KR20230022874A - (2s,5r)-5-(2-클로로페닐)-1-(2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산의 합성 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 합성 중간체로서 (2S,5R)-메틸 5-(2-클로로페닐)피롤리딘-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드(6.HCl)의 제조를 포함하는, (2S,5R)-5-(2-클로로페닐)-1-(2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산(1)의 제조 방법에 관한 것이다:
Description
본 발명은 화학 합성 분야에 관한 것으로서, 합성 중간체로서 (2S,5R)-메틸 5-(2-클로로페닐)피롤리딘-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드(6.HCl)의 제조를 포함하는, (2S,5R)-5-(2-클로로페닐)-1-(2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산(1) 제조 방법을 제공한다:
제WO2011/073376호에 개시된 피롤리딘 카르복실산 유도체는 제WO2015/078949호에 보고된 바와 같이 염증성 질환의 치료에 유용하다. 특히, 출원인은 이하 화합물(1)로 지칭하는 (2S,5R)-5-(2-클로로페닐)-1-(2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산이 염증성 질환의 치료에 특히 관심의 대상임을 입증하였다.
제WO2011/073376호 및 제WO2015/078949호에서, 화합물(1)의 합성은 하기 합성 경로에 따라 보고되었다:
이소프로필 마그네슘 클로라이드 및 리튬 클로라이드의 존재하에 1-브로모-2-클로로벤젠(2)으로부터 그리냐르 시약을 제조하였다. 이 그리냐르 시약을 N-Boc-L-피로글루탐산 메틸 에스테르(3)에 첨가하여 중간체(4a)를 제공하였다. 반응 생성물의 후처리는 염기성 처리를 포함하며, 중간체(4a)를 플래쉬 크로마토그래피로 단리하였다. 산성 조건 하에 단일 용기 Boc-탈보호화 및 사이클릭 이민 형성을 수행하여 사이클릭 이민 중간체(5)를 얻고 이를 보로하이드리드 시약으로 환원시켜 피롤리딘 에스테르 에피머(epimer) 혼합물(6&6')을 얻었다. 피롤리딘 에스테르 중간체(6)를 단리하기 위하여 에피머를 플래쉬 크로마토그래피로 분리하였고, 2회의 플래쉬 크로마토그래피 후에 부분입체이성체 과잉은 최대 97%였다. 이어서 표준 아미드 커플링(coupling) 절차를 사용하여 피롤리딘 에스테르 중간체(6)를 아실 클로라이드(7)로 아실화하였다. 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고; 연속하여 관심의 대상인 에피머를 수산화리튬으로 비누화(saponifying)하여 목적하는 카르복실산 화합물(1)을 얻었다.
양호한 부분입체이성체 과잉(de%) 및 거울상이성체 과잉(ee%)을 얻는 측면에서 본 합성 경로는 강력하다. 그러나, 화합물(1)의 본 합성 경로는 규모 확대를 목적으로 조정되지 않는다. 실제로, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의한 다중 정제 단계가 필요하고, 이중 하나에서는 에피머(6) 및 (6')를 분리하기가 특히 어려우며, 이는 대규모 제조를 위해 조정되지 않는다.
상기 결점을 극복하여 전반적인 수율을 개선하기 위하여, 본 출원인은 본 발명의 규모확대 가능한 방법을 제공하며, 이는 새로운 합성 중간체 (2S,5R)-메틸 5-(2-클로로페닐)피롤리딘-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드(6.HCl)의 제조를 포함한다:
또한, 실험 파트에서 상술하는 바와 같이, 이하 화합물(1.Na)로 지칭되는 화합물(1)의 소듐염이 놀랍게도 화합물(1)의 산 형태 및 다른 염과 비교하여 향상된 특성을 나타냄이 입증되었다. 특히 소듐염(1.Na)은 산 형태(1)와 비교하여 더욱 양호한 수용해도(solubility) 및 개선된 안정성을 나타낸다. 따라서, 본 발명은 또한 소듐염(1.Na) 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
요약
따라서, 본 발명은 염산의 존재하에 알코올 용매, 이소프로필 아세테이트, 및 이의 혼합물 중에서 선택된 용매 중에서, 하이드로클로라이드 염 형성, 및 에피머(6) 및 (6')의 혼합물을 결정화하는 것으로 구성된 에피머 분리의 단계를 포함하는 (2S,5R)-메틸 5-(2-클로로페닐)피롤리딘-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드(6.HCl)를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다:
여기에서 에피머 비율 (6):(6')은 적어도 4:1이다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 방법은 알코올 용매, 이소프로필 아세테이트, 및 이의 혼합물 중에서 선택된 용매 중에서의 후속 재결정화 단계를 추가로 포함한다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 방법에 사용된 알코올 용매는 이소프로필 알코올, 메탄올, 및 이의 혼합물 중에서 선택된다.
일 실시 형태에서, 에피머 비율 (6):(6')가 적어도 4:1인 에피머(6) 및 (6')의 혼합물은 산의 존재하에 디클로로메탄, 아세토니트릴, 이소프로필 아세테이트 및 이의 혼합물 중에서 선택된 용매; 바람직하게 디클로로메탄인 용매 중에서 화합물(5)의 소듐 트리아세톡시보로하이드리드에 의한 환원에 의해 얻어진다:
일 실시 형태에서, 산은 아세트산 및 트리플루오로아세트산 중에서 선택되며; 바람직하게 산은 아세트산이다.
일 실시 형태에서, 화합물(5)는 하기 단계에 의해 얻어진다:
a) 이소프로필 마그네슘 클로라이드 및 리튬 클로라이드의 존재하에 화합물(2) 및 화합물(3)으로 크노첼-그리냐르 반응(Knochel-Grignard reaction)을 수행하고, 산을 포함하는 수용액을 첨가하여 켄칭(quenching)함으로써 화합물(4a) 및 (4b)의 혼합물을 얻는 단계:
b) 디클로로메탄, 메탄올, 이소프로필 알코올, 및 이의 혼합물 중에서 선택된 용매, 바람직하게 디클로로메탄 중에서 0 ℃ 내지 25 ℃의 온도 범위에서 단계 a)에서 얻어진 화합물(4a) 및 (4b)의 혼합물을 산, 바람직하게 트리플루오로아세트산 또는 염산과 접촉시켜 화합물(5)를 얻는 단계.
본 발명은 추가로, 하기 단계를 포함하는, (2S,5R)-5-(2-클로로페닐)-1-(2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산(1)을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다:
a) 본 발명에 따른 방법으로 화합물(6.HCl)을 얻는 단계;
b) b1) 탄산칼륨의 존재하에, 용매로 톨루엔 및 물의 혼합물 중에서 화합물(6.HCl)을 화합물(7)로 아실화하거나, b2) 염기 및 산-활성화제의 존재하에 화합물(6.HCl)을 화합물(8)과 커플링하여 단계 a)에서 얻어진 화합물(6.HCl)로부터 메틸 에스테르(9)를 형성하는 단계; 및
c) 용매로 톨루엔 및 물의 혼합물 중에서 수산화소듐 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(TBAB)의 존재하에 메틸 에스테르(9)를 비누화하여 비정질(amorphous) 산 화합물(1)을 얻는 단계:
본 발명은 또한, 하기 단계를 포함하는, 소듐 (2S,5R)-5-(2-클로로페닐)-1-(2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트(1.Na)를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다:
a) 본 발명에 따른 방법으로 산 화합물(1)을 얻는 단계; 및
b) 용매로 메탄올 중에서 단계 a)에서 얻어진 산 화합물(1)을 수산화소듐과 접촉시켜 비정질 소듐염(1.Na)을 얻는, 소듐염 형성 단계:
일 실시 형태에서, (1.Na)을 제조하는 방법은 이소프로필 알코올의 존재하에 침전시키는 임의의 단계 c)를 추가로 포함한다.
본 발명은 (2S,5R)-메틸 5-(2-클로로페닐)피롤리딘-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드(6.HCl)를 추가로 제공한다:
본 발명은 또한 (2S)-1-tert-부틸 2-메틸 5-(2-클로로페닐)-5-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(4b)에 관한 것이다:
본 발명의 다른 목적은 소듐 (2S,5R)-5-(2-클로로페닐)-1-(2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트(1.Na)이다:
본 발명은 소듐 (2S,5R)-5-(2-클로로페닐)-1-(2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트(1.Na) 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다. 일 실시 형태에서, 소듐 (2S,5R)-5-(2-클로로페닐)-1-(2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트(1.Na)는 의약(medicament)으로서 사용된다. 일 실시 형태에서, 소듐 (2S,5R)-5-(2-클로로페닐)-1-(2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트(1.Na)는 염증(inflammation)의 치료 및/또는 예방에 사용된다.
정의
본 발명에서, 하기 용어들은 하기 의미를 가진다:
- "알코올 용매"는 용질(화학적으로 구별되는 액체, 고체 또는 기체)을 용해시켜 용액을 생성하는 물질을 지칭하며, 이는 알코올, 즉 탄소 원자에 연결된 적어도 하나의 하이드록실 작용기(-OH)를 포함하는 유기 화합물이다. 알코올 용매의 예로는 메탄올, 에탄올 및 이소프로필 알코올을 들 수 있다.
- "에피머"는 한 쌍의 부분입체이성체 중의 하나를 지칭한다. 2개의 에피머는 적어도 2개 중에서 하나의 입체중심에서만 반대의 입체배치를 가진다. 분자 내의 다른 모든 입체중심은 각각의 에피머에서 동일하다. 에피머화는 하나의 에피머에서 다른 에피머로의 상호변환을 지칭한다.
- "투여" 또는 이의 변형어(예를 들어, "투여하는")는 활성 제제 또는 활성 성분을 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 일부로서 병태, 증상, 또는 질환을 치료하거나 예방하고자 하는 환자에게 제공함을 의미한다.
- "환자"는 의료의 수용 대기 중이거나 수용중이거나 의료 절차의 목적이거나 목적이 될 포유동물, 더욱 바람직하게 인간을 지칭한다.
- "약제학적으로 허용되는"은 서로 상용성이고 그것이 투여되는 대상체(subject)에게 해를 끼치지 않는 약제학적 조성물의 성분을 지칭한다.
- "약제학적으로 허용되는 담체"는 동물, 바람직하게 인간에게 투여되는 경우 불리하거나, 알러지성이거나 또는 다른 난처한 반응을 생성하지 않는 물질을 지칭한다. 이는 임의의 및 모든 불활성 물질, 예를 들어, 용매, 공용매, 항산화제, 계면활성제, 안정화제, 유화제(emulsifying agent), 완충제, pH 조절제, 방부제(또는 보존제), 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제, 과립제 또는 결합제, 윤활제, 붕해제, 유동화제, 희석제(diluent) 또는 충전제, 흡착제, 분산제, 현탁제, 코팅제, 증량제, 젤라틴(연질 및 경질 캡슐용), 방출제, 흡수 지연제, 감미제, 향미제 등을 포함한다. 인간 투여를 위해, 제제는 규제 기관, 예를 들어, FDA 또는 EMA에 의해 요구되는 멸균성, 발열원성, 일반적 안전성 및 순도 표준을 충족시켜야 한다.
- 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 병태 또는 질환 및/또는 그에 수반되는 증상의 개시를 지연 또는 방해하거나, 환자가 병태 또는 질환을 획득하는 것을 금지하거나, 환자가 병태 또는 질환을 획득할 위험을 감소시키는 방법을 지칭한다.
- "치료학적 유효량"은 대상체에게 유의하게 부정적이거나 불리한 부작용을 유발시키지 않고 (1) 대상체에서 질환, 예컨대 염증성 질환의 개시를 지연 또는 예방하거나; (2) 질환, 예컨대 염증성 질환의 중증도(severity) 또는 발병률을 감소시키거나; (3) 대상에게 영향을 주는 질환, 예컨대 염증성 질환의 하나 이상의 증상의 진행, 악화 또는 저하의 속도를 늦추거나 중지시키거나; (4) 대상체에게 영향을 주는 질환, 예컨대 염증성 질환의 증상 개선을 유발하거나; (5) 대상체에게 영향을 주는 질환, 예컨대 염증성 질환의 치유를 목적으로 하는 활성 성분의 양 또는 용량을 지칭한다. 치료학적 유효량은 예방적 작용을 위해 질환, 예컨대 염증성 질환의 개시 전에 투여될 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 치료학적 유효량은 치료적 작용을 위해 질환, 예컨대 염증성 질환의 시작 후에 투여될 수 있다.
- "치료하는" 또는 "치료"는 치료적 치료를 지칭하며; 여기에서 목적은 표적 병리학적 병태 또는 질환, 예컨대 염증성 질환을 예방하거나 둔화시키는 것이다. 대상체 또는 포유동물이 질환 또는 발병 또는 병태, 예컨대 염증성 질환에 대해 본 발명에 따른 치료를 수용한 후 성공적으로 "치료되면", 대상체 또는 포유동물은 하기 중의 하나 이상을 보인다: 특정 질환 또는 병태, 예컨대 염증성 질환과 연계된 증상의 하나 이상의 관찰가능하고/하거나 측정가능한 감소 또는 부재; 이환율(morbidity) 및 치사율의 감소; 및/또는 생활 질 문제에 있어서의 개선. 질환의 성공적인 치료 및 개선을 평가하기 위한 상기 파라미터들은 임상의에게 익숙한 일상적인 절차에 의해 용이하게 측정할 수 있다.
- "대상체"는 포유동물, 바람직하게 인간을 지칭한다. 일 실시 형태에서, 대상체는 질환, 예컨대 염증성 질환으로 진단된다. 일 실시 형태에서, 대상체는 의료의 수용 대기 중이거나 수용중이거나 의료 절차의 대상체이었거나/대상체이거나/대상체가 될, 또는 질환, 예컨대 염증성 질환의 발생 또는 진행에 대해 모니터링되고 있는 환자, 바람직하게 인간 환자이다. 일 실시 형태에서, 대상체는 질환, 예컨대 염증성 질환의 발생 또는 진행에 대해 치료되고/되거나 모니터링되는 인간 환자이다. 일 실시 형태에서, 대상체는 남성이다. 다른 실시 형태에서, 대상체는 여성이다. 일 실시 형태에서, 대상체는 성인이다. 다른 실시 형태에서, 대상체는 아동이다.
상세한 설명
산 화합물(1)의 제조 방법
따라서 본 발명은 산 화합물(1)의 새로운 규모확대 가능한 제조 방법에 관한 것이다.
하이드로클로라이드 염 중간체(6.HCl)의 제조
특히, 상응하는 피롤리딘 에스테르(6)를 사용하는 대신에, 새로운 합성 중간체인 (2S,5R)-메틸 5-(2-클로로페닐)피롤리딘-2-카르복실산의 하이드로클로라이드 염(6.HCl)의 사용이 제공된다. 실제로, 중간체(6)를 단리하기 위한 에피머(6) 및 (6')의 분리는 이전에 개시된 방법에서 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제를 필요로 하였으며, 이는 규모확대하기에 어려운 단계였다.
대신에, 본 발명의 방법에서는, 에피머(6) 및 (6')의 혼합물이 하이드로클로라이드 염의 결정화에 의해 분리되며, 이에 따라 우수한 거울상이성체 및 부분입체이성체 과잉으로 하이드로클로라이드 염(6.HCl)이 얻어진다. 결정화에 의한 하이드로클로라이드 염(6.HCl)의 단리는 에피머(6)를 단리하기 위해 플래쉬 크로마토그래피 정제를 수행해야 함을 회피하게 한다.
따라서 본 발명은 염산의 존재하에 알코올 용매, 이소프로필 아세테이트, 및 이의 혼합물 중에서 선택된 용매 중에서, 하이드로클로라이드 염 형성 및 에피머(6) 및 (6')의 혼합물을 결정화하는 것으로 구성된 에피머 분리의 단계를 포함하는, (2S,5R)-메틸 5-(2-클로로페닐)피롤리딘-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드(6.HCl)를 제조하기 위한 방법을 제공한다:
여기에서 에피머 비율 (6):(6')는 적어도 4:1이다.
일 실시 형태에서, (6.HCl)의 제조 방법은 알코올 용매, 이소프로필 아세테이트, 및 이의 혼합물 중에서 선택된 용매 중에서의 후속 재결정화 단계를 추가로 포함한다.
일 실시 형태에서, 결정화 및/또는 재결정화 단계에서 사용된 알코올 용매는 이소프로필 알코올, 메탄올, 및 이의 혼합물 중에서 선택된다.
일 실시 형태에서, 재결정화 단계에 사용된 용매는 결정화 단계에 사용된 것과 동일하다.
일 실시 형태에서, 결정화 및/또는 재결정화 단계에 사용된 용매는 이소프로필 알코올이다. 다른 실시 형태에서, 결정화 및/또는 재결정화 단계에 사용된 용매는 이소프로필 알코올 및 이소프로필 아세테이트의 혼합물이다. 다른 실시 형태에서, 결정화 및/또는 재결정화 단계에 사용된 용매는 메탄올 및 이소프로필 아세테이트의 혼합물이다.
일 실시 형태에서, 결정화 단계의 기간은 0.5 시간 내지 24 시간 범위, 바람직하게 적어도 1 시간이다.
일 실시 형태에서, 결정화 단계의 온도는 0 ℃ 내지 실온(약 25 ℃), 바람직하게 0 ℃ 내지 15 ℃, 더욱 바람직하게 0 ℃ 내지 5 ℃ 범위이다.
하이드로클로라이드 염 형성 및 결정화 단계 중에, 상응하는 하이드로클로라이드 염 에피머(6'.HCl)도 형성된다:
일 실시 형태에서, 본 제조 방법에 수반하여, 하이드로클로라이드 염(6.HCl)이 적어도 94:6, 바람직하게 적어도 98:2, 더욱 바람직하게 99:1 초과의 에피머 비율 (6.HCl):(6'.HCl)로 단리된다. 일 실시 형태에 따라, 에피머 비율은 HPLC 면적 퍼센트, 질량 퍼센트 또는 몰 퍼센트로 표현될 수 있다. 질량 퍼센트 및 몰 퍼센트로 표현된 비율은 동일하다. 일 실시 형태에서, HPLC 면적 퍼센트, 질량 퍼센트 및 몰 퍼센트로 표현된 비율은 동일하다.
에피머(6) 및 (6')의 혼합물의 제조
에피머(6) 및 (6')의 혼합물은 적어도 4:1의 에피머 비율 (6):(6')으로 존재하여 하이드로클로라이드 염(6.HCl)이 고 순도로 단리될 수 있어야 한다.
일 실시 형태에서, 에피머 비율 (6):(6')이 적어도 4:1인 에피머(6) 및 (6')의 혼합물은 산의 존재하에 디클로로메탄, 아세토니트릴, 이소프로필 아세테이트 및 이의 혼합물 중에서 선택된 용매 중에서, 화합물(5)을 소듐 트리아세톡시보로하이드리드로 환원시켜 얻어진다:
일 실시 형태에서, 산은 아세트산 및 트리플루오로아세트산 중에서 선택되며; 바람직하게 산은 아세트산이다.
일 실시 형태에서, 용매는 바람직하게 디클로로메탄, 더욱 바람직하게 무수 디클로로메탄이다.
일 실시 형태에서, 화합물(5), 산 및 반응 용매을 포함하는 용액을 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 및 반응 용매를 포함하는 용액에 점진적으로 첨가한다.
일 실시 형태에서, 환원은 0 ℃ 내지 5 ℃ 범위의 온도에서 수행된다. 일 실시 형태에서, (5)의 완전한 환원 전에 반응이 중지된다. 바람직하게, 3 시간 내지 20 시간, 바람직하게 9 시간 내지 20 시간, 더욱 바람직하게 12 시간 내지 18 시간 범위의 반응 시간 후 환원 반응이 중지된다. 이는 너무 많은 양의 하기 아실화 부산물(N-Ac-6)이 형성되는 것을 피하는 이점을 제시한다:
일 실시 형태에서, 탄산소듐의 포화 용액을 첨가함에 의해 반응이 중지된다.
사이클릭 이민 중간체
(5)
의 제조
일 실시 형태에서, 화합물(5)은 하기 단계에 의해 얻어진다:
a) 이소프로필 마그네슘 클로라이드 및 리튬 클로라이드의 존재하에 화합물(2) 및 화합물(3)으로 크노첼-그리냐르 반응을 수행하여 화합물(4a) 및 (4b)의 혼합물을 얻는 단계:
b) 디클로로메탄, 메탄올, 이소프로필 알코올, 및 이의 혼합물 중에서 선택된 용매 중에서, 0 ℃ 내지 25 ℃의 온도 범위에서 단계 a)에서 얻어진 화합물(4a) 및 (4b)의 혼합물을 산과 접촉시켜 화합물(5)을 얻는 단계.
일 실시 형태에서, 화합물(5)은 하기 단계에 의해 얻어진다:
a) 이소프로필 마그네슘 클로라이드 및 리튬 클로라이드의 존재하에 화합물(2) 및 화합물(3)으로 크노첼-그리냐르 반응을 수행하고, 산을 포함하는 수용액을 첨가하여 켄칭함으로써 화합물(4a) 및 (4b)의 혼합물을 얻는 단계:
b) 디클로로메탄, 메탄올, 이소프로필 알코올, 및 이의 혼합물 중에서 선택된 용매 중에서, 0 ℃ 내지 25 ℃의 온도 범위에서 단계 a)에서 얻어진 화합물(4a) 및 (4b)의 혼합물을 산과 접촉시켜 화합물(5)을 얻는 단계.
일 실시 형태에서, 단계 a)에서, 이소프로필 마그네슘 클로라이드 및 리튬 클로라이드의 존재하에 그리냐르 시약이 1-브로모-2-클로로벤젠(2)으로부터 먼저 제조된다. 이어서, 그리냐르 시약이 N-Boc-L-피로글루탐산 메틸 에스테르(3)에 첨가되어 중간체(4a) 및 (4b)를 제공한다.
일 실시 형태에서, 단계 a)는 용매로 THF, 바람직하게 무수 THF 중에서 수행된다.
일 실시 형태에서, 단계 a)는 0 ℃ 내지 25 ℃의 온도 범위에서 수행된다. 바람직하게, 그리냐르 시약의 형성이 15 ℃ 내지 25 ℃의 온도 범위에서 수행되고, 이후 반응 물질이 0 ℃ 내지 5 ℃의 온도 범위에서 혼합된다. 일 실시 형태에서, 그리냐르 시약으로부터 중간체(4a) 및 (4b)의 형성이 0 ℃ 내지 5 ℃의 온도 범위에서 수행된다.
일 실시 형태에서, 단계 a)의 반응은 수용액의 첨가에 의해 켄칭된다.
"켄칭" 또는 관련 용어 "켄칭된"은 화학 반응에서 임의의 미반응 시약을 불활성화하는 작용을 지칭한다. 본 발명의 방법의 크노첼-그리냐르 반응에서, 미반응 그리냐르 시약은 수용액의 첨가에 의해 불활성화된다.
일 실시 형태에서, 단계 a)의 반응은 산을 포함하는 수용액의 첨가에 의한 산 처리로 켄칭된다. 일 실시 형태에서, 반응을 켄칭하기 위해 사용되는 산을 포함하는 수용액은 시트르산 또는 아세트산의 수용액 중에서 선택된다. 바람직하게, 반응은 시트르산 수용액을 사용하여 켄칭된다. 일 실시 형태에서, 산을 포함하는 수용액의 첨가에 의한 반응의 켄칭이 반드시 반응 혼합물에 대해 산성 pH를 초래하지는 않는다. 일 실시 형태에서, 산 처리에 의한 켄칭은 반응 혼합물에서 pH 12로부터 출발하여 pH 4로 설정하도록 한다.
일 실시 형태에서, 단계 a)의 반응은 염기성 처리에 의해 켄칭되지 않는다.
일 실시 형태에서, 중간체(4a) 및 (4b)는 단리되지 않으며, 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제에 의해서도 되지 않는다.
일 실시 형태에서, 단계 b)에서 사용되는 산은 트리플루오로아세트산(TFA) 또는 염산; 바람직하게 트리플루오로아세트산이다.
일 실시 형태에서, 단계 b)에서 사용되는 용매는 바람직하게 디클로로메탄, 더욱 바람직하게 무수 디클로로메탄이다. 일 실시 형태에서, 단계 b)에서, TFA가 산으로 사용되는 경우, 용매는 디클로로메탄, 바람직하게 무수 디클로로메탄이다. 다른 실시 형태에서, 단계 b)에서 사용되는 용매는 바람직하게 메탄올 또는 이소프로필 알코올이다. 일 실시 형태에서, 단계 b)에서, 염산이 산으로 사용되는 경우, 용매는 메탄올 또는 이소프로필 알코올이다.
일 실시 형태에서, 단계 b)는 1 시간 내지 50 시간, 바람직하게 15 h 내지 50 시간; 더욱 바람직하게 20 시간 내지 45 시간 범위의 기간 동안 수행된다. 일 실시 형태에서, 단계 b)에서 사용되는 산은 TFA이고 반응은 15 h 내지 50 시간; 바람직하게 18 시간 내지 48 시간; 18 시간 내지 23 시간 또는 24 시간 내지 44 시간 범위의 기간 동안 수행된다.
화합물(1)의 제조
따라서 본 발명은 또한, 하기 단계를 포함하는, (2S,5R)-5-(2-클로로페닐)-1-(2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산(1)를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다:
a) 본 발명의 하이드로클로라이드 염(6.HCl)을 제조하는 방법 단계;
b) b1) 탄산칼륨의 존재하에 용매로 톨루엔 및 물의 혼합물 중에서 화합물(6.HCl)을 화합물(7)로 아실화하거나, b2) 염기 및 산-활성화제의 존재하에 화합물(6.HCl)을 화합물(8)과 커플링하여 단계 a)에서 얻어진 화합물(6.HCl)로부터 메틸 에스테르(9)를 형성하는 단계; 및
c) 용매로 톨루엔 및 물의 혼합물 중에서 수산화소듐 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(TBAB)의 존재하에 메틸 에스테르(9)를 비누화하여 비정질 산 화합물(1)을 얻는 단계:
따라서 본 발명은 또한, 하기 단계를 포함하는, (2S,5R)-5-(2-클로로페닐)-1-(2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산(1)의 비정질 형태를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다:
a) 본 발명의 하이드로클로라이드 염(6.HCl)을 제조하는 방법 단계;
b) (b1) 탄산칼륨의 존재하에 용매로 톨루엔 및 물의 혼합물 중에서 단계 a)에서 얻어진 화합물(6.HCl)을 화합물(7)로 아실화하여 메틸 에스테르(9)를 형성하는 단계; 및
c) 용매로 톨루엔 및 물의 혼합물 중에서 수산화소듐 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(TBAB)의 존재하에 메틸 에스테르(9)를 비누화하여 비정질 산 화합물(1)을 얻는 단계:
일 실시 형태에서, 산 클로라이드(7)는 촉매성 디메틸포름아미드(DFM)의 존재하에, 바람직하게 용매로 톨루엔 중에서 SOCl2와의 반응에 의해 상응하는 산(8)으로부터 얻어진다:
따라서 본 발명은 또한, 하기 단계를 포함하는, (2S,5R)-5-(2-클로로페닐)-1-(2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산(1)의 비정질 형태를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다:
a) 본 발명의 하이드로클로라이드 염(6.HCl)을 제조하는 방법 단계;
b) (b2) 염기 및 산-활성화제의 존재하에 화합물(6.HCl)을 화합물(8)과 커플링하여 메틸 에스테르(9)를 형성하는 단계; 및
c) 용매로 톨루엔 및 물의 혼합물 중에서 수산화소듐 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(TBAB)의 존재하에 메틸 에스테르(9)를 비누화하여 비정질 산 화합물(1)을 얻는 단계:
단계 b2)에서, 산-활성화제는 산-아민 커플링에 대해 공지된 활성화제, 예를 들어, 프로필포스폰산 무수물(T3P), N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI-HCl), 또는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU) 중에서 선택될 수 있다. 일 실시 형태에서, 산-활성화제는 T3P, DCC, EDCI-HCl 및 HATU 중에서 선택되며, 바람직하게 산-활성화제는 T3P이다.
단계 b2)에서, 염기는 예를 들어 트리에틸아민(TEA), 디이소프로필에틸아민(DIEA) 또는 N-메틸몰폴린(NMM)이다.
일 실시 형태에서, 단계 b2)는 디메틸포름아미드(DMF), 디클로로메탄(DCM), 이소프로필아세테이트(iPrOAC) 및 아세토니트릴(CAN) 중에서 선택된 용매 중에서 수행된다.
일 실시 형태에서, 단계 b2)는 실온(약 25 ℃) 내지 60 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.
일 실시 형태에서, 단계 b2)의 기간은 1 시간 내지 20 시간 범위이다.
일 실시 형태에서, 화합물(1)을 제조하는 방법은 후속의 사이클로헥산 존재하의 침전 단계 d)를 추가로 포함한다. 일 실시 형태에 따라, 단계 c)의 비누화 종료시, 톨루엔을 부분적으로 증발시켜 반응 혼합물을 농축시키고 이어서 1:8 내지 1:10의 톨루엔:사이클로헥산 부피비로 사이클로헥산을 첨가할 수 있다.
일 실시 형태에서, 화합물(1)의 제조 방법의 단계 b)는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제를 포함하지 않는다.
일 실시 형태에서, 화합물(1)의 제조 방법은 하기 반응식에 보고된 바와 같다:
본 제조 방법은 적어도 10 mol%, 바람직하게 적어도 15 mol%; 더욱 바람직하게 적어도 30 mol%의 전체 수율로 비정질 산 화합물(1)을 제공할 수 있게 한다. 일 실시 형태에서, 비정질 산 화합물(1)을 제공하는 전체 수율은 12 mol% 내지 34 mol% 범위이다.
합성 중간체
앞에서 언급한 바와 같이, 하이드로클로라이드 중간체(6.HCl)의 사용은 본 발명의 규모확대 가능한 방법을 제공하는데 필수적인데, 특히 중간체(6.HCl)가 고 순도로 단리되며 에피머(6)를 단리하기 위해 플래쉬 크로마토그래피를 수행해야할 필요가 없는 반면, 우수한 거울상이성체 및 부분입체이성체 과잉을 제시하기 때문이다. 일 실시 형태에서, 하이드로클로라이드 중간체(6.HCl)는 적어도 97.5%, 통상 약 99.6%의 부분입체이성체 과잉(de)으로 얻어진다. 일 실시 형태에서, 하이드로클로라이드 중간체(6.HCl)는 약 99.9%, 및 심지어 99.9%를 초과하는 거울상이성체 과잉(ee)으로 얻어진다.
따라서 본 발명은 또한, (2S,5R)-메틸 5-(2-클로로페닐)피롤리딘-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드(6.HCl)에 관한 것이다:
이미 개시된 중간체(4a)와 함께 중간체(4b)의 사용은 기 보고된 방법과 비교하여 본 발명의 방법에서 개선된 수율로 중간체(5)를 얻을 수 있게 한다. 중간체(4b)는 기 보고된 방법에서 결코 얻어지지 않았다. 반응물질(2) 및 (3)과 함께 수행된 크노첼-그리냐르 반응을 켄칭하기 위해 사용된 산 처리에 의해 본 발명의 방법에서 (4b)를 얻는 것이 가능해졌다.
따라서 본 발명은 또한, (2S)-1-tert-부틸 2-메틸 5-(2-클로로페닐)-5-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(4b)에 관한 것이다:
화합물(1)의 소듐염
실험 파트에서 상술하는 바와 같이, 화합물(1)의 소듐염, 즉, 화합물(1.Na)은 놀랍게도 화합물(1)의 산 형태 및 다른 염과 비교하여 향상된 특성을 유발하는 것으로 입증되었다. 특히, 소듐염(1.Na)은 더욱 양호한 수용해도 및 개선된 안정성을 제시한다.
따라서 본 발명은 소듐 (2S,5R)-5-(2-클로로페닐)-1-(2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트(1.Na)에 관한 것이다:
일 실시 형태에서, 소듐 (2S,5R)-5-(2-클로로페닐)-1-(2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트(1.Na)는 비정질이다.
본 발명은 추가로 하기 단계를 포함하는, 소듐 (2S,5R)-5-(2-클로로페닐)-1-(2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트(1.Na)의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 상기 기재한 바와 같이, 산 화합물(1)을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법 단계; 및
b) 용매로 메탄올 중에서 단계 a)에서 얻어진 산 화합물(1)을 수산화소듐과 접촉시켜 비정질 소듐염(1.Na)을 얻는 소듐염 형성 단계:
일 실시 형태에서, 소듐염(1.Na)의 제조 방법은 이소프로필 알코올의 존재하에 침전시키는 임의의 단계 c)를 추가로 포함한다. 일 실시 형태에서, 단계 c)는 용매 교환 증류에 의해 수행된다.
본 제조 방법은 소듐염(1.Na)을 적어도 10 mol%, 바람직하게 적어도 15 mol%, 더욱 바람직하게 적어도 30 mol%의 전체 수율로 제공할 수 있게 한다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 방법은 소듐염(1.Na)을 10 내지 33 mol% 범위의 전체 수율로 제공한다. 본 제조 방법은 또한, 소듐염(1.Na)을 97.6% 초과, 바람직하게 99.5% 초과의 거울상이성체 및 부분입체이성체 과잉으로 제공할 수 있게 한다.
이의 상응하는 산 형태로서, 소듐염(1.Na)은 염증성 질환의 치료에 특히 유용하다. 따라서, 본 발명은 소듐 (2S,5R)-5-(2-클로로페닐)-1-(2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트(1.Na) 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한, 의약으로 사용하기 위한 소듐 (2S,5R)-5-(2-클로로페닐)-1-(2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트(1.Na)에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 염증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 소듐 (2S,5R)-5-(2-클로로페닐)-1-(2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트(1.Na)에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 화합물(1.Na)은 환자에서 염증성 질환의 개시를 지연시키기 위해 사용된다.
일 실시 형태에서, 화합물(1.Na)은 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis); 크론병(Crohn's disease) 및 궤양성 대장염(ulcerative colitis)을 포함하지만 이로 제한되지 않는 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease; IBD); 대장염(colitis); 콜라겐성 대장염(collagenous colitis); 림프구성 대장염(lymphocytic colitis); 면역-관련 소장대장염(immune-related enterocolitis)(예컨대, CTLA-4, PD-1, PD-L1의 저해제와 같은 관문 저해제(checkpoint inhibitor)를 사용하는 암치료법에 대응한 부작용으로서); 낭염(pouchitis); 셀리악병(Celiac disease); 과민성 대장 증후군; 소화관내 세균 불균형, 예컨대 세균 감염을 유발하는 항생제-유도성 세균 불균형(예를 들어, 씨. 디피실 감염증, 폐의 폐렴구균 감염 등); 파제트병(Pagets disease); 골다공증(osteoporosis); 다발성 골수종(multiple myeloma); 포도막염(uveitis); 급성 및 만성 골수성 백혈병(acute and chronic myelogenous leukemia); 췌장 β 세포 파괴(pancreatic β cell destruction); 류마티스 척추염(rheumatoid spondylitis); 골관절염(osteoarthritis); 통풍관절염(gouty arthritis) 및 다른 관절염 병태; 통풍; 성인 호흡곤란 증후군(ARDS); 만성 폐 염증성 질환(chronic pulmonary inflammatory diseases); 규폐증(silicosis); 폐 유육종증(pulmonary sarcoidosis); 건선; 비염; 아나필락시스(anaphylaxis); 접촉성 피부염; 췌장염(pancreatitis); 알러지(allergy); 간염(hepatitis ), 예컨대 B형 간염 바이러스 감염; 천식(asthma); 근변성(muscle degeneration); 악액질(cachexia), 예컨대 감염 또는 악성 종양에 대한 2차 악액질, 후천성 면역 결핍증에 대한 2차 악액질; 라이터 증후군(Reiter's syndrome); I형 당뇨병(type I diabetes); 골흡수 질환(bone resorption disease); 이식편 대 숙주 반응(graft vs. host reaction); 허혈 재관류 손상(ischemia reperfusion injury); 뇌 외상(brain trauma); 다발성 경화증(multiple sclerosis); 뇌 말라리아(cerebral malaria); 패혈증(sepsis); 패혈 쇼크(septic shock); 독성 쇼크 증후군(toxic shock syndrome); 내독소 쇼크(endotoxic shock); 그램 음성 패혈증(gram negative sepsis); 감염으로 인한 발열 및 근육통, 예컨대 인플루엔자(influenza); 가슴앓이(pyrosis); 식욕감퇴 장호르몬(예를 들어, PYY, GLP-1)의 방출에 이르는 염증성 병태, 예컨대 과식-관련 장애에서 관찰되는 염증성 병태, 비만, 2형 당뇨병(type 2 diabetes) 등; 마이크로바이옴-관련 신경 및 기분 장애, 예컨대 자폐 스펙트럼 장애, 조현병, 우울증, 주요 우울 장애, 및 신경염증을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환(neurodegenerative diseases), 예컨대 알츠하이머병 및 파킨슨병(Alzheimer's and
Parkinson's disease)으로 구성된 그룹 중에서 선택된 질환의 치료 및/또는 예방에 사용된다.
일 실시 형태에서, 화합물(1.Na)은 크론병 및 궤양성 대장염을 포함하지만 이로 제한되지 않는 염증성 장 질환(IBD); 대장염; 콜라겐성 대장염; 림프구성 대장염; 면역-관련 소장대장염(예컨대, CTLA-4, PD-1, PD-L1의 저해제와 같은 관문 저해제를 사용하는 암치료법에 대응한 부작용으로서); 낭염; 셀리악병; 과민성 대장 증후군; 소화관내 세균 불균형, 예컨대 세균 감염을 유발하는 항생제-유도성 세균 불균형(예를 들어, 씨. 디피실 감염증, 폐의 폐렴구균 감염 등)으로 구성된 그룹 중에서 선택된 질환의 치료 및/또는 예방에 사용된다.
본 발명은 또한, 치료학적 유효량의 소듐 (2S,5R)-5-(2-클로로페닐)-1-(2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트(1.Na)를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 염증을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 소듐 (2S,5R)-5-(2-클로로페닐)-1-(2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트(1.Na)를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 염증성 질환의 개시를 지연하는 방법을 제공한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 소듐 (2S,5R)-5-(2-클로로페닐)-1-(2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트(1.Na)를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 류마티스 관절염; 크론병 및 궤양성 대장염을 포함하지만 이로 제한되지 않는 염증성 장 질환(IBD); 대장염; 콜라겐성 대장염; 림프구성 대장염; 면역-관련 소장대장염(예컨대, CTLA-4, PD-1, PD-L1의 저해제와 같은 관문 저해제를 사용하는 암치료법에 대응한 부작용으로서); 낭염; 셀리악병; 과민성 대장 증후군; 소화관내 세균 불균형, 예컨대 세균 감염을 유발하는 항생제-유도성 세균 불균형(예를 들어, 씨. 디피실 감염증, 폐의 폐렴구균 감염 등); 파제트병; 골다공증; 다발성 골수종; 포도막염; 급성 및 만성 골수성 백혈병; 췌장 β 세포 파괴; 류마티스 척추염; 골관절염; 통풍관절염 및 다른 관절염 병태; 통풍; 성인 호흡곤란 증후군(ARDS); 만성 폐 염증성 질환; 규폐증; 폐 유육종증; 건선; 비염; 아나필락시스; 접촉성 피부염; 췌장염; 알러지; 간염, 예컨대 B형 간염 바이러스 감염; 천식; 근변성; 악액질, 예컨대 감염 또는 악성 종양에 대한 2차 악액질, 후천성 면역 결핍증에 대한 2차 악액질; 라이터 증후군; I형 당뇨병; 골흡수 질환; 이식편 대 숙주 반응; 허혈 재관류 손상; 뇌 외상; 다발성 경화증; 뇌 말라리아; 패혈증; 패혈 쇼크; 독성 쇼크 증후군; 내독소 쇼크; 그램 음성 패혈증; 감염으로 인한 발열 및 근육통, 예컨대 인플루엔자; 가슴앓이; 식욕감퇴 장호르몬(예를 들어, PYY, GLP-1)의 방출에 이르는 염증성 병태, 예컨대 과식-관련 장애에서 관찰되는 염증성 병태, 비만, 2형 당뇨병 등; 마이크로바이옴-관련 신경 및 기분 장애, 예컨대 자폐 스펙트럼 장애, 조현병, 우울증, 주요 우울 장애, 및 신경염증을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병 및 파킨슨병으로 구성된 그룹 중에서 선택된 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 소듐 (2S,5R)-5-(2-클로로페닐)-1-(2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트(1.Na)를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 크론병 및 궤양성 대장염을 포함하지만 이로 제한되지 않는 염증성 장 질환(IBD); 대장염; 콜라겐성 대장염; 림프구성 대장염; 면역-관련 소장대장염(예컨대, CTLA-4, PD-1, PD-L1의 저해제와 같은 관문 저해제를 사용하는 암치료법에 대응한 부작용으로서); 낭염; 셀리악병; 과민성 대장 증후군; 소화관내 세균 불균형, 예컨대 세균 감염을 유발하는 항생제-유도성 세균 불균형(예를 들어, 씨. 디피실 감염증, 폐의 폐렴구균 감염 등)으로 구성된 그룹 중에서 선택된 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 염증의 치료 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한 소듐 (2S,5R)-5-(2-클로로페닐)-1-(2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트(1.Na)의 용도에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 염증성 질환의 개시 지연용 의약 제조에 대한 화합물(1.Na)의 용도를 제공한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 류마티스 관절염; 크론병 및 궤양성 대장염을 포함하지만 이로 제한되지 않는 염증성 장 질환(IBD); 대장염; 콜라겐성 대장염; 림프구성 대장염; 면역-관련 소장대장염(예컨대, CTLA-4, PD-1, PD-L1의 저해제와 같은 관문 저해제를 사용하는 암치료법에 대응한 부작용으로서); 낭염; 셀리악병; 과민성 대장 증후군; 소화관내 세균 불균형, 예컨대 세균 감염을 유발하는 항생제-유도성 세균 불균형(예를 들어, 씨. 디피실 감염증, 폐의 폐렴구균 감염 등); 파제트병; 골다공증; 다발성 골수종; 포도막염; 급성 및 만성 골수성 백혈병; 췌장 β 세포 파괴; 류마티스 척추염; 골관절염; 통풍관절염 및 다른 관절염 병태; 통풍; 성인 호흡곤란 증후군(ARDS); 만성 폐 염증성 질환; 규폐증; 폐 유육종증; 건선; 비염; 아나필락시스; 접촉성 피부염; 췌장염; 알러지; 간염, 예컨대 B형 간염 바이러스 감염; 천식; 근변성; 악액질, 예컨대 감염 또는 악성 종양에 대한 2차 악액질, 후천성 면역 결핍증에 대한 2차 악액질; 라이터 증후군; I형 당뇨병; 골흡수 질환; 이식편 대 숙주 반응; 허혈 재관류 손상; 뇌 외상; 다발성 경화증; 뇌 말라리아; 패혈증; 패혈 쇼크; 독성 쇼크 증후군; 내독소 쇼크; 그램 음성 패혈증; 감염으로 인한 발열 및 근육통, 예컨대 인플루엔자; 가슴앓이; 식욕감퇴 장호르몬(예를 들어, PYY, GLP-1)의 방출에 이르는 염증성 병태, 예컨대 과식-관련 장애에서 관찰되는 염증성 병태, 비만, 2형 당뇨병 등; 마이크로바이옴-관련 신경 및 기분 장애, 예컨대 자폐 스펙트럼 장애, 조현병, 우울증, 주요 우울 장애, 및 신경염증을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병 및 파킨슨병으로 구성된 그룹 중에서 선택된 질환의 치료 및/또는 예방용 의약 제조에 대한 화합물(1.Na)의 용도를 제공한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 크론병 및 궤양성 대장염을 포함하지만 이로 제한되지 않는 염증성 장 질환(IBD); 대장염; 콜라겐성 대장염; 림프구성 대장염; 면역-관련 소장대장염(예컨대, CTLA-4, PD-1, PD-L1의 저해제와 같은 관문 저해제를 사용하는 암치료법에 대응한 부작용으로서); 낭염; 셀리악병; 과민성 대장 증후군; 소화관내 세균 불균형, 예컨대 세균 감염을 유발하는 항생제-유도성 세균 불균형(예를 들어, 씨. 디피실 감염증, 폐의 폐렴구균 감염 등)으로 구성된 그룹 중에서 선택된 질환의 치료 및/또는 예방용 의약 제조에 대한 화합물(1.Na)의 용도를 제공한다.
일반적으로, 소듐염(1.Na)은 (1.Na) 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제(excipient) 및/또는 아쥬반트(adjuvant), 및 임의로 하나 이상의 추가 약제학적 활성 화합물을 포함하는 약제학적 제제로 제형화될 수 있다.
비제한적 실시예로서, 이러한 제형은 경구 투여, 비경구 투여(예컨대 정맥내, 근육내 또는 피하 주사 또는 정맥내 주입), 국소 투여(예컨대 눈), 흡입, 피부 패치, 임플란트, 좌제 등에 의한 투여에 적합한 형태일 수 있다. 투여 방식에 따라 고체, 반-고체 또는 액체일 수 있는, 이와 같이 적합한 투여 형태 뿐아니라 방법 및 이의 제조에 사용하기 위한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 명백할 것이며; 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]의 최신판을 참조할 수 있다.
이러한 약제학적 제제의 일부 바람직한, 그러나 비제한적인 실시예로는 정제(tablet), 환제(pill), 분제, 로젠지(lozenge), 사쉐, 카시에, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸, 연고, 크림, 로션, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 드롭제, 볼루스(bolus) 및/또는 연속 투여로 투여하기 위한 멸균 주사용 용액 및 멸균 포장된 분제(이는 보통 사용전 재구성됨)를 들 수 있으며, 이는 이러한 제형을 위해 그 자체로 적합한 담체, 부형제, 및 희석제, 예컨대 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 셀룰로스, (멸균)수, 메틸셀룰로스, 메틸- 및 프로필하이드록시벤조에이트, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 식용유, 식물유 및 광유 또는 이의 적합한 혼합물과 함께 제형화될 수 있다. 제형은 약제학적 제형에서 관용적으로 사용되는 다른 물질, 예컨대 윤활제, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 분산제, 붕해제, 증량제, 충전제, 방부제, 감미제, 향미제, 유량 조절제, 이형제 등을 임의로 함유할 수 있다. 조성물은 또한, 그 안에 함유된 활성 화합물(들)의 속방성, 서방성 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제는 바람직하게 단위 투여형이며, 임의로 제품 정보 및/또는 사용 설명서를 함유하는 하나 이상의 리플릿과 함께, 예를 들어, 박스, 블리스터, 바이알, 병, 사쉐, 앰플 또는 임의의 다른 적합한 단일-용량 또는 다중-용량 홀더 또는 용기(이는 적절하게 표지될 수 있음) 내에 적합하게 포장될 수 있다. 일반적으로, 이러한 단위 투여는 0,05 내지 1000 mg, 및 통상 1 내지 500 mg, 예를 들어, 단위 투여 당 약 10, 25, 50, 100, 200, 300 또는 400 mg의 소듐염(1.Na)을 함유할 것이다.
통상, 예방 또는 치료되어야 하는 병태 및 투여 경로에 따라, 소듐염(1.Na)은 보통 환자의 체중 킬로그램당 1일 0.01 내지 100 mg, 더욱 자주 0.1 내지 50 mg, 예컨대 1 내지 25 mg, 예를 들어, 약 0.5, 1, 5, 10, 15, 20 또는 25 mg으로 투여될 수 있으며, 이는 하나 이상의 1일 용량으로 분할되거나 본질적으로, 예를 들어, 점적 주입을 사용하여 연속적으로 단일 1일 용량으로 투여될 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다. 실시예 섹션에 기재된 반응식은 예시이며 상이한 접근이 가능하다.
재료 및 방법
모든 보고된 온도는 섭씨(℃)를 나타내며; 모든 반응은 달리 언급되지 않는 한 실온(rt)에서 실행되었다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "실온"은 10 ℃ 내지 30 ℃, 바람직하게 20±5 ℃의 온도를 의미한다.
반응물질: 달리 언급되지 않는 한 용매, 시약 및 출발물질은 상업적 판매자로부터 구입하여 수령한 대로 사용하였다.
하기 약어들이 사용되었다:
a%: HPLC에 의한 면적 퍼센트,
AcOH: 아세트산,
cc: 농축물(concentrate),
DMF: 디메틸포름아미드,
dr: 부분입체이성체 비율,
ee: 거울상이성체 과잉,
eq: 당량,
g: 그램,
GC: 기체 크로마토그래피,
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피,
IPA: 이소프로필 알코올,
iPrOAc: 이소프로필 아세테이트,
L: 리터,
MeCN: 아세토니트릴,
MeOH: 메탄올,
M: mol/L,
mL: 밀리리터,
mol: 몰,
mmol: 밀리몰,
min/mins: 분,
MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르,
sat.: 포화,
T3P: 프로필포스폰산 무수물;
TEA: 트리에틸아민;
TFA: 트리플루오로아세트산,
THF: 테트라하이드로푸란,
vol.: 부피.
본원에 개시된 모든 화합물은 CambridgeSoft(미국 메사추세츠, 캠브리지)로부터 구입한 ChemDraw Ultra 12®을 사용하여 명명하였다.
일반적 절차: 합성의 일반적 경로는 하기 반응식에 나타낸 바와 같다:
분석
역상 HPLC 방법
- 단계 1-2의 경우
칼럼:
Kinetex EVO C18 100*2.1 mm*2.6 μm
용리액:
A: H2O 0.1% TFA B: ACN
유속:
0.5 ml/min
온도:
25 ℃
구배:
A:B 98:2(1 min)-9-10:90(3 min)-0.1-98:2(9.9 min)
검출:
210 nm
체류 시간:
(3) 8.6 min; (4a) 10.7 min; (4b) 10.9 min; (5) 8.0 min.
- 단계 3-4의 경우
칼럼:
Poroshell 120 EC-C18 150 x 4.6 mm x 2.7 μm
용리액:
A: H2O 중의 20 mmol 암모늄 아세테이트 B: MeCN
온도:
25 ℃
유속:
0.5 ml/min
구배:
A:B 95:5(2 min)-12 min-10:90(3 min)-0.1 min-95:5(7.9 min)
검출:
210 nm
체류 시간:
(5) 12.7 min; (N-Ac-6) 13.1 min; (6) 14.0 min; (6') 14.4 min; (5) 8.0 min
- 단계 5-7의 경우
칼럼:
Kinetex EVO C18 100*2.1 mm*2.6 μm
용리액:
A: H2O 0.1% TFA B: ACN
온도:
25 ℃
유속:
0.5 ml/min
구배:
A:B 95:5(0 min)-10-45:55(5 min)-4-10:90(3 min)-0.1-95:5(7.9 min)
검출:
210 nm
샘플들은 MeCN:물:(TFA) = 50:50:(0.1%)에 용해됨
체류 시간:
(8) 11.7 min; (1) 13.6 min; (1.Na) 13.6 min; (9) 14.7 min;
키랄 HPLC 방법(순상)
- 단계 3-4의 경우
칼럼:
Lux i-셀룰로스-5 100x4.6 mmx5 μm
용리액:
A: n-헥산:IPA:DEA = 80:20:0.1
유속:
0.5 ml/min
온도:
25 ℃
검출:
230 nm
구배:
A: 100(25 min)
샘플들은 ~1 mg/mL로 용리액에 용해됨
체류 시간:
(6) 7.1 min; (6),(6') 믹스, (6)의 거울상이성체, (6')의 거울상이성체: 각각 7.1 min, 5.8 min, 8.0 min 및 4.7 min.
- 단계 6-7의 경우
칼럼:
Lux i-아밀로스-1 100x4.6 mmx5 μm
용리액:
A: n-헥산:IPA:TFA = 80:20:0.1
유속:
0.5 ml/min
온도:
37 ℃
구배:
A: 100(30 min)
검출:
280 nm
샘플들은 ~0.5 mg/mL로 용리액에 용해됨
체류 시간:
(1"') 9.8 min; (1") 11.5 min; (1') 17.1 min 및 (1/1.Na) 22.4 min
산 부분입체이성체의 구조:
실시예 1: 25g 배치(batch)로 화합물(1) 및 이의 소듐염(1.Na)의 제조
단계 1:
(4a) 및 (4b): (S)-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(2-클로로페닐)-5-옥소펜타노에이트 및 (2S)-1-tert-부틸 2-메틸 5-(2-클로로페닐)-5-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트의 합성
질소 대기 하의 0-5 ℃에서, 34.0 mL THF 중의 39.35 g(205.5 mmol, 1.0 eq) 1-브로모-2-클로로벤젠(2)을 32 mL THF 중의 192 mL(211.2 mmol, 1.02 eq) iPrMgCl.LiCl(시판용, THF 중의 1.1M)의 교반된 용액에 10 min 동안 적가하였다. 혼합물을 30 min에 걸쳐 실온으로 가온한 다음 15-25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 재-냉각시키고 110 mL THF 중의 50.0 g(50.0 mmol, 1.0 eq)(3) Boc-L-피로글루탐산 메틸 에스테르 용액을 0 ℃ - 5 ℃에서 100 min에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 완료시까지 0 ℃에서 교반하였다(1 시간). 반응을 HPLC로 모니터링하였다. 완료 후, 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 190 mL 10 중량% 시트르산 용액을 냉각된 반응 혼합물(pH 3.5)에 첨가하고, 이어서 혼합물을 20-25 ℃까지 가온하여 2개의 맑은 층을 생성하였다. THF를 1 시간에 걸쳐 회전식 증발기에서 200-250 mbar, 40 ℃로 스트리핑하였다. 잔류한 황색 오일을 가진 수성상을 2x 75 mL CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기상(272 g)의 물 함량은 0.55 w/w%였다. 이 용액으로부터 약 100 g 용매를 증발시켰다. 생성된 농축물에 100 g CH2Cl2를 가하고 진공하에(500 mbar, 40 ℃) 제거하였으며, 이를 다시 반복하였다. 생성물로부터 총 3x 100 g 용매를 전부 제거하여 물 함량이 <0.01 w/w%이었다. 생성된 용액(151 g)의 함량을 결정하기 위해, 1.315 g(1 mL)를 증발시켜 603 mg 오일을 얻었다. 계산치 수율: 94%(69.2 g); HPLC 순도: 59.6a%(4b) 및 28.9a%(4a).
단계 2:
(5): (S)-메틸 5-(2-클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복실레이트의 합성
질소 대기하에 500 ml 3-구 둥근-바닥 플라스크에 90.0 mL(133.2 g, 1168 mmol, 6.0 eq) TFA 및 245 mL 무수 CH2Cl2를 채웠다. 용액을 0-10 ℃로 냉각시키고, 이어서 당해 온도를 유지하면서 61 mL(81 g) CH2Cl2에 용해된 69.2 g(194 mmol, 1.0 eq) (4a) 및 (4b)의 미정제 혼합물(HPLC: 59a%의 (4b))(그리냐르 반응으로부터의 151 g 용액)을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 구성된 황색 혼합물을 20-25 ℃로 가온하고 주변 온도에서 밤새 교반하고 HPLC로 모니터링하였다. 혼합물은 점차 더 어두워졌다. 완료 후(24 시간 교반), 20-25 ℃에서, 274 mL 포화 Na2CO3 용액(56.5 g, 533 mmol Na2CO3 및 257 g 탈이온수로부터 만들어짐)을 첨가하였다(온도는 오르지 않음). pH는 7-8이 되었다. 유기상을 분리하고; 수성상을 50 mL CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 증발시켜(진공하에 40 ℃) 38.46 g 자주색 오일(5)(수율 83%)을 얻었다. HPLC 순도: 94.0a%.
단계 3:
(6)&(6') 혼합물: (2S,5R)-메틸 5-(2-클로로페닐)피롤리딘-2-카르복실레이트 및 (2S,5S)-메틸 5-(2-클로로페닐)피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성
모든 반응을 불활성 대기 하에 실행하였다.
혼합물 "A" - NaB(OAc) 3 H의 제조. 유리 플라스크에 6.23 g(164.6 mmol, 1.25 eq) NaBH4 및 157 mL 무수 CH2Cl2를 채웠다. 현탁액을 0 ℃로 냉각시키고 당해 온도에서 28.25 mL(29.66 g, 493.8 mmol, 3.75 eq) AcOH를 첨가하였다. 활발한 기체 발생이 관찰되었다. 반응을 20 ℃로 가온하고 15 분간 교반한 다음, 다시 0-5 ℃로 냉각시켰다.
용액 "B" - (5) 용액의 제조. 30.1 mL(31.6 g, 526.8 mmol, 4.0 eq) AcOH를 31 mL 무수 CH2Cl2 중의 31.3 g(131.7 mmol, 1.0 eq) (5)(단리됨)의 냉각된(0-5 ℃) 용액에 첨가하였다.
온도를 0-5 ℃로 유지하면서, 용액 "B"(CH2Cl2 중의 1.0 eq (5) 및 4.0 eq AcOH)를 45 분에 걸쳐 혼합물 "A"(CH2Cl2 중의 1.25 eq NaB(OAc)3H)에 첨가하였다. 동시에, 교반가능하게 유지하기 위하여, 125 mL 무수 CH2Cl2를 또한 혼합물 "B"에 첨가하였다. 생성된 갈색이 도는 용액을 0-5 ℃에서 24 시간 동안 교반하고 HPLC로 모니터링하였다. 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서, 반응 혼합물 200 mL에 포화 Na2CO3 용액을 첨가하여 pH 4 내지 7로 설정하였다(활발한 기체 발생). 생성된 층을 분리하고, 수성층을 50 mL CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 회전 증발기 상에서 40 ℃에서 진공하에 증발시켰다. 수율: 98.3%(31.05 g (6)&(6') 혼합물, 129.5 mmol) 갈색 오일. HPLC 순도: 73.8a%의 (6)(dr: 84/16).
단계 4:
하이드로클로라이드 염(6.HCl) - (2S,5R)-메틸 5-(2-클로로페닐)피롤리딘-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드의 결정화
불활성 대기하에, 27.5 g(114.7 mmol) (6) 및 (6')(HPLC 73.8a%의 (6); dr: 84/16)를 25 mL(1 Vol) IPA에 용해시켰다. 이 용액(온도를 15 ℃ 미만으로 유지시킴)을 IPA 중의 13.15 g HCl(HCl 함량: 4.99 g, 137 mmol, 1.19 eq) 및 3 mL IPA의 혼합물에 첨가하였다. 절반에서 첨가를 멈추었는데, 왜냐하면 혼합물의 밀도가 너무 높아졌기 때문이다. 이를 희석하기 위하여 28 mL iPrOAc를 첨가하고, 이어서 첨가를 계속하였다. 혼합물을 0-5 ℃로 냉각시키고, 20 분간 교반하고, 이어서 여과하였다. 여과된 고체를 4x 14 mL 냉각된 iPrOAc로 세척하고 진공하의 30 ℃에서 건조시켰다. 얻어진 백색 고체(19.3 g)는 HPLC로 94a%를 나타내었다. 따라서, 염(19.3 g)을 58 mL 뜨거운 IPA에서 슬러리 정제하였다. 0-5 ℃로 냉각시키고 30 min 동안 교반한 후, 여과하고, 2x 10 mL 냉각된 IPA로 세척하고 진공하에 30 ℃에서 건조시켰다. 수율: 51.5%(16.3 g) 백색 고체(6.HCl). HPLC 순도: 99.9a%; 키랄 HPLC 순도: 99.9a%.
단계 5:
메틸 에스테르(9): (2S,5R)-메틸 5-(2-클로로페닐)-1-(2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성
용액 "A": 불활성 대기하에, 27.47 g(120.4 mmol, 1.0 eq) 2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산(8)을 137 mL 무수 톨루엔에 현탁시키고, 이어서 425 μL(0.05 eq) DMF를 첨가하였다. 20-25 ℃에서, 9.6 mL(156.4 mmol, 1.3 eq) SOCl2를 첨가하였다. 구성된 현탁액을 50 ℃로 가열하고 24 시간 동안 교반하여 2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드(7)를 형성하였다. 현탁액은 황색 용액이 되었다. 모니터링: HPLC
혼합물 "B": 불활성 대기하에, 26.7 g(96.79 mmol, 0.9 eq)(6.HCl)을 81 mL 톨루엔에 현탁시켰다. 이 현탁액에 72 mL 물에 용해된 80.27 g(581 mmol, 5.4 eq) K2CO3를 10 ℃에서 첨가하였다.
20 분간 교반한 후, 용액 "A"를 혼합물 "B"에 첨가하면서 온도를 0-10 ℃로 유지하였다. 반응을 20-25 ℃로 가온하고 밤새 교반하였다. 층을 분리하고, 수성상을 20 mL 톨루엔으로 추출하고, 유기상을 합하여 20 mL 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 수율: 95%(41.38 g)(9). HPLC 순도: 254 nm에서 97a%. 186 g 톨루엔 용액.
단계 6:
화합물(1): (2S,5R)-5-(2-클로로페닐)-1-(2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산의 합성
불활성 대기하에, 9.3 g(232.57 mmol, 4.0 eq) NaOH를 65 mL 물에 용해시킨 용액 및 185 mg(0.58 mmol, 0.01 eq) TBAB를 톨루엔 중의 26.16 g(58.14 mmol, 1.0 eq, 91.23 g 용액)(9)에 첨가하였다(20-25 ℃에서). 이어서 혼합물을 20-25 ℃에서 18 시간 동안 교반하고 HPLC로 모니터링하였다(샘플 준비: 20 μL 반응 혼합물을 100 μL 톨루엔 및 200 μL 2M HCl에 첨가하고, 유기상을 분리하고 증발시킴).
후처리: 혼합물에 23 mL(268 mmol) cc HCl을 첨가하여 pH 1로 조정하였다. 층을 분리하고, 수성상을 26 mL 톨루엔으로 추출하고, 합쳐진 유기상을 2x30 mL 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 딘-스타크 트랩(130 ℃ 오일 온도)을 사용하여 유기상의 물을 제거하였다. 농축된 톨루엔 용액((1) 함량에 대해 1 Vol)을 8 Vol 사이클로헥산에 첨가하고, 이어서 혼합물을 20-25 ℃에서 4 시간 동안 교반하고 여과하였다. 수율: 88%(22.2 g) 비정질 (1). HPLC 순도: 95.9a%. 키랄 HPLC 순도: 97.4a%. 물 함량: 0.14 w/w%.
단계 7:
소듐염(1.Na): 소듐 (2S,5R)-5-(2-클로로페닐)-1-(2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트의 형성
절차 A: 불활성 대기하에, 25 g(57.35 mmol, 1.0 eq) 화합물(1)을 75 mL 무수 MeOH에 용해시켰다. 이 용액을 20-25 ℃로 냉각시키고, 이어서 MeOH(25 중량%) 중의 13.1 mL(3.09 g, 57.3 mmol, 1.0 eq 함유) NaOMe 용액을 첨가하였다(온도가 32 ℃로 상승함). 주변 온도에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 용액을 40 ℃ 진공에서 증발시켜 25.6 g 백색 비정질 고체를 얻었다. 수율: 97%(25.6 g)(1.Na). HPLC 순도: 96.6a%(210 nm에서). 키랄 HPLC 순도: 99.5a%.
절차 B(용매 교환): 불활성 대기하에, 10 g(22.94 mmol, 1.0 eq) 화합물(1)을 30 mL 무수 MeOH에 용해시켰다. 이 용액을 20-25 ℃로 냉각시키고, 이어서 MeOH(25 중량%) 중의 5.25 mL(1.24 g, 22.94 mmol, 1.0 eq 함유) NaOMe 용액을 첨가하였다(온도가 32 ℃로 상승함). 주변 온도에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 240 mL IPA를 첨가하고(MeOH:IPA=1:8) 형성된 현탁액을 용매 교환에 적용하였다(Toil=95 ℃, Toil= 50 ℃에서 이는 맑은 용액이 됨). 농축된 용액(8 Vol, 이는 혼탁해짐)을 20-25 ℃로 냉각시킨 다음 여과하였다. 수율: 92%(9.7 g)(1.Na). HPLC 순도: 95.2a%(210 nm에서). 키랄 HPLC 순도: 97.5a%.
실시예 2: 400 g 배치로 하이드로클로라이드 염(6.HCl)의 제조
단계 1:
(4a) 및 (4b): (S)-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(2-클로로페닐)-5-옥소펜타노에이트 및 (2S)-1-tert-부틸 2-메틸 5-(2-클로로페닐)-5-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트의 합성
질소 대기하에, 20 L 유리 반응기에 THF 중의 5100 mL(5.610 mol, 1.05 eq) iPrMgCl.LiCl(시판, THF 중의 1.1 M) 및 820 mL 무수 THF를 채웠다. 혼합물을 0-5 ℃로 냉각시키고, 이어서 10 ℃ 미만으로 온도를 유지하면서 45 min에 걸쳐iPrMgCl.LiCl 용액에 910 mL 무수 THF 중에 용해시킨 1043.6 g(5.451 mmol, 1.02 eq) 1-브로모-2-클로로벤젠(2)을 적가하였다. 혼합물을 30 min에 걸쳐 실온으로 가온한 다음 15-25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 GC로 모니터링하였다(샘플 제조: 200 μL 반응 혼합물을 500 μL 포화 NaCl 및 500 μL THF의 혼합물에 첨가하고, 분리하고, 유기상을 그 자체로 사용함).
완료 후 혼합물을 30 분에 걸쳐 0-5 ℃로 재-냉각시키고 2880 mL 무수 THF 중의 1.30 kg(5.344 mmol, 1. 0 eq) Boc-L-피로글루탐산 메틸 에스테르(3) 용액을 0 ℃ - 5 ℃에서 90 min에 걸쳐 적가하였다. 완료 시까지 0 ℃에서 생성된 혼합물을 교반하였다(1-2 시간). 반응을 HPLC로 모니터링하였다. 완료 후, 온도를 15 ℃ 미만으로 유지하면서, 5470 mL 10 중량% 시트르산 용액(600 g 시트르산 일수화물 및 5.4 L 탈이온수의 혼합물로부터)을 냉각된 반응 혼합물에 첨가하여 pH 12로부터 4로 설정하고, 이어서 혼합물을 20-25 ℃로 가온하여 2개의 맑은 층을 얻었다. THF(~8.3 L)를 4 시간에 걸쳐 150-250 mbar 진공 중에 35-40 ℃(내부 온도, 한편 온도 조절 장치의 온도는 50 ℃임)에서 스트리핑하였다. 잔류한 황색 오일을 가진 수성상을 20-25 ℃로 냉각시키고, 이어서 2x 2.4 L CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기상(~6 L)의 물 함량은 0.74 w/w%였다. 물 함량을 줄이기 위하여, 5 시간에 걸쳐 550-600 mbar 진공 중에 30-35 ℃에서 5x 1.5 L CH2Cl2를 제거하였다(1.5 L CH2Cl2를 증류시킬 때마다 매번 신선한 CH2Cl2로 교체함). 물 함량이 0.2 w/w%가 되었다. 생성된 4.61 L(5650 g) 용액의 함량을 결정하기 위하여, 51 mL(63 g)를 증발시켜 18.9 g 황색 오일을 얻었다. 계산치 수율: 용액으로서 89%(1693.4 g, 4.75 mol): CH2Cl2 중의 4.61 L(5650 g). 용액의 HPLC 순도: 39.6a%(4b), 15.9a%(4a).
단계 2:
(5): (S)-메틸 5-(2-클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복실레이트의 합성
질소 대기하에 20 L 유리 반응기를 5.2 L 무수 CH2Cl2 및 2268 mL(3356 g, 29.43 mmol, 6.0 eq) TFA로 채웠다. 용액을 0-10 ℃로 냉각시킨 다음, 온도를 유지하면서 4.2 L(5556 g, 1745g, 4.91 mol, 1.0 eq 함유) 그리냐르 반응(단계 1)으로부터의 CH2Cl2 용액으로서 (4a) 및 (4b)의 비정제 혼합물을 70 분에 걸쳐 첨가하였다. 구성된 황색 혼합물을 20-25 ℃로 가온하고(40 min에 걸쳐) 주변 온도에서 교반하고(21 시간 동안) HPLC로 모니터링하였다. 혼합물은 점진적으로 어두워졌다. 완료 후(21 시간 교반), 20-25 ℃에서, 6.6 L 포화 Na2CO3 용액(1540 g Na2CO3 및 7.0 L 탈이온수의 혼합물로부터)을 첨가하여(온도는 상승하지 않음) pH를 1에서 7.5 - 8.0으로 설정하였다(90 min 걸림). 유기상을 분리하고, 수성상을 1.0 L CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기상(10.1 L)의 물 함량은 0.22 w/w%였다. 이 유기 용액을 3.9 L까지 농축시키고, 이를 반응기를 헹구는데 사용된 1.0 L 무수 CH2Cl2와 합하여 생성물의 남은 부분을 제거하였다. 40 ℃ 진공에서 소량의 샘플의 증발에 의해 수율을 결정하였다(35.8 g이 6.9 g 생성물 함유). 계산치 수율: 89%(1041 g)(5). HPLC 순도: 66.7a%.
단계 3:
(6)&(6') 혼합물: (2S,5R)-메틸 5-(2-클로로페닐)피롤리딘-2-카르복실레이트 및 (2S,5S)-메틸 5-(2-클로로페닐)피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성
모든 반응을 불활성 대기하에 실행하였다.
혼합물 "A" - NaB(OAc) 3 H의 제조. 20 L 유리 반응기를 5.17 L 무수 CH2Cl2 및 165.7 g(4.38 mmol, 1.25 eq) NaBH4로 채웠다. 백색 현탁액을 0-5 ℃로 냉각시키고, 동 온도에서 789 g(751 mL, 14.02 mol, 3.75 eq) AcOH를 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 활발한 기체 발생이 관찰되었다. 반응을 20 ℃로 가온하고 10 시간 동안 교반하여, 구성된 백색 슬러리를 1 시간에 걸쳐 0-5 ℃로 냉각시켰다.
용액 "B" - AcOH 및 (5) 의 혼합물의 제조. 10 L 유리 플라스크를 CH2Cl2(2.0 L(2502 g) 중의 918 g(3.86 mol, 3.5 mmol로 보정됨(HPLC 기준으로 80%), 1.0 eq)(5) 용액 및 3800 mL 무수 CH2Cl2로 채웠다. 혼합물을 0-5 ℃로 냉각시키고 841.7 g(802 mL, 14.01 mol, 4.0 eq) AcOH를 첨가하였다.
온도를 0-5 ℃ 사이로 유지하면서, 용액 "B"(CH2Cl2 중의 1.0 eq (5) 및 4.0 eq AcOH)를 1.5 시간에 걸쳐 혼합물 "A"(CH2Cl2 중의 1.25 eq NaB(OAc)3H)에 첨가하였다. 생성된 갈색이 도는 자주색 용액을 0-5 ℃에서 교반하고 HPLC로 모니터링하였다. 13 시간 동안 0-5 ℃에서 교반한 후, 출발 물질의 양은 3a% 미만이었고, 반응을 후처리하였다. 혼합물의 pH는 ~4였다. (6)&(6') 반응 혼합물(12.0 L)을 반응기로부터 제거하고 10 ℃ 미만으로 유지하였다. 20 L 유리 반응기를 5.0 L 포화 Na2CO3로 채웠다. 온도를 15 ℃ 미만으로 유지하면서(2 시간에 걸쳐), 12.0 L (6)&(6') 반응 혼합물 용액을 포화 Na2CO3 용액에 첨가하였다. 활발한 기체 및 거품 발생이 관찰되었다. 첨가 후 pH는 7이었다. pH를 7-8로 설정하기 위해, 추가로 400 mL 포화 Na2CO3 용액이 필요하였다. pH 설정 후, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 구성된 2개의 층을 분리하고, 수성상을 1 L CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 합하여(~10.5 L) 40 ℃(온도 조절 장치: 50 ℃, 내부 온도 30-33 ℃)의 진공(600 mbar)에서 증발시켰다. 수율: 91%(CH2Cl2 중의 4713 g 용액 중의 834.8 g 비정제 (6)&(6')). HPLC 순도: 74a%의 (6)(dr 88/12).
단계 4:
하이드로클로라이드 염 (6.HCl) - (2S,5R)-메틸 5-(2-클로로페닐)피롤리딘-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드의 결정화
불활성 대기하에, 4.1 kg의 CH2Cl2 용액(1720 g (6)&(6') 함유)을 2-프로판올로 교환하였다. 4 시간 동안 온도: 15-40 ℃, p: 100-600 mbar의 결과, 3822 mL 용액을 얻었다. 다음에, 20 L 유리 반응기를 IPA 용액 중의 1950 mL IPA(5 ℃ 미만으로 냉각됨) 및 850 mL(822 g, HCl 287 g, 7.89 mol, 1.1 eq 함유) HCl로 채웠다. 혼합물을 0-5 ℃로 냉각시키고 이 혼합물에 IPA 중의 3.822 kg(1.719 kg, 7.17 mol, 1.0 eq (6)&(6') 함유)을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 가열하여 환류시키고(72 ℃, 1 시간), 여기에서 10 분간 교반하고, 다시 20-25 ℃로 냉각시키고(2 시간에 걸쳐), 이어서 1.72 L iPrOAc를 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간에 걸쳐 -5 ℃로 냉각시켰다. 혼합물을 60 ℃ 및 34 ℃에서 시딩하였다. -5 ℃에서 밤새 교반한 후 샘플을 취하였다: 대략 10 mL 혼합물은 220 mg 침전물을 함유하였는데, 이는 전체 192 g 염을 의미하였다. 반응 혼합물(현탁액)을 -10 ℃에서 추가로 20 시간 동안 교반하였으나, 샘플은 단지 271 g의 염으로 예측되었다. 수율을 증가시키기 위하여, 용매를 제거하였다: 5160 mL 용매를 30 ℃, 50-100 mbar에서 제거하였다. 잔류물에 1750 mL(1 Vol) iPrOAc를 첨가하고 현탁액을 -10 ℃로 냉각시키고 17 시간 동안 교반하였다. 샘플은 900 g 습윤 물질로 예측되었다. G3 유리 필터 상에서 여과를 수행하고, 2x 1 L IPA:iPrOAc = 1:1, 2x 0.5 L iPrOAc로 세척하였다. 습윤 질량: 822 g, 밤새 20-30 ℃, 200-300 mbar에서 건조시킴. 수율: 연장된 건조 후 21%(480 g) 분홍색이 도는 고체(6.HCl). HPLC 순도: 96.1 a%, 키랄 HPLC: ee: 99.9%, dr: 96.3/3.5.
(6.HCl)의 재결정화: 자석 교반기를 가진 2L 유리 플라스크를 1500 mL IPA로 채우고, 이를 67 ℃로 가열하였다. 당해 온도에서, 478.6 g (6.HCl)을 첨가하고, 50 min에 걸쳐 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 80 ℃(용액)에 도달한 후, 혼합물을 80 분에 걸쳐 다시 20-25 ℃로 냉각시켰다. 구성된 현탁액을 여과하고, 200 mL IPA로 세척하고 30 ℃의 진공에서 건조시켰다. 건조된 생성물: 398 g 백색 고체(6.HCl). HPLC 순도: 99.5a%(dr: 99.5a%). 키랄 HPLC 순도: 98.9a%(dr: 98.9/1.1).
실시예 3: 350 g 배치로 하이드로클로라이드 염(6.HCl)의 제조
단계 4:
하이드로클로라이드 염(6.HCl) - (2S,5R)-메틸 5-(2-클로로페닐)피롤리딘-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드의 결정화
불활성 대기하에 (6&6') 용액(3404 g CH2Cl2 중의 1174 g 비정제 (6&6'); HPLC: 64.9a%(6))을 40 ℃ 진공(200-400 mbar)에서 증류에 의해 CH2Cl2에서 iPrOAc로의 용매 교환에 적용하여 1378 g(1174 g 6&6' 함유) 용액(용매 iPrOAc)을 얻었다. 다음에, 기계식 교반기를 가진 5 L 유리 반응기를 iPrOAc 중의 996 g(904 mL, HCl 199.2 g, 5.457 mol, 1.1 eq 함유) HCl 용액 및 290 mL 무수 MeOH로 채웠다. 혼합물을 0-5 ℃로 냉각시키고 이 혼합물에 iPrOAc 중의 1378 g(1174 g, 4.897 mol, 1.0 eq 함유) 비정제 (6&6')를 1 시간에 걸쳐 첨가하였다(최종 용매 비율: MeOH:iPrOAc = 1:4). 생성된 용액을 시딩하여 현탁액으로 만들었다. 이 현탁액을 0-5 ℃에서 밤새(18 시간) 교반하고, 이어서 여과하였다. G3 유리 필터 상에서 여과하고 3x 470 mL 냉각된 MeOH:iPrOAc = 1:4로 세척하여 습윤 질량 458 g을 얻었다. 30 ℃, 200-300 mbar에서 2 시간 동안 건조시켜 392.7 g 백색 고체(6.HCl)를 제공하였다. HPLC 순도: 96.0a%(dr: 98.4/1.6). 키랄 HPLC 순도: 98.0a%(dr: 98.4/1.6).
(6.HCl)의 재결정화: 20-25 ℃에서 기계식 교반기를 가진 5 L 유리 플라스크를 785 mL(2 Vol) MeOH:iPrOAc = 1:4 혼합물로 채우고, 이어서 392.7 g(6.HCl)을 첨가하고, 혼합물을 30 min에 걸쳐 가열 환류시켰다. 80 ℃(용액)에 도달한 후, 혼합물을 거기에서 10-15 mint 동안 교반하고, 이어서 0 ℃로 냉각시켰다. 0 ℃에서 30 분간 교반한 후 현탁액을 여과하고, 2x 225 mL 냉각된 MeOH:iPrOAc = 1:4로 세척하였다. 습윤 질량: 398 g이 얻어졌고, 이를 30 ℃ 진공(200-300 mbar)에서 밤새 건조시켜 341.4 g 백색 고체(6.HCl)를 얻었다. HPLC 순도: 97.8a%(dr: 98.9/1.1). 키랄 HPLC 순도: 98.7a%(dr: 98.8/1.2a%).
실시예 4: 메틸 에스테르(9)의 합성 - 대안적 커플링 단계 5'
단계 5':
메틸 에스테르(9): (2S,5R)-메틸 5-(2-클로로페닐)-1-(2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성
혼합물 "A": 불활성 대기하에, 4.34 g(15.71 mmol, 1.0 eq)(6.HCl)을 22 mL(5 V) 무수 iPrOAc 중에 현탁시켰다. 현탁액에 3.3 mL(23.57 mmol, 1.5 eq) TEA(물 함량: 0.05%)를 첨가하고 얻어진 백색 현탁액(혼합물 "A")을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다.
용액 "B": 100 mL 둥근-바닥 플라스크에서, 불활성 대기하에 3.59 g(15.71 mmol, 1.0 eq)(8)을 22 mL(5 V) 무수 iPrOAc 중에 현탁시켰다. 현탁액에 4.4 mL(31.42 mmol, 2.0 eq) TEA(물 함량: 0.05%)를 첨가하였다. 얻어진 현탁액에 20.00 g 50 wt% T3P/EtOAc 용액(31.42 mmol, 2.0 eq, 10.00 g T3P)를 2 min에 걸쳐 적가하였고, 첨가 중에 20-25 ℃의 온도를 유지하였다. 얻어진 오팔색의 용액 "B"를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다.
1 시간 교반 후, 용액 "B"를 실온에서 혼합물 "A"에 첨가하고, 이어서 질소 대기하에 밤새 교반하고 HPLC로 모니터링하였다. 이어서 반응 혼합물을 90 mL 물로 켄칭하며, 온도를 20 ℃ 미만으로 유지하였다. 상 분리 후, 유기상을 80 mL 물(pH=1-2) 및 2 x 40 mL 5% Na2CO3 용액(pH=10)으로 세척하였다.
얻어진 iPrOAc 용액에 15 mL 톨루엔을 첨가하고, 이어서 이를 40 ℃ 진공에서 농축시켰다. 농축물에 14 mL 톨루엔을 첨가하고, 이어서 다시 농축시켰다. 12.0 g으로 농축시킨 후, 얻어진 용액의 iPrOAc 함량은 1.5%였다. 얻어진 (9)의 톨루엔 용액을 단리 없이 단계 6의 가수분해에 추가로 사용하였으며, 커플링 반응에 대해서는 100% 수율로 간주하였다.
실시예 5: 소듐염(1.Na)의 특성
5.1. 수용해도
목적. 이의 산 형태 하에, 화합물(1)은 물에 난용성이다. 용해도 검정을 수행하여 화합물(1)의 염이 이와 관련하여 개선된 특성을 갖는지 여부를 결정하였다.
방법. 하기 기재한 바와 같이 수용해도를 연구하였다. 150 mg의 연구 물질(1), (1.Na) 및 (1.K)를 유리 바이알로 옮기고 1.0 mL의 탈이온수를 첨가하고, 5 min 동안 와동(vortex) 및 초음파 처리 사이클을 적용하였다. 이어서 pH를 점검하고 (1) 및 (1.Na)의 경우 2M NaOH 수용액 또는 (1.K)의 경우 2M KOH 수용액을 정밀하게 첨가하여 pH=9.0-10.0 범위로 조정하였다. 이어서 여러 사이클의 와동 및 초음파 처리를 30 min 동안 적용하였다. NaOH 또는 KOH 또는 HCl 수용액의 조심스러운 첨가에 의해 pH를 pH=7.2-7.6 범위로 조정하였다. pH가 pH=7.2-7.6 범위로 안정화될 때까지 와동 및 초음파 처리 사이클 및 pH 조정을 반복하였다. 이어서 현탁액을 3000 rpm에서 원심분리하고 상등액을 막 필터를 통해 여과하였다. 생성된 여액을 DMSO로 1000 배 희석하고 공지 농도의 표준 용액에 대하여 HPLC로 분석하였다. 얻어진 데이터를 하기 표에 나타내었다.
결과. 유리 산(free acid)(1) 및 포타슘염(1.K)과 소듐염(1.Na)의 용해도 데이터 비교:
(1.Na)의 수용해도는 ~130 mg/mL으로 확인되었다.
상기 결과는 유리 산(1) 및 포타슘염(1.K)과 비교하여 소듐염(1.Na)의 놀라운 수용해도 증가를 보여준다. 특히, 소듐염(1.Na)의 용해도는 유리 산(1)과 비교하여 2 배 증가하였고, 포타슘염(1.K)과 비교하여 1.5 배 증가하였다. 수용해도의 개선은 용해율 및 생체이용률을 개선하는데 유리하며, 동물에 대한 최대허용용량 연구에 사용되는 제형과 같이, 고농도로 물에서 제형화하는데 특히 중요하다.
5.2. 안정성
목적. 산 형태(1) 및 소듐염(1.Na)의 각각의 안정성을 결정하기 위하여 강제 분해 연구를 수행하였다.
방법.
광분해 안정성의 경우, 연구되는 샘플로부터 20 cm 거리에 위치한 차가운 주광등 OSRAM DULUX TWIST 23W 1600 lm 6500 K를 사용하였다. 샘플을 ACN/물(3:7 v/v) 용액 중에 1 mg/mL 농도로 준비하고 주변 온도(대략 22 ℃)에서 반사 표면 위에 위치한 뚜껑을 덮은 유리 바이알 내에서 빛에 노출시켰다.
열안정성의 경우, 115 ℃의 온도 조절식 오븐 내부에 보관된 뚜껑을 덮은 유리 바이알 내에서 분말을 상승된 온도에 노출시켰다.
샘플을 T0에서, 1 주 후 및 3 주 후에 RP-HPLC 및 키랄 HPLC로 분석하였다. RP-HPLC 분석의 경우, 안정성 연구에 사용되는 용액으로부터 샘플을 직접 분석하였다. 키랄 HPLC의 경우, 알리코트를 40 ℃의 Genevac에서 증발시키고 이동상에 재-용해시켰다.
결과.
소듐염(1.Na)은 유리 산(1)과 비교하여 3 주 후에 훨씬 양호한 광분해 안정성 및 열안정성을 나타내었다. 특히, 광분해 안정성 검정에서, 3 주 후에 산 형태(1)는 이의 순도가 23.6% 만큼 감소된 반면, 소듐염(1.Na)의 순도는 단지 2.3% 감소하였다. 열안정성 검정에서, 3 주 후에 산 형태(1)는 이의 순도가 28.1% 만큼 감소된 반면, 소듐염(1.Na)의 순도는 단지 0.4% 감소하였다.
Claims (15)
- 염산의 존재하에 알코올 용매, 이소프로필 아세테이트, 및 이의 혼합물 중에서 선택된 용매 중에서, 하이드로클로라이드 염 형성, 및 에피머(6) 및 (6')의 혼합물을 결정화하는 것으로 구성된 에피머 분리의 단계를 포함하는 (2S,5R)-메틸 5-(2-클로로페닐)피롤리딘-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드(6.HCl)를 제조하기 위한 방법:
여기에서 에피머 비율 (6):(6')는 적어도 4:1이다. - 제1항에 있어서,
알코올 용매, 이소프로필 아세테이트, 및 이의 혼합물 중에서 선택된 용매 중에서의 후속 재결정화 단계를 추가로 포함하는 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
알코올 용매가 이소프로필 알코올, 메탄올, 및 이의 혼합물 중에서 선택되는 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
에피머 비율 (6):(6')가 적어도 4:1인 에피머(6) 및 (6')의 혼합물이 산의 존재하에 디클로로메탄, 아세토니트릴, 이소프로필 아세테이트 및 이의 혼합물 중에서 선택된 용매; 바람직하게 디클로로메탄인 용매 중에서 화합물(5)의 소듐 트리아세톡시보로하이드리드에 의한 환원에 의해 얻어지는 방법:
.
- 제4항에 있어서,
산이 아세트산 및 트리플루오로아세트산 중에서 선택되며; 바람직하게 산이 아세트산인 방법. - 제4항 또는 제5항에 있어서,
화합물(5)이 하기 단계에 의해 얻어지는 방법:
a) 이소프로필 마그네슘 클로라이드 및 리튬 클로라이드의 존재하에 화합물(2) 및 화합물(3)으로 크노첼-그리냐르 반응(Knochel-Grignard reaction)을 수행하고, 산을 포함하는 수용액을 첨가하여 켄칭(quenching)함으로써 화합물(4a) 및 (4b)의 혼합물을 얻는 단계:
및
b) 디클로로메탄, 메탄올, 이소프로필 알코올, 및 이의 혼합물 중에서 선택된 용매, 바람직하게 디클로로메탄 중에서 0 ℃ 내지 25 ℃의 온도 범위에서 단계 a)에서 얻어진 화합물(4a) 및 (4b)의 혼합물을 산, 바람직하게 트리플루오로아세트산 또는 염산과 접촉시켜 화합물(5)를 얻는 단계. - 하기 단계를 포함하는, (2S,5R)-5-(2-클로로페닐)-1-(2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산(1)을 제조하기 위한 방법:
a) 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 화합물(6.HCl)을 얻는 단계;
b) b1) 탄산칼륨의 존재하에 용매로서 톨루엔 및 물의 혼합물 중에서 화합물(6.HCl)을 화합물(7)로 아실화하거나, b2) 염기 및 산-활성화제의 존재하에 화합물(6.HCl)을 화합물(8)과 커플링(coupling)함으로서, 단계 a)에서 얻어진 화합물(6.HCl)로부터 메틸 에스테르(9)를 형성하는 단계; 및
c) 용매로서 톨루엔 및 물의 혼합물 중에서 수산화소듐 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(TBAB)의 존재하에 메틸 에스테르(9)를 비누화(saponifying)하여 비정질(amorphous) 산 화합물(1)을 얻는 단계:
.
- 하기 단계를 포함하는, 소듐 (2S,5R)-5-(2-클로로페닐)-1-(2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트(1.Na)를 제조하기 위한 방법:
a) 제7항에 따른 방법으로 산 화합물(1)을 얻는 단계; 및
b) 용매로서 메탄올 중에서 단계 a)에서 얻어진 산 화합물(1)을 수산화소듐과 접촉시켜 비정질 소듐 염(1.Na)을 얻는, 소듐 염 형성의 단계:
.
- 제8항에 있어서,
이소프로필 알코올의 존재하에 침전시키는 임의의 단계 c)를 추가로 포함하는 방법. - (2S,5R)-메틸 5-(2-클로로페닐)피롤리딘-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드(6.HCl):
.
- (2S)-1-tert-부틸 2-메틸 5-(2-클로로페닐)-5-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(4b):
.
- 소듐 (2S,5R)-5-(2-클로로페닐)-1-(2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트(1.Na):
.
- 소듐 (2S,5R)-5-(2-클로로페닐)-1-(2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트(1.Na) 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 의약(medicament)으로서 사용하기 위한, 소듐 (2S,5R)-5-(2-클로로페닐)-1-(2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트(1.Na).
- 염증(inflammation)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 소듐 (2S,5R)-5-(2-클로로페닐)-1-(2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트(1.Na).
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