JP2002543207A - 結晶β−ラクタム中間体 - Google Patents
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Abstract
Description
Merck Index, Twelfth Edition, Item 1991)に記載のものなどの下記式
、より詳細には、前記環系の4位にあるカルボキシルエステル基におけるエステ
ル基の酸素に結合した炭素原子(式IIで星印(*)で示したもの)に関して、
2個の存在するジアステレオ異性体のジアステレオ異性体比を調節(例えば変更
)する方法に関するものである。現在市販されているセフポドキシム・プロキセ
チルのジアステレオ異性体比B/(A+B)は約0.53とすることができる。
Bは2種類のジアステレオ異性体のうちの極性が低い方である。これら個々のジ
アステレオ異性体においては生物学的利用能に差があることから、セフポドキシ
ム・プロキセチルの経口投与用の市販の形は、所定の比B/(A+B)内でなけ
ればならない。ジアステレオ異性体比B/(A+B)0.5〜0.6が、市販の
形のものと生物学的に等価であることが認められている。セフポドキシム・プロ
キセチルにおけるジアステレオ異性体AおよびBのジアステレオ異性体含有率の
測定は、例えば文献(Pharmacopeial Forum, VOl. 23, No.4, p. 4388 ff (1997
);この内容は、引用によって本明細書に含まれるものとする)に記載の方法に
従ってHPLCによって行うことができ、例えばそれから、ジアステレオ異性体
比B/(A+B)およびA/(A+B)を計算することができる。
イソプロポキシカルボニルオキシ)エチルエステルを活性化Z−2−(メトキシ
イミノ)−2−(2−ホルミルアミノチアゾール−4−イル)酢酸でアシル化し
て、下記式
トキシイミノ)アセトアミド]−3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カル
ボン酸1−(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチルエステル(N−ホルミル
セフポドキシム・プロキセチル)を得ることで行うことができる。
A+B)0.40から0.50以下で得ることができることが認められている。
得られる式Iの化合物におけるホルミル基を分離してのセフポドキシム・プロキ
セチルを得る反応はジアステレオ異性体比B/(A+B)にほとんど影響しない
と考えられることから、上記の方法から得られるセフポドキシム・プロキセチル
でのB/(A+B)は0.5〜0.6の範囲外となると考えられる。
レオ異性体比0.4〜0.7、例えば0.5〜0.6で得ることができる簡単な
方法が見い出された。
ができる。
)の環系の4位にあるカルボン酸基をエステル化して、式IIIの化合物を得る
ことができる。それは、従来の方法に従って、例えば溶媒(溶媒系)の存在下に
、下記式
脱離基を指す)とAMCAを反応させることで行うことができる。エステル化は
、例えばアセトンなどのケトン類;アセトニトリルなどのニトリル類;ジメチル
アセトアミドなどのアセトアミド類;塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素の
ような有機溶媒等の従来の溶媒(溶媒系)中、そして例えば1,5−ジアザビシ
クロ(4,3,0)ノン−5−エン(DBN)もしくは1,8−ジアザビシクロ
(5,4,0)ウンデク−7−エン(DBU)などのアミジン;またはテトラメ
チルグアニジン、ペンタメチルグアニジン、テトラエチルグアニジン、テトラメ
チルエチルグアニジンおよびテトラメチルベンジルグアニジンのような直鎖グア
ニジンまたは1,5,7−トリアザビシクロ−(4,4,0)−デク−5−エン
およびそれの7−メチル、7−エチル、7−ベンジルおよび7−フェニル誘導体
のような環状もしくは2環式グアニジンなどのグアニジンなどの塩基存在下に行
うことができる。得られた式IIIの化合物は、所望に応じて、例えば従来の方
法に従って単離することができる。
離を行わない、例えば上記の方法に従って得られた式IIIの化合物の環構造の
7位におけるアミン基は、例えば従来の方法に従ってアシル化することができる
。これは例えば、前記エステル化反応で得られた式IIIの化合物と、例えばビ
ルスマイヤー(Vilsmeier)反応によって取得可能な活性化Z−(2−ホルムア
ミドチアゾール−4−イル)−メトキシイミノ酢酸を含む塩酸塩等の塩の形での
Z−(2−ホルミルアミノチアゾール−4−イル)−メトキシイミノ酢酸クロラ
イドなどのエステルもしくは酸ハロゲン化物を含む活性化Z−(2−ホルミルア
ミノチアゾール−4−イル)−メトキシイミノ酢酸とを反応させることで行うこ
とができる。ビスルマイヤー活性化Z−(2−ホルムアミドチアゾール−4−イ
ル)−メトキシイミノ酢酸は、例えばビスルマイヤー反応条件下での、例えばZ
−(2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)−メトキシイミノ酢酸のホスホロ
キシハロゲニド(例:クロリド)による処理による等、例えば従来の方法で(例
えば、反応混合物中in situで)製造することができる。
塩化メチレンなどの例えば脂肪族のハロゲン化炭化水素などの有機溶媒(溶媒系
)中(例:塩化メチレン中)、ニトリルまたはケトン存在下に、例えば、N,N
−ジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド存在下に、例えばpH調節をし
ながら行うことができる。例えば、ナトリウムおよびカリウムなどの炭酸塩もし
くは重炭酸塩のような無機塩基などの塩基を加えることで、あるいは例えば弱塩
基性のアニオン交換樹脂を加えることでpH調節を行って、約2.5〜8.0の
pHを得ることができる。驚くべきことに、別途法にてpH調節を回避すること
もできる。式Iの化合物は、反応混合物で得られる場合がある。本発明によれば
、式Iの化合物は結晶形で得ることができる。
例えば、それらの混合液を含む)に懸濁または溶解させることができ、結晶化さ
せることができる。例えば、水を混合物に加えることができる。
ニトリルまたはブチロニトリルなどがあり、好ましくはアセトニトリルである。
(C2−4)ケトンなどのケトンには例えば、アセトンまたはメチルエチルケト
ンなどがあり、好ましくはアセトンである。
は室温より高温で(例えば室温)、氷浴中または70℃以下で結晶化することが
できる。20〜40℃の温度が好ましい。
ジアステレオ異性体比B/(A+B)0.4〜0.7で式Iの化合物のジアステ
レオ異性体混合物が生じ得る。
ルセフポドキシム・プロキセチルジアステレオ異性体に関して影響を与え得るこ
と、ならびにジアステレオ異性体比0.5〜0.6は、式Iの化合物およびニト
リルまたはケトンを含む混合物に適切な量の水を加えることで調節することがで
きることを見い出した。
は尿素、好ましくは例えばDMFなどの有機アミド中に、あるいはアセトンなど
のケトン;アセトニトリルなどのニトリル;酢酸エチルなどのエステル;または
塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素との組合せで有機アミド中(例えば、ニ
トリルまたはケトンとの組合せで塩化メチレン中)に懸濁または溶解、好ましく
は溶解させることができる。すでに存在する場合には、ニトリルまたはケトン(
例えば水と)を得られた混合物に加える。式Iの化合物は結晶化することができ
、結晶形で得ることができる。例えば、ジアステレオ異性体比B/(A+B)0
.4〜0.7、例えば0.5〜0.6での式Iの化合物のジアステレオ異性体混
合物を得ることができる。
異性体比および高い精製効果のためにも非常に重要である。有機溶媒の量が多く
なると、ジアステレオ異性体比B/(A+B)が大きくなると考えられる。例え
ば溶媒としての純粋なアセトニトリルからは、式Iの化合物はジアステレオ異性
体比B/(A+B)0.63で得ることができる。
ある。適切な量の水は、例えば存在する各種量の水に関して、純度およびジアス
テレオ異性体比B/(A+B)を求めることで、容易に見い出すことができる。
好ましい溶媒比には、式Iの化合物1gに基づいて、例えばニトリル(好ましく
はアセトニトリル)2〜15mL、好ましくは3〜10mL、および水5〜80
mL、好ましくは10〜50mLなどがある。溶媒比はまた、有機アミド(例:
DMF)の有無ならびにその量によっても決まり得る。例えばDMFは、溶媒系
中に、例えば式Iの化合物1g当たりで、例えばDMF1〜20mL、好ましく
は2〜15mLで存在させることができる。
トンおよび水の好ましい量には、式Iの化合物1g当たり、ケトン3〜15mL
、好ましくは3〜10mL、ならびに水10〜40mL、好ましくは15〜30
mLなどがある。
て、N−ホルミルセフポドキシムが得られる反応混合物から直接製造することも
できる。
在していない場合に、DMFまたは尿素などの有機アミドを加え、例えば蒸留、
留去によって溶媒を除去する。得られた残留物を、ニトリルまたはケトン(例え
ば、水とともに)と混合する。別法として、塩化メチレン中でアシル化を行う場
合、溶媒(例えば水とともに)を除去した後にニトリルまたはケトンを加えるこ
とができ、得られる残留混合物に水を加えることができる。N−ホルミルセフポ
ドキシム・プロキセチルは結晶化する場合があり、例えば従来の方法によって反
応混合物から単離することができる。結晶形での結晶N−ホルミルセフポドキシ
ム・プロキセチルは新規である。
キシムへの製造手順(の一部)で高い精製効果を有することができる。
セフポドキシムがジアステレオ異性体比B/(A+B)0.5〜0.6で結晶化
し得ることをも見い出した。
ジアステレオ異性体混合物の製造方法において、(C2−4)ニトリルなどのニ
トリルまたは(C3−5)ケトンなどのケトンのような有機溶媒中、例えば水存
在下に式Iの化合物を結晶化させる段階を有し、ジアステレオ異性体比B/(A
+B)(Bは2個のジアスレオマー異性体のうちの極性が低い方である)が0.
5〜0.6であり、前記ジアステレオ異性体が式Iにおける星印を施した炭素原
子に関するものであることを特徴とする方法を提供する。
混合物の形での、セフポドキシム・プロキセチル精製における結晶N−ホルミル
セフポドキシム・プロキセチルの使用において、ジアステレオ異性体比B/(A
+B)(Bは2個のジアスレオマー異性体のうちの極性が低い方である)が0.
5〜0.6であり、前記ジアステレオ異性体が式Iにおける星印を施した炭素原
子に関するものであることを特徴とする使用を提供する。
レオ異性体混合物におけるジアステレオ異性体比B/(A+B)(Bは2個のジ
アスレオマー異性体のうちの極性が低い方である)の調節(例:変更)方法、例
えばジアステレオ異性体比B/(A+B)を0.5〜0.6に調節する方法であ
って、前記ジアステレオ異性体が式Iにおける星印を施した炭素原子に関するも
のである方法において、水および(C2−5)ニトリルなどのニトリルもしくは
(C3−5)ケトンなどのケトン(それらの混合物を含む)を含む混合物から式
Iの化合物を結晶化させる段階;ならびに得られた式Iの結晶化合物をセフポド
キシム・プロキセチルに変換する段階を有することを特徴とする方法を提供する
。
であって、請求項1に定義の式Iの化合物を製造する段階;ならびにニトリルま
たはケトン存在下に結晶化させる段階および式Iの結晶化合物をセフポドキシム
・プロキセチルに変換する段階を有する方法を提供する。
は2個のジアスレオマー異性体のうちの極性が低い方である)0.5〜0.6で
の式IIのセフポドキシム・プロキセチルのジアステレオ異性体混合物の製造方
法であって、前記ジアステレオ異性体が式IIにおける星印を施した炭素原子に
関するものである方法において、活性化Z−(2−ホルムアミドチアゾール−4
−イル)−メトキシイミノ酢酸で式IIIの化合物をアシル化し、得られた反応
混合物から溶媒を除去し、例えば水の存在下に、ニトリルまたはケトン存在下で
、得られた残留物中の式Iの化合物を結晶化させることで式Iの化合物のジアス
テレオ異性体混合物を製造する段階;結晶形での式Iの化合物を単離する段階;
ならびにチアゾリル基に結合したアミノ基からホルミル基を分離することで式I
の化合物を変換して、B/(A+B)の比0.5〜0.6のジアステレオ異性体
混合物の形での式Iの化合物を得る段階を有することを特徴とする方法、例えば
Xが脱離基を表す式Vの化合物で7−アミノ−3−メトキシメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸をエステル化することで式IIIの化合物を製造する方法を
提供する。
ポドキシム・プロキセチルの結晶化は、例えばAMCAまたはAMCAエステル
を原料とするセフポドキシム・プロキセチル製造の反応手順の一部において強力
な精製効果を有することができる。 −本発明の方法に従った方法を、技術的規模で用いることができる。 −例えば4〜7、例として5〜6という所望のジアステレオ異性体比B/(A
+B)をセフポドキシム・プロキセチル製造において調節することができる。
斉中心を表す)としての式Iの結晶7−[2−(2−ホルミルアミノ−チアゾー
ル−4−イル)−2−(Z)−(メトキシイミノ)アセトアミド]−3−メトキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸−1−(イソプロポキシカルボニルオ
キシ)エチルエステル、ならびに式Iのジアステレオ異性体混合物の製造方法で
あって、それによって式IIIの化合物を(2−N−ホルミルアミノチアゾール
−4−イル)−2−(Z)−(メトキシイミノ)−酢酸の反応性誘導体でアシル
化し、前記式Iの化合物を水および(C1−4)ニトリルまたは水および(C3 −5 )ケトン中で結晶化する方法、例えば塩基存在下にXが脱離基を表す式Vの
化合物で式IVの7−アミノ−3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カルボ
ン酸をエステル化することで式IIIの化合物を製造する方法を提供する。
、 DBU:1,8−ジアザビシクロ(5,4,0)ウンデク−7−エン、 AMCA−エステル:7−アミノ−3−メトキシメチル−3−セフェム−4−
カルボン酸−1−(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチルエステル、 N−ホルミルセフポドキシム・プロキセチル:7−[2−(2−ホルミルアミ
ノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−(メトキシイミノ)アセトアミド]−
3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸−1−(イソプロポキシカ
ルボニルオキシ)エチルエステル、 セフポドキシム・プロキセチル:7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(Z)−(メトキシイミノ)アセトアミド]−3−メトキシメチル−
3−セフェム−4−カルボン酸−1−(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチ
ルエステル。
%の非晶質N−ホルミルセフポドキシム・プロキセチル3gをDMF 6mLお
よびアセトン18mLの混合液に溶かす。溶液を加熱して40°とし、水20m
Lを撹拌しながら加え、シードを加えた後に、追加の水約40mLを撹拌しなが
ら滴下する。結晶化が起こり、得られる結晶沈殿を濾取し、乾燥する。ジアステ
レオ異性体比B/(A+B)=0.58のジアステレオ異性体混合物を含む結晶
形のN−ホルミルセフポドキシム・プロキセチルが得られる。 シード結晶は、予備結晶化試験で得られる。
化 a)以下の点を変える以外、実施例1と同様に行う。 −アセトン18mLに代えてアセトニトリル15mL、 −40°までの加熱に代えて室温、 −追加の水40mLに代えて30mL。 ジアステレオ異性体比B/(A+B)=0.56のジアステレオ異性体混合物
を含む結晶形のN−ホルミルセフポドキシム・プロキセチルが得られる。HPL
C純度:98.7%。
びアセトニトリル10mL、 −追加の水40mLに代えて38mL。 ジアステレオ異性体比B/(A+B)=0.53のジアステレオ異性体混合物
を含む結晶形のN−ホルミルセフポドキシム・プロキセチルが得られる。HPL
C純度:98.1%。
し、得られる混合物を室温で撹拌する。得られる溶液を冷却して0°とし、炭酸
1−ヨードエチル−イソプロピルの14%トルエン溶液437gと混合し、約0
°で約4時間撹拌する。懸濁液を得て、固体を濾過する。濾液を水/濃HClに
投入し、得られる混合物のpHを1.0に調節する。得られる2相系から、有機
相を分液し、水で抽出する。得られる水層に酢酸エチル1000mLを加え、5
N NaOHでpHを8.2に調節する。得られる2相系の水相を分液し、酢酸
エチルで抽出する。得られる有機相をNaHCO3溶液および水で洗浄し、Mg
SO4で脱水する。AMCA−エステルの酢酸エチル1100mL溶液(溶液A
)が、ジアステレオ異性体比B/(A+B)=0.49でのAMCA−エステル
含有率5.7%で得られる。
キシイミノ)酢酸の活性化 溶液B) 酢酸エチル21.4mL、DMF 5.8mL、オキシ塩化リン1.13mL
および(2−N−ホルミルアミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−(メト
キシイミノ)酢酸2.82gの混合物を約−10°で約1時間にわたって撹拌す
る。得られる溶液を冷却して約−25°とする。
したAMCA−エステル0.0124molを含む溶液A)および溶液B)93
mLを、混合物の温度が約5°に維持されるように加える。得られる混合物を約
5°で約30分間撹拌する。得られる2相系の相を分液する。水20mLを有機
相に加え、pHを撹拌しながらKHCO3で7.1に調節する。得られる2相系
の相を分液する。水を有機相に加え、5m H2SO4でpHを約1.3に調節
する。得られる混合物を撹拌し、2相系の相を分液し、有機相を水で洗浄し、D
MF 6.3mLで処理する。得られる混合物から酢酸エチルを除去し、溶媒留
去残留物をアセトニトリル23mLと混合する。得られる混合物を加熱して40
°とし、水27mLを滴下する。シードを加えた後、追加の水90mLを撹拌し
ながら40°で加える。得られる結晶沈殿を反応混合物から濾過し、乾燥する。
結晶形であって、ジアステレオ異性体混合物の形でのN−ホルミルセフポドキシ
ムが、ジアステレオ異性体比B/(A+B)=0.50およびHPLC純度97
.8%で得られる。 シードの結晶は、予備結晶化試験で得られる。
合し、得られる混合物を室温で撹拌する。得られる溶液を冷却して約0°とし、
炭酸1−ヨードエチル−イソプロピルの14%トルエン溶液437gと混合し、
得られる混合物を約0°で約4時間撹拌する。得られる混合物をトルエン100
0mLと混合し、得られる混合物を濾過する。得られる濾液を実施例3a)に記
載の方法に従って後処理する。AMCA−エステルのトルエン溶液が、ジアステ
レオ異性体比B/(A+B)=0.49のジアステレオ異性体混合物の形でAM
CA−エステル含有率5.8%で得られる。
(Z)−(メトキシイミノ)酢酸クロライド (2−N−ホルミルアミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−(メトキシ
イミノ)酢酸60gの塩化メチレン600mL懸濁液を冷却して約−10°とし
、それを約−5°以下の温度で撹拌しながらPCl5 60gで処理する。得ら
れる懸濁液を約−5°〜0°で約90分間撹拌する。得られる反応混合物に沈殿
が生成し、それを濾過し、洗浄し、乾燥する。塩酸塩の形での固体の2−N−ホ
ルミルアミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−メトキシイミノ酢酸クロラ
イドが得られる。
テル0.0124molを含む溶液A)89.2mLを加える。得られる混合物
を酢酸エチル8.6mLで希釈し、実施例4b)に従って製造された(2−N−
ホルミルアミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−メトキシイミノ酢酸クロ
ライド−塩酸塩3.45gを、混合物の温度が約5°を超えないように加える。
得られる混合物を約5°で約30分間撹拌する。得られる2相系の相を分液する
。有機相に水23.3mLおよびDMF 0.5mLを加え、pHをKHCO3 で約7.5に調節する。得られる2相系の相を分液し、有機相に水23.3mL
およびDMF 0.5mLを加え、5m H2SO4でpHを1.5に調節する
。得られる2相系を分液し、有機相を水およびDMFで洗浄する。得られる有機
相にDMF 6.3mLを加え、酢酸エチルを留去によって除去する。得られる
溶媒留去残留物をDMF 6.3mLおよびアセトニトリル45mLと混合する
。得られる混合物を加熱して約35°とし、シードを滴下した後に水55mLと
追加の水179mLを40分間かけて滴下する。得られる懸濁液からの結晶沈殿
を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。HPLC純度98.0%でジアステレオ異性
体比B/(A+B)=0.51のジアステレオ異性体混合物の形でのN−ホルミ
ルセフポドキシム・プロキセチルが得られる。 シードの結晶は、予備結晶化試験で得られる。
合物に実施例3c)に従って得られるN−ホルミルセフポドキシム・プロキセチ
ル4.0gを加える。溶液が得られ、それを室温で約85分間撹拌し、撹拌しな
がらKHCO3(2g)の水溶液(水200mL)に滴下する。セフポドキシム
・プロキセチルが沈殿し、それを単離し、水で洗浄し、乾燥する。ジアステレオ
異性体比B/(A+B)=0.51およびHPLC純度97.4%のジアステレ
オ異性体混合物の形でのセフポドキシム・プロキセチルが得られる。
Claims (13)
- 【請求項1】 結晶形の下記式の化合物。 【化1】
- 【請求項2】 Bが2種類のジアステレオ異性体のうちの極性が低い方であ
る場合のジアステレオ異性体比B/(A+B)が0.5〜0.6であり、これら
ジアステレオ異性体が式Iで星印を施した炭素原子に関するものである請求項1
に記載の結晶形の式Iの化合物のジアステレオ異性体混合物。 - 【請求項3】 結晶形での式Iの化合物の製造方法において、ニトリルまた
はケトンを含む有機溶媒中で式Iの化合物を結晶化させる段階を有することを特
徴とする方法。 - 【請求項4】 Bが2種類のジアステレオ異性体のうちの極性が低い方であ
る場合のジアステレオ異性体比B/(A+B)が0.5〜0.6であり、これら
ジアステレオ異性体が式Iで星印を施した炭素原子に関するものである請求項1
に記載の結晶形の式Iの化合物のジアステレオ異性体混合物の製造方法であって
、ニトリルまたはケトンあるいはそれらの混合物を含む有機溶媒および水中で式
Iの化合物を結晶化させる段階を有する方法。 - 【請求項5】 セフポドキシム・プロキセチルの精製における結晶N−ホル
ミルセフポドキシム・プロキセチルの使用。 - 【請求項6】 セフポドキシム・プロキセチルの精製方法であって、請求項
1に記載の式Iの化合物を製造する段階;ならびにニトリルまたはケトン存在下
に結晶化する段階;ならびに式Iの結晶化合物をセフポドキシム・プロキセチル
に変換する段階を有する方法。 - 【請求項7】 ジアステレオ異性体が式Iで星印を施した炭素原子に関する
ものであるセフポドキシム・プロキセチルのジアステレオ異性体混合物のジアス
テレオ異性体比B/(A+B)(Bは2種類のジアステレオ異性体のうちの極性
が低い方である)調節方法において、水およびニトリルもしくはケトンまたはそ
れらの混合物を含む混合物から式Iの化合物を結晶化させる段階;ならびに式I
の結晶化合物をセフポドキシム・プロキセチルに変換する段階を有することを特
徴とする方法。 - 【請求項8】 Bが2種類のジアステレオ異性体のうちの極性が低い方であ
る場合のジアステレオ異性体比B/(A+B)が0.5〜0.6である下記式 【化2】 のセフポドキシム・プロキセチルのジアステレオ異性体混合物であって、該ジア
ステレオ異性体が式IIにおいて星印を施した炭素原子に関するものである混合
物の製造方法において、下記式 【化3】 の化合物のジアステレオ異性体混合物を、下記式 【化4】 の化合物を活性化Z−(2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)−メトキシイ
ミノ酢酸でアシル化し、得られる反応混合物から溶媒を除去し、例えば水の存在
下にニトリルもしくはケトン存在下で、得られた残留物中の式Iの化合物を結晶
化することで製造する段階;結晶形の式Iの化合物を単離する段階;ならびにチ
アゾリル基に結合したアミノ基からホルミル基を分離することで式Iの化合物を
変換して、比B/(A+B)が0.5〜0.6であるジアステレオ異性体混合物
の形で式Iの化合物を得る段階を有することを特徴とする方法。 - 【請求項9】 下記式 【化5】 の化合物(式中、Xは脱離基を表す)で7−アミノ−3−メトキシメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸をエステル化することで、式IIIの化合物を製造す
る請求項8に記載の方法。 - 【請求項10】 ニトリルがアセトニトリルである請求項3ないし9のいず
れかに記載の方法。 - 【請求項11】 ケトンがアセトンである請求項3ないし9のいずれかに記
載の方法。 - 【請求項12】 下記式I(*は不斉中心を表す)のジアステレオ異性体混
合物としての式Iの結晶7−[2−(2−ホルミルアミノチアゾール−4−イル
)−2−(Z)−(メトキシイミノ)アセトアミド]−3−メトキシメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸−1−(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル
エステル。 【化6】 - 【請求項13】 式Iのジアステレオ異性体混合物の製造方法であって、下
記式 【化7】 の化合物を(2−N−ホルミルアミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−(
メトキシイミノ)−酢酸の反応性誘導体でアシル化し、式Iの化合物を水および
(C1−4)ニトリルまたは水および(C3−5)ケトン中で結晶化する、例え
ば塩基存在下に下記式 【化8】 の7−アミノ−3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸を下記式 【化9】 の化合物(式中、Xは脱離基を指す)でエステル化することで式IIIの化合物
を製造する方法。
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