DE60222945T2

DE60222945T2 - Verfahren zur herstellung von cefpodoxim-proxetil

Info

Publication number: DE60222945T2
Application number: DE60222945T
Authority: DE
Inventors: Milind M. Emcure Ph GHARPURE; Sanjay S. Lupin Lim DESHMUKH; Asok K. Lupin Lim SAHA; Rajendra D. Lupin Lim MAHALE
Original assignee: Lupin Ltd
Current assignee: Lupin Ltd
Priority date: 2002-12-20
Filing date: 2002-12-20
Publication date: 2008-02-07
Anticipated expiration: 2022-12-21
Also published as: US20060293296A1; EP1590353B1; EP1590353A1; ATE375355T1; WO2004056834A1; ES2291547T3; AU2002368494A1; DE60222945D1

Description

Bereich der Erfindung
Die vorliegende Erfindung sieht ein einfaches industrielles Verfahren zum Erhalten von Cefpodoximproxetil von hoher Reinheit entsprechend pharmazeutischen Vorschriften vor.
Hintergrund der Erfindung
Cefpodoximproxetil der Formel (I), chemisch als 1-Isopropoxycarbonyloxyethyl(6R,7R)-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-(methoxymethyl)-3-cephem-4-carboxylat bekannt, gehört zur dritten Generation von Cephalosporin-Antibiotika, welches oral verabreicht wird.
Cefpodoximproxetil der Formel (I) hat zwei asymmetrische Zentren bei Position 6 und 7 des Cephem-Nucleus und ein weiteres am α-Kohlenstoff der 1-Isopropoxycarbonyloxyethylgruppe, gebunden an die 4-Carboxylgruppe, wie in der obigen Struktur gezeigt. Das asymmetrische Zentrum des α-Kohlenstoffs der 1-Isopropoxycarbonyloxyethylgruppe, gebunden an die 4-Carboxylgruppe von Cefpodoximproxetil der Formel (I) existiert als ein Paar von Diastereoisomeren, bekannt als das R- und S-Isomer. Pharmacopoeial Forum Vol.: 28 (1), pp 44-52, (2002) erwähnt, dass das diastereomere Verhältnis (R/R+S) von Cefpodoximproxetil zwischen 0,5 bis 0,6 sein sollte, wobei das R-Isomer unter den beiden Stereoisomeren weniger polar ist.
US-Patent Nr. 4486425 (Nakao et al.) offenbart mehrere Verfahren zur Herstellung von Cefpodoximproxetil der Formel (I). Jedoch sind alle Verfahren mit Bildung von variierenden Mengen an Verunreinigungen verbunden. Die damit verbundenen Verunreinigungen sind durch Zurückgreifen auf chromatographische Trenntechniken entfernt worden, was obwohl es die Verbindung der Formel (I) in gewünschter Qualität vorsieht, jedoch beschwerlich und in industriellem Maßstab nicht praktisch ist.
Die Verunreinigungen, welche normalerweise mit Herstellungs verfahren für Cefpodoximproxetil in Verbindung stehen, sind, um einige zu nennen, das Δ²-Isomer und das E-Isomer von Cefpodoximproxetil, welche die unten gezeigten chemischen Strukturen haben:
Journal of Antibiotics (Vol.: 40, 370, 1987; Fujimoto K; et al.) beschreibt ein anderes Verfahren zur Herstellung von Cefpodoximproxetil, welches aus der Umwandlung von 7-[2-(2-Chloracetylaminothiazol-4-yl)-2-(2-methoxyiminoacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (V) in das entsprechende 3-Methoxymethyl-Derivat durch Umsetzung mit Methanol und CaCl₂. 2H₂O besteht, welches bei Entschützung der Amino-Schutzgruppe am 2-Aminothiazolylring Cefpodoximsäure (VI) ergibt.
Veresterung der Carbonsäure mit 1-Iodethylisopropylcarbonat ergibt die Verbindung der Formel (I).
Jedoch greift dieses Verfahren ebenfalls auf chromatographische Verfahren zum Erhalten des Produkts in reiner Form zurück. Darüber hinaus bezieht dieses Verfahren ebenfalls zusätzliche Schritte des Schützens und Entschützens der Aminogruppe ein, was insgesamt geringere Effizienz ergibt.
PCT-Anmld. WO-99/35149, A1 (Greil et al.) beschreibt noch ein anderes Verfahren zur Herstellung von Cefpodoximproxetil der Formel (I), worin Z-2-(Methoxyimino)-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)essigsäure (VII), aktiviert als das Säurechlorid-Hydrochlo rid, bei Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (VIII) N-Formyl-cefpodoximproxetil der Formel (IX) ergibt.
In diesem Verfahren wird die Zwischenverbindung der Formel (IX) durch ihre Behandlung mit Wasser/Alkoholgemisch gereinigt, welches einen Zusatzstoff wie ein organisches Amid, Harnstoff, ein Imidazolidinon oder ein Pyrimidinon enthält. Die so erhaltene gereinigte Verbindung (IX) ergibt bei Behandlung mit Säure Cefpodoximproxetil der Formel (I).
Obwohl dieses Verfahren keine Reinigung unter Nutzung von Säulenchromatographie im Endschritt einbezieht, sind zusätzliche Schritte des Schützens der Aminogruppe als Formyl-Derivat und ihr nachfolgendes Entschützen erforderlich.
US-Patentanmeldung Nr. 2002/0065262 A1 (Greil, J. et al.) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Cefpodoximproxetil mit dem richtigen diastereomeren Verhältnis und chemischer Reinheit über die Zwischenstufe einer kristallinen Form von 7-[2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester der Formel (IX).
Die Herstellung der kristallinen Form von n-Formyl-cefpodoximproxetil der Formel (IX) umfasst Umsetzung von 7-Amino-3-me thoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (X) mit 1-Iodethylisopropylcarbonat (XI), um die Verbindung (VIII) zu ergeben, welche bei Kondensation mit Z-(2-Formylaminothiazo-4-yl)-methoxyiminoessigsäure, aktiviert als ein Ester oder ein Halogenid, N-Formylcefpodoximproxetil ergibt, welches dann aus einem Gemisch aus einem Nitril oder einem Keton mit Wasser kristallisiert wird, um kristallines N-Formyl-cefpodoxim der Formel (IX) mit einem diastereomeren Verhältnis zwischen 0,5 bis 0,6 zu erhalten.
Die Verbindung (IX) wird dann mit H₂SO₄/Methanol behandelt, um Cefpodoximproxetil mit isomerem Verhältnis zwischen 0,5 bis 0,6 zu bekommen.
Dieses Verfahren erfordert ebenfalls einen Schützungs- und Entschützungsschritt zusätzlich zu einem Kristallisationsschritt, um Cefpodoximproxetil zu ergeben, was die Gesamtausbeute verringert.
PCT-Anmld. WO-02068429 A1 (Yatendra Kumar et al.) offenbart ein Verfahren zur Reinigung und Isolierung von Cefpodoximproxetil, erhalten durch Umsetzen von Cefpodoximsäure der Formel (VI) mit 1-Iodethylisopropylcarbonat der Formel (XI) in Gegenwart einer Base.
Die Reinigung von so erhaltenem unreinen Cefpodoximproxetil wird in zwei Stufen durchgeführt, welche umfassen:

i) Lösen von unreinem Cefpodoximproxetil oder Zugeben einer Cefpodoximproxetil enthaltenden Lösung in ein polares organisches Lösungsmittel oder Gemisch(e) daraus, gegebenenfalls Reduzieren des Lösungsmittels durch Konzentration, und Zugeben in ein nicht-polares organisches Lösungsmittel oder Gemisch(e) daraus, um den Feststoff auszufällen; und
ii) Lösen des aus dem obigen Schritt erhaltenen Feststoffs in ein mit Wasser mischbares polares organisches Lösungsmittel, gegebenenfalls Reduzieren des Lösungsmittels durch Konzentration und Zugeben in Wasser, um das reine Cefpodoximproxetil zu erhalten.

Dieses Verfahren bezieht jedoch eine zweistufige Isolierung und Reinigung ein, welche darüber hinaus die Verwendung einer Kombination aus Lösungsmitteln für Kristallisation einbezieht, was das Verfahren umständlich und kommerziell nicht attraktiv macht.
Zusammenfassend ist durch verschiedene Verfahren wie hierin vorher erwähnt hergestelltes Cefpodoximproxetil unveränderlich mit variierenden Mengen an Verunreinigungen in Verbindung mit dem jeweiligen Herstellungsverfahren verunreinigt.
Die eingesetzten Verfahren zur Reinigung von Cefpodoximproxetil nutzen:

i) Trenntechniken wie Chromatographie,
ii) Schützen, Entschützen von reaktiven funktionalen Gruppen,
iii) mehrstufige Kristallisation,
iv) Verwendung von Kombinationen von Lösungsmitteln für Kristallisation,

Daher gibt es einen Bedarf für ein einfaches, kostenwirksames Verfahren zum Erhalten von Cefpodoximproxetil von hoher Reinheit, welches die Unzulänglichkeiten der Verfahren nach Stand der Technik überwindet. Solch einem Bedarf ist durch die vorliegende Erfindung entsprochen worden, welche hierin unten detailliert beschrieben wird.
GEGENSTÄNDE DER ERFINDUNG
Es ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Cefpodoximproxetil von hoher Reinheit vorzusehen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, ein Verfahren zur Herstellung von Cefpodoximproxetil von hoher Reinheit vorzusehen, welches einfach und kostenwirksam ist.
Noch ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, Cefpodoximproxetil von hoher Reinheit zu erhalten, umfassend Bildung eines Säureadditionssalzes von unreinem Cefpodoximproxetil und seine Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel.
Noch ein weiterer Gegenstand betrifft die Herstellung des Säureadditionssalzes, welches frei von Verunreinigungen ist.
Ein weiterer Gegenstand betrifft die Herstellung von Cefpodoximproxetil von hoher Reinheit und entsprechend Pharmakopöe-Vorschriften aus Cefpodoximproxetil-Säureadditionssalz, umfassend Neutralisierung des Säureadditionssalzes durch herkömmliche Verfahren.
ZUSMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die obigen und die anderen Gegenstände der vorliegenden Erfindung werden durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung erreicht, welches umfasst:

a) Zugeben von Halogenwasserstoff zu einer Lösung aus unreinem Cefpodoximproxetil in Methylisobutylketon und Isolieren des so gebildeten Halogenwasserstoffsalzes von Cefpodoximproxetil und
b) Lösen des im obigen Schritt erhaltenen Cefpodoximproxetil-Halogenwasserstoffsalzes in einem mit Wasser mischbaren oder mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel und Neutralisieren des so gebildeten Salzes mit einer Base, gefolgt von Isolierung von Cefpodoximproxetil in reiner Form.

In einer Ausführungsform der Erfindung wird besagtes mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel in Schritt b) ausgewählt aus einem Alkohol, Tetrahydrofuran und Acetonitril.
Der Alkohol wird vorzugsweise ausgewählt aus Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutylalkohol, tert.-Butanol.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird besagtes mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel in Schritt b) ausgewählt aus einem ketonischen Lösungsmittel, Ethylacetat, Methylisobutylketon, Chloroform, Dichlormethan und 1,2-Dichlorethan.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird das Methylisobutylketon in einem Volumen von 2,0- bis 7,0-mal dem Gewicht des unreinen Cefpodoximproxetil eingesetzt.
Der Halogenwasserstoff wird vorzugsweise ausgewählt aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Iodwasserstoffsäure.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Molverhältnis des verwendeten Halogenwasserstoffs 1,0- bis 1,5-mal von Cefpodoximproxetil.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird das besagte Halogenwasserstoffsalz durch Filtration isoliert.
In einer bevorzugten Ausführungsform hat besagtes reines Cefpodoximproxetil ein diastereomeres Verhältnis zwischen 0,50 und 0,60.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Das Verfahren zur Herstellung von Cefpodoximproxetil von hoher Reinheit wie durch die vorliegende Erfindung umfasst die folgenden Schritte wie in Schema I zusammengefasst.
Der erste Schritt besteht aus Umsetzung von Cefpodoximsäure der Formel (VI) mit 1-Iodethylisopropylcarbonat der Formel (XI), um Cefpodoximproxetil der Formel (I) zu ergeben.
Synthese von Cefpodoximproxetil der Formel (I):
Typischerweise wird Cefpodoximsäure der Formel (VI) (hergestellt durch eines der in US-Patent Nr. 4486425 berichteten allgemeinen Verfahren) in einem der Lösungsmittel wie N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, aber vorzugsweise N,N-Dimethylacetamid gelöst, welches ein Verhältnis von 5-10-mal das Volumen pro Gramm von genommener Cefpodoximsäure hat.
Schema I: Herstellung von Cefpodoximproxetil wie durch die vorliegenden Erfindung
Die Säure wird unter Verwendung einer Base, ausgewählt aus einer Gruppe von anorganischen Basen wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Natriumbicarbonat, vorzugsweise Natriumcarbonat, oder aus einer Gruppe von organischen Basen, bestehend aus Dicyclohexylamin, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU), vorzugsweise der letzteren, oder einem Gemisch daraus in ihr Salz umgewandelt.
Das Molverhältnis von verwendetem 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU) oder Natriumcarbonat ist dabei im Bereich von 0,95 bis 1,02 Moläquivalent, aber vorzugsweise 0,96 bis 0,98 Moläquivalent bezogen auf die verwendete Säure.
Die während der Salzbildung eingesetzte Umsetzungstemperatur sollte zwischen -20°C bis 0°C, aber vorzugsweise zwischen -5°C bis -10°C sein.
1-Iodethylisopropylcarbonat der Formel (XI) wird dann zu dem Salz der Carbonsäure bei einer Temperatur im Bereich zwischen -20°C bis 0°C, aber vorzugsweise zwischen -5°C bis -10°C zugegeben. Dabei ist das Molverhältnis von verwendetem 1-Iodethylisopropylcarbonat im Bereich von 0,96 bis 1,20 Mol.
Die Zugabedauer von 1-Iodethylisopropylcarbonat der Formel (XI) kann zwischen 5 bis 30 Minuten, aber vorzugsweise zwischen 5 bis 15 Minuten sein.
Die eingesetzte Umsetzungstemperatur kann zwischen -20°C bis 0°C, aber vorzugsweise zwischen -5°C bis -10°C und die Umsetzungszeit zwischen 10 bis 60 Minuten, aber vorzugsweise zwischen 20 bis 30 Minuten sein.
Das Umsetzungsgemisch wird mit einer verdünnten anorganischen Säure wie Schwefelsäure, Salzsäure aber vorzugsweise verdünnter Salzsäure gelöscht.
Das gelöschte Umsetzungsgemisch wird dann mit einem organischen Lösungsmittel wie Alkylacetate, welche Methylacetat, Ethylacetat und Butylacetat einschließen, aber vorzugsweise Ethylacetat extrahiert.
Die organische Schicht wird mit verdünnter Alkalicarbonatlösung von Alkalicarbonaten wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat aber vorzugsweise einer verdünnten Lösung von Natriumcarbonat gewaschen. Die Temperatur während der Alkaliwäsche sollte im Bereich von -5°C bis +5°C, aber vorzugsweise zwischen 0°C bis 5°C sein.
Die organische Schicht wird nachfolgend mit 5% Natriumthiosulfatlösung gewaschen.
Die organische Schicht wird gegebenenfalls mit Kohlenstoff behandelt und filtriert. Das Filtrat wird unter verringertem Druck eingedampft, um einen öligen Rückstand zu ergeben.
Die Temperatur während der Abdampfung des organischen Lösungsmittels kann im Bereich von 15-35°C sein, da höhere Temperatur für die Reinheit der Verbindung schädlich ist.
In einer speziellen Ausführungsform wird eine klare Lösung aus Cefpodoximsäure (VI) in Dimethylacetamid auf -5°C gekühlt und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU) in stöchiometrischen Mengen wird in 10 Minuten bei der gleichen Temperatur zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wird für 5-10 Minuten nach der Zugabe bewegt, für vollständige Salzbildung, wonach 1-Iodethylisopropylcarbonat (XI) bei -6°C bis -10°C in 10 Minuten zugegeben wird.
Das Umsetzungsgemisch wird für 20 bis 30 Minuten bei -6°C bis -8°C bewegt, mit 10% Salzsäure gelöscht und die wässerige Schicht schrittweise mit Ethylacetat extrahiert.
Die organische Schicht wird mit 2% Natriumcarbonatlösung bei 0-5°C für 30 Minuten bewegt und dann mit 5% Natriumthiosulfatlö sung gewaschen.
Die organische Schicht wird gegebenenfalls mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird bei verringertem Druck und bei einer Temperatur, welche 35°C nicht überschreitet, konzentriert, um einen bräunlichen öligen Rückstand zu ergeben.
Reinigung von Cefpodoximproxetil (I): Bildung von Säureadditionssalz
Der nächste Schritt umfasst Herstellung des Säureadditionssalzes von Cefpodoximproxetil durch Behandlung von Cefpodoximproxetil, gelöst in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, mit einer anorganischen Säure.
Die Säureadditionssalzbildung wird in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt, nämlich Methylisobutylketon. Dieses wird verwendet, weil das Säureadditionssalz leicht auskristallisiert und darüber hinaus das diastereomere Verhältnis des R- und S-Isomers innerhalb zulässiger Grenzen gehalten wird und auch die damit verbundenen Verunreinigungen verringert werden.
Das Volumen des verwendeten Methylisobutylketons ist zwischen 2,0- bis 7,0-mal dem Gewicht von erhaltenem unreinen Cefpodoximproxetil.
Für die Säureadditionssalzbildung werden Halogenwasserstoffsauren verwendet, da solche Salze leicht auskristallisieren. Die Halogenwasserstoffsäuren, die verwendet werden können, schließen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Iodwasserstoffsäure ein, aber Salzsäure wird bevorzugt.
Die Halogenwasserstoffsalze können durch Zugeben einer wässerigen Lösung der entsprechenden Halogenwasserstoffsäure zu einer Lösung aus unreinem Cefpodoximproxetil in dem nicht mischbaren organischen Lösungsmittel hergestellt werden. Die Salze können ebenfalls durch Perlen des jeweiligen Halogenwasserstoffgases in eine Lösung aus unreinem Cefpodoximproxetil in dem ketonischen Lösungsmittel hergestellt werden.
Die molare Bandbreite der verwendeten Säure ist im Bereich von 1,0 bis 1,2 mol pro Mol Cefpodoximproxetil.
Die Säureadditionssalzbildung kann im Temperaturbereich von 0 bis 40°C, aber vorzugsweise zwischen 25°C bis 30°C durchgeführt werden.
Die Zeit, welche für Bildung des Säureadditionssalzes erforderlich ist, kann im Bereich von 1 bis 6 Stunden, aber vorzugsweise 2 bis 5 Stunden sein.
In einer speziellen Ausführungsform wird das in dem ersten Teil der Synthese erhaltene unreine Cefpodoximproxetil der Formel (I) mit Methylisobutylketon verdünnt und bei 25°C gerührt, um den Rückstand vollständig zu lösen.
Konzentrierte Salzsäure wird in 5-10 Minuten zugegeben und das sich ergebende Gemisch wird für 2,0 Stunden für vollständige Ausfällung von Cefpodoximproxetil-Hydrochloridsalz gerührt. Filtration des Hydrochloridsalzes ergibt Cefpodoximproxetil-Hydrochlorid, welches getrocknet oder als solches ohne Trocknen für den nächsten Schritt verwendet werden kann.
Alternativ kann das Umsetzungsgemisch in dem ersten Schritt mit Methylisobutylketon extrahiert werden und nach Waschen mit Wasser und Natriumthiosulfatlösung kann die organische Schicht als solche für Halogenwasserstoffsalzbildung mit Halogenwasserstoffsäure verwendet werden. Das Volumen des ketonischen Lösungsmittels in dem Extrakt wird durch teilweises Abdampfen des Lösungsmittels in den Bereich von 2,0- bis 7,0-mal dem Gewicht des unreinen Cefpodoximproxetil gebracht.
Das diastereomere Verhältnis des in dem Halogenwasserstoffsalz vorhandenen R- & S-Isomer ist im Bereich von 0,50 bis 0,60, welches der in Pharmacopoeial Forum Bd. 28 (1), S. 44-52 (2002) erwähnten spezifizierten Bandbreite von 0,5 bis 0,6 entspricht.
Vom Hydrochloridsalz wird gefunden, dass es relativ frei von allen damit verbundenen Verunreinigungen ist und am wichtigsten ist, dass gefunden wird, dass das Verhältnis des R- und S-Isomers intakt bleibt.
Neutralisierung von Cefpodoximproxetil-Halogenwasserstoffsalz
Der nächste Schritt umfasst Neutralisieren von Cefpodoximproxetil-Hydrochlorid mit einer Base in einem mit Wasser mischbaren oder mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und Isolieren von Cefpodoximproxetil von hoher Reinheit, welches Pharmakopöe-Vorschriften entspricht.
Das Cefpodoximproxetil-Halogenwasserstoffsalz, entweder getrocknet oder nass, wie in dem zweiten Schritt erhalten, kann in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel gelöst und mit einer wässerigen Lösung einer Base gemischt werden. Reines Cefpodoximproxetil wird durch Zugabe von Wasser isoliert. Die mit Wasser mischbaren Lösungsmittel schließen alkoholische Lösungsmittel, Tetrahydrofuran und die Nitrile ein. Die alkoholischen Lösungsmittel schließen Ethanol, Methanol ein, aber vorzugsweise Methanol, und die Nitrile schließen Acetonitril ein.
Alternativ wird die Verbindung in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Ethylacetat, Methylisobutylketon, Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, aber vorzugsweise Ethylacetat gelöst und mit der Lösung einer milden Base für vollständige Neutralisation des Halogenwasserstoffsalzes bewegt. Die organische Schicht wird abgetrennt und das Lösungsmittel kann konzentriert werden, um reines Cefpodoximproxetil zu ergeben.
Die Base, welche verwendet wird, um die freie Base, nämlich Cefpodoximproxetil aus ihrem Hydrochloridsalz zu befreien, kann eine anorganische Base sein. Die verwendeten anorganischen Basen schließen Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat ein. Milde Basen werden bevorzugt und darunter werden die Alkalibicarbonate, welche Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat einschließen, bevorzugt, da Bildung von Verunreinigung minimiert wird. Unter diesen wird Natriumbicarbonat bevorzugt, da es im Vergleich zu Kaliumbicarbonat milder ist.
Die Zeit, welche für Zugabe des Cefpodoximproxetil-Halogenwasserstoffsalz enthaltenden Gemisches zur alkalischen Lösung erforderlich ist, variiert zwischen 15 bis 45 Minuten, aber vorzugsweise 30 Minuten.
Die Temperaturbandbreite ist zwischen 15°C bis 40°C, aber die bevorzugte Bandbreite ist 25°C bis 30°C.
In einer speziellen Ausführungsform wird Cefpodoximproxetil-Hydrochlorid in Methanol bei 25°C bis 30°C gelöst und zu einer 1% Lösung aus Natriumbicarbonat zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wird für 60 Minuten bewegt. Das sich abtrennende Cefpodoximproxetil wird filtriert und getrocknet.
Das diastereomere Verhältnis des R- und S-Isomers ist zwischen 0,50 bis 0,60, was Pharmakopöe-Vorschriften entspricht.
Die Erfindung kann durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht werden, welche jedoch nicht als den Umfang der Erfindung einschränkend gedeutet werden sollten.
Beispiel 1
Herstellung von Cefpodoximproxetil (I):
Cefpodoximsäure der Formel (VI) (50 g; 0,117 mol) wurde zu Dimethylacetamid (350 ml) zugegeben und gerührt, um ein klares Gemisch zu erhalten. Das Gemisch wurde auf -6 bis -10°C gekühlt, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU) (17,4 g; 0,114 mol) wurde zugegeben, Isopropylcarbonat (30,18 g; 0,117 mol) wurde dann langsam zu dem Umsetzungsgemisch in einem Zeitraum von 10 bis 15 Minuten zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde für einen Zeitraum von 20 bis 30 Minuten bei der gleichen Temperatur bewegt. Das Umsetzungsgemisch wurde durch Zugabe von 13% Salzsäure gelöscht. Das Umsetzungsgemisch wurde weiter mit Wasser (400 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (500 ml) extrahiert. Die abgetrennte wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (500 ml) re-extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit 2% Natriumcarbonatlösung (500 ml) bei 0 bis 5°C für 30 Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde mit 5% Natriumthiosulfatlösung (500 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Aktivkohle (7,5 g) bei 25°C für 60 Minuten behandelt und durch ein Celite-Bett filtriert. Das Filtrat wurde bei verringertem Druck und bei einer Temperatur unter 35°C konzentriert. Der Rückstand wurde als solcher auf den nächsten Schritt übertragen.
Isomer-Verhältnis: (R/R+S): 0,51.
Beispiel 2:
a) Herstellung von Cef^podoximproxetil-Hydrochlorid unter Verwendung von Methylisobutylketon als Lösungsmittel
Unreines Cefpodoximproxetil (10 g; 0,018 mol), wie in Beispiel 1 erhalten, wurde in Methylisobutylketon (30 ml) gelöst und bei 25°C gerührt. Konzentrierte Salzsäure (1,8 g; 0,021 mol) wurde zu dem Gemisch in 5 Minuten zugegeben und für 120 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde filtriert, um Cefpodoximproxetil-Hydrochlorid (9,6 g, 90% Ausbeute) zu ergeben.
Isomer-Verhältnis: (R/R+S): 0,52.
b) (Vergleichsbeispiel) Herstellung von Cefpodoximproxetil-Hydrochlorid unter Verwendung von Aceton als Lösungsmittel
Unreines Cefpodoximproxetil (16,0 g; 0,029 mol), wie in Beispiel 1 erhalten, wurde in Aceton (32 ml) gelöst und bei 25°C gerührt. Konzentrierte Salzsäure (3,6 g; 0,034 mol) wurde in 5 Minuten zu dem Gemisch zugegeben und für 120 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde filtriert, um Cefpodoximproxetil-Hydrochlorid (11,2 g; 66% Ausbeute) zu ergeben.
Isomer-Verhältnis: (R/R+S): 0,54.
Beispiel 3:
Herstellung von Cefpodoximproxetil-Hydrobromid unter Verwendung von Methylisobutylketon als Lösungsmittel
Cefpodoximproxetil (5 g; 0,00897) wurde in Methylisobutylketon (15 ml) gelöst und bei 25°C gerührt. Eine 49% Lösung aus Bromwasserstoffsäure (1,7 g; 0,011 mol) wurde in 5 Minuten zu dem Gemisch zugegeben und für 300 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Auf -10°C gekühlt und für 1,0 Std. gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde filtriert, um Cefpodoximproxetil-Hydrobromid (4,5 g, 79% Ausbeute) zu ergeben. Isomer-Verhältnis: (R/R+S): 0,586.
Beispiel 4:
a) Herstellung von reinem Cefpodoximproxetil aus Cefpodoximproxetil-Hydrochloridsalz unter Verwendung von Methanol als Lösungsmittel
Cefpodoximproxetil-Hydrochlorid (9,6 g; 0,016 mol), erhalten in Beispiel 2a oder 2b oder 2c, wurde in Methanol (38 ml) bei 25-30°C gelöst und zu einer Lösung aus Natriumbicarbonat (1,5 g; 0,016 mol) in Wasser (160 ml) in 30 Minuten bei 25 bis 28°C zugegeben. Das Gemisch wurde für 60 Minuten gerührt. Das sich abtrennende Produkt wurde filtriert und mit Wasser 2 × 25 ml gewaschen und getrocknet, um reines Cefpodoximproxetil zu ergeben (Ausbeute: 7 g; % Ausbeute: 77,7%; diastereomeres Verhältnis: (R/R+S): 0,54).
Reinheit ≥ 95%.
b) Herstellung von reinem Cefpodoximproxetil aus Cefpodoximproxetil-Hydrobromidsalz unter Verwendung von Methanol als Lösungsmittel.
Cefpodoximproxetil-Hydrobromid (10 g; 0,016 mol), erhalten in Beispiel 3, wurde in Methanol (228 ml) bei 25-30°C gelöst und zu einer Lösung aus Natriumbicarbonat (1,55 g; 0,018 mol) in Wasser (160 ml) in 30 Minuten bei 25 bis 28°C zugegeben. Das Gemisch wurde für 60 Minuten gerührt. Das sich abtrennende Produkt wurde filtriert und mit Wasser 2 × 25 ml gewaschen und getrock net, um reines Cefpodoximproxetil (6,50 g, 75,1% Ausbeute; diastereomeres Verhältnis: {R/R+S}: 0,59) zu ergeben.
Reinheit: ≥ 95%.
c) Herstellung von reinem Cefpodoximproxetil aus Cefpodoxim-Hydrochloridsalz unter Verwendung von Acetonitril als Lösungsmittel
Cefpodoximproxetil-Hydrochlorid (3,0 g; 0,00538 mol), erhalten in Beispiel 2a oder 2b oder 2c, wurde in Acetonitril (21 ml) bei 25-30°C gelöst und zu einer Lösung aus Natriumbicarbonat (0,55 g; 0,00654 mol) in Wasser (375 ml) in 30 Minuten bei 25 bis 28°C zugegeben. Das Gemisch wurde für 60 Minuten gerührt. Das sich abtrennende Produkt wurde filtriert und mit Wasser 2 × 25 ml gewaschen und getrocknet, um reines Cefpodoximproxetil (1,8 g, 63,9 % Ausbeute; diastereomeres Verhältnis {R/R+S} 0,54) zu ergeben; Reinheit: 92,6%.
d) Herstellung von reinem Cefpodoximproxetil aus Cefpodoxim-Hydrochiorid unter Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösungsmittel
Cefpodoximproxetil-Hydrochlorid (3,0 g; 0,0054 mol), erhalten in Beispiel 2a oder 2b oder 2c, wurde in Tetrahydrofuran (24 ml) bei 25-30°C gelöst und zu einer Lösung aus Natriumbicarbonat (0,55 g; 0,0065 mol) in Wasser (375 ml) in 30 Minuten bei 25 bis 28°C zugegeben. Das Gemisch wurde für 60 Minuten gerührt. Das sich abtrennende Produkt wurde filtriert und mit Wasser 2 × 25 ml gewaschen und getrocknet, um reines Cefpodoximproxetil (1,2 g, 42,6% Ausbeute; diastereomeres Verhältnis; {R/R+S}: 0,54) zu ergeben.
Reinheit: ≥ 92%.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Cefpodoximproxetil der Formel (I) von hoher Reinheit entsprechend Pharmakopöe-Vorschriften,
welches umfasst: a) Zugeben von Halogenwasserstoff zu einer Lösung aus unreinem Cefpodoximproxetil in Methylisobutylketon und Isolieren des so gebildeten Halogenwasserstoffsalzes von Cefpodoximproxetil und
b) Lösen des im obigen Schritt (a) erhaltenen Cefpodoximproxetil-Halogenwasserstoffsalzes in einem mit Wasser mischbaren oder mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel und Neutralisieren des so gebildeten Salzes mit einer Base, gefolgt von Isolierung von Cefpodoximproxetil in reiner Form.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin besagtes mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel in Schritt (b) ausgewählt wird aus einem Alkohol, Tetrahydrofuran und Acetonitril.
Verfahren gemäß Anspruch 2, worin besagter Alkohol ausgewählt wird aus Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutylalkohol, tert.-Butanol.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin besagtes mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel in Schritt (b) ausgewählt wird aus Ethylacetat, Methylisobutylketon, Chloroform, Dichlormethan und 1,2-Dichlorethan.
Verfahren gemäß einem vorhergehenden Anspruch, worin das Methylisobutylketon in einem Volumen von 2,0- bis 7,0-mal dem Gewicht des unreinen Cefpodoximproxetil eingesetzt wird.
Verfahren gemäß einem vorhergehenden Anspruch, worin besagter Halogenwasserstoff ausgewählt wird aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Iodwasserstoffsäure.
Verfahren gemäß Anspruch 6, worin das Molverhältnis des verwendeten Halogenwasserstoffs 1,0- bis 1,5-mal von Cefpodoximproxetil ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Halogenwasserstoffsalz durch Filtration isoliert wird.
Verfahren gemäß einem vorhergehenden Anspruch, worin besagte Base eine anorganische Base ist.
Verfahren gemäß Anspruch 9, worin besagte anorganische Base ausgewählt wird aus Natriumbicarbonat, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Kaliumbicarbonat.
Verfahren gemäß einem vorhergehenden Anspruch, worin das reine Cefpodoximproxetil durch Filtration isoliert wird.
Verfahren gemäß einem vorhergehenden Anspruch, worin besagtes reines Cefpodoximproxetil ein diastereomeres Verhältnis zwischen 0,50 und 0,60 hat.
Verfahren wie in einem vorhergehenden Anspruch beansprucht, worin besagte Behandlung von Halogenwasserstoffsalz von Cefpodoxim mit besagter Base in 15 bis 45 Minuten, vorzugsweise 30 Minuten durchgeführt wird.
Verfahren wie in Anspruch 1 oder 13 beansprucht, worin besagte Behandlung mit besagter Base bei einer Temperatur von 15 bis 40°C, vorzugsweise 25 bis 30°C durchgeführt wird.
Verfahren wie in einem vorhergehenden Anspruch beansprucht, worin nach besagter Behandlung mit besagter Base besagtes Umsetzungsgemisch für 60 Minuten bewegt wird.