CN110372750A - 一种富马酸替诺福韦酯杂质的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种富马酸替诺福韦酯杂质的合成方法，富马酸替诺福韦酯杂质为(R)‑[[2‑(6‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基)‑1‑甲基乙氧基]甲基]‑（异丙氧基）‑膦酸异丙氧羰氧基甲酯，以T‑A:(R)‑((1‑（6‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基）丙‑2‑基)氧基)甲基)膦酸、N,N‑二异丙基乙胺(DIPEA)和1‑（3‑二甲氨基丙基）‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)为起始原料，通过酯化反应、缩合反应两步工艺制备而得。本发明反应原料相对易得，反应过程操作简单，反应设备要求低，反应条件相对温和，收率、纯度高，节约成本，对于更深入广泛的研究其富马酸替诺福韦酯相关用药安全性、可靠性、稳定性和生产过程中的质量控制将有很大的促进作用。

Description

一种富马酸替诺福韦酯杂质的合成方法
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种富马酸替诺福韦酯杂质的合成方法。
背景技术
富马酸替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate），化学名为(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二异丙氧羰氧基甲酯，是一种核苷酸逆转录酶抑制剂，也是替诺富韦(PMPA)的前药。该化合物由美国Gilead Sciences公司研发的，并于2001年首次在美国上市，临床主要用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染，并可与其他抗逆转录病毒药物联用；且该化合物还具有很好的抗乙型肝炎病毒(HBV)活性，对合并HIV/HBV感染及拉米夫定(lamivudine)耐药株有效。
在富马酸替诺富韦酯的合成过程中会有一些副产物生成，其中杂质T-C：（(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]-（异丙氧基）-膦酸异丙氧羰氧基甲酯）是其中的一种特定杂质,分子结构如下所示：
分子式: C17H28N5O7P，分子量: 445.41
由于该药在国内上市较晚，因此对于该药有关杂质研究非常有必要，且该化合物已为多数工艺路线中会产生的杂质。为了保证原料药的安全性与控制其质量，在原料药注册申报过程中对该杂质有明确要求，目前国际上同行的方法是对药品中杂质进行杂质对照品研究分析验证，因此开展对富马酸替诺福韦酯的杂质研究尤为重要，而该杂质为特定杂质目前市场上也少有出售该杂质。
中国专利（CN 104341452 A）公开了富马酸替诺福韦酯三个杂质的全新的合成方法，该专利中用一种新的方法合成替诺福韦酯异丙酯杂质(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤异丙氧羰基氧甲基酯异丙酯）（IV），以(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤单异丙酯（III）为原料，碱性条件下加氯甲基碳酸异丙酯酯化制得，酯化反应温度50-70℃。该专利所制备的替诺福韦酯异丙酯杂质（IV）的制备方法与文献报道不同，是一种全新的方法，但用该专利制备的方法合成的杂质收率较低。
发明内容
本发明的目的是提供一种富马酸替诺福韦酯杂质(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]-（异丙氧基）-膦酸异丙氧羰氧基甲酯的合成方法，具有操作简便，产品收率和纯度较高，成本较低的有益效果，为富马酸替诺福韦酯生产中的杂质定性及定量提高了可靠稳定的来源。
本发明解决上述问题所采用的技术方案为：一种富马酸替诺福韦酯杂质的合成方法，(R)-((1-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）丙-2-基)氧基)甲基)膦酸(该化合物是替诺福韦酯合成中的一种中间体原料易得以下简称T-A)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)为起始原料，经过酯化反应、缩合反应两步制得。
所述合成方法包括如下工艺步骤：
（1）步骤一：酯化反应
将T-A、DIPEA、EDC·HCl加入到有机溶剂A中，氮气保护，0-5℃保温反应12h后，45-50℃拉干得到油状浓缩物。
浓缩物中加入二氯甲烷、纯水，在40℃左右搅拌10min；同时用1N氢氧钠溶液调节PH至10左右，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次后，水层再用1N的盐酸调节PH至6左右，搅拌降温至0-5℃直到有固体析出后，搅拌保温2h，抽滤后干燥得固体化合物T-B，纯度大于92%（HPLC），收率约80%；无须纯化直接进入下一步反应。
T-A、EDC.HCl、DIPEA的摩尔比为1：1.1～2.0：1.0～1.8。
所述有机溶剂A是异丙醇。
其反应式为：
（2）步骤二：缩合反应
再将T-B、缚酸剂B加入到溶剂C中，加热至45-50℃；缓慢向其溶液中滴加氯甲基碳酸异丙酯，在1小时内滴完；然后在45-50℃保温5-6小时，TLC显示不再变化时停止反应；加入乙酸乙酯、纯水搅拌10min后静置分层；水层用乙酸乙酯洗涤2次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤2次；无水硫酸钠干燥，抽滤后滤液过硅胶，再浓缩蒸干得到白色固体化合物T-C：(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]-（异丙氧基）-膦酸异丙氧羰氧基甲酯，HPLC纯度≥98%，收率约75%。
T-B、缚酸剂B、氯甲基碳酸异丙酯的摩尔比为1:2～3:2～3。
所述缚酸剂B是三乙胺(NEt3)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)中的一种。
所述有机溶剂C是二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMAC)中的一种。
其反应式为：
本发明所述的富马酸替诺福韦酯杂质的合成方法中，第一步T-B的合成过程中采取直接用异丙醇既作原料又作溶剂的方式有利于反应过程中杂质的减少，使用EDC·HCl、DIPEA缩合剂使反应条件低温、安全可靠，同时反应较为彻底，反应过程中的副产物比一些相关报道中使用DCC、DMAP作为缩合剂生成的DCU更易除去，后处理过程中采取调节PH的方法使其产品在有机相与水相中的溶解度变化再降温直接析出固体抽滤得到产品，可以有效提高纯度且减少萃取次数与洗涤次数，从而减少废溶剂、废水总量有利于环保，同时简化操作步骤；第二步T-C的后处理过程中采取干燥后过硅胶再进行直接浓缩的方式得到最终产品T-C，省去了浓缩、保温、降温析晶再过滤这些操作步骤，同时也缩短产品在温度较高状态下的时间，保证产品稳定、不易分解从而能够得到纯度较好、收率较高的最终产品T-C，这是由于该产品在有水分存在的条件下，温度越高时间越长其稳定性越差。另外，在后处理过程没有废液（离心母液）产生，回收溶剂乙酸乙酯可以循环再使用，减少了废液排放，既降低成本又有利于环保。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
（1）本发明提供了一种全新的富马酸替诺福韦酯杂质T-C：(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]-（异丙氧基）-膦酸异丙氧羰氧基甲酯的合成方法，该方法T-A、DIPEA和EDC.HCl为起始原料，经过酯化反应、缩合反应两步制得，反应原料相对易得，操作简单，反应设备要求低，反应条件相对温和。
（2）用本发明合成方法制备的富马酸替诺福韦酯杂质T-C：(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]-（异丙氧基）-膦酸异丙氧羰氧基甲酯，纯度大于98.0%，收率大于75%，为富马酸替诺福韦酯的杂质定性和定量分析奠定了基础，对于更深入广泛的研究其富马酸替诺福韦酯相关用药安全性、可靠性、稳定性和生产过程中的质量控制将有很大的促进作用。
附图说明
图1为本发明富马酸替诺福韦酯中间体的杂质合成方法第一步反应流程图。
图2为本发明富马酸替诺福韦酯中间体的杂质合成方法第二步反应流程图。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1
（1）步骤一：酯化反应
将40.0g T-A、24.0g DIPEA、50.0g EDC.HCl加入到240g异丙醇中，氮气保护，0-5℃保温反应12h后，45-50℃拉干得到油状浓缩物。
油状浓缩物中加入1000ml二氯甲烷，600ml纯水，在40℃左右搅拌10min；同时用1N氢氧钠溶液调节PH至10左右，静置分层，水层用二氯甲烷（每次500ml）萃取2次后，水层再用1N的盐酸调节PH至6左右；水层再用1N的盐酸调节PH至6左右直到有固体析出后，在0-5℃搅拌析晶2h，抽滤后干燥得固体化合物33.2g T-B，纯度大于92%（HPLC），收率约82%；无须纯化直接进入下一步反应。
（2）步骤二：缩合反应
再将20.0g T-B、19.0g三乙胺加入到160ml DMF中，加热至45-50℃；缓慢向其溶液中滴加27.0g氯甲基碳酸异丙酯，在1小时内滴完；然后在45-50℃保温5-6小时，TLC显示不再变化时停止反应；加入200ml乙酸乙酯、100ml纯水，搅拌10min后静置分层；水层用乙酸乙酯（每次100ml）萃取2次，合并有机层并用饱和食盐水（每次100ml）洗涤2次；无水硫酸钠干燥，抽滤后滤液过硅胶，再浓缩蒸干得到白色固体化合物21.1gT-C：(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]-（异丙氧基）-膦酸异丙氧羰氧基甲酯，HPLC纯度≥98%，收率约75.6%。
核磁结构鉴定结果如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ
1.21(dd,J=6.1,2.8Hz,3H),1.25(m,3H),1.29(dd,J=6.2,5.2Hz,9H),3.61(ddd,J=13.6,9,6,7.2Hz,1H),3.86(m,2H),4.12(td,J=14.4,7.2Hz,1H),4.35(ddd,J=14.5,4.53.0Hz,1H)4.75(m,1H),4.90(ddt,J=12.5,8.6,6.3Hz,1H),5.61(m,2H),5.93(s,2H),7.96(t,J=12,6Hz,1H),8.33(S,1H)。
实施例2
（1）步骤一：酯化反应
将60.0g T-A、36.0g DIPEA、750.0g EDC.HCl加入到360g异丙醇中，氮气保护，0-5℃保温反应12h后，旋蒸拉干得到油状浓缩物。
油状浓缩物中加入1500ml二氯甲烷，800ml纯水，在40℃左右搅拌10min；同时用1N氢氧钠溶液调节PH至10左右，静置分层，水层用二氯甲烷（每次750ml）萃取2次后，水层再用1N的盐酸调节PH至6左右；水层再用1N的盐酸调节PH至6左右直到有固体析出后，在0-5℃搅拌析晶2h，抽滤后干燥得化合物50.1g T-B，纯度大于92%（HPLC）,收率约81.5%；无须纯化直接进入下一步反应。
（2）步骤二：缩合反应
再将30.0g T-B、29.0g三乙胺加入到250mlDMF中，加热至45-50℃；缓慢向其溶液中滴加41.0g氯甲基碳酸异丙酯，在1小时内滴完；然后在45-50℃保温5-6小时，TLC显示不再变化时停止反应；加入300ml乙酸乙酯、150ml纯水，搅拌10min后静置分层；水层用乙酸乙酯（每次150ml）萃取2次，合并有机层并用饱和食盐水（每次150ml）洗涤2次；无水硫酸钠干燥，抽滤后滤液过硅胶，再浓缩蒸干得到白色固体化合物31.4gT-C：(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]-（异丙氧基）-膦酸异丙氧羰氧基甲酯，HPLC纯度≥98%，收率约76.3%。
核磁结构鉴定结果如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ
1.21(dd,J=6.1,2.8Hz,3H),1.25(m,3H),1.29(dd,J=6.2,5.2Hz,9H),3.61(ddd,J=13.6,9,6,7.2Hz,1H),3.86(m,2H),4.12(td,J=14.4,7.2Hz,1H),4.35(ddd,J=14.5,4.53.0Hz,1H)4.75(m,1H),4.90(ddt,J=12.5,8.6,6.3Hz,1H),5.61(m,2H),5.93(s,2H),7.96(t,J=12,6Hz,1H)，8.33(S,1H)。
实施例3
（1）步骤一：酯化反应
将80.0g T-A、48.0g DIPEA、100.0g EDC.HCl加入到480g异丙醇中，氮气保护，0-5℃保温反应12h后，反应液旋蒸拉干得到油状浓缩物。
油状浓缩物中加入2000ml二氯甲烷、1200ml纯水，在40℃左右搅拌10min；同时用1N氢氧钠溶液调节PH至10左右，静置分层，水层用二氯甲烷（每次1000ml）萃取2次后，水层再用1N的盐酸调节PH至6左右；水层再用1N的盐酸调节PH至6左右直到有固体析出后，在0-5℃搅拌析晶2h，抽滤后干燥得化合物67.1g T-B，纯度大于92%（HPLC），收率约81.6%；无须纯化直接进入下一步反应。
（2）步骤二：缩合反应
再将40.0g T-B、39.0g三乙胺加入到320mlDMF中，加热至50℃；缓慢向其溶液中滴加54.0g氯甲基碳酸异丙酯，在1小时内滴完；然后在45-50℃保温5-6小时，TLC显示不再变化时停止反应；加入400ml乙酸乙酯、200ml纯水，搅拌10min后静置分层；水层用乙酸乙酯（每次200ml）萃取2次，合并有机层，用饱和食盐水(每次200ml)洗涤2次；无水硫酸钠干燥，抽滤后滤液过硅胶，再浓缩蒸干得到白色固体化合物42.5gT-C：(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]-（异丙氧基）-膦酸异丙氧羰氧基甲酯，HPLC纯度≥98%，收率约76.4%。
核磁结构鉴定结果如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ
1.21(dd,J=6.1,2.8Hz,3H),1.25(m,3H),1.29(dd,J=6.2,5.2Hz,9H),3.61(ddd,J=13.6,9,6,7.2Hz,1H),3.86(m,2H),4.12(td,J=14.4,7.2Hz,1H),4.35(ddd,J=14.5,4.53.0Hz,1H)4.75(m,1H),4.90(ddt,J=12.5,8.6,6.3Hz,1H),5.61(m,2H),5.93(s,2H),7.96(t,J=12,6Hz,1H)，8.33(S,1H)。
除上述实施例外，本发明还包括有其他实施方式，凡采用等同变换或者等效替换方式形成的技术方案，均应落入本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种富马酸替诺福韦酯杂质的合成方法，其特征在于：以式I化合物T-A: (R)-((1-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）丙-2-基)氧基)甲基)膦酸、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)为起始原料，经过酯化反应、缩合反应两步制得式II化合物(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]-（异丙氧基）-膦酸异丙氧羰氧基甲酯，具体包括如下步骤：
（1）酯化反应
将T-A、EDC.HCl、DIPEA加入到有机溶剂A中，氮气保护反应制得固体化合物T-B：磷酸异丙氢（（（R）-1-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）丙-2-基）氧基）甲基）酯 ；
（2）缩合反应
再将化合物T-B、缚酸剂B、氯甲基碳酸异丙酯加入到有机溶剂C中，反应制得最终化合物T-D：(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]-（异丙氧基）-膦酸异丙氧羰氧基甲酯。
2.根据权利要求1所述的一种富马酸替诺福韦酯杂质的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所述的T-A、EDC.HCl、DIPEA的摩尔比为1：1.1～2.0：1.0～1.8。
3.根据权利要求1所述的一种富马酸替诺福韦酯杂质的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂A是异丙醇。
4.根据权利要求1所述的一种富马酸替诺福韦酯杂质的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述的T-B、缚酸剂B、氯甲酸碳酸异丙酯的摩尔比为1:2～3:2～3。
5.根据权利要求1所述的一种富马酸替诺福韦酯杂质的合成方法，其特征在于：所述缚酸剂B是三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种富马酸替诺福韦酯杂质的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂C是二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺中的一种。
7.根据权利要求1所述的一种富马酸替诺福韦酯杂质的合成方法，其特征在于：步骤（1）所述的酯化反应工艺过程具体为：将T-A、DIPEA、EDC.HCl加入到有机溶剂A中，氮气保护，0-5℃保温反应12h后，反应液旋蒸拉干得到油状浓缩物；油状浓缩物中加入二氯甲烷、纯水，在40℃左右搅拌10min；同时用1N氢氧钠溶液调节PH至10左右，静置分层，水层用二氯甲烷萃取2次后，水层再用1N的盐酸调节PH至6左右直到有固体析出后，在0-5℃搅拌析晶2h，抽滤后干燥得化合物T-B：磷酸异丙氢（（（R）-1-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）丙-2-基）氧基）甲基）酯，无须纯化直接进入下一步反应。
8.根据权利要求1所述的一种富马酸替诺福韦酯杂质的合成方法，其特征在于；步骤（2）所述的缩合反应工艺过程具体为：
将T-B，缚酸剂B加入到溶剂C中，加热至45-50℃；缓慢向其溶液中滴加氯甲基碳酸异丙酯，在1小时内滴完；然后在45-50℃保温5-6小时，TLC显示不再变化时停止反应；加入乙酸乙酯，纯水搅拌10min后静置分层；水层用乙酸乙酯洗涤2次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤2次；无水硫酸钠干燥，抽滤后滤液过硅胶，再浓缩蒸干得到最终白色固体化合物T-C：(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]-（异丙氧基）-膦酸异丙氧羰氧基甲酯。
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