JPH05213969A - 1−(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル・3−セフェム−4−カルボキシレートのジアステレオマー - Google Patents
1−(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル・3−セフェム−4−カルボキシレートのジアステレオマーInfo
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- JPH05213969A JPH05213969A JP4280421A JP28042192A JPH05213969A JP H05213969 A JPH05213969 A JP H05213969A JP 4280421 A JP4280421 A JP 4280421A JP 28042192 A JP28042192 A JP 28042192A JP H05213969 A JPH05213969 A JP H05213969A
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Abstract
ルオキシ)エチル・3−セフェム−4−カルボキシレー
トのジアステレオマー、又はその生理学的に許容しうる
塩を提供する。 【構成】 式(I)で示されるジアステレオマー体又
はその生理学的に許容される塩;式(II)で示される
ジアステレオマー的に純粋な塩;式(I)又は式(I
I)で示されるジアステレオマー的に純粋な化合物又は
塩の製造方法式(I)又は式(II)のジアステレオマ
ー的に純粋な化合物又は塩を有効量含んだ、細菌感染に
対して活性な医薬組成物。 〔HXは一塩基酸又は多塩基酸であり、Xは無機又は有
機の生理学的に許容しうるアニオン〕
Description
チル・(6R,7R)−7−〔2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−(Z)−(メトキシイミノ)ア
セトアミド〕−3−(メトキシメチル)−3−セフェム
−4−カルボキシレート及び生理学的に許容しうるそれ
らの塩である腸溶吸収性のジアステレオマー、ならびに
これらの化合物の製造方法に関する。
許第4,486,425号には、(6R,7R)−7−
〔2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(Z)−(メトキシイミノ)アセトアミド〕−3−(メ
トキシメチル)−3−セフェム−4−カルボン酸のエス
テル類が開示されている。これらのうち、式Iのエステ
ルが特に重要である。なぜなら、種々の動物種や人間に
おいて容易に腸溶吸収され、そして吸収された後に、ボ
ディに対して内生の酵素によって速やかに且つ完全に開
裂されて、遊離のカルボキシル基をもった抗生活性のセ
ファロスポリン(cephalosporin)を生成
するからである。この化合物は、cefpodoxim
e proxetil〔Drug of the Fu
ture 14,73(1989)〕の名称で知られて
いる。
と7−位において2つの不斉炭素原子(いずれもR配
置)を、そしてエチルオキシエステル基−O−CH(C
H3)−O−の1−位において1つの不斉炭素原子を有
する。米国特許第4,486,425号に記載されてい
る化合物は、1−エチルオキシエステル基−O−CH
(CH3)−O−の不斉炭素原子に関してジアステレオ
マーの混合物として存在している。例えば、cefot
iam hexetil〔Drugs of the
Future 13,230(1988)〕、cefu
roxime axetil〔Drugs of th
e Future 10,112(1985)〕、ba
ccefuzonam〔N.A.Kuckら,Pro
c.14thInt.Congr.Chemothe
r.2,1137(1985)〕、及びBMY2827
1〔The Journal of Antibiot
ics43,1564(1990)〕の場合には、ジア
ステレオマーの類似の混合物も存在する。このタイプの
セフェムプロドラッグエステル(cephem pro
drugester)の腸溶吸収のメカニズムに関する
現在までの実験によれば、エチルエステル基−O−CH
(CH3)−O−の1−位における配置は、腸溶吸収の
レベルに影響を及ぼさない。例えばcefotiam
hexetil〔T.ニシムラら,The Journ
al of Antibiotics 40,81−9
0(1987)〕のジアステレオマーに対して、このこ
とを実験により明らかにすることができた。
合、2種のジアステレオマーをクロマトグラフにより分
離した。しかしながら、この方法はかなりのロスを伴
い、一般には実際的でない。なぜなら、例えばcefp
odoxime proxetilの場合、2種のジア
ステレオマーの物理的性質があまりにも類似していて、
クロマトグラフによる分離ができないからである。さら
に、カラムクロマトグラフィーの条件下では、ジアステ
レオマーもジアステレオマー混合物も不安定である。従
って、cefpodoxime proxetilの2
種のジアステレオマーについてはこれまで説明されてい
ない。さらに、cefpodoxime proxet
ilのような、1−エチルオキシエステル基−O−CH
(CH3)−O−から誘導されるセファロスポリンエス
テルの2種の別個のジアステレオマーを合成するプロセ
スについても具体的に開示されていない。従って、より
吸収性の高いジアステレオマーが、cefpodoxi
me proxetilのジアステレオマー混合物より
高い生物学的利用可能性を示すというように、式Iで示
される別個のジアステレオマーが腸溶吸収に明らかな差
を表すということは驚くべきことである。
−OCH3がsyn−位にある、式Iで示されるジアス
テレオマー的に純粋な化合物(diastereome
rically pure compound)に関す
る。好ましいジアステレオマーは、2種のジアステレオ
マーのうちの極性の高いほうである。本発明はさらに、
式II
又は有機の生理学的に許容しうるアニオンである)で示
される、ジアステレオマー的に純粋な塩に関する。無機
酸HXとしては、例えば、化学量論量のHCl,HB
r,HI,HBF4,HNO3,HClO4,H2SO
4,又はH3PO4等がある。有機酸HXとしては、脂
肪族スルホン酸や芳香族スルホン酸がある。無機酸とし
ては、HCl,HBr,及びH2SO4が、そして有機
酸としては、メタンスルホン酸,エタンスルホン酸,ベ
ンゼンスルホン酸,p−トルエンスルホン酸,及び4−
エチルベンゼンスルホン酸が特に好ましい。
製する工程;及びそれを式I又は式IIの純枠なジアス
テレオマーに転化させる工程;を含む、式Iのジアステ
レオマー的に純粋な化合物を製造する方法に関する。こ
のようにして得られる式Iの純粋なジアステレオマー
は、例えば類似の化合物に関して説明されているような
それ自体公知の方法によって、式IIの塩に転化させる
ことができる。式IIIの化合物又は式IVで示される
その塩は、例えば特許出願 JP 60,004,19
0Aに記載されているようなそれ自体公知の方法によっ
て、ジアステレオマーの混合物として合成することがで
きる。
晶によって分離することができる。式IVにおいては、
HYは一塩基酸又は多塩基酸であり、Yは無機又は有機
のアニオンである。無機酸としてのHYには、例えば、
HCl、HBr、HI、HF、HNO3、HClO4、
HSCN、H2SO4、又はH3PO4等がある。有機
酸としてのHYには、脂肪族もしくは芳香族のスルホン
酸、カルボン酸、あるいはリン酸等がある。従って例え
ば、次のような有機酸を使用することができる:ベンゼ
ンスルホン酸,p−トルエンスルホン酸,4−エチルベ
ンゼンスルホン酸,4−クロロベンゼンスルホン酸,4
−ブロモベンゼンスルホン酸,2−メシチレンスルホン
酸,4−ビフェニルスルホン酸,ナフタレン−1,5−
ジスルホン酸,メタンスルホン酸,エタンスルホン酸,
ドデシルスルホン酸,ショウノウスルホン酸,及びシュ
ウ酸。
ゼンスルホン酸,p−トルエンスルホン酸,4−エチル
ベンゼンスルホン酸,及び4−ビフェニルスルホン酸で
ある。式IVの塩は、式IIIのジアステレオマー混合
物の溶液と酸成分HYの溶液とを混合することによって
得られる。使用される有機溶媒としては、例えば、エス
テル,エーテル,アルコール,ケトン,ニトリル,塩素
化炭化水素,炭化水素,及びこれらの混合物等がある。
好ましい溶媒は、例えば、ベンゼン,トルエン,エチル
アセテート,ブチルアセテート,メタノール,エタノー
ル,n−プロパノール,イソプロパノール,tert−
ブタノール,ジイソプロピルエーテル,アセトン,アセ
トニトリル,ジクロロメタン,及びこれらの混合物であ
る。
機酸に対する溶媒として水を加えて使用することができ
る。HClやHBrの有機溶媒溶液は、例えば、塩化水
素ガス又は臭化水素ガスを有機溶媒中に通すことによっ
て得られる。HClやHBrの有機溶媒溶液はさらに、
ハロゲン化アセチル、ハロゲン化リン、オキシハロゲン
化リン、及びアルコールからも得られる(ハロゲン=C
l,Br)。ジアステレオマーを分離するための重要な
ファクターは、式IIIの塩基と酸成分との比である。
1当量の式IIIのジアステレオマー混合物に対して、
0.2〜2.0(好ましくは0.4〜1.5)当量の酸
成分を使用すべきである。
Vの純粋なジアステレオマーの沈殿を2つの連続した部
分工程にて行う、ということが必須である。。従って例
えば、式IIIのジアステレオマー混合物の溶液と、酸
成分HYの溶液とを混合することによって、先ず式IV
のより溶けにくいジアステレオマーを沈殿させて濾過に
より分離し、次いで式IVのより易溶性のジアステレオ
マーを濾液から沈殿させる。連続した部分工程におい
て、酸成分HYは同一でも異なってもよく、異なった酸
成分HYの添加順序については、いかなる所望の順序も
可能である。従って例えば、酸成分HYを適切に選択す
ることによって、式IVのより極性の高いジアステレオ
マー、又は式IVのより極性の低いジアステレオマー
を、先ず最初により溶けにくい塩として沈殿させること
ができる。
IVの2種のジアステレオマーを純粋な形で得ることが
できる。従って例えば、塩化水素又は臭化水素を使用し
た場合には、先ずより極性の高いジアステレオマーが得
られるのが好ましく、−方、ベンゼンスルホン酸、4−
エチルベンゼンスルホン酸、ビフェニルスルホン酸、又
はp−トルエンスルホン酸を使用した場合には、より極
性の低いジアステレオマーが得られるのが好ましい。濾
過により得られた塩は、必要に応じて結晶化によりさら
に精製される。結晶化の操作を行うには、前記の溶媒及
びこれら溶媒の混合物を使用する。最適な溶媒の選択
は、使用する酸成分の種類によって異なる。従って例え
ば、p−トルエンスルホン酸塩や塩酸塩に対しては、メ
タノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパ
ノール、アセトニトリル、エチルアセテート、及びジク
ロロメタンが特に適している。酸成分は、約−10℃〜
+50℃(好ましくは+10℃〜+30℃)の温度にて
加えられる。酸成分と溶媒の種類に応じて、混合物をさ
らに撹拌(最大約10時間まで)して沈殿を完全に起こ
させる。必要に応じて、混合物を室温〜約−78℃の温
度で冷却して、沈殿を完全に起こさせなければならな
い。
ー混合物は、式V
基R1は、ペプチド化学において通常使用されるアミノ
保護基であり、例えば、ホルミル基、tert−ブトキ
シカルボニル基、クロロアセチル基、フェノキシアセチ
ル基、フェニルアセチル基、アルコキシカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニル基、及び4−ニトロベンジル
オキシカルボニル基などがある。この保護基は、それ自
体公知の方法によって除去される。例えばホルミル基と
tert−ブトキシカルボニル基は、酸を使用して取り
除かれる。例えばフェノキシアセチル基とフェニルアセ
チル基は、五塩化リンを使用して、あるいはペニシリン
アシラーゼ(penicillin acylase)
を使用して酵素作用的に取り除くことができる。アリル
オキシカルボニル基の場合は、Pd〔P(C
6H5)3〕を使用して取り除くことができる。ベンジ
ルオキシカルボニル基と4−ニトロベシジルオキシカル
ボニル基は、水素化分解によって取り除くことができ
る。五塩化リンを使用したフェノキシアセチル基又はフ
ェニルアセチル基の除去の場合、塩化水素を加えなくて
も、より極性の高いジアステレオマーが塩酸塩として得
られる。リン酸エステル塩化物(徐々に塩化水素を発生
する)が、処理の進行において塩化水素供給源として作
用する。
ステレオマーの分離を行い、保護基を除去し、そして必
要に応じて式IVのジアステレオマー混合物を過剰の酸
成分HYで沈殿させることによって、式III又は式I
Vのジアステレオマー的に純粋な化合物を得ることがで
きる。式Vのジアステレオマーの分離は、結晶化又はク
ロマトグラフィーにより行うことができるが、その正確
な条件は保護基R1の種類によって異なる。例えばR1
がフェノキシアセチル基の場合、有機溶媒混合物を使用
して、シリカゲルのクロマトグラフィーによってジアス
テレオマーを分離することができる。
らスタートして、式IIIのジアステレオマー的に純粋
な塩基をそれ自体公知の方法によって得ることができ、
そしてこれらの塩基を、例えば、特許出願JP60,0
04,189Aにてジアステレオマー混合物に関して説
明されているように、式Iの純粋なジアステレオマーに
転化することができる。これを行うには、式IIIのジ
アステレオマー的に鈍粋な化合物を、例えば、式VI
意味を有し、Zはβ−ラクタムの化学において通常使用
される活性化基であって、例えば、塩素、p−トルエン
スルホニル、1−ベンゾトリアゾリルオキシ、又はメル
カプトベンゾチアゾリルなどである)の化合物と反応さ
せる。
いるように、式Iのより極性の高いジアステレオマーの
腸溶吸収が増大していることにある。 表1は、ジアステレオマー・プロドラッグエステル(d
iastereomeric prodrug est
er)の経口投与(投与量:生物学的に活性な物質を基
準として10mg/kg)後の犬の尿中における、(6
R,7R)−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(Z)−(メトキシイミノ)−アセトアミ
ド〕−3−(メトキシメチル)−3−セフェム−4−カ
ルボン酸の回収率(0〜24h)を示している。本発明
による式Iの化合物は、通常の医薬用製剤の形(例え
ば、カプセル、錠剤、粉末、シロップ、又は懸濁液な
ど)で経口投与される。役与量は、患者の年齢、症状、
及び体重により異なり、また治療の期間によっても異な
る。しかしながら一般には、一日当たり約0.2〜5g
(好ましくは約0.5〜3g)である。化合物は何回か
に分けて投与するのが好ましく(例えば、一日当たり2
〜4回)個々の投与が例えば50〜500mgの活性物
質を含むことも可能である。
又は希釈剤を含有してもよい。従って、例えばカプセル
や錠剤に対しては、ゼラチン、ソルビトール、ポリビニ
ルピロリドン、又はカルボキシメチルセルロース等のバ
インダー;乳糖、砂糖、スターチ、リン酸カルシウム、
又はポリエチレングリコール等の希釈剤;及びタルクや
ステアリン酸マグネシウム等の滑剤;を含有させること
が可能である。液伏製剤(例えば水性もしくは油性の懸
濁液)に対しては、シロップやよく知られている類似の
製剤形態物が適切である。以下に、本発明に従って製造
することのできる式Iと式IIのジアステレオマー的に
純粋な化合物に関する代表的な実施例を挙げて本発明を
さらに詳細に説明するが、本発明がこれらの実施例によ
って限定されることはない。
R,7R)−7−アミノ−3−メトキシメチル−3−セ
フェム−4−カルボキシレート p−トルエンスルホネ
ート(ジアステレオマー混合物) アルゴン雰囲気下にて15mlのジクロロメタン中に、
1.22g(5ミリモル)の(6R,7R)−7−アミ
ノ−3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン
酸を懸濁させ、そして0.75ml(5ミリモル)のD
BUを加えることによって溶液にした。0℃において、
1.43g(5.5ミリモル)の1−ヨードエチル−イ
ソプロピルカーボネート〔The Journal o
f Antibiotics 40.370(198
7)〕を加え、本混合物をさらに0℃で40分、及び2
0℃で30分撹拌し、50mlのエチルアセテートで希
釈した。本混合物をNaHCO3飽和水溶液とNaCl
飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧
にて有機相を濃縮した。この粗製物を5mlのエチルア
セテート中に溶解し、これに1.0g(5.3ミリモ
ル)のp−トルエンスルホン酸一水和物を5mlのエチ
ルアセテート中に溶解して得た溶液を20℃にて加え
た。10mlのジイソプロピルエーテルをさらに加え、
本混合物を0℃に冷却し、そして沈殿物を吸引濾過し
た。 収率:1.93g(理論量の71%)1 H−NMR(DMSO−d6,270MHz): d
=1.25(m.6H,C(CH 3)2; 1.50
(d.3H,CH−CH 3); 2.30(s,3H,
アリール−CH 3); 3.23(s,3H,CH2O
CH 3); 3.70(2H,m.S−CH 2);
4.21(m,CH 2OCH3); 4.81(m.1
H,O−CH(CH3)2); 5.25(m,2H,
H−6とH−7); 6.81と6.85(2xq,1
H,O−CH(CH3)−O); 7.11と7.48
(2xd,4H,アリール−H); 9.05(br
s,2H.NH 2)。TLC(トルエン/エチルアセテ
ート 1+1):Rf=0.34(ジアステレオマー
A)及び0.26(ジアステレオマーB)。 HPLC: C18 Nukleosil 7μm;
水(+0.1% NH4OAc)+(メタノール/水
80:20(+0.1% NH4OAc)) 45:5
5, 1ml/分=10.8分(ジアステレオマー
A),9.1分(ジアステレオマーB)。
R,7R)−7−アミノ−3−メトキシメチル−3−セ
フェム−4−カルボキシレート(ジアステレオマー混合
物) エチルアセテートと5%濃度のNaHCO3溶液との混
合物に、2.53g(4.6ミリモル)の実施例1から
のジアステレオマー混合物を溶解し、5分撹拌した。相
分離が起こり、有機相をNaCl飽和水溶液で洗浄し、
MgSO4で乾燥し、そして減圧にて濃縮した。 収率: 1.74g(理論量の100%)。
・(6R,7R)−7−アミノ−3−メトキシメチル−
3−セフェム−4−カルボキシレート・p−トルエンス
ルホネート(ジアステレオマーA) 1.74g(4.63ミリモル)の実施例2からのジア
ステレオマー混合物を4mlのエチルアセテートに溶解
し、0.44g(2.32ミリモル)のp−トルエンス
ルホン酸を3mlのエチルアセテートに溶解して得た溶
液を加えた。3mlのジイソプロピルエーテルをさらに
加え、沈殿物を吸引濾過した。濾液は、実施例3(I
I)に記載の如く再使用した。 収率: ジアステレオマーA(p−トルエンスルホネー
ト)について0.904g(理論量の36%)。1 H−NMR(DMSO−d6,270MHz): d
=1.25(m,6H,C(CH 3)2); 1.50
(d,3H,CH−CH 3); 2.30(s,3H,
アリール−CH 3); 3.23(s.3H,CH2 OCH 3); 3.69(2H,ABq,S−C
H2); 4.21(m,CH 2 OCH3); 4.
79(m,1H,O−CH(CH3)2); 5.25
(m,2H,H−6及びH−7); 6.81(q.1
H,O−CH(CH3)−O); 7.11及び7.4
8(2xd,4H,アリール−H); 8.9(br
s,2H,NH 2)。 TLC(トルエン/エチルアセテート 1+1): R
f=0.34 HPLC: C18 Nukleosil 7μm;
水(+0.1% NH4OAc)+(メタノール/水
80:20(+0.1% NH4OAc)) 45:5
5, 1ml/分=10.8分(ジアステレオマー
A)。 II) 1−(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチ
ル・(6R,7R)−7−アミノ−3−メトキシメチル
−3−セフェム−4−カルボキシレート(ジアステレオ
マーB) 実施例3(I)から得られた濾液を、0.44g(2.
32ミリモル)のp−トルエンスルホン酸一水和物を3
mlのエチルアセテートに溶解して得た溶液で処理し、
沈殿物を吸引濾過した。 収率: ジアステレオマーB(p−トルエンスルホネー
ト)について0.534g(理論量の21%)。1 H−NMR(DMSO−d6,270MHz): d
=1.25(m,6H,C(CH 3)2); 1.50
(d.3H,CH−CH 3); 2.30(s,3H,
アリール−CH 3); 3.23(s,3H,CH2O
CH 3); 3.69(2H,m,S−CH 2);
4.21(m,CH 2OCH3); 4.79(m,1
H,O−CH(CH3)2); 5.25(m,2H,
H−6及びH−7); 6.84(q,1H. O−C
H(CH3)−O); 7.11及び7.48(2x
d,4H,アリール−H); 8.9(br s,2
H,NH 2)。 TLC(トルエン/エチルアセテート 1+1): R
f=0.26 HPLC: C18 Nukleosil 7μm;
水(+0.1% NH4OAc)+(メタノール/水
80:20(+0.1% NH4OAc)) 45:5
5, 1ml/分=9.1分(ジアステレオマーB)。
・(6R,7R)−7−アミノ−3−メトキシメチル−
3−セフェム−4−カルボキシレート塩酸塩(ジアステ
レオマーB) 1.71g(4.57ミリモル)の実施例2からのジア
ステレオマー混合物を4mlのエチルアセテートに溶解
し、これに2.45Mの塩酸イソプロパノール溶液を
0.914ml(2.28ミリモル)加えた。得られた
沈殿物を吸引濾過し、実施例4(II)に記載の如く濾
液を再使用した。 収率: ジアステレオマーB(塩酸塩)について0.6
28g(理論量の41%)。1 H−NMR(DMSO−d6,270MHz): d
=1.25(m,6H,C(CH 3)2); 1.48
(d,3H,CH−CH 3); 3.23(s,3H,
CH2OCH 3); 3.68(2H,m,S−C
H 2); 4.21(s,CH 2OCH3); 4.8
1(m,1H,O−CH(CH3)2); 5.21
(q,2H,H−6及びH−7); 6.85(q,1
H,O−CH(CH3)−O); 5.21(q,2
H,H−6及びH−7〕; 6.85(q,1H,O−
CH(CH3)−O); 9.2(br s,2H,N
H 2)。 TLC(トルエン/エチルアセテート 1+1): R
f=0.26 HPLC: C18 Nukleosil 7μm;
水(+0.1% NH4OAc)+(メタノール/水
80:20(+0.1% NH4OAc)) 45:5
5, 1ml/分=9.1分(ジアステレオマーB)。
オキシ)エチル・(6R,7R)−7−アミノ−3−メ
トキシメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート・
p−トルエンスルホネート(ジアステレオマーA) 実施例4(I)から得られた濾液を、0.573g
(3.0ミリモル)のp−トルエンスルホン酸一水和物
を3mlのエチルアセテートに溶解して得た溶液で処理
し、沈殿物を吸引濾過した。 収率: ジアステレオマーA(p−トルエンスルホネー
ト)について0.808g(理論量の38%),実施例
3(I)からの生成物の場合と同じ。
R,7R)−7−アミノ−3−メトキシメチル−3−セ
フェム−4−カルボキシレート(ジアステレオマーA) 80mlのエチルアセテートと153mlの水との混合
物中に、0.96g(11.45ミリモル)のNaHC
O3を使用して4.83g(8.8ミリモル)の実施例
4(II)からのジアステレオマーAを溶解し、本混合
物を5分間撹拌した。相分離が起こり、有機相をNaC
l飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減
圧にて濃縮した。 収率: 3.29g(理論量の100%)。
R,7R)−7−アミノ−3−メトキシメチル−3−セ
フェム−4−カルボキシレート(ジアステレオマーB) 110mlのエチルアセテートと219mlの水との混
合物中に、1.36g(16.28ミリモル)のNaH
CO3使用して4.99g(12.0ミリモル)の実施
例4(I)からのジアステレオマーBを溶解し、本混合
物を5分間撹拌した。相分離が起こり、有機相をNaC
l飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減
圧にて濃縮した。 収率: 4.49g(理論量の100%)。
R,7R)−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(Z)−(メチルイミノ)アセトアミド〕
−3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レート(ジアステレオマーA) 実施例5からの3.29g(8.8ミリモル)のジアス
テレオマーAを、アルゴン雰囲気下にて22mlの乾燥
ジクロロメタン中に溶解し、3.19g(9.11ミリ
モル)の2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−(Z)−(メトキシイミノ)メルカプトベンゾチアゾ
リルアセテートを加えた。本懸濁液を20℃にてさらに
1時間撹拌し、200mlのエチルアセテートで希釈
し、水で2回抽出し、抽出液をMgSO4で乾燥し、そ
して減圧にて溶媒を除去した。残留物をカラムクロマト
グラフィー(SiO2,トルエン/エチルアセテート)
により精製した。 収率: ジアステレオマーAについて1.1g(理論量
の22%)1 H−NMR(DMSO−d6,270MHz): d
=1.23(dd,6H,C(CH 3)2; 1.49
(d,3H,CH−CH 3); 3.21(s,3H,
CH2OCH 3); 3.48(2H,ABq,S−C
H 2);3.83(s,3H,N−OCH 3); 4.
14(s,CH 2OCH3); 4.80(m,1H,
O−CH(CH3)2); 5.21(d.1H,H−
6); 5.82(dd,1H,H−7); 6.72
(s,1H,チアゾール−H);6.80(q,1H,
O−CH(CH3)−O);7.2(br s,2H,
NH 2); 9.59(d,1H,CONH)。 HPLC: C18 Nukleosil 7μm;
水+1,2−ジメトキシエタン(+EDTA 10mg
/1,+0.2%N−メチルモルホリン,+HCl
O4,pH3.34) 68:32; 1.5ml/
分; 12.6分(ジアステレオマーA)。
R,7R)−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(Z)−(メチルイミノ)アセトアミド〕
−3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レート(ジアステレオマーB) 実施例6からの4.49g(12.0ミリモル)のジア
ステレオマーBを、アルゴン雰囲気下にて30mlの乾
燥ジクロロメタン中に溶解し、4.39g(12.42
ミリモル)の2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(Z)−(メトキシイミノ)メルカプトベンゾチ
アゾリルアセテートを加えた。本懸濁液を20℃にてさ
らに1時間撹拌し、200mlのエチルアセテートで希
釈し、水で2回抽出し、抽出液をMgSO4で乾燥し、
そして減圧にて溶媒を除去した。残留物をカラムクロマ
トグラフィー(SiO2.トルエン/エチルアセテー
ト)により精製した。 収率: ジアステレオマーBについて4.6g(理論量
の69%)1 H−NMR(DMSO−d6,270MHz): d
=1.25(dd.6H,C(CH 3)2; 1.50
(d,3H,CH−CH 3); 3.21(s,3H,
CH2OCH 3); 3.53(2H,ABq,S−C
H 2); 3.85(s,3H,N−OCH3);
4.14(s,CH 2OCH3); 4.81(m,1
H,O−CH(CH3)2); 5.19(d,1H,
H−6);5.81(dd,1H,H−7); 6.7
2(s,1H,チアゾール−H);6.83(q,1
H,O−CH(CH3)−O); 7.2(br s,
2H,NH 2); 9.59(d,1H,CONH)。 HPLC: C18 Nukleosil 7μm;
水+1,2−ジメトキシエタン(+EDTA 10mg
/1,+0.2%N−メチルモルホリン,+HCl
O4,pH3.34) 68:32; 1.5ml/
分; 9.7分(ジアステレオマーB)。
R,7R)−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(Z)−(メチルイミノ)アセトアミド〕
−3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レート(ジアステレオマー混合物,Cefpodoxi
me Proxetil) アルゴン雰囲気下にて、4.26g(17.5ミリモ
ル)の(6R,7R)−7−アミノ−3−メトキシメチ
ル−3−セフェム−4−カルボン酸を40mlのジクロ
ロメタン中に懸濁させ、2.65g(17.5ミリモ
ル)のDBUを加えることによって溶液とした。0℃に
て4.96g(19.2ミリモル)の1−ヨードエチル
−イソプロピル−カーボネート(The Journa
l of Antibiotics 40,370(1
987))を加え、本混合物を0℃にて60分、及び2
0℃にて20分撹拌した。次いで6.4g(18.3ミ
リモルの2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−(Z)−(メトキシイミノ)メルカプトベンゾチアゾ
リルアセテートを加えた。本懸濁液をさらに20℃にて
2時間攪拌し、200mlのエチルアセテートで希釈
し、水で2回抽出し、抽出液をMgSO4で乾燥し、そ
して溶媒を減圧にて除去した。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー(SiO2,トルエン/エチルアセ
テート)で精製した。 収率: ジアステレオマー混合物A+Bについて3.4
2g(理論量の35%)。1 H−NMR(DMSO−d6,270MHz): d
=1.25(m.6H,C(CH 3)2); 1.49
(m,3H,CH−CH 3); 3.21(s,3H,
CH2OCH 3); 3.54(2H,ABq,S−C
H 2); 3.85(s,3H,N−OCH 3);
4.14(s,CH 2OCH3); 4.8(m,1
H,O−CH(CH3)2); 5.21(m,1H,
H−6); 5.82(m,1H,H−7); 6.7
2(s,1H,チアゾール−H); 6.80及び6.
83(2xq,1H,O−(H(CH3)−O);
7.2(br s,2H,NH 2); 9.6(m,1
H,CONH)。 HPLC: C18 Nukleosil 7μm;
水+1,2−ジメトキシエタン(+EDTA 10mg
/1,+0.2%N−メチルモルホリン,+HCl
O4,pH3.34) 68:32; 1.5ml/
分; 12.6分(ジアステレオマーA),9.7分
(ジアステレオマーB)
Claims (8)
- 【請求項1】 式I 【化1】 で示される1−(イソプロポキシカルボニルオキシ)エ
チル・(6R,7R)−7−〔2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−(Z)−(メトキシイミノ)ア
セトアミド〕−3−(メトキシメチル)−3−セフェム
−4−カルボキシレートのジアステレオマー、又はその
生理学的に許容しうる塩。 - 【請求項2】 式II 【化2】 (式中、HXは一塩基酸又は多塩基酸であり、Xは無機
又は有機の生理学的に許容しうるアニオンである)で示
される化合物のジアステレオマー的に純枠な塩。 - 【請求項3】 HXがHCl、HBr、H2SO4、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、p−トルエンスルホン酸、又は4−エチルベンゼン
スルホン酸である、請求項2記載の式IIで示される化
合物のジアステレオマー的に純粋な塩。 - 【請求項4】 式I 【化3】 で示されるジアステレオマー的に純粋な化合物、又は式
II 【化4】 (式中、HXは一塩基酸又は多塩基酸であり、Xは無機
又は有機の生理学的に許容しうるアニオンである)で示
されるそのジアステレオマー的に純枠な塩を製造する方
法であって、 (a) 式III 【化5】 又は式1V 【化6】 (式中、HYは一塩基酸又は多塩基酸であり、Yは無機
又は有機のアニオンである)で示される中間体をジアス
テレオマー的に純粋な形で作製する工程;及び (b) この中間体を式I又は式IIで示される純粋な
ジアステレオマーに転化させる工程;を含む前記製造方
法。 - 【請求項5】 式IIIで示されるジアステレオマー混
合物の1当量の溶液と前記酸成分HYの0.2〜2当量
の溶液とを混合して、式IVのより溶解しにジアステレ
オマーを先ず沈殿させ、濾過により分離し、次いで式I
Vのより易溶性のジアステレオマーを濾液から沈殿さ
せ、このとき引き続き行われる部分的工程において、酸
成分HYは同一であっても異なっていてもよく、異なっ
た酸成分HYに関していかなる所望の添加シーケンスも
可能であり、そして得られた塩が必要に応じて結晶化に
よりさらに精製される、請求項4記載の式I又はIIで
示されるジアステレオマー的に純粋な化合物の製造方
法。 - 【請求項6】 請求項1又は2に記載の式I又はIIで
示されるジアステレオマー的に純粋な化合物を有効量含
んだ、細菌感染に対して活性の医薬用製剤。 - 【請求項7】 医薬用として通常用いられる賦形剤及び
/又は希釈剤を使用して、請求項1又は2に記載の式I
又はIIで示されるジアステレオマー的に純粋な化合物
を、医薬用として適切な投与形態物にすることを含む、
細菌感染に対して有効な医薬用製剤の製造方法。 - 【請求項8】 請求項1又は2に記載の式I又はIIで
示されるジアステレオマー的に純粋な化合物を細菌感染
の抑制のために使用すること。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002543207A (ja) * | 1999-05-05 | 2002-12-17 | バイオケミ・ゲゼルシヤフト・エム・ベー・ハー | 結晶β−ラクタム中間体 |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL99898A (en) * | 1990-11-09 | 1996-10-31 | Eisai Co Ltd | 7-Noble-3- Compounds Transformed Carbamoylloxy |
EP0531875B1 (de) * | 1991-09-07 | 2004-03-24 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Diastereomer des 3-Cephem-4-carbonsäure-1-(-isopropoxycarbonyloxy)ethylesters und Verfahren zu dessen Herstellung |
TW212181B (ja) * | 1992-02-14 | 1993-09-01 | Hoechst Ag | |
ES2117066T3 (es) * | 1992-05-21 | 1998-08-01 | Hoechst Ag | Procedimiento para la disociacion de esteres profarmacos de cefalosporina para dar acido 7-amino-3-metoximetil-cef-3-em-4-carboxilico. |
US5817351A (en) * | 1995-04-07 | 1998-10-06 | Abbott Laboratories | Calcium fortified low pH beverage |
US5928691A (en) * | 1997-05-01 | 1999-07-27 | Nestec S.A. | Calcium complex and a process of making a food fortified with calcium |
US6024994A (en) * | 1997-11-06 | 2000-02-15 | Nestec S.A. | Calcium complexes for fortification of foods and process of making |
AT413383B (de) * | 1998-01-09 | 2006-02-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur isolierung eines diastereoisomerengemisches von cefpodoxim proxetil |
US6036985A (en) * | 1998-04-03 | 2000-03-14 | Nestec S.A. | Calcium complex and food fortified therewith |
US6039986A (en) * | 1998-07-10 | 2000-03-21 | Nestec S.A. | Fortification of foodstuff |
AU7224300A (en) * | 1999-05-07 | 2000-11-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of cefpodoxime acid |
IN191496B (ja) * | 1999-07-30 | 2003-12-06 | Ranbaxy Lab Ltd | |
US6740344B2 (en) * | 2000-12-01 | 2004-05-25 | General Mill, Inc. | Calcium fortified products and methods of preparation |
EP1373276A4 (en) * | 2001-02-27 | 2005-03-02 | Ranbaxy Lab Ltd | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF CEFPODOXIM PROXETIL |
EP1590353B1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-10-10 | Lupin Limited | A process for the preparation of cefpodoxime proxetil |
EP2520578A1 (en) | 2011-05-06 | 2012-11-07 | Lupin Limited | Process for purification of cephalosporins |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60260584A (ja) * | 1985-05-14 | 1985-12-23 | Sankyo Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4668783A (en) * | 1974-12-19 | 1987-05-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido cephalosporin compounds |
DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
JPS5760345B2 (ja) * | 1974-12-19 | 1982-12-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
US4203899A (en) * | 1974-12-19 | 1980-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
US4298606A (en) * | 1974-12-19 | 1981-11-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
JPS6011713B2 (ja) * | 1976-09-08 | 1985-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
US4409215A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
FR2476087A1 (fr) * | 1980-02-18 | 1981-08-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
US4486425A (en) * | 1980-09-30 | 1984-12-04 | Sankyo Company Limited | 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylates |
JPS5759894A (en) * | 1980-09-30 | 1982-04-10 | Sankyo Co Ltd | Cephalosporin for oral administration |
JPS5896091A (ja) * | 1981-12-01 | 1983-06-07 | Sankyo Co Ltd | 3−アルコキシメチルセフアロスポリン類の製造法 |
US4688783A (en) * | 1983-04-20 | 1987-08-25 | Dubois R Clark | Bottom feed sheet feeding apparatus |
JPS604189A (ja) * | 1983-06-20 | 1985-01-10 | Sankyo Co Ltd | β−ラクタム系化合物の製造法 |
JPS604190A (ja) * | 1983-06-21 | 1985-01-10 | Sankyo Co Ltd | セフアロスポリン誘導体の製法 |
DE3804841A1 (de) * | 1988-02-17 | 1989-08-31 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3901405A1 (de) * | 1989-01-19 | 1990-07-26 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3910093A1 (de) * | 1989-03-29 | 1990-10-04 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
US5063224A (en) * | 1990-07-09 | 1991-11-05 | Eli Lilly And Company | R-cefuroxime axetil |
EP0531875B1 (de) * | 1991-09-07 | 2004-03-24 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Diastereomer des 3-Cephem-4-carbonsäure-1-(-isopropoxycarbonyloxy)ethylesters und Verfahren zu dessen Herstellung |
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-
1995
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60260584A (ja) * | 1985-05-14 | 1985-12-23 | Sankyo Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002543207A (ja) * | 1999-05-05 | 2002-12-17 | バイオケミ・ゲゼルシヤフト・エム・ベー・ハー | 結晶β−ラクタム中間体 |
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