JP2002543207A - 結晶β−ラクタム中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 結晶７−［２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルおよびそれの使用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） （背景技術） 本発明はβ−ラクタム類に関する。特には例えばメルク・インデックス（The
Merck Index, Twelfth Edition, Item 1991）に記載のものなどの下記式

【０００２】

【化１０】 のセフポドキシム・プロキセチル（cefpodoxime proxetil）に関するものであり
、より詳細には、前記環系の４位にあるカルボキシルエステル基におけるエステ
ル基の酸素に結合した炭素原子（式ＩＩで星印（^＊）で示したもの）に関して、
２個の存在するジアステレオ異性体のジアステレオ異性体比を調節（例えば変更
）する方法に関するものである。現在市販されているセフポドキシム・プロキセ
チルのジアステレオ異性体比Ｂ／（Ａ＋Ｂ）は約０．５３とすることができる。
Ｂは２種類のジアステレオ異性体のうちの極性が低い方である。これら個々のジ
アステレオ異性体においては生物学的利用能に差があることから、セフポドキシ
ム・プロキセチルの経口投与用の市販の形は、所定の比Ｂ／（Ａ＋Ｂ）内でなけ
ればならない。ジアステレオ異性体比Ｂ／（Ａ＋Ｂ）０．５〜０．６が、市販の
形のものと生物学的に等価であることが認められている。セフポドキシム・プロ
キセチルにおけるジアステレオ異性体ＡおよびＢのジアステレオ異性体含有率の
測定は、例えば文献（Pharmacopeial Forum, VOl. 23, No.4, p. 4388 ff (1997
)；この内容は、引用によって本明細書に含まれるものとする）に記載の方法に
従ってＨＰＬＣによって行うことができ、例えばそれから、ジアステレオ異性体
比Ｂ／（Ａ＋Ｂ）およびＡ／（Ａ＋Ｂ）を計算することができる。

【０００３】 セフポドキシム・プロキセチルの製造におけるある方法は、下記式

【０００４】

【化１１】 の７−アミノ−３−メトキシ−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（
イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルを活性化Ｚ−２−（メトキシ
イミノ）−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）酢酸でアシル化し
て、下記式

【０００５】

【化１２】 の７−［２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メ
トキシイミノ）アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステル（Ｎ−ホルミル
セフポドキシム・プロキセチル）を得ることで行うことができる。

【０００６】 式Ｉの化合物のジアステレオ異性体の混合物は、ジアステレオ異性体比Ｂ／（
Ａ＋Ｂ）０．４０から０．５０以下で得ることができることが認められている。
得られる式Ｉの化合物におけるホルミル基を分離してのセフポドキシム・プロキ
セチルを得る反応はジアステレオ異性体比Ｂ／（Ａ＋Ｂ）にほとんど影響しない
と考えられることから、上記の方法から得られるセフポドキシム・プロキセチル
でのＢ／（Ａ＋Ｂ）は０．５〜０．６の範囲外となると考えられる。

【０００７】 （発明の開示） 驚くべきことに、セフポドキシム・プロキセチルを高純度、すなわちジアステ
レオ異性体比０．４〜０．７、例えば０．５〜０．６で得ることができる簡単な
方法が見い出された。

【０００８】 （発明を実施するための最良の形態） 式Ｉの化合物は、例えば従来の方法で、例えば以下のようにして製造すること
ができる。

【０００９】 例えば、公知の化合物であって、例えば従来の方法によって取得可能な下記式

【００１０】

【化１３】 の７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（ＡＭＣＡ
）の環系の４位にあるカルボン酸基をエステル化して、式ＩＩＩの化合物を得る
ことができる。それは、従来の方法に従って、例えば溶媒（溶媒系）の存在下に
、下記式

【００１１】

【化１４】 の化合物（式中、Ｘは脱離基、例えばヨージドのようなハロゲニドなどの従来の
脱離基を指す）とＡＭＣＡを反応させることで行うことができる。エステル化は
、例えばアセトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチル
アセトアミドなどのアセトアミド類；塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素の
ような有機溶媒等の従来の溶媒（溶媒系）中、そして例えば１，５−ジアザビシ
クロ（４，３，０）ノン−５−エン（ＤＢＮ）もしくは１，８−ジアザビシクロ
（５，４，０）ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）などのアミジン；またはテトラメ
チルグアニジン、ペンタメチルグアニジン、テトラエチルグアニジン、テトラメ
チルエチルグアニジンおよびテトラメチルベンジルグアニジンのような直鎖グア
ニジンまたは１，５，７−トリアザビシクロ−（４，４，０）−デク−５−エン
およびそれの７−メチル、７−エチル、７−ベンジルおよび７−フェニル誘導体
のような環状もしくは２環式グアニジンなどのグアニジンなどの塩基存在下に行
うことができる。得られた式ＩＩＩの化合物は、所望に応じて、例えば従来の方
法に従って単離することができる。

【００１２】 例えば相当する反応混合物から単離を行ったあるいは行わない、好ましくは単
離を行わない、例えば上記の方法に従って得られた式ＩＩＩの化合物の環構造の
７位におけるアミン基は、例えば従来の方法に従ってアシル化することができる
。これは例えば、前記エステル化反応で得られた式ＩＩＩの化合物と、例えばビ
ルスマイヤー（Vilsmeier）反応によって取得可能な活性化Ｚ−（２−ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）−メトキシイミノ酢酸を含む塩酸塩等の塩の形での
Ｚ−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−メトキシイミノ酢酸クロラ
イドなどのエステルもしくは酸ハロゲン化物を含む活性化Ｚ−（２−ホルミルア
ミノチアゾール−４−イル）−メトキシイミノ酢酸とを反応させることで行うこ
とができる。ビスルマイヤー活性化Ｚ−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−メトキシイミノ酢酸は、例えばビスルマイヤー反応条件下での、例えばＺ
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−メトキシイミノ酢酸のホスホロ
キシハロゲニド（例：クロリド）による処理による等、例えば従来の方法で（例
えば、反応混合物中in situで）製造することができる。

【００１３】 アシル化は、酢酸エチルなどの酢酸エステルのようなカルボン酸エステル類；
塩化メチレンなどの例えば脂肪族のハロゲン化炭化水素などの有機溶媒（溶媒系
）中（例：塩化メチレン中）、ニトリルまたはケトン存在下に、例えば、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド存在下に、例えばｐＨ調節をし
ながら行うことができる。例えば、ナトリウムおよびカリウムなどの炭酸塩もし
くは重炭酸塩のような無機塩基などの塩基を加えることで、あるいは例えば弱塩
基性のアニオン交換樹脂を加えることでｐＨ調節を行って、約２．５〜８．０の
ｐＨを得ることができる。驚くべきことに、別途法にてｐＨ調節を回避すること
もできる。式Ｉの化合物は、反応混合物で得られる場合がある。本発明によれば
、式Ｉの化合物は結晶形で得ることができる。

【００１４】 結晶形の式Ｉの化合物は以下のようにして製造することができる。

【００１５】 Ｎ−ホルミルセフポドキシム・プロキセチルを、ニトリル中またはケトン中（
例えば、それらの混合液を含む）に懸濁または溶解させることができ、結晶化さ
せることができる。例えば、水を混合物に加えることができる。

【００１６】 （Ｃ_２−５）ニトリルなどのニトリルには例えば、アセトニトリル、プロピオ
ニトリルまたはブチロニトリルなどがあり、好ましくはアセトニトリルである。
（Ｃ_２−４）ケトンなどのケトンには例えば、アセトンまたはメチルエチルケト
ンなどがあり、好ましくはアセトンである。

【００１７】 結晶化時の温度はあまり重要ではない。式Ｉの化合物は、室温、室温以下また
は室温より高温で（例えば室温）、氷浴中または７０℃以下で結晶化することが
できる。２０〜４０℃の温度が好ましい。

【００１８】 ニトリルまたはケトンを含む有機溶媒からの式Ｉの化合物の結晶化によって、
ジアステレオ異性体比Ｂ／（Ａ＋Ｂ）０．４〜０．７で式Ｉの化合物のジアステ
レオ異性体混合物が生じ得る。

【００１９】 驚くべきことに本発明者らは、水が所望のジアステレオ異性体比のＮ−ホルミ
ルセフポドキシム・プロキセチルジアステレオ異性体に関して影響を与え得るこ
と、ならびにジアステレオ異性体比０．５〜０．６は、式Ｉの化合物およびニト
リルまたはケトンを含む混合物に適切な量の水を加えることで調節することがで
きることを見い出した。

【００２０】 別法として、Ｎ−ホルミルセフポドキシム・プロキセチルを、有機アミドまた
は尿素、好ましくは例えばＤＭＦなどの有機アミド中に、あるいはアセトンなど
のケトン；アセトニトリルなどのニトリル；酢酸エチルなどのエステル；または
塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素との組合せで有機アミド中（例えば、ニ
トリルまたはケトンとの組合せで塩化メチレン中）に懸濁または溶解、好ましく
は溶解させることができる。すでに存在する場合には、ニトリルまたはケトン（
例えば水と）を得られた混合物に加える。式Ｉの化合物は結晶化することができ
、結晶形で得ることができる。例えば、ジアステレオ異性体比Ｂ／（Ａ＋Ｂ）０
．４〜０．７、例えば０．５〜０．６での式Iの化合物のジアステレオ異性体混
合物を得ることができる。

【００２１】 水／有機溶媒の比が、結晶化のためだけでなく、式Ｉの化合物のジアステレオ
異性体比および高い精製効果のためにも非常に重要である。有機溶媒の量が多く
なると、ジアステレオ異性体比Ｂ／（Ａ＋Ｂ）が大きくなると考えられる。例え
ば溶媒としての純粋なアセトニトリルからは、式Ｉの化合物はジアステレオ異性
体比Ｂ／（Ａ＋Ｂ）０．６３で得ることができる。

【００２２】 過剰に多くの水が存在すると、結晶化段階での精製効果が不十分となる場合が
ある。適切な量の水は、例えば存在する各種量の水に関して、純度およびジアス
テレオ異性体比Ｂ／（Ａ＋Ｂ）を求めることで、容易に見い出すことができる。
好ましい溶媒比には、式Ｉの化合物１ｇに基づいて、例えばニトリル（好ましく
はアセトニトリル）２〜１５ｍＬ、好ましくは３〜１０ｍＬ、および水５〜８０
ｍＬ、好ましくは１０〜５０ｍＬなどがある。溶媒比はまた、有機アミド（例：
ＤＭＦ）の有無ならびにその量によっても決まり得る。例えばＤＭＦは、溶媒系
中に、例えば式Ｉの化合物１ｇ当たりで、例えばＤＭＦ１〜２０ｍＬ、好ましく
は２〜１５ｍＬで存在させることができる。

【００２３】 式Ｉの化合物をケトン（例：アセトン）および水から結晶化させる場合、アセ
トンおよび水の好ましい量には、式Ｉの化合物１ｇ当たり、ケトン３〜１５ｍＬ
、好ましくは３〜１０ｍＬ、ならびに水１０〜４０ｍＬ、好ましくは１５〜３０
ｍＬなどがある。

【００２４】 Ｎ−ホルミルセフポドキシム・プロキセチルはまた、例えば以下の方法によっ
て、Ｎ−ホルミルセフポドキシムが得られる反応混合物から直接製造することも
できる。

【００２５】 例えば相当する反応で得られる式Ｉの化合物を含む混合物に、例えばすでに存
在していない場合に、ＤＭＦまたは尿素などの有機アミドを加え、例えば蒸留、
留去によって溶媒を除去する。得られた残留物を、ニトリルまたはケトン（例え
ば、水とともに）と混合する。別法として、塩化メチレン中でアシル化を行う場
合、溶媒（例えば水とともに）を除去した後にニトリルまたはケトンを加えるこ
とができ、得られる残留混合物に水を加えることができる。Ｎ−ホルミルセフポ
ドキシム・プロキセチルは結晶化する場合があり、例えば従来の方法によって反
応混合物から単離することができる。結晶形での結晶Ｎ−ホルミルセフポドキシ
ム・プロキセチルは新規である。

【００２６】 １態様において本発明は、結晶形での式Ｉの化合物を提供する。

【００２７】 結晶形での式Ｉの化合物の製造は、例えばＡＭＣＡからＮ−ホルミルセフポド
キシムへの製造手順（の一部）で高い精製効果を有することができる。

【００２８】 驚くべきことに本発明者らはさらに、本発明に従って製造されるＮ−ホルミル
セフポドキシムがジアステレオ異性体比Ｂ／（Ａ＋Ｂ）０．５〜０．６で結晶化
し得ることをも見い出した。

【００２９】 別の態様において本発明は、結晶形での式Ｉの化合物、例えば式Ｉの化合物の
ジアステレオ異性体混合物の製造方法において、（Ｃ_２−４）ニトリルなどのニ
トリルまたは（Ｃ_３−５）ケトンなどのケトンのような有機溶媒中、例えば水存
在下に式Ｉの化合物を結晶化させる段階を有し、ジアステレオ異性体比Ｂ／（Ａ
＋Ｂ）（Ｂは２個のジアスレオマー異性体のうちの極性が低い方である）が０．
５〜０．６であり、前記ジアステレオ異性体が式Ｉにおける星印を施した炭素原
子に関するものであることを特徴とする方法を提供する。

【００３０】 さらに別の態様において本発明は、例えば式Ｉの化合物のジアステレオ異性体
混合物の形での、セフポドキシム・プロキセチル精製における結晶Ｎ−ホルミル
セフポドキシム・プロキセチルの使用において、ジアステレオ異性体比Ｂ／（Ａ
＋Ｂ）（Ｂは２個のジアスレオマー異性体のうちの極性が低い方である）が０．
５〜０．６であり、前記ジアステレオ異性体が式Ｉにおける星印を施した炭素原
子に関するものであることを特徴とする使用を提供する。

【００３１】 さらに別の態様において本発明は、セフポドキシム・プロキセチルのジアステ
レオ異性体混合物におけるジアステレオ異性体比Ｂ／（Ａ＋Ｂ）（Ｂは２個のジ
アスレオマー異性体のうちの極性が低い方である）の調節（例：変更）方法、例
えばジアステレオ異性体比Ｂ／（Ａ＋Ｂ）を０．５〜０．６に調節する方法であ
って、前記ジアステレオ異性体が式Ｉにおける星印を施した炭素原子に関するも
のである方法において、水および（Ｃ_２−５）ニトリルなどのニトリルもしくは
（Ｃ_３−５）ケトンなどのケトン（それらの混合物を含む）を含む混合物から式
Ｉの化合物を結晶化させる段階；ならびに得られた式Ｉの結晶化合物をセフポド
キシム・プロキセチルに変換する段階を有することを特徴とする方法を提供する
。

【００３２】 さらに別の態様において本発明は、セフポドキシム・プロキセチルの精製方法
であって、請求項１に定義の式Ｉの化合物を製造する段階；ならびにニトリルま
たはケトン存在下に結晶化させる段階および式Ｉの結晶化合物をセフポドキシム
・プロキセチルに変換する段階を有する方法を提供する。

【００３３】 さらに別の態様において本発明は、ジアステレオ異性体比Ｂ／（Ａ＋Ｂ）（Ｂ
は２個のジアスレオマー異性体のうちの極性が低い方である）０．５〜０．６で
の式ＩＩのセフポドキシム・プロキセチルのジアステレオ異性体混合物の製造方
法であって、前記ジアステレオ異性体が式ＩＩにおける星印を施した炭素原子に
関するものである方法において、活性化Ｚ−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−メトキシイミノ酢酸で式ＩＩＩの化合物をアシル化し、得られた反応
混合物から溶媒を除去し、例えば水の存在下に、ニトリルまたはケトン存在下で
、得られた残留物中の式Ｉの化合物を結晶化させることで式Ｉの化合物のジアス
テレオ異性体混合物を製造する段階；結晶形での式Ｉの化合物を単離する段階；
ならびにチアゾリル基に結合したアミノ基からホルミル基を分離することで式Ｉ
の化合物を変換して、Ｂ／（Ａ＋Ｂ）の比０．５〜０．６のジアステレオ異性体
混合物の形での式Ｉの化合物を得る段階を有することを特徴とする方法、例えば
Ｘが脱離基を表す式Ｖの化合物で７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸をエステル化することで式ＩＩＩの化合物を製造する方法を
提供する。

【００３４】 本発明による方法の利点には、例えば次のものがある。

【００３５】 −本発明による方法に従って驚くべきことに実施可能であるＮ−ホルミルセフ
ポドキシム・プロキセチルの結晶化は、例えばＡＭＣＡまたはＡＭＣＡエステル
を原料とするセフポドキシム・プロキセチル製造の反応手順の一部において強力
な精製効果を有することができる。 −本発明の方法に従った方法を、技術的規模で用いることができる。 −例えば４〜７、例として５〜６という所望のジアステレオ異性体比Ｂ／（Ａ
＋Ｂ）をセフポドキシム・プロキセチル製造において調節することができる。

【００３６】 さらに別の態様において本発明は、式Ｉのジアステレオ異性体混合物（^＊は不
斉中心を表す）としての式Ｉの結晶７−［２−（２−ホルミルアミノ−チアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−メトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオ
キシ）エチルエステル、ならびに式Ｉのジアステレオ異性体混合物の製造方法で
あって、それによって式ＩＩＩの化合物を（２−Ｎ−ホルミルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）−酢酸の反応性誘導体でアシル
化し、前記式Ｉの化合物を水および（Ｃ_１−４）ニトリルまたは水および（Ｃ_{３ −５} ）ケトン中で結晶化する方法、例えば塩基存在下にＸが脱離基を表す式Ｖの
化合物で式ＩＶの７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸をエステル化することで式ＩＩＩの化合物を製造する方法を提供する。

【００３７】 以下の実施例において、温度はいずれも摂氏単位である。 以下の略称を用いる。

【００３８】 ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、 ＡＭＣＡ：７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
、 ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデク−７−エン、 ＡＭＣＡ−エステル：７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステル、 Ｎ−ホルミルセフポドキシム・プロキセチル：７−［２−（２−ホルミルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−
３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカ
ルボニルオキシ）エチルエステル、 セフポドキシム・プロキセチル：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−メトキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチ
ルエステル。

【００３９】 実施例１ アセトン／水からのＮ−ホルミルセフポドキシム・プロキセチルの結晶化 ジアステレオ異性体比Ｂ／（Ａ＋Ｂ）が０．５１であり、ＨＰＬＣ純度が９７
％の非晶質Ｎ−ホルミルセフポドキシム・プロキセチル３ｇをＤＭＦ ６ｍＬお
よびアセトン１８ｍＬの混合液に溶かす。溶液を加熱して４０°とし、水２０ｍ
Ｌを撹拌しながら加え、シードを加えた後に、追加の水約４０ｍＬを撹拌しなが
ら滴下する。結晶化が起こり、得られる結晶沈殿を濾取し、乾燥する。ジアステ
レオ異性体比Ｂ／（Ａ＋Ｂ）＝０．５８のジアステレオ異性体混合物を含む結晶
形のＮ−ホルミルセフポドキシム・プロキセチルが得られる。 シード結晶は、予備結晶化試験で得られる。

【００４０】 実施例２ アセトニトリル／水からのＮ−ホルミルセフポドキシム・プロキセチルの結晶
化 ａ）以下の点を変える以外、実施例１と同様に行う。 −アセトン１８ｍＬに代えてアセトニトリル１５ｍＬ、 −４０°までの加熱に代えて室温、 −追加の水４０ｍＬに代えて３０ｍＬ。 ジアステレオ異性体比Ｂ／（Ａ＋Ｂ）＝０．５６のジアステレオ異性体混合物
を含む結晶形のＮ−ホルミルセフポドキシム・プロキセチルが得られる。ＨＰＬ
Ｃ純度：９８．７％。

【００４１】 ｂ）以下の点を変える以外、実施例２ａ）と同様に行う。 −ＤＭＦ ６ｍＬおよびアセトニトリル１５ｍＬに代えてＤＭＦ ３ｍＬおよ
びアセトニトリル１０ｍＬ、 −追加の水４０ｍＬに代えて３８ｍＬ。 ジアステレオ異性体比Ｂ／（Ａ＋Ｂ）＝０．５３のジアステレオ異性体混合物
を含む結晶形のＮ−ホルミルセフポドキシム・プロキセチルが得られる。ＨＰＬ
Ｃ純度：９８．１％。

【００４２】 実施例３ 反応溶液からのＮ−ホルミルセフポドキシム・プロキセチルの結晶化 ａ）ＡＭＣＡ−エステルの製造 溶液Ａ）： ＡＭＣＡ ５０ｇのアセトン１０００ｍＬ懸濁液をＤＢＵ ２８．８ｇと混合
し、得られる混合物を室温で撹拌する。得られる溶液を冷却して０°とし、炭酸
１−ヨードエチル−イソプロピルの１４％トルエン溶液４３７ｇと混合し、約０
°で約４時間撹拌する。懸濁液を得て、固体を濾過する。濾液を水／濃ＨＣｌに
投入し、得られる混合物のｐＨを１．０に調節する。得られる２相系から、有機
相を分液し、水で抽出する。得られる水層に酢酸エチル１０００ｍＬを加え、５
Ｎ ＮａＯＨでｐＨを８．２に調節する。得られる２相系の水相を分液し、酢酸
エチルで抽出する。得られる有機相をＮａＨＣＯ_３溶液および水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ_４で脱水する。ＡＭＣＡ−エステルの酢酸エチル１１００ｍＬ溶液（溶液Ａ
）が、ジアステレオ異性体比Ｂ／（Ａ＋Ｂ）＝０．４９でのＡＭＣＡ−エステル
含有率５．７％で得られる。

【００４３】 ｂ）（２−Ｎ−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メト
キシイミノ）酢酸の活性化 溶液Ｂ） 酢酸エチル２１．４ｍＬ、ＤＭＦ ５．８ｍＬ、オキシ塩化リン１．１３ｍＬ
および（２−Ｎ−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メト
キシイミノ）酢酸２．８２ｇの混合物を約−１０°で約１時間にわたって撹拌す
る。得られる溶液を冷却して約−２５°とする。

【００４４】 ｃ）Ｎ−ホルミルセフポドキシム・プロキセチルの製造 ＫＨＣＯ_３ ４．２９ｇの氷冷水溶液（水４１．１ｍＬ）に、−２５°に冷却
したＡＭＣＡ−エステル０．０１２４ｍｏｌを含む溶液Ａ）および溶液Ｂ）９３
ｍＬを、混合物の温度が約５°に維持されるように加える。得られる混合物を約
５°で約３０分間撹拌する。得られる２相系の相を分液する。水２０ｍＬを有機
相に加え、ｐＨを撹拌しながらＫＨＣＯ_３で７．１に調節する。得られる２相系
の相を分液する。水を有機相に加え、５ｍ Ｈ_２ＳＯ_４でｐＨを約１．３に調節
する。得られる混合物を撹拌し、２相系の相を分液し、有機相を水で洗浄し、Ｄ
ＭＦ ６．３ｍＬで処理する。得られる混合物から酢酸エチルを除去し、溶媒留
去残留物をアセトニトリル２３ｍＬと混合する。得られる混合物を加熱して４０
°とし、水２７ｍＬを滴下する。シードを加えた後、追加の水９０ｍＬを撹拌し
ながら４０°で加える。得られる結晶沈殿を反応混合物から濾過し、乾燥する。
結晶形であって、ジアステレオ異性体混合物の形でのＮ−ホルミルセフポドキシ
ムが、ジアステレオ異性体比Ｂ／（Ａ＋Ｂ）＝０．５０およびＨＰＬＣ純度９７
．８％で得られる。 シードの結晶は、予備結晶化試験で得られる。

【００４５】 実施例４ 反応溶液からのＮ−ホルミルセフポドキシム・プロキセチルの結晶化 ａ）ＡＭＣＡ−エステルの製造 溶液Ａ）： ＡＭＣＡ ５０ｇの塩化メチレン５００ｍＬ懸濁液をＤＢＵ ２８．８ｇと混
合し、得られる混合物を室温で撹拌する。得られる溶液を冷却して約０°とし、
炭酸１−ヨードエチル−イソプロピルの１４％トルエン溶液４３７ｇと混合し、
得られる混合物を約０°で約４時間撹拌する。得られる混合物をトルエン１００
０ｍＬと混合し、得られる混合物を濾過する。得られる濾液を実施例３ａ）に記
載の方法に従って後処理する。ＡＭＣＡ−エステルのトルエン溶液が、ジアステ
レオ異性体比Ｂ／（Ａ＋Ｂ）＝０．４９のジアステレオ異性体混合物の形でＡＭ
ＣＡ−エステル含有率５．８％で得られる。

【００４６】 ｂ）塩酸塩の形での（２−Ｎ−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−（メトキシイミノ）酢酸クロライド （２−Ｎ−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシ
イミノ）酢酸６０ｇの塩化メチレン６００ｍＬ懸濁液を冷却して約−１０°とし
、それを約−５°以下の温度で撹拌しながらＰＣｌ_５ ６０ｇで処理する。得ら
れる懸濁液を約−５°〜０°で約９０分間撹拌する。得られる反応混合物に沈殿
が生成し、それを濾過し、洗浄し、乾燥する。塩酸塩の形での固体の２−Ｎ−ホ
ルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸クロラ
イドが得られる。

【００４７】 ｃ）Ｎ−ホルミルセフポドキシム・プロキセチル ＫＨＣＯ_３ ２．７３ｇの氷冷水溶液（水４６．６ｍＬ）に、ＡＭＣＡ−エス
テル０．０１２４ｍｏｌを含む溶液Ａ）８９．２ｍＬを加える。得られる混合物
を酢酸エチル８．６ｍＬで希釈し、実施例４ｂ）に従って製造された（２−Ｎ−
ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸クロ
ライド−塩酸塩３．４５ｇを、混合物の温度が約５°を超えないように加える。
得られる混合物を約５°で約３０分間撹拌する。得られる２相系の相を分液する
。有機相に水２３．３ｍＬおよびＤＭＦ ０．５ｍＬを加え、ｐＨをＫＨＣＯ_３ で約７．５に調節する。得られる２相系の相を分液し、有機相に水２３．３ｍＬ
およびＤＭＦ ０．５ｍＬを加え、５ｍ Ｈ_２ＳＯ_４でｐＨを１．５に調節する
。得られる２相系を分液し、有機相を水およびＤＭＦで洗浄する。得られる有機
相にＤＭＦ ６．３ｍＬを加え、酢酸エチルを留去によって除去する。得られる
溶媒留去残留物をＤＭＦ ６．３ｍＬおよびアセトニトリル４５ｍＬと混合する
。得られる混合物を加熱して約３５°とし、シードを滴下した後に水５５ｍＬと
追加の水１７９ｍＬを４０分間かけて滴下する。得られる懸濁液からの結晶沈殿
を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。ＨＰＬＣ純度９８．０％でジアステレオ異性
体比Ｂ／（Ａ＋Ｂ）＝０．５１のジアステレオ異性体混合物の形でのＮ−ホルミ
ルセフポドキシム・プロキセチルが得られる。 シードの結晶は、予備結晶化試験で得られる。

【００４８】 実施例５ セフポドキシム・プロキセチル メタノール２０ｍＬおよび濃Ｈ_２ＳＯ_４ ０．４８ｍＬを混合し、得られた混
合物に実施例３ｃ）に従って得られるＮ−ホルミルセフポドキシム・プロキセチ
ル４．０ｇを加える。溶液が得られ、それを室温で約８５分間撹拌し、撹拌しな
がらＫＨＣＯ_３（２ｇ）の水溶液（水２００ｍＬ）に滴下する。セフポドキシム
・プロキセチルが沈殿し、それを単離し、水で洗浄し、乾燥する。ジアステレオ
異性体比Ｂ／（Ａ＋Ｂ）＝０．５１およびＨＰＬＣ純度９７．４％のジアステレ
オ異性体混合物の形でのセフポドキシム・プロキセチルが得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 トートシユニヒ，クラウス オーストリア国、アー−6250・クンデル、 ビオヒエミーシユトラーセ・44 (72)発明者 ボルフ，ジークフリート オーストリア国、アー−6230・ブリクスレ ツグ、ブルーゲルシユトラーセ・４ Ｆターム(参考） 4C075 AA08 BB02 CC02 CC40 CC45 CD03 DD02 DD13 EE12 FF01 GG01 HH01 KK06 MM14 MM59 MM81

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 結晶形の下記式の化合物。 【化１】
2. 【請求項２】 Ｂが２種類のジアステレオ異性体のうちの極性が低い方であ
   る場合のジアステレオ異性体比Ｂ／（Ａ＋Ｂ）が０．５〜０．６であり、これら
   ジアステレオ異性体が式Ｉで星印を施した炭素原子に関するものである請求項１
   に記載の結晶形の式Ｉの化合物のジアステレオ異性体混合物。
3. 【請求項３】 結晶形での式Ｉの化合物の製造方法において、ニトリルまた
   はケトンを含む有機溶媒中で式Ｉの化合物を結晶化させる段階を有することを特
   徴とする方法。
4. 【請求項４】 Ｂが２種類のジアステレオ異性体のうちの極性が低い方であ
   る場合のジアステレオ異性体比Ｂ／（Ａ＋Ｂ）が０．５〜０．６であり、これら
   ジアステレオ異性体が式Ｉで星印を施した炭素原子に関するものである請求項１
   に記載の結晶形の式Ｉの化合物のジアステレオ異性体混合物の製造方法であって
   、ニトリルまたはケトンあるいはそれらの混合物を含む有機溶媒および水中で式
   Ｉの化合物を結晶化させる段階を有する方法。
5. 【請求項５】 セフポドキシム・プロキセチルの精製における結晶Ｎ−ホル
   ミルセフポドキシム・プロキセチルの使用。
6. 【請求項６】 セフポドキシム・プロキセチルの精製方法であって、請求項
   １に記載の式Ｉの化合物を製造する段階；ならびにニトリルまたはケトン存在下
   に結晶化する段階；ならびに式Ｉの結晶化合物をセフポドキシム・プロキセチル
   に変換する段階を有する方法。
7. 【請求項７】 ジアステレオ異性体が式Ｉで星印を施した炭素原子に関する
   ものであるセフポドキシム・プロキセチルのジアステレオ異性体混合物のジアス
   テレオ異性体比Ｂ／（Ａ＋Ｂ）（Ｂは２種類のジアステレオ異性体のうちの極性
   が低い方である）調節方法において、水およびニトリルもしくはケトンまたはそ
   れらの混合物を含む混合物から式Ｉの化合物を結晶化させる段階；ならびに式Ｉ
   の結晶化合物をセフポドキシム・プロキセチルに変換する段階を有することを特
   徴とする方法。
8. 【請求項８】 Ｂが２種類のジアステレオ異性体のうちの極性が低い方であ
   る場合のジアステレオ異性体比Ｂ／（Ａ＋Ｂ）が０．５〜０．６である下記式 【化２】 のセフポドキシム・プロキセチルのジアステレオ異性体混合物であって、該ジア
   ステレオ異性体が式ＩＩにおいて星印を施した炭素原子に関するものである混合
   物の製造方法において、下記式 【化３】 の化合物のジアステレオ異性体混合物を、下記式 【化４】 の化合物を活性化Ｚ−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−メトキシイ
   ミノ酢酸でアシル化し、得られる反応混合物から溶媒を除去し、例えば水の存在
   下にニトリルもしくはケトン存在下で、得られた残留物中の式Ｉの化合物を結晶
   化することで製造する段階；結晶形の式Ｉの化合物を単離する段階；ならびにチ
   アゾリル基に結合したアミノ基からホルミル基を分離することで式Ｉの化合物を
   変換して、比Ｂ／（Ａ＋Ｂ）が０．５〜０．６であるジアステレオ異性体混合物
   の形で式Ｉの化合物を得る段階を有することを特徴とする方法。
9. 【請求項９】 下記式 【化５】 の化合物（式中、Ｘは脱離基を表す）で７−アミノ−３−メトキシメチル−３−
   セフェム−４−カルボン酸をエステル化することで、式ＩＩＩの化合物を製造す
   る請求項８に記載の方法。
10. 【請求項１０】 ニトリルがアセトニトリルである請求項３ないし９のいず
    れかに記載の方法。
11. 【請求項１１】 ケトンがアセトンである請求項３ないし９のいずれかに記
    載の方法。
12. 【請求項１２】 下記式Ｉ（^＊は不斉中心を表す）のジアステレオ異性体混
    合物としての式Ｉの結晶７−［２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル
    ）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−メトキシメチル−３
    −セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル
    エステル。 【化６】
13. 【請求項１３】 式Ｉのジアステレオ異性体混合物の製造方法であって、下
    記式 【化７】 の化合物を（２−Ｎ−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（
    メトキシイミノ）−酢酸の反応性誘導体でアシル化し、式Ｉの化合物を水および
    （Ｃ_１−４）ニトリルまたは水および（Ｃ_３−５）ケトン中で結晶化する、例え
    ば塩基存在下に下記式 【化８】 の７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸を下記式 【化９】 の化合物（式中、Ｘは脱離基を指す）でエステル化することで式ＩＩＩの化合物
    を製造する方法。