CZ282299B6 - Krystalické kyselé adiční soli diastereomerně čistých 1-/2,2-dimethylpropionyloxy/-ethylesterů kyseliny 3-cefem-4-karboxylové - Google Patents
Krystalické kyselé adiční soli diastereomerně čistých 1-/2,2-dimethylpropionyloxy/-ethylesterů kyseliny 3-cefem-4-karboxylové Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282299B6 CZ282299B6 CS921547A CS154792A CZ282299B6 CZ 282299 B6 CZ282299 B6 CZ 282299B6 CS 921547 A CS921547 A CS 921547A CS 154792 A CS154792 A CS 154792A CZ 282299 B6 CZ282299 B6 CZ 282299B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- formula
- diastereomers
- cephem
- diastereomer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká krystalických kyselých adičních solí obou diastereomerů 1-/2,2-dimethylpropionyloxy/-ethylesteru kyseliny 3-cefem-4-karboxylové obecného vzorce II, ve kterém značí X aniont fyziologicky neškodné, jednobasické nebo vícebasické, anorganické nebo organické kyseliny a skupina =N-OH je v poloze syn, dále farmaceutických přípravků, účinných proti bakteriálním infekcím, které tyto cefemové deriváty obsahují, způsobu výroby těchto cefemových derivátů, jakož i použití těchto látek pro potírání bakteriálních infekcí.ŕ
Description
Krystalické adiční soli obou diastereomerů l-(2,2-dimethylpropionyloxy)-ethylesteru kyseliny 3-cefem-4-karboxylové s kyselinami, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek, tyto látky obsahující (57) Anotace:
Krystalické adiční soli obou diastereomerů 1-(2,2-dimethylpropionyloxy)ethylesteru kyseliny 3-cefem-
- 4-karboxylové s kyselinami obecného vzorce II, ve kterém: X značí anion fyziologicky neškodné Jednosytné nebo vícesytné anorganické nebo organické kyseliny, vybrané ze skupiny, zahrnující kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu ethansulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu 4-ethylbenzensulfonovou a kyselinu 4-bifenylsulfonovou, a skupina =N-
- OH je v poloze syn.
CO,CHOCC(CH,),
CH, O
Krystalické adiční soli obou diastereomerů l-(2,2-dimethylpropionyloxy)-ethylesteru kyseliny 3-cefem-4-karboxylové s kyselinami, způsob jejích výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek, tyto látky obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká krystalických adičních solí obou diastereomerů l-(2,2-dimethylpropiony!oxy)ethylesteru kyseliny 3-cefem-4-karboxylové s kyselinami, způsobu jejich výroby, jejich použití a farmaceutického prostředku, obsahujícího tyto látky. Tyto látky jsou entericky resorbovatelné aje možno jich použít pro potírání bakteriálních infekcí.
Dosavadní stav techniky
Pokud se týče dosavadního stavu techniky, je samotný l-(2,2-dimethylpropionyloxy)ethylester kyseliny 3-cefem-4-karboxylové vzorce I
(I)
CO2CHOCC(CH3)3
Ί ii ch3 o znám. V EP-329 008 se popisují estery kyseliny 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-hydroxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové. Z těchto sloučenin má ester výše uvedeného obecného vzorce I obzvláštní význam, neboť je dobře entericky resorbovatelný různými druhy zvířat a po resorpci se potom působením enzymů, vyskytujících se v těle, opět rychle úplně rozštěpí na antibioticky aktivní cefalosporin se solnou karboxylovou skupinou.
Dále byly v evropské patentové přihlášce EP-A-0 402 806 popsány stechiometrické krystalické soli esteru vzorce I a sulfonových kyselin, které na základě své vysoké stability vykazují výhody oproti volným bázickým sloučeninám vzorce I.
Ester vzorce I má asymetrický uhlíkový atom v poloze 1 ethylesterové skupiny. Soli, popsané v evropské patentové přihlášce EP-402 806, se vyskytují jako směsi diastereomerů.
Podobné směsi diastereomerů se vyskytují u preparátů Cefotiam-Hexetil, Cefuroxim-Axetil, Cefpodoxim-Protexil a BMY 28271.
Podle dosavadních pokusů na mechanismus enterální resorpce takovýchto cefem-prodrugesterů nemá stereochemie v poloze 1 ethylesterové skupiny žádný vliv na enterální resorpční schopnost. Toto bylo možno experimentálně prokázat u diastereomerů Cefotiam-Hexetilu, viz. T. Nishimura a kol., The Joumal of Antibiotics, Vol. XL (1987) 81-90.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří krystalické adiční soli obou diastereomerů l-(2,2-dimethylpropionyloxy)ethylesteru kyseliny 3-cefem-4-karboxylové s kyselinami, obecného vzorce II
- 1 CZ 282299 B6
CH2OCH3 x HX
CO2CHOCC(CH3)3
Ί ii ch3 o (II), ve kterém:
X značí anion fyziologicky neškodné jednosytné nebo vícesytné anorganické nebo organické kyseliny, vybrané ze skupiny, zahrnující kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu ethansulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu 4-ethylbenzensulfonovou a kyselinu 4-bifenylsulfonovou.
a skupina =N-OH je v poloze syn.
V uvedených krystalických adičních solích obou diastereomerů l-(2,2-dimethylpropionyloxy)ethylesteru kyseliny 3-cefem-4-karboxylové s kyselinami obecného vzorce II ve výhodném provedení hvězdičkou označený uhlíkový atom má konfiguraci (1S).
Rovněž jsou podle vynálezu výhodné krystalické adiční soli obou diastereomerů l-(2,2-dimethylpropionyloxy) ethylesteru kyseliny 3-cefem-4-karboxylové s kyselinami, ve kterých HX značí kyselinu benzensulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou nebo kyselinu 4-ethylbenzensulfonovou.
Podstata postupu výroby uvedených krystalických adičních solí obou diastereomerů obecného vzorce II podle vynálezu spočívá v tom, že se (a) pomocí chromatografie rozdělí směs diastereomerů sloučeniny vzorce III (C6H5)3CHN
CONH
CH2OCH3 (III).
CO,CHOCC(CH3)3 1 | II ch3 o tritylové skupiny se odštěpí a reakcí s kyselinou HX, kde X má stejný význam jako bylo uvedeno shora, se vyrobí adiční soli s kyselinami, nebo se (b) rozpustí adiční sůl s kyselinou racemické směsi diastereomerů obecného vzorce II:
CH2OCH3
CO,CHOCC(CH3)3
Ί li ch3 o x HX (II)Z ve kterém má X stejný význam jako bylo uvedeno shora, v organickém rozpouštědle, kterým je dimethylformamid nebo dimethylacetamid, takto získaný roztok se přidá po kapkách do jiného organického rozpouštědla, kterým je alkanol, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylacetát, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylether, obsahující v alkylové části 2 nebo 3 atomy uhlíku, nebo acetonitril, a po dokončení krystalizace se oddělí takto získaná krystalická sůl méně polárního diastereomeru obecného vzorce II, nebo se (c) z roztoku, obsahujícího směs diastereomerů vzorce IV
CH2OCH3
CO2CHOCC(CH3)3
CH3 O (IV), vysráží přídavkem jednosvtné nebo vícesytné kyseliny obecného vzorce HY, ve kterém Y znamená anorganický nebo organický anion, omezeněji rozpustná diastereomemí sůl sloučeniny obecného vzorce V
CH2OCH3
X HY (V),
CO2CHOCC(CH3)3
CH3 O přičemž po oddělení této soli se vysráží dalším přídavkem kyseliny obecného vzorce HY', kde Y aY' mohou být stejné nebo rozdílné, k tomuto roztoku snadněji rozpustná diastereomemí sůl obecného vzorce V, nebo se krystalizací nebo chromatograficky rozdělí směs diastereomerů obecného vzorce VI
-3CZ 282299 B6
CH,OCH3 (VI),
CO2CHOCC(CH3)3
CH3 O ve kterém je skupina R1 chránící skupina aminoskupiny, odštěpí se chránící skupiny, a z takto získaných solí diastereomerů obecného vzorce V se připraví volné báze obecného vzorce IV, a sloučenina obecného vzorce IV se převede na sloučeninu obecného vzorce I tak, že se sloučenina obecného vzorce VIII
c—co—Y
II
N—OR5 (VIII), ve kterém:
R4 znamená chránící skupinu aminoskupiny,
R3 je snadno odštěpitelná skupina, a
Y je aktivační skupina, uvede do reakce s diastereomerem obecného vzorce IV
CH2OCH3 (IV),
CO2CHOCC(CH3)3 ch3 o z takto získaného produktu se odštěpí skupiny R4 a R3 a získá se diastereomer obecného vzorce I
CH2OCH3 (I),
CO2CHOCC(CH3)3 ch3 o
-4CZ 282299 B6 přičemž tato sloučenina se převede na adiční sůl s kyselinou obecného vzorce II reakcí s kyselinou obecného vzorce HX, kde HX má stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek, účinný proti bakteriálním infekcím, jehož podstata spočívá v tom, že jako účinnou látku obsahuje krystalické adiční soli obou diastereomerů l-(2,2-dimethylpropionyloxy)-ethylesteru kyseliny 3-cefem-4karboxylové s kyselinami, výše uvedeného obecného vzorce II.
Rovněž do rozsahu předmětného vynálezu náleží použití krystalických adičních solí obou diastereomerů l-(2.2-dimethylpropionyloxy)-ethylesteru kyseliny 3-cefem-4-karboxylové s kyselinami výše uvedeného obecného vzorce II jako prostředků pro potírání bakteriálních infekcí.
Jako anorganická kyselina značí HX například stechiometrické množství kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny tetrafluorborité (HBF4), kyseliny dusičné, kyseliny chloristé nebo kyseliny sírové a kyseliny fosforečné. Jako organická kyselina značí HX alifatickou nebo aromatickou sulfonovou kyselinu. Jako výhodné je možno uvést anorganické kyseliny, například kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou a kyselinu sírovou, a organické kyseliny, jako například kyselinu methansulfonovou. kyselinu ethansulfonovou. kyselinu benzensulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou a kyselinu 4-ethylbenzensulfonovou. Obzvláště výhodné jsou kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová a kyselina 4-ethylbenzensulfonová.
Výroba směsi diastereomerů vzorce III, potřebné pro postup (a) byla již popsána v evropské patentové přihlášce EP-329 008.
Rozdělování diastereomerů se provádí pomocí chromatografie na silikagelu za použiti pohyblivé fáze, toluenu a ethylesteru kyseliny octové. Poměr toluenu k ethylacetátu může být různý, přičemž se pohybuje v rozmezí 3 : 1 do 20 : 1, přičemž výhodné je rozmezí od 10 : 1 do 15 : 1.
Na jeden díl rozdělované směsi se pro oddělování používá 20 až 80 dílů silikagelu. přičemž vý hodných je 30 až 50 dílů.
Uvedeným způsobem získané čisté diastereomery vzorce III se převedou na soli vzorce II pomocí metod, které již byly popsány pro směsi diastereomerů v evropských patentových přihláškách EP-329 008 a EP-402 806.
Podle postupu (b) je možno získat méně polární diastereomer vzorce II také krystalizací směsi diastereomerů z organických rozpouštědel.
Za běžných podmínek krystalizace se látka v rozpouštědle přivede zahříváním k varu. Sloučeniny vzorců I a II se za těchto podmínek rozkládají. V následujícím je tedy popsán postup, který umožňuje krystalizací soli.
Jeden díl směsi diastereomerů se nejprve rozpustí v 1 až 5 dílech, výhodně v 1 až 2 dílech, organického rozpouštědla, jako je například dimethylformamid nebo dimethylacetamid. Takto získaný roztok se přikape do pětinásobného až padesátinásobného objemu organického rozpouštědla (jako jsou například alkoholy, estery, ethery, ketony nebo nitrily), jako je například methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, isopropylalkohol. n-butylalkohol, isobutylalkohol, terc.-butylalkohol, ethylester kyseliny octové, butylester kyseliny octové, aceton, diethylether, diisopropylether a acetonitril. Obzvláště výhodný je desetinásobný až dvacetinásobný objem npropylalkoholu, isopropylalkoholu a n-butylalkoholu.
Doba přikapávání může být v rozmezí 10 minut až 2 hodin, výhodně v rozmezí 30 minut až 1 hodina. Pro zdokonalení krystalizace se směs míchá ještě jednu až osmnáct hodin, výhodně 3 až
-5 CZ 282299 B6 hodin. Teplota by měla byt v rozmezí 0 až 40 °C, výhodně 20 až 25 °C.
Takto získané soli se izolují pomocí běžných laboratorních postupů, jako je například filtrace, a za vysokého vakua /méně než 133 Pa/ se za přítomnosti vysoušecího prostředku, jako je například oxid fosforečný, zbaví ulpělých rozpouštědel.
Vícenásobným opakováním výše popsaného postupu se získá diastereomer s vyšší enterální resorpcí vzorce II ΉΧ: kyselina p-toluensulfonová/ v čisté formě.
Postupem 3. se vy robí sloučenina vzorce IV, jak je popsáno v německé zveřejněné patentové přihlášce P 38 04 841, jako směs diastereomerů.
Diastereomery se mohou rozdělit krystalizací solí vzorce V.
CH2OCH3 x HY (V),
CO,CHOCC(CH,),
Ί II ch3 o
V obecném vzorci V značí HY jednosytnou nebo vícesytnou kyselinu, přičemž Y znáči anorganický nebo organický aniont.
Jako anorganickou kyselinu značí HY například kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu fluorovodíkovou, kyselinu dusičnou, kyselinu chloristou, kyselinu thiokyanovou /HSCN/, kyselinu sírovou nebo kyselinu fosforečnou. Jako organickou kyselinu značí HY alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny, karboxylové kyseliny a fosfonové kyseliny. Je možno použít například následující organické kyseliny: kyselina benzensulfonová. kyselina p-toluensulfonová, kyselina 4-ethylbenzensulfonová. kyselina 4-chlorbenzensuIfonová, kyselina 4-brombenzensulfonová, kyselina 2-mesitylensulfonová, kyselina 4-bifenylsulfonová, kyselina naftalen-l,5-disulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina dodecylsulfonová, kyselina kafrsulfonová a kyselina oxalová.
Jako výhodné kyselinové komponenty je třeba uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou. kyselinu benzensulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu 4-ethylbenzensulfonovou a kyselinu 4-bifenylsulfonovou.
Výroba soli vzorce V se provádí smísením roztoku směsi diastereomerů vzorce IV a roztoku kyselinové komponenty HY. Jako organická rozpouštědla je možno použít například estery', ethery, alkoholy, ketony, uhlovodíky, nitrily a halogenované uhlovodíky, jakož i jejich směsi. Jako výhodná rozpouštědla je možno uvést například benzen, toluen, ethylester kyseliny octové, butylester kyseliny octové, methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, isopropylalkohol, terc.butylalkohol, diisopropylether, acetonitril, dichlormethan, aceton ajejich směsi.
Jako rozpouštědlo pro anorganické kyseliny je možno použít vodu, pokud je organické rozpouštědlo s vodou mísitelné. Roztoky chlorovodíku a bromovodíku v organických roztocích
-6CZ 282299 B6 je možno vyrobit zaváděním chlorovodíku nebo bromovodíku, nebo také z acetylhalogenidů, fosforhalogenidů a fosforoxyhalogenidů a alkoholu /halogen = chlor, brom/.
Důležitý pro obohacení jednoho diastereomeru je poměr báze vzorce IV ke kyselinové komponentě. Pro ekvivalent směsi diastereomerů se používá 0,2 až 2,0 ekvivalentu, výhodně 0,3 až 1,0 ekvivalentu kyselinové komponenty.
Přídavek kyselinové komponenty se provádí při teplotě místnosti. V závislosti na kyselinové komponentě a na rozpouštědle se směs míchá pro zdokonalení srážení ještě až 10 hodin, a popřípadě je nutno rovněž pro zdokonalení srážení směs ochladit na teplotu v rozmezí teploty místnosti a -78 °C.
Sůl, získaná po filtraci, se v případě, že je to zapotřebí, dále čistí krystalizací. K tomu se používají výše uvedená rozpouštědla a jejich směsi. Volba optimálního rozpouštědla závisí na použité kyselinové komponentě, přičemž například pro sůl kyseliny p-toluensulfonové je vhodný methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol a isopropylalkohol.
Postup se vyznačuje tím, že srážení probíhá u diastereomerů obecného vzorce IV ve dvou po sobě následujících dílčích krocích. Tak se například smísením roztoku směsi diastereomerů vzorce IV s roztokem kyselinové komponenty HY nejprve vysrážejí těžko rozpustné diastereomery obecného vzorce V, filtrací se oddělí a potom se z filtrátu vysrážejí lehčeji rozpustné diastereomery obecného vzorce V. Při po sobě následujících dílčích krocích může být kyselinová komponenta HY stejná nebo různá, přičemž postup přídavků různých kyselinových komponent HY je libovolný. Tak se může například vhodnou volbou kyselinové komponenty HY vysrážet nejprve polárnější diastereomer obecného vzorce IV, nebo nepolárnější diastereomer obecného vzorce IV jako hůře rozpustná sůl.
Volbou kyselinové komponenty se mohou oba diastereomery vzorce V získat v čisté formě. Tak se získá například při použití chlorovodíku nebo bromovodíku polárnější diastereomer, zatímco použití kyseliny benzensulfonové, 4-ethylbenzensulfonové, bifenylsulfonové nebo p-toluensulfonové poskytuje méně polární diastereomery.
Alternativně je možno získat směsi diastereomerů vzorce IV také, když se vychází ze sloučenin vzorce VI
RlHN
CH2OCH3 (VI).
CO,CHOCC(CH3)3
Ί II ch3 o
Skupina R1 přitom značí ochrannou skupinu aminoskupiny, běžnou v chemii peptidů, jako je například formylová skupina, terc.-butoxykarbonylová skupina, fenoxyacetylová skupina, fenylacetylová skupina, allyloxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina a 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina.
Odštěpení ochranné skupiny se provádí pomocí o sobě známých metod. Tak se může formylová skupina a terc.-butoxykarbonylová skupina například odštěpit pomocí kyseliny. Fenoxyacetylová skupina a fenylacetylová skupina se mohou odštěpit například pomocí chloridu fosforečného nebo také enzymaticky pomocí penicilin-acylázy. U allyloxykarbonylové skupiny se může odště pění provést pomocí Pd[P C6H5/3]4. Benzyloxykarbonylová skupina a 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina se mohou odstranit hydrogenolyticky.
Při odštěpení fenoxvacetylové skupiny nebo fenylacetylové skupiny pomocí chloridu fosforečného se při následném zpracování získá v obohacené formě polárnější diastereomer jako hydrochlorid bez přídavku chlorovodíku. Jako zdroj chlorovodíku slouží při zpracování neodstraněné esterchloridy kyseliny fosforečné, které pomalu uvolňují chlorovodík.
Když se vychází ze sloučenin obecného vzorce VI, může se také dojít k diastereomemě čistým sloučeninám vzorce V tak. že se nejprve provede dělení diastereomerů a potom se odštěpí ochranná skupina. Dělení diastereomerů se může provádět krystalizaci nebo chromatograficky, přičemž přesné podmínky závisí na ochranné skupině R1. Když R1 značí například fenoxyacetylovou skupinu, tak se mohou diastereomery oddělit pomocí chromatografie na silikagelu za použití směsi organických rozpouštědel.
Při dalším alternativním provedení postupu výroby čistých diastereomerů vzorce IV se vychází ze Schiffových bází obecného vzorce VII
2OCH3 (VII),
CO-,CHOCC(CH,)?
Ί II ch3 o ve kterém značí R2 fenylový nebo naftylový zbytek, který může být substituovaný alkylovou skupinou, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, methoxy skupinou, halogenem (například fluorem, bromem, chlorem a jodem) nebo nitroskupinou.
Diastereomemí směs Schiffových bází vzorce VII se dělí buď pomocí chromatografie, například na silikagelu, nebo frakční krystalizaci. Zpětné štěpení Schiffových bází na čisté diastereomery vzorce IV se provádí o sobě známými metodami, například kyselou hydrolýzou nebo pomocí Gírardova T-činidla.
Jestliže se vychází z diastereomemě čistých solí vzorce V, je možno pomocí známých metod vyrobit diastereomemí báze vzorce IV a tyto převést postupem, popsaným v evropských patentových přihláškách č. EP 329 008 a EP 402 806, na diastereomemí soli vzorce II. V těchto publikacích je popisován obdobný postup podle kterého se sloučenina obecného vzorce A:
N—OR5
Y (A), ve kterém R4 znamená chránící skupinu aminoskupiny a R° je snadno odštěpitelné skupina, převede reakcí se sloučeninou obecného vzorce B:
-8CZ 282299 B6
ίο ve kterém R1 znamená vodík nebo methylovou skupinu aR2 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinu -(CH2)n-R3, kde n je 0 nebo 1 a RJ je alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně substituovaná fenylovou 15 skupinou, nebo alkenylová skupina, obsahující 3 až 4 atomy uhlíku, na obdobné sloučeniny, jako jsou sloučeniny uvedeného vzorce I.
Využitelnost předloženého vynálezu spočívá ve zvýšené enterální resorpci pro méně polární 20 diastereomery vzorce II, jak je ukázáno v následující tabulce 1 pro sůl kyseliny p-toluensulfonové.
Tabulka 1
Složení diastereomerů zjištěná hodnota /střední hodn. ze 4 pokusů/
| diastereomer z příkladu 1 | 1 | 67,7 % |
| diastereomer z příkladu 1 | 2 | 19,7% |
| směs diastereomerů | 39,2 % | |
| /poměr 1/1/ |
Tabulka 1 ukazuje zjištěné hodnoty /0 až 24 hodin/ kyseliny 7-[2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/Z/hydroxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové v moči psů /n = 4/ po orální 30 dávce p-toluensulfonátu l-/2,2-dimethyl-propionyloxy/-ethylesteru kyseliny 7-[2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/Z/-hydroxyimino-acetamido]-3-methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové /dávka 10 mg/kg, vztaženo na antibakteriálně aktivní účinnou látku/. Množství účinné látky v moči bylo stanovováno mikrobiologicky pomocí agarového difuzního testu za použití Mueler-Hintonova agaru /s 10 % ovčí krve/ a jako testovaného kmene Streptococcus pyogenes A 77.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce II se orálně aplikují ve formě běžných farmaceutických přípravků, jako jsou například kapsle, tablety, prášky, sirupy nebo suspenze. Dávka závisí na stáří, symptomech a tělesné hmotnosti pacienta, jakož i na trvání aplikace. Bývá však zpravidla v rozmezí asi 0,1 až 5 g denně, výhodně v rozmezí 0,2 až asi 3 g denně. 40 Sloučeniny se výhodně aplikují v rozdělených dávkách, například dvakrát až čtyřikrát denně, přičemž jednotlivá dávka může obsahovat například 50 až 500 mg účinné látky.
-9CZ 282299 B6
Orální farmaceutické přípravky mohou obsahovat běžné nosné látky a/nebo zřeďovací činidla. Tak přicházejí v úvahu například pro kapsle nebo tablety pojivá, jako je například želatina, sorbitol, polyvinylpyrrolidon nebo karboxymethylcelulóza, zřeďovací činidla, jako je například laktóza, cukr, škroby, fosforečnan vápenatý nebo polyethylenglykol, mazadla, jako je například mastek nebo stearát hořečnatý a podobně. Pro kapalné přípravky, například vodné nebo olejové suspenze, jsou vhodné sirupy nebo podobné formy.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady provedení pro podle předloženého vynálezu vyrobitelné diastereomemě čisté soli sloučenin vzorce I, l-/2,2-dimethylpropionyloxy7-ethylesteru kyseliny 7-[2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/Z/-hydroxyimino-acetamido]-3-methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové slouží k dalšímu bližšímu objasnění vynálezu, aniž by však byl tento na ně omezen.
Příklad 1
Předstupeň:
Chlorid kyseliny 2-/2-tritylaminothiazol-4-yl/-2-/Z/-trityloximino-octové
K roztoku 42,0 g /54 mmol/ triethylamoniové soli kyseliny 2-/2-tritylaminothiazol-4-yl/-2-/Z/trityloximinooctové ve 400 ml bezvodého methylenchloridu se přikape při teplotě -70 °C během 30 minut 11,4 g /55 mmol/ chloridu fosforečného, rozpuštěného ve 200 ml bezvodého methylenchloridu tak. aby vnitřní teplota nepřestoupila -50 °C. Po dalších 60 minutách při teplotě -50 °C se rozpouštědlo ve vakuu odstraní, přičemž teplota lázně by neměla přestoupit 30 °C. Potom se ještě krátce vysušuje za vysokého vakua. Takto získaný surový produkt se rozpustí ve 100 ml bezvodého methylenchloridu a přímo se použije k acylaci.
Stupeň 1:
l-/2,2-Dimethylpropionyloxy/-ethylester kyseliny 3-methoxymethyl-7-[2-/2-tritylaminothiazol-4yl/-2-/Z/-trityloximinoacetamido]-3-cefem-4-karboxylové
K. suspenzi 14,0 g /57 mmol/ kyseliny 7-amino-3-methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové ve 160 ml bezvodého methylenchloridu se přidá při teplotě 0 °C pomalu 9,5 ml /64 mmol/ DBU a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Potom se přidá 20,8 g /81 mmol/ 1jodethylesteru kyseliny 2,2-dimethylpropionové, míchá se ještě 30 minut při teplotě 0 °C a nechá se v průběhu 30 minut zahřát na teplotu místnosti. Po novém ochlazení na teplotu 0 °C se přikape surový chlorid kyseliny 2-/2-tritylaminothiazol-4-yl/-2-/Z/-trityloximinooctové /asi 54 mmol/, rozpuštěný ve 100 ml methylenchloridu a míchá se ještě po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C. Reakční směs se potom ve vakuu odpaří a získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové. Tento roztok se postupně promyje 5% roztokem thiosíranu sodného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí do sucha. Surový produkt se čistí pomocí chromatografie na silikagelu /35 až 70 pm/ /sloupec: 50 x 8,5 cm, toluen - ethylester kyseliny octové 5:1/.
Výtěžek: 36,5 g /66 %/.
Diastereomery jsou v poměru 1:1.
- 10CZ 282299 B6
Stupeň 2:
Chromatografické dělení diastereomerů g směsi diastereomerů se chromatografuje na silikagelu /35 - 70 μιτι, sloupec: 46 x 7,5 cm, toluen-ethylacetát 15 : 1/ a při velikosti toku 50 ml/min. Po zahuštění ve vakuu se získá 6,0 g nepolárního diastereomerů 1 a 4,5 g polárního diastereomerů 2.
Diastereomer 1:
Rf/toluen/ethylacetát -5:1/: 0,48.
‘H-NMR /DMSO-d6, 270 MHz/: delta = 1,15 /s, 9H, C/CH3/3/;
1,50 /d, 3H, OCH/CH3/O/; 3,20 /s, 3H, OCH3/;
3,57 /AB-systém, 2H, SCH2/; 4,15 /s, 2H, CH2O/;
5.25 /d. 1H, H-6/; 5,89 /dd, 1H, H-7/; 6,59 /s, 1H, thiazol-H/; 6,89 /q, 1H, OCH/CH3/O/;
7,12 - 7,37 /m, 3OH, aromat-H/; 8,75 /s, 1H,
NH/; 9,90/d, 1H. amid-NH/.
Diastereomer 2:
Rf/toluen/ethylacetát -5:1/: 0,40.
'H-NMR /CDC13, 270 MHz/: delta = 1,22 /s, 9H, C/CH3/3/;
1.56 /d. 3H, OCH/CH3/O/; 3,30 /s, 3H, OCH3/;
3.39 /AB-systém, 2H, SCH2/; 4,27 /s, 2H, CH2O/;
5,05 /d. 1H, H-6/; 6,04 /dd. 1H, H-7/; 6,41 /s, 1H, thiazol-H/; 6,75 /s. 1H, NH/; 7,04 /q,
1H, OCH/CH3/O/; 7,10 - 7,44 /m, 3 OH, aromat-H/.
Stupeň 3:
l-/2,2-Dimethylpropionyloxy/-ethylester kyseliny 7-[2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/Z/-hydroxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové
Diastereomer 1:
Roztok 6,0 g /5,9 mmol/ diastereomerů 1 ze stupně 2 v 15 ml kyseliny mravenčí se po kapkách smísí se 3 ml vody. Tato směs se nejprve míchá po dobu 90 minut při teplotě místnosti a potom po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Vysrážený trifenylkarbinol se odsaje a promyje se malým množstvím směsi kyseliny mravenčí a vody /5 : 1/. Spojené filtráty se smísí se 60 ml vody a 20 ml vody. Za chlazení v ledové lázni se hodnota pH nastaví pomocí 2 N hydroxidu sodného na 3,0. Organická fáze se oddělí, dvakrát se promyje vždy 50 ml vody a znovu se smísí s 50 ml vody. Přídavkem 40% hydroxidu sodného se hodnota pH nastaví na 6,5, přičemž vnitřní teplota nesmí přestoupit 10 °C. Po oddělení se organická fáze promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí na čtvrtinu výchozího objemu. Takto získaný roztok se nakape do 150 ml diisopropyletheru. Po následujícím šedesátiminutovém míchání při teplotě místnosti se produkt odsaje, promyje se diisopropyletherem a suší se nejprve po dobu 18 hodin na vzduchu a potom ve vakuu nad oxidem fosforečným.
Výtěžek: 1,7 g/54 %/.
- 11 CZ 282299 B6 'H-NMR /DMSO-d&, 270 MHz/: delta = 1,15 /s, 9H,
C/CH3/3.'; 1,48 /d, 3H, OCH/CH3/O; 3,20 /s, 3H,
OCH3/; 3.55 /AB-systém, 2H, SCH?/; 4,13 /s, 2H, CHO/: 5.21 /d, IH. H-6/; 5,85 /dd, IH, H-7/;
6.65 /s. IH. thiazol-H/; 6,87 /q, IH. OCH/CH3/O/
7.11 /s. 2H, NH2/; 9,47 /d, 1H, amid-NH/; 11,28 /s, ΙΗ,ΝΌΗ/.
Diastereomer 2:
Stejným způsobem se nechá reagovat 4,5 g /44 mmol/ diastereomeru 2, získaného ve stupni 2.
Výtěžek: 1,7 g/71 %/.
‘H-NMR /DMSO-dé, 270 MHz/: delta = 1,16 /s, 9H,
C/CHj/y: 1,49 /d, 3H, OCH/CH3/O/; 3,20 /s, 3H,
OCH,/; 3,55 /AB-systém, 2H, SCH?/; 4,12 /s, 2H, CHO/: 5,19 /d, IH, H-6/; 5,82 /dd, IH, H-7/;
6.66 /s, IH, thiazol-H/; 6,93 /q, IH, OCH/CH3/O/;
7.10 /s, 2H, NH2/; 9,45 /d, 1H, amid-NH/; 11,29 /s, 1H. NOH/.
Stupeň 4:
p-Toluensulfonát l-/2,2-dimethylpropionyloxy/-ethyIesteru kyseliny 7-[2-/2-aminothiazol-4-yl/-
2-/Z/-hydroxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové
Diastereomer 1:
Suspenze 1 g /1.85 mmol/ diastereomeru 1 ze stupně 3 ve 35 ml n-propylalkoholu se smísí se 383 mg /2,0 mmol/ monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové v 1 ml n-propylalkoholu. Pevná látka přejde do roztoku a po několika minutách začne sůl krystalizovat. Při teplotě místnosti se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny, potom se produkt odsaje a promyje se 5 ml npropylalkoholu a 10 ml diisopropyletheru. Potom se suší na vzduchu po dobu 18 hodin a potom za vysokého vakua nad chloridem vápenatým a parafinem.
Výtěžek: 1,09 g/83%/, /alfa/2°o = + 48,8 'c=l, methylalkohol/, teplota tání: vyšší než 200 °C /rozklad/.
‘H-NMR /DMSO-d6, 270 MHz/: delta = 1,15 /s, 9H,
C/CH3/3/: 1,48 /d, 3H, OCH/CH3/O/; 2,29 /s,
3H, ary I-CH3/; 3,20 /s, 3H, OCH3/; 3,59 /AB-systém,
2H, SČH2/; 4,14 /s, 2H CH2O/; 5,24 /d, IH,
H-6/; 5.85 /dd, IH, H-7/; 6,82 /s, IH, thiazol-H/;
6,87 /q. IH, OCH/CH3/O/; 7,08 - 7,15 a
7,45 - 7.52 /2xm, 2x2H, aromat-H/; 8,0 - 8,8 /br., 3H. NH3/; 9,67 /d, IH, amid-NH/; 12,04 /s, ΙΗ,ΝΌΗ/.
Diastereomer 2:
Když se vychází z 1,6 g /2,5 mmol/ diastereomeru 2 ze stupně 3, vyrobí se krystalizací z 15 ml n-propylalkoholu sůl kyseliny p-toluensulfonové.
- 12CZ 282299 B6
Výtěžek: 1,4 g /66 %/, /alfa/20 D = + 12,7 /c=l, methylalkohol/, teplota tání: vyšší než 200 °C /rozklad/.
‘H-NMR /DMSO-d6, 270 MHz/: delta = 1,17 /s, 9H,
C/CH3/3/; 1,49 /d. 3H, OCH/CH3/O/; 2,29 /s, 3H, ary l-CHj/: 3.21 /s, 3H, OCH3/; 3,57 /AB-systém,
2H, SCHV; 4,13 /s, 2H, CH,O/; 5,22 /d, 1H,
H-6/; 5,82 /dd, 1H, H-7/; 6.85 /s, 1H, thiazol -1H/; 6.94 /q, 1H. OCH/CH3/O/; 7,08 - 7,16 a 7.45 - 7,52 /2xm, 2x2H, aromat-H/; 8,4 - 8,9 /br., 3H, NH3/; 9,68 /d, 1H, amid-NH/; 12,12 /s, 1H, NOH/.
Příklad 2 p-Toluolsulfonát 1-/2,2-dimethylpropionyloxy/-ethytesteru kyseliny 7-[2-/2-aminothiazol-4-yl/2-/Z/-hydroxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové /diastereomer 1/ g /70 mmol/ p-toluensulfonátu l-/2,2-dimethylpropionyloxy/-ethylesteru kyseliny 7-(2-/2aminothiazol-4-yl/-2-/Z/-hydroxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové /diastereoisomer 1 : diastereoisomeru 2 = 63 : 37/ se za opatrného zahřívání rozpustí v 65 ml dimethylacetamidu. Během jedné hodiny se tento roztok přikape do 450 ml n-propylalkoholu. Pro zdokonalení krystalizace se směs míchá ještě 4 hodiny při teplotě místnosti, načež se produkt odsaje, promyje se postupně n-propylalkoholem a diisopropyletherem a vysuší se nejprve na vzduchu a potom ve vakuu nad oxidem fosforečným.
Výtěžek: 29,5 g /59 %, diastereoisomer 1 : diastereoisomer 2 - 79 : 21/.
Po třech dalších krystalizacích ze vždy 65 ml dimethylacetamidu a 450 ml n-propylalkoholu se získá 8,0 g /25 %/ diastereoisomeru 1 ve více než 97% čistotě.
Spektroskopická data odpovídají datům uvedeným pro diastereoisomer 1 v příkladě 1. Poměr diastereomerů se určuje pomocí HPLC /LiChrospher 60, RP-select B, 125 x 4 mm, methylalkohol : voda = 5 : 6 s0,12 % dihydrogenfosforečnanu amonného, pH = 2,3, velikost toku:
ml/min; detekce při lambda = 228 nm; retenční časy: diastereomer 1 = 14,6 min, diastereomer = 11,7 min/.
Příklad 3
Stupeň 1:
Natrium-3-methoxymethyl-7-fenoxyacetamido-3-cefem-4-karboxylát
Sodná sůl se získá zodpovídající karboxylové kyseliny /Fujimoto a kol., J. Antibiotics XL /1987/370-85/.
50,3 g /133 mmol/ karboxylové kyseliny a 11,7 g /140 mmol/ hydrogenuhličitanu sodného se smísí s 900 ml vody a tato směs se míchá. Po filtraci a mrazovém vysušení se získá sodná sůl.
- 13CZ 282299 B6
Výtěžek: 47,8 g /67 %/.
'H-NMR /D2O, 270 MHz/: delta = 3,28 /s, 3H, OCH3/;
3,42 /AB-systém, 2H, SCH2/; 4,16 /AB-systém, 2H,
CH2O/; 4,72 /AB-systém, 2H, OCH2CO/; 5,12 /d,
Η, H-6/; 5,67 /d. 1 Η, H-7/; 6,98 - 7,12 a
7,32 - 7,42 /2xm, 5H, aromat-H/.
Stupeň 2:
l-/2,2-Dimethylpropionyloxy/-ethylester kyseliny 3-methoxymethyl-7-fenoxyacetamido-3cefem-4-karboxylové
42,8 g /107 mmol/ natrium-3-methoxymethyl-7-fenoxyacetamido-3-cefem-4-karboxylátu ve 430 ml suchého dimethylformamidu se smísí se 25,7 g /100 mmol/ 1-jodethylesteru kyseliny 2,2dimethylpropionové. Reakční směs se míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a potom se vlije do směsi 2,5 litru vody a 1,5 litru ethylesteru kyseliny octové. Vodná fáze se ještě extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se přes síran hořečnatý a ve vakuu se odpaří.
Výtěžek: 50,3 g /98 %, diastereomer 1 : diastereomer 2 = 50: 50/.
Stupeň 3:
Chromatografické dělení diastereomerů
Směs diastereomerů, získaná ve stupni 2, se dělí pomocí středotlaké chromatografie /silikagel 35 - 70 pm. 1 g substance na 40 g silikagelu; toluen : ethylacetát : diisopropylether = 120 : 15 : 6/.
Diastereomer 1:
'H-NMR /DMSO-dé, 270 MHz/: delta = 1,14 /s, 9H,
C/CH3/3/; 1,48 /d. 3H, OCH/CH3/O/; 3,21 /s, 3H,
OCH3/; 3,59 /AB-systém, 2H, SCH2/; 4,14 /s, 2H, CH2O/; 4,52 /d, 2H, OCH2CO/; 5,18 /d, 1H, H-6/;
5,78 /dd, 1H, H-7/; 6,87 /q, 1H, OCH/CH3/O/;
6,9 - 7,0 a 7,25 - 7,32 /2xm, 5H, aromat-H/;
9,13/d, 1H, amid-NH/.
Diastereomer 2:
'H-NMR /DMSO-d6, 270 MHz/: delta = 1,17 /s, 9H,
C/CH3/3/; 1,49 /d, 3H, OCH/CH3/O/; 3,22 /s, 3H,
OCH3/; 3,60 /AB-systém, 2H, SCH2/; 4,13 /s, 2H, CH2O/; 4,52 /d, 2H, OCH2CO/; 5,18 /d, 1H, H-6/;
5,75 /dd, 1H, H-7/; 6,90- 6,99 /m, 4H, aromat-H a OCH/CH3/O/; 7,20 - 7,32 /m, 2H, aromat-H/;
9,12/d, 1H, amid-NH/.
Stupeň 4:
-/2,2-Dimethylpropionyloxy/-ethylester kyseliny 7-amino-3-methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové
- 14CZ 282299 B6
Diastereomer 1 /p-toluensulfonát/:
Roztok 3,93 g /7,8 mmol/ diastereomeru 1 ze stupně 3 a 1,07 ml /8,45 mmol/ N,N-dimethylanilinu ve 39 ml bezvodého methylenchloridu se při teplotě -40 °C smísí po kapkách s 1,94 g /9,32 mmol/ chloridu fosforečného ve 32 ml bezvodého methylenchloridu, přičemž vnitřní teplota by neměla překročit -25 °C. V průběhu 2 hodin se nechá teplota stoupnout na -10 °C a potom se po částech přidá 19,4 ml isobutylalkoholu. Po 10 minutách se vlije reakční roztok na 250 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 250 ml ethylesteru kyseliny octové a organická fáze se pokud možno rychle oddělí. Vodná fáze se ještě jednou extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Potom se spojené organické fáze promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se přes bezvodý síran hořečnatý a ve vakuu se zahustí do sucha. Zbytek se rozpustí v 5 ml ethylacetátu a smísí se s roztokem 1,47 g /7,74 mmol/ monohydrátu kyseliny ptoluensulfonové v 10 ml ethylesteru kyseliny octové. Produkt se potom odsaje, promyje se ethylesterem kyseliny octové a ve vakuu se vysuší nad oxidem fosforečným.
Výtěžek: 2,57 g/61 %/.
'H-NMR /DMSO-d6, 270 MHz/: delta = 1,15 /s, 9H,
C/CH3/3/; 1,48 /d, 3H, OCH/CH3/O/; 2,29 /s, 3H, aryl-CH3/; 3,23 /s, 3H, OCH3/; 3,69 /AB-systém, 2H, SCH2/; 4,16 /s, 2H, CH2O/; 5,24 a 5,28 /2xd, 2x1 H, H-6 a H-7/; 6,87 Zq, 1H, OCH/CH3/ O/; 7,12 /d, 2H, aromat-H/; 7,49 /d, 2H, aromat-H/; 8,88 /s. 2H, NH2/.
Diastereomer 2 /hydrochlorid/:
Vychází se ze 506 mg /1 mmol/ diastereomeru 2 ze stupně 2 a provede se analogicky odštěpení fenoxyacetylové skupiny. Diastereomer 2 krystalizuje jako hydrochlorid z ethylesteru kyseliny octové.
Výtěžek: 223 mg /55 %/.
'H-NMR /DMSO-d6, 270 MHz/: delta =1,17 /s, 9H,
C/CH3/3/; 1,49 /d, 3H, OCH/CH3/O/; 3,24 /s, 3H, OCH3/; 3,68 /AB-systém, 2H, SCH2/; 4,20 /s, 2H, CH2O/; 5,21 a 5,25 /2 x d, 2 x 1H, H-6 a H-7/; 6,93 /q, 1H, OCH/CH3/O/; 9,18 /s, 2H, NH,/.
Stupeň 5:
l-/2,2-Dimethylpropionyloxy/-ethylester kyseliny 3-methoxymethyl-7-[2-/2-tritylaminothiazol-4yl/-2-/Z/-trityloximinoacetamido-3-cefem-4-karboxylové /diastereomer 1/
1,5 g /2,75 mmol/ diastereomer 1-tosylátu ze stupně 4 se suspenduje ve 100 ml ethylesteru kyseliny octové a 30 ml vody. Za silného míchání se při teplotě 0 °C nastaví pomocí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného hodnota pH na 6,5. Organická fáze se oddělí, postupně se promyje vždy 30 ml vody a nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se přes síran sodný a ve vakuu se zahustí do sucha.
Výtěžek: 1,03 g/98%/.
- 15 CZ 282299 B6
Jak je popsáno v příkladě 1, převede se 1,81 g /2,3 mmol/ triethylamoniové soli kyseliny 2-/2trity laminothiazol-4-yl/-2-/Z/-trityloximinooctové na chlorid kyseliny.
K. roztoku 880 mg /2,3 mmol/ esteru v 10 ml bezvodého methylenchloridu se přikape při teplotě 5 °C chlorid kyseliny v 8 ml bezvodého methylenchloridu. Po dvou hodinách se zpracuje postupem popsaným v příkladě 1 Po chromatografií surového produktu za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové /5 : 1/ se získá diastereomemě čistý produkt.
Výtěžek: 2,38 g /99 %/.
Spektroskopická data odpovídají datům pro diastereomer 1 v příkladě 1. Další reakce se provádějí stejně, jak je tam popsáno.
Příklad 4 l-/2.2-Dimethylpropionyloxy/-ethylester kyseliny 7-amino-3-methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové diastereomer 1-tosylát a diastereomer 2-hydrochlorid
Jak je popsáno pro stupeň 4 v příkladu 3, provede se odštěpení fenoxyacetylové skupiny, při kterém se vychází ze 3,03 g /6 mmol/ l-/2,2-dimethylpropionyloxy/-ethylesteru kyseliny
3-methoxymethyl-7-fenoxyacetamido-3-cefem-4-karboxylové /diastereomer 1 : diastereomer 2 = 52 : 48/. Vysušená organická fáze se zahustí na objem 10 ml, přičemž při ochlazení na teplotu 0 °C vypadne diastereomer 2 jako hydrochlorid a odsaje se /výtěžek: 759 mg = 31 %/. Matečný roztok se smísí s 1,13 g /5.9 mmol/ monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové v 5 ml ethylesteru kyseliny octové, načež se vysrážená sůl kyseliny p-toluensulfonové odsaje, promyje se malým množstvím ethylacetátu a ve vakuu se vysuší pomocí oxidu fosforečného.
Výtěžek: 667 mg /23 %/.
Obsah diastereomerů 1 je podle HPLC nad 97 % /HPLC: LiChrospher 100 RP-18,5 pm, 125 x 4 mm, hodnota toku 1 ml/min, detekce při lambda = 254 nm, voda/methylalkohol = 52/48 s 0,1 % octanu amonného, retenční časy: diastereomer 1: 12,1 min, diastereomer 2: 11.8 min/.
Převedení mezistupně na konečný produkt bylo již popsáno v předcházejících příkladech provedení.
Příklad 5 l-/2,2-Dimethylpropionyloxy/-ethylester kyseliny 7-amino-3-methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové, diastereomer 2-p-toluensulfonát
Suspenze 4,88 g /20 mmol/ kyseliny 7-amino-3-methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové ve 200 ml bezvodého methylenchloridu se při teplotě 0 °C smísí se 3,12 ml /21 mmol/ DBU. K lehce zakalenému, žlutému roztoku se přidá 4,99 g /24 mmol/ 1-bromethylesteru kyseliny 2,2dimethylpropionové a reakční směs se potom míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se potom vlije do směsi 600 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 800 ml methylenchloridu. Organická fáze se potom promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří. Surový produkt /9,3 g/ se rozpustí v 15 ml ethylesteru kyseliny octové a smísí se s 1,9 g /10 mmol/ monohydrátu
- 16CZ 282299 B6 kyseliny p-toluensulfonové v 10 ml ethylesteru kyseliny octové. Vysrážený produkt se odsaje, promyje se diisopropyletherem a ve vakuu se vysuší.
Výtěžek: 3,95 g /36 %/, diastereomer 1 : diastereomer 2 = 85 : 15.
Krystalizací soli z n-propylalkoholu se získá čistý diastereomer 1, který dále reaguje, jak již bylo popsáno.
Příklad 6
-/2,2-Dimethylpropionyloxy/-ethylester kyseliny 7-amino-3-methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové, diastereomer 1-tosylát a diastereomer 2-hydrochlorid
Jak je popsáno v příkladě 5. vy robí se ze 4,88 g /20 mmol/ kyseliny 7-amino-3-methoxymethyl-3cefem-4-karboxylové surový produkt. Takto získaná olejovitá kapalina se rozpustí ve 20 ml ethylesteru kyseliny octové a smísí se s čerstvě připraveným roztokem 0,65 ml /9,2 mmol/ acetylchloridu a 1,07 ml /18,4 mmol/ ethylalkoholu v 5 ml ethylesteru kyseliny octové. Hydrochlorid, vysrážený v ledové lázni, se odsaje, promyje se ethylesterem kyseliny octové a vysuší.
Výtěžek: 2,57 g /32 %/, diastereomer 1 : diastereomer 2 = 22 : 78.
Filtrát se smísí s roztokem 1.75 g /9,2 mmol/ monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové v 8 ml ethylesteru kyseliny octové a vypadlá sraženina se odsaje.
Výtěžek: 1,15 g /16 %/, diastereomer 1 : diastereomer 2 = 97 : 3.
Spektroskopická data odpovídají datům, uvedeným v příkladě 3.
Příklad 7
Stupeň 1:
l-/2,2-Dimethylpropionyloxy/-ethylester kyseliny 3-methoxymethyl-7-[/naft-2-yl/-methylidenamino]-3-cefem-4-karboxylové /směs diastereomerů/
Jak je popsáno v příkladu 5. vyrobí se ze 2,44 g /10 mmol/ kyseliny 7-amino-3-methoxymethyl3-cefem-4-karboxylové surový ester. Takto získaná olejovitá kapalina se rozpustí ve 30 ml bezvodého methylenchloridu a smísí se s roztokem 1,56 g /10 mmol/ naftalen-2-karbaldehydu ve 40 ml toluenu. Po 3 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zředí 40 ml toluenu a třikrát se promyje vždy 30 ml vody. Získaný roztok se vysuší přes bezvodý síran hořečnatý a ve vakuu se zahustí do sucha.
Stupeň 2:
Chromatografické dělení diastereomerů
Surový produkt ze stupně 1 se chromatografuje na 500 g silikagelu /pH 7,5/. K. tomu se na trhu dostupný silikagel /35 až 70 pm/ suspenduje ve vodě a smísí se se zředěným hydroxidem sodným, až zůstane hodnota pH 7,5 konstantní. Silikagel se potom odsaje, promyje se methylalkoholem a suší se po dobu 18 hodin při teplotě 110 °C/2,66 kPa. Pomocí směsi toluenu
- 17CZ 282299 B6 a ethylesteru kyseliny octové /20 : 1/ se eluuje nejprve 1,7 g /33 %/ diastereomeru 1 a potom 1,65 g /32 %/ diastereomeru 2. Diastereomer 1 krystalizuje z methylalkoholu ve formě bezbarvých jehliček o teplotě tání 110 °C.
Diastereomer 1:
'H-NMR /CDCh. 270 MHz/: delta = 1,22 /s, 9H,
C/CHs/V: 1,58 /d. 3H, CH-CH3/; 3,22 /s, 3H,
OCH3/; 3,57 /s, 2H, SCHV; 4,31 /AB-systém, 2H,
CH2O/: 5,21 /d, 1H, H-6/; 5,50/dd, 1H, H-7/;
6,99 /q. 1H, CH-CH3/; 7,52 /tne, 2H, aromat-H/;
7,88 /mc. 3H, aromat-H/; 8,03 /mc, 3H, aromat-H/;
8,78/d, 1H, CH=N/.
Diastereomer 2:
‘H-NMR /CDC13. 270 MHz/: delta = 1,22 /s, 9H,
C/CH3/3/; 1.58 /d. 3H, CH-CH3/; 3,32 /s, 3H,
OCH3/; 3,52 /s, 2H, SCH2/; 4,26 /AB-systém, 2H,
CH,O/: 5,26 /d, 1H, H-6/; 5,49 /dd, 1H, H-7/;
7,02 /q. 1H, CH-CH3/; 7,51 /mc, 2H, aromat-H/;
7,84 /mc, 3H, aromat-H/; 8,02 /mc, 3H, aromat-H/;
8,75 /d. 1H. CH=N/.
Štěpení Schiffových bází na čisté diastereomery l-/2,2-dimethylpropionyloxy-ethylesteru kyseliny 7-amino-3-methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové se provádí pomocí Girard T-činidla analogicky, jako je předepsáno v literatuře /viz například Kamachi a kol., The Joumal of Antibiotics XLI /11//1988/. 1602-1616/.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Krystalické adiční soli obou diastereomerů l-(2,2-dimethylpropionyloxy)ethylesteru kyseliny 3-cefem-4-karboxylové s kyselinami, obecného vzorce II:C — CONHOCH3 x HX (II),CO2CHOCC(CH3)3 ch3 o ve kterém:X značí anion fyziologicky neškodné jednosytné nebo vícesytné anorganické nebo organické kyseliny, vybrané ze skupiny, zahrnující kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu ethansulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu 4-ethylbenzensulfonovou a kyselinu 4-bifenylsulfonovou, a skupina =N-OH je v poloze syn.- 18CZ 282299 B6
- 2. Krystalické adiční soli obou diastereomerů l-(2,2-dimethylpropionyloxy)-ethylesteru kyseliny 3-cefem-4-karboxylové s kyselinami podle nároku 1 obecného vzorce II, ve kterém hvězdičkou označený uhlíkový atom má konfiguraci (1S).
- 3. Krystalické adiční soli obou diastereomerů l-(2,2-dimethylpropionyloxy)-ethylesteru kyseliny 3-cefem-4-karboxylové s kyselinami podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce II, ve kterém HX značí kyselinu benzensulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou nebo kyselinu 4ethylbenzensulfonovou.
- 4. Způsob výroby krystalických adičních solí obou diastereomerů obecného vzorce II podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se (a) pomocí chromatografie rozdělí směs diastereomerů sloučeniny vzorce III (C6H5)3CHN (III), tritylové skupiny se odštěpí a reakcí s kyselinou HX, kde X má stejný význam jako v nároku 1, se vyrobí adiční soli s kyselinami, nebo se (b) rozpustí adiční sůl s kyselinou racemické směsi diastereomerů obecného vzorce IICO2CHOCC(CH3)3CH3 O x HX (ID, ve kterém má X stejný význam jako v nároku 1, v organickém rozpouštědle, kterým je dimethylformamid nebo dimethylacetamid, takto získaný roztok se přidá po kapkách do jiného organického rozpouštědla, kterým je alkanol, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylacetát, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylether, obsahující v alkylové části 2 nebo 3 atomy uhlíku, nebo acetonitril, a po dokončení krystalizace se oddělí takto získaná krystalická sůl méně polárního diastereomerů obecného vzorce II, nebo se (c) z roztoku, obsahujícího směs diastereomerů vzorce IV:- 19CZ 282299 B6 (IV),CH2OCH3CO2CHOCC(CH3)3CH3 O vysráží přídavkem jednosytné nebo vícesytné kyseliny obecného vzorce HY, ve kterém Y znamená anorganický nebo organický anion, omezeněji rozpustná diastereomemí sůl sloučeniny obecného vzorce V:x HY (γ), přičemž po oddělení této soli se vysráží dalším přídavkem kyseliny obecného vzorce HY', kde Y a Y' mohou být stejné nebo rozdílné, k tomuto roztoku snadněji rozpustná diastereomemí sůl obecného vzorce V, nebo se krystalizací nebo chromatograficky rozdělí směs diastereomerů obecného vzorce VI:2OCH3 (VI),CO2CHOCC(CH3)3 ch3 o ve kterém je skupina R1 chránící skupina aminoskupiny, odštěpí se chránící skupiny, a z takto získaných solí diastereomerů obecného vzorce V se připraví volné báze obecného vzorce IV, a sloučenina obecného vzorce IV se převede na sloučeninu obecného vzorce I tak, že se sloučenina obecného vzorce VIII:N—OR5 (VIII),-20CZ 282299 B6 ve kterém:R4 znamená chránící skupinu aminoskupiny,R5 je snadno odštěpitelná skupina, aY je aktivační skupina, uvede do reakce s diastereomerem obecného vzorce IV:OCHj (IV),CO,CHOCC(CH3)3CH3 O z takto získaného produktu se odštěpí skupiny R4 a R5 a získá se diastereomer obecného vzorce I:CO2CHOCC(CH3)3 ch3 o přičemž tato sloučenina se převede na adiční sůl s kyselinou obecného vzorce II reakcí s kyselinou obecného vzorce HX, kde HX má stejný význam jako v nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4116937 | 1991-05-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ154792A3 CZ154792A3 (en) | 1993-08-11 |
| CZ282299B6 true CZ282299B6 (cs) | 1997-06-11 |
Family
ID=6432313
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS921547A CZ282299B6 (cs) | 1991-05-24 | 1992-05-22 | Krystalické kyselé adiční soli diastereomerně čistých 1-/2,2-dimethylpropionyloxy/-ethylesterů kyseliny 3-cefem-4-karboxylové |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5594133A (cs) |
| EP (1) | EP0514791B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0680065B2 (cs) |
| KR (1) | KR100198908B1 (cs) |
| CN (1) | CN1037608C (cs) |
| AT (1) | ATE164377T1 (cs) |
| AU (1) | AU652635B2 (cs) |
| BR (1) | BR9201939A (cs) |
| CA (1) | CA2069200C (cs) |
| CZ (1) | CZ282299B6 (cs) |
| DE (1) | DE59209246D1 (cs) |
| DK (1) | DK0514791T3 (cs) |
| EG (1) | EG20121A (cs) |
| ES (1) | ES2115625T3 (cs) |
| FI (1) | FI108435B (cs) |
| GR (1) | GR3026625T3 (cs) |
| HR (1) | HRP940842B1 (cs) |
| HU (1) | HU220065B (cs) |
| IE (1) | IE921660A1 (cs) |
| IL (1) | IL101970A (cs) |
| MA (1) | MA22532A1 (cs) |
| MX (1) | MX9202460A (cs) |
| NO (1) | NO301982B1 (cs) |
| PH (1) | PH31070A (cs) |
| PL (3) | PL170403B1 (cs) |
| RU (1) | RU2073680C1 (cs) |
| SK (1) | SK280291B6 (cs) |
| UY (1) | UY23418A1 (cs) |
| YU (1) | YU48484B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW212181B (cs) * | 1992-02-14 | 1993-09-01 | Hoechst Ag | |
| ATE164378T1 (de) * | 1992-05-21 | 1998-04-15 | Hoechst Ag | Verfahren zur spaltung von cephalosporin prodrugestern zu 7-amino-3-methoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure |
| AT401651B (de) * | 1994-06-14 | 1996-11-25 | Biochemie Gmbh | 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(z)- hydroximinoacetamido)-3-n,n- dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4- |
| AT408226B (de) * | 1999-05-05 | 2001-09-25 | Biochemie Gmbh | Kristalliner 7-(2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-2 |
| EP1590353B1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-10-10 | Lupin Limited | A process for the preparation of cefpodoxime proxetil |
| WO2004060896A1 (en) * | 2003-01-06 | 2004-07-22 | Lupin Limited | A process for the manufacture of cefpodoxime proxetil |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4298606A (en) * | 1974-12-19 | 1981-11-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
| US4203899A (en) * | 1974-12-19 | 1980-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
| US4668783A (en) * | 1974-12-19 | 1987-05-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido cephalosporin compounds |
| JPS5760345B2 (cs) * | 1974-12-19 | 1982-12-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| JPS6011713B2 (ja) * | 1976-09-08 | 1985-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4409215A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| FR2476087A1 (fr) * | 1980-02-18 | 1981-08-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| JPS5759894A (en) * | 1980-09-30 | 1982-04-10 | Sankyo Co Ltd | Cephalosporin for oral administration |
| US4486425A (en) * | 1980-09-30 | 1984-12-04 | Sankyo Company Limited | 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylates |
| DE3804841A1 (de) * | 1988-02-17 | 1989-08-31 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3919259A1 (de) * | 1989-06-13 | 1990-12-20 | Hoechst Ag | Kristalline cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1992
- 1992-03-30 YU YU33592A patent/YU48484B/sh unknown
- 1992-05-12 PH PH44394A patent/PH31070A/en unknown
- 1992-05-15 EP EP92108252A patent/EP0514791B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-15 DK DK92108252T patent/DK0514791T3/da active
- 1992-05-15 DE DE59209246T patent/DE59209246D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-15 ES ES92108252T patent/ES2115625T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-15 AT AT92108252T patent/ATE164377T1/de active
- 1992-05-21 UY UY23418A patent/UY23418A1/es not_active IP Right Cessation
- 1992-05-21 EG EG26792A patent/EG20121A/xx active
- 1992-05-21 FI FI922310A patent/FI108435B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 BR BR929201939A patent/BR9201939A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-05-22 MA MA22819A patent/MA22532A1/fr unknown
- 1992-05-22 CZ CS921547A patent/CZ282299B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 PL PL92311554A patent/PL170403B1/pl unknown
- 1992-05-22 JP JP4130688A patent/JPH0680065B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-22 NO NO922023A patent/NO301982B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 RU SU925011790A patent/RU2073680C1/ru active
- 1992-05-22 PL PL92294651A patent/PL170798B1/pl unknown
- 1992-05-22 PL PL92311553A patent/PL170962B1/pl unknown
- 1992-05-22 SK SK1547-92A patent/SK280291B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 KR KR1019920008671A patent/KR100198908B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-22 AU AU17062/92A patent/AU652635B2/en not_active Expired
- 1992-05-22 IL IL10197092A patent/IL101970A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 HU HU9201716A patent/HU220065B/hu unknown
- 1992-05-22 CA CA002069200A patent/CA2069200C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-22 MX MX9202460A patent/MX9202460A/es unknown
- 1992-05-23 CN CN92103911A patent/CN1037608C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-01 IE IE166092A patent/IE921660A1/en not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-26 HR HRP-335/92 patent/HRP940842B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-22 US US08/447,045 patent/US5594133A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 US US08/447,635 patent/US5556850A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-14 GR GR980400821T patent/GR3026625T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5614623A (en) | Diastereomers of 1-(isopropoxycarbonyloxy)ethyl 3-cephem-4-carboxylate and processes for their preparation | |
| HU194253B (en) | Process for preparing crystalline ceftazidime salts | |
| CZ282299B6 (cs) | Krystalické kyselé adiční soli diastereomerně čistých 1-/2,2-dimethylpropionyloxy/-ethylesterů kyseliny 3-cefem-4-karboxylové | |
| HU195223B (en) | Process for producing 7-amino-3-propenyl-3-cefem-4-carboxylic acid and its esters | |
| FI96424C (fi) | Menetelmä kiteisten kefeemihappoadditiosuolojen valmistamiseksi | |
| EP0497978A1 (en) | Cephalosporin compounds and production thereof | |
| SE467782B (sv) | Dierytromycin- och dikolinsalterna av /3s(z)/-2///1-(2-amino-4-tiazolyl)-2-//2,2-dimetyl-4-oxo-1-(sulfoxi)-3-azetidinyl/amino/-2-oxoetyliden/amino/oxi/-aettiksyra anvaendbara vid behandling av bakterieinfektioner i daeggdjur samt foerfarande foer framstaellning daerav | |
| HU205936B (en) | Process for producing cephalosporing derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0334281A2 (de) | Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US5306717A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4497811A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same | |
| KR100463920B1 (ko) | 신규 세프디토렌 피복실 메지틸렌 설폰산염 및 그 제조방법 | |
| KR20050041251A (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| US20060205938A1 (en) | Monohydrate solvates of loracarbef | |
| EP0354576A2 (en) | Novel cephalosporin compounds and antibacterial agents | |
| LT3871B (en) | Additive crystalline salts of pure diastereomers of 1-cefem-4-carboxylic acid 1-(2,2-dimethyl-propionyloxy)ethyl esters, process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof | |
| HU191212B (en) | Process for production of derivattes of half-sinthetic cefem carbonic acid consisting of phosphore and preparates consisting of such compounds | |
| HK1024698A1 (en) | Purification process |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20120522 |