JP2667943B2 - １−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル・３−セフェム−４−カルボキシレートのジアステレオマー - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、式Ｉ

【化７】 で示される１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エ
チル・（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−（メトキシメチル）−３−セフェム
−４−カルボキシレート及び生理学的に許容しうるそれ
らの塩である腸溶吸収性のジアステレオマー、ならびに
これらの化合物の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】米国特
許第４，４８６，４２５号には、（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（メ
トキシメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸のエス
テル類が開示されている。これらのうち、式Ｉのエステ
ルが特に重要である。なぜなら、種々の動物種や人間に
おいて容易に腸溶吸収され、そして吸収された後に、ボ
ディに対して内生の酵素によって速やかに且つ完全に開
裂されて、遊離のカルボキシル基をもった抗生活性のセ
ファロスポリン（ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ）を生成
するからである。この化合物は、ｃｅｆｐｏｄｏｘｉｍ
ｅ ｐｒｏｘｅｔｉｌ〔Ｄｒｕｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕ
ｔｕｒｅ １４，７３（１９８９）〕の名称で知られて
いる。

【０００３】式Ｉのエステルは、セフェム構造の６−位
と７−位において２つの不斉炭素原子（いずれもＲ配
置）を、そしてエチルオキシエステル基−Ｏ−ＣＨ（Ｃ
Ｈ_３）−Ｏ−の１−位において１つの不斉炭素原子を有
する。米国特許第４，４８６，４２５号に記載されてい
る化合物は、１−エチルオキシエステル基−Ｏ−ＣＨ
（ＣＨ_３）−Ｏ−の不斉炭素原子に関してジアステレオ
マーの混合物として存在している。例えば、ｃｅｆｏｔ
ｉａｍ ｈｅｘｅｔｉｌ〔Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ
Ｆｕｔｕｒｅ １３，２３０（１９８８）〕、ｃｅｆｕ
ｒｏｘｉｍｅ ａｘｅｔｉｌ〔Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈ
ｅ Ｆｕｔｕｒｅ １０，１１２（１９８５）〕、ｂａ
ｃｃｅｆｕｚｏｎａｍ〔Ｎ．Ａ．Ｋｕｃｋら，Ｐｒｏ
ｃ．１４ｔｈＩｎｔ．Ｃｏｎｇｒ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒ．２，１１３７（１９８５）〕、及びＢＭＹ２８２７
１〔Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔ
ｉｃｓ４３，１５６４（１９９０）〕の場合には、ジア
ステレオマーの類似の混合物も存在する。このタイプの
セフェムプロドラッグエステル（ｃｅｐｈｅｍ ｐｒｏ
ｄｒｕｇｅｓｔｅｒ）の腸溶吸収のメカニズムに関する
現在までの実験によれば、エチルエステル基−Ｏ−ＣＨ
（ＣＨ_３）−Ｏ−の１−位における配置は、腸溶吸収の
レベルに影響を及ぼさない。例えばｃｅｆｏｔｉａｍ
ｈｅｘｅｔｉｌ〔Ｔ．ニシムラら，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ４０，８１−９
０（１９８７）〕のジアステレオマーに対して、このこ
とを実験により明らかにすることができた。

【０００４】ｃｅｆｏｔｉａｍ ｈｅｘｅｔｉｌの場
合、２種のジアステレオマーをクロマトグラフにより分
離した。しかしながら、この方法はかなりのロスを伴
い、一般には実際的でない。なぜなら、例えばｃｅｆｐ
ｏｄｏｘｉｍｅ ｐｒｏｘｅｔｉｌの場合、２種のジア
ステレオマーの物理的性質があまりにも類似していて、
クロマトグラフによる分離ができないからである。さら
に、カラムクロマトグラフィーの条件下では、ジアステ
レオマーもジアステレオマー混合物も不安定である。従
って、ｃｅｆｐｏｄｏｘｉｍｅ ｐｒｏｘｅｔｉｌの２
種のジアステレオマーについてはこれまで説明されてい
ない。さらに、ｃｅｆｐｏｄｏｘｉｍｅ ｐｒｏｘｅｔ
ｉｌのような、１−エチルオキシエステル基−Ｏ−ＣＨ
（ＣＨ_３）−Ｏ−から誘導されるセファロスポリンエス
テルの２種の別個のジアステレオマーを合成するプロセ
スについても具体的に開示されていない。従って、より
吸収性の高いジアステレオマーが、ｃｅｆｐｏｄｏｘｉ
ｍｅ ｐｒｏｘｅｔｉｌのジアステレオマー混合物より
高い生物学的利用可能性を示すというように、式Ｉで示
される別個のジアステレオマーが腸溶吸収に明らかな差
を表すということは驚くべきことである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】従って本発明は、基＝Ｎ
−ＯＣＨ_３がｓｙｎ−位にある、式Ｉで示されるジアス
テレオマー的に純粋な化合物（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅ
ｒｉｃａｌｌｙ ｐｕｒｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）に関す
る。好ましいジアステレオマーは、２種のジアステレオ
マーのうちの極性の高いほうである。本発明はさらに、
式ＩＩ

【化８】 （式中、ＨＸは一塩基酸又は多塩基酸であり、Ｘは無機
又は有機の生理学的に許容しうるアニオンである）で示
される、ジアステレオマー的に純粋な塩に関する。無機
酸ＨＸとしては、例えば、化学量論量のＨＣｌ，ＨＢ
ｒ，ＨＩ，ＨＢＦ_４，ＨＮＯ_３，ＨＣｌＯ_４，Ｈ_２ＳＯ
_４，又はＨ_３ＰＯ_４等がある。有機酸ＨＸとしては、脂
肪族スルホン酸や芳香族スルホン酸がある。無機酸とし
ては、ＨＣｌ，ＨＢｒ，及びＨ_２ＳＯ_４が、そして有機
酸としては、メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，ベ
ンゼンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，及び４−
エチルベンゼンスルホン酸が特に好ましい。

【０００６】本発明はさらに、式ＩＩＩ

【化９】 又は式ＩＶ

【化１０】 で示される中間体をジアステレオマー的に純粋な形で作
製する工程；及びそれを式Ｉ又は式ＩＩの純枠なジアス
テレオマーに転化させる工程；を含む、式Ｉのジアステ
レオマー的に純粋な化合物を製造する方法に関する。こ
のようにして得られる式Ｉの純粋なジアステレオマー
は、例えば類似の化合物に関して説明されているような
それ自体公知の方法によって、式ＩＩの塩に転化させる
ことができる。式ＩＩＩの化合物又は式ＩＶで示される
その塩は、例えば特許出願 ＪＰ ６０，００４，１９
０Ａに記載されているようなそれ自体公知の方法によっ
て、ジアステレオマーの混合物として合成することがで
きる。

【０００７】ジアステレオマーは、式ＩＶの塩の分別結
晶によって分離することができる。式ＩＶにおいては、
ＨＹは一塩基酸又は多塩基酸であり、Ｙは無機又は有機
のアニオンである。無機酸としてのＨＹには、例えば、
ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＨＦ、ＨＮＯ_３、ＨＣｌＯ_４、
ＨＳＣＮ、Ｈ_２ＳＯ_４、又はＨ_３ＰＯ_４等がある。有機
酸としてのＨＹには、脂肪族もしくは芳香族のスルホン
酸、カルボン酸、あるいはリン酸等がある。従って例え
ば、次のような有機酸を使用することができる：ベンゼ
ンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，４−エチルベ
ンゼンスルホン酸，４−クロロベンゼンスルホン酸，４
−ブロモベンゼンスルホン酸，２−メシチレンスルホン
酸，４−ビフェニルスルホン酸，ナフタレン−１，５−
ジスルホン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，
ドデシルスルホン酸，ショウノウスルホン酸，及びシュ
ウ酸。

【０００８】好ましい酸成分は、ＨＣｌ，ＨＢｒ，ベン
ゼンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，４−エチル
ベンゼンスルホン酸，及び４−ビフェニルスルホン酸で
ある。式ＩＶの塩は、式ＩＩＩのジアステレオマー混合
物の溶液と酸成分ＨＹの溶液とを混合することによって
得られる。使用される有機溶媒としては、例えば、エス
テル，エーテル，アルコール，ケトン，ニトリル，塩素
化炭化水素，炭化水素，及びこれらの混合物等がある。
好ましい溶媒は、例えば、ベンゼン，トルエン，エチル
アセテート，ブチルアセテート，メタノール，エタノー
ル，ｎ−プロパノール，イソプロパノール，ｔｅｒｔ−
ブタノール，ジイソプロピルエーテル，アセトン，アセ
トニトリル，ジクロロメタン，及びこれらの混合物であ
る。

【０００９】有機溶媒が水と混和性である場合には、無
機酸に対する溶媒として水を加えて使用することができ
る。ＨＣｌやＨＢｒの有機溶媒溶液は、例えば、塩化水
素ガス又は臭化水素ガスを有機溶媒中に通すことによっ
て得られる。ＨＣｌやＨＢｒの有機溶媒溶液はさらに、
ハロゲン化アセチル、ハロゲン化リン、オキシハロゲン
化リン、及びアルコールからも得られる（ハロゲン＝Ｃ
ｌ，Ｂｒ）。ジアステレオマーを分離するための重要な
ファクターは、式ＩＩＩの塩基と酸成分との比である。
１当量の式ＩＩＩのジアステレオマー混合物に対して、
０．２〜２．０（好ましくは０．４〜１．５）当量の酸
成分を使用すべきである。

【００１０】分離のプロセスに関して説明すると、式Ｉ
Ｖの純粋なジアステレオマーの沈殿を２つの連続した部
分工程にて行う、ということが必須である。。従って例
えば、式ＩＩＩのジアステレオマー混合物の溶液と、酸
成分ＨＹの溶液とを混合することによって、先ず式ＩＶ
のより溶けにくいジアステレオマーを沈殿させて濾過に
より分離し、次いで式ＩＶのより易溶性のジアステレオ
マーを濾液から沈殿させる。連続した部分工程におい
て、酸成分ＨＹは同一でも異なってもよく、異なった酸
成分ＨＹの添加順序については、いかなる所望の順序も
可能である。従って例えば、酸成分ＨＹを適切に選択す
ることによって、式ＩＶのより極性の高いジアステレオ
マー、又は式ＩＶのより極性の低いジアステレオマー
を、先ず最初により溶けにくい塩として沈殿させること
ができる。

【００１１】酸成分を適切に選択することによって、式
ＩＶの２種のジアステレオマーを純粋な形で得ることが
できる。従って例えば、塩化水素又は臭化水素を使用し
た場合には、先ずより極性の高いジアステレオマーが得
られるのが好ましく、−方、ベンゼンスルホン酸、４−
エチルベンゼンスルホン酸、ビフェニルスルホン酸、又
はｐ−トルエンスルホン酸を使用した場合には、より極
性の低いジアステレオマーが得られるのが好ましい。濾
過により得られた塩は、必要に応じて結晶化によりさら
に精製される。結晶化の操作を行うには、前記の溶媒及
びこれら溶媒の混合物を使用する。最適な溶媒の選択
は、使用する酸成分の種類によって異なる。従って例え
ば、ｐ−トルエンスルホン酸塩や塩酸塩に対しては、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパ
ノール、アセトニトリル、エチルアセテート、及びジク
ロロメタンが特に適している。酸成分は、約−１０℃〜
＋５０℃（好ましくは＋１０℃〜＋３０℃）の温度にて
加えられる。酸成分と溶媒の種類に応じて、混合物をさ
らに撹拌（最大約１０時間まで）して沈殿を完全に起こ
させる。必要に応じて、混合物を室温〜約−７８℃の温
度で冷却して、沈殿を完全に起こさせなければならな
い。

【００１２】これとは別に、式ＩＩＩのジアステレオマ
ー混合物は、式Ｖ

【化１１】 の化合物から出発して得ることもできる。上式の場合、
基Ｒ^１は、ペプチド化学において通常使用されるアミノ
保護基であり、例えば、ホルミル基、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル基、クロロアセチル基、フェノキシアセチ
ル基、フェニルアセチル基、アルコキシカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニル基、及び４−ニトロベンジル
オキシカルボニル基などがある。この保護基は、それ自
体公知の方法によって除去される。例えばホルミル基と
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、酸を使用して取り
除かれる。例えばフェノキシアセチル基とフェニルアセ
チル基は、五塩化リンを使用して、あるいはペニシリン
アシラーゼ（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ ａｃｙｌａｓｅ）
を使用して酵素作用的に取り除くことができる。アリル
オキシカルボニル基の場合は、Ｐｄ〔Ｐ（Ｃ
_６Ｈ_５）_３〕を使用して取り除くことができる。ベンジ
ルオキシカルボニル基と４−ニトロベシジルオキシカル
ボニル基は、水素化分解によって取り除くことができ
る。五塩化リンを使用したフェノキシアセチル基又はフ
ェニルアセチル基の除去の場合、塩化水素を加えなくて
も、より極性の高いジアステレオマーが塩酸塩として得
られる。リン酸エステル塩化物（徐々に塩化水素を発生
する）が、処理の進行において塩化水素供給源として作
用する。

【００１３】式Ｖの化合物からスタートして、先ずジア
ステレオマーの分離を行い、保護基を除去し、そして必
要に応じて式ＩＶのジアステレオマー混合物を過剰の酸
成分ＨＹで沈殿させることによって、式ＩＩＩ又は式Ｉ
Ｖのジアステレオマー的に純粋な化合物を得ることがで
きる。式Ｖのジアステレオマーの分離は、結晶化又はク
ロマトグラフィーにより行うことができるが、その正確
な条件は保護基Ｒ^１の種類によって異なる。例えばＲ^１
がフェノキシアセチル基の場合、有機溶媒混合物を使用
して、シリカゲルのクロマトグラフィーによってジアス
テレオマーを分離することができる。

【００１４】式ＩＶのジアステレオマー的に純枠な塩か
らスタートして、式ＩＩＩのジアステレオマー的に純粋
な塩基をそれ自体公知の方法によって得ることができ、
そしてこれらの塩基を、例えば、特許出願ＪＰ６０，０
０４，１８９Ａにてジアステレオマー混合物に関して説
明されているように、式Ｉの純粋なジアステレオマーに
転化することができる。これを行うには、式ＩＩＩのジ
アステレオマー的に鈍粋な化合物を、例えば、式ＶＩ

【化１２】 （式中、Ｒ^１は水素又は式Ｖの化合物に関して前記した
意味を有し、Ｚはβ−ラクタムの化学において通常使用
される活性化基であって、例えば、塩素、ｐ−トルエン
スルホニル、１−ベンゾトリアゾリルオキシ、又はメル
カプトベンゾチアゾリルなどである）の化合物と反応さ
せる。

【００１５】本発明の予想外の利点は、表１に示されて
いるように、式Ｉのより極性の高いジアステレオマーの
腸溶吸収が増大していることにある。 表１は、ジアステレオマー・プロドラッグエステル（ｄ
ｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｄｒｕｇ ｅｓｔ
ｅｒ）の経口投与（投与量：生物学的に活性な物質を基
準として１０ｍｇ／ｋｇ）後の犬の尿中における、（６
Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）−アセトアミ
ド〕−３−（メトキシメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸の回収率（０〜２４ｈ）を示している。本発明
による式Ｉの化合物は、通常の医薬用製剤の形（例え
ば、カプセル、錠剤、粉末、シロップ、又は懸濁液な
ど）で経口投与される。役与量は、患者の年齢、症状、
及び体重により異なり、また治療の期間によっても異な
る。しかしながら一般には、一日当たり約０．２〜５ｇ
（好ましくは約０．５〜３ｇ）である。化合物は何回か
に分けて投与するのが好ましく（例えば、一日当たり２
〜４回）個々の投与が例えば５０〜５００ｍｇの活性物
質を含むことも可能である。

【００１６】本発明の経口製剤は、通常の賦形剤及び／
又は希釈剤を含有してもよい。従って、例えばカプセル
や錠剤に対しては、ゼラチン、ソルビトール、ポリビニ
ルピロリドン、又はカルボキシメチルセルロース等のバ
インダー；乳糖、砂糖、スターチ、リン酸カルシウム、
又はポリエチレングリコール等の希釈剤；及びタルクや
ステアリン酸マグネシウム等の滑剤；を含有させること
が可能である。液伏製剤（例えば水性もしくは油性の懸
濁液）に対しては、シロップやよく知られている類似の
製剤形態物が適切である。以下に、本発明に従って製造
することのできる式Ｉと式ＩＩのジアステレオマー的に
純粋な化合物に関する代表的な実施例を挙げて本発明を
さらに詳細に説明するが、本発明がこれらの実施例によ
って限定されることはない。

【００１７】実験の部実施例１ １−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル・（６
Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート ｐ−トルエンスルホネ
ート（ジアステレオマー混合物） アルゴン雰囲気下にて１５ｍｌのジクロロメタン中に、
１．２２ｇ（５ミリモル）の（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミ
ノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸を懸濁させ、そして０．７５ｍｌ（５ミリモル）のＤ
ＢＵを加えることによって溶液にした。０℃において、
１．４３ｇ（５．５ミリモル）の１−ヨードエチル−イ
ソプロピルカーボネート〔Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ４０．３７０（１９８
７）〕を加え、本混合物をさらに０℃で４０分、及び２
０℃で３０分撹拌し、５０ｍｌのエチルアセテートで希
釈した。本混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液とＮａＣｌ
飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして減圧
にて有機相を濃縮した。この粗製物を５ｍｌのエチルア
セテート中に溶解し、これに１．０ｇ（５．３ミリモ
ル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を５ｍｌのエチ
ルアセテート中に溶解して得た溶液を２０℃にて加え
た。１０ｍｌのジイソプロピルエーテルをさらに加え、
本混合物を０℃に冷却し、そして沈殿物を吸引濾過し
た。 収率：１．９３ｇ（理論量の７１％）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ＭＨｚ）： ｄ
＝１．２５（ｍ．６Ｈ，Ｃ（ＣＨ _３）_２； １．５０
（ｄ．３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ _３）； ２．３０（ｓ，３Ｈ，
アリール−ＣＨ _３）； ３．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_２Ｏ
ＣＨ _３）； ３．７０（２Ｈ，ｍ．Ｓ−ＣＨ _２）；
４．２１（ｍ，ＣＨ _２ＯＣＨ_３）； ４．８１（ｍ．１
Ｈ，Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）； ５．２５（ｍ，２Ｈ，
Ｈ−６とＨ−７）； ６．８１と６．８５（２ｘｑ，１
Ｈ，Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ）； ７．１１と７．４８
（２ｘｄ，４Ｈ，アリール−Ｈ）； ９．０５（ｂｒ
ｓ，２Ｈ．ＮＨ _２）。ＴＬＣ（トルエン／エチルアセテ
ート １＋１）：Ｒ_ｆ＝０．３４（ジアステレオマー
Ａ）及び０．２６（ジアステレオマーＢ）。 ＨＰＬＣ： Ｃ１８ Ｎｕｋｌｅｏｓｉｌ ７μｍ；
水（＋０．１％ ＮＨ_４ＯＡｃ）＋（メタノール／水
８０：２０（＋０．１％ ＮＨ_４ＯＡｃ）） ４５：５
５， １ｍｌ／分＝１０．８分（ジアステレオマー
Ａ），９．１分（ジアステレオマーＢ）。

【００１８】実施例２ １−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル・（６
Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート（ジアステレオマー混合
物） エチルアセテートと５％濃度のＮａＨＣＯ_３溶液との混
合物に、２．５３ｇ（４．６ミリモル）の実施例１から
のジアステレオマー混合物を溶解し、５分撹拌した。相
分離が起こり、有機相をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、
ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして減圧にて濃縮した。 収率： １．７４ｇ（理論量の１００％）。

【００１９】実施例３ Ｉ） １−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル
・（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−メトキシメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート・ｐ−トルエンス
ルホネート（ジアステレオマーＡ） １．７４ｇ（４．６３ミリモル）の実施例２からのジア
ステレオマー混合物を４ｍｌのエチルアセテートに溶解
し、０．４４ｇ（２．３２ミリモル）のｐ−トルエンス
ルホン酸を３ｍｌのエチルアセテートに溶解して得た溶
液を加えた。３ｍｌのジイソプロピルエーテルをさらに
加え、沈殿物を吸引濾過した。濾液は、実施例３（Ｉ
Ｉ）に記載の如く再使用した。 収率： ジアステレオマーＡ（ｐ−トルエンスルホネー
ト）について０．９０４ｇ（理論量の３６％）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ＭＨｚ）： ｄ
＝１．２５（ｍ，６Ｈ，Ｃ（ＣＨ _３）_２）； １．５０
（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ _３）； ２．３０（ｓ，３Ｈ，
アリール−ＣＨ _３）； ３．２３（ｓ．３Ｈ，ＣＨ_２ ＯＣＨ _３）； ３．６９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｓ−Ｃ
Ｈ_２）； ４．２１（ｍ，ＣＨ _２ ＯＣＨ_３）； ４．
７９（ｍ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）； ５．２５
（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６及びＨ−７）； ６．８１（ｑ．１
Ｈ，Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ）； ７．１１及び７．４
８（２ｘｄ，４Ｈ，アリール−Ｈ）； ８．９（ｂｒ
ｓ，２Ｈ，ＮＨ _２）。 ＴＬＣ（トルエン／エチルアセテート １＋１）： Ｒ
_ｆ＝０．３４ ＨＰＬＣ： Ｃ１８ Ｎｕｋｌｅｏｓｉｌ ７μｍ；
水（＋０．１％ ＮＨ_４ＯＡｃ）＋（メタノール／水
８０：２０（＋０．１％ ＮＨ_４ＯＡｃ）） ４５：５
５， １ｍｌ／分＝１０．８分（ジアステレオマー
Ａ）。 ＩＩ） １−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチ
ル・（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−メトキシメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート（ジアステレオ
マーＢ） 実施例３（Ｉ）から得られた濾液を、０．４４ｇ（２．
３２ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を３
ｍｌのエチルアセテートに溶解して得た溶液で処理し、
沈殿物を吸引濾過した。 収率： ジアステレオマーＢ（ｐ−トルエンスルホネー
ト）について０．５３４ｇ（理論量の２１％）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ＭＨｚ）： ｄ
＝１．２５（ｍ，６Ｈ，Ｃ（ＣＨ _３）_２）； １．５０
（ｄ．３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ _３）； ２．３０（ｓ，３Ｈ，
アリール−ＣＨ _３）； ３．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_２Ｏ
ＣＨ _３）； ３．６９（２Ｈ，ｍ，Ｓ−ＣＨ _２）；
４．２１（ｍ，ＣＨ _２ＯＣＨ_３）； ４．７９（ｍ，１
Ｈ，Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）； ５．２５（ｍ，２Ｈ，
Ｈ−６及びＨ−７）； ６．８４（ｑ，１Ｈ． Ｏ−Ｃ
Ｈ（ＣＨ_３）−Ｏ）； ７．１１及び７．４８（２ｘ
ｄ，４Ｈ，アリール−Ｈ）； ８．９（ｂｒ ｓ，２
Ｈ，ＮＨ _２）。 ＴＬＣ（トルエン／エチルアセテート １＋１）： Ｒ
_ｆ＝０．２６ ＨＰＬＣ： Ｃ１８ Ｎｕｋｌｅｏｓｉｌ ７μｍ；
水（＋０．１％ ＮＨ_４ＯＡｃ）＋（メタノール／水
８０：２０（＋０．１％ ＮＨ_４ＯＡｃ）） ４５：５
５， １ｍｌ／分＝９．１分（ジアステレオマーＢ）。

【００２１】実施例４ Ｉ） １−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル
・（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−メトキシメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩（ジアステ
レオマーＢ） １．７１ｇ（４．５７ミリモル）の実施例２からのジア
ステレオマー混合物を４ｍｌのエチルアセテートに溶解
し、これに２．４５Ｍの塩酸イソプロパノール溶液を
０．９１４ｍｌ（２．２８ミリモル）加えた。得られた
沈殿物を吸引濾過し、実施例４（ＩＩ）に記載の如く濾
液を再使用した。 収率： ジアステレオマーＢ（塩酸塩）について０．６
２８ｇ（理論量の４１％）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ＭＨｚ）： ｄ
＝１．２５（ｍ，６Ｈ，Ｃ（ＣＨ _３）_２）； １．４８
（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ _３）； ３．２３（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ_２ＯＣＨ _３）； ３．６８（２Ｈ，ｍ，Ｓ−Ｃ
Ｈ _２）； ４．２１（ｓ，ＣＨ _２ＯＣＨ_３）； ４．８
１（ｍ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）； ５．２１
（ｑ，２Ｈ，Ｈ−６及びＨ−７）； ６．８５（ｑ，１
Ｈ，Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ）； ５．２１（ｑ，２
Ｈ，Ｈ−６及びＨ−７〕； ６．８５（ｑ，１Ｈ，Ｏ−
ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ）； ９．２（ｂｒ ｓ，２Ｈ，Ｎ
Ｈ _２）。 ＴＬＣ（トルエン／エチルアセテート １＋１）： Ｒ
_ｆ＝０．２６ ＨＰＬＣ： Ｃ１８ Ｎｕｋｌｅｏｓｉｌ ７μｍ；
水（＋０．１％ ＮＨ_４ＯＡｃ）＋（メタノール／水
８０：２０（＋０．１％ ＮＨ_４ＯＡｃ）） ４５：５
５， １ｍｌ／分＝９．１分（ジアステレオマーＢ）。

【００２２】ＩＩ） １−（イソプロポキシカルボニル
オキシ）エチル・（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−メ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・
ｐ−トルエンスルホネート（ジアステレオマーＡ） 実施例４（Ｉ）から得られた濾液を、０．５７３ｇ
（３．０ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物
を３ｍｌのエチルアセテートに溶解して得た溶液で処理
し、沈殿物を吸引濾過した。 収率： ジアステレオマーＡ（ｐ−トルエンスルホネー
ト）について０．８０８ｇ（理論量の３８％），実施例
３（Ｉ）からの生成物の場合と同じ。

【００２３】実施例５ １−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル・（６
Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート（ジアステレオマーＡ） ８０ｍｌのエチルアセテートと１５３ｍｌの水との混合
物中に、０．９６ｇ（１１．４５ミリモル）のＮａＨＣ
Ｏ_３を使用して４．８３ｇ（８．８ミリモル）の実施例
４（ＩＩ）からのジアステレオマーＡを溶解し、本混合
物を５分間撹拌した。相分離が起こり、有機相をＮａＣ
ｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして減
圧にて濃縮した。 収率： ３．２９ｇ（理論量の１００％）。

【００２４】実施例６ １−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル・（６
Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート（ジアステレオマーＢ） １１０ｍｌのエチルアセテートと２１９ｍｌの水との混
合物中に、１．３６ｇ（１６．２８ミリモル）のＮａＨ
ＣＯ_３使用して４．９９ｇ（１２．０ミリモル）の実施
例４（Ｉ）からのジアステレオマーＢを溶解し、本混合
物を５分間撹拌した。相分離が起こり、有機相をＮａＣ
ｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして減
圧にて濃縮した。 収率： ４．４９ｇ（理論量の１００％）。

【００２５】実施例７ １−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル・（６
Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−（メチルイミノ）アセトアミド〕
−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（ジアステレオマーＡ） 実施例５からの３．２９ｇ（８．８ミリモル）のジアス
テレオマーＡを、アルゴン雰囲気下にて２２ｍｌの乾燥
ジクロロメタン中に溶解し、３．１９ｇ（９．１１ミリ
モル）の２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−（メトキシイミノ）メルカプトベンゾチアゾ
リルアセテートを加えた。本懸濁液を２０℃にてさらに
１時間撹拌し、２００ｍｌのエチルアセテートで希釈
し、水で２回抽出し、抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そ
して減圧にて溶媒を除去した。残留物をカラムクロマト
グラフィー（ＳｉＯ_２，トルエン／エチルアセテート）
により精製した。 収率： ジアステレオマーＡについて１．１ｇ（理論量
の２２％）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ＭＨｚ）： ｄ
＝１．２３（ｄｄ，６Ｈ，Ｃ（ＣＨ _３）_２； １．４９
（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ _３）； ３．２１（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ_２ＯＣＨ _３）； ３．４８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｓ−Ｃ
Ｈ _２）；３．８３（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＯＣＨ _３）； ４．
１４（ｓ，ＣＨ _２ＯＣＨ_３）； ４．８０（ｍ，１Ｈ，
Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）； ５．２１（ｄ．１Ｈ，Ｈ−
６）； ５．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−７）； ６．７２
（ｓ，１Ｈ，チアゾール−Ｈ）；６．８０（ｑ，１Ｈ，
Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ）；７．２（ｂｒ ｓ，２Ｈ，
ＮＨ _２）； ９．５９（ｄ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）。 ＨＰＬＣ： Ｃ１８ Ｎｕｋｌｅｏｓｉｌ ７μｍ；
水＋１，２−ジメトキシエタン（＋ＥＤＴＡ １０ｍｇ
／１，＋０．２％Ｎ−メチルモルホリン，＋ＨＣｌ
Ｏ_４，ｐＨ３．３４） ６８：３２； １．５ｍｌ／
分； １２．６分（ジアステレオマーＡ）。

【００２６】実施例８ １−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル・（６
Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−（メチルイミノ）アセトアミド〕
−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（ジアステレオマーＢ） 実施例６からの４．４９ｇ（１２．０ミリモル）のジア
ステレオマーＢを、アルゴン雰囲気下にて３０ｍｌの乾
燥ジクロロメタン中に溶解し、４．３９ｇ（１２．４２
ミリモル）の２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）メルカプトベンゾチ
アゾリルアセテートを加えた。本懸濁液を２０℃にてさ
らに１時間撹拌し、２００ｍｌのエチルアセテートで希
釈し、水で２回抽出し、抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、
そして減圧にて溶媒を除去した。残留物をカラムクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ_２．トルエン／エチルアセテー
ト）により精製した。 収率： ジアステレオマーＢについて４．６ｇ（理論量
の６９％）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ＭＨｚ）： ｄ
＝１．２５（ｄｄ．６Ｈ，Ｃ（ＣＨ _３）_２； １．５０
（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ _３）； ３．２１（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ_２ＯＣＨ _３）； ３．５３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｓ−Ｃ
Ｈ _２）； ３．８５（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＯＣＨ_３）；
４．１４（ｓ，ＣＨ _２ＯＣＨ_３）； ４．８１（ｍ，１
Ｈ，Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）； ５．１９（ｄ，１Ｈ，
Ｈ−６）；５．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−７）； ６．７
２（ｓ，１Ｈ，チアゾール−Ｈ）；６．８３（ｑ，１
Ｈ，Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ）； ７．２（ｂｒ ｓ，
２Ｈ，ＮＨ _２）； ９．５９（ｄ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）。 ＨＰＬＣ： Ｃ１８ Ｎｕｋｌｅｏｓｉｌ ７μｍ；
水＋１，２−ジメトキシエタン（＋ＥＤＴＡ １０ｍｇ
／１，＋０．２％Ｎ−メチルモルホリン，＋ＨＣｌ
Ｏ_４，ｐＨ３．３４） ６８：３２； １．５ｍｌ／
分； ９．７分（ジアステレオマーＢ）。

【００２７】実施例９ １−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル・（６
Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−（メチルイミノ）アセトアミド〕
−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（ジアステレオマー混合物，Ｃｅｆｐｏｄｏｘｉ
ｍｅ Ｐｒｏｘｅｔｉｌ） アルゴン雰囲気下にて、４．２６ｇ（１７．５ミリモ
ル）の（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−メトキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸を４０ｍｌのジクロ
ロメタン中に懸濁させ、２．６５ｇ（１７．５ミリモ
ル）のＤＢＵを加えることによって溶液とした。０℃に
て４．９６ｇ（１９．２ミリモル）の１−ヨードエチル
−イソプロピル−カーボネート（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ４０，３７０（１
９８７））を加え、本混合物を０℃にて６０分、及び２
０℃にて２０分撹拌した。次いで６．４ｇ（１８．３ミ
リモルの２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−（メトキシイミノ）メルカプトベンゾチアゾ
リルアセテートを加えた。本懸濁液をさらに２０℃にて
２時間攪拌し、２００ｍｌのエチルアセテートで希釈
し、水で２回抽出し、抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そ
して溶媒を減圧にて除去した。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，トルエン／エチルアセ
テート）で精製した。 収率： ジアステレオマー混合物Ａ＋Ｂについて３．４
２ｇ（理論量の３５％）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ＭＨｚ）： ｄ
＝１．２５（ｍ．６Ｈ，Ｃ（ＣＨ _３）_２）； １．４９
（ｍ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ _３）； ３．２１（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ_２ＯＣＨ _３）； ３．５４（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｓ−Ｃ
Ｈ _２）； ３．８５（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＯＣＨ _３）；
４．１４（ｓ，ＣＨ _２ＯＣＨ_３）； ４．８（ｍ，１
Ｈ，Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）； ５．２１（ｍ，１Ｈ，
Ｈ−６）； ５．８２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７）； ６．７
２（ｓ，１Ｈ，チアゾール−Ｈ）； ６．８０及び６．
８３（２ｘｑ，１Ｈ，Ｏ−（Ｈ（ＣＨ_３）−Ｏ）；
７．２（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ _２）； ９．６（ｍ，１
Ｈ，ＣＯＮＨ）。 ＨＰＬＣ： Ｃ１８ Ｎｕｋｌｅｏｓｉｌ ７μｍ；
水＋１，２−ジメトキシエタン（＋ＥＤＴＡ １０ｍｇ
／１，＋０．２％Ｎ−メチルモルホリン，＋ＨＣｌ
Ｏ_４，ｐＨ３．３４） ６８：３２； １．５ｍｌ／
分； １２．６分（ジアステレオマーＡ），９．７分
（ジアステレオマーＢ）

【化１３】

【化１４】

フロントページの続き (72)発明者 ロルフ・ヘアライン ドイツ連邦共和国デー−6000 フランク フルト・アム・マイン 71，アスマンス ホイザー・ヴェーク 21 (72)発明者 ノルベルト・クラース ドイツ連邦共和国デー−6000 フランク フルト・アム・マイン 80，ゲオルク− シュペイアー−シュトラーセ 60 (72)発明者 ルドルフ・ラットレル ドイツ連邦共和国デー−6240 ケーニッ ヒシュタイン／タウヌス，ホイホールヴ ェーク ６ハー (72)発明者 ウルリッヒ・シュターヒェ ドイツ連邦共和国デー−6238 ホフハイ ム・アム・タウヌス，ゴールトグラーベ ン 20 (72)発明者 テーオドーア・ヴォルマン ドイツ連邦共和国デー−6238 ホフハイ ム・アム・タウヌス，ガルテンシュトラ ーセ 25 (72)発明者 ディーター・イーゼルト ドイツ連邦共和国デー−6236 エシュボ ルン，イン・デン・ヴァイゲルテン １ (56)参考文献 特開 平３−31286（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−163388（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−260584（ＪＰ，Ａ)

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 で示される１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エ
   チル・（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾ
   ール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）ア
   セトアミド］−３−（メトキシメチル）−３−セフェム
   −４−カルボキシレートの極性の高い方のジアステレオ
   マー、又はその生理学的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】 式ＩＩ 【化２】 （式中、ＨＸは一塩基酸又は多塩基酸であり、Ｘは無機
   又は有機の生理学的に許容しうるアニオンである）で示
   される化合物の極性の高い方のジアステレオマー的に純
   粋な塩。
3. 【請求項３】 ＨＸがＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ₂ＳＯ₄、メタ
   ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
   酸、ｐ−トルエンスルホン酸、又は４−エチルベンゼン
   スルホン酸である請求項２記載の式ＩＩで示される化合
   物の極性の高い方のジアステレオマー的に純粋な塩。
4. 【請求項４】 式Ｉ 【化３】 で示される極性の高い方のジアステレオマー的に純粋な
   化合物、又は式ＩＩ 【化４】 （式中、ＨＸは一塩基酸又は多塩基酸であり、Ｘは無機
   又は有機の生理学的に許容しうるアニオンである）で示
   される極性の高い方のジアステレオマー的に純粋な塩を
   製造する方法であって、 （ａ）式ＩＩＩ 【化５】 又は式ＩＶ 【化６】 （式中、ＨＹは一塩基酸又は多塩基酸であり、Ｙは無機
   又は有機のアニオンである）で示される中間体をジアス
   テレオマー的に純粋な形で作製する工程；及び （ｂ）この中間体を式Ｉ又は式ＩＩで示される極性の高
   い方の純粋なジアステレオマーに転化させる工程； を含む前記製造方法。
5. 【請求項５】 式ＩＩＩで示されるジアステレオマー混
   合物の１当量の溶液と前記酸成分ＨＹの０．２〜２当量
   の溶液とを混合して、式ＩＶのより溶解しにくいジアス
   テレオマーを先ず沈殿させ、濾過により分離し、次いで
   式ＩＶのより易溶性のジアステレオマーを濾液から沈殿
   させ、このとき引き続き行われる部分的工程において、
   酸成分ＨＹは同一であっても異なっていてもよく、異な
   った酸成分ＨＹに関していかなる所望の添加シーケンス
   も可能であり、そして得られた塩が必要に応じて結晶化
   によりさらに精製される、請求項４記載の式Ｉ又はＩＩ
   で示される極性の高い方のジアステレオマー的に純粋な
   化合物の製造方法。
6. 【請求項６】 請求項１又は２に記載の式Ｉ又はＩＩで
   示される極性の高い方のジアステレオマー的に純粋な化
   合物を有効量含んだ、細菌感染に対して活性の医薬用製
   剤。
7. 【請求項７】 医薬用として通常用いられる賦形剤及び
   ／又は希釈剤を使用して、請求項１又は２に記載の式Ｉ
   又はＩＩで示される極性の高い方のジアステレオマー的
   に純粋な化合物を、医薬用として適切な投与形態物にす
   ることを含む、細菌感染に対して有効な医薬用製剤の製
   造方法。
8. 【請求項８】 請求項１又は２に記載の式Ｉ又はＩＩで
   示される極性の高い方のジアステレオマー的に純粋な化
   合物を用いることを特徴とする、人間以外の動物の細菌
   感染を抑制する方法。