（’ｔられる一般式 （式中、Ｒ，ＲおよびＡは、前述したものと同意義を示
す。） を有する化合物（７）をチオ尿素または保Ｈ’ｉされた
またはそのアミノ基の保護基を有する化合物に導びくこ
とかできる。

一般式（１）で示される化合物のアミノ基の保護基を有
する化合物はその保護基を適宜除去することによシ化合
物（１）に導びくことかできる。

Ｃ法におけるアシル化法はｂ法におけるアシル化法と全
く同様に行うことができる。すなわちｂ法において使用
される一般式（５）で示されるカルボン酸をＣ法におい
ては一般式（６）で示されるカルビン酸にかえることで
全く同様にアシル化することができる。

一般式（８）を有する化合物のチオ尿素または保瞳され
たチオ尿素によるアミノチアゾール化合物への閉環反応
は通常の溶媒中で行うことができる。すなわち、水、メ
タノール、エタノール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、Ｎ　、　Ｎ−ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、あるいはそれら
の混合物１あるいはこれらとアセトン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなどの有機溶剤との混合物中で行うこ
とができる。また反応系中に生ム、炭酸カリウムなどの
無機塩基や、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩
基を加えることは有用である。また特にリン酸−カリウ
ムとリン酸二す）　ＩＪウムから成る緩衝液や、その他
各種組み合わせによるｐｌｉ緩衝液中でＰＨを４〜８に
保ちつつ反応を行うことは有利である。

また、ここで言う保護されたチオ尿素とは、Ｎ−トリチ
ルチオ尿素、Ｎ−ホルミルチオ尿素、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
チルオキシカルボニルチオ尿素、Ｎ−アリルオキシカル
ボニルチオ尿素、Ｎ　−ｐ−二トロベンジルオキシカル
ポニルチオ尿素など一般有機化学上知られたＮの保護基
で１つのＮを保護されたチオ尿素を意味する。これらは
チオ尿素を直接、対応するハロゲン化炭酸エステル（例
えば、クロル炭酸、ｔｅｒｔ　−７’　ｆル、アリル、
ｐ−ニトロベンジル）、アジド化炭酸エステル（例えは
、ＢＯＣ−アット）、酸ハロゲン化物、混合酸無水物、
酸無水物、あるいは置換されたアルキルハライド（例え
は、トリチルクロライド、トリチルブロマイド）との反
応または４舶堂のチ→シアン階あＡいけその塩２アミン
翻によるチオ尿素合成法に、ｃｐ容易に合成できる。

保護されたチオ尿素誘導体を用いてチアゾール環に閉環
した場合には、それら保護基は既知の方法で除去するこ
とができる。（例えばトリチル基は酢酸または蟻酸、ホ
ルミル基は塩酸、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基
はトリフル′オル酢醒など） Ｃ法によシ得られる一般式（１）で示される化合物はセ
ファロスポリン化合物一般の精製法（クロマトグラフィ
ー、再結晶など）で精製することができる。

ｄ法二　一般式（９）においてＲ１５は水嵩、もしくは
容易に脱離し得るエステル保護基であって、セファロス
月ミリン類の４位のカルボキシ基を一時的に保塁するの
に用いる既知のカルボキシ保護基、例えはペンノル及び
置換ベンジル（例えば、ｐ　−メ）キシベンジル、ｐ−
ニトロベンジルなど）、ジフェニルメチル、４−メトキ
シジフェニルメチル、４．４’−ノメトキシジフェニル
メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロダン置換アルキル保護
基（例えば、２−ヨードエチル、２，２．２−　）リク
ロロエチル、２＋２＋２−　）　’）　７”ロモエチル
ナト）またはトリアルキルシリル基（例えば、トリメチ
ルシリル基）であシ、好ましくはノフェニルメチル基、
もしくはトリメチルシリル基を示し、Ｒ１、Ｒ１２およ
び２は前述したものと同意義を示す。

式（９）を有する化合物又はそれらの塩（トリノ・・オ
誓酢酸塩など）を出発原料として使用する。

式（９）のＲ１２および、またはＲ１５が前述と同意義
の保護基、２がハロダン原子まだはアシルオキシ基であ
る化合物の場合には、Ａ法によりチアゾール誘導体と反
応させ、ついでＲおよび、捷たはＲ１５の保護基を常法
に従って除去して一般式（１）を有する化合物が得られ
る。

特に一般式（９）　（Ｒ１５ｉｄ水素原子、Ｚ　ＩｒＪ
−７ン／ｌ／オキシ、好ましくはアセトキシ、Ｒは水ｔ
ｒ−ＨＡ子を示す）を有する化合物の場合その分子中に
存在する反応性力ルゴキシ奔基とアミン基を保護するた
めにシリル化する。シリル化剤は、通常使用されるシリ
ル化剤（例えばモノもしくはビストリメチルシリルアセ
トアミド、あるいは、モノもしくはビス−トリメチルシ
リルトリフルオルアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−）リ
メチルシリルトリフルオルアセトアミドなどで好ましく
はモノもしくはビス−トリメチルシリルトリフルオルア
セトアミドあるいはＮ−メチル−Ｎ−）リメチルシリル
トリフルオルアセトアミドである）を用いて行う。シリ
ル化反応はノ・ロケ゛ン化炭化水素溶媒（例えば、塩化
メチレン、クロロホルム、クロロエタンなど）、アルい
は他の有様溶媒（例えば、アセトニ）　ＩＪル、プロピ
オニトリルなど）中で行なう。反応温度は一般に０〜１
００℃が常用され、特に好適には、２０〜５０℃の範囲
で行なわれる。生成したシリル誘導体は次いで、沃化ト
リメチルシリルと反応せしめて、対応する３−ヨードメ
チル誘導体とする。このシリル化された３−ヨードメチ
ル誘導体を含む反応混合物から溶媒を留去し、恭縮物を
ア七トニ）　ＩＪルに溶解し、少過剰のテトラヒドロフ
ランを加えて過剰の沃化トリメチルシリルを分解後チア
ゾール誘導体を加え、本発明化合物のシリル化合物を製
造する。反応温度は一般に０〜８０℃が常用され、好適
には、２０〜５０℃の範囲で行なわれる。反応時間は、
１〜３０時間で行う。反応後、混合物に水を加え保護基
を除去した後シリカダルカラムクロマトグラフィー（展
開剤　アセトニトリル、水の混合溶媒）で精製し本発明
化合物を製造する。

又必要に応じて、保護基を有するものはそれを除去し前
記精製法により′４￥ｌＨし、目的とする本発明化合物
を得ることができる。

一般式（１）の化合物の生理学的に受容できる酸付加塩
としては、たとえば塩酸、臭化水嵩酸、硝酸、リン酸な
どの無機酸、メタンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン
酸などの有機酸との塩があげられる。

本発明において得られる一般式（ｉｌで示される化合物
および生理学的に受容できるその酸伺加塩はダラム陽性
、グラム陰性菌に広く良好な抗菌作用を示す。

従って、前記一般式（１）を有する化合物は細菌性疾患
を治療する場合に使用する医薬として有用である。この
目的のだめの投与形態としては一般に静脈内または筋肉
内注射等による非経口投与丑たは錠剤、散剤、カブセル
ｉ＋Ｊ　、シロラグ剤等による経口投与によって投与さ
れる。その使用量は症状、年令、体重、投与形態等によ
って異なるが、通當は成人に対して１日約２５０ｍ９乃
至３０００　ｍ９であり１１回または数回に分けて投与
することができる。

以下に本発明によって得られる一般式（１）を有する化
合物の製造法を実施例によって説明する。

〈実施例−１〉 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−（
Ｚ）　−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−（３−
チアゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ートの製法 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−（
Ｚ）　−２−メトキシイミノアセクミド］＝３−アセト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸１り、炭酸
水素ナトリウム１８５ｍｇ、チアゾール５６０ｍｇおよ
びヨウ化ナトリウト３．２１を水２づに溶解し一１５５
℃の水浴上で５時間加熱攪拌した。反応液をシリカケ°
ル５０２を用いアセトニトリル−水＝（２：１）でクロ
マトグラフィー処理し目的物を含む分画をあっめて減圧
濃縮した。

で洗い乾燥して表記化合物を白色粉末として８９ｍｇ得
た。

核磁気共Ｉｌｌ　ｙ、　＜クトル（ＤＩｖＩＳＯ−ｄ６
．δｐｐｍ）２９〜３．８　２ＨＣＨ，，２位 ３．８０　３Ｈａ　０ＣＨ５ ５，０５１Ｈｄ　６位　Ｊ　＝　４．５　Ｈ７゜５〜５
．９　２ＨＣＨ２３位 ５．６５　１Ｈｄｄ　７位　Ｊ＝４．５　、８１（ｚ９
．５５　１Ｈｄ　ＮＨ７位Ｊ　＝　８　Ｈｚ〈実施例−
２〉 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−（
Ｚ）　−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−［−３
−（４−メチルチアゾリオ）〕〕メチルー３−セフェム
ー４−カルボキシレートノ製 法−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−（
Ｚ）　−２−メトキシイミノアセタミドツー３−アセト
キシメチル−３−セフェム−４−カルゴンｇ１ｔ、炭酸
水素ナトリウム１８４Ｍ＆。

４−メチルチアゾール６５０　ｍ９およびヨウ化ナトリ
ウム３．２１を水２ゴに溶解し、５時間５５℃の水浴上
で加熱後シリカケゝルカラムクロマトグラフイー処理（
アセトニトリル−水＝（３：１））した。これを水１　
ｔｕｇ　Ｋ溶解して濾過し、アセトニトリル５０πｅを
加えて沈澱させ、これをあつめてアセトニ）　ＩＪルで
洗い乾燥して表記化合物４５．６１７Ｑを無色粉末とし
て得た。

２．９〜３．８　２Ｈ２位ＣＨ２ ３，８３３Ｈｓ　０ＣＨ３ ５，０２１Ｈｄ　６位　Ｊ　＝　４．５１（ｚ５．６２
　１Ｈｄｄ　７位　Ｊ＝４．５　、９　Ｈｚ９．５０　
１Ｈｄ　Ｎｌ２位　Ｊ　＝　９　）１ｚ〈実施例−３〉 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−（
Ｚ）　−２−グロノクルギルオキシイミノアセタミド１
−３−（３−チアゾリオ）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレートの製法７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）　−２−ｆロｉ４ルギルオキ
シイミノアセタミド〕−３−アセトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸　トリフルオン酢酸塩６００ｍ
ｇ、炭酸水素ナトリウム１６８ｍｐ）チアゾール４２５
　ｍｇおよびヨウ化ナトリウム１．９１を水２彪に溶解
し５５℃の水浴上で８時間加熱撹拌後、反応液をシリヵ
ダノ；、！５ｏｒを用いて溶媒系アセトニトリル−水＝
（３：　１　）でクロマトグラフィー処理し目的物を含
む分画をあっめて減圧０縮した。これを１−の水にとが
して濾過しア七トニ）ＩＪルア５艷を加えて沈澱させた
。

これをあつめてアセトニトリルで洗浄し乾燥して表記化
合物を白色粉末として８０　ｍｇ得た。

核Ｆｄ気共鳴スベクトル（ＤＭｓｏ−ｄ６δＰＩ）ｍ　
）２．９〜３．８　２ＨＣＨ２２位 ３．２〜３．４　１　Ｆｌ　ｍ　ＣＥＥ−ＣＨ４，４〜
４．８　２Ｈｍ　ＣＨ２Ｃ−１：ＣＨ５，０１１Ｈｄ　
６位　Ｊ　＝　４　Ｈｚ５〜５．８　２Ｈ３位ＣｌＩ２ ５．６０　１Ｈｄｄ　−７位　Ｊ＝４Ｈｚ　、　８．５
Ｈｚ９．５１　１Ｈｄ　７位ＮＨＪ　＝　８．５　Ｈｚ
ｌｏ、３〜１０．７　１Ｈｓ　チアゾール環上の２位の
Ｈ〈実施例−４〉 ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−（
Ｚ）　−２−（２−フルオロエトキシ）イミノアセタミ
ド）−３−（３−チアゾリオ）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシレートの製法 ７−［２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル
）　−（Ｚ）　−２−（２−フルオロエトキシ）イミノ
アセタミドヨー３−クロルメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸　トリフルオ長 ｑ酢酸塩７００■をＮ、Ｎ−ジメチルアセタミド２１艷
に溶解しチアゾール０．５−を加え室温で３０分攪拌し
た。反応液に多量のイソプロピルエーテルを加え、生じ
た沈澱を炉取しイソプロピルエーテルで洗い乾燥した。

これに水０．５−および蟻酸２　ｍｌを加え４０℃で２
時間攪拌した。

反応液を減圧濃縮乾燥し、シリカダル５０１を用いアセ
トニトリル−水＝（３：１）でクロマトグラフィー処理
した。

目的物をあつめて減圧濃縮後これを水１ｒｎＩ！、にと
かしアセトニトリル１００−を加えて沈澱させ、これを
あつめてアセトニトリルで洗浄し表記化合物３’２．６
ｍｇを白色粉末として得た。

核磁気共鳴ス被りトル（Ｄ！ＪＳＯ−ｄ、、　８　ｐｐ
ｍ　）２．９〜３．８　２Ｈ２位　ＣＨ２ ３−８〜５−０　４　）ｉ　’ｍ　−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ５
．０　１Ｈｄ　６位Ｊ　＝　４．５　Ｈｚ５．６１　１
Ｈｄｄ　７位Ｊ＝４．５　Ｈｚ　、　８．５Ｈｚ？、１
９　２　Ｈｂｒｏａｄ　ｓ　”’ＹＪ９．４４　１Ｈｄ
　７位ＮＨＪ’＝　８．５　Ｈｚｌｏ、３〜１０．６　
１Ｈｍ　ａ位チアゾールｉ上のＨ〈実施例−５〉 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−（
Ｚ）　−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−（３−
（４，５，６，７−テトシヒドロペンゾチアゾリオ）〕
〕メチルー３−セフェムー４−カルボキシレーの製法 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−（
Ｚ）　−２−メトキシイミノアセタミド］−３−りｏル
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸　トリフルオ音
酢酸ｍ’ｌｒをＮ、Ｎ−ツメチルアセタミド１ｏ−に溶
解し４，５．６．７−テトシヒドロベンゾチアゾール　
７９５　ｍｇを加え室温で３０分攪拌した。反応液にノ
インプロピルエーテル２００−を加えてこすシ固化して
炉取した。

これを５０ｆのシリカゲルを用いアセトニトリル−水＝
（４：１）でクロマトグラフィー処理し目的物を濃縮後
、水１ゴにとかして濾過しアセトニトリル１００　ｍＡ
を加えて沈澱させた。

これを炉取しアセトニトリルで洗い乾燥して表記化合物
を４７■無色固体として得た。

核磁気共鳴スペクトル（ＤΔ１ＳＯ−ｄ　ｂδｐｐｍ　
）３〜３．８　２ＨＣＨ２２位 ３−８０　３　Ｔ（ｓ　ＯＣＨｓ ５．６　１Ｈａｄ　７位Ｊ＝４．５　、９　Ｈｚ９．４
４　１Ｈｄ　、ＮＨ７位Ｊ　＝　９　Ｈ２つ 〈実施例−６〉 ？−Ｃ２−Ｃ２−アミノチアゾール−４−イル）　−（
Ｚ）　−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−（３−
（４，５−ジメチルチアゾリオ）〕〕メチルー３−セフ
ェムー４−カルボキシレーの製法 ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ
）　−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−アセトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸１１、炭酸水
素ナトリウム１８５　ｍ９．４．５−ジメチルチアゾー
ル１．２４り、ヨウ化ナトリウム３．２２を水２−に溶
解し５５℃の湯浴上で６時間３０分加温した。反応液を
５ｏりのシリカゲルカラム上、溶媒系アセトニトリル−
水＝（３：　１　）でクロマトグラフィー処理し、目的
物を含む溶出液を減圧濃縮した。これ上水１艷に溶解し
、アセトニトリル１００−を加えて沈澱させ炉取した。

アセトニトリルで洗浄後乾燥して表記化合物７６ｍ９を
白色粉末として得た。

核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯｄｂδｐｐｍ）２−４
９　６　Ｈｓ　ＣＨ−、Ｘ　２ ２９〜３．９　２Ｂ　２位ＣＨ２ ３，８１３Ｈ８０ＣＨｓ ５．０２　１Ｈｄ　６位Ｊ−４．５Ｈｚ５．６３　１１
−Ｉ　ｄｄ　７位　Ｊ＝４．５　、８．５　Ｈｚ７．２
０　２　Ｈｂｒｏａｄ　ｓ　九炸’Ｊ。

９．５６　１Ｈｄ　７位ＮＨＪ　＝　８．５　Ｈｚ〈実
施例−７〉 ７−Ｃ２−Ｃ２−アミノチアゾール−４−イル）　−（
Ｚ）　−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−［３−
＋４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリ
オ）〕〕メチルー３−セフェムー４−カルボキシレート
ノ製 法７（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−（
Ｚ）　−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−アセト
キシメチル−３−セフェム−４−カル’７ａ１ｙ、炭酸
水素すトリウム１８５　ｍＬｉ、４−メチル−５−（２
−ヒドロキシエチル）チアゾール１．５７ｆおよびヨウ
化ナトリウム３．２２を水２−に溶解し５５℃の水浴上
で５時間加温攪拌した。

これを５０７のシリカゲルカラム上、溶媒系アセトニト
リル−水＝（３：　１　）でクロマトグラフィー処理し
、目的物を含む溶出分画をあっめて減圧濃縮した。これ
を少量の水にとがしアセトン１００ｙｄを加えて沈澱さ
せ、これを炉取後アセトンで洗い乾燥して表記化合物を
白色粉末として２３７ｒｎ９得た。

核磁気共鳴スペクトル（ＤＭｓＯ−ｄ６δｐｐｍ　）２
．４５　３　Ｈ，ｓ　’ＣＨ３ ２，７〜４．０　６Ｈｍ　ＣＨ２ＣＨ２０Ｈと２位ＣＨ
２３−８０３Ｈａ　０ＣＨ３ ５，００１）１ｄ　６位　Ｊ＝４．５Ｈｚ５．５９　１
Ｈｄｄ　７位　Ｊ＝４．５　、８．５Ｈｚ９．４２　１
Ｈｄ　ＮＨ７位　Ｊ＝８．５Ｈｚ」し 〈実施例−８〉 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−（
Ｚ）　−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−［３−
（５，６−シヒドロー４Ｈ−シクロペンタ〔ｄ〕チアゾ
リオ〕メチル−３−セフェム−４−カルボキシレートの
製法 ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−（
Ｚ）　−２−メトキージイミノアセタミド〕−３−４０
ロメチル−３−セフェム−４−力／ｌｚボン酸１ｖをＮ
、Ｎ−ジメチルアセタミド１〇艷に溶解し、５，６−シ
ヒドロー４Ｈ−シクロ４ンタＣｄ）−チアゾール６８９
■を加え室温で３０分攪拌した。

反応液にジイソプロピルエーテル１ｏｏｉ’２加えて沈
澱させ上澄を除去後シリカゲル５０Ｆを用いてアセトニ
トリル−水＝（４：１）でクロマトグラフィー処理した
。目的物を含む溶出液を濃縮後、水１１ｎｌにとかしア
セトン１００　ｍＡを加えて沈澱させ、これを集めてア
セトンで洗い乾燥して表記化合物４２ｍ９を白色粉末と
して得た。

核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ　６δｐｐｍ　）
３＝８　３Ｈｓ　０ＣＨ−。

５．６０　１Ｈｄｄ　７位　Ｊ＝４．５，８．５Ｈｚ〈
実施例−９〉 ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−（
Ｚ）　−２−エトキシイミノアセタミド〕−３−（３−
チアゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ートの製法 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−（
Ｚ）　−２−エト片ジイミノアセタミド〕−３−アセト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸　トリフル
オロ酢酸塩５８４７η、炭酸水素ナトリウム１６８〜、
チアゾール２５５■およびヨウ化ナトリウム１．５１を
水１２−に溶解し実施例１と同様に処理して表記化合物
５６ｍｇを白色粉末として州た。

核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０．δｐＨｍ　）１．３０
　３　Ｈｔ　ＣＪ　Ｊ　＝６　Ｈｚ４、２６　２　Ｈｑ
　Ｃ１１２Ｊ　＝６　Ｈｚ５．２５　１Ｈｄ　６位Ｊ＝
４．５Ｈｚ６．８７　１Ｈｄ　７位　Ｊ　＝　４．５　
Ｈｚ〈実施例−１０〉 ７−［，２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−
（Ｚ）　−２−エトキシイミノアセタミド〕−３−（４
，５，６，７−チトラヒドロベンゾチアゾリオ）メチル
−３−セフェム−４−カル７ＪＣキシレートの製法 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−（
Ｚ）　−２−エトキシイミノアセタミド］−３−アセト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボｙ酸　トリフル
オル酢酸塩５３８１ｎｇ、炭酸水素ナトリウム１６８〜
．４，５，６．７−チトラヒドロペンゾチアゾール４１
７　ｍｇおよび沃化ナトリウム１．５１を水１．２　ｍ
ｌ　Ｋ溶解し５５℃で５時間攪拌した後シリカゲル３０
１を用い溶媒系アセトニトリル−水＝（３：１）でクロ
マトグラフィー処理して精製した。目的物を含む溶出液
をあつめて減圧製剤した後、再び１ｍｌの水に浴解しア
セトニ′トリル１００−を加えて沈澱させ、これをあつ
めて洗浄後乾燥して表記化合物４２、１　ｍ９を白色粉
末として得た。

核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０　、δｐｐｍ）１．２６
　３Ｉ４　ｔ　、　Ｊ＝６．５ＨｚＯ−ＣＨ２ＣＩ（５
４−１９２Ｈｑ　−Ｊ　＝６．５　Ｈｚ　ＯＣ１■２（
−Ｉ５５．７８　１Ｈｄｌ　Ｊ＝４．５Ｈｚ　７位６．
８２　１Ｈｓ　Ｈ”’￥ ９．６５　１Ｈｓ　旦′ｒｒＵ Ｎ ■ 第１頁の続き ■発明者岩１）正之 ０発　明　者　三　澤　洋 東京部品用区広町１丁目２番郭号　三共株式会社生物研
究所内 東京部品用区広町１丁目２番５８号　三共株式会社生物
研究所内 手続補正書（自発） １．事件の表示 昭和５８年特許願第１７６６６０号 ２、発明の名称 チアゾリオメチル置換基を有するセファロスポリン誘導
体 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称　（１８５）三共株式会社 代表者　取締役社長　河利喜典 ４、代理人 居所　〒１４０東京部品川区広町Ｊ−下目２番５８号三
共株式会社内 ６、補正の対象　明細書の発明の詳細な説明の擺７、補
正の内容　別紙の通り　６≧＼ １　明細書第５２頁第７行と第８行の間に以下の語句を
追加する。

「実施例１と同様の方法により下記の化合物が得られた
。

実施例　１１ ＮＭＲｙ、ベクトル（ＣＦ３ＣＯＯＨ）δｐｐｍ　：５
．３４　（ＩＨ，ｄ、６位、　Ｊ＝５　Ｈｚ　）６．０
０　（ＩＨ，ｄｄ、７位、Ｊ””　５　Ｈｚ　１９　Ｈ
ｚ　）８．４０　（ＬＨ，ｄ、ＮＨ７位、Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例　１２ ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０）δｐｐｍ：３．０９　（Ｉ
Ｈ，ｄ　、　”’、Ｉ”　、　Ｊ＝１８Ｈｚ　）３．１
４　（ＩＨ、ｔ　、　−ＣＨ−Ｆ　、　Ｊ−６Ｈｚ　）
３．２１　（Ｉ　Ｈ、’ｔ　、　−ＣＢ−Ｆ　、　Ｊ＝
６Ｈｚ　）３．３７　（ＩＩ（、ｄ、で、Ｊ＝１８Ｈｚ
）３．８０　（３■ｌ　、ｓ　、０−ＣＨ３）５．０４
　ＣＩＨ、ｄ、　夫ｃＨ−Ｎ、　Ｊ＝１５Ｈｚ　）す ５．１６　（Ｉ　Ｈｒ　ｄ　＋　””□（：ＨＷ　ｒ　
Ｊ−１５Ｈｚ　）旦 ６．８２　（ＩＨ，ｓ　、　’％”’ｉ”　）実施例１
３ ＪＭＲスペクトル（Ｄ２ｏ）δｐｐｍ　二４．４〜５．
０　（Ｉ　Ｈ、ｍ　、−３）５．３３　（ＬＨ，ｄ、６
位、Ｊ＝４．５Ｈｚ）５．８９　（１，Ｈ，ｄ、７位、
　Ｊ　＝　４−５　）１ｚ　）実施例　１４ ＮｆＶＩＲスペクトル（Ｄ２０）δｐｐｍ　：５．９０
　（ＩＨ，ｄ、７位、　Ｊ　＝　４．．５　Ｈｚ　）Ｎ
ＭＲスペクトル（Ｄ２０）δｐｐｍ　：３９９　（３１
Ｊ、ｓ、０ＣＨ５） ５．２７　（ＩＨ，ｄ、（ｉ位、　Ｊ＝５Ｈｚ　）５．
８９　（］、Ｈ，ｄ、７位、　Ｊ＝５　Ｈｚ　）実施例
１６ ＮＭＩＲ、’、ベクトル（Ｄ２０）δｐｐｍ　：４、６
〜５．３　（２Ｈ１ｍ　、−ＣＨ２Ｆ　）５．８４　（
ＬＨ，ｄ、７位、Ｊ＝５Ｈｚ）実施例１７ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ　：３．
８２　（３工（、ｓ、＝Ｎ−ＯＣＨ５）５．００　（Ｉ
Ｈ、ｄ　、　Ｊ−５Ｈｚ　、　６位ＩＩ　）５．６０　
、（ＩＨ，ｄｄ　、　Ｊ　＝５Ｈｚ　、　Ｊ　＝８Ｔｉ
ｚ　、　７位ＴＩ）９．４６　（ＬＨ、ｄ　、　Ｊ＝８
Ｈｚ　、　７位ＮＨ）１０．３１　（ＩＨ，！＋、　ｆ
γ８）１ 実施例　１８ ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０）δｐｐｍ　：４．００　（
３Ｈｌｓ　１ＯＣＨｓ　）５．２３　（ＬＨ，ｄ、６位
、Ｊ＝５Ｈｚ）５．８４　（ＩＨ，ｄ、７位、Ｊ＝５Ｈ
ｚ）実施例１９ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ　二６．
７〜７．１（１８２ｍ、イぐ） ７．２４　（２Ｈ、ｓ　、１（２Ｎｍ直）９．６４　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、７位ＮＵ　）１０．４３　（Ｉ
Ｈ山ｒπｙ） 実施例２０ ３．３５　（ＬＨ，ｍ、＝ＣＨ） ４．６４　（２Ｈ１ｍ　、−０−ＣＩ（２−Ｃ−）旦 ５．２５　（２Ｈ，・２人ＣＩ（、−凱１ 施例２１ ｙｕ’ｔスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ　６　）δｐｐｍ　
：３．２６〜３．５０　（Ｉ　Ｈ、ｍ　、　Ｃ＝ＣＴ１
　）４．５２〜４．８２　（２ＨＩｍ　、ＣＨ２ＣミＣ
）５．０８　（ＩＨ，ｄ、６位Ｊ＝５．０Ｈｚ）５．６
７　（ＬＨ，ｄ、ｄ、７位　Ｊ　＝５．０　、８．５Ｈ
ｚ　）７．３０　（２Ｈ、ｂｒ、ｓ　ｒ　ＮＨ２）９．
６５　（ＬＨ，ｄ　、Ｃ０ＮＨＪ＝８．５Ｈｚ　）実施
例　２２ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ　）δｐｐｍ　：３．
８１　（３Ｈ２Ｓ、＝Ｎ−０−Ｃ工］３）６７ｏ　（Ｉ
Ｈ，ｓ、　ｌ５Ｆ） 実施例　２３ ＮＩｖｉＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ　６）δｐｐｍ　
：２、４９　（６Ｈｌａ　１ＣＨ３’ｘ　２　）２．９
〜３．９（２Ｈ，２位） ３．４〜３．５２　（Ｉ　Ｈ、ｒｎ　、　−Ｃ＝ＣＨ）
４、５５〜４．９　（２Ｈ１ｍ　、−ＣＨ２Ｃ＝＝Ｃ）
５．０２　（ＩＨ，ｄ、６位、Ｊ＝４．５Ｈｚ　）■ ５．２９　（２Ｈ、ｂｒｏａｄ　ｓ　、　−ＣＨ２Ｎ−
Ｅ−）５．６１　（ＩＨ，ｄｄ、７位、Ｊ＝４．５　、
８．５　Ｉ］ｚ　）９．５５　（ＩＨ，ｄ、７位ＮＨ、
Ｊ　＝８．５　Ｈｚ　）実施例２４ ３．４５　（ＬＨ，ｍ、−Ｃ＝ＣＨ） ４．７　（２Ｈ１ｍ　、ｃｕ２ｃｍｃ　）５、（１１（
ＩＨ，ｄ、６位、　Ｊ＝４．４Ｈｚ　）■ ５．３０　（２Ｉ（＊　ｂｒｏａｄ　ｓ　＊　ＣＨ２Ｎ
＜　）；、６２　（ＩＨ，ｄｄ、７位、　Ｊ＝４．４　
、８．５１−１ｚ　）′１ １．４３　（ＩＨ，ｄ、７位ＮＨ、Ｊ＝７．５　Ｈｚ　
）す １例　２５ （スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ　：４７１　
（２Ｈ１ｍ　、ＣＨｚＣ三Ｃ）■ ５．３１　（２Ｈ、ｂｒｏａｄ　ｓ　、　−ＣＨ２Ｎ”
Ｅ　、）５．６１　（ＬＨ，ｄｄ、７位、　Ｊ＝４．５
　、８．５　Ｈｚ　）■ 実施例２６ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄ　６　）δｐｐｍ　：４
７（２■（ＩｍＩ−Ｃ−ＣＨ２−） ５．１　（ＬＨ，ｄ、６位、　Ｊ＝４．５　Ｈｚ　）■ ５、１〜５．５　（４Ｈ１ｍ　、−ＣＨ２Ｃ＝ｃと−Ｃ
Ｈ２Ｎ５）５．６６　（ＩＨ，ｄｄ、７位、　Ｊ＝４．
５　、８．５Ｈｚ　）５、７５〜６．２　（Ｉ　ＩＩ　
１ｍ　、−０−ＣＨ２−Ｃ−）９．６６　（ＩＨ，ｄ、
７位ＮＨ、Ｊ＝８．５　Ｈｙ、　）（＋） 実施例　２７ ７−［（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）　
−，２−メトキシイミノアセタミド〕−３−（３−（４
，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾリオ）〕〕メ
チルー３−セフェムー４−カルＩ？ギシレート Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド８４．　ｌ　＋Ｉ＋７お
よびオキシ塩化燐１７６　ｍｇを冷却下に混合し４０℃
として１時間加熱攪拌した。これに脱水した酢酸エチル
５　ｍｅおよび２−（ホルミルアミノチアゾール−４−
イル）−（Ｚ）　−２−メトキシイミノ酢酸２５２ｍｌ
１／を室温で加えて攪拌した。

一方、７−アミノ−３−［３−（４，５，６，７−テト
ラヒドロベンゾチアゾリオ）〕〕メチルー３−セフェム
ー４−カルボキシレート２塩酸塩４２４　ｎＱおよび炭
酸水素ナトリウム２７７Ｗ）をア七トンー水２二１の混
合液１５ゴに溶解して水冷下に攪拌し、前述の反応′＃
を加えて１５分攪拌した。これを３０７のシリカケ中ル
カラム上、アセトニトリル：水＝３＝１を用いて展開し
、目的物を含む分画を集めて減圧濃縮した。これをメタ
ノール２５ｍ１に局ミン蜀し濃塩酸０．２ｍｌをカロえ
５０′Ｃで３０分攪拌した。これを減圧濃縮し、シリカ
ゲル２０７を用い、アセトニトリル：水＝３：ｌでクロ
マトグラフィー処理して表記化合９勿　２５０１ｍｇを
化た。

Ｎ１ＶＩＲスペクトルは実施例５で得られた目的化合物
のそれと一致した。

実施例２８ ７−（（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）　
−２−グロパルギルオキシイミノアセタミド）　−３−
（３−（４，５，６，７−テトラヒドロ４−カル７にキ
シレートの製法 Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド８４．１１％およびオキ
シ塩化燐１７６ｆｆｌ１７を冷却下に混合し４０℃とし
て１時間加熱攪拌した。これに脱水した酢酸エチル５−
および、２−（ホルミルアミノチアゾール−４−イル）
　−ＣＺ）−２−プロパルギルオキシイミノ酢酸２７６
ＵＱを室温で〃］】えて’１７拌した。

一方、７−アミノ−３−Ｃ３−（４，５，（５，７−テ
トラヒドロベンゾチアゾリオ）〕〕メチルー３−セフェ
ムー４−カルポキシレー　２　塩酸ｊＡ４２４１１１９
および炭酸水素ナトリウム２７７　ｍｇをアセトン−水
２：１の混合’７Ｂ’−１５＋ｎｌに溶解して水冷下に
攪拌し、前述の反応液を加えて１５分攪拌した。これを
３０１のシリカゲルカラム」二、ア七トニ）　ＩＪル；
水＝３：　１を用いて展開し、目的物を含む分画を集め
て減ＬＥ　ｆｒ２　；ｆＭ　した。これをメタノール２
５−に懸Ｙ蜀し濃塩踪０．２　ｍｅを加＋　Ｒｆｌ　Ｙ
”、　”７’　３０　’７）　Ｐ’　ｌＩ’Ｊ　ｌ　−
’ｆｖ　、これを減圧ｉ々縮し、シリカケ９ル２０７を
用い、アセトニトリル：水＝３＝１でクロマトグラフィ
ー処理して表記化合物　２３０　ｍ９を伯だ。

ＮＲ’ｌＲスペクトルは実施例２１で得られた目的化合
物のそれと一致した。

参考例−１ ７−アミノ−３−Ｃ３−（４，５，６，７、−テトラヒ
ドロベンゾチアゾリオ）〕〕メチルー３−セフェムー４
−カル刀？キシレートｚ塩ｅｚ７−フニノキシアセタミ
ドセフアロスポラン酸ナトリウム塩４．３２を水８　ｒ
ｎｌに溶解し４，５，６゜７−チトラヒドロペンゾチア
ゾール４．２２およびヨウ化ナトリウム１５グを加え５
５℃で８時間攪拌した。これをシリカゲル５００２を用
いアセトニトリル：水＝３＝１でクロマトグラフィー処
理して７−フエツキシア七タミド−３−（３−（４，５
，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾリオ）〕〕メチル
ー３−セフェムー４−カルボキシレート３２３ｆを得た
。

）ＪＰｔｉＲスペクト／Ｉ／　ＣＤＭＳＯ−ｄ　６　）
δｐｐｍ　：３〜３．８　（２Ｉ（，２位ＣＨ２） ４．６４　（２Ｈ、ｓ　、−０ＣＨ２ＣＯ−）５．０４
　（ＩＨ，ｄ、６位ＣＨ、Ｊ＝５　Ｈｚ　）５．６２　
（ｌｌ−１，ａａ　、　７位ＣＨ，Ｊ＝５および９Ｈｚ
）６．８”−７，５（５Ｈ、ｍ　、　Ｐｈｅｎｙｌ　）
９．３１　（ＩＨ，ｄ　、ＮＨ、Ｊ＝９Ｈｚ　）つ ７−フニノキシアセタミドー３−　［３−（４゜５．６
．７−テトラヒドロベンゾチアゾリオ）〕〕メチルー３
−セフェムー４−カルボキシレート２３１を脱水した塩
化メチレン２０ｍ１Ｋ溶屑しｘ温でノエチルアニリン２
．４１ｍ１およびクロルトリメチルシラン１．２　ｒｎ
ｌを加え１時間攪拌しｌと。

これを−３０℃に冷却し五堪化＠１．９７ｆを加え冷却
浴をはずして３０分（ｊ≠拌した。再び一４５℃まで冷
却しｎ−プロピルアルコール３１ｎｌを加えた。冷却浴
をはずし自然に室温まで昇温させる。塩化メチレン２０
０ｙｄを加え、さらに３０分撹拌し生じた沈Ｈを漣取し
た。これを塩化メチレンで洗い乾燥して表記化合物　１
．２１Ｆを得た。」 以上 手続補正書（自発） 昭和５９年１０月３日 特許庁長官　志　賀　学殿 ２、発明の名称 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称　（１８５）三共株式会社 代表者　取締役社長　河村喜典 ４、代理人 居所　〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 電話　／１．９２−３１３．１ ６、補正の対象　明細書の発明の詳細な説明の欄７、補
正の内容　別紙の通り １、　明細書第８頁第５行の ｒ　−０ＣＲ＝ＣＨ−または−Ｃ’Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−基）である。」を「−０ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基、なお−ＣＨ−８−ＣＨ−及び
−ＣＨ０ＣＨ＝基の場合一般式（１）のＡである。」と
訂正する。

２、　明細書第１３頁下から第１行の ［ と訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 〔式中、Ｒ１は水素原子、置換基を有してもよいアルキ
   ル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基
   または置換基を有してもよいカルバモイル基を、Ａは置
   換されていてもよいチアゾリオ基を示す。〕を有するセ
   ファロスポリン誘導体およびそれらの生理学的に受容で
   きる酸付加塩。