CN112940053A - 一种抗hcv药物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药中间体技术领域，尤其是一种抗HCV药物的制备方法，其合成路线为

Description

一种抗HCV药物的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体领域，具体领域为一种抗HCV药物的制备方法。
背景技术
丙型肝炎(HCV)是一种RNA单链病毒，且是丙型肝炎病毒属的成员。据估计，75％的所有肝病病例是由HCV引起的。HCV感染可导致肝硬化和肝癌，如保持发展可导致需要肝移植的肝衰竭。全世界约有7100万人患有慢性HCV感染，并且每年约有399,000人死于HCV，主要死于肝硬化和肝细胞性癌症。
索非布韦(Sofosbuvir)是Gilead公司开发的一类核苷类聚合酶抑制剂。该药于2013年首次在美国上市，相比于传统的抗HCV药物，Sofosbuvir的治疗周期短，治愈率高，是治疗HCV的突破性药物。
WO2008045419、WO2011123668和Journal of Medicinal Chemistry,2005,48(17):5504-5508中，采用的路线如下：
Figure BDA0002954333330000011
该路线增加了上保护和脱保护步骤，整体路线较长，操作过程复杂，导致成本增加，不利于工业化生产。
((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯，是阿堤亚制药公司在研药品。该药品是一种新型氨基磷酸酯前药，对HCV具有强大的体外活性，能显著地缩短治疗持续时间和提高顺应性和SVR速率。
目前，原研厂家阿堤亚制药公司的专利US20160257706A1采用的路线如下：
Figure BDA0002954333330000021
该路线也同样增加了上保护和脱保护步骤，且整体收率较低，后处理需要通过柱纯化，不利于工业化生产。
发明内容
为了解决上述技术中存在的问题，本发明提供一种整体合成路线简洁、操作方便、收率及纯度高、适合工业化大规模生产的抗HCV药物的制备方法。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种抗HCV药物的制备方法，其合成路线如下：
Figure BDA0002954333330000022
其中，R基团选自Cl、Br、I中的一种；R’为
Figure BDA0002954333330000023
具体包括以下步骤：
(1)将化合物I与化合物II在路易斯酸和碱的存在下进行反应，得到化合物III；
(2)将化合物III与化合物IV进行反应，得到化合物V，即所述的抗HCV药物。
进一步的，所述步骤(1)中，所述路易斯酸为氯化锌、无水氯化镁、四氯化锡中的一种。
进一步的，所述步骤(1)中，所述碱为三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、二异丙基乙胺中的一种。
进一步的，所述步骤(1)中，所用溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环中的至少一种。
进一步的，所述步骤(2)中，化合物IV为
Figure BDA0002954333330000031
其中，所述步骤(2)中，若化合物IV为
Figure BDA0002954333330000032
则将化合物III置于有机溶剂中，加入化合物IV、羟基保护试剂，在缩合剂的作用下发生反应，得到化合物V。
所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、氯苯、邻二氯苯、对二氯苯中的至少一种；所述羟基保护试剂为六甲基二硅胺烷或N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺；所述缩合剂为四氯化锡。
其中，所述步骤(2)中，若化合物IV为
Figure BDA0002954333330000033
则将化合物III、化合物IV和缩合剂在有机溶剂中进行反应，得到化合物V。
所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、氯苯、邻二氯苯、对二氯苯中的至少一种；所述缩合剂为四氯化锡、氯化锌或氯化铁。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明方法有效的解决了现有合成路线中步骤繁琐、不易纯化、成本高等问题。同时，整条合成路线反应条件温和、操作方便，收率及纯度高，适合工业化大规模生产。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1化合物III-1的合成
Figure BDA0002954333330000041
向反应器中加入化合物II-1(20g，0.11mol)、无水氯化镁(15g，0.16mol)、化合物I(59g，0.13mol)和四氢呋喃(400mL)，控温25℃搅拌下滴加二异丙基乙胺(17g，0.13mol)，滴加完毕后，控温25℃反应，HPLC监控反应结束。向反应液中加入2mol/L的稀盐酸60g淬灭反应，300g乙酸乙酯萃取，分去水相；有机相用8％的碳酸钠溶液23g洗三次，合并碳酸钠水相，加入75g乙酸乙酯萃取，合并有机相，45g盐水洗涤，减压蒸干。加入150g二氯甲烷，结晶过滤干燥得到化合物III-1(45.4g，0.10mol)，收率92％，纯度99.2％。
实施例2化合物III-2的合成
Figure BDA0002954333330000042
向反应器中加入化合物II-2(20g，0.087mol)、氯化锌(17.7g，0.13mol)、化合物I(45g，0.1mol)和乙酸乙酯(400mL)，控温25℃搅拌下滴加三乙胺(10g，0.1mol)，滴加完毕后，控温25℃反应，HPLC监控反应结束。向反应液中加入2mol/L的稀盐酸60g淬灭反应，300g乙酸乙酯萃取，分去水相；有机相用8％的碳酸钠溶液23g洗三次，合并碳酸钠水相，加入75g乙酸乙酯萃取，合并有机相，45g盐水洗涤，减压蒸干。加入150g二氯甲烷，结晶过滤干燥得到化合物III-2(38.9g，0.078mol)，收率90％，纯度99.1％。
实施例3化合物III-3的合成
Figure BDA0002954333330000051
向反应器中加入化合物II-3(20g，0.07mol)、四氯化锡(26g，0.1mol)、化合物I(40.8g，0.09mol)和1,4-二氧六环(400mL)，控温25℃搅拌下滴加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(13.7g，0.09mol)，滴加完毕后，控温25℃反应，HPLC监控反应结束。向反应液中加入2mol/L的稀盐酸60g淬灭反应，300g乙酸乙酯萃取，分去水相；有机相用8％的碳酸钠溶液23g洗三次，合并碳酸钠水相，加入75g乙酸乙酯萃取，合并有机相，45g盐水洗涤，减压蒸干。加入150g二氯甲烷，结晶过滤干燥得到化合物III-3(34.9g，0.064mol)，收率91％，纯度99.3％。
实施例4化合物V-1的合成
Figure BDA0002954333330000061
向反应器中加入化合物IV-1(56g，0.5mol)、N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺(244g，1.2mol)和500mL氯苯，回流搅拌30分钟。冷却至室温，加入化合物III-1(136g，0.3mol)，缓慢加入四氯化锡(391g，1.5mol)，升温至回流，HPLC监控反应结束。冷却至室温，硅藻土抽滤，二氯甲烷洗涤，滤液饱和盐水洗。有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩干。用异丙醇结晶得到化合物V-1(148.2g，0.28mol)，收率93％，纯度99.4％。
实施例5化合物V-1的合成
Figure BDA0002954333330000062
向反应器中加入化合物IV-1(56g，0.5mol)、N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺(203g，1mol)和500mL二氯甲烷，回流搅拌30分钟。冷却至室温，加入化合物III-2(149g，0.3mol)，缓慢加入四氯化锡(391g，1.5mol)，升温至回流，HPLC监控反应结束。冷却至室温，硅藻土抽滤，二氯甲烷洗涤，滤液饱和盐水洗。有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩干。用异丙醇结晶得到化合物V-1(144.5g，0.273mol)，收率91％，纯度99.2％。
实施例6化合物V-1的合成
Figure BDA0002954333330000071
向反应器中加入化合物IV-1(56g，0.5mol)、六甲基二硅胺烷(194g，1.2mol)和500mL邻二氯苯，回流搅拌30分钟。冷却至室温，加入化合物III-3(164g，0.3mol)，缓慢加入四氯化锡(469g，1.8mol)，升温至回流，HPLC监控反应结束。冷却至室温，硅藻土抽滤，二氯甲烷洗涤，滤液饱和盐水洗。有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩干。用异丙醇结晶得到化合物V-1(143g，0.27mol)，收率90％，纯度99.3％。
实施例7化合物V-2的合成
Figure BDA0002954333330000072
向反应器中加入化合物IV-2(82g，0.5mol)和500mL氯苯，搅拌溶解，然后加入化合物III-1(227g，0.5mol)和四氯化锡(339g，1.3mol)，控制温度在70～80℃下反应，HPLC监控反应结束。向反应液中加入10％稀盐酸300mL淬灭反应，600g二氯甲烷萃取，分去水相；有机相用10％的碳酸钠溶液140g洗三次，合并碳酸钠水相，加入100g二氯甲烷萃取两次，合并有机相，100mL水洗一次，减压蒸干。然后加入150mL乙酸异丙酯，结晶过滤干燥得到化合物V-2(267.5g，0.46mol)，收率92％，纯度99.5％。
实施例8化合物V-2的合成
Figure BDA0002954333330000081
向反应器中加入化合物IV-2(82g，0.5mol)和500mL二氯甲烷，搅拌溶解，然后加入化合物III-2(249g，0.5mol)和氯化锌(204g，1.5mol)，控制温度在70～80℃下反应，HPLC监控反应结束。向反应液中加入10％稀盐酸300mL淬灭反应，600g二氯甲烷萃取，分去水相；有机相用10％的碳酸钠溶液140g洗三次，合并碳酸钠水相，加入100g二氯甲烷萃取两次，合并有机相，100mL水洗一次，减压蒸干。然后加入150mL乙酸异丙酯，结晶过滤干燥得到化合物V-2(261.7g，0.45mol)，收率90％，纯度99.3％。
实施例9化合物V-2的合成
Figure BDA0002954333330000082
向反应器中加入化合物IV-2(82g，0.5mol)和500mL氯仿，搅拌溶解，然后加入化合物III-3(273g，0.5mol)和氯化铁(243g，1.5mol)，控制温度在70～80℃下反应，HPLC监控反应结束。向反应液中加入10％稀盐酸300mL淬灭反应，600g二氯甲烷萃取，分去水相；有机相用10％的碳酸钠溶液140g洗三次，合并碳酸钠水相，加入100g二氯甲烷萃取两次，合并有机相，100mL水洗一次，减压蒸干。然后加入150mL乙酸异丙酯，结晶过滤干燥得到化合物V-2(258.8g，0.445mol)，收率89％，纯度99.1％。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (9)

1.一种抗HCV药物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
Figure FDA0002954333320000011
其中，R基团选自Cl、Br、I中的一种；R’为
Figure FDA0002954333320000012
具体包括以下步骤：
(1)将化合物I与化合物II在路易斯酸和碱的存在下进行反应，得到化合物III；
(2)将化合物III与化合物IV进行反应，得到化合物V，即所述的抗HCV药物。
2.根据权利要求1所述的抗HCV药物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，路易斯酸为氯化锌、无水氯化镁、四氯化锡中的任一种。
3.根据权利要求1所述的抗HCV药物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，碱为三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、二异丙基乙胺中的任一种。
4.根据权利要求1所述的抗HCV药物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，反应溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的抗HCV药物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，化合物IV为
Figure FDA0002954333320000013
6.根据权利要求1或5所述的抗HCV药物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，若化合物IV为
Figure FDA0002954333320000014
则将化合物III置于有机溶剂中，加入化合物IV、羟基保护试剂，在缩合剂的作用下发生反应，得到化合物V。
7.根据权利要求6所述的抗HCV药物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、氯苯、邻二氯苯、对二氯苯中的至少一种；所述羟基保护试剂为六甲基二硅胺烷或N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺；所述缩合剂为四氯化锡。
8.根据权利要求1和5所述的抗HCV药物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，若化合物IV为
Figure FDA0002954333320000021
则将化合物III、化合物IV和缩合剂在有机溶剂中进行反应，得到化合物V。
9.根据权利要求8所述的抗HCV药物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、氯苯、邻二氯苯、对二氯苯中的至少一种；所述缩合剂为四氯化锡、氯化锌或氯化铁。
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