PL170798B1 - Sposób wytwarzania krystalicznych soli addycyjnych z kwasem obydwóch poszczególnych diastereomerówestru 1-(2,2-dimetylopropionyloksy)-etylowego kwasu 3-cefem-4-karboksylowego PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania krystalicznych soli addycyjnych z kwasem obydwóch poszczególnych diastereomerówestru 1-(2,2-dimetylopropionyloksy)-etylowego kwasu 3-cefem-4-karboksylowego PL PLInfo
- Publication number
- PL170798B1 PL170798B1 PL92294651A PL29465192A PL170798B1 PL 170798 B1 PL170798 B1 PL 170798B1 PL 92294651 A PL92294651 A PL 92294651A PL 29465192 A PL29465192 A PL 29465192A PL 170798 B1 PL170798 B1 PL 170798B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- formula
- diastereomers
- ester
- salts
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 12
- -1 1-(2,2-dimethylpropionyloxy)-ethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 claims abstract 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims 3
- KYOXAZUUSLJMLU-QHDYGNBISA-N 1-(2,2-dimethylpropanoyloxy)ethyl (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(C)OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 KYOXAZUUSLJMLU-QHDYGNBISA-N 0.000 claims 2
- BRIXOPDYGQCZFO-UHFFFAOYSA-N 4-ethylphenylsulfonic acid Chemical compound CCC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 BRIXOPDYGQCZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- 229950010227 cefotiam hexetil Drugs 0.000 claims 2
- VVFDMWZLBPUKTD-ZKRNHDOASA-N cefotiam hexetil ester Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1N=C(N)SC=1)[C@H]1SCC=2CSC=3N(N=NN=3)CCN(C)C)N1C=2C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 VVFDMWZLBPUKTD-ZKRNHDOASA-N 0.000 claims 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 2
- KNNUUKGCYYHKDF-JHXJAOOTSA-N 1-acetyloxyethyl (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-[(z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)\C=C/C)C(=O)OC(C)OC(C)=O)C(=O)C(=N/O)\C1=CSC(N)=N1 KNNUUKGCYYHKDF-JHXJAOOTSA-N 0.000 claims 1
- KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N Cefuroxime axetil Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(=O)OC(C)OC(C)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N 0.000 claims 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- LTINZAODLRIQIX-FBXRGJNPSA-N cefpodoxime proxetil Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(=O)OC(C)OC(=O)OC(C)C)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 LTINZAODLRIQIX-FBXRGJNPSA-N 0.000 claims 1
- 229960004797 cefpodoxime proxetil Drugs 0.000 claims 1
- 229960002620 cefuroxime axetil Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 claims 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 241000894007 species Species 0.000 claims 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 claims 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=2C(S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=2C=2CCC(CC(O)=O)C=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OLLDOFHGCGXIPA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyl phosphono hydrogen phosphate Chemical compound OCCCCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O OLLDOFHGCGXIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- HOGISBSFFHDTRM-JWWVUAFXSA-N (6r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-(methoxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)NC(=O)C(=N/O)\C1=CSC(N)=N1 HOGISBSFFHDTRM-JWWVUAFXSA-N 0.000 description 1
- NVEOVONPLNPXMB-UHFFFAOYSA-N 1-iodoethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(I)OC(=O)C(C)(C)C NVEOVONPLNPXMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 238000002768 Kirby-Bauer method Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania krystalicznych soli addycyjnych z kwasem obydwóch poszcze- gólnych diastereomerów estru 1 -(2,2-dime- tylopropionyloksy)-etylowego kwasu 3-ce- fem-4-karboksylowego o ogólnym wzo- rze 2, w którym X oznacza anion fizjolo- gicznie dopuszczalny jedno- albo wielozasa- dowego, nieorganicznego albo organiczne- go kwasu a grupa =NOH znajduje sie w po- lozeniu syn, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w postaci mieszaniny diastereo- merów rozdziela sie metoda chromatogra- ficzna na diastereomery, odszczepia sie za- bezpieczajace grupy trifenylometylowe (tri- tylowe) znanymi metodami, po czym otrzymane zwiazki o wzorze 1 przeprowa- dza sie w sole addycyjne o wzorze 2 przez traktowanie ich kwasem P L 170798 B 1 WZÓR 2 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków diastereomerowych o ogólnym wzorze 2, który charakteryzuje się tym, ze związek o wzorze 3, w postaci mieszaniny diastereomerów, rozdziela się metodą chromatograficzną na diastereomery, odszczepia się zabezpieczające grupy trifenylometylowe (tritylowe) znanymi metodami, po czym otrzymane związki o wzorze 1 przeprowadza się w sole addycyjne o wzorze 2 przez traktowanie ich kwasem.
Wytwarzanie stosowanej w procesie mieszaniny diastereomerów o wzorze 3 jest opisane w niemieckim zgłoszeniu patentowym P 3804841.
Rozdzielanie diastereomerów przeprowadza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym z rozpuszczalnikiem złożonym z toluenu i octanu etylu. Stosunek toluenu do octanu etylu można zmieniać w szerokich granicach i wynosi on między 3:1 do 20 1, przy czym korzystny jest zakres 10:1 do 15:1. Na jedną część rozdzielanej mieszaniny stosuje się 20-80 części żelu krzemionkowego do rozdzielania, przy czym korzystnie stosuje się 30-50 części
Tak otrzymane czyste diastereomery o wzorze 1 przeprowadza się w sole o wzorze 2 metodami, które zostały już opisane dla mieszaniny diastereomerów w niemieckich zgłoszeniach patentowych P 3804841 i P 3919259. Odszczepianie grup zabezpieczających przeprowadza się znanymi metodami. Użyteczność niniejszego wynalazku polega na zwiększonej jelitowej resorpcji dla mniej polarnego diastereomeru o wzorze 2 jak to przedstawiono w tabeli dla soli kwasu p-toluenosulfonowego.
Tabela
| Skład diastereomerów | Ilość znaleziona (średnia wartość z czterech badań) |
| diastereomer 1 | 67,7% |
| diastereomer 2 | 19,7% |
| mieszanina diastereomerów (stosunek 1/1) | 39,2% |
Tabela wskazuje ilość ponownie znalezioną (0-24 h) kwasu 7-/2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-(Z)-hydroksyimino-acetamido/-3-metoksymetylo-3-cefem-4-karboksylowego w moczu psów (n = 4) po podaniu doustnym p-toluenosulfoniany estru 1-(2,2-dimetylopropionyloksy)-etylowego kwasu 7-/2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-(Z)-hydroksyimino-acetamido/-3-metoksymetylo-3-cefem-4-karboksylowego (dawka: 10 mg/kg w odniesieniu do aktywnej przeciwbakteryjnie substancji czynnej). Dość substancji czynnej w moczu określono mikrobiologicznie przez test dyfuzji z agarem przy zastosowaniu agaru Mueller-Hinton (z 10% krwi owiec) i Streptococcus pyogenes A 77 jajco zarodka wzorcowego.
Związki według wynalazku o ogólnym wzorze 2 podaje się doustnie w postaci zwykłych preparatów jak np. kapsułki, tabletki, proszki, syropy albo zawiesiny. Dawka zależy od wieku, objawów i ciężaru ciała pacjenta jak również od czasu trwania leczenia. Wynosi ona jednak z reguły między około 0,1 g i około 5 g dziennie, korzystnie między około około 0,2 i około 3 g dziennie.
Związki podaje się korzystnie w podzielonych dawkach, np 2 do 4 dziennie, przy czym pojedyncza dawka może np. zawierać między 50 i 500 mg substancji czynnej. Preparaty doustne mogą zawierać zwykłe nośniki i/lub rozcieńczalniki. Tak np. wchodzą w rachubę dla kapsu4
170 798 łek albo tabletek środki wiążące, jak np. żelatyna, D-sorbit, poliwmylopirolidon albo karboksymetyloceluloza, rozcieńczalniki, jak np. laktoza, cukier, skrobia, fosforany wapnia albo poliglikol etylenowy, substancje antya.dhezyine., jak np. talk albo stearynian magnezu Do preparatów ciekłych np. wodnych albo olejowych zawiesm, nadają się syropy albo podobne znane postaci preparatów.
Następujące przykłady wytwarzania według wynalazku, diastereomerowo czystych soli związków o wzorze 1, estru 1-(2,2-dimetylopropionyloksy)-etylowego kwasu 7-/2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-(Z.)-hydroksyimino-acetamido/-3-metoksymetylo-3-cefem-4-karboksylowego, służą do dalszego wyjaśnienia wynalazku, me ograniczając go jednak do przykładów^.
Przykład.
Etap wstępny Chlorek kwasu 2-(2-tnfenylometyloaminotiazol-4-ilo)-2-(Z)-trifenylometylooksimino-octowego.
Do roztworu 42,0 g (54 mmoli) soli trietyloamonowej kwasu 2-(2-trifenylometyloaminotiazol-4-ilo)-2-(Z)-trifenylometylooksiimnooctowego w 400 ml bezwodnego chlorku metylenu wkrapla się w temperaturze -70°C w ciągu 30 min. 11,4 g (55 mmoli) pentachlorku fosforu, rozpuszczonego w 200 ml bezwodnego chlorku metylenu, tak, ze temperatura wewnętrzna nie przekracza -50°C. Po dalszych 60 min. w temperaturze -70°C usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, przy czym temperatura kąpieli nie powinna przekroczyć 30°C. Następnie suszy się jeszcze krótko w wysokiej próżni. Tak otrzymany produkt surowy rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego chlorku metylenu i stosuje bezpośrednio do acylowania.
Etap 1: Ester 1-(2,2-dimetylopropionyloksy)-etylowy kwasu 3-metoksymetylo7-/2-(2-trifenylometyloaminotiazol-4-ilo)-2-(Z)-trifenylometyloksiminoacetamido/-3-cefem4-karboksylowego
Do zawiesiny 14,0 g (57 mmoli) kwasu 7-amino-3-metoksymetylo-3-cefem-4-karboksylowego w 160 ml bezwodnego chlorku metylenu dodaje się w temperaturze 0°C powoli 9,5 ml (64 mmoli) DBU i miesza dodatkowo 30 min. w temperaturze 0°C.
Następnie dodaje się 20,8 g (81 mmoli) estru 1-jodoetylowego kwasu 2,2-dimetylopropionowego, miesza jeszcze 30 min. w temperaturze 0°C i pozostawia następnie w ciągu 30 min. do podgrzania do temperatury pokojowej. Po ponownym oziębieniu do temperatury 0°C wkrapla się surowy chlorek kwasu 2-(2-trifenylometyloammotiazol-4-ilo)-2-(Z)-trifenylometyloksimmooctowego (około 54 mmoli) rozpuszczony w 100 ml chlorku metylenu i miesza potem jeszcze 2 godziny w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość pobiera w octanie etylu. Kolejno przemywa się za pomocą 5% roztworu tiosiarczanu sodu, nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i nasyconego roztworu soli kuchennej Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i pod zmniejszonym ciśnieniem zatęża do sucha. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym (35-70 μιη) (kolumna: 50 cm x 8,5 cm, toluen/octan etylu = 5/1). Wydajność: 36,5 g (66%). Diastereomery występują w stosunku 1/1.
Etap 2 : Chromatograficzne rozdzielanie diastereomerów.
g mieszaniny diastereomerów chromatografuje się na żelu krzemionkowym (35-70 μm, kolumna/ 46 x 7,5 cm) z toluenem/octanem etylu (15/1) i szybkością strumienia 50 ml/min. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 6,0 g niepolamego diastereomeru 1 i 4,5 g polarnego diastereomeru 2.
Diastereomer 1:
Rf (toluen/octan etylu = 5/1): 0,48.
Ή-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δ = 1,15 (s, 9H, C(CH3)s); 1,50 (d, 3H, 0CH(CH3)0);
3,20 (s, 3H, OCH3); 3,57 (system AB, 2H, SCH2); 4,15 (s, 2H, CH2O); 5,25 (d, 1H, H-6); 5,89 (dd, 1H, H-7); 6,59 (s, 1H, tiazol-H); 6,89 (q, 1H, 0CH(CH3)0); 7,12-7,37 (m, 30H, aromaty-H); 8,75 (s, 1H, NH), 9,90 (d, 1H, amid-NH).
Diastereomer 2:
Rf (toluen/octan etylu = 5/1) 0,40.
'H-NMR (CDCL3, 270 MHz) δ = 1,22 ((s, 9H, C(CH3^); 1,56 (d, 3H, 0CH(CH3)0), 3,30 (s, 3H, OCH3); 3,39 (system AB, 2H, SCH2); 4,27 (s, 2H, CH2O); 5,05 (d, 1H, H-6),
170 798
6,04 (dd, 1H, H-7); 6,41 (s, 1H, tiazol-H); 6,75 (s, 1H, NH); 7,04 (q, 1H, 0CH(CH3)0); 7,10-7,44 (m, 30H, aromaty-H).
Etap 3 . Ester 1-(2,2-dimetylopropionyloksy)-etylowy kwasu 7-//2-(2-afniriouazol-4ilo)-2-(Z)-hydroksiminoacetamido/-3-metoksymetylo-3-cefem-4-karboksylowego.
Diastereomer 1:
Do roztworu 6,0 g (5,9 mmoli) diastereomeru 1 z etapu 2 w 15 ml kwasu mrówkowego dodaje się kroplami 3 ml wody. Najpierw miesza się 90 min. w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min. w temperaturze 0°C. Wytrącony trifenylokarbinol odsącza się i przemywa dodatkowo za pomocą niewielkiej ilości kwasu mrówkowego/wody (5/1). Do połączonych przesączów dodaje się 60 ml octanu etylu i 20 ml wody Oziębiając w kąpieli lodowej nastawia się za pomocą 2N ługu sodowego wartość pH na 3,0. Fazę organiczną oddziela się, przemywa dwukrotnie za pomocą po 50 ml wody i ponownie dodaje 50 ml wody. Przez dodanie 40% ługu sodowego nastawia się wartość pH na 6,5, przy czym temperatura wewnętrzna nie może przekroczyć 10°C.
Po oddzieleniu fazę wodną organiczną przemywa się nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy nad siarczanem sodu i pod zmniejszonym ciśnieniem zatęża do jednej czwartej objętości wyjściowej. Tak otrzymany roztwór wkrapla się do 150 ml eteru diizopropylowego.
Po dalszych 60 min. mieszania w temperaturze pokojowej odsącza się produkt, przemywa dodatkowo eterem diizopropylowym, suszy najpierw 18 godzin na powietrzu i potem pod zmniejszonym ciśnieniem nad pięciotlenkiem fosforu.
Wydajność: 1,7 g (54%).
'H-NMR (DMSO-di, 270 MHZ) δ = 1,15 (s, 9H, C(CH3)3); 1,48 (d, 3H, 0CH(CH3)0);
3.20 (s, 3H, OCH3); 3,55(system AB, 2¾ SCH2); 4,13 (s, 231, CH2O); 5,21 (d, 1H, H-óH 5,85 (dd 1H, H-7); 6,65(s, 1H, tiaaol-H); 6,87 (q, IH, OCHiCHHO); 7,H (s, 2H, N.H2); 9,47 (d, 1H, amid-NH); 11,28 (s, 1H, NOH).
Diastereomer 2:
Tak samo poddaje się reakcji 4,5 g (44 mmoli) otrzymanego w etapie 2 diastereomeru 2. Wydajność: 1,7 g (71%).
'H-NMR (DMSO-de 270 MHZ) δ = 1,16 (s, 9H, CW), 1,48 (d, 3H, 0CH(CH3)O);
3.20 (s, 3H, OCH3); 3,35 (ss-ytem tA, 2¾ SCH2); 4,^ (( 2¾ (CD); 5,19 (d, 1H, H-6), 5,82 (dd, 1H, H-7); 6,66 (s, H, tlazol-H); 6,93 (q, 3H, OCHtCH3)O); 7J0 & 2H, MI2);
9,45 (d, 1H, amid-NH); 11,29 (s, 1H, NOH).
Etap 4: p-toluenosulfonian estru 1-(2,2-dimetyloproplonylokyy)-etylowego kwasu 7-/2-(2-aminotiaool-4-ilo)-2-(Z)-hydroksyiminoacetamldo/-3-metokyymetylo-3-cefem-4-karboksylowego.
Diastereomer 1:
Do zawiesiny 1 g (1,85 mmoli) diastereomeru 1 z etapu 3 w 35 ml n-propanolu dodaje się 383 mg (2,0 mmoli) monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego w 1 ml n-propanolu. Substancja stała przechodzi do roztworu i po kilku minutach sól zaczyna krystalizować. W temperaturze pokojowej miesza się jeszcze w ciągu 1 h, następnie odsącza się produkt i przemywa za pomocą 5 ml n-propanolu i 10 ml eteru diizopropylowego. Najpierw suszy się w ciągu 18 h na powietrzu i następnie w wysokiej próżni nad chlorkiem wapnia i parafiną
Wydajność: 1,09 g (83%).
(a)a° = + 48,8 (c —1, metanol).
Temperatura topnienia: powyżej 200°C (rozkład).
'H-NMR (DMSO-d<,, 270 MHZ) δ = 1,15 (s, 9H, C(CH3)3); 1,48 (d, 3H, 0CH(CH3)0); 2,29 (s, 3H, aryl-CH3); 3,20 (s, 3H, OCH3); 3,59 (system AB, 2H, SCH2); 4,14 (s, 2H, CH2O); 5,24 (d, 1H, H-6); 5,85 (dd, 1H, H-7); 6,82 (s, 1H, tiazol-H); 6,87 (q, 1H, 0CH(CH3)0); 7,08-7,15 i 7,45-7,52 (2 x m, 2 x 2H, aromaty-H); 8,00-8,8 (br, 3H, NH3); 9,67 (d, 1H, amid-NH); 12,04 (s, 1H, NOH).
Diastereomer 2:
Wychodząc z 1,6 g (2,5 mmoli) diastereomeru 2 z etapu 3 wytworzono przez krystalizację z 15 ml n-propanolu sól kwasu p-toluenosulfonowego.
170 798
Wydajność. 1,4 g (66%).
(a)d° = + 12,7 (c = 1, metanol).
Temperatura topnienia: > 200°C (rozkład).
'H-NMR (DMSO-dg, 270 MHZ) δ = 1,17 (s,9H, C(CH3)3); 1, 49 (d,3 H, OCH(C)03)O); 2,29 (s, 3H, aryl-CH3); 3,21 (s, 3H, OCH3); 3,57 (system AB, 2H, SCH2); 4,13 (s, 2H, CH2O), 5,22 (d, 1H, H-6); 5,82 (dd, 1H, H-7); 6,85 (s, 1H, tiazol-H); 6,94 (q, 1H, OCH(CH3)O); 7,08-7,16 i 7,45-7,52 (2 x m, 2 x 2H, aromaty-H); 8,4-8,9 (br, 3H, NH,); 9,68 (d, 1H, amld-NH); 12,12 (s, 1H, NOH) h2n
C—CONHII <
ΝΌΗ 0
CH2OCH3 co2cmocc(cm3)3
Cli30
WZÓR 1
C-CONH-rf© i oh * HX N 0H 0 CC^CHOCCiCh© ch3 o
WZÓR 2
C-CONH-p
cm2ocm3
CCLCMOCC(CNJ
3'3
CH3 o
WZÓR 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 2,00 zł
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania krystalicznych soli addycyjnych z kwasem obydwóch poszczególnych diastereomerów estru 1-(2,2-dimetylopropionyloksy)-etylowego kwasu 3-cefem-4karboksylowego o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza anion fizjologicznie dopuszczalny jedno- albo wielozasadowego, nieorganicznego albo organicznego kwasu a grupa =NOH znajduje się w położeniu syn, znamienny tym, że związek o wzorze 3, w postaci mieszaniny diastereomerów rozdziela się metodą chromatograficzną na diastereomery, odszczepia się zabezpieczające grupy trifenylometylowe (tritylowe) znanymi metodami, po czym otrzymane związki o wzorze 1 przeprowadza się w sole addycyjne o wzorze 2 przez traktowanie ich kwasem.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki, w których atom C oznaczony * (gwiazdką) ma konfigurację (1S).
- 3 Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kwas HX stosuje się kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy albo kwas 4-etylenobenzenosulfonowy.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania krystalicznych soli addycyjnych z kwasem, poszczególnych, obydwóch diastereomerów estru 1-(2,2-dimetylopropionyloksy)-etylowego kwasu 3-cefem-4-karboksylowego o wzorze 2, dających się resorbować jelitowo tj. soli diastereomerów estru 1-(2,2-dimetylopropionyloksy)-etylowego kwasu 7-/2-(2-aminotiazolo-4-ilo)-2-(Z)-hydroksyimino-acetamido/-3-metoksymetylo-3-cefem-4-karboksylowego o wzorze 1.W niemieckim zgłoszeniu patentowym nr P 38 04 841 (EP-A 0 329 008) opisano estry kwasu 7-/2-(2-aminotiazolo-4-ilo)-2-(Zy-hydroksyimino-acetamido/-3-metoksymetylo-3-cei'em-4karboksylowego. Z tych szczególnie interesujący jest ester o wzorze 1, ponieważ jest on dobrze resorbowany jelitowo w różnych gatunkach zwierząt i po resorbcji przez właściwe dla ciała enzymy zostaje ponownie szybko i całkowicie rozszczepiony do antybiotycznie aktywnej cefalospoiyny z wolną grupą karboksylową.Następnie w niemieckim zgłoszeniu patentowym nr P 39 19 259 (EP-A-O 402 806) opisano stechiometryczne, krystaliczne sole z estru o wzorze 1 i kwasów sulfonowych, które na podstawie swej wysokiej trwałości wykazują zalety w porównaniu z wolną zasadą o wzorze 1. Ester o wzorze 1 ma asymetryczny atom węgla w pozycji 1 grupy etyloestrowej. Sole opisane w niemieckim zgłoszeniu patentowym 3919259 występują jako mieszaniny diastereomerów. Porównywalne mieszaniny diastereomerów występują w przypadku Cefotiam-Hexetil, Cefuroxim-Axetil, Cefpodoxim-Proxetil i BMY 28271.Według dotychczasowych doświadczeń mechanizm jelitowej resorpcji tego rodzaju estrów cefemo-prolekowych stereochemia w pozycji 1 grupy etyloestrowej nie ma żadnego wpływu na jelitową zdolność resorpcji. Można to było wykazać doświadczalnie dla diastereomerów Cefotiam-Hexetil (T. Nishumira et al, The Journal of Antibiotics, tom XL /1987/ 81-90). Dlatego niespodziewanym było to, że sole oddzielonych diastereomerów o wzorze 1 wykazują wyraźne różnice przy resorpcji jelitowej, tak, że dający się lepiej resorbować diastereomer miał wyższą biodyspozycyjność niz opisana w niemieckim zgłoszeniu patentowym nr P 3919259 mieszanina diastereomerów.Wynalazek dotyczy dlatego czystych diastcreomerowo soli o ogólnym wzorze 2, w których grupa =N-OH znajduje się w pozycji syn (cis). Korzystny jest mniej biegunowy z dwu170 798 diastereomerów z konfiguracją (1S) w części estrowej, który ma wyższą biodyspozycyjność. We wzorze ogólnym 2 HX oznacza jedno- lub wielozasadowy kwas, przy czym X może oznaczać nieorganiczny albo organiczny, fizjologicznie dopuszczalny anion. Jako kwas nieorganiczny HX oznacza przykładowo stechiometryczną ilość HCl, HBr, HJ, HBF4, HNO3, HC1O4, H2SO4 albo H3PO4. Jako kwas organiczny HX oznacza alifatyczne albo aromatyczne kwasy sulfonowe. Korzystne są kwasy nieorganiczne HCl, HBr i H2SO4 jak również kwasy organiczne - kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy i kwas 4-etylobenzenosulfonowy. Szczególnie korzystne są kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy i kwas 4-etylobenzenosulfonowy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4116937 | 1991-05-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL294651A1 PL294651A1 (en) | 1993-01-25 |
| PL170798B1 true PL170798B1 (pl) | 1997-01-31 |
Family
ID=6432313
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92311554A PL170403B1 (pl) | 1991-05-24 | 1992-05-22 | obydwóch diastereomerów estru 1 -(2,2-dimetylopropionyloksy)-etylowego kwasu 3-cefem-4-karboksylowego PL PL PL |
| PL92311553A PL170962B1 (pl) | 1991-05-24 | 1992-05-22 | z kwasem poszczególnych obydwóch diastereomerów estru 1 -(2,2-dimetylopropionylo- ksy)-etylowego kwasu 3-cefem-4-karboksylowego PL PL |
| PL92294651A PL170798B1 (pl) | 1991-05-24 | 1992-05-22 | Sposób wytwarzania krystalicznych soli addycyjnych z kwasem obydwóch poszczególnych diastereomerówestru 1-(2,2-dimetylopropionyloksy)-etylowego kwasu 3-cefem-4-karboksylowego PL PL |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92311554A PL170403B1 (pl) | 1991-05-24 | 1992-05-22 | obydwóch diastereomerów estru 1 -(2,2-dimetylopropionyloksy)-etylowego kwasu 3-cefem-4-karboksylowego PL PL PL |
| PL92311553A PL170962B1 (pl) | 1991-05-24 | 1992-05-22 | z kwasem poszczególnych obydwóch diastereomerów estru 1 -(2,2-dimetylopropionylo- ksy)-etylowego kwasu 3-cefem-4-karboksylowego PL PL |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5594133A (pl) |
| EP (1) | EP0514791B1 (pl) |
| JP (1) | JPH0680065B2 (pl) |
| KR (1) | KR100198908B1 (pl) |
| CN (1) | CN1037608C (pl) |
| AT (1) | ATE164377T1 (pl) |
| AU (1) | AU652635B2 (pl) |
| BR (1) | BR9201939A (pl) |
| CA (1) | CA2069200C (pl) |
| CZ (1) | CZ282299B6 (pl) |
| DE (1) | DE59209246D1 (pl) |
| DK (1) | DK0514791T3 (pl) |
| EG (1) | EG20121A (pl) |
| ES (1) | ES2115625T3 (pl) |
| FI (1) | FI108435B (pl) |
| GR (1) | GR3026625T3 (pl) |
| HR (1) | HRP940842B1 (pl) |
| HU (1) | HU220065B (pl) |
| IE (1) | IE921660A1 (pl) |
| IL (1) | IL101970A (pl) |
| MA (1) | MA22532A1 (pl) |
| MX (1) | MX9202460A (pl) |
| NO (1) | NO301982B1 (pl) |
| PH (1) | PH31070A (pl) |
| PL (3) | PL170403B1 (pl) |
| RU (1) | RU2073680C1 (pl) |
| SK (1) | SK280291B6 (pl) |
| UY (1) | UY23418A1 (pl) |
| YU (1) | YU48484B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW212181B (pl) * | 1992-02-14 | 1993-09-01 | Hoechst Ag | |
| ES2117066T3 (es) * | 1992-05-21 | 1998-08-01 | Hoechst Ag | Procedimiento para la disociacion de esteres profarmacos de cefalosporina para dar acido 7-amino-3-metoximetil-cef-3-em-4-carboxilico. |
| AT401651B (de) * | 1994-06-14 | 1996-11-25 | Biochemie Gmbh | 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(z)- hydroximinoacetamido)-3-n,n- dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4- |
| AT408226B (de) * | 1999-05-05 | 2001-09-25 | Biochemie Gmbh | Kristalliner 7-(2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-2 |
| DE60222945T2 (de) * | 2002-12-20 | 2008-02-07 | Lupin Ltd., Mumbai | Verfahren zur herstellung von cefpodoxim-proxetil |
| WO2004060896A1 (en) * | 2003-01-06 | 2004-07-22 | Lupin Limited | A process for the manufacture of cefpodoxime proxetil |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| US4298606A (en) * | 1974-12-19 | 1981-11-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
| JPS5760345B2 (pl) * | 1974-12-19 | 1982-12-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| US4203899A (en) * | 1974-12-19 | 1980-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
| US4668783A (en) * | 1974-12-19 | 1987-05-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido cephalosporin compounds |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| JPS6011713B2 (ja) * | 1976-09-08 | 1985-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4409215A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| FR2476087A1 (fr) * | 1980-02-18 | 1981-08-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US4486425A (en) * | 1980-09-30 | 1984-12-04 | Sankyo Company Limited | 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylates |
| JPS5759894A (en) * | 1980-09-30 | 1982-04-10 | Sankyo Co Ltd | Cephalosporin for oral administration |
| DE3804841A1 (de) * | 1988-02-17 | 1989-08-31 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3919259A1 (de) * | 1989-06-13 | 1990-12-20 | Hoechst Ag | Kristalline cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1992
- 1992-03-30 YU YU33592A patent/YU48484B/sh unknown
- 1992-05-12 PH PH44394A patent/PH31070A/en unknown
- 1992-05-15 DK DK92108252T patent/DK0514791T3/da active
- 1992-05-15 EP EP92108252A patent/EP0514791B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-15 DE DE59209246T patent/DE59209246D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-15 ES ES92108252T patent/ES2115625T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-15 AT AT92108252T patent/ATE164377T1/de active
- 1992-05-21 EG EG26792A patent/EG20121A/xx active
- 1992-05-21 UY UY23418A patent/UY23418A1/es not_active IP Right Cessation
- 1992-05-21 FI FI922310A patent/FI108435B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 PL PL92311554A patent/PL170403B1/pl unknown
- 1992-05-22 PL PL92311553A patent/PL170962B1/pl unknown
- 1992-05-22 PL PL92294651A patent/PL170798B1/pl unknown
- 1992-05-22 IL IL10197092A patent/IL101970A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 RU SU925011790A patent/RU2073680C1/ru active
- 1992-05-22 SK SK1547-92A patent/SK280291B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 MA MA22819A patent/MA22532A1/fr unknown
- 1992-05-22 JP JP4130688A patent/JPH0680065B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-22 CA CA002069200A patent/CA2069200C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-22 KR KR1019920008671A patent/KR100198908B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-22 MX MX9202460A patent/MX9202460A/es unknown
- 1992-05-22 AU AU17062/92A patent/AU652635B2/en not_active Expired
- 1992-05-22 HU HU9201716A patent/HU220065B/hu unknown
- 1992-05-22 CZ CS921547A patent/CZ282299B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 BR BR929201939A patent/BR9201939A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-05-22 NO NO922023A patent/NO301982B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-05-23 CN CN92103911A patent/CN1037608C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-01 IE IE166092A patent/IE921660A1/en not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-26 HR HRP-335/92 patent/HRP940842B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-22 US US08/447,045 patent/US5594133A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 US US08/447,635 patent/US5556850A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-14 GR GR980400821T patent/GR3026625T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100853049B1 (ko) | 산화질소 신타제 억제제 포스페이트염 | |
| RU2125571C1 (ru) | СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| EP0049119B1 (en) | Cephalosporin derivatives, a process for their preparation and compositions containing them | |
| SK279013B6 (sk) | Diastereomér 1-(izopropoxykarbonyloxy)etylesteru k | |
| EP0329008B1 (de) | Cephalosporinderivative und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| PL170798B1 (pl) | Sposób wytwarzania krystalicznych soli addycyjnych z kwasem obydwóch poszczególnych diastereomerówestru 1-(2,2-dimetylopropionyloksy)-etylowego kwasu 3-cefem-4-karboksylowego PL PL | |
| NO311891B1 (no) | Nye krystallinske cefem-syreaddisjonssalter og fremgangsmåte for deres fremstilling | |
| HK87696A (en) | Indolyl propanols, process for their preparation, their uses and preparation containing them | |
| FI96424C (fi) | Menetelmä kiteisten kefeemihappoadditiosuolojen valmistamiseksi | |
| HU195658B (en) | Process for producing substituted 7-oxy-mitosanes containing disulfide group and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4610986A (en) | Aminonaphthacene derivatives and their production | |
| SE467782B (sv) | Dierytromycin- och dikolinsalterna av /3s(z)/-2///1-(2-amino-4-tiazolyl)-2-//2,2-dimetyl-4-oxo-1-(sulfoxi)-3-azetidinyl/amino/-2-oxoetyliden/amino/oxi/-aettiksyra anvaendbara vid behandling av bakterieinfektioner i daeggdjur samt foerfarande foer framstaellning daerav | |
| EP0334281A2 (de) | Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US4271155A (en) | Water soluble hydrazones of 3-formylrifamycin SV, antibacterial compositions thereof and method of use thereof | |
| EP0390066B1 (de) | Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |