PL170403B1 - obydwóch diastereomerów estru 1 -(2,2-dimetylopropionyloksy)-etylowego kwasu 3-cefem-4-karboksylowego PL PL PL - Google Patents
obydwóch diastereomerów estru 1 -(2,2-dimetylopropionyloksy)-etylowego kwasu 3-cefem-4-karboksylowego PL PL PLInfo
- Publication number
- PL170403B1 PL170403B1 PL92311554A PL31155492A PL170403B1 PL 170403 B1 PL170403 B1 PL 170403B1 PL 92311554 A PL92311554 A PL 92311554A PL 31155492 A PL31155492 A PL 31155492A PL 170403 B1 PL170403 B1 PL 170403B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- dimethylpropionyloxy
- carboxylic acid
- formula
- cephem
- Prior art date
Links
- -1 1-(2,2-dimethylpropionyloxy)-ethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims abstract 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- BRIXOPDYGQCZFO-UHFFFAOYSA-N 4-ethylphenylsulfonic acid Chemical compound CCC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 BRIXOPDYGQCZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 241000894007 species Species 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 abstract description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=2C(S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=2C=2CCC(CC(O)=O)C=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229950010227 cefotiam hexetil Drugs 0.000 description 2
- VVFDMWZLBPUKTD-ZKRNHDOASA-N cefotiam hexetil ester Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1N=C(N)SC=1)[C@H]1SCC=2CSC=3N(N=NN=3)CCN(C)C)N1C=2C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 VVFDMWZLBPUKTD-ZKRNHDOASA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- KNNUUKGCYYHKDF-JHXJAOOTSA-N 1-acetyloxyethyl (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-[(z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)\C=C/C)C(=O)OC(C)OC(C)=O)C(=O)C(=N/O)\C1=CSC(N)=N1 KNNUUKGCYYHKDF-JHXJAOOTSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXHURHDYVBXZHU-HNHGDDPOSA-N COCC(C(NC(C=NO)=O)S[C@@H]1C2)=C(C(O)=O)N1C2=O Chemical compound COCC(C(NC(C=NO)=O)S[C@@H]1C2)=C(C(O)=O)N1C2=O DXHURHDYVBXZHU-HNHGDDPOSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N Cefuroxime axetil Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(=O)OC(C)OC(C)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229910004039 HBF4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002768 Kirby-Bauer method Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000387 ammonium dihydrogen phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- LTINZAODLRIQIX-FBXRGJNPSA-N cefpodoxime proxetil Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(=O)OC(C)OC(=O)OC(C)C)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 LTINZAODLRIQIX-FBXRGJNPSA-N 0.000 description 1
- 229960004797 cefpodoxime proxetil Drugs 0.000 description 1
- 229960002620 cefuroxime axetil Drugs 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania krystalicznych soli addycyjnych z kwasem poszczególnych, obydwóch diastereomerów estru 1 -(2,2-di- metylopropionyloksy)-etylowego kwasu 3- cefem-4-karboksylowego o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza anion filologicznie dopuszczalny jedno- albo wielozasadowego, nieorganicznego albo organicznego kwasu i grupa =NOH znajduje sie w polozeniu syn, znamienny tym, ze mieszanine diasteromerów o ogólnym wzorze 2 rozpuszcza sie w organicznym rozpuszczalniku, po czym tak otrzymany roztwór wkrapla sie do innego organicznego rozpuszczal- nika i mniej polarny diastereomer wzbogaca sie na drodze krystalizacji. PL PL PL
Description
Ester o wzorze 1 ma asymetryczny atom węgla w pozycji 1 grupy etyloestrowej. Sole opisane w niemieckim zgłoszeniu patentowym 3919209 występują jako mieszaniny- diastereomerów. Porównywalne mieszaniny diastereomerów występują w przypadku CefotiamHexetil, Cefuroxim-Axetil, Cefpodoxim-Proxetil i BMY 28271.
Według dotychczasowych doświadczeń mechanizm jelitowej resorpcji tego rodzaju estrów cefemo-prolekowych stereochemia w pozycji 1 grupy etyloestrowej nie ma żadnego wpływu na jelitową zdolność resorpcji. Można to było wykazać doświadczalnie dla diastereomerów Cefotiam-Hexetil (T. Nishumira et al, The Journal of Antibiotics, tom XL (1987) 81-90).
Dlatego niespodziewanym było to, że sole oddzielonych diastereomerów o wzorze 1 wykazują wyraźne różnice przy resorpcji jelitowej, tak, że dający się lepiej resorbować diastereomer miał wyższą biodyspozycyjność niż opisana w niemieckim zgłoszeniu patentowym nr P 3919259 mieszanina diastereomerów.
170 403
Wynalazek dotyczy dlatego czystych diastereomerowo soli o ogólnym wzorze 2, w których grupa =N-OH znajduje się w pozycji syn (cis). Korzystny jest mniej biegunowy z dwu diastereomerów z konfiguracją (1S) w części estrowej, który ma wyższą biodyspozycyjność.
We wzorze ogólnym 2 HX oznacza jedno- lub wielozasadowy kwas. przy czym X może oznaczać nieorganiczny albo organiczny, fizjologicznie dopuszczalny anion.
Jako kwas nieorganiczny HX oznacza przykładowo stechiometryczną ilość HCl, HBr, HJ, HBF4, HNO 3, HClO3, H 2 SO4 albo H3PO4. Jako kwas organiczny HX oznacza alifatyczne albo aromatyczne kwasy sulfonowego. Korzystne są kwasy nieorganiczne HCl, HBr i H2 SO4 jak również kwasy organiczne kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy i kwas 4-etylobenzenosulfonowy. Szczególnie korzystne są kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy i kwas 4-etylobenzenosulfonowy. Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków diastereomerowych o ogólnym wzorze 2, który charakteryzuje się tym, że mieszaninę diasteromerów o ogólnym wzorze 2 rozpuszcza się w organicznym rozpuszczalniku, po czym tak otrzymany roztwór wkrapla się do innego ograniczonego rozpuszczalnika i mniej polarny diastereomer wzbogaca się na drodze krystalizacji.
Według wynalazku otrzymuje się mniej polarny diastereomer o wzorze 2 przez krystalizację mieszaniny diastereomerów z rozpuszczalników organicznych. W przyjętych powszechnie warunkach przekrystalizowania przeprowadza się substancję w rozpuszczalniku przez ogrzewanie do temperatury wrzenia do roztworu.
Związki o wzorach 1 i 2 rozkładają się w tych warunkach. Opisana poniżej droga umożliwia mimo to przekrystalizowanie tych soli. Część mieszaniny diastereomerów rozpuszcza się najpierw w 1-5 częściach, korzystnie 1-2 częściach organicznego rozpuszczalnika jak np. dimetyloformamid albo dimetyloacetamid. Tak otrzymany roztwór wkrapla się do 5-50-krotnej objętości organicznego rozpuszczalnika (np. alkohol, ester, eter, keton, nitryl) jak np. metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol, n-butanol, izo-butanol, ΙΙΙ-rzęd. butanol, octan etylu, octan butylu, aceton, eter dietylowy, eter diizopropylowy i acetonitryl, Szczególnie korzystna jest przy tym 10-20-krotna objętość n-propanolu, izo-propanolu i n-butanolu.
Czas wkraplania może wynosić między 10 minut i 2 godzinami, korzystnie między 30 minutami i 1 godziną W celu uzupełnienia krystalizacji miesza się jeszcze dodatkowo w ciągu 1-18 godzin, korzystnie 3-6 godzin. Temperatura powinna wynosić między 0°C i 40°C, korzystnie 20-25°C. Tak otrzymane sole wyodrębnia się zwykłymi sposobami laboratoryjnymi, jak filtracja, i w wysokiej próżni (< 1 tora) w obecności środka osuszającego, jak np. pięciotlenek fosforu, uwalnia od przylegających rozpuszczalników.
Przez wielokrotne powtarzanie wyżej opisanego sposobu otrzymuje się diastereomer o wyżej jelitowej resorpcji o wzorze 2 (HX : kwas p-toluenosulfonowy) w czystej postaci. Użyteczność niniejszego wynalazku polega na zwiększonej jelitowej resorpcji dla mniej polarnego diastereomeru o wzorze 2, jak to przedstawiono w tabeli dla soli kwasu p-toluenosulfonowego.
Tabela
| Skład diastereomerów | Ilość znaleziona (średnia wartość z czterech badań) |
| diastereomer 1 | 67,7% |
| diastereomer 2 | 19,7% |
| mieszanina diastereomerów (stsunek 1/1) | 39,2% |
Tabela wskazuje ilość ponownie znalezioną (0-24 h) kwasu 7-/2-(2-aminotiazol-4-ilo)2-(Z)-hydroksyimino-acetamido/-3-metoksymetylo-3-cefem-4-karboksylowego w moczu psów
170 403 (n=4) po podaniu doustnym p-toluenosulfonianu estru 1-(2,2-dimetylopropionyloksy)-etylowego kwasu 7-/2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2(Z)-hydrok.syimino-acetamido/-3-metoksymetylo-3-cefem-4karboksylowego (dawka: 10 mg/kg w odniesieniu do aktywnej przeciwbakteryjnie substancji czynnej) Ilość substancji czynnej w moczu określono mikrobiologicznie przez test dyfuzji z agarem przy zastosowaniu agaru Mueller-Hinton (z 10% krwi owiec) i Stereptococcus pyogenes A 77jako zarodka wzorcowego.
Związki według wynalazku o ogólnym wzorze 2 podaje się doustnie w postaci zwykłych preparatów jak np. kapsułki, tabletki, proszki, syropy albo zawiesiny. Dawka zależy od wieku, objawów i ciężaru ciała pacjenta jak również od czasu trwania leczenia. Wynosi ona jednak z reguły między około 0,1 g i około 5 g dziennie, korzystnie między około 0,2 i około 3 g dziennie. Związki podaje się korzystnie w podzielonych dawkach, np. 2 do 4 razy dziennie, przy czym pojedyncza dawka może np. zawierać między 50 i 500 mg substancji czynnej.
Preparaty doustne mogą zawierać zwykłe nośniki i/lub rozcieńczalniki. Tak np. wchodzą w rachubę dla kapsułek albo tabletek środki wiążące, jak np. żelatyna, D-sorbit, poliwinylopirolidon albo karboksymetyloceluloza, rozcieńczalniki, jak np. laktoza, cukier, skrobia, fosforany wapnia albo poliglikol etylenowy, substancje antyadhezyjne, jak np. talk albo stearynian magnezu. Do preparatów ciekłych np. wodnych albo olejowych zawiesin, nadają się syropy albo podobne znane postaci preparatów.
Następujące przykłady wykonania dla wytwarzanych według wynalazku, diastereomerowo czystych soli związków o wzorze 1, estru 1-(2,2-dimetylopropionyloksy)-etylowego kwasu 7-/2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-(Z)-hydroksyimino-acetamido/-3-metoksymetylo-3-cefem4-karboksylowego, służą do dalszego wyjaśnienia wynalazku, nie ograniczając go jednak do przykładów.
P r z y k ł a d. P-toluenosulfonian estru 1-(2,2-dimetylopropionyloksy)-etylowego kwasu 7-/-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-(Z)-hydroksyiminoacetamido/-3-metoksymetylo-3-cefem-4-karbo ksylowego (diastereomer 1).
g (70 mmoli) p-toluenosulfonianu estru 1-(2,2-dimetylopropionyloksy)-etylowego kwasu 7-/-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-(Z)-hydroksyiminoacetamido/-3-metoksymetylo-3-cef'em4-karboksylowego (diastereomer 1 /diastereomer 2 = 63/37) rozpuszcza się przy ostrożnym ogrzewaniu w 65 ml dimetyloacetamidu. W ciągu 1 godziny wkrapla się roztwór do 450 ml n-propanolu. Do uzupełnienia krystalizacji miesza się jeszcze 4 godziny w temperaturze pokojowej, odciąga produkt, przemywa kolejno za pomocą n-propanolu i eteru diizopropylowego i suszy najpierw na powietrzu i następnie pod zmniejszonym ciśnieniem nad pięciotlenkiem fosforu. Wydajność 29,5 (59%, diastereomer 1/ diastereomer 2 = 79/21). Po trzech dalszych krystalizacjach każdorazowo z 65 ml dimetyloacetamidu i 450 ml n-propanolu otrzymuje się 8,0 g (25%) diastereomeru 1 o czystości powyżej 97%.
Dane spetroskopowe diastereomeru 1 są następujące: 'H-NMR (DMSO-dó, 270 MHZ): δ = 1,15 (s, 9H, C(CH3)3); (1.48 (d, 3H, OCH(CH3)O); 2.29 (s, 3H, aryl-CH3); 3.20 (s, 3H, OCH3); 3.59 (system AB, 2H, SCH2); 4.14 (s, 2H, CH2O); 5.24 (d, 1H, H-6); 5.85 (dd, 1H, H-7); 6.82 (s, 1H, tiazol-H); 6.87 (q, 1H, OCH(CH3)O); 7.08-7.15 i 7.45-7.52 (2xm, 2x2H, aromaty-H); 8.00-8.8 (br, 3H, NH3); 9.67 (d, 1H, amid-NH); 12.04 (s, 1H, NOH).
Diastereomer 2: Ή-NMR (DMSO-d^, 270 MHZ): δ = 1,17 (s, 9H, C(CH»)3); 1.49 (d, 3H, OCH(CH3)O); 2.29 (s, 3H, aryl-Cft); 3.21 (s, 3H, OCH3); 3.57 (system AB, 2H, SCH2); 4.13 (s, 2H, CH2O); 5.22 (d, 1H, H-6); 5.82 (dd, 1H, H-7); 6.85 (s, 1H, tiazol-H); 6.94 (q, 1H, OCH(CH3)O); 7.08-7.16 i 7.45-7.52 (2xm, 2x2H, aromaty-H); 8.4-8.9 (br, 3H, NH3); 9.68 (d, 1H, amid-NH); 12.12 (s, 1H, NOH).
Stosunek diastereomerów oznacza się za pomocą HPLC (LiChrospher 60, RP-selekt B, 125x4mm, metanol/woda = 5/6 z 0,12% dwuwodorofosforanu amonu, pH = 2,3; szybkość strumienia: 1 ml/min; wykrywanie przy λ = 228 nm; czasy retencji: diastereomer 1: 14,6 mm, diastereomer 2: 11,7 min).
Claims (3)
1. Sposób wytwarzania krystalicznych soli addycyjnych z kwasem poszczególnych, obydwóch diastereomerów estru 1-(2,2-dimetylopropionyloksy)-etylowego kwasu 3-cefem-4karboksylowego o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza anion fizjologicznie dopuszczalny jedno- albo wielozasadowego, nieorganicznego albo organicznego kwasu i grupa=NOH znajduje się w położeniu syn, znamienny tym, że mieszaninę diastereromerów o ogólnym wzorze 2 rozpuszcza się w organicznym rozpuszczalniku, po czym tak otrzymany roztwór wkrapla się do innego organicznego rozpuszczalnika i mniej polarny diastereomer wzbogaca się na drodze krystalizacji.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki, w których atom C oznaczony * (gwiazdką) ma konfigurację (1S).
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kwas HX stosuje się kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy albo kwas 4-etylobenzenosulfonowy.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania krystalicznych, soli addycyjnych z kwasem, poszczególnych, obydwóch diastereomerów estru 1-(2.2-dimetylopropionyloksy)etylowego kwasu
3- cefem-4-karboksylowego o wzorze 2, dających się resorbować jelitowo tj. soli diastereomerów estru -1-(2,2-dimetylopropionyloksy)etylowego kwasu 7-/2-(2-aminotiazo-4-ilo/-2-(Z)-hydroksyimino-acetamido/-3-metoksymetylo-3-cefem-4-karboksylowego o wzorze 1.
W niemieckim zgłoszeniu patentowym nr P 38 04 841 (EP-A- 0 329 008) opisano estry kwasu 7-/2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-(Z)-hydroksyimino-acetamido/-3-metoksymetylo-3-cefem4- karboksylowego. Z tych szczególnie interesujący jest ester o wzorze 1, ponieważjest on dobrze resorbowany jelitowo w różnych gatunkach zwierząt i po resorbcji przez właściwe dla ciała enzymy zostaje ponownie szybko i całkowicie rozszczepiony do antybiotycznie aktywej cefalosporyny z wolną grupą karboksylową. Następnie w niemieckim zgłoszeniu patentowym nr P 39 19 259 (EP-A-O 402 806) opisano stechiometryczne, krystaliczne sole z estru o wzorze 1 i kwasów sulfonowych, które na podstawie swej wysokiej trwałości wykazują zalety w porównaniu z wolną zasadą o wzorze 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4116937 | 1991-05-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL170403B1 true PL170403B1 (pl) | 1996-12-31 |
Family
ID=6432313
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92294651A PL170798B1 (pl) | 1991-05-24 | 1992-05-22 | Sposób wytwarzania krystalicznych soli addycyjnych z kwasem obydwóch poszczególnych diastereomerówestru 1-(2,2-dimetylopropionyloksy)-etylowego kwasu 3-cefem-4-karboksylowego PL PL |
| PL92311553A PL170962B1 (pl) | 1991-05-24 | 1992-05-22 | z kwasem poszczególnych obydwóch diastereomerów estru 1 -(2,2-dimetylopropionylo- ksy)-etylowego kwasu 3-cefem-4-karboksylowego PL PL |
| PL92311554A PL170403B1 (pl) | 1991-05-24 | 1992-05-22 | obydwóch diastereomerów estru 1 -(2,2-dimetylopropionyloksy)-etylowego kwasu 3-cefem-4-karboksylowego PL PL PL |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92294651A PL170798B1 (pl) | 1991-05-24 | 1992-05-22 | Sposób wytwarzania krystalicznych soli addycyjnych z kwasem obydwóch poszczególnych diastereomerówestru 1-(2,2-dimetylopropionyloksy)-etylowego kwasu 3-cefem-4-karboksylowego PL PL |
| PL92311553A PL170962B1 (pl) | 1991-05-24 | 1992-05-22 | z kwasem poszczególnych obydwóch diastereomerów estru 1 -(2,2-dimetylopropionylo- ksy)-etylowego kwasu 3-cefem-4-karboksylowego PL PL |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5594133A (pl) |
| EP (1) | EP0514791B1 (pl) |
| JP (1) | JPH0680065B2 (pl) |
| KR (1) | KR100198908B1 (pl) |
| CN (1) | CN1037608C (pl) |
| AT (1) | ATE164377T1 (pl) |
| AU (1) | AU652635B2 (pl) |
| BR (1) | BR9201939A (pl) |
| CA (1) | CA2069200C (pl) |
| CZ (1) | CZ282299B6 (pl) |
| DE (1) | DE59209246D1 (pl) |
| DK (1) | DK0514791T3 (pl) |
| EG (1) | EG20121A (pl) |
| ES (1) | ES2115625T3 (pl) |
| FI (1) | FI108435B (pl) |
| GR (1) | GR3026625T3 (pl) |
| HR (1) | HRP940842B1 (pl) |
| HU (1) | HU220065B (pl) |
| IE (1) | IE921660A1 (pl) |
| IL (1) | IL101970A (pl) |
| MA (1) | MA22532A1 (pl) |
| MX (1) | MX9202460A (pl) |
| NO (1) | NO301982B1 (pl) |
| PH (1) | PH31070A (pl) |
| PL (3) | PL170798B1 (pl) |
| RU (1) | RU2073680C1 (pl) |
| SK (1) | SK280291B6 (pl) |
| UY (1) | UY23418A1 (pl) |
| YU (1) | YU48484B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW212181B (pl) * | 1992-02-14 | 1993-09-01 | Hoechst Ag | |
| DE59308295D1 (de) * | 1992-05-21 | 1998-04-30 | Hoechst Ag | Verfahren zur Spaltung von Cephalosporin Prodrugestern zu 7-Amino-3-methoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure |
| AT401651B (de) * | 1994-06-14 | 1996-11-25 | Biochemie Gmbh | 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(z)- hydroximinoacetamido)-3-n,n- dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4- |
| AT408226B (de) * | 1999-05-05 | 2001-09-25 | Biochemie Gmbh | Kristalliner 7-(2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-2 |
| US20060293296A1 (en) * | 2002-12-20 | 2006-12-28 | Gharpure Milind M | Process for the preparation of cefpodoxime procetil |
| EP1583764A1 (en) * | 2003-01-06 | 2005-10-12 | Lupin Limited | A process for the manufacture of cefpodoxime proxetil |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4298606A (en) * | 1974-12-19 | 1981-11-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| US4668783A (en) * | 1974-12-19 | 1987-05-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido cephalosporin compounds |
| JPS5760345B2 (pl) * | 1974-12-19 | 1982-12-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| US4203899A (en) * | 1974-12-19 | 1980-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| JPS6011713B2 (ja) * | 1976-09-08 | 1985-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4409215A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| FR2476087A1 (fr) * | 1980-02-18 | 1981-08-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US4486425A (en) * | 1980-09-30 | 1984-12-04 | Sankyo Company Limited | 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylates |
| JPS5759894A (en) * | 1980-09-30 | 1982-04-10 | Sankyo Co Ltd | Cephalosporin for oral administration |
| DE3804841A1 (de) * | 1988-02-17 | 1989-08-31 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3919259A1 (de) * | 1989-06-13 | 1990-12-20 | Hoechst Ag | Kristalline cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1992
- 1992-03-30 YU YU33592A patent/YU48484B/sh unknown
- 1992-05-12 PH PH44394A patent/PH31070A/en unknown
- 1992-05-15 AT AT92108252T patent/ATE164377T1/de active
- 1992-05-15 DK DK92108252T patent/DK0514791T3/da active
- 1992-05-15 EP EP92108252A patent/EP0514791B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-15 ES ES92108252T patent/ES2115625T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-15 DE DE59209246T patent/DE59209246D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-21 UY UY23418A patent/UY23418A1/es not_active IP Right Cessation
- 1992-05-21 EG EG26792A patent/EG20121A/xx active
- 1992-05-21 FI FI922310A patent/FI108435B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 SK SK1547-92A patent/SK280291B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 BR BR929201939A patent/BR9201939A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-05-22 NO NO922023A patent/NO301982B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 PL PL92294651A patent/PL170798B1/pl unknown
- 1992-05-22 HU HU9201716A patent/HU220065B/hu unknown
- 1992-05-22 CA CA002069200A patent/CA2069200C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-22 IL IL10197092A patent/IL101970A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 AU AU17062/92A patent/AU652635B2/en not_active Expired
- 1992-05-22 MX MX9202460A patent/MX9202460A/es unknown
- 1992-05-22 PL PL92311553A patent/PL170962B1/pl unknown
- 1992-05-22 RU SU925011790A patent/RU2073680C1/ru active
- 1992-05-22 CZ CS921547A patent/CZ282299B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 MA MA22819A patent/MA22532A1/fr unknown
- 1992-05-22 PL PL92311554A patent/PL170403B1/pl unknown
- 1992-05-22 JP JP4130688A patent/JPH0680065B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-22 KR KR1019920008671A patent/KR100198908B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-23 CN CN92103911A patent/CN1037608C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-01 IE IE166092A patent/IE921660A1/en not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-26 HR HRP-335/92 patent/HRP940842B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-22 US US08/447,045 patent/US5594133A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 US US08/447,635 patent/US5556850A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-14 GR GR980400821T patent/GR3026625T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0134420B1 (en) | Cephalosporin derivatives, a process for their preparation and compositions containing them | |
| EP0531875B1 (de) | Diastereomer des 3-Cephem-4-carbonsäure-1-(-isopropoxycarbonyloxy)ethylesters und Verfahren zu dessen Herstellung | |
| EP0329008B1 (de) | Cephalosporinderivative und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| PL170403B1 (pl) | obydwóch diastereomerów estru 1 -(2,2-dimetylopropionyloksy)-etylowego kwasu 3-cefem-4-karboksylowego PL PL PL | |
| HU207087B (en) | Process for producing crystalline acid addition salts of cefemcarboxylic acid | |
| DE3809561A1 (de) | Ester der 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(z)- hydroxyiminoacetamido)-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| EP0439353B1 (en) | Crystalline hydrochloride of new beta-lactam antibiotic and process therefor | |
| EP0390066B1 (de) | Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| LT3871B (en) | Additive crystalline salts of pure diastereomers of 1-cefem-4-carboxylic acid 1-(2,2-dimethyl-propionyloxy)ethyl esters, process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof |