CN115403515B - 吡仑帕奈降解杂质的制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供吡仑帕奈降解杂质的制备方法及其应用，属于药物合成和质量监测技术领域。所述降解杂质包括1‑苯基‑3‑(2'‑甲羧基苯基)‑5‑(2'‑吡啶基)‑2‑吡啶酮(I)和1‑苯基‑3‑(2'‑甲酰胺基苯基)‑5‑(2'‑吡啶基)‑2‑吡啶酮(II)。所述制备方法中，制备原料来源丰富、反应简便高效、成本低，从而为吡仑帕奈原料药及其制剂的杂质分析及研究提供便利，为吡仑帕奈原料药及其制剂的生产和用药安全提供检测方法及判定依据，因此具有良好的实际应用之价值。

Description

吡仑帕奈降解杂质的制备方法及其应用
技术领域
本发明属于药物合成和质量检测技术领域，具体涉及吡仑帕奈降解杂质的制备方法及其应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
吡仑帕奈(Perampanel，CAS No.380917-97-5)，化学名称为3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮，其化学结构如下：
其是一种新型高选择性AMPA受体拮抗剂，于2012年首次批准用于成人和12岁及以上儿童癫痫部分性发作患者(伴或不伴继发性全面性癫痫发作)的加用治疗。
药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性、疗效，甚至对人体有害的物质。在药物的研究、生产、贮存以及临床应用等方面，必须保持药物的足够纯度，以保证药物的有效性及安全性。药物的杂质研究贯穿于整个药品研发的始终。根据“化学药物杂质研究的技术指导原则”，药品中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。其中，有机杂质包括工艺中引入的杂质以及降解杂质等。
发明人发现，化合物1-苯基-3-(2'-甲羧基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮 (I)和1-苯基-3-(2'-甲酰胺基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮(II)为吡仑帕奈原料药及其制剂在生产及贮存过程中容易产生的两个降解杂质。而对原料药进行质量监控时，显然需要使用杂质对照品对原料药中的杂质进行含量监控，以确保制备得到的产品符合药用要求，因此，方便快捷地制得相应降解杂质对照品对开展药物质量监控意义重大。
发明内容
针对上述现有技术中存在的问题，本发明目的在于提供一种原料来源丰富、反应简便高效、低成本的吡仑帕奈降解杂质的制备方法及其应用，从而有利于开展对吡仑帕奈药物及其相应制剂的质量研究，因此具有良好的实际应用之价值。
为了实现上述技术目的，本发明提供的技术方案如下：
本发明的第一个方面，提供一种吡仑帕奈降解杂质的制备方法，所述降解杂质包括1-苯基-3-(2'-甲羧基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮(I)和1- 苯基-3-(2'-甲酰胺基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮(II)，其合成路线如下：
本发明的第二个方面，提供上述制备方法在吡仑帕奈原料药及其制剂的生产和用药安全研究中的应用。
上述一个或多个技术方案的有益技术效果：
上述技术方案提供了两种吡仑帕奈降解杂质1-苯基-3-(2'-甲羧基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮(I)和1-苯基-3-(2'-甲酰胺基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮(II)的制备方法。其中，所述制备方法中，制备原料来源丰富、反应简便高效、成本低，上述技术方案为吡仑帕奈原料药及其制剂的杂质分析及研究提供便利，为吡仑帕奈原料药及其制剂的生产和用药安全提供检测方法及判定依据，因此具有良好的实际应用之价值。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为实施例1制备得到的吡仑帕奈降解杂质1-苯基-3-(2'-甲羧基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮(I)的核磁共振氢谱(1H-NMR)图；
图2为实施例1制备得到的吡仑帕奈降解杂质1-苯基-3-(2'-甲羧基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮(I)的核磁共振碳谱(13C-NMR)图；
图3为实施例2制备得到的吡仑帕奈降解杂质1-苯基-3-(2'-甲酰胺基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮(II)的核磁共振氢谱(1H-NMR)图；
图4为实施例2制备得到的吡仑帕奈降解杂质1-苯基-3-(2'-甲酰胺基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮(II)的核磁共振碳谱(13C-NMR)图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
如前所述，化合物1-苯基-3-(2'-甲羧基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮(I) 和1-苯基-3-(2'-甲酰胺基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮(II)为吡仑帕奈原料药及其制剂在生产及贮存过程中容易产生的两个降解杂质。而对原料药进行质量监控时，显然需要使用杂质的对照品对原料药中的杂质进行含量监控，以确保制备得到的产品符合药用要求，进而制备相应药物制剂，因此，方便快捷地制得相应降解杂质对照品对开展药物质量监控意义重大。
有鉴于此，本发明的一个具体实施方式中，提供一种吡仑帕奈降解杂质的制备方法，所述降解杂质包括1-苯基-3-(2'-甲羧基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮(I)和1-苯基-3-(2'-甲酰胺基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮 (II)，其合成路线如下：
具体的，所述制备方法包括：
S1、将2-甲基苯乙酸1及苯胺2溶于有机溶剂，搅拌下加入缩合剂，经缩合反应制备得到2-甲基苯乙酰苯胺3；
S2、将步骤S1制得的2-甲基苯乙酰苯胺3及化合物4溶于有机溶剂，在碱性条件下，加热搅拌经关环反应制备得到1-苯基-3-(2'-甲基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮5；
S3、将步骤S2反应制得的1-苯基-3-(2'-甲基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮5溶于有机溶剂，加热搅拌下加入氧化剂，经氧化反应制备得到吡仑帕奈降解杂质1-苯基-3-(2'-甲羧基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮(I)。
S4、将步骤S3制得的1-苯基-3-(2'-甲羧基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮(I)在氨源及活化剂的存在下经酰胺化反应制备得到吡仑帕奈降解杂质 1-苯基-3-(2'-甲酰胺基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮(II)。
其中，所述步骤S1中，2-溴苯乙酸1、苯胺2和缩合剂的摩尔比为1： 0.8～1.2：0.5～1.5；
反应温度为0～60℃，优选为20～30℃；
所述有机溶剂为乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷中的一种或几种，优选丙酮或乙腈；
所述缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (HATU)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)中的一种或几种，优选EDCI。
所述步骤S2中，2-甲基苯乙酰苯胺3、化合物4和碱性催化剂的摩尔比为1：0.8～1.5：0.5～5.0；
反应温度为40～120℃，优选为60～70℃；
化合物4中X-为四氟硼酸根离子、高氯酸根离子或六氟磷酸根离子；
所述有机溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲亚砜(DMSO)中的一种或几种，优选DMSO；
所述碱性催化剂为叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇锂、氢化钠、氨基钠、N,N-二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂中的一种或几种，优选甲醇锂或氢化钠。
所述步骤S3中，1-苯基-3-(2'-甲基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮5和氧化剂的摩尔比为1：1.0～5.0。
反应温度为80～120℃，优选为100～110℃。
氧化剂为高锰酸钾、二氧化硒、重铬酸钾或三氧化铬中的一种或几种，优选高锰酸钾。
所述有机溶剂为醋酸、水、1,4-二氧六环或乙腈中的一种或几种。
所述步骤S4中，反应温度为0～80℃。
所述活化剂为氯化亚砜、三氯氧磷、氯甲酸异丁酯、N,N-羰基二咪唑和EDCI中的一种或几种；
所述氨源为氨水、氨甲醇溶液、氯化铵、碳酸铵和碳酸氢铵中的一种或几种。
需要说明的是，步骤S3和S4制得的产物还可以对其进行过滤和干燥，从而纯化所得降解杂质，本领域技术人员熟知过滤和干燥(如真空干燥) 的方法和步骤，在此不再赘述。同时，本发明对制备方法中各有机溶剂的用量没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的用量即可。
本发明的又一具体实施方式中，提供上述制备方法在吡仑帕奈原料药及其制剂的生产和用药安全研究中的应用。
下面结合实施例对本发明进一步说明。下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性前提下，任何对本发明的变化都归属本发明的保护范围。
实施例1
500mL三口圆底烧瓶中，将2-甲基苯乙酸1(9.31g,62.1mmol)及苯胺 2(6.07g,65.2mmol)溶于丙酮(50mL),室温搅拌下加入EDCI(14.30g,74.5mmol)。继续搅拌反应1.0h后，缓慢滴加纯化水(100mL)；滴加完毕后，继续搅拌0.5h，过滤，40℃真空干燥2.0h，得到2-甲基苯乙酰苯胺3白色固体(12.87g，92％)；
500mL三口圆底烧瓶中，将2-甲基苯乙酰苯胺3(6.75g,30.0mmol) 及1,1,5,5-四甲基-3-(2-吡啶基)-1,5-二氮杂戊二烯六氟磷酸盐4(13.61g,39.0 mmol)溶于DMSO(105mL),室温搅拌下少量多次加入60％氢化钠(3.00g,75.0mmol)。室温继续搅拌反应3.0h，向反应体系中依次加入纯化水(300 mL)及乙酸乙酯(200mL)，分液，室温搅拌下向上层有机相中滴加正己烷(200mL)，滴加完毕后，继续搅拌0.5h，过滤，40℃真空干燥2.0h，得到1-苯基-3-(2'-甲羧基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮5白色固体(8.92g， 88％)；
250mL三口圆底烧瓶中，将1-苯基-3-(2'-甲羧基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2- 吡啶酮5(6.76g,20.0mmol)溶于1,4-二氧六环(120mL),室温搅拌下少量多次加入二氧化硒(6.66g,60.0mmol)，加毕缓慢升温至100℃，保持该温度继续搅拌反应12.0h，TLC检测反应完成。降温至40℃过滤，滤液减压浓缩柱层析，得到吡仑帕奈降解杂质1-苯基-3-(2'-甲羧基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮(I)白色固体(4.56g，62％)；所述吡仑帕奈降解杂质1-苯基-3-(2'-甲羧基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮(I)的核磁数据为：1H NMR (600MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),8.62–8.54(m,1H),8.39(d,J＝2.5Hz, 1H),8.25(d,J＝2.5Hz,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.84(dd,J＝10.8,4.7 Hz,2H),7.68–7.62(m,1H),7.59–7.53(m,2H),7.53–7.44(m,5H),7.33– 7.26(m,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ168.44,160.30,152.65,149.21, 141.18,137.29,137.21,136.33,134.78,133.50,132.25,131.68,130.92,129.15,129.10,128.32,127.94,126.87,121.97,119.05,117.19.
实施例2
50mL单口圆底烧瓶中，将吡仑帕奈降解杂质1-苯基-3-(2'-甲羧基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮(I)(3.68g,10.0mol)及氯化亚砜(15mL)于80℃下加热反应2.0h，反应完毕后，自然降温至室温，减压浓缩至干。将残余物溶于四氢呋喃(25mL)，0℃下缓慢滴加氨水(10mL)，滴加完毕保温反应0.5h，TLC检测反应完成。减压浓缩，过滤，滤饼水洗，60℃真空干燥得到1-苯基-3-(2'-甲酰胺基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮(II)白色固体(3.45g，94％)；所述1-苯基-3-(2'-甲酰胺基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮(II)的核磁数据为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.60–8.55(m,1H), 8.36(d,J＝2.6Hz,1H),8.21(d,J＝2.6Hz,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.82 (td,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.61(s,1H),7.59–7.54(m,3H),7.53–7.45(m,5H),7.43(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.30–7.25(m,1H),7.16(s,1H)；13C NMR(150 MHz,DMSO-d6)δ170.36,160.08,152.81,149.30,141.27,137.19,136.91, 136.21,135.73,135.60,132.76,130.73,129.60,129.07,128.23,127.58,127.41,126.86,121.89,118.91,117.17.
实施例3
500mL三口圆底烧瓶中，将2-甲基苯乙酸1(9.31g,62.1mmol)及苯胺 2(6.07g,65.2mmol)溶于乙腈(50mL),室温搅拌下加入EDCI(13.11g,68.3mmol)。继续搅拌反应0.5h后，缓慢滴加纯化水(100mL)；滴加完毕后，继续搅拌0.5h，过滤，40℃真空干燥2.0h，得到2-甲基苯乙酰苯胺3白色固体(12.59g，90％)；
500mL三口圆底烧瓶中，将2-甲基苯乙酰苯胺3(6.75g,30.0mmol) 及1,1,5,5-四甲基-3-(2-吡啶基)-1,5-二氮杂戊二烯高氯酸盐4(10.90g,36.0mmol)溶于DMSO(105mL),室温搅拌下少量多次加入甲醇锂(3.42g,90.0 mmol)。缓慢升温至70℃，继续搅拌反应2.0h，TLC检测反应完成。自然降温至室温，向反应体系中依次加入纯化水(300mL)及乙酸乙酯(200 mL)，分液，室温搅拌下向上层有机相中滴加正己烷(200mL)，滴加完毕后，继续搅拌0.5h，过滤，40℃真空干燥2.0h，得到1-苯基-3-(2'-甲羧基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮5白色固体(7.40g，73％)；
250mL三口圆底烧瓶中，将1-苯基-3-(2'-甲羧基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2- 吡啶酮5(6.76g,20.0mmol)溶于1,4-二氧六环(120mL),室温搅拌下少量多次加入二氧化硒(6.66g,60.0mmol)，加毕缓慢升温至100℃，保持该温度继续搅拌反应12.0h，TLC检测反应完成。降温至40℃过滤，滤液减压浓缩柱层析，得到吡仑帕奈降解杂质1-苯基-3-(2'-甲羧基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮(I)白色固体(4.56g，62％)。
实施例4
500mL三口圆底烧瓶中，将2-甲基苯乙酸1(9.31g,62.1mmol)及苯胺 2(6.07g,65.2mmol)溶于乙腈(50mL),室温搅拌下加入EDCI(13.11g,68.3mmol)。继续搅拌反应0.5h后，缓慢滴加纯化水(100mL)；滴加完毕后，继续搅拌0.5h，过滤，40℃真空干燥2.0h，得到2-甲基苯乙酰苯胺3白色固体(12.59g，90％)；
500mL三口圆底烧瓶中，将2-甲基苯乙酰苯胺3(6.75g,30.0mmol) 及1,1,5,5-四甲基-3-(2-吡啶基)-1,5-二氮杂戊二烯六氟磷酸盐4(13.61g,39.0mmol)溶于DMSO(105mL),室温搅拌下少量多次加入甲醇锂(4.56g,120.0 mmol)。缓慢升温至70℃，继续搅拌反应2.0h，TLC检测反应完成。自然降温至室温，向反应体系中依次加入纯化水(300mL)及乙酸乙酯(200 mL)，分液，室温搅拌下向上层有机相中滴加正己烷(200mL)，滴加完毕后，继续搅拌0.5h，过滤，40℃真空干燥2.0h，得到1-苯基-3-(2'-甲羧基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮5白色固体(7.91g，78％)；
250mL三口圆底烧瓶中，将1-苯基-3-(2'-甲羧基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2- 吡啶酮5(6.76g,20.0mmol)溶于乙酸(30mL)及水(30mL)组成的混合溶剂，缓慢升温至100℃，加热搅拌下少量多次加入高锰酸钾(9.50g,60.0 mmol)，保持该温度继续搅拌反应2.0h，TLC检测反应完成。降温至40℃过滤，滤液减压浓缩柱层析，得到吡仑帕奈降解杂质1-苯基-3-(2'-甲羧基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮(I)白色固体(5.81g，79％)。
应注意的是，以上实例仅用于说明本发明的技术方案而非对其进行限制。尽管参照所给出的实例对本发明进行了详细说明，但是本领域的普通技术人员可根据需要对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围。

Claims (17)

1.一种吡仑帕奈降解杂质的制备方法，其特征在于，所述降解杂质为(II)1-苯基-3-(2'-甲酰胺基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮，其合成路线如下：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
S1、将2-甲基苯乙酸1及苯胺2溶于有机溶剂，搅拌下加入缩合剂，经缩合反应制备得到2-甲基苯乙酰苯胺3；
S2、将步骤S1制得的2-甲基苯乙酰苯胺3及化合物4溶于有机溶剂，在碱性条件下，加热搅拌经关环反应制备得到1-苯基-3-(2'-甲基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮5；
S3、将步骤S2反应制得的1-苯基-3-(2'-甲基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮5溶于有机溶剂，加热搅拌下加入氧化剂，经氧化反应制备得到吡仑帕奈降解杂质1-苯基-3-(2'-甲羧基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮(I)；
S4、将步骤S3制得的1-苯基-3-(2'-甲羧基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮(I)在氨源及活化剂的存在下经酰胺化反应制备得到吡仑帕奈降解杂质1-苯基-3-(2'-甲酰胺基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮(II)。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，2-溴苯乙酸1、苯胺2和缩合剂的摩尔比为1：0.8～1.2：0.5～1.5；
反应温度为0～60℃。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，反应温度为20～30℃。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷中的一种或几种；
所述缩合剂为二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷中的一种或几种。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述有机溶剂为丙酮或乙腈。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，2-甲基苯乙酰苯胺3、化合物4和碱性催化剂的摩尔比为1：0.8～1.5：0.5～5.0；
反应温度为40～120℃；
化合物4中X-为四氟硼酸根离子、高氯酸根离子或六氟磷酸根离子。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，反应温度为60～70℃。
10.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述有机溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜中的一种或几种；
所述碱性催化剂为叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇锂、氢化钠、氨基钠、N,N-二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂中的一种或几种。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述有机溶剂为二甲亚砜。
12.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述碱性催化剂为甲醇锂或氢化钠。
13.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，1-苯基-3-(2'-甲基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮5和氧化剂的摩尔比为1：1.0～5.0；
反应温度为80～120℃。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，反应温度为100～110℃。
15.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，氧化剂为高锰酸钾、二氧化硒、重铬酸钾或三氧化铬中的一种或几种；
所述有机溶剂为醋酸、水、1,4-二氧六环或乙腈中的一种或几种。
16.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，氧化剂为高锰酸钾。
17.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S4中，反应温度为0～80℃；
所述活化剂为氯化亚砜、三氯氧磷、氯甲酸异丁酯、N,N-羰基二咪唑和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺中的一种或几种；
所述氨源为氨水、氨甲醇溶液、氯化铵、碳酸铵和碳酸氢铵中的一种或几种。
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