CN108530468A - 一种头孢泊肟酯杂质及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种头孢泊肟酯杂质及其制备方法和应用。本发明发现了头孢泊肟酯在制备过程中的一种新的杂质，并公开了其制备方法和用途。对头孢泊肟酯的一对单一杂质进行了解析，对其形成过程进行了推导，并设计合成方法获得了该杂质单体，可用于头孢泊肟酯原料药和制剂的质量研究、工艺研究和杂质对照品研究等，为提升头孢泊肟酯的质量提供有效的数据支持，为头孢泊肟酯的临床安全使用提供有效保障。随着仿制药一致性评价工作的推进，药物的质量研究特别是杂质的研究尤为重要。杂质研究对产品质量的控制和人们的用药安全都有非常重大的意义。

Description

一种头孢泊肟酯杂质及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，涉及一种头孢泊肟酯杂质及其制备方法和应用。
背景技术
头孢泊肟酯,化学名(6R,7R)-3-甲氧基甲基-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(Z)-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-(RS)-1-(异丙氧基甲酰氧基)乙酯，是日本三共公司开发的第三代口服广谱头孢菌素，其抗菌谱广、抗菌力强，用量少, 给药次数少, 可提升患者用药依从性。其化学结构式如下，其中头孢泊肟酯在C*处的差向异构体也属于头孢泊肟酯。
《中国药典》2015版中头孢泊肟酯的质量标准特别是有关物质项有了更严格的限定，除了药典中列出结构式的21个杂质外，其他单一杂质均不得超过0.1%。随着仿制药一致性评价工作的推进，药物的质量研究特别是杂质的研究尤为重要。杂质研究对产品质量的控制和人们的用药安全都有非常重大的意义。
随着我们多年来对头孢泊肟酯产品制备工艺及产品质量研究的深入，本发明又发现了头孢泊肟酯新杂质。目前，未见其他文献中有关于该杂质的报道。
发明内容
本发明的目的在于采用液质联用技术（HPLC-MS），结合头孢泊肟酯的制备反应机理，对头孢泊肟酯存在的式Ⅰ所示未知杂质进行了结构推测，并根据推测结构，设计通过化学合成方法合成出该杂质，进一步进行确认式Ⅰ杂质为：（1RS）-1-[(异丙氧羰基)氧基]乙基（6R,7R）-7-[(Z)-2-[2-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-（甲氧基亚氨基）乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-（甲氧基亚氨基）乙酰氨基]-3-（甲氧基甲基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮氧双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。
设计思路包括以下三步：第一步，参照《中国药典》2015版头孢泊肟酯的有关物质检查色谱条件，对自制头孢泊肟酯样品，检测HPLC纯度，发现有一对杂质峰，相对保留时间分别为1.96和2.05（相对于头孢泊肟酯非对映异构体Ⅱ），命名为式Ⅰ杂质，其分子量跟检索资料报道及市售杂质分子量皆不相符，为了完善制备工艺、质量研究及药物一致性评价工作的需要，对该杂质进行了深入研究。
第二步，根据HPLC-MS联用技术获得的各个组分的质谱数据，结合反应机理，推定出该杂质的化学结构式；HPLC-MS测定结果显示，主峰头孢泊肟酯的MS中有[M+H]+为558的分子离子峰，头孢泊肟酯分子量为557；头孢泊肟酯杂质的MS中有[M+H]+为741的分子离子峰，推定该杂质的分子量为740。
该杂质的分子量比主产品头孢泊肟酯的分子量大183，刚好是一个7位侧链基团，推测是7位上了两个支链。虽然噻唑环上氨基的活性很弱，但在合适的条件下也能发生反应，所以在头孢泊肟酯的合成过程中，就产生了式Ⅰ杂质。
第三步，根据推定的式Ⅰ杂质的化学结构式，设计该杂质的化学合成方法。
头孢泊肟酯杂质结构式为式Ⅰ或式Ⅰ在C*处的差向异构体：
式Ⅰ。
所述式Ⅰ中头孢泊肟酯杂质来源于头孢泊肟酯的制备、分解或化学合成过程。
本发明公开式Ⅰ中头孢泊肟酯杂质的制备方法有三种，
第一种方法：将式Ⅱ化合物或其盐与式Ⅲ化合物或其活性酸衍生物反应，得到式Ⅳ化合物；然后以式Ⅳ化合物或其盐和式Ⅴ化合物为原料，采用常规合成头孢泊肟酯的方法，得到头孢泊肟酯杂质；式Ⅴ化合物中X为I、Br或Cl，式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ、式Ⅴ化合物结构式如下：
式Ⅱ 式Ⅲ
式Ⅳ 式Ⅴ。
第二种方法：将式Ⅵ化合物或其盐与式Ⅶ化合物或其活性酸衍生物反应，得到式Ⅳ化合物；然后以式Ⅳ化合物或其盐和式Ⅴ化合物为原料，采用常规合成头孢泊肟酯的方法，得到头孢泊肟酯杂质，式Ⅵ、式Ⅶ化合物结构式如下：
式Ⅵ 式Ⅶ。
第三种方法：将式Ⅷ化合物与式Ⅲ化合物或其酸性衍生物反应，得到头孢泊肟酯杂质，式Ⅷ化合物结构式如下：
式Ⅷ。
上述制得的头孢泊肟酯杂质在头孢泊肟酯原料药和制剂的质量研究、工艺研究以及杂质对照品研究等方面具有较高的应用价值。
三种制备方法具体描述如下：
1.第一种方法：将式Ⅱ化合物或其盐加入到溶剂中，溶剂可适当选用氯代烃（二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、氯苯等）、醚（乙醚、四氢呋喃、苯甲醚等）、酮（丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、环己酮、苯乙酮等）、酯（乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸甲酯等）、硝基烃、腈（乙腈、苯甲腈等）、酰胺（甲酰胺、乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等）、亚砜等及其混合溶剂，优选二氯甲烷；然后加入式Ⅲ化合物或其活性酸衍生物，式Ⅲ化合物的活性酸衍生物包括酰卤、酸酐、混合酸酐、活性酯、活性酰胺以及酰基叠氮，优选其活性酯衍生物；在碱性条件下，碱包括碱金属化合物，如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等，或有机胺类，如三乙胺、吡啶、四甲基胍等，优选三乙胺；在-30℃～100℃进行反应，优选-10℃～30℃。
反应结束，产物式Ⅳ化合物可通过常用方法，如浓缩、提取、吸附、洗脱等方法将溶剂、未反应物、副产物等去除后，再利用沉淀、色谱法、重结晶以及其他常用方法进行纯化而获得。
再以式Ⅳ化合物或其盐和式Ⅴ化合物为原料，按照已公布的常规的头孢泊肟酯的合成方法，合成得到头孢泊肟酯杂质；
2.第二种方法：将式Ⅵ化合物或其盐加入到溶剂中，溶剂可适当选用氯代烃（二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、氯苯等）、醚（乙醚、四氢呋喃、苯甲醚等）、酮（丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、环己酮、苯乙酮等）、酯（乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸甲酯等）、硝基烃、腈（乙腈、苯甲腈等）、酰胺（甲酰胺、乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等）、亚砜等及其混合溶剂，优选二氯甲烷；然后加入式Ⅶ化合物或其活性酸衍生物，式Ⅶ化合物的活性酸衍生物包括酰卤、酸酐、混合酸酐、活性酯、活性酰胺以及酰基叠氮，优选其活性酯衍生物；在碱性条件下，碱包括碱金属化合物，如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等，或有机胺类，如三乙胺、吡啶、四甲基胍等，优选三乙胺；在-30℃～100℃进行反应，优选-10℃～30℃。
反应结束，产物式Ⅳ化合物可通过常用方法，如浓缩、提取、吸附、洗脱等方法将溶剂、未反应物、副产物等去除后，再利用沉淀、色谱法、重结晶以及其他常用方法进行纯化而获得。
再以式Ⅳ化合物或其盐和式Ⅴ化合物为原料，按照已公布的常规的头孢泊肟酯的合成方法，合成得到头孢泊肟酯杂质；
3.第三种方法：将式Ⅷ化合物或其盐加入到溶剂中，溶剂可适当选用氯代烃（二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、氯苯等）、醚（乙醚、四氢呋喃、苯甲醚等）、酮（丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、环己酮、苯乙酮等）、酯（乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸甲酯等）、硝基烃、腈（乙腈、苯甲腈等）、酰胺（甲酰胺、乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等）、亚砜等及其混合溶剂，优选二氯甲烷；然后加入式Ⅲ化合物或其活性酸衍生物，式Ⅲ化合物的活性酸衍生物包括酰卤、酸酐、混合酸酐、活性酯、活性酰胺以及酰基叠氮，优选其活性酯衍生物；在碱性条件下，碱包括碱金属化合物，如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等，或有机胺类，如三乙胺、吡啶、四甲基胍等，优选三乙胺；在-30℃～100℃进行反应，优选-10℃～30℃。
反应结束，产物头孢泊肟酯杂质可通过常用方法，如浓缩、提取、吸附、洗脱等方法将溶剂、未反应物、副产物等去除后，再利用沉淀、色谱法、重结晶以及其他常用方法进行纯化而获得。
依据上述三种合成方法制备出该杂质成品，纯度在80%左右；
进一步对该杂质进行确认，步骤如下：
（1）将所得到的纯度约为80%的杂质成品，测定HPLC，出峰位置相对保留时间分别为1.96和2.05，与头孢泊肟酯杂质出峰时间相同；
（2）直接进行质谱测定，MS中有[M+H]+为741.4的分子离子峰，相应分子量为740，与HPLC-MS中的头孢泊肟酯杂质分子量相同；
（3）将该杂质加入到头孢泊肟酯样品中进行测定，头孢泊肟酯中该杂质峰显著加强，证明获得的杂质单体与样品中的杂质为同一物质。
与现有技术相比，本发明的优点和积极效果在于：
本发明发现了头孢泊肟酯在制备过程中的一种新的杂质，并公开了其制备方法和用途。对头孢泊肟酯的一对单一杂质进行了解析，对其形成过程进行了推导，并设计合成方法获得了该杂质单体，可用于头孢泊肟酯原料药和制剂的质量研究、工艺研究和杂质对照品研究等，为提升头孢泊肟酯的质量提供有效的数据支持，为头孢泊肟酯的临床安全使用提供有效保障。《中国药典》2015版中头孢泊肟酯的质量标准特别是有关物质项有了更严格的限定，除了药典中列出结构式的21个杂质外，其他单一杂质均不得超过0.1%。随着仿制药一致性评价工作的推进，药物的质量研究特别是杂质的研究尤为重要。杂质研究对产品质量的控制和人们的用药安全都有非常重大的意义。
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的上述目的、特征和优点，下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是，本发明还可以采用不同于在此描述的其他方式来实施，因此，本发明并不限于下面公开说明书的具体实施例的限制。
实施例1，本实施例提供式Ⅰ头孢泊肟酯杂质的具体制备方法，步骤如下：
将10.0g式Ⅱ化合物和16.4g的2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲氧亚氨基）乙酸硫代苯并噻唑酯（AE活性酯）加入到20ml四氢呋喃和100ml二氯甲烷中，控温20℃～25℃，加入三乙胺4.7g，搅拌反应5h。
将反应液加入到100ml冰水中，萃取分层，取水相用2mol/L的盐酸调PH至2.5～3.0，过滤，滤饼40℃减压干燥得黄色固体（式Ⅳ化合物）8.6g，纯度81.5%。
将8.0g式Ⅳ化合物于搅拌下溶于50ml的N,N-二甲基乙酰胺中，控温-5℃～-10℃，缓慢加入1-碘乙基异丙基碳酸酯4.06g和三乙胺1.59g，搅拌1h，加入乙酸乙酯100ml，溶液依次用稀盐酸、5%碳酸氢钠、饱和盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸出溶剂，干燥后得黄色固体（头孢泊肟酯杂质）4.2g，纯度78.3%。MS显示该组分m/z: [M+H]+为741，相应分子量为740，与头孢泊肟酯样品的色谱图中该杂质的HPLC-MS数据一致。
参照《中国药典》2015版头孢泊肟酯的有关物质检查色谱条件，取实施例1中获得杂质固体少量，加入到头孢泊肟酯样品进行测定，样品色谱图中该杂质峰显著加强，证明获得的杂质单体与样品中的杂质为同一物质。
实施例2，本实施例提供式Ⅰ头孢泊肟酯杂质的具体制备方法，步骤如下：
将10.0g式Ⅵ化合物和43.7g的 2-[2-[2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲氧亚氨基）]乙酰氨基-4-噻唑基]-2-（甲氧亚氨基）乙酸硫代苯并噻唑酯加入到20ml四氢呋喃和100ml二氯甲烷中，控温20℃～25℃，加入三乙胺8.3g，搅拌反应5h。
将上述反应液加入到100ml冰水中，萃取分层，取水相用2mol/L的盐酸调节PH至2.5～3.0，过滤，滤饼40℃减压干燥得黄色固体（式Ⅳ化合物）16.2g，纯度83.1%。
将8.0g式Ⅳ化合物于搅拌下溶于50ml的N,N-二甲基乙酰胺中，控温-5℃～-10℃，缓慢加入1-碘乙基异丙基碳酸酯4.06g和三乙胺1.59g，搅拌1h，加入乙酸乙酯100ml，溶液依次用稀盐酸、5%碳酸氢钠、饱和盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸出溶剂，干燥后得黄色固体（头孢泊肟酯杂质）3.8g，纯度79.5%。MS显示该组分m/z: [M+H]+为741，相应分子量为740，与头孢泊肟酯样品的色谱图中该杂质的HPLC-MS数据一致。
参照《中国药典》2015版头孢泊肟酯的有关物质检查色谱条件，取实施例1中获得杂质固体少量，加入到头孢泊肟酯样品进行测定，样品色谱图中该杂质峰显著加强，证明获得的杂质单体与样品中的杂质为同一物质。
实施例3，本实施例提供式Ⅰ头孢泊肟酯杂质的具体制备方法，步骤如下：
将10.0g式Ⅷ化合物和12.5g的 AE活性酯加入到100ml二氯甲烷中，控温25℃～30℃，加入三乙胺3.6g，搅拌反应8h。
将反应液加入到100ml冰水中，萃取分层。取有机相加水50ml，并用盐酸调节PH至0.5～1.0，静置分层后，取水相，用5%碳酸氢钠溶液调节PH至中性，过滤，滤饼40℃减压干燥得黄色固体（头孢泊肟酯杂质）2.6g，纯度75.5%。MS显示该组分m/z: [M+H]+为741，相应分子量为740，与头孢泊肟酯样品的色谱图中该杂质的HPLC-MS数据一致。
参照《中国药典》2015版头孢泊肟酯的有关物质检查色谱条件，取实施例1中获得杂质固体少量，加入到头孢泊肟酯样品进行测定，样品色谱图中该杂质峰显著加强，证明获得的杂质单体与样品中的杂质为同一物质。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例应用于其它领域，但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (6)

1.一种头孢泊肟酯杂质，其特征在于，所述头孢泊肟酯杂质结构式为式Ⅰ或式Ⅰ在C*处的差向异构体：
式Ⅰ。
2.根据权利要求1所述头孢泊肟酯杂质，其特征在于，所述式Ⅰ中头孢泊肟酯杂质来源于头孢泊肟酯的制备、分解或化学合成过程。
3.权利要求1所述头孢泊肟酯杂质的制备方法，其特征在于，将式Ⅱ化合物或其盐与式Ⅲ化合物或其活性酸衍生物反应，得到式Ⅳ化合物；然后以式Ⅳ化合物或其盐和式Ⅴ化合物为原料，采用常规合成头孢泊肟酯的方法，得到头孢泊肟酯杂质；式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ、式Ⅴ化合物结构式如下：
式Ⅱ 式Ⅲ
式Ⅳ
式Ⅴ,
其中,式Ⅴ化合物中X为I、Br或Cl。
4.权利要求1所述头孢泊肟酯杂质的制备方法，其特征在于，将式Ⅵ化合物或其盐与式Ⅶ化合物或其活性酸衍生物反应，得到式Ⅳ化合物；然后以式Ⅳ化合物或其盐和式Ⅴ化合物为原料，采用常规合成头孢泊肟酯的方法，得到头孢泊肟酯杂质，式Ⅵ、式Ⅶ化合物结构式如下：
式Ⅵ 式Ⅶ。
5.权利要求1所述头孢泊肟酯杂质的制备方法，其特征在于，将式Ⅷ化合物与式Ⅲ化合物或其酸性衍生物反应，得到头孢泊肟酯杂质，式Ⅷ化合物结构式如下：
式Ⅷ。
6.权利要求1-5任意一项所述头孢泊肟酯杂质应用于头孢泊肟酯原料药和制剂的质量研究、工艺研究以及杂质对照品的研究。
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