JPH05178861A

JPH05178861A - ジアステレオマー的に純粋な１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−エチル３−セフェム−４−カルボキシレートの結晶性の酸付加塩

Info

Publication number: JPH05178861A
Application number: JP4130688A
Authority: JP
Inventors: Elisabeth Defossa; エリーザベト・デフオーサ; Gert Fischer; ゲルト・フイツシヤー; Joachim-Heiner Jendralla; ヨーアヒム−ハイナー・イエンドララ; Rudolf Lattrell; ルードルフ・ラトレル; Theodor Wollmann; テーオドール・ヴオルマン; Dieter Isert; デイーター・イーゼルト
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1991-05-24
Filing date: 1992-05-22
Publication date: 1993-07-20
Anticipated expiration: 2009-10-12
Also published as: ES2115625T3; SK154792A3; NO922023D0; FI108435B; AU652635B2; IL101970A0; FI922310A; FI922310A0; PL294651A1; DK0514791T3; EP0514791A3; EG20121A; CN1067055A; HRP940842A2; HRP940842B1; DE59209246D1; CN1037608C; IL101970A; MX9202460A; PH31070A

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】経腸的に吸収されうる、１−（２，２−ジメ
チルプロピオニルオキシ）−エチル７−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキ
シイミノ−アセトアミド］−３−メチキシメチル−３−
セフエム−４−カルボキシレートのジアステレオマーの
塩を提供する。【構成】一般式IIで表わされる、１−（２，２−ジメ
チルプロピオニルオキシ）エチル３−セフエム−４−
カルボキシレートの２種のジアステレオマーの、何れか
１種の結晶性の酸付加塩、その製造方法、該結晶を含有
する、細菌感染に対して活性な医薬処方、ならびに細菌
感染を撲滅するために、該結晶を使用する方法。（式中、Ｘは、生理学的に許容し得る一塩基性または多
塩基性の無機または有機酸の陰イオンでありそして基＝
Ｎ−ＯＨはシン−位置にある）【効果】式IIで、＊で標識したＣ原子が（１Ｓ）−配
置を有するジアステレオマー体は経腸的吸収という観点
から特に好ましい。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、式Ｉ

【化４】の１−（２,２−ジメチルプロピオニルオキシ）−エチ
ル７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−メ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートの
ジアステレオマーの結晶性の経腸的に吸収できる塩およ
び該化合物の製法に関するものである。

【０００２】７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミ
ド〕−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸のエステルは、ドイツ特許出願Ｐ３８０４８４
１(ＥＰ−Ａ−０３２９００８）に記載されている。
これらの化合物のうち、式Ｉのエステルは、種々な動物
において経腸的によく吸収されそして吸収後内部酵素に
よって抗菌的に活性な遊離カルボキシル基を含有するセ
ファロスポリンに急速且つ完全に再び開裂されるので、
特に重要である。

【０００３】次に、式Ｉのエステルおよびスルホン酸の
化学量論的な結晶性の塩は、ドイツ特許出願Ｐ３９１
９２５９（ＥＰ−Ａ−０４０２８０６）に記載され
ている。これらの化合物は、高度な安定性のために、上
記式の遊離塩基以上の利点を有している。

【０００４】式Ｉのエステルは、エチルエステル基の１
−位において不斉炭素原子を有している。ドイツ特許出
願Ｐ３９１９２５９に記載されている塩は、ジアス
テレオマーの混合物の形態にある。

【０００５】ジアステレオマーの匹敵する混合物は、セ
フォチアム−ヘキセチル、セフロキシム−アキセチル、
セフポドキシム−プロキセチルおよびＢＭＹ２８２７
１において存在する。

【０００６】このようなセフェムプロドラックエステル
の経腸的吸収の機構に対する研究から、エチルエステル
基の１−位における立体化学は、経腸的吸収性に対して
影響を有していない。これは、セフォチアム−ヘキセチ
ルのジアステレオマーに対して実験的に証明することが
できる。（T. Nishimura等、The Journal of Antibioti
cs, Volume XL (1987) 81〜90）。

【０００７】それ故に、式Ｉの分離したジアステレオマ
ーの塩が経腸的吸収において顕著な差を示し、その結果
よりよく吸収されるジアステレオマーがドイツ特許出願
Ｐ３９１９２５９に記載されているジアステレオマー
の混合物より高い生物学的利用能を示すということは非
常に驚くべきことである。

【０００８】それ故に、本発明は、基＝Ｎ−ＯＨがシン
−位置にある一般式II

【化５】のジアステレオマー的に純粋な塩に関するものである。
好ましいジアステレオマーは、エステル部分において、
（１Ｓ）−配置を有する２種のジアステレオマーの低い
極性のものである。

【０００９】一般式IIにおいて、ＨＸは、一塩基性また
は多塩基性酸であり、Ｘは、無機または有機の生理学的
に許容し得る陰イオンである。

【００１０】無機酸ＨＸは、例えば化学量論的な量のＨ
Ｃｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＨＢＦ₄、ＨＮＯ₃、ＨＣｌＯ₄、
Ｈ₂ＳＯ₄またはＨ₃ＰＯ₄である。有機酸としてのＨＸ
は、脂肪族または芳香族スルホン酸である。無機酸であ
るＨＣｌ、ＨＢｒおよびＨ₂ＳＯ₄ならびに有機酸である
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸および４−エチルベンゼ
ンスルホン酸が好ましい。ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸および４−エチルベンゼンスルホン酸
が、特に好ましい。

【００１１】さらに、本発明は、一般式IIのジアステレ
オマー化合物の製法に関するものであり、そして該方法
は、１．式III

【化６】の化合物を製造し、クロマトグラフィー処理によりジア
ステレオマーの混合物を分離し、トリチル基を開裂しそ
して酸付加塩を製造するか、または

【００１２】２．結晶化によって式IIのジアステレオ
マーの混合物から低い極性のジアステレオマーを濃縮す
るか、または

【００１３】３．分離したジアステレオマーの形態の
式IV

【化７】の中間段階の化合物を製造しそして次にこの中間段階の
化合物を式IIの分離したジアステレオマーに変換するこ
とからなる。

【００１４】方法１において必要な式IIIのジアステレ
オマー混合物の分離は、すでにドイツ特許出願Ｐ３８
０４８４１に記載されている。

【００１５】ジアステレオマーの混合物は、トルエンお
よび酢酸エチルの移動相を使用してシリカゲル上でクロ
マトグラフィー処理することにより分離される。トルエ
ン対酢酸エチルの比は、広く変化することができそして
３：１と２０：１との間にある。１０：１〜１５：１の
範囲が好ましい。分離される混合物１部当りシリカゲル
２０〜８０部が分離に対して使用される。３０〜５０部
が好ましい。

【００１６】このようにして得られた式IIIの純粋なジ
アステレオマーを、ドイツ特許出願Ｐ３８０４８４
１およびＰ３９１９２５９にすでにジアステレオマ
ー混合物に対して記載されている方法によって、式IIの
塩に変換する。

【００１７】方法２においては、有機溶剤からのジアス
テレオマー混合物の結晶化によって、式IIの低い極性の
ジアステレオマーが得られる。

【００１８】慣用の再結晶の条件下において、沸点まで
加熱することにより物質を溶剤に溶解する。式Ｉおよび
IIの化合物は、これらの条件下で分解する。それにもか
かわらず、以下に記載する方法は、塩の再結晶を可能に
する。

【００１９】はじめに、ジアステレオマー混合物１部
を、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセト
アミドのような有機溶剤１〜５部、好ましくは１〜２部
に溶解する。このようにして得られた溶液を、５〜５０
倍の容量の有機溶剤（例えば、アルコール、エステル、
エーテル、ケトンまたはニトリル）、例えばメタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、ｎ−ブタノール、イソブタノール、第３ブタノー
ル、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトン、ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテルまたはアセトニトリルに
滴加する。１０〜２０倍の容量のｎ−プロパノール、イ
ソプロパノールまたはｎ−ブタノールが、特に好まし
い。

【００２０】滴加の時間は、１０分と２時間の間、好ま
しくは３０分と１時間の間にすることができる。次に混
合物をさらに１〜１８時間、好ましくは３〜６時間撹拌
して結晶化を完了させる。温度は、好ましくは０℃〜４
０℃の間にしなければならない。２０〜２５℃が好まし
い。

【００２１】このようにして得られた塩は、慣用の実験
室的方法、例えば濾過により単離しそして例えば五酸化
燐のような乾燥の存在下において高真空（＜１トール）
下で吸着した溶剤を除去する。

【００２２】式II（ＨＸ：ｐ−トルエンスルホン酸）の
高い経腸的吸収を有するジアステレオマーは、上述した
操作を数回反復することにより純粋な形態で得られる。

【００２３】方法３においては、式IVの化合物は、ドイ
ツ特許出願Ｐ３８０４８４１に記載されているよう
にしてジアステレオマーの混合物として製造される。

【００２４】これらのジアステレオマーの混合物は、式
Ｖ

【化８】の塩の結晶化により分離することができる。

【００２５】上記一般式Ｖにおいて、ＨＹは、一塩基性
または多塩基性酸でありそしてＹは無機または有機陰イ
オンである。

【００２６】無機酸としてのＨＹは、例えばＨＣｌ、Ｈ
Ｂｒ、ＨＩ、ＨＦ、ＨＮＯ₃、ＨＣｌＯ₄、ＨＳＣＮ、Ｈ
₂ＳＯ₄またはＨ₃ＰＯ₄である。有機酸としてのＨＹは、
脂肪族または芳香族スルホン酸、カルボン酸またはホス
ホン酸である。すなわち、次の有機酸、例えばベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−エチルベン
ゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、４−
ブロモベンゼンスルホン酸、２−メシチレンスルホン
酸、４−ビフェニルスルホン酸、ナフタレン−１,５−
ジスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ドデシルスルホン酸、樟脳スルホン酸および蓚酸を使用
することができる。

【００２７】好ましいものとしてみなさなければならな
い酸成分は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、４−エチルベンゼンスルホン
酸、および４−ビフェニルスルホン酸である。

【００２８】式Ｖの塩は、式IVのジアステレオマー混合
物の溶液および酸成分ＨＹの溶液を一緒にすることによ
り製造される。使用することのできる有機溶剤は、例え
ばエステル、エーテル、アルコール、ケトン、炭化水
素、ニトリルおよびハロゲン化炭化水素およびこれらの
溶剤の混合物である。好ましい溶剤は、例えばベンゼ
ン、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、メタノール、
エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、第
３ブタノール、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリ
ル、塩化メチレン、アセトンおよびこれらの溶剤の混合
物である。

【００２９】有機溶剤が水と混和性である場合は、無機
酸に対する溶剤として水を使用することもできる。有機
溶剤中のＨＣｌおよびＨＢｒの溶液は、例えば塩化水素
または臭化水素によってまたはハロゲン化アセチル、ハ
ロゲン化燐およびオキシハロゲン化燐およびアルコール
（ハロゲン＝ＣｌまたはＢｒ）から製造することができ
る。

【００３０】式IVの塩基対酸成分の比は、ジアステレオ
マーの濃度に対して重要である。ジアステレオマー混合
物１当量に対して、酸成分０.２〜２.０当量、好ましく
は０.３〜１.０当量を使用しなければならない。

【００３１】酸成分は、室温で加えられる。次に、混合
物を、酸成分および溶剤によって、さらに１０時間まで
撹拌して沈殿を完了させる。必要に応じて、混合物を室
温と−７８℃の間の温度に冷却して沈殿を完了させなけ
ればならない。

【００３２】必要に応じて、濾過後に得られた塩を、さ
らに結晶化により精製する。この目的のために、上述し
た溶剤およびその混合物を使用することができる。最適
の溶剤の選択は、使用する酸成分に依存する。すなわ
ち、例えばｐ−トルエンスルホン酸塩に対しては、メタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロ
パノールが適している。

【００３３】方法は、一般式IVのジアステレオマーの沈
殿を２つの連続した工程で行う点において特徴づけられ
る。すなわち、例えば、はじめに式IVのジアステレオマ
ー混合物の溶液を酸成分ＨＹの溶液と一緒にすることに
より一般式Ｖのより難溶性のジアステレオマーを沈殿さ
せそしてこの化合物を濾過により分離し、そして次に一
般式Ｖのより容易に可溶性のジアステレオマーを濾過溶
液から沈殿させる。酸成分ＨＹは連続工程において同じ
であっても異なっていてもよい。異なる酸成分ＨＹは、
何れの望ましい順序で加えてもよい。すなわち、例え
ば、酸成分ＨＹの適当な選択によって、一般式IVのより
極性のジアステレオマーまたは一般式IVのより非極性の
ジアステレオマーを、はじめにより難溶性の塩として沈
殿させることができる。

【００３４】式Ｖの２種のジアステレオマーは、酸成分
の選択によって純粋な形態で得られる。すなわち、例え
ば、塩化水素または臭化水素を使用する場合は、より極
性のジアステレオマーが得られ、他方、ベンゼンスルホ
ン酸、４−エチルベンゼンスルホン酸、ビフェニルスル
ホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸を使用する場合
は、低い極性のジアステレオマーが得られる。

【００３５】このようにする代りに、式VI

【化９】の化合物から出発して式IVのジアステレオマー混合物を
得ることもできる。

【００３６】上記式において、基Ｒ¹は、ペプチド化学
において慣用のアミノ−保護基、例えばホルミル基、第
３ブトキシカルボニル基、フェノキシアセチル基、フェ
ニルアセチル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジル
オキシカルボニル基および４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル基である。

【００３７】保護基は、それ自体既知である方法により
開裂される。すなわち、ホルミル基および第３ブトキシ
カルボニル基は、例えば酸で開裂することができる。フ
ェノキシアセチル基およびフェニルアセチル基は、例え
ば五塩化燐であるいはまた酵素的にペニシリンアシラー
ゼにより開裂することができる。アリルオキシカルボニ
ル基の場合においては、この基は、Pd〔P(C₆H₅)₃〕₄で
開裂することができる。ベンジルオキシカルボニル基お
よび４−ニトロベンジルオキシカルボニル基は、水素化
分解的に除去することができる。

【００３８】フェノキシアセチル基またはフェニルアセ
チル基を五塩化燐で開裂する場合は、急速な処理により
塩化水素の添加なしでさえも、塩酸塩として濃縮された
形態のより極性のジアステレオマーが得られる。処理中
に除去されなかったそして塩化水素を徐々に放出する燐
酸エステル−クロライドは、塩化水素源として作用す
る。

【００３９】式VIの化合物から出発して、はじめにジア
ステレオマー混合物を分離しそして次に保護基を開裂す
ることによって、式Ｖのジアステレオマー的に純粋な化
合物を得ることもできる。ジアステレオマーは、結晶化
またはクロマトグラフィー処理により分離することがで
きる。正確な条件は、保護基Ｒ¹に依存する。例えば、
Ｒ¹がフェノキシアセチル基である場合は、ジアステレ
オマーは、有機溶剤混合物を使用してシリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理することにより分離することがで
きる。

【００４０】式IVの純粋なジアステレオマーを製造する
ための他の方法は、式VII

【化１０】のシッフ塩基から出発する。上記式において、Ｒ²はフ
ェニルまたはナフチル基であって、これらの基は、（Ｃ
₁〜Ｃ₄）−アルキル、フェニル、メトキシ、ハロゲン
（例えば、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩ）またはニトロによ
り置換されていてもよい。

【００４１】式VIIのシッフ塩基のジアステレオマー混
合物は、例えばシリカゲル上のクロマトグラフィー処理
により、または分別結晶化により分離される。このシッ
フ塩基は、それ自体既知の方法により、例えば酸加水分
解によりまたはギラードＴ試薬により式IVの純粋なジア
ステレオマーに逆開裂される。

【００４２】式IVのジアステレオマー塩基は、既知の方
法により、式Ｖのジアステレオマー的に純粋な塩から製
造される。そして、これらの生成物を、ドイツ特許出願
Ｐ３８０４８４１およびＰ３９１９２５９に記載
されているように式IIのジアステレオマー塩に変換する
ことができる。

【００４３】本発明の有用性は、ｐ−トルエンスルホン
酸塩について表１に示したように、式II３３の低極性の
ジアステレオマーの増大した経腸的吸収にある。

【００４４】

【表１】

【００４５】表１は１−（２,２−ジメチルプロピオニ
ルオキシ）エチル７−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−(Ｚ)−ヒドロキシイミノ−アセトア
ミド〕−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレートのｐ−トルエンスルホネートの経口投与
（投与量：抗菌的に活性な化合物を基にして１０mg／k
g）後の犬の尿中における７−〔２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−
アセトアミド〕−３−メトキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸の回収割合（０〜２４時間）（ｎ＝４）
を示す。尿中の活性化合物の量は、Mueller-Hinton寒天
（１０％の羊の血液を含有）および試験細菌としてStre
ptococcus pyogenes Ａ７７を使用した寒天拡散試験に
より微生物学的に測定した。

【００４６】本発明による一般式IIの化合物は、例えば
カプセル、錠剤、粉末、シロップまたは懸濁液のような
慣用の医薬処方の形態で経口的に投与される。投与量
は、患者の年齢、症候および体重およひ治療の期間に依
存する。しかしながら、それは、一般に、１日当り約
０.１ｇ〜５ｇ、好ましくは１日当り約０.２ｇ〜約３ｇ
の間にある。化合物は、好ましくは、分割した投与量で
１日に２〜４回投与される。そして、個々の投与量が例
えば活性化合物５０〜５００mgを含有することができ
る。

【００４７】経口的処方は、慣用の賦形剤および（また
は）稀釈剤を含有することができる。すなわち、例え
ば、結合剤、例えばゼラチン、ソルビトール、ポリビニ
ルピロリドンまたはカルボキシメチルセルローズ、稀釈
剤、例えばラクトース、糖、澱粉、燐酸カルシウムまた
はポリエチレングリコール、滑沢剤、例えばタルクまた
はステアリン酸マグネシウムが、カプセルまたは錠剤に
対して使用される。シロップまたは同様な既知の処方形
態は、液状処方、例えば水性または油性懸濁液に適した
ものである。

【００４８】本発明により製造することのできる式Ｉの
化合物、すなわち、１−（２,２−ジメチルプロピオニ
ルオキシ）エチル７−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド〕−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレートのジアステレオマー的に純粋な塩に対する以
下の実施例は、さらに本発明を説明するために示すもの
であって、本発明をこれらの実施例に限定するものでは
ない。

【００４９】実施例１プレカーサー：２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−トリチルオキシイミノアセチルクロライド無水の塩化メチレン２００mlに溶解した五塩化燐１１.
４ｇ（５５ミリモル）を、内部温度が−５０℃以上に上
昇しないようにして、３０分にわたって、−７０℃の無
水の塩化メチレン４００ml中のトリエチルアンモニウム
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−トリチルオキシイミノアセテート４２.０ｇ
（５４ミリモル）の溶液に滴加する。さらに−７０℃で
６０分後に、溶剤を真空除去する。この間、浴温は３０
℃以上に上昇してはならない。次に、混合物を、高真空
下で簡単にさらに乾燥する。このようにして得られた粗
製生成物を無水の塩化メチレン１００mlに溶解しそして
直接アシル化に対して使用する。

【００５０】工程１：１−（２,２−ジメチルプロピオニルオキシ）エチル３
−メトキシメチル−７−〔２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシイ
ミノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボキシレ
ートＤＢＵ９.５ml（６４ミリモル）を、０℃の無水の塩化
メチレン１６０ml中の７−アミノ−３−メトキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸１４.０ｇ（５７ミリ
モル）の懸濁液に徐々に加えそして次に混合物を、０℃
で３０分撹拌する。次に、１−ヨードエチル２,２−ジ
メチルプロピオネート２０.８ｇ（８１ミリモル）を加
えそして混合物を０℃でさらに３０分撹拌しそしてそれ
から３０分にわたって室温に加温する。再び０℃に冷却
した後、塩化メチレン１００mlに溶解した粗製の２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−トリチルオキシイミノアセチルクロライド（＝
５４ミリモル）を滴加しそしてそれから混合物を０℃で
さらに２時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮しそして
残留物を酢酸エチルにとる。混合物を、順次５％チオ硫
酸ナトリウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し次に有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥しそして真空濃縮乾固する。粗製生成物を、
シリカゲル（３５〜７０μｍ）（カラム：５０cm×８.
５cm、トルエン／酢酸エチル＝５／１）上のクロマトグ
ラフィー処理により精製する。収量：３６.５ｇ（６０
％）。ジアステレオマーは、１／１の比で存在する。

【００５１】工程２：ジアステレオマーのクロマトグラフィー分離ジアステレオマー混合物１７ｇを、５０ml／分の流速で
トルエン／酢酸エチル(１５／１）を使用して、シリカ
ゲル(３５〜７０μｍ、カラム：４６×７.５cm)上でク
ロマトグラフィー処理する。真空濃縮後、非−極性のジ
アステレオマー１６.０ｇおよび極性のジアステレオマ
ー２４.５ｇが得られる。

【００５２】ジアステレオマー１： R_f（トルエン／酢酸エチル＝５／１）：０.４８¹ H-NMR (DMSO-d₆, 270 MHz): δ＝1.15 (s, 9H, C(CH₃)
₃); 1.50 (d, 3H, OCH(CH₃)O); 3.20 (s, 3H, OCH₃);
3.57 (AB系, 2H, SCH₂); 4.15 (s, 2H, CH₂O);5.25 (d,
1H, H-6); 5.89 (dd, 1H, H-7); 6.59 (s, 1H, チアゾ
ールＨ); 6.89(9, 1H, OCH(CH₃)O); 7.12-7.37 (m, 30
H, 芳香族Ｈ); 8.75 (s, 1H, NH); 9.90(d, 1H, アミド
NH)。

【００５３】ジアステレオマー２： R_f（トルエン／酢酸エチル＝５／１）：０.４０¹ H-NMR (CDCl₃, 270 MHz); δ＝1.22 (s, 9H, C(C
H₃)₃); 1.56 (d, 3H, OCH(CH₃)O); 3.30 (s, 3H, OC
H₃); 3.39 (AB系, 2H, SCH₂); 4.27 (s, 2H, CH₂O); 5.
05 (d, 1H, H-6); 6.04 (dd, 1H, H-7); 6.41 (s, 1H,
チアゾールＨ); 6.75 (s, 1H, NH); 7.04 (q, 1H, OCH
(CH₃)O); 7.10-7.44 (m, 30H, 芳香族Ｈ)。

【００５４】工程３：１−（２,２−ジメチルプロピオニルオキシ）エチル７
−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−メトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートジアステレオマー１：水３mlを、ギ酸１５ml中の工程２
からのジアステレオマー１６.０ｇ（５.９ミリモル）
の溶液に滴加する。混合物を、はじめに室温で９０分そ
してそれから０℃で３０分撹拌する。沈殿したトリフェ
ニルカルビノールを吸引濾去しそして小量のギ酸／水
（５／１）ですすぐ。酢酸エチル６０mlおよび水２０ml
を合した濾液に加える。氷浴中で冷却しながら、pHを２
Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用して３.０にする。有機
相を分離しそしてそれぞれ水５０mlを使用して２回洗浄
しそしてさらに水５０mlを加える。４０％強度の水酸化
ナトリウム溶液の添加によって、pHを６.５にする。こ
の間、内部温度は、１０℃以上に上昇してはならない。
有機相を分離した後、それを飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして次に出発容量
の１／４に真空濃縮する。このようにして得られた溶液
をジイソプロピルエーテル１５０mlに滴加する。混合物
を室温でさらに６０分撹拌した後、生成物を吸引濾去
し、ジイソプロピルエーテルですすぎそしてはじめに空
気中で１８時間そしてそれから真空下五酸化燐上で乾燥
する。収量：１.７ｇ（５４％）。

【００５５】¹H-NMR (DMSO-d₆, 270 MHz): δ＝1.15
(s, 9H, C(CH₃)₃); 1.48 (d, 3H, OCH(CH₃)O); 3.20
(s, 3H, OCH₃); 3.55 (AB系, 2H, SCH₂); 4.13 (s, 2H,
CH₂O);5.21 (d, 1H, H-6); 5.85 (dd, 1H, H-7); 6.65
(s, 1H, チアゾールＨ); 6.87(q, 1H, OCH(CH₃)O); 7.
11 (s, 2H, NH₂); 9.47 (d, 1H, アミドNH); 11.28 (s,
1H, NOH)。

【００５６】ジアステレオマー２：工程２で得られたジ
アステレオマー２４.５ｇ（４４ミリモル）を同様に反
応させる。収量：１.７ｇ（７１％）。

【００５７】¹H-NMR (DMSO-d₆, 270 MHz): δ＝1.16
(s, 9H, C(CH₃)₃); 1.49 (d, 3H, OCH(CH₃)O); 3.20
(s, 3H, OCH₃); 3.55 (AB系, 2H, SCH₂); 4.12 (s, 2H,
CH₂O);5.19 (d, 1H, H-6); 5.82 (dd, 1H, H-7); 6.66
(s, 1H, チアゾールＨ); 6.93(q, 1H, OCH(CH₃)O); 7.
10 (s, 2H, NH₂); 9.45 (d, 1H, アミドNH); 11.29 (s,
1H, NOH)。

【００５８】工程４：１−（２,２−ジメチルプロピオニルオキシ）エチル７
−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−メトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートのｐ−
トルエンスルホネートジアステレオマー１：ｎ−プロパノール１ml中のｐ−ト
ルエンスルホン酸モノ水和物３８３mg（２.０ミリモ
ル）を、ｎ−プロパノール３５ml中の工程３からのジア
ステレオマー１１ｇ（１.８５ミリモル）の懸濁液に加
える。固体が溶解しそして数分後に塩が結晶化しはじめ
る。混合物を、室温でさらに１時間撹拌しそして生成物
を吸引濾去しそしてｎ−プロパノール５mlおよびジイソ
プロピルエーテル１０mlで洗浄する。それを、はじめに
空気中で１８時間そしてそれから高真空下塩化カルシウ
ムおよびパラフィン上で乾燥する。

【００５９】収量：１.０９ｇ（８３％）。〔α〕_D ²⁰＝
＋４８.８（メタノール、ｃ＝１)。融点＞２００℃
（分解）。

【００６０】¹H-NMR (DMSO-d₆, 270 MHz): δ＝1.15
(s, 9H, C(CH₃)₃); 1.48 (d, 3H, OCH(CH₃)O); 2.29
(s, 3H, アリールCH₃); 3.20 (s, 3H, OCH₃); 3.59 (AB
系, 2H,SCH₂); 4.14 (s, 2H, CH₂O); 5.24 (d, 1H, H-
6); 5.85 (dd, 1H, H-7); 6.82 (s, 1H, チアゾール
Ｈ); 6.87 (q, 1H, OCH(CH₃)O); 7.08−7.15および7.45
−7.52 (2×m, 2×2H, 芳香族Ｈ); 8.0−8.8 (ブロー
ド, 3H, NH₃); 9.67 (d, 1H, アミドNH); 12.04 (s, 1
H, NOH)。

【００６１】ジアステレオマー２：工程３からのジアス
テレオマー２１.６ｇ（２.５ミリモル）から出発し
て、ｎ−プロパノール１５mlからの結晶化によってｐ−
トルエンスルホン酸塩を製造する。

【００６２】収量：１.４ｇ（６６％）。〔α〕_D ²⁰＋１
２.７（メタノール、ｃ＝１）。融点＞２００℃（分
解）。

【００６３】¹H-NMR (DMSO-d₆, 270 MHz): δ＝1.17
(s, 9H, C(CH₃)₃); 1.49 (d, 3H, OCH(CH₃)O); 2.29
(s, 3H, アリールCH₃); 3.21 (s, 3H, OCH₃); 3.57 (AB
系, 2H,SCH₂); 4.13 (s, 2H, CH₂O); 5.22 (d, 1H, H-
6); 5.82 (dd, 1H, H-7); 6.85 (s, 1H, チアゾール
Ｈ); 6.94 (q, 1H, OCH(CH₃)O); 7.08−7.16 および7.4
5−7.52 (2×m, 2×2H, 芳香族Ｈ); 8.4−8.9(ブロー
ド, 3H, NH₃); 9.68 (d, 1H, アミドNH); 12.12 (s, 1
H, NOH)。

【００６４】実施例２１−（２,２−ジメチルプロピオニルオキシ）エチル７
−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−メトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートのｐ−
トルエンスルホネート（ジアステレオマー１）１−（２,２−ジメチルプロピオニルオキシ）エチル７
−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−メトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートのｐ−
トルエンスルホネート（ジアステレオマー１／ジアステ
レオマー２＝６３／３７）５０ｇ（７０ミリモル）を、
注意深く加熱しながら、ジメチルアセトアミド６５mlに
溶解する。この溶液を、１時間にわてってｎ−プロパノ
ール４５０mlに滴加する。混合物を室温でさらに４時間
撹拌して結晶化を完了させる。生成物を吸引濾去し、順
次にｎ−プロパノールおよびジイソプロピルエーテルで
洗浄しそしてはじめに空気中でそしてそれから真空下五
酸化燐上で乾燥する。収量：２９.５ｇ（５９％、ジア
ステレオマー１／ジアステレオマー２＝７９／２１）。

【００６５】さらに、それぞれの場合においてジメチル
アセトアミド６５mlおよびｎ−プロパノール４５０mlか
ら３回結晶化した後、９７％以上の純度でジアステレオ
マー１８.０９ｇ（２５％）を得る。

【００６６】分光データは、実施例１におけるジアステ
レオマー１の分光データに相当する。ジアステレオマー
比は、ＨＰＬＣ〔LiChrospher 60、 RP-select B, １２
５×４mm、０.１２％の燐酸二水素アンモニウムを有す
るメタノール／水＝５／６、pH２.３、流速１ml／分、
λ＝２２８nmで検出、保持時間ジアステレオマー１：１
４.６分、ジアステレオマー２：１１.７分〕により測定
する。

【００６７】実施例３工程１：ナトリウム３−メトキシメチル−７−フェノキシアセト
アミド−３−セフェム−４−カルボキシレート上記のカルボン酸からナトリウム塩を得る〔Fujimoto
等、J. Antibiotics XL(1987) 370〜84〕。

【００６８】上記のカルボン酸５０.３ｇ（１３３ミリ
モル）および重炭酸ナトリウム１１.７ｇ（１４０ミリ
モル）を、水９００mlと一緒に撹拌する。濾過および凍
結乾燥後、ナトリウム塩を得る。収量：４７.８ｇ（６
７％）。

【００６９】¹H-NMR (D₂O, 270 MHz): δ＝3.28 (s, 3
H, OCH₃); 3.42 (AB系, 2H, SCH₂);4.16 (AB系, 2H, CH
₂O); 4.72 (AB系, 2H, OCH₂CO); 5.12 (d, 1H, H-6);
5.67(d, 1H, H-7); 6.98−7.12および7.32−7.42 (2×
m, 5H, 芳香族Ｈ)。

【００７０】工程２：１−（２,２−ジメチルプロピオニルオキシ）−エチル
３−メトキシメチル−７−フェノキシアセトアミド−３
−セフェム−４−カルボキシレート１−ヨードエチル２,２−ジメチルプロピオネート２５.
７ｇ(１００ミリモル)を、乾燥ジメチルホルムアミド４
３０ml中のナトリウム３−メトキシメチル−７−フェノ
キシアセトアミド−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト４２.８ｇ（１０７ミリモル）に加える。反応混合物
を室温でさらに１時間撹拌しそしてそれから水２.５リ
ットルおよび酢酸エチル１.５リットルの混合物に注加
する。水性相を再び酢酸エチルで抽出する。合した有機
相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥しそして次に真空蒸発する。収量：５０.３
ｇ（９８％、ジアステレオマー１／ジアステレオマー２
＝５０／５０）。

【００７１】工程３：クロマトグラフィージアステレオマー分離工程２で得られたジアステレオマー混合物を、中圧クロ
マトグラフィー〔シリカゲル：３５〜７０μｍ、シリカ
ゲル４０ｇ上の物質１ｇ、トルエン／酢酸エチル／ジイ
ソプロピルエーテル＝１２０／１５／６〕により分離す
る。

【００７２】ジアステレオマー１：¹ H-NMR (DMSO-d₆, 270 MHz): δ＝1.14 (s, 9H, C(CH₃)
₃); 1.48 (d, 3H, OCH(CH₃)O); 3.21 (s, 3H, OCH₃);
3.59 (AB系, 2H, SCH₂); 4.14 (s, 2H, CH₂O);4.52 (d,
2H, OCH₂CO); 5.18 (d, 1H, H-6); 5.78 (dd, 1H, H-
7); 6.87 (q, 1H, OCH(CH₃)O); 6.9−7.0および7.25−
7.32 (2×m, 5H, 芳香族Ｈ); 9.13 (d, 1H, アミドN
H)。

【００７３】ジアステレオマー２：¹ H-NMR (DMSO-d₆, 270 MHz): δ＝1.17 (s, 9H, C(CH₃)
₃); 1.49 (d, 3H, OCH(CH₃)O); 3.22 (s, 3H, OCH₃);
3.60 (AB系, 2H, SCH₂); 4.13 (s, 2H, CH₂O);4.52 (d,
2H, OCH₂CO); 5.18 (d, 1H, H-6); 5.75 (dd, 1H, H-
7); 6.90−6.99(m, 4H, 芳香族ＨおよびOCH(CH₃)O); 7.
20−7.32 (m, 2H, 芳香族Ｈ); 9.12 (d, 1H, アミドＮ
Ｈ)。

【００７４】工程４：１−（２,２−ジメチルプロピオニルオキシ）エチル７
−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレートジアステレオマー１（ｐ−トルエンスルホネート）：無
水の塩化メチレン３２ml中の五塩化燐１.９４ｇ（９.３
２ミリモル）を、−４０℃の無水の塩化メチレン３９ml
中の工程３からのジアステレオマー１３.９３ｇ（７.
８ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジメチルアニリン１.０７ml
（８.４５ミリモル）の溶液に滴加する。この間、内部
温度は、−２５℃以上に上昇してはならない。温度を、
２時間にわたって−１０℃に上昇させそしてイソブタノ
ール１９.４mlを一度に加える。１０分後に、反応溶液
を飽和重炭酸ナトリウム溶液２５０mlおよび酢酸エチル
２５０mlに注加しそして有機相を可能な限り速みやかに
分離する。水性相を再び酢酸エチルで抽出する。合した
有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し次に真空濃縮乾固する。残留物を、酢
酸エチル５mlに溶解しそして酢酸エチル１０ml中のｐ−
トルエンスルホン酸モノ水和物１.４７ｇ（７.７４ミリ
モル）の溶液を加える。生成物を、吸引濾去し、酢酸エ
チルで洗浄し次に五酸化燐上で真空乾燥する。収量：
２.５７ｇ（６１％）。

【００７５】¹H-NMR (DMSO-d₆, 270 MHz): δ＝1.15
(s, 9H, C(CH₃)₃); 1.48 (d, 3H, OCH(CH₃)O); 2.29
(s, 3H, アリールCH₃); 3.23 (s, 3H, OCH₃); 3.69 (AB
系, 2H,SCH₂); 4.16 (s, 2H, CH₂O); 5.24 および5.28
(2×d, 2×1H, 1H, H-6およびH-7); 6.87 (q, 1H, OCH
(CH₃)O); 7.12 (d, 2H, 芳香族Ｈ); 7.49 (d, 2H, 芳香
族Ｈ); 8.88 (s, 2H, NH₂)。

【００７６】ジアステレオマー２塩酸塩工程２のジアステレオマー２５０６mg（１ミリモル）
から出発して、フェノキシアセチル基を同様に開裂す
る。ジアステレオマー２を、酢酸エチルから塩酸塩とし
て結晶化させる。収量：２２３mg（５５％）。

【００７７】¹H-NMR (DMSO-d₆, 270 MHz): δ＝1.17
(s, 9H, C(CH₃)₃); 1.49 (d, 3H, OCH(CH₃)O); 3.24
(s, 3H, OCH₃); 3.68 (AB系, 2H, SCH₂); 4.20 (s, 2H,
CH₂O);5.21および5.25 (2×d, 2×1H, H-6およびH-7);
6.93 (q, 1H, OCH(CH₃)O); 9.18 (s, 2H, NH₂)。

【００７８】工程５：１−（２,２−ジメチルプロピオニルオキシ）エチル３
−メトキシメチル−７−〔２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシイ
ミノ−アセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（ジアステレオマー１）工程４からのジアステレオマー１トシレート１.５ｇ
（２.７５ミリモル）を、酢酸エチル１００mlおよび水
３０mlに懸濁する。はげしく撹拌しながら、pHを０℃で
飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて６.５にする。有機
相を、順次に、それぞれの場合において３０mlの水およ
び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し次に真空濃縮乾固する。収量：１.０３ｇ（９
８％）。

【００７９】実施例１に記載したように、トリエチルア
ンモニウム２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシイミノアセテート
１.８１ｇ（２.３ミリモル）を酸クロライドに変換す
る。

【００８０】無水の塩化メチレン８ml中のこの酸クロラ
イドを、−５℃の無水の塩化メチレン１０ml中の上記エ
ステル８８０mg（２.３ミリモル）の溶液に滴加する。
２時間後に、混合物を実施例１に記載したように処理す
る。トルエン／酢酸エチル（５／１）を使用して粗製生
成物をクロマトグラフィー処理してジアステレオマー的
に純粋な生成物を得る。収量：２.３８ｇ（９９％）。

【００８１】分光データは、実施例１におけるジアステ
レオマー１の分光データに相当する。次の反応を該実施
例に記載したように実施する。

【００８２】実施例４１−（２,２−ジメチルプロピオニルオキシ）エチル７
−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート、ジアステレオマー１トシレートおよ
びジアステレオマー２塩酸塩実施例３における工程４に対して記載したように、１−
（２,２−ジメチルプロピオニルオキシ）エチル３−メ
トキシメチル−７−フェノキシアセトアミド−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート（ジアステレオマー１／ジ
アステレオマー２＝５２／４８）３.０３ｇ（６ミリモ
ル）から出発して、フェノキシアセチル基を開裂する。
乾燥した有機相を１０mlに濃縮する。０℃に冷却して、
ジアステレオマー２を塩酸塩として沈殿させそして吸引
濾去する（収量：７５９mg＝３１％）。

【００８３】酢酸エチル５ml中のｐ−トルエンスルホン
酸モノ水和物１.１３ｇ（５.９ミリモル）を、母液に加
える。沈殿したトルエンスルホン酸塩を吸引濾去し、小
量の酢酸エチルで洗浄しそして次に真空下五酸化燐上で
乾燥する。収量：６６７mg（２３％）。

【００８４】ＨＰＬＣ〔ＨＰＬＣ：LiChrospher １００
ＲＰ−１８、５μｍ、１２５×４mm、流速１ml／分、
λ＝２５４nmで検出、０.１％の酢酸アンモニウムを有
する水／メタノール＝５２／４８、保持時間：ジアステ
レオマー１：１２.１分、ジアステレオマー２：１１.８
分〕によれば、ジアステレオマー１の含量は、９７％よ
り大である。

【００８５】最終生成物への中間段階の化合物の変換
は、すでに上述した実施例に記載した。

【００８６】実施例５１−（２,２−ジメチルプロピオニルオキシ）エチル７
−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート、ジアステレオマー１ｐ−トルエンス
ルホネートＤＢＵ３.１２ml（２１ミリモル）を、０℃の無水の塩
化メチレン２００ml中の７−アミノ−３−メトキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸４.８８ｇ（２０ミ
リモル）の懸濁液に加える。１−ブロモエチル２,２-ジ
メチルプロピオネート４.９９ｇ（２４ミリモル）を、
僅かにくもった黄色の溶液に加えそして次に混合物を、
室温で３時間撹拌する。反応溶液を、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液６００mlおよび塩化メチレン８００mlに注加す
る。有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し次に真空蒸発する。粗製生成物
（９.３ｇ）を、酢酸エチル１５mlに溶解しそして酢酸
エチル１０ml中のｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物
１.９ｇ（１０ミリモル）を加える。沈殿した生成物を
吸引濾去し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、次に真
空乾燥する。収量：ジアステレオマー１／ジアステレオ
マー２＝８５／１５の３.９５ｇ（３６％）。

【００８７】ｎ−プロパノールからこの塩を再結晶して
純粋なジアステレオマー１を得、この化合物をさらに記
載するように反応させる。

【００８８】実施例６１−（２,２-ジメチルプロピオニルオキシ）エチル７−
アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート、ジアステレオマー１トシレートおよび
ジアステレオマー２塩酸塩実施例５に記載したように、７−アミノ−３−メトキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸４.８８ｇ（２
０ミリモル）から、粗製生成物を製造する。このように
して得られた油状物を、酢酸エチル２０mlに溶解しそし
て酢酸エチル５ml中の塩化アセチル０.６５ml（９.２ミ
リモル）およびエタノール１.０７ml（１８.４ミリモ
ル）の新しく製造した溶液を加える。氷浴中で沈殿した
塩酸塩を、吸引濾去し、酢酸エチルで洗浄しそして乾燥
する。収量：ジアステレオマー１／ジアステレオマー２
＝２２／７８２.５７ｇ（３２％）。

【００８９】酢酸エチル８ml中のｐ−トルエンスルホン
酸モノ水和物１.７５ｇ（９.２ミリモル）の溶液を、濾
液に加えそして析出した沈殿を吸引濾去する。収量：ジ
アステレオマー１／ジアステレオマー２＝９７／３１.
１５ｇ（１６％）。

【００９０】分光データは、実施例３におけるものに相
当する。

【００９１】実施例７工程１：１−（２,２−ジメチルプロピオニルオキシ）エチル３
−メトキシメチル−７−〔（ナフト−２−イル）−メチ
リデンアミノ〕−３−セフェム−４−カルボキシレート
（ジアステレオマー混合物）実施例５に記載したように、７−アミノ−３−メトキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸２.４４ｇ（１
０ミリモル）から、粗製エステルを製造する。このよう
にして得られた油状物を、無水の塩化メチレン３０mlに
溶解しそしてトルエン４０ml中のナフタレン−２−カル
ブアルデヒド１.５６ｇ(１０ミリモル）の溶液を加え
る。室温で３時間後に、混合物をトルエン４０mlでうす
めそして毎回水３０mlを使用して３回洗浄する。溶液
を、硫酸マグネシウム上で乾燥し次に真空濃縮乾固す
る。

【００９２】工程２：ジアステレオマーのクロマトグラフィー分離工程１からの粗製生成物を、シリカゲル（pH７.５）５
００ｇ上でクロマトグラフィー処理する。このために、
商業的に入手できるシリカゲル（３５〜７０μｍ）を水
に懸濁しそしてpHが７.５で一定に持続されるまで稀水
酸化ナトリウム溶液を加える。シリカゲルを吸引濾去
し、メタノールで洗浄しそして１１０℃／２０トール下
で１８時間乾燥する。トルエン／酢酸エチル（２０／
１）を使用して、はじめにジアステレオマー１１.７ｇ
（３３％）そしてそれからジアステレオマー２１.６５
ｇ（３２％）が溶離される。ジアステレオマー１は、融
点１１０℃の無色の針状物としてメタノールから結晶化
される。

【００９３】ジアステレオマー１：¹ H-NMR (CDCl₃, 270 MHz); δ＝1.22 (s, 9H, C(C
H₃)₃); 1.58 (d, 3H, CH-CH ₃); 3.22 (s, 3H, OCH₃);
3.57 (s, 2H, SCH₂); 4.31 (AB系, 2H, CH₂O); 5.21(d,
1H, H-6); 5.50 (dd, 1H, H-7); 6.99 (q, 1H, CH-C
H₃); 7.52 (mc, 2H, 芳香族Ｈ); 7.88 (mc, 3H, 芳香族
Ｈ); 8.03 (mc, 3H, 芳香族Ｈ); 8.78 (d, 1H,CH＝N)。

【００９４】ジアステレオマー２：¹ H-NMR (CDCl₃, 270 MHz): δ＝1.22 (s, 9H, C(C
H₃)₃); 1.58 (d, 3H, CH-CH ₃); 3.32 (s, 3H, OCH₃);
3.52 (s, 2H, SCH₂); 4.26 (AB系, 2H, CH₂O); 5.26(d,
1H, H-6); 5.49 (dd, 1H, H-7); 7.02 (q, 1H, CH-C
H₃); 7.51 (mc, 2H, 芳香族Ｈ); 7.84 (mc, 3H, 芳香族
Ｈ); 8.02 (mc, 3H, 芳香族Ｈ); 8.75 (d, 1H,CH=N)。

【００９５】上記のシッフ塩基は、文献〔例えばKamach
i等、The Journal of AntibioticsXLI (11) (1988), 16
02〜1616〕記載の操作と同様な操作により、ギラードＴ
試薬を使用して７−アミノ−３−メトキシメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート１−（２,２−ジメチ
ルプロピオニルオキシ）エチルの純粋なジアステレオマ
ーに分割される。

フロントページの続き (72)発明者ヨーアヒム−ハイナー・イエンドララドイツ連邦共和国デー−6230フランクフルト・アム・マイン80．プフオルテンガルテンヴエーク38 (72)発明者ルードルフ・ラトレルドイツ連邦共和国デー−6240ケーニヒシユタイン／タウヌス．ホイホールヴエーク６ハー (72)発明者テーオドール・ヴオルマンドイツ連邦共和国デー−6238ホフハイム・アム・タウヌス．ガルテンシユトラーセ25 (72)発明者デイーター・イーゼルトドイツ連邦共和国デー−6236エシユボルン２．インデンヴアインゲルテン１

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式II 【化１】（式中、Ｘは、生理学的に許容し得る一塩基性または多
塩基性の無機または有機酸の陰イオンでありそして基＝
Ｎ−ＯＨはシン−位置にある）の１−（２,２−ジメチ
ルプロピオニルオキシ）エチル３−セフェム−４−カル
ボキシレートの２種のジアステレオマーの１種の結晶性
の酸付加塩。
【請求項２】＊で標識したＣ原子が（１Ｓ）−配置を
有する請求項１記載の式IIの１−（２,２−ジメチルプ
ロピオニルオキシ）エチル３−セフェム−４−カルボキ
シレートの２種のジアステレオマーの１種の結晶性の酸
付加塩。
【請求項３】ＨＸがベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸または４−エチルベンゼンスルホン酸であ
る請求項１または２記載の式IIの１−（２,２−ジメチ
ルプロピオニルオキシ）エチル３−セフェム−４−カル
ボキシレートの２種のジアステレオマーの１種の結晶性
の酸付加塩。
【請求項４】（ａ）式III 【化２】の化合物を製造し、クロマトグラフィー処理によりジア
ステレオマー混合物を分離し、トリチル基を開裂しそし
て酸付加塩を製造するか、または（ｂ）結晶化により
式IIのジアステレオマーの混合物から低い極性のジアス
テレオマーを濃縮するか、または（ｃ）分離したジア
ステレオマーの形態の式IV 【化３】の中間段階の化合物を製造しその中間段階の化合物を式
IIの分離したジアステレオマーに変換することからなる
請求項１〜３の何れかの項記載の式IIのジアステレオマ
ー化合物の製法。
【請求項５】請求項１〜３の何れかの項記載の式IIの
１−（２,２−ジメチルプロピオニルオキシ）エチル３
−セフェム−４−カルボキシレートの２種のジアステレ
オマーの１種の結晶性の酸付加塩を含有する細菌感染に
対して活性な医薬組成物。
【請求項６】式IIの１−（２,２−ジメチルプロピオ
ニルオキシ）エチル３−セフェム−４−カルボキシレー
トの２種のジアステレオマーの１種の結晶性の酸付加塩
を、医薬的に慣用の賦形剤または稀釈剤と一緒に、医薬
的に適した投与形態に変換することからなる請求項５記
載の細菌感染に対して活性な医薬処方の製法。
【請求項７】細菌感染を撲滅するための請求項１〜３
の何れかの項記載の式IIの１−（２,２−ジメチルプロ
ピオニルオキシ）エチル３−セフェム−４−カルボキシ
レートの２種のジアステレオマーの１種の結晶性の酸付
加塩の使用。