FI108435B - Menetelmõ terapeuttisesti kõytt÷kelpoisten 3-kefem-4-karboksyylihappo-1-(2,2-dimetyylipropionyylioksi)-etyyliesterin poolittomamman diastereomeerin kiteisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmõ terapeuttisesti kõytt÷kelpoisten 3-kefem-4-karboksyylihappo-1-(2,2-dimetyylipropionyylioksi)-etyyliesterin poolittomamman diastereomeerin kiteisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI108435B FI108435B FI922310A FI922310A FI108435B FI 108435 B FI108435 B FI 108435B FI 922310 A FI922310 A FI 922310A FI 922310 A FI922310 A FI 922310A FI 108435 B FI108435 B FI 108435B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- diastereomer
- formula
- cephem
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- KYOXAZUUSLJMLU-QHDYGNBISA-N 1-(2,2-dimethylpropanoyloxy)ethyl (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(C)OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 KYOXAZUUSLJMLU-QHDYGNBISA-N 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 9
- BRIXOPDYGQCZFO-UHFFFAOYSA-N 4-ethylphenylsulfonic acid Chemical compound CCC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 BRIXOPDYGQCZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical group OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- -1 1-(2,2-dimethylpropionyloxy)ethyl Chemical group 0.000 abstract description 26
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 abstract 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 abstract 2
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 abstract 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=2C(S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=2C=2CCC(CC(O)=O)C=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- BDSDFCVDQUGOFB-XNCJUZBTSA-N (6s,7s)-7-amino-3-(methoxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H](N)[C@H]12 BDSDFCVDQUGOFB-XNCJUZBTSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- HOGISBSFFHDTRM-JWWVUAFXSA-N (6r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-(methoxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)NC(=O)C(=N/O)\C1=CSC(N)=N1 HOGISBSFFHDTRM-JWWVUAFXSA-N 0.000 description 3
- SFORYONNRMHMKL-QDPIBXHXSA-N 1-(2,2-dimethylpropanoyloxy)ethyl (6r)-7-amino-3-(methoxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC(COC)=C(C(=O)OC(C)OC(=O)C(C)(C)C)N2C(=O)C(N)[C@@H]12 SFORYONNRMHMKL-QDPIBXHXSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- NVEOVONPLNPXMB-UHFFFAOYSA-N 1-iodoethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(I)OC(=O)C(C)(C)C NVEOVONPLNPXMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSULOORXQBDPCU-UHFFFAOYSA-N 2-(trimethylazaniumyl)ethanehydrazonate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(=O)NN YSULOORXQBDPCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOSJKSGNLGONI-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RIOSJKSGNLGONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- VMWRXTLCJPKMEB-SJECBDQJSA-M sodium;(6r)-3-(methoxymethyl)-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C([O-])=O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 VMWRXTLCJPKMEB-SJECBDQJSA-M 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N (6r)-4-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BWZZQUDXEPADRH-JCPMGCNXSA-N 1-(2,2-dimethylpropanoyloxy)ethyl (6r)-3-(methoxymethyl)-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(=O)OC(C)OC(=O)C(C)(C)C)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 BWZZQUDXEPADRH-JCPMGCNXSA-N 0.000 description 1
- KNNUUKGCYYHKDF-JHXJAOOTSA-N 1-acetyloxyethyl (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-[(z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)\C=C/C)C(=O)OC(C)OC(C)=O)C(=O)C(=N/O)\C1=CSC(N)=N1 KNNUUKGCYYHKDF-JHXJAOOTSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MENJEMPGPUEASQ-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;propan-1-ol Chemical compound CCCO.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 MENJEMPGPUEASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTYUYVIGLIFCW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzenesulfonic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 XDTYUYVIGLIFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N Cefuroxime axetil Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(=O)OC(C)OC(C)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229910004039 HBF4 Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- YGUISPSIHWFROO-VDTVHQMFSA-N NC=1SC=C(N=1)/C(/C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(C(S2)C)OC)C(=O)O)C1=O)=N/O Chemical compound NC=1SC=C(N=1)/C(/C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(C(S2)C)OC)C(=O)O)C1=O)=N/O YGUISPSIHWFROO-VDTVHQMFSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000387 ammonium dihydrogen phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACBDNFPUXYGKPT-UHFFFAOYSA-N bromomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCBr ACBDNFPUXYGKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229950010227 cefotiam hexetil Drugs 0.000 description 1
- VVFDMWZLBPUKTD-ZKRNHDOASA-N cefotiam hexetil ester Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1N=C(N)SC=1)[C@H]1SCC=2CSC=3N(N=NN=3)CCN(C)C)N1C=2C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 VVFDMWZLBPUKTD-ZKRNHDOASA-N 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000007730 finishing process Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229950001413 metamfepramone Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 229950000033 proxetil Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
108435
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-kefem-4-karboksyylihappo-1-(2,2-dimetyylipropionyylioksi)-etyyli-esterin poolittomaznman diastereomeerin kiteisten hap-poadditiosuolojen valmistamiseksi 5
Keksintö koskee kaavan I mukaisen 7-[2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-(Z)-hydroksi-imino-asetamido]-3-metoksi-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-(2,2-dimetyylipropio-nyylioksi) -etyyliesterin poolittomamman diastereomeerien 10 kiteisiä suolessa imeytyviä suoloja .S.
N n C C 0 N H—|—^ u N-OH —CH2OCH3 j H 2 N b 0 I * C0,CH0CC(CH,), 15 2| π 55 I 0 ch3 sekä menetelmää niiden valmistamiseksi.
Saksalaisessa patenttihakemuksessa P 38 04 841 20 (EP-A-0 329 008) selostettiin 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yy- li)-2-(Z)-hydroksi-imino-asetamido]-3-metoksimetyyli-3- kefem-4-karboksyylihapon estereitä. Näistä on erityisen mielenkiintoinen kaavan I mukainen esteri, koska se imey- *;·\ tyy hyvin erilaisten eläinlajien suolessa ja lohkeaa imey- ·' 25 tymisen jälkeen kehossa olevien entsyymien vaikutuksesta .·. : jälleen nopeasti ja täydellisesti antibioottisesti aktii- ,·. » viseksi kefalosporiiniksi, jossa on vapaa karboksyyli- • < ^ ryhmä.
• t · Tähän liittyen saksalaisessa patenttihakemuksessa 30 P 39 19 259 (EP-A-0 402 806) selostettiin kaavan I mukai- t · ‘ * sen esterin ja sulfonihappojen stoikiometrisiä, kiteisiä suoloja, joiden etuna on parempi stabilisuutensa kaavan I mukaiseen vapaaseen emäkseen verrattuna.
,, ,, Kaavan I mukaisessa esterissä on asymmetrinen hii- 35 liatomi etyyliesteriryhmän 1-asemassa. Saksalaisessa pa- 2 Ί08435 tenttihakemuksessa O 39 19 259 selostetut suolat esiintyvät diastereomeerien seoksina.
Näihin verrattavia diastereomeerien seoksia on valmisteissa Cefotiem-Hexetil, Cefuroxim-Axetil, Cefpo-5 doxim-Proxetil ja BMY 28271.
Tähänastisten sellaisten kefem-esilääke-esterien suolessa imeytymisen mekanismiin liittyvien kokeiden perusteella etyyliesteriryhmän 1-aseman stereokemialla ei ole mitään vaikutusta suolessa imeytyvyyteen. Tämä voitiin 10 osoittaa kokeellisesti valmisteen Cefotiam-Hexetil diastereomeerien osalta (T. Nishimura ym., The Journal of Antibiotics, Voi. XL (1987) 81-90).
Sen vuoksi oli hyvin yllättävää, että kaavan I mukaisten erotettujen diastereomeerien suoloilla ilmeni sel-15 via eroavuuksia suolessa imeytymisen osalta siten, että paremmin imeytyvän diastereomeerien bio-käyttökelpoisuus osoittautui suuremmaksi kuin saksalaisessa patenttihakemuksessa P 39 19 259 selostetun diastereomeerien seoksen.
Tämän keksinnön kohteena ovat sen vuoksi yleis-20 kaavan II mukaiset poolittomammat diastereomeeripuhtaat suolat, joissa ryhmä =N-0H on syn-asemassa. Poolittomamman diastereomeerin esteriosassa on (IS)-konfiguraatio, jonka bio-käyttökelpoisuus on suurempi.
25 N n—C C 0 N H—ί— y n-o h ch2och5 x hx ii . : h 2r s o I * co,chocc(ch,)j
II
·.· o CH .
30 3 ’·“· Yleiskaavassa II HX merkitsee yksi- tai useampi- • · · emäksistä happoa, jolloin X voi olla epäorgaaninen tai , , orgaaninen, fysiologisesti vaaraton anioni.
Epäorgaanisena happona HX merkitsee esimerkiksi 35 stoikiometristä määrää happoja HC1, HBr, HJ, HBF4, HNO3, 3 108435 HCIO4, H2SO4 tai H3PO4. Orgaanisena happona HX merkitsee alifaattisia tai aromaattisia sulfonihappoja. Ensisijaisia ovat epäorgaaniset hapot HC1, HBr ja H2SO4, sekä orgaaniset hapot metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, 5 bentseenisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo ja 4-etyylibentseenisulfonihappo. Aivan erityisen ensisijaisia ovat bentseenisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo ja 4-etyylibentseenisulfonihappo.
Keksinnön kohteena ovat edelleen menetelmät yleis-10 kaavan II mukaisten poolittomampien diastereomeeristen yhdisteiden valmistamiseksi, jotka ovat tunnettuja siitä, että 1) valmistetaan yhdistettä, jolla on kaava 15 N n—C-C 0 N H-1 { (C6H5)jCHN-t^sJJ k-0C(C,H5)j -CH,0CHj ^ ♦ C0,CH0CC(CH,)< 2| Il I ° CH, 20 5 poolittomampi diastereomeeri erotetaan kromatografioi- malla, trityyliryhmät lohkaistaan, valmistetaan happgaddi-. tiotuotteet, tai ·;·; 2) kaavan II mukaisten diastereomeerien seoksesta 25 rikastetaan kiteyttämällä poolittomampi diastereomeeri, • · ; jossa *:lla on merkitty C-atomi on (IS)-konfiguraatiossa, • · · .* ! tai * · · * ·« 3) valmistetaan erotettujen diastereomeerien muo- * « · ** ' dossa välituoteyhdistettä, jolla on kaava 30
.·'··. η,ν-j-yS
-CH20CH3 |V
co2chocc(ch3)3
35 I II
I 0 ; ·; ch3 4 108435 jossa *:llä merkitty C-atomi on (IS)-konfiguraatiossa, ja muutetaan kaavan II mukaisiksi erillisiksi diastereo-meereiksi.
Menetelmässä 1 tarvittavan kaavan III mukaisen di-5 astereomeeriseoksen valmistus on jo selostettu saksalaisessa patenttihakemuksessa P 38 04 841.
Diastereomeerien erottaminen tapahtuu kromatogra-fioimalla silikageelillä tolueenin ja etyyliasetaatin muodostamalla liuottimena. Tolueenin suhdetta etikkaesteriin 10 voidaan vaihdella avarissa rajoissa ja on välillä 3:1 ja 20:1, jolloin alue 10:1 - 15:1 on ensisijainen. Erottamista varten yhtä osaa kohden erotettavaa seosta käytetään 20 - 80 osaa silikageeliä, jolloin ensisijainen määrä on 30 - 50 osaa.
15 Siten saadut kaavan III mukaiset puhtaat diaste- reomeerit muutetaan kaavan II mukaisiksi suoloiksi menetelmin, joita on selostettu diastereomeeriseoksen osalta jo saksalaisissa patenttihakemuksissa P 38 04 841 ja P 39 19 259.
20 Menetelmän 2 mukaisesti saadaan poolittomampaa kaavan II mukaista diastereomeeria myös kiteyttämällä di-astereomeeriseos orgaanisista liuottimista.
Tavallisissa uusintakiteytysolosuhteissa aine ·;·· liuotetaan liuottimeen kuumentamalla kiehuvaksi liuok- ··,·, 25 sessa. Kaavojen I ja II mukaiset yhdisteet liukenevat • « ,·, ; näissä olosuhteissa. Seuraavassa selostettu tapa mahdol- * · · ! listaa kuitenkin suolojen uudelleen kiteyttämisen.
• ·«
Yksi osa diastereomeeriseoksesta liuotetaan ensin *·* 1-5 osaan, ensisijaisesti 1-2 osaan orgaanista liuo- 30 tinta kuten esimerkiksi dimetyyliformamidiin tai dimetyy-·"* liasetamidiin. Siten saatu liuos tiputetaan 5-50 -ker- täiseen tilavuusmäärään orgaanista liuotinta (esim. alko-,···. hollin, esteriin, eetteriin, ketoniin, nitriiliin) kuten esim. metanoliin, etanoliin, n-propanoliin, iso-propano-. 35 liin, n-butanoliin, iso-butanoliin, tert-butanoliin, etyy- s 108435 liasetaattiin, butyyliasetaattiin, asetoniin, dietyylieet-teriin, di-isopropyylieetteriin ja asetonitriiliin. Erityisen ensisijainen on tällöin 10 - 20 -kertainen tila-vuusmäärä n-propanolia, iso-propanolia ja n-butanolia.
5 Tiputuksen kestoaika voi olla välillä 10 minuut tia - 2 tuntia, ensisijaisesti välillä 30 minuuttia - 1 tunti. Kiteytymisen täydellistämiseksi sekoitetaan vielä 1-18 tuntia, ensisijaisesti 3-6 tuntia. Lämpötilan pitäisi olla välillä 0-40 °C, jolloin se on ensisijai-10 sesti 20 - 25 °C.
Siten saadut suolat eristetään tavallisin laboratoriomenetelmin, kuten esim. suodattamalla, ja vapautetaan suurtyhjössä (< 1 torria) kuivausaineen, kuten fosfori-pentoksidin läsnäollessa niihin tarttuneista liuottimista.
15 Toistamalla useampaan kertaan edellä selostettu prosessi saadaan suolessa paremman imeytymiskyvyn omaavaa kaavan II mukaista diastereomeeria (HX:p-tolueenisulfoni-happo) puhtaassa muodossa.
Menetelmän 3 mukaisesti valmistetaan kaavan IV mu-20 kaista yhdistettä, kuten saksalaisessa patenttihakemuksessa P 38 04 841 on selostettu, diastereomeerien seoksena.
Diastereomeerit voidaan erottaa kiteyttämällä kaa- -.van V mukaisia suoloja.
'•''25 u >i : H2N-T“f 1 -C H ? 0 C H ,
·. ·; Cr t 2 3 x H Y V
co,chocc(ch.),
2I II
I o CHj 30 "·”· Yleiskaavassa V HY merkitsee yksi- tai \mmi useampiemäksistä happoa, jolloin Y voi olla epäorgaaninen .···. tai orgaaninen anioni.
Epäorgaanisena happona HY merkitsee esimerkiksi 35 happoja HCl, HBr, HJ, HF, HN03, HCl04, HSCN, H2SO4 tai 6 108435 H3PO4. Orgaanisena happona HY merkitsee alifaattisia tai aromaattisia sulfonihappoja, karboksyylihappoja ja fosfonihappoja. Siten voidaan käyttää esimerkiksi seuraavia orgaanisia happoja: bentseenisulfonihappo, p- 5 tolueenisulfonihappo, 4-etyylibentseenisulfonihappo, 4- klooribentseenisulfonihappo, 4-bromibentseenisulfonihappo, 2-mesityleenisulfonihappo, 4-bifenyylisulfonihappo, nafta-liini-1,5-disulfonihappo, metaanisulfonihappo, etaanisul-fonihappo, dodekyylisulfonihappo, kamferisulfonihappo, 10 oksaalihappo.
Ensisijaisina happokomponentteina on pidettävä happoja: HC1, HBr, bentseenisulfonihappo, p-tolueeni- sulfonihappo, 4-etyylibentseenisulfonihappo ja 4-bifenyylisulfonihappo .
15 Kaavan V mukaisen suolan valmistus tapahtuu yhdis tämällä kaavan IV mukaisen diastereomeeriseoksen liuos ja happokomponentin HY liuos. Orgaanisina liuottimina voidaan käyttää esim. estereitä, eettereitä, alkoholeja, ketoneja, hiilivetyjä, nitriilejä ja halogenoituja hiilivetyjä, sa-20 moin kuin niiden seoksia. Ensisijaisia liuottimia ovat esim. bentseeni, tolueeni, etyyliasetaatti, butyyliase-taatti, metanoli, etanoli, n-propanoli, iso-propanoli, . : tert.butanoli, di-isopropyylieetteri, asetonitriili, di- • kloorimetaani, asetoni ja niiden seokset.
25 Epäorgaanisten happojen liuottimina voidaan li- * · .·. : säksi käyttää vettä, jos orgaaninen liuotin on veden j kanssa sekoittuva. HCl:n ja HBr:n liuoksia orgaanisissa • ·« liuoksissa voidaan valmistaa esimerkiksi johtamalla niihin • * m ♦ · ( ‘ kloorivetyä tai bromivetyä tai myös asetyylihaloge- 30 nideista, fosforihalogenideista ja fosforioksihalogeni- * * deista ja alkoholista (halogeeni = Cl, Br).
*...· Tärkeätä diastereomeerin rikastumisen kannalta on .···. kaavan IV mukaisen emäksen suhde happokomponentteihin.
: Yhtä ekvivalenttia kohden diastereomeeriseosta tulisi 35 7 108435 käyttää 0,2 - 2,0, ensisijaisesti 0,3 - 1,0 ekvivalenttia happokomponenttej a.
Happokomponenttien lisääminen tapahtuu huoneenlämpötilassa. Happokomponenteista ja liuottimesta riippuen 5 sekoitetaan sen jälkeen saostumisen täydellistämiseksi vielä enintään 10 tuntia. Mahdollisesti saostumisen täydellistämiseksi on jäähdytettävä huoneenlämpötilan ja -78 °C:n välillä oleviin lämpötiloihin.
Suodattamisen jälkeen saadut suolat puhdistetaan 10 tarvittaessa edelleen kiteyttämällä. Tätä varten käytetään edellä selostettuja liuottimia ja niiden seoksia. Edullisimman liuottimen valinta riippuu käytettävistä happo-komponenteista. Siten esim. p-tolueenisulfonihapposuolaa varten sopivia ovat metanoli, etanoli, n-propanoli ja iso-15 propanoli.
Menetelmä on tunnettu siitä, että yleiskaavan IV mukaisten diastereomeerien saostaminen tapahtuu kahdessa perättäisessä osavaiheessa. Siten esimerkiksi yhdistämällä kaavan IV mukaisen diastereomeeriseoksen liuos happokompo-20 nentin HY liuoksen kanssa saostuu ensin yleiskaavan V mukainen vaikeampiliukoinen diastereomeeri, joka eristetään suodattamalla, ja sen jälkeen suodatusliuoksesta saostuu yleiskaavan V mukainen helppoliukoisempi diastereomeeri. ·;·· Perättäisissä osavaiheissa happokomponentti HY voi olla #'V; 25 sama tai erilainen, jolloin erilaisten happokomponenttien • · : HY lisäys järjestys on mielivaltainen. Siten voidaan esi- * · · ; merkiksi valitsemalla sopivasti happokomponentti HY saos- • · · taa ensin yleiskaavan IV mukainen poolisempi diastereo-
« » I
* meeri tai yleiskaavan IV mukainen poolittomampi diaste-30 reomeeri vaikeampiliukoisena suolana.
’ * Valitsemalla happokomponentti molempia kaavan V
• « · mukaisia diastereomeereja voidaan saada puhtaassa muodos- .*··. sa. Siten saadaan esim. käyttämällä kloorivetyä tai bromi- .: vetyä poolisempaa diastereomeeria, kun taas käytettäessä • 35 bentseenisulfonihappoa, 4-etyylibentseenisulfonihappoa, • « « 3 108435 bifenyyli-sulfonihappoa tai p-tolueenisulfonihappoa poolittomampaa diastereomeeria.
Vaihtoehtoisesti kaavan IV mukaisia diastereomee-riseoksia voidaan saada myös lähtemällä kaavan VI 5 mukaisista yhdisteistä.
κ.ην^ί X—C H 2 0 C H 3 Yl ° I * 10 C0,CH0CC(CH3)3
II
o ch3
Ryhmä R1 merkitsee tällöin peptidikemiassa 15 tavallista aminosuojaryhmää, kuten esim. formyyliryhmää, tert-butoksikarbonyyliryhmää, fenoksiasetyyliryhmää, fenyyliasetyyliryhmää, allyylioksikarbonyyliryhmää, bents-yylioksikarbonyyliryhmää ja 4-nitrobentsyylioksikarbon-yyliryhmää.
20 Suojaryhmien lohkaisu tapahtuu sinänsä tunnetuin menetelmin. Siten formyyliryhmä ja tert-butyylioksikarbo-nyyliryhmä esimerkiksi voidaan lohkaista hapolla. Fenoksi-asetyyliryhmä ja fenyyliasetyyliryhmä voidaan lohkaista esimerkiksi fosforipentakloridilla tai myös entsymaatti-25 sesti penisilliiniasylaaseilla. Allyylioksikarbonyyliryh- • « : män yhteydessä lohkaisu voi tapahtua yhdisteellä • * .·. : Pd [P (C6H5) 3] 4 Bentsyylioksikarbonyyliryhmä ja 4-nitro- * I» ,··/ bentsyylioksikarbonyyliryhmä voidaan poistaa hydrogeno- • · « lyyttisesti.
30 Lohkaistaessa fenoksiasetyyliryhmä tai fenyyliase tyyliryhmä fosforipentakloridilla, saadaan nopean viimeis- • * φ ...* telyn yhteydessä rikastetussa muodossa polaarisempaa di- astereomeeria hydrokloridina myös ilman kloorivetylisäys-: tä. Kloorivetylähteenä toimivat viimeistelyn yhteydessä 35 9 108435 poistumattomat fosforihappoesterikloridit, joista vapautuu hitaasti kloorivetyä.
Lähtemällä kaavan VI mukaisista yhdisteistä voidaan myöskin päätyä kaavan V mukaisiin diastereo-5 meeripuhtaisiin yhdisteisiin, suorittamalla ensin diastereomeerien erottaminen ja lohkaisemalla sitten suojaryhmä. Diastereomeerien erottaminen voi tapahtua kiteyttämällä tai kromatografioimalla, jolloin täsmälliset olosuhteet riippuvat suojaryhmästä R1. Jos R1 esim. on 10 fenoksiasetyyliryhmä, diastereomeerit voidaan erottaa kromatografioimalla silikageelillä orgaanisella liuo-tinseoksella.
R 2 H C = N—|—{ > CH20CH3 y i | co,chocc(ch3)3 2 n o ch3 20
Edelleen vaihtoehtoisessa kaavan IV mukaisten puhtaiden diastereomeerien valmistusmenetelmässä lähdetään kaavan VII mukaisista Schiffin emäksistä, joissa R2 mer-kitsee fenyyli- tai naftyylitähdettä, jossa voi olla sub-25 stituenttina (C1-4)-alkyyli, fenyyli, metoksi, halogeeni, :*·,· (esim. F, Br, Cl, J) tai nitro.
• · : Kaavan VII mukaisten Schiffin emästen diastereo-
* M
meeriseos erotetaan joko kromatografioimalla, esim. silikageelillä, tai f raktiokiteyttämällä. Schiffin emästen . 30 lohkaiseminen takaisin puhtaiksi kaavan IV mukaisiksi di- • · « » « astereomeereiksi tapahtuu sinänsä tunnetuin menetelmin, « | ···’ esim. happamen hydrolyysin avulla tai Girard-T-reagenssia . käyttäen.
• · * : Lähtemällä kaavan V mukaisista diastereomeeripuh- 35 täistä suoloista valmistetaan tunnetuin menetelmin kaavan 108435 ίο IV mukaisia diastereomeeriemäksiä ja nämä muutetaan, kuten saksalaisissa patenttihakemuksissa P 38 04 841 ja P 39 19 259 on selostettu, kaavan II mukaisiksi diaste-reomeerisuoloiksi.
5 Tämän keksinnön hyödyllisyys perustuu kaavan II
mukaisen poolittomamman diastereomeerin parempaan imeytymiseen suolessa, kuten taulukossa 1 p-tolueenisulfo-nihapposuolan osalta osoitetaan.
10 Taulukko 1
Diastereomeerikoostumus Takaisinsaantierät (neljän kokeen keskiarvo) 15 Diastereomeeri 1 67,7 % esimerkistä 1
Diastereomeeri 2 19,7 % esimerkistä 2
Diastereomeeriseos 39,2 20 (suhde 1/1)
Taulukko 1 esittää 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2- (Z)-hydroksi-imino-asetamido]-3-metoksimetyyli-3-kefem-4- karboksyylihapon takaisinsaantieriä (0 - 24 tuntia) koi- . ·': 25 rien virtsassa (n = 4) sen jälkeen kun suun kautta on an- ·*·.· nettu 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(Z)-hydroksi-imino- • · asetamido] -3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo-l- * · (2,2-dimetyylipropionyylioksi) -etyyliesteri-p-tolueenidi- 4 I i sulfonaattia (annos: 10 mg/kg bakteerinvastaisesti aktii- 30 visen vaikutusaineen osalta laskien). Vaikutusainemäärä virtsassa määritettiin mikrobiologisesti agaridiffuu- ♦ · *·* siokokeen avulla käyttämällä Mueller-Hinton-agaria (jossa ; *'10 % lampaan verta) ja Streptococcus pyogenes A77:ää : koealkiona.
35 11 108435
Yleiskaavan II mukaisia keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan tavallisten farmaseuttisten valmisteiden muodossa, kuten esim. kapseleina, tabletteina, jauheina, siirappeina tai suspensioina suun kautta. Annos riippuu 5 potilaan iästä, oireista ja kehon painosta samoin kuin hoidon kestosta. Se on kuitenkin yleensä välillä noin 0,1 g ja noin 5 g päivässä, ensisijaisesti välillä noin 0,2 ja noin 3 g päivässä. Yhdisteitä annetaan ensisijaisesti jaettuina annoksina, esimerkiksi 2-4 kertaa päi-10 vässä, jolloin yksityinen annos voi sisältää esimerkiksi välillä 50 ja 500 mg vaikutusainetta.
Suun kautta annettavat valmisteet voivat sisältää tavallisia kantaja-aineita ja/tai laimennusaineita. Siten esimerkiksi kapseleissa tai tableteissa tulevat kysymyk-15 seen sideaineet, kuten esim. gelatiini, sorbitoli, poly-vinyylipyrrolidoni tai karboksimetyyliselluloosa, laimen-nusaineet, kuten esim. laktoosi, sokeri, tärkkelys, kal-siumfosfaatti tai polyetyleeniglykoli, liukuaineet, kuten esim. talkki tai magnesiumstearaatti. Nestemäisiksi val-20 misteiksi soveltuvat esim. vesi- tai öljysuspensioina siirapit ja näiden kaltaiset valmistemuodot.
Seuraavien keksinnön mukaisesti valmistettavissa '···' olevien kaavan I mukaisten yhdisteiden, 7-[2-(2-amino- ' 1 tiatsol-4-yyli)-2-(Z)-hydroksi-imino-asetamido]-3-metoksi- ; 25 metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-(2,2-dimetyylipropio- * · nyylioksi) -etyyliesterien, diastereomeenpuhtaiden suolo- :*·.,· jen suoritusesimerkkien tarkoituksena on valaista edelleen • · ;'j*. keksintöä, sen kuitenkaan rajoittumatta niihin.
Suoritusesimerkki 1: ,e>t; 30 Esivaihe: • t ... 2- (2-trityyliaminotiatsol-4-yyli) -2- (Z) -trityyli- ”* oksi-iminoetikkahappokloridi * · «
Liuokseen, jossa on 42,0 g (54 mmoolia) 2-(2-tri-tyyliaminotiatsol-4-yyli)-2-(Z)-trityylioksi-iminoetikka-35 happoa-trietyyliammoniumsuolaa 400 ml:ssa vedetöntä mety- 12 108435 leenikloridia, tiputetaan -70 °C:ssa 30 minuutin aikana 11,4 g (55 imnoolia) fosforipentakloridia liuotettuna 200 ml:aan vedetöntä metyleenikloridia siten, että sisälämpötila ei kohoa -50 °C:n yläpuolelle. Edelleen 60 mi-5 nuuttia -70 °C:ssa pitämisen jälkeen liuotin poistetaan vakuumissa, jolloin hauteen lämpötila ei saa nousta 30 °C:n yläpuolelle. Tämän jälkeen kuivataan vielä lyhyen ajan suurtyhjössä. Siten saatu raakatuote liuotetaan 100 ml:aan vedetöntä metyleenikloridia ja käytetään suo-10 raan asylointiin.
Vaihe 1: 3-metoksimetyyli-7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(Z)-trityylioksi-iminoasetamido]-3-kefem-4-karbok-syylihappo-1-(2,2-dimetyylipropionyylioksi)-15 etyyliesteri
Suspensioon, jossa on 14,0 g (57 mmoolia) 7-amino- 3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa 160 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia, lisätään 0 °C:ssa hitaasti 9,5 ml (64 mmoolia) DBU:ta ja sekoitetaan 30 min.
20 0 °C:ssa. Sitten lisätään 20,8 g (81 mmoolia) 2,2-dimetyy- lipropionihappo-l-jodietyyliesteriä, sekoitetaan vielä 30 minuuttia 0 °C:ssa ja annetaan sitten lämmetä 30 minuutin aikana huoneenlämpötilaan. Uudelleen 0 °C:seen jäähdyttä- ' ' misen jälkeen lisätään tiputtamalla raaka 2-(2-trityyli- : '.· 25 aminotiatsol-4-yyli)-2-(Z)-trityylioksi-iminoetikkahappo- • · kloridi (~ 54 mmoolia) liuotettuna 100 ml:aan metyleeni-kloridia ja sekoitetaan sitten vielä 2 tuntia 0 °C:ssa.
• ·
Reaktioseos haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin. Pestään peräkkäin 5-prosent-30 tisella natriumtiosulfaattiliuoksella, kyllästetyllä nat- « · ... riumvetykarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä keittosuo- *“ laliuoksella, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatil- la ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Raaka tuote puhdis-v: tetaan kromatografioimalla silikageelillä (35 - 70 pm) • · 35 108435 13 (kolonni: 50 cm x 8,5 cm, tolueeni/etyyliasetaatti = 5/1). Diastereomeerejä on läsnä suhteessa 1/1.
Vaihe 2:
Diastereomeerien kromatograafinen erottaminen 5 17 g diastereomeeriseosta kromatografioidaan sili- kageelillä (35 - 70 μ, kolonni: 46 x 7,5 cm) tolueeni/-etyyliasetaattiseoksella (15/1) ja virtausnopeuden ollessa 50 ml/min. Vakuumissa kuiviin haihduttamisen jälkeen saadaan 6,0 g polaaritonta diastereomeeria 1 ja 4,5 g polaa-10 rista diastereomeeria 2.
Diastereomeeri 1:
Ri (tolueeni/etyyliasetaatti = 5/1): 0,48 iH-NMR (DMSO-de, 270 MHz): δ = 1,15 (s, 9H, C(CH3)3); 1,50 (d, 3H, OCH(CH3)O) ; 3,20 (s, 3H, OCH3) ; 3,57 (AB-systeemi, 15 2H, SCH2) ; 4,15 (s, 2H, CH20) ; 5,25 (d, 1H, H-6) ; 5,89 (dd, 1H, H-7) ; 6,59 (s, 1H, tiatsoli-H) ; 6,89 (q, 1H, OCH(CH3)0); 7,12 - 7,37 (m, 30H, aromaatti-H) ; 8,75 (s, 1H, NH); 9,90 (d, 1H, amidi-NH).
Diastereomeeri 2: 20 Ri (tolueeni/etyyliasetaatti = 5/1): 0,40 1H-NMR (CDCI3, 270 MHz): δ = 1,22 (s, 9H, C(CH3)3); 1,56 (d, 3H, OCH (CH3) 0) ; 3,30 (s, 3H, OCH3) ; 3,39 (AB-systeemi, 2H, SCH2) ; 4,27 (s, 2H, CH20) ; 5,05 (d, 1H, H-6); 6,04 ' 1 (dd, 1H, H-7); 6,41 (s, 1H, tiatsoli-H); 6,75 (s, 1H, NH); ;"V 25 7,04 (q, 1H, OCH(CH3)0); 7,10 - 7,44 (m, 30H, • · I aromaatti-H) .
Vaihe 3:
« I
7- [2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2- (Z) -hydroksi-imino- asetamido]-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksyyli- .,t#; 30 happo-1-(2,2-dimetyylipropionyylioksi)-etyylieste- • · ri • ·
Diastereomeeri 1:
Liuokseen, jossa on 6,0 g (5,9 mmoolia) vaiheen 2 diastereomeeria 1 15 ml:ssa muurahaishappoa, lisätään ti-35 puttamalla 3 ml vettä. Ensin sekoitetaan 90 minuuttia huo- « · 14 1U8435 neenlämpötilassa ja sitten 30 minuuttia 0 °C:ssa. Saostunut trifenyylikarbinoli suodatetaan erilleen ja pestään sen jälkeen pienellä määrällä muurahaishappo/vesi -seosta (5/1). Yhdistettyihin suodoksiin lisätään 60 ml etyyliase-5 taattia ja 20 ml vettä. Jäähauteessa jäähdyttäen pH säädetään 2-norm. natronlipeällä arvoon 3,0. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään kaksi kertaa 50 ml:n erillä vettä ja uudelleen 50 ml:11a vettä. Lisäämällä 40-prosenttista nat-ronlipeää pH säädetään arvoon 6,5, jolloin sisälämpötila 10 ei saa kohota suuremmaksi kuin 10 °C. Erottamisen jälkeen orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuu-missa neljänteen osaan alkutilavuudestaan. Siten saatu liuos tiputetaan 150 ml:aan di-isopropyylieetteriä. 60 mi-15 nuutin ajan edelleen sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa tuote imetään erilleen, pestään sitten di-isopropyy-lieetterillä, kuivataan ensin 18 tuntia ilmassa ja sitten vakuumissa fosforipentoksidilla. Saanto: 1,7 g (54 %) . 1H-NMR (DMSO-de, 270 MHz): δ = 1,15 (s, 9H, C(CH3)3); 1,48 20 (d, 3H, OCH (CH3) 0) ; 3,20 (s, 3H, OCH3) ; 3,55 (AB-systeemi, 2H, SCH2) ; 4,13 (s, 2H, CH20) ; 5,21 (d, 1H, H-6) ; 5,85 (dd, 1H, H-7) , 6,65 (s, 1H, tiatsoli-H) ; 6,87 (q, 1H, '; OCH (CH3) 0) ; 7,11 (s, 2H, NH2) ; 9,47 (d, 1H, amidi-NH); 11,28 (s, 1H, NOH) .
: '.· 25 Diastereomeeri 2:
Samoin annetaan 4,5 g (44 mmoolia) vaiheessa 2 saatua di-: ·.: astereomeeria 2 reagoida. Saanto: 1,7 g (71 %) .
^-NMR (DMSO-de, 270 MHz): δ = 1,16 (s, 9H, C(CH3)3); 1,49 (d, 3H, OCH(CH3)0); 3,20 (s, 3H, 0CH3) ; 3,55 30 (AB-systeemi), 2H, SCH2) ; 4,12 (s, 2H, CH20) ; 5,19 (d, 1H, ... H-6); 5,82 (dd, 1H, H-7); 6,66 (s, 1H, tiatsoli-H); 6,93 *" (q, 1H, OCH (CH3) 0) ; 7,10 (s, 2H, NH2) ; 9,45 (d, 1H, amidi-NH); 11,29 (s, 1H, NOH).
15 1 08435
Vaihe 4: 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(Z)-hydroksi-imino-asetamido]-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksyyli-happo-1-(2,2-dimetyylipropionyylioksi)-etyylieste-5 ri-p-tolueenisulfonaatti
Diastereomeeri 1:
Suspensioon, jossa on 1 g (1,85 mmoolia) vaiheen 3 diastereomeeria 1 35 ml:ssa n-propanolia, lisätään 383 mg (2,0 mmoolia) p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia 10 1 ml:ssa n-propanolia. Kiinteä aine liukenee ja muutaman minuutin kuluttua suola alkaa kiteytyä. Sekoitetaan vielä tunnin ajan huoneenlämpötilassa, sitten tuote suodatetaan erilleen ja pestään 5 ml:11a n-propanolia ja 10 ml:11a di-isopropyylieetteriä. Ensin kuivataan 18 tuntia ilmassa ja 15 sitten suurtyhjössä kalsiumkloridin ja parafiinin päällä. Saanto: 1,09 g (83 %).
[α]β° = + 48,8 (c = 1, metanoli)
Sp. > 200°C (hajoten) 'H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): 6 = 1,15 (s, 9H, C(CH3)3); 1,48 20 (d, 3H, 0CH(CH3 )0); 2,29 (s, 3H, aryyli-CH3); 3,20 (s, 3H, 0CH3); 3,59 (AB-systeemi, 2H, SCH2); 4,14 (s, 2H, CH20); 5,24 (d, 1H, H-6); 5,85 (dd, 1H, H-7); 6,82 (s, 1H, tiat- '· ·* soli-H); 6,87 (q, 1H, OCH(CH3)0); 7,08 - 7,15 ja 7,45 - 7,52 (2 x m, 2 x 2H, aromaatti-H); 8,0 - 8,8 (br, 3H, : 25 NH3); 9,67 (d, 1H, amidi-NH); 12,04 (s, 1H, NOH).
• * i.’·· Diastereomeeri 2: Lähtemällä 1,6 g:sta (2,5 mmoolia) vaiheen 3 diastereomee- ria 2 valmistettiin kiteyttämällä 15 ml:sta n-propanolia p-tolueenisulfonihapposuolaa. Saanto: 1,4 g (66 %).
....: 30 [α]β° = + 12,7 (c = 1, metanoli) • * .··♦. Sp. > 200 °C (hajoten) 1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): δ = 1,17 (s, 9H, C(CH3)3); 1,49 (d, 3H, OCH (CH3) 0); 2,29 (s, 3H, aryyli-CH3); 3,21 (s, 3H, • : 0CH3); 3,57 (AB-systeemi, 2H, SCH2); 4,13 (s, 2H, CH20); . ·. 35 5,22 (d, 1H, H-6); 5,82 (dd, 1H, H-7); 6,85 (s, 1H, 1fi 108435 16 tiatsoli-H); 6,94 (q, 1H, OCH(CH3)0); 7,08 - 7,16 ja 7,45 - 7,52 (2 x m, 2 x 2H, aromaatti-H); 8,4-8,9 (br, 3H, NH3); 9,68 (d, 1H, amidi-NH); 12,12 (s, 1H, NOH). Suoritusesimerkki 2: 5 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(Z)-hydroksi-imino- asetamido]-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksyyli-happo-l-(2,2-dimetyylipropionyylioksi)-etyylieste-ri-p-tolueenisulfonaatti (diastereomeeri 1) 50 g (70 mmoolia) 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-10 ( Z )-hydroksi-iminoasetamido] -3-metoksimetyyli-3-kefem-4- karboksyylihappo-l-(2,2-dimetyylipropionyylioksi)-etyyli-esteri-p-tolueenisulfonaattia (diastereomeeri 1/diastereo-meeri 2 = 63/37) liuotetaan varovaisesti lämmittämällä 65 ml:aan dimetyyliasetamidia. Tunnin kuluessa liuos tipu-15 tetaan 450 ml:aan n-propanolia. Kiteytymisen täydellistä-miseksi sekoitetaan vielä 4 tuntia huoneenlämpötilassa, tuote suodatetaan erilleen, pestään peräkkäin n-propano-lilla ja di-isopropyylieetterillä ja kuivataan ensin ilmassa ja sitten vakuumissa fosforipentoksidin päällä. 20 Saanto: 29,5 g (59 %, diastereomeeri 1/diastereomeeri 2 = 79/21).
Edelleen kolmen kiteytyksen jälkeen kulloinkin 65 ml:sta dimetyyliasetamidia ja 450 ml:sta n-propanolia ' ' saadaan 8,0 g (25 %) diastereomeeria 1 puhtaudeltaan yli : ’.· 25 97 %.
• · :/·: Spektroskooppiset arvot vastaavat suoritusesimerkin 1 diastereomeerin arvoja. Diastereomeerisuhde määritetään HPLC:n avulla (LiChrospher 60, RP-select B, 125 x 4 mm, metanoli/vesi = 5/6, jossa 0,12 % ammoniumdivetyfosfaat- ....: 30 tia, pH = 2,3; virtausnopeus: 1 ml/min; detektio, • · .··· Λ = 228 nm; retentioajat: diastereomeeri 1: 14,6 min., diastereomeeri 2: 11,7 min).
* · « 17 1 08 435
Suoritusesimerkki 3:
Vaihe 1:
Natrium-3 -metoksimetyyli-7- f enoksiasetamido-3-ke-fem-4-karboksylaatti 5 Natriumsuolaa saadaan karboksyylihaposta (Fujimoto ym., J. Antibiotics XL (1987) 370-84).
50,3 g (133 mmoolia) karboksyylihappoa ja 11,7 g (140 mmoolia) natriumvetykarbonaattia sekoitetaan 900 ml:n kanssa vettä. Suodattamisen ja jäädytyskuivauksen jälkeen 10 saadaan natriumsuolaa. Saanto: 47,8 g (67 %).
1H-NMR (D20, 270 MHz): δ = 3,28 (s, 3H, OCH3); 3,42 (AB-systeemi, 2H, SCH2); 4,16 (AB-systeemi, 2H, CH20); 4,72 (AB-systeemi, 2H, 0CH2C0); 5,12 (d, 1H, H-6); 5,67 (d, 1H, H-7); 6,98-7,12 ja 7,32-7,42 (2 x m, 5H, aromaatti-H).
15 Vaihe 2: 3-metoksimetyyli-7-fenoksiasetamido-3-kefem-4-karb-oksyylihappo-1-(2,2-dimetyylipropionyylioksi)-etyy-liesteri
Seokseen, jossa on 42,8 g (107 mmoolia) natrium-3- 20 metoksimetyyli-7-fenoksiasetamido-3-kefem-4-karboksylaat- tia 430 ml;ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään 25,7 g (100 mmoolia) 2,2-dimetyylipropionihappo-l-jodietyylieste- riä. Reaktioseosta sekoitetaan vielä tunnin ajan huoneen- ‘ ‘ lämpötilassa ja kaadetaan sitten seokseen, jossa on 2,5 : \* 25 litraa vettä ja 1,5 litraa etyyliasetaattia. Vesifaasi • * ·*/..* uutetaan vielä kerran etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaa- :*·.· niset faasit pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, • * kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Saanto: 50,3 g (98 %, diastereomeeri 1/diaste-30 reomeeri 2 = 50/50).
« ·
Vaihe 3: ♦ « T Kromatograafinen diastereomeerien erottaminen
Vaiheessa 2 saatu diastereomeeriseos erotetaan kes- '· : kipainekromatografiointia käyttäen (silikageeli: 35 18 1 08435 70 μπι, 1 g ainetta 40 g: 11a silikageeliä: tolueeni/etyyli-asetaatti/di-isopropyylieetteri = 120/15/6). Diastereomeeri 1: 1H-NMR (DMS0-d6, 270 MHz): δ = 1,14 (s, 9H, C(CH3)3); 1,48 5 (d, 3H, OCH(CH3)0); 3,21 (s, 3H, OCH3); 3,59 (AB-systeemi, 2H, SCH2); 4,14 (s, 2H, CH20); 4,52 (d, 2H, OCH2CO); 5,18 (d, 1H, H-6); 5,78 (dd, 1H, H-7); 6,87 (q, 1H, OCH(CH3)0); 6,9-7,.0 ja 7,25-7,32 (2 x m, 5H, aromaatti-H); 9,13 (d, 1H, amidi-NH).
10 Diastereomeeri 2: 1H-NMR (DMS0-d6), 270 MHz): δ = 1,17 (s, 9H, C(CH3)3); 1,49 (d, 3H, OCH (CH3) 0); 3,22 (s, 3H, OCH3); 3,60 (AB-systeemi, 2H, SCH2); 4,13 (s, 2H, CH20); 4,52 (d, 2H, OCH2CO); 5,18 (d, 1H, H-6); 5,75 (dd, 1H, H-7); 6,90-6,99 (m, 4H, aro- 15 maatti-H ja OCH(CH3)0); 7,20-7,32 (m, 2H, aromaatti-H); 9,12 (d, 1H, amidi-NH).
Vaihe 4: 7-amino-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihap- po-1-(2,2-dimetyylipropionyylioksi)-etyyliesteri 20 Diastereomeeri-1-(p-tolueenisulfonaatti ):
Liuokseen, jossa on 3,93 g (7,8 mmoolia) vaiheen 3 diastereomeeria 1 ja 1,07 ml (8,45 mmoolia) N,N-dimetyyli- aniliinia 39 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, lisätään ‘ ‘ -40 °C:ssa tiputtamalla 1,94 g (9,32 mmoolia) fosforipen- : 25 takloridia 32 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia, jolloin • · ϊ/.j sisälämpötila ei saisi kohota suuremmaksi kuin -25 °C.
2 tunnin kuluessa lämpötilan annetaan kohota -10 °C:seen • · ja sitten lisätään yhtenä eränä 19,4 ml isobutanolia.
♦ 10 minuutin kuluttua reaktioliuos kaadetaan 250 ml:aan 30 kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja 250 ml:aan • · ^...^ etyyliasetaattia ja orgaaninen faasi erotetaan mahdolli- *1* simman nopeasti. Vesifaasi uutetaan vielä kerran etyyli- ♦ »» asetaatilla. Sitten yhdistetyt orgaaniset faasit pestään '· 1 kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan magnesium- 35 sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös ie 1 08435 liuotetaan 5 ml:aan etyyliasetaattia ja siihen lisätään liuos, jossa on 1,47 g (7,74 mmoolia) p-tolueenisulfoni-happo-monohydraattia 10 ml:sssa etyyliasetaattia. Tuote suodatetaan erilleen, pestään etyyliasetaatilla ja kuiva-5 taan vakuumissa fosforipentoksidin päällä. Saanto: 2,57 g (61 %).
^-NMR (DMS0-d6, 270 MHz): δ = 1,15 (s, 9H, C(CH3)3); 1,48 (d, 3H, OCH(CH3)0); 2,29 (s, 3H, aryyli-CH3); 3,23 (s, 3H, 0CH3); 3,69 (AB-systeemi, 2H, SCH2); 4,16 (s, 2H, CH20); 10 5,24 ja 5,28 (2 x d, 2 x 1H, H-6 ja H-7); 6,87 (q, 1H, 0CH(CH3)0); 7,12 (d, 2H, aromaatti-H); 7,49 (d, 2H, aro-maatti-H); 8,88 (s, 2H, NH2).
Diastereomeeri-2-hydrokloridi: Lähtemällä 506 mg:sta (1 mmoolia) vaiheen 2 diaste-15 reomeeria 2 lohkaistaan samalla tavalla fenoksiasetyyli-ryhmä. Diastereomeeri 2 kiteytyy hydrokloridina etyyliasetaatista. Saanto 223 mg (55 %).
1H-NMR (DMS0-d6, 270 MHz): δ = 1,17 (s, 9H, C(CH3)3); 1,49 (d, 3H, OCH (CH3) 0); 3,24 (s, 3H, OCH3); 3,68 (AB-systeemi, 20 2H, SCH2); 4,20 (s, 2H, CH20); 5,21 ja 5,25 (2 x d, 2 x 1H, H-6 ja H-7); 6,93 (q, 1H, 0CH(CH3)0); 9,18 (s, 2H, NH2). Vaihe 5: 3-metoksimetyyli-7-[2-(2-trityyliaminotiatsoli-4- ’ ' yyli )-2-(Z)-trityylioksi-iminoasetamido-3-kefem-4- : 25 karboksyylihappo-l-(2,2-dimetyylipropionyylioksi)- • · Σ/·· etyyliesteri (diastereomeeri 1) 1,5 g (2,75 mmoolia) vaiheen 4 diastereomeeri-1- • · tosylaattia suspendoidaan 100 ml:aan etyyliasetaattia ja 30 ml:aan vettä. Voimakkaasti sekoittaen pH säädetään ....: 30 0 °C:ssa kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella • ♦ #...^ arvoon 6,5. Orgaaninen faasi pestään peräkkäin 30 ml:n Ί* erillä vettä ja kyllästettyä keittosuolaliuosta, kuivataan * * * ·.,,·* natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa.
: Saanto: 1,03 g (98 %).
• · 20 1 08435
Kuten suoritusesimerkissä 1 on selostettu 1,81 g (2,3 mmoolia) 2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2-(Z)-tri-tyylioksi-iminoetikkahappotrietyyliammoniumsuolaa muutetaan happokloridiksi.
5 Liuokseen, jossa on 880 mg (2,3 mmoolia) esteriä 10 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia, tiputetaan -5 °C:ssa happokloridi 8 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia. 2 tunnin kuluttua jatkokäsitellään kuten suoritusesi-merkissä 1 on selostettu. Raakatuotteen kromatografioinnin 10 jälkeen tolueeni/etyyliasetaattiseoksella (5/1) saadaan diastereomeeripuhdasta tuotetta. Saanto: 2,38 g (99 %).
Spektroskooppiset arvot vastaavat suoritusesimerkin 1 diastereomeerin 1 arvoja. Jatkoreaktiot suoritetaan kuten siinä on selostettu.
15 Suoritusesimerkki 4: 7-amino-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihap-po-1- ( 2,2-dimetyylipropionyylioksi ) -etyyliesteri, diastereomeeri-l-tosylaatti ja diastereomeeri-2-hydrokloridi 20 Kuten suoritusesimerkin 3 vaiheen 4 osalta on se lostettu, fenoksiasetyyliryhmän lohkaisu suoritetaan lähtemällä 3,03 g:sta (6 mmoolia) 3-metoksimetyyli-7-fenoksi-' ·' asetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-(2,2-dimetyylipro- ‘ pionyylioksi)-etyyliesteriä (diastereomeeri 1/diastereo- .* .· 25 meeri 2 = 52/48). Kuivatut orgaaniset faasit haihdutetaan J.*·· 10 mlrksi. Jäähdyttämällä 0 °C:seen diastereomeeri 2 saos- tuu hydrokloridina ja suodatetaan erilleen (saanto: 759 mg :*·*; = 31 %). Emäliuokseen lisätään 1,13 g (5,9 mmoolia) p-to- lueenisulfonihappo-monohydraattia 5 ml:ssa etyyliasetaat- ....: 30 tia. Saostunut tolueenisulfonihapposuola suodatetaan eril- • * ^...^ leen, pestään pienellä määrällä etyyliasetaattia ja kuiva- T taan vakuumissa fosforipentoksidin päällä. Saanto: 667 mg (23 %).
"· Diastereomeerin 1 pitoisuus HPLC:n perusteella on 35 yli 97 prosenttia (HPLC: LiChrospher 100 RP-18, 5 pm, • < 2i 1 08435 125 x 4 mm, virtausnopeus 1 ml/min., detektio, A= 254 nm, vesi/metanoli = 52/48, jossa 0,1 % ammoniumasetaattia, retentioajat: diastereomeeri 1: 12,1 min., diastereomee-ri 2: 11,8 min). Välivaiheen muuttamista lopputuotteeksi 5 selostettiin jo edellä mainituissa suoritusesimerkeissä.
Suoritusesimerkki 5: 7-amino-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihap- po-l-( 2,2-dimetyylipropionyylioksi )-etyyliesteri, diastereomeeri-1-p-tolueenisulfonaatti 10 Suspensioon, jossa on 4,88 g (20 mmoolia) 7-amino- -3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa 200 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia, lisätään 0 °C:ssa 3,12 ml (21 mmoolia) DBU:ta. Lievästi samentuneeseen, keltaiseen liuokseen lisätään 4,99 g (24 mmoolia) 2,2-dimetyylipro- 15 pionihappo-l-bromimetyyliesteriä ja sitten sekoitetaan 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioliuos kaadetaan 600 ml:aan kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja 800 ml:aan metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natrium- 20 sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Raakatuote (9,3 g) liuotetaan 15 ml:aan etyyliasetaattia ja siihen lisätään 1,9 g (10 mmoolia) p-tolueenisulfonihappo-mono- hydraattia 10 ml:ssa etyyliasetaattia. Saostunut tuote suodatetaan erilleen, pestään di-isopropyylieetterillä ja 25 kuivataan vakuumissa. Saanto: 3,95 g (36 %) seosta diaste- *.**: reomeeri 1/diastereomeeri 2 = 85/15.
* ·
Kiteyttämällä suola uudelleen n-propanolista saa- : ί : daan puhdasta diastereomeeria 1, jonka annetaan edelleen selostetulla tavalla.
....: 30 Suoritusesimerkki 6: « « ,···, 7-amino-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihap- *·’ po-1- ( 2,2-dimetyylipropionyylioksi ) -etyyliesteri, diastereomeeri-l-tosylaatti ja diastereomeeri-2-· hydrokloridi 22 1 08435
Kuten suoritusesimerkissä 5 on selostettu, 4,88 g:sta (20 mmoolia) 7-amino-3-metoksimetyyli-3-kefem- 4-karboksyylihappoa valmistetaan raakatuotetta. Siten saatu öljy liuotetaan 20 ml:aan etyyliasetaattia ja siihen 5 lisätään vastavalmistettua liuosta, jossa on 0,65 ml (9,2 mmoolia) asetyylikloridia ja 1,07 ml (18,4 mmoolia) etanolia 5 ml:ssa etyyliasetaattia. Jäähauteessa saostuva hydrokloridi suodatetaan erilleen, pestään etyyliasetaatilla ja kuivataan. Saanto: 2,57 g (32 %) seosta diaste-10 reomeeri 1/diastereomeeri 2 = 22/78.
Suodokseen lisätään liuos, jossa on 1,75 g (9,2 mmoolia) p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia 8 ml:ssa etyyliasetaattia ja saostunut sakka suodatetaan erilleen. Saanto: 1,15 g (16 %) seosta diastereomeeri 1/-15 diastereomeeri 2 = 97/3. Spektroskooppiset arvot vastaavat suoritusesimerkissä 3 saatuja arvoja.
Suoritusesimerkki 7:
Vaihe 1: 3-metoksimetyyli-7- [ (naf t-2-yyli ) -metylideeniami-20 no] -3-kefem-4-karboksyylihappo-l-(2,2-dimetyyli- propionyylioksi)-etyyliesteri (diastereomeeriseos) Kuten suoritusesimerkissä 5 on selostettu, ' 2,44 g:sta (10 mmoolia) 7-amino-3-metoksimetyyli-3-kefem- 4-karboksyylihappoa valmistetaan raakaa esteriä. Siten : .· 25 saatu öljy liuotetaan 30 ml:aan vedetöntä metyleeni- • · :.*·· kloridia ja siihen lisätään liuos, jossa on 1,56 g • * (10 mmoolia) naftaliini-2-karbaldsehydiä 40 ml:ssa toluee-nia. 3 tuntia huoneenlämpötilassa olon jälkeen laimennetaan 40 ml:11a tolueenia ja pestään kolme kertaa 30 ml:n 30 vesierillä. Liuos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haih- • * ,···, dutetaan kuiviin vakuumissa.
Vaihe 2: ♦ * ·
Kromatograafinen diastereomeerien erottaminen Vaiheen 1 raakatuote kromatografoidaan 500 g :11a 35 silikageeliä (pH 7,5). Tätä varten kaupan olevaa silika- i * 23 1 O 8 435 geeliä (35 - 70 pm) suspendoidaan veteen ja lisätään laimennettua natronlipeää kunnes pH pysyy vakioarvossa 7,5. Silikageeli suodatetaan erilleen, pestään metanolilla ja kuivataan 18 tuntia 110 °C:ssa 20 torrin vakuumissa. Tolu-5 eenietyyliasetaatti-seoksella (20/1) eluoidaan ensin 1,7 g (33 % diastereomeeria 1 ja sitten 1,65 g (32 %) diastereo-meeria 2. Diastereomeeri 1 kiteytyy metanolista värittöminä neulasina, joiden sulamispiste on 110 °C Diastereomeeri 1: 10 1H-NMR (CDC13, 270 MHz): δ = 1,22 (s, 9H, C(CH3)3); 1,58 (d, 3H, CH-CH3); 3,22 (s, 3H, 0CH3); 3,57 (s, 2H, SCH2); 4,31 (AB-systeemi, 2H, CH20); 5,21 (d, 1H, H-6); 5,50 (dd, 1H, H-7); 6,99 (q, 1H, CH-CH3); 7,52 (mc, 2H, aromaat- ti-H), 7,88 (mc, 3H, aromaatti-H); 8,03 (mc, 3H, aromaat-15 ti-H); 8,78 (d, 1H, CH=N).
Diastereomeeri 2: 1H-NMR (CDC13, 270 MHz): δ = 1,22 (s, 9H, C(CH3)3); 1,58 (d, 3H, CH-CH3); 3,32 (s, 3H, 0CH3); 3,52 (s, 2H, SCH2); 4,26 (AB-systeemi, 2H, CH20); 5,26 (d, 1H, H-6); 5,49 (dd, 20 1H, H-7); 7,02 (q, 1H, CH-CH3); 7,51 (mc, 2H, aromaat ti-H), 7,84 (mc, 3H, aromaatti-H); 8,02 (mc, 3H, aromaatti-H); 8,75 (d, 1H, CH=N).
Schiffin emästen erottaminen 7-amino-3-metöksi-' ‘ metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-( 2,2-dimetyyli-pro- : '.· 25 pionyylioksi)-etyyliesterien puhtaiksi diastereomeereiksi • · ί.*·· tapahtuu Girard T-reagenssin kanssa kirjallisuusohjeiden ϊ ·.: mukaisesti (esim. B. Kamachi ym., The Journal of Anti- jT: biotics XLI (11) (1988), 1602 - 1616).
• • · • » · • « ··· • ’ * * 4 « « < I.
Claims (4)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-kefem-4-karboksyylihappo-l-(2,2-dimetyylipropionyylioksi)-5 etyyliesterin poolittomamman diastereomeerin kiteisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joilla on kaava N n—C C 0 N H—|— .1 J N-OH /V—N.. C H , 0 C H j χ HX
10 N 0H θ' γ . 2 3 (ID C0,CH0CC(CH,)J II o ch3 15 jossa *:llä merkitty C-atomi on (IS)-konfiguraatiossa, X merkitsee yksi- tai useampiemäksisen, epäorgaanisen tai orgaanisen hapon fysiologisesti vaaratonta anionia ja ryhmä =N-OH on syn-asemassa, tunnettu siitä, että a) valmistetaan yhdiste, jolla on kaava 20 1 ·. N n—C-C 0 N H-1 (C6H5)jCHN-1LJJ n-oc(c6h5)3 ch2och3 ,1 1 . (III) , : 25 co2chocc(ch3)3 ·. ·: o CH3 • · · poolittomampi diastereomeeri erotetaan kromatografioimal-·;··: 30 la, lohkaistaan trityyliryhmät, valmistetaan happoaddi- tiotuotteet, tai b) kaavan II mukaisten diastereomeerien seoksesta • · '···' rikastetaan kiteyttämällä poolittomampi diastereomeeri, ’ ’ jossa *:llä merkitty C-atomi on (IS)-konfiguraatiossa, tai ·/·'; 35 c) valmistetaan erotettujen diastereomeerien muo- .·. : dossa välituoteyhdistettä, jolla on kaava 25 1 1)8435 n^NN^“CH2OCH3 5. j 1 (IV) CO,CHOCC(CHi)-t II 3 o ch3 10 jossa 1:llä merkitty C-atomi on (IS)-konfiguraatiossa, ja muutetaan kaavan II mukaiseksi erilliseksi diastereomee-riksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että HX merkitsee bentseenisulfo-15 nihappoa, p-tolueenisulfonihappoa tai 4-etyylibentseeni-sulfonihappoa. ( · 1 • · · • + • ♦ · • 1 • · 4 t « » • f < I t < • · « • « • « « t • 1 1 • · 26 108435
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4116937 | 1991-05-24 | ||
| DE4116937 | 1991-05-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI922310A0 FI922310A0 (fi) | 1992-05-21 |
| FI922310A FI922310A (fi) | 1992-11-25 |
| FI108435B true FI108435B (fi) | 2002-01-31 |
Family
ID=6432313
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI922310A FI108435B (fi) | 1991-05-24 | 1992-05-21 | Menetelmõ terapeuttisesti kõytt÷kelpoisten 3-kefem-4-karboksyylihappo-1-(2,2-dimetyylipropionyylioksi)-etyyliesterin poolittomamman diastereomeerin kiteisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5594133A (fi) |
| EP (1) | EP0514791B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0680065B2 (fi) |
| KR (1) | KR100198908B1 (fi) |
| CN (1) | CN1037608C (fi) |
| AT (1) | ATE164377T1 (fi) |
| AU (1) | AU652635B2 (fi) |
| BR (1) | BR9201939A (fi) |
| CA (1) | CA2069200C (fi) |
| CZ (1) | CZ282299B6 (fi) |
| DE (1) | DE59209246D1 (fi) |
| DK (1) | DK0514791T3 (fi) |
| EG (1) | EG20121A (fi) |
| ES (1) | ES2115625T3 (fi) |
| FI (1) | FI108435B (fi) |
| GR (1) | GR3026625T3 (fi) |
| HR (1) | HRP940842B1 (fi) |
| HU (1) | HU220065B (fi) |
| IE (1) | IE921660A1 (fi) |
| IL (1) | IL101970A (fi) |
| MA (1) | MA22532A1 (fi) |
| MX (1) | MX9202460A (fi) |
| NO (1) | NO301982B1 (fi) |
| PH (1) | PH31070A (fi) |
| PL (3) | PL170798B1 (fi) |
| RU (1) | RU2073680C1 (fi) |
| SK (1) | SK280291B6 (fi) |
| UY (1) | UY23418A1 (fi) |
| YU (1) | YU48484B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW212181B (fi) * | 1992-02-14 | 1993-09-01 | Hoechst Ag | |
| ES2117066T3 (es) * | 1992-05-21 | 1998-08-01 | Hoechst Ag | Procedimiento para la disociacion de esteres profarmacos de cefalosporina para dar acido 7-amino-3-metoximetil-cef-3-em-4-carboxilico. |
| AT401651B (de) * | 1994-06-14 | 1996-11-25 | Biochemie Gmbh | 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(z)- hydroximinoacetamido)-3-n,n- dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4- |
| AT408226B (de) * | 1999-05-05 | 2001-09-25 | Biochemie Gmbh | Kristalliner 7-(2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-2 |
| EP1590353B1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-10-10 | Lupin Limited | A process for the preparation of cefpodoxime proxetil |
| AU2003303657A1 (en) * | 2003-01-06 | 2004-07-29 | Lupin Limited | A process for the manufacture of cefpodoxime proxetil |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4298606A (en) * | 1974-12-19 | 1981-11-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
| US4668783A (en) * | 1974-12-19 | 1987-05-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido cephalosporin compounds |
| US4203899A (en) * | 1974-12-19 | 1980-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| JPS5760345B2 (fi) * | 1974-12-19 | 1982-12-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| JPS6011713B2 (ja) * | 1976-09-08 | 1985-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4409215A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| FR2476087A1 (fr) * | 1980-02-18 | 1981-08-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| JPS5759894A (en) * | 1980-09-30 | 1982-04-10 | Sankyo Co Ltd | Cephalosporin for oral administration |
| US4486425A (en) * | 1980-09-30 | 1984-12-04 | Sankyo Company Limited | 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylates |
| DE3804841A1 (de) * | 1988-02-17 | 1989-08-31 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3919259A1 (de) * | 1989-06-13 | 1990-12-20 | Hoechst Ag | Kristalline cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1992
- 1992-03-30 YU YU33592A patent/YU48484B/sh unknown
- 1992-05-12 PH PH44394A patent/PH31070A/en unknown
- 1992-05-15 DK DK92108252T patent/DK0514791T3/da active
- 1992-05-15 EP EP92108252A patent/EP0514791B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-15 ES ES92108252T patent/ES2115625T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-15 AT AT92108252T patent/ATE164377T1/de active
- 1992-05-15 DE DE59209246T patent/DE59209246D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-21 UY UY23418A patent/UY23418A1/es not_active IP Right Cessation
- 1992-05-21 FI FI922310A patent/FI108435B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-05-21 EG EG26792A patent/EG20121A/xx active
- 1992-05-22 MX MX9202460A patent/MX9202460A/es unknown
- 1992-05-22 PL PL92294651A patent/PL170798B1/pl unknown
- 1992-05-22 JP JP4130688A patent/JPH0680065B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-22 RU SU925011790A patent/RU2073680C1/ru active
- 1992-05-22 CA CA002069200A patent/CA2069200C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-22 CZ CS921547A patent/CZ282299B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 PL PL92311554A patent/PL170403B1/pl unknown
- 1992-05-22 NO NO922023A patent/NO301982B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 KR KR1019920008671A patent/KR100198908B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 BR BR929201939A patent/BR9201939A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-05-22 AU AU17062/92A patent/AU652635B2/en not_active Expired
- 1992-05-22 IL IL10197092A patent/IL101970A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 PL PL92311553A patent/PL170962B1/pl unknown
- 1992-05-22 HU HU9201716A patent/HU220065B/hu unknown
- 1992-05-22 MA MA22819A patent/MA22532A1/fr unknown
- 1992-05-22 SK SK1547-92A patent/SK280291B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-05-23 CN CN92103911A patent/CN1037608C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-01 IE IE166092A patent/IE921660A1/en not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-26 HR HRP-335/92 patent/HRP940842B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-22 US US08/447,045 patent/US5594133A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 US US08/447,635 patent/US5556850A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-14 GR GR980400821T patent/GR3026625T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0333154B1 (en) | Process for the preparation of cephem derivatives | |
| FI108725B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (6R, 7R)-7-[2-(2aminotiatsol-4-yyli)-2(Z)-(metoksi-imino)asetamido]-3-(metoksimetyyli)-3-kefem-4-karbonihappo-1-(isopropoksikarbonyylioksi)etyyliesterin puhtaan, poolisemman diastereomeerin valmistamiseksi | |
| EP1458728A1 (en) | Crystalline cefdinir potassium dihydrate | |
| EP0264091B1 (en) | 3-propenylcephem derivative, preparation thereof, chemical intermediates therein, pharmaceutical composition and use | |
| FI108435B (fi) | Menetelmõ terapeuttisesti kõytt÷kelpoisten 3-kefem-4-karboksyylihappo-1-(2,2-dimetyylipropionyylioksi)-etyyliesterin poolittomamman diastereomeerin kiteisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi | |
| FI96424C (fi) | Menetelmä kiteisten kefeemihappoadditiosuolojen valmistamiseksi | |
| FR2482104A1 (fr) | Procede de preparation de cefuroxime de sodium et solvate de cefuroxime de sodium et de tetrahydrofuranne obtenu par ce procede | |
| EP0334281A2 (de) | Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| KR100463920B1 (ko) | 신규 세프디토렌 피복실 메지틸렌 설폰산염 및 그 제조방법 | |
| EP0390066B1 (de) | Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0321562B1 (en) | Crystalline cephalosporin compounds, process for their preparation, and intermediates for their preparation | |
| KR100400498B1 (ko) | 세펨 유도체 또는 그 염의 신규한 제조방법 | |
| CN116731040A (zh) | 一种头孢泊肟酯n-甲酰异丙酯异构体的制备方法 | |
| JPS60178888A (ja) | ペネムまたはカルバペネム誘導体およびその製法 | |
| KR970008318B1 (ko) | 신규 1,6-디아미노 피리미딘-4-티온 유도체 및 이의 제조방법 | |
| BE855949A (fr) | Procede de production de derives de l'acide methoxy-7-cephalosporanique | |
| KR19990001375A (ko) | 세펨 유도체의 새로운 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |