CN106432327A - 一种索非布韦关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学技术领域,具体涉及一种索非布韦关键中间体N‑[(S)‑(2,3,4,5,6‑五氟苯氧基)]苯氧基磷酰基‑L‑丙氨酸异丙酯的制备方法。本发明基于反应原理,通过探究L‑丙氨酸异丙酯盐酸盐与苯酚的加料顺序对反应的影响,开发了以二氯磷酸五氟苯酯为起始原料,先与L‑丙氨酸异丙酯盐酸盐反应得到化合物III,再与苯酚拼接,完成化合物I的制备新方法。该方法有效解决了反应条件苛刻,反应设备要求高等问题,反应条件温和,操作简便,产品收率高,纯度好,适用于工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及属于药物化学技术领域,具体涉及一种索非布韦关键中间体N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)]苯氧基磷酰基-L-丙氨酸异丙酯的制备方法。
背景技术
索非布韦(又译为索氟布韦,英文名Sofosbuvir,商品名Sovaldi),由Pharmasset公司研制后被吉利德收购,用于治疗慢性丙肝。2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市,2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。索非布韦的结构如下:
国际专利WO2010135569,US2011251152,WO2011123645以及文献“J.Org.Chem.,2011,76,8311-8319”中报道了索非布韦的合成方法:中间体I N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)]苯氧基磷酰基-L-丙氨酸异丙酯与中间体IV(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷在碱的作用下生成索非布韦。
对于索非布韦合成中的关键中间体I,目前报道的合成方法主要可以分为以下三种:
方法一:WO2011123645,US20110251152,WO2012142085等国际专利,文献“J.Org.Chem.,2011,76,8311-8319”以及CN104151352A等国内专利公开的路线如下:
该路线以苯基二氯磷酸酯为起始原料,于-55℃~-78℃下,先与L-丙氨酸异丙酯盐酸盐拼接生成相应的产物,随后在0℃下,加入五氟苯酚,反应结束后,通过重结晶的方式,得到目标化合物N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)]苯氧基磷酰基-L-丙氨酸异丙酯。该条路线,反应温度较为苛刻,会产生二取代副产物,收率较低。
方法二:国内专利CN104761582公开的路线如下:
该路线仍以苯基二氯磷酸酯为起始原料,与上述路线不同的,苯基二氯磷酸酯首先在加热回流的条件下与五氟苯酚对接,随后在室温下与L-丙氨酸异丙酯盐酸盐反应,经重结晶后,得到目标产物。该条路线通过改变加料顺序,避免了低温的反应条件。
方法三:国际专利WO2010135569中公开的路线如下:
该路线以二氯磷酸五氟苯酯为原料,在-78℃下,首先与苯酚拼接生成相应的产物,随后在0℃下,加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐,生成外消旋的(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)]苯氧基磷酰基丙氨酸异丙酯,非对映异构体比例1:1。该路线需要在-78℃下进行,反应条件极为苛刻。且没有对消旋产物进一步的提纯精制。
方法二中,通过改变五氟苯酚与L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的加料顺序,使得反应条件变得温和,基于以上路线改进,我们计划从反应原理入手,探究在路线三中苯酚与L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的加料顺序对反应的影响,旨在解决路线中仍存在反应条件苛刻,设备要求高以及收率低等问题,又鉴于近些年来丙肝的感染率在逐年上升,丙肝治疗药物也越来越受到科学家的关注,因此开发一种更为简便、适用于工业化生产的索非布韦关键中间体I的合成路线是十分必要的。
发明内容
为了解决上述技术中存在的问题,本发明的目的在于提供一种整体路线反应条件温和、后处理简单方便、适合工业化大规模生产的索非布韦关键中间体N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)]苯氧基磷酰基-L-丙氨酸异丙酯的制备方法。
为实现上述技术目的,本发明采用以下的技术方案:
索非布韦关键中间体N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)]苯氧基磷酰基-L-丙氨酸异丙酯的制备方法,包括如下合成路线:
所述制备方法具体包括如下步骤:
a)将式II所示的二氯磷酸五氟苯酯于有机溶剂中,加入碱性物质,-5~5℃条件下加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐,室温反应1~5小时,得含有式III的反应液;
b)向步骤a)所得的含有式III的反应液中,-5~5℃条件下加入苯酚,补加碱性物质,室温下搅拌反应1~8小时,反应结束,过滤,浓缩;
c)将步骤b)浓缩所得的残渣进行重结晶处理,得到式I所示的目标产物N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)]苯氧基磷酰基-L-丙氨酸异丙酯。
其中,步骤a)中,所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂,优选二氯甲烷、三氯甲烷与四氢呋喃。
步骤a)中,所述碱性物质为有机碱或无机碱;所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺、N,N-二异丙基乙二胺、三甲胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、三正胺、苯胺、N-甲基苯胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶中中的一种或两种以上任意比例的混合物;所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或两种以上任意比例的混合物,优选吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙二胺。
步骤a)中,L-丙氨酸异丙酯盐酸盐与二氯磷酸五氟苯酯的投料摩尔比为1:1~3:1,优选1:1~1.3:1;L-丙氨酸异丙酯盐酸盐与碱性物质的投料摩尔比为1:1~10:1,优选1:1~5:1。
步骤b)中,所述碱性物质为有机碱或无机碱;所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺、N,N-二异丙基乙二胺、三甲胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、三正胺、苯胺、N-甲基苯胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶中的一种或两种以上任意比例的混合物;所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或两种以上任意比例的混合物,优选吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙二胺。
步骤b)中,苯酚与二氯磷酸五氟苯酯的投料摩尔比为1:1~3:1,优选1:1~1.3:1;补加的碱性物质与苯酚的投料摩尔比为1:1~10:1,优选1:1~5:1。
步骤c)中,重结晶处理时采用的溶剂为正庚烷与乙酸乙酯混合溶剂、正己烷与乙酸乙酯混合溶剂、正庚烷与二氯甲烷混合溶剂或正己烷与二氯甲烷混合溶剂。
作为优选,步骤c)中,重结晶处理时采用的溶剂为正己烷与乙酸乙酯混合溶剂,且正己烷与乙酸乙酯摩尔比为1:1~10:1。
与现有技术相比,本发明具有以下创新点及有益效果:
(1)基于反应原理,通过对L-丙氨酸异丙酯盐酸盐与苯酚的加料顺序进行探究,开发了以二氯磷酸五氟苯酯为起始原料,先与L-丙氨酸异丙酯盐酸盐反应得到化合物III,再与苯酚拼接,完成化合物I(目标产物)的制备新方法。
(2)二氯磷酸五氟苯酯在室温下与L-丙氨酸异丙酯盐酸盐反应,随后也在室温下完成与苯酚的拼接,有效的解决了报道路线中-78℃,极为苛刻的反应条件。步骤(a)中所得的产物,无需精制,直接用于下一步反应,最终产物经重结晶即可得到纯品。整条路线,反应温和,后处理简单方便,适合工业化大规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例,进一步阐述本发明。在下面的详细描述中,只通过说明的方式描述了本发明的某些示范性实施例。毋庸置疑,本领域的普通技术人员可以认识到,在不偏离本发明的精神和范围的情况下,可以用各种不同的方式对所描述的实施例进行修正。
索非布韦关键中间体N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)]苯氧基磷酰基-L-丙氨酸异丙酯(I)的制备方法,包括如下合成路线:
实施例1:
二氯磷酸五氟苯酯II(15.1g,50mmol),加入二氯甲烷100ml,冰浴降温,控制温度0℃,分批缓慢加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(8.4g,50mmol),加完,冰浴下再缓慢滴加三乙胺(10.1g,100mmol),滴加完毕,逐渐升至室温,室温下反应1小时,随后反应液冰浴降温,逐渐加入苯酚(4.7g,50mmol)以及三乙胺(10.1g,100mmol)的二氯甲烷溶液50ml,滴加完毕,室温反应4小时。反应结束后,抽滤除去反应中的不溶盐,滤液减压浓缩。浓缩后的残余物,加入乙酸乙酯溶解,饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次,饱和食盐水洗涤一次,合并有机相,无水硫酸钠干燥。过滤,减压浓缩去溶剂后得粗品。将该粗品使用正己烷:乙酸乙酯(4:1)进行重结晶,得到N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)]苯氧基磷酰基-L-丙氨酸异丙酯10.0g,收率44.1%,HPLC纯度98.2%。
实施例2:
二氯磷酸五氟苯酯II(15.1g,50mmol),加入二氯甲烷100ml,冰浴降温,控制温度0℃,分批缓慢加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(8.4g,50mmol),加完,冰浴下再缓慢滴加N,N-二异丙基乙二胺(14.4g,100mmol),滴加完毕,逐渐升至室温,室温下反应1小时,随后反应液冰浴降温,逐渐加入苯酚(4.7g,50mmol)以及N,N-二异丙基乙二胺(14.4g,100mmol)的二氯甲烷溶液50ml,滴加完毕,室温反应4小时。反应结束后,抽滤除去反应中的不溶盐,滤液减压浓缩。浓缩后的残余物,加入乙酸乙酯溶解,饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次,饱和食盐水洗涤一次,合并有机相,无水硫酸钠干燥。过滤,减压浓缩去溶剂后得粗品。将该粗品使用正己烷:乙酸乙酯(4:1)进行重结晶,得到N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)]苯氧基磷酰基-L-丙氨酸异丙酯10.3g,收率45.4%,HPLC纯度98.7%。
实施例3:
二氯磷酸五氟苯酯II(15.1g,50mmol),加入四氢呋喃100ml,冰浴降温,控制温度0℃,分批缓慢加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(8.4g,50mmol),加完,冰浴下再缓慢滴加三乙胺(10.1g,100mmol),滴加完毕,逐渐升至室温,室温下反应1小时,随后反应液冰浴降温,逐渐加入苯酚(4.7g,50mmol)以及三乙胺(10.1g,100mmol)的四氢呋喃溶液50ml,滴加完毕,室温反应4小时。反应结束后,抽滤除去反应中的不溶盐,滤液减压浓缩。浓缩后的残余物,加入乙酸乙酯溶解,饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次,饱和食盐水洗涤一次,合并有机相,无水硫酸钠干燥。过滤,减压浓缩去溶剂后得粗品。将该粗品使用正己烷:乙酸乙酯(4:1)进行重结晶,得到N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)]苯氧基磷酰基-L-丙氨酸异丙酯10.8g,收率47.6%,HPLC纯度99.0%。
实施例4:
二氯磷酸五氟苯酯II(15.1g,50mmol),加入四氢呋喃100ml,冰浴降温,控制温度0℃,分批缓慢加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(8.4g,50mmol),加完,冰浴下再缓慢滴加N,N-二异丙基乙二胺(14.4g,100mmol),滴加完毕,逐渐升至室温,室温下反应1小时,随后反应液冰浴降温,逐渐加入苯酚(4.7g,50mmol)以及N,N-二异丙基乙二胺(14.4g,100mmol)的四氢呋喃溶液50ml,滴加完毕,室温反应4小时。反应结束后,抽滤除去反应中的不溶盐,滤液减压浓缩。浓缩后的残余物,加入乙酸乙酯溶解,饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次,饱和食盐水洗涤一次,合并有机相,无水硫酸钠干燥。过滤,减压浓缩去溶剂后得粗品。将该粗品使用正己烷:乙酸乙酯(4:1)进行重结晶,得到N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)]苯氧基磷酰基-L-丙氨酸异丙酯9.8g,收率43.2%,HPLC纯度98.9%。
实施例5:
二氯磷酸五氟苯酯II(15.1g,50mmol),加入二氯甲烷100ml,冰浴降温,控制温度0℃,分批缓慢加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(8.4g,50mmol),加完,冰浴下再缓慢滴加三乙胺(15.1g,150mmol),滴加完毕,逐渐升至室温,室温下反应1小时,随后反应液冰浴降温,逐渐加入苯酚(4.7g,50mmol)以及三乙胺(15.1g,150mmol)的二氯甲烷溶液50ml,滴加完毕,室温反应4小时。反应结束后,抽滤除去反应中的不溶盐,滤液减压浓缩。浓缩后的残余物,加入乙酸乙酯溶解,饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次,饱和食盐水洗涤一次,合并有机相,无水硫酸钠干燥。过滤,减压浓缩去溶剂后得粗品。将该粗品使用正己烷:乙酸乙酯(4:1)进行重结晶,得到N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)]苯氧基磷酰基-L-丙氨酸异丙酯10.9g,收率48.1%,HPLC纯度99.0%。
实施例6:
二氯磷酸五氟苯酯II(15.1g,50mmol),加入二氯甲烷100ml,冰浴降温,控制温度0℃,分批缓慢加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(10.9g,65mmol),加完,冰浴下再缓慢滴加三乙胺(10.1g,100mmol),滴加完毕,逐渐升至室温,室温下反应1小时,随后反应液冰浴降温,逐渐加入苯酚(6.1g,65mmol)以及三乙胺(10.1g,100mmol)的二氯甲烷溶液50ml,滴加完毕,室温反应4小时。反应结束后,抽滤除去反应中的不溶盐,滤液减压浓缩。浓缩后的残余物,加入乙酸乙酯溶解,饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次,饱和食盐水洗涤一次,合并有机相,无水硫酸钠干燥。过滤,减压浓缩去溶剂后得粗品。将该粗品使用正己烷:乙酸乙酯(4:1)进行重结晶,得到N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)]苯氧基磷酰基-L-丙氨酸异丙酯9.0g,收率39.7%,HPLC纯度97.8%。
以上所述仅为本发明示意性的具体实施方式,并非用以限定本发明的范围。任何本领域的技术人员,在不脱离本发明的构思和原则的前提下所作出的等同变化与修改,均应属于本发明保护的范围。
Claims (8)
1.一种索非布韦关键中间体的制备方法,其特征在于,包括如下合成路线:
所述制备方法具体包括如下步骤:
a)将式II所示的二氯磷酸五氟苯酯于有机溶剂中,加入碱性物质,-5~5℃条件下加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐,室温反应1~5小时,得含有式III化合物的反应液;
b)向步骤a)所得的含有式III化合物的反应液中,-5~5℃条件下加入苯酚,补加碱性物质,室温下搅拌反应1~8小时,反应结束,过滤,浓缩;
c)将步骤b)浓缩所得的残渣进行重结晶处理,得到式I所示的目标产物N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)]苯氧基磷酰基-L-丙氨酸异丙酯。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤a)中,所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤a)中,所述碱性物质为有机碱或无机碱;
所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺、N,N-二异丙基乙二胺、三甲胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、三正胺、苯胺、N-甲基苯胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶中中的一种或两种以上任意比例的混合物;
所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或两种以上任意比例的混合物。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤a)中,L-丙氨酸异丙酯盐酸盐与二氯磷酸五氟苯酯的投料摩尔比为1:1~3:1;L-丙氨酸异丙酯盐酸盐与碱性物质的投料摩尔比为1:1~10:1。
5.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤b)中,所述碱性物质为有机碱或无机碱;
所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺、N,N-二异丙基乙二胺、三甲胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、三正胺、苯胺、N-甲基苯胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶中的一种或两种以上任意比例的混合物;
所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或两种以上任意比例的混合物。
6.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤b)中,苯酚与二氯磷酸五氟苯酯的投料摩尔比为1:1~3:1;补加的碱性物质与苯酚的投料摩尔比为1:1~10:1。
7.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤c)中,重结晶处理时采用的溶剂为正庚烷与乙酸乙酯混合溶剂、正己烷与乙酸乙酯混合溶剂、正庚烷与二氯甲烷混合溶剂或正己烷与二氯甲烷混合溶剂。
8.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于:步骤c)中,重结晶处理时采用的溶剂为正己烷与乙酸乙酯混合溶剂,且正己烷与乙酸乙酯摩尔比为1:1~10:1。
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CN (1) | CN106432327A (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111269263A (zh) * | 2020-03-09 | 2020-06-12 | 上海龙翔生物医药开发有限公司 | 一种瑞德西韦侧链中间体及其制备方法 |
CN112940053A (zh) * | 2021-02-26 | 2021-06-11 | 江苏阿尔法药业股份有限公司 | 一种抗hcv药物的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102459299A (zh) * | 2009-05-20 | 2012-05-16 | 法莫赛特股份有限公司 | N-[(2′r)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基-p-苯基-5′-尿苷酰基]-l-丙氨酸1-甲基乙基酯及其制备方法 |
CN104761582A (zh) * | 2014-01-08 | 2015-07-08 | 上海创诺医药集团有限公司 | 一种制备n-[(s)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-l-丙氨酸异丙酯的方法 |
WO2016144918A1 (en) * | 2015-03-06 | 2016-09-15 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | β-D-2'-DEOXY-2'α-FLUORO-2'-β-C-SUBSTITUTED-2-MODIFIED-N6-SUBSTITUTED PURINE NUCLEOTIDES FOR HCV TREATMENT |
-
2016
- 2016-09-14 CN CN201610825421.7A patent/CN106432327A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102459299A (zh) * | 2009-05-20 | 2012-05-16 | 法莫赛特股份有限公司 | N-[(2′r)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基-p-苯基-5′-尿苷酰基]-l-丙氨酸1-甲基乙基酯及其制备方法 |
CN104761582A (zh) * | 2014-01-08 | 2015-07-08 | 上海创诺医药集团有限公司 | 一种制备n-[(s)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-l-丙氨酸异丙酯的方法 |
WO2016144918A1 (en) * | 2015-03-06 | 2016-09-15 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | β-D-2'-DEOXY-2'α-FLUORO-2'-β-C-SUBSTITUTED-2-MODIFIED-N6-SUBSTITUTED PURINE NUCLEOTIDES FOR HCV TREATMENT |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111269263A (zh) * | 2020-03-09 | 2020-06-12 | 上海龙翔生物医药开发有限公司 | 一种瑞德西韦侧链中间体及其制备方法 |
CN112940053A (zh) * | 2021-02-26 | 2021-06-11 | 江苏阿尔法药业股份有限公司 | 一种抗hcv药物的制备方法 |
CN112940053B (zh) * | 2021-02-26 | 2022-08-12 | 江苏阿尔法药业股份有限公司 | 一种抗hcv药物的制备方法 |
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