CZ20031351A3 - Laktamová sloučenina pro inhibici uvolňování nebo syntézy beta-amyloidového peptidu - Google Patents
Laktamová sloučenina pro inhibici uvolňování nebo syntézy beta-amyloidového peptidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031351A3 CZ20031351A3 CZ20031351A CZ20031351A CZ20031351A3 CZ 20031351 A3 CZ20031351 A3 CZ 20031351A3 CZ 20031351 A CZ20031351 A CZ 20031351A CZ 20031351 A CZ20031351 A CZ 20031351A CZ 20031351 A3 CZ20031351 A3 CZ 20031351A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- tetrahydro
- benzazepin
- amino
- compound
- Prior art date
Links
- -1 Lactam compound Chemical class 0.000 title claims description 38
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 26
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 title claims description 23
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title claims 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 19
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 208000031124 Dementia Alzheimer type Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- KHAMRRMRUKWLTM-XWMUTSTRSA-N (5S)-5-amino-2-[(2S)-2-aminopropanoyl]-3-methyl-2,5,8,9-tetrahydro-1H-3-benzazepin-4-one Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)C1CC2=C([C@@H](C(N1C)=O)N)C=CCC2 KHAMRRMRUKWLTM-XWMUTSTRSA-N 0.000 claims description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 20
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 17
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- AVNSYQHGYITKAM-JTQLQIEISA-N (5s)-5-amino-3-methyl-2,5,8,9-tetrahydro-1h-3-benzazepin-4-one Chemical compound N[C@@H]1C(=O)N(C)CCC2=C1C=CCC2 AVNSYQHGYITKAM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 11
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 8
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 8
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 7
- AVNSYQHGYITKAM-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-methyl-2,5,8,9-tetrahydro-1h-3-benzazepin-4-one Chemical compound NC1C(=O)N(C)CCC2=C1C=CCC2 AVNSYQHGYITKAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 7
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 7
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N n-methylphenethylamine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=C1 SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 5
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 4
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LCRVSUZIDWQHIN-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2,5,8,9-tetrahydro-1h-3-benzazepin-4-one Chemical compound C1C(=O)N(C)CCC2=C1C=CCC2 LCRVSUZIDWQHIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NYEMDSLXYYLKEN-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyimino-3-methyl-1,2,8,9-tetrahydro-3-benzazepin-4-one Chemical compound ON=C1C(=O)N(C)CCC2=C1C=CCC2 NYEMDSLXYYLKEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 4
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 4
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 4
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 4
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 4
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- NGEWQZIDQIYUNV-BYPYZUCNSA-N (S)-2-hydroxy-3-methylbutyric acid Chemical compound CC(C)[C@H](O)C(O)=O NGEWQZIDQIYUNV-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- XLQHMRZFENOWLG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5,8,9-hexahydro-3-benzazepin-4-one Chemical compound C1CNC(=O)CC2=C1CCC=C2 XLQHMRZFENOWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHGBRFULNKGUJT-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyimino-3-methyl-6,7-dihydro-3-benzazepin-2-one Chemical compound ON=C1C(=O)N(C)C=CC2=C1C=CCC2 OHGBRFULNKGUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- NEONZQLZBJJYCB-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6,7-dihydro-1h-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1C(=O)N(C)C=CC2=C1C=CCC2 NEONZQLZBJJYCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZNLIPGKWRPOEK-PPHPATTJSA-N 5-amino-3-methyl-2,5,8,9-tetrahydro-1h-3-benzazepin-4-one;(5s)-5-amino-3-methyl-2,5,8,9-tetrahydro-1h-3-benzazepin-4-one Chemical compound NC1C(=O)N(C)CCC2=C1C=CCC2.N[C@@H]1C(=O)N(C)CCC2=C1C=CCC2 TZNLIPGKWRPOEK-PPHPATTJSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N isoamyl acetate Chemical compound CC(C)CCOC(C)=O MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUMIEJNVCICTPJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxy-n-methylethanamine Chemical compound CNCC(OC)OC HUMIEJNVCICTPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical class C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNNZINNZIQVULG-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethylbenzene Chemical compound ClCCC1=CC=CC=C1 MNNZINNZIQVULG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRHBGRVIKPJCDP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O.OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O ZRHBGRVIKPJCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FABVMBDCVAJXMB-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1C=O FABVMBDCVAJXMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVMQJWDMZWHTEQ-UHFFFAOYSA-N 3-benzazepin-2-one Chemical compound C1=NC(=O)C=C2C=CC=CC2=C1 FVMQJWDMZWHTEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde Chemical class OC[C@@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJWBLCOSBLQTO-XRIOVQLTSA-N NC1C(N(CCC2=C1C=CCC2)C)=O.Cl.N[C@@H]2C(N(CCC1=C2C=CCC1)C)=O Chemical compound NC1C(N(CCC2=C1C=CCC2)C)=O.Cl.N[C@@H]2C(N(CCC1=C2C=CCC1)C)=O WDJWBLCOSBLQTO-XRIOVQLTSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229920004896 Triton X-405 Polymers 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical class CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000001295 alanines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 108010030694 avidin-horseradish peroxidase complex Proteins 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 1
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 1
- OGODKNYCTJYXFF-UHFFFAOYSA-N bis(4-methylbenzoyl) 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 OGODKNYCTJYXFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117955 isoamyl acetate Drugs 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- JTVVIFFPZNRVRU-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethoxyethyl)-n-methyl-2-phenylacetamide Chemical compound COC(OC)CN(C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JTVVIFFPZNRVRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCFQPTYMRQWBLK-UHFFFAOYSA-N n-diazo-2,3,4-tri(propan-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S(=O)(=O)N=[N+]=[N-])C(C(C)C)=C1C(C)C LCFQPTYMRQWBLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJMNLPRMBFMFDL-UHFFFAOYSA-N n-diazo-2-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N=[N+]=[N-] YJMNLPRMBFMFDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003870 salicylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
beta-amyloidového peptidu
Oblast techniky
Předložený vynález se týká oblasti farmaceutické a organické chemie a konkrétně sloučeniny, která inhibuje uvolňování a/nebo syntézu β-amyloidového peptidu.
Dosavadní stav techniky
Jisté laktamy, které inhibují uvolňování a/nebo syntézu βamyloidového peptidu, a z tohoto důvodu jsou užitečné pro léčení Alzheimerovy nemoci, jsou popsány v PCT přihlášce č. PCT/US97/22986.
Sloučenina podle předloženého vynálezu, (N)-((S)-2-hydroxy3-methyl-butyryl)-1-(L-alaninyl)-(S)-l-amino-3-methyl4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on, je užitečná pro inhibici uvolňování a/nebo syntézy β-amyloidového peptidu a z tohoto důvodu je užitečná pro léčení Alzheimerovy nemoci a má výhodné vlastnosti týkající se účinnost a bezpečnosti.
···» ·· ···· ·· ···· • · · · · · · •0 0 0 · 000· •00* 00 0 fc · ··
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká sloučeniny (N)-((S)-2-hydroxy-3methyl-butyryl)-1-(L-alaninyl)-(S)-l-amino-3-methyl4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onu.
V jednom ze svých způsobových znaků se předložený vynález týká způsobu inhibice uvolňování a/nebo syntézy βamyloidového peptidu zahrnující podávání pacientovi, který má jeho potřebu, účinného množství (N)-((S)-2-hydroxy-3methyl-butyryl)-1-(L-alaninyl)-(S)-l-amino-3-methyl4.5.6.7- tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onu. V jednom provedení tohoto způsobu se předložený vynález týká způsobu léčení Alzheimerovy nemoci, zahrnujícího podávání pacientovi, který má jeho potřebu, účinného množství (N)((S)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(L-alaninyl)-(S)-1amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onu. Předložený vynález se také týká způsobu prevence nebo inhibice postupu Alzheimerovy nemoci zahrnujícího podávání pacientovi, který má jeho potřebu, účinného množství (N)((S)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(L-alaninyl)-(S)-1amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onu.
V jiném provedení se předložený vynález se týká farmaceutické kompozice obsahující (N)-((S)-2-hydroxy-3methyl-butyryl)-1-(L-alaninyl)-(S)-l-amino-3-methyl4.5.6.7- tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on a farmaceuticky přijatelné ředidlo. Takové kompozice jsou použitelné pro • * β · β · ínhibici uvolňování a/nebo syntézy β-amyloidového peptidů, včetně léčení Alzheimerovy nemoci.
Detailní popis předloženého vynálezu
Jak jsou zde používány, níže uvedené výrazy mají následující významy:
Výraz ee nebo enantiomerní přebytek znamená procento, ve kterém jeden enantiomer, El, je v přebytku ve směsi obou enantiomerů (El + E2), vypočtený podle rovnice ((E1-E2)/(E1 + E2)) x 100% = ee. Jak je dobře známo v oboru, enatiomerní přebytek může být určen kapilární elektroforézou a chirální HPLC sloučenin nebo jejich derivátů.
Pro označování specifických isomerů je použito Cahn-PrelogIngoldovo označení (R) - a (S)- a označení L- a D- pro stereochemii isomerů glyceraldehydů.
Sloučenina podle předloženého vynálezu může být připravena způsobem popsaným dále. V následujících Schématech mají všechny substituenty, pokud není uvedeno jinak, dříve definované významy a všechna činidla jsou dobře známa v oboru.
···· ·· ···· ·· ···· • · · » · · 0
Schéma 1
Ve Schématu 1, krok 1, se N-methylfenethylamin obecného vzorce (1) acyluje vhodným bisalkoxykarbonylacetátovým přenosovým činidlem pro získání sloučeniny obecného vzorce (2) . N-methylfenethylamin je komerčně dostupný a snadno se připraví reakcí 2-brom- nebo 2-chlorethylbenzenu s methylaminem za podmínek dobře známých v oboru. Vhodné bisalkoxykarbonylacetátové přenosové činidlo je takové, ve kterém R4 je C1-C4 alkyl a přenáší bisalkoxykarbonylacetylovou skupinu na sloučeninu obecného vzorce (1), jako jsou bisalkoxykarbonyloctové kyseliny a bisalkoxykarbonylacetylchloridy. (Viz Ben-Ishai, Tetrahedron, 43,439-450 (1987)) .
Například sloučenina obecného vzorce (1) se uvede do kontaktu s vhodnou bisalkoxykarbonyloctovou kyselinou pro získání sloučeniny obecného vzorce (2). Takové kopulační reakce jsou obvyklé v syntéze peptidů a mohou být použity takové způsoby syntézy. Například mohou být použita dobře známá kopulační činidla jako jsou karbodiimidy s použitím nebo bez použití dobře známých aditiv jako je Nhydroxysukcinimid, 1-hydroxybenzotriazol a podobně, což může usnadnit tuto acylaci. Takové kopulační reakce často používají vhodné báze pro vychytávání kyseliny, vytvořené v průběhu reakce. Vhodné báze zahrnují například triethylamin, N,N-diisopropylethylamin, N-methylmorfolin a podobně. Reakce se obvykle provádí v inertním aprotickém polárním ředidle jako je dimethylformamid, methylenchlorid, chloroform, acetonitril, tetrahydrofuran a podobně. Typicky se reakce provádí za teplot od přibližně 0 °C do přibližně 60 °C a typicky vyžaduje od přibližně 1 do přibližně 24 hodin. Po ukončení reakce se produkt obecného vzorce (2) izoluje obvyklými způsoby zahrnujícími extrakci, precipitaci, chromatografií, filtraci, rozetření, krystalizací a podobně.
Alternativně se například sloučenina obecného vzorce (1) uvede do kontaktu s vhodným bisalkoxykarbonylacetylchloridem pro získání sloučeniny obecného vzorce (2). Takové acetylchloridy se snadno připraví z odpovídajících kyselin způsoby dobře známými v oboru, jako je působení chloridu fosforitého, fosforoxychloridu, chloridu fosforečného, fosforthionylchloridu nebo oxalylchloridu, s nebo bez malého množství dimethylformamidu, v inertním β
• ···· ·· ···· 99 ···· •« · · · · 9 9 · • 9 999 999
9 9999 999 9
9 9 · 9 9 · 9
9999 99 » · · 99 rozpouštědle jako je toluen, methylenchlorid, nebo chloroform; za teplot od přibližně 0 do 80 °C. Reakce se typicky provádí po dobu, které je v rozmezí od 1 hodiny do 24 hodin. Kyselý chlorid může být izolován a čištěn nebo může být často použit přímo, to jest s nebo bez izolace a/nebo čištění. Taková acylační reakce obecně používá vhodnou bázi pro vychytávání kyseliny vytvořené během reakce. Vhodné báze zahrnují například pyridin, triethylamin, N,N-diisopropylethylamin, N-methylmorfolin a podobně. Reakce se obvykle provádí v inertním aprotickém polárním ředidle jako je methylenchlorid, chloroform, tetrahydrofuran a podobně. Typicky se reakce provádí za teplot od přibližně -20 °C do přibližně 80 °C a typicky vyžaduje od přibližně 1 do přibližně 24 hodin. Po ukončení reakce se produkt obecného vzorce (2) izoluje obvyklými způsoby zahrnujícími extrakci, precipitaci, chromatografií, filtraci, rozetření, krystalizaci a podobně.
Ve Schématu 1, krok 2, se sloučenina obecného vzorce (2) cyklizuje pro získání sloučeniny obecného vzorce (3).
Například se sloučenina obecného vzorce (2) uvede do kontaktu s kyselinou, jako je kyselina methansulfonová nebo kyselina sírová. Reakce se typicky provádí použitím zvolené kyseliny jako rozpouštědla. Typicky se činidla nejprve smíchají za teplot od přibližně -20 °C do přibližně 0 °C a potom se ponechají zahřát na teplotu od přibližně teploty okolí do' přibližně 60 °C. Cyklizační reakce typicky vyžaduje od přibližně 12 do přibližně 72 hodin. Po ukončení reakce se produkt obecného vzorce (2) izoluje obvyklými
způsoby zahrnujícími extrakci, precipitaci, chromatografii, filtraci, rozetření, krystalizaci a podobně.
Ve Schématu 1, krok 3, se sloučenina obecného vzorce (3) zbaví ochrany pro získání sloučeniny obecného vzorce (4).
Odebrání takových alkoxykarbonylových aminových ochranných skupin je dobře známo v oboru. Například viz Protecting Groups in Organický Synthesis, Theodora Greene (1. a 2. vydání, Wiley-Interscience) a Ben-Ishai, Tetrahedron, 43, 439-450 (1987).
·· · · ·· ····
Schéma 2
Ve Schématu 2, krok 1, se vhodná fenyloctová kyselina obecného vzorce (5) kopuluje s vhodným acetalem obecného vzorce (6) pro získání sloučeniny obecného vzorce (7). Vhodná fenyloctová kyselina obecného vzorce (5) je taková, ve které A2 je aktivovaná skupina, například -OH, -Cl nebo
- 9 » · to· · • to • · • to • · ·
-Br. Vhodný acetal obecného vzorce (6) je takový, ve kterém R5 je C1-C4 alkyl. Takové kopulační reakce jsou obvyklé v syntéze peptidů a tam používané syntetické způsoby mohou být použity jak je popsáno ve Schématu 1, krok 1.
Kopulace znázorněná ve Schématu 2, krok 2, může také být provedena za Schotten-Baumannových podmínek použitím kyselého halogenidu sloučeniny obecného vzorce (5) a vhodného acetalu obecného vzorce (6) ve směsném rozpouštědle, jako je methyl-terc.-butylether, ethylacetát, tetrahydrofuran, aceton nebo diethylether a voda. Takové reakce se provedou použitím vhodné báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, nebo hydrogenuhličitan draselný. Typicky se reakční směs intenzívně míchá a provádí se za teplot od přibližně -20 °C do přibližně 80 °C a typicky vyžaduje od přibližně 1 do přibližně 24 hodin. Po ukončení reakce se produkt obecného vzorce (7) izoluje obvyklými způsoby zahrnujícími extrakci, precipitaci, chromatografií, filtraci, rozetření, krystalizaci a podobně.
Ve Schématu 2, krok 2, se sloučenina obecného vzorce (7) cyklizuje pro získání sloučeniny obecného vzorce (8). Takové cyklizační reakce se provádějí v kyselině jako je kyselina sírová. Typicky se kyselina použije jako rozpouštědlo. Obecně se reakce provádí za teplot od přibližně -20 °C do přibližně 150 °C a typicky vyžaduje od přibližně 1 do přibližně 24 hodin. Po ukončení reakce se produkt obecného vzorce (8) izoluje obvyklými způsoby • · » · »· · ·* ·· zahrnujícími extrakci, precipitaci, chromatografií, filtraci, rozetření, krystalizaci a podobně.
Ve Schématu 2, krok 3, sloučenina obecného vzorce (8) podstoupí aminovou přenosovou reakci pro získání sloučeniny obecného vzorce (9). Ve Schématu 2 je znázorněna oximace. Taková oximace se dosáhne kontaktem enolátu sloučeniny obecného vzorce (8) s oximovým přenosovým činidlem, jako je alkyldusitan ester. Enolát sloučeniny obecného vzorce (8) může být připraven reakcí sloučeniny obecného vzorce (8) s vhodnou bází, jako je terč.-butoxid draselný, lithný, hexamethylsilazid lithný, sodný, hexamethylsilazid draselný a diisopropylamid hexamethylsilazid podobně. Příklady takových oximinací jsou uvedeny v Wheeler a kol., Organic Syntheses, sv. VI, str. 840, kde je popisována reakce isoamyldusitanu s ketonem pro přípravu požadovaného oximu. Reakce se typicky provádí v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Obecně se reakce provádí za teplot od přibližně -20 °C do přibližně 50 °C a typicky vyžaduje od přibližně 1 do přibližně 24 hodin. Po ukončení reakce se produkt obecného vzorce (8) izoluje obvyklými způsoby zahrnujícími extrakci, precipitaci, chromatografií, podobně.
filtraci, rozetření, krystalizaci
Alternativně může být taková aminová přenosová reakce provedena pomocí azidu. Azid může být vytvořen reakcí enolátu sloučeniny obecného vzorce (8) s azidovým přenosovým činidlem, jako je toluensulfonylazid a triisopropylbenzensulfonylazid. Příklady takových reakcí ···· »0 ··*· ·· φφφφ φ · φ φφφ φ φ · φ · φφφ φ φφφ φφφφ φ φ «· φ φφφφ jsou uvedeny v Evans a kol., J. Am. Chem. Soc., 112: 40114030 (1990), 41. Reakce se typicky provádí v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran. Obecně se reakce provádí za teplot od přibližně -20 °C to přibližně 50 °C a typicky vyžaduje od přibližně 1 do přibližně 24 hodin. Po ukončení reakce se produkt obecného vzorce (8), který obsahuje azid namísto oximu, izoluje obvyklými způsoby zahrnujícími extrakci, precipitaci, chromatografii, filtraci, rozetření, krystalizaci a podobně.
Jak je znázorněno ve Schématu 2, krok 4, oxim se redukuje na sloučeninu obecného vzorce (4). Takové redukce se dosahují zpracováním vodíkem a za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je Raney-nikl nebo paládiový katalyzátor, jako je paládium na uhlí. Reakce se typicky provádí v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, ethylacetát nebo nižší alkoholy jako je methonol, ethanol a isopropanol, v kyselině octové, vodě, vodném Čpavku a podobně a jejich směsích. Reakce se obecně provádí za tlaku vodíku v rozmezí od atmosférického tlaku do přibližně 600 psi (4137 kPa) . Obecně se reakce provádí za teplot od přibližně 20 °C do přibližně 100 °C a typicky vyžaduje od přibližně 1 do přibližně 24 hodin. Po ukončení reakce se '4) izoluje obvyklými způsoby precipitaci, chromatografii, produkt obecného vzorce zahrnujícími extrakci, filtraci, rozetření, krystalizaci a podobně.
Alternativně, pokud je amin přenesen pomocí azidu, se azido skupina redukuje. Takové redukce se provedou hydrogenaci, jak je popsáno výše.
• ♦ ··· «« ··»· ·· ···· * · · · · ·»· * • · ··« « · · ·· · · 9 · · · · · ·· * *· ··
Způsoby výroby (N)-((S)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(Lalaninyl)-(S)-l-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3benzazepin-2-onu jsou popsány ve Schématu A.
Schéma A
• ··«· ·« φφ*· φφ ···· • · φ · · · · · φ • · · · ♦ φφφ • φ φφφ ΦΦΦΦ ··· φ φφ φ φφ φφ
Schéma A, krok 1, znázorňuje stereochemickou separaci vhodného laktamu obecného vzorce (4) pro získání laktamu obecného vzorce (10), to znamená v zásadě čistého (S)—1— amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onu.
Jak je zde používán výraz v zásadě čistý znamená enantiomerní čistotu (S)-l-amino-3-methyl-4,5,6,7tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onu. Podle předloženého vynálezu může být připraven v zásadě čistý (S)-l-amino-3methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on obsahující (S)-enantiomer v množství větším než 80%, výhodně větším než 90%, výhodněji větším než 95%, nejvýhodněji větším než 97%.
Lze očekávat, dibenzolyvínanů. para-substituent
Například může být (S)-isomer sloučeniny obecného vzorce (4) separován frakční krystalizaci dibenzoylvínanu nebo solí kyseliny (R)-(-)-d-kafrsulfonové a (D) -(-)-mandelové.
že je pro tento účel vhodná široká řada Konkrétně dibenzoylestery, které mají zvolený ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, halogen, Ci-C4-alkyl a Ci-C4-alkoxy jsou výhodné a di-p-toluoylvínan je výhodnější. Di-p-toluoyl-l-vínan se použije pro získání (S)-isomeru.
Ve způsobu podle předloženého vynálezu se sloučenina obecného vzorce (4) uvede do kontaktu se zvolenou kyselinou. Obecně může být použito od přibližně 0,4 molárních ekvivalentů do velkého přebytku zvolené kyseliny, přičemž přibližně od 0,4 do 1,5 molárních ekvivalentů je výhodných a od přibližně 0,5 do 1,1 molárních ekvivalentů je výhodnější.
• ··*· ·· ···· ·· ···· • · · · · ··· · • · · ♦ · · · · « · ··· ···· • · · · · · · · · * ♦
Způsob se typicky provádí krystalizací adiční sole kyseliny z roztoku. Vhodná jsou obzvláště rozpouštědla jako jsou nižší alkoholy, včetně alkoholů, jako je methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, butanol, sek.-butanol, isobutanol, terč.-butanol, amylalkohol, iso-amylalkohol, terc.-amyl alkohol, hexanol, cyklopentanol a cyklohexanol, methanol, ethanol a isopropanol jsou výhodné. Může být výhodný použití protirozpouštědla.
Jak je zde používán, výraz protirozpouštědlo znamená rozpouštědlo, ve kterém je sůl významně méně rozpustná než v rozpouštědle. Výhodně pokud je použito protirozpouštědlo, pak je mísitelné se zvoleným rozpouštědlem. Vhodná protirozpouštědla zahrnují ethery jako je diethylether, methyl-terc.-butylether a podobně a nižší alkylacetáty jako je methylacetát, ethylacetát, iso-propylacetát, propylacetát, iso-butylacetát, sek.-butylacetát, butylacetát, amylacetát, iso-amylacetát a podobně, a alkany, jako je pentan, hexan, heptan, cyklohexan a podobně.
Pokud se způsob podle předloženého vynálezu provádí krystalizací adiční sole kyseliny z racemické směsi, musí být protirozpouštědlo použito opatrně pro zabránění krystalizace soli na nežádoucí diastereomerní sůl.
Typicky se krystalizace provádí za počátečních teplot od přibližně 40 °C do teploty zpětného toku zvoleného rozpouštědla nebo rozpouštědel a za počátečních koncentrací • ··*· ·« tttt 11 »*»· • · · · · · 1 · · • · 111 111
111 1111 1111 11 1 11 11 od přibližně 0,05 mol. do přibližně 0,25 mol. Směs se potom ochladí pro získání soli. Naočkování může být výhodné.
Míchání výchozího precipitátu po dobu od přibližně 4 do 48 hodin může být výhodné. Výhodně se krystalizační roztok ochlazuje pomalu. Krystalizační směs se nejvýhodnšji ochladí na teploty od teploty okolí do přibližné -20 °C. Sůl může být izolována použitím způsobů, které jsou dobře známy v oboru, včetně filtrace, usazování, centrifugace, odpařování, sušení a podobně.
Sloučenina obecného vzorce (10) může být použita přímo jako adiční sůl zvolené kyseliny. Alternativně před použitím může být sloučenina obecného vzorce (10) izolována jako další adiční sůl kyseliny po výměně kyseliny nebo může být izolována ve formě báze extrakcí za bázických podmínek, jak je dobře známo v oboru.
Výhodný způsob dává (S)-l-amino-3-methyl-4,5,6,7tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on v zásadě enantiomericky čistý krystalizaci l-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H3-benzazepin-2-onu ve formě jeho adiční soli kyseliny, kde kyselina je zvolena ze souboru, zahrnujícího kyselinu di-ptolyl-L-vinnou, kyselinu (R)-(-)-d-kafrsulfonovou a kyselinu (D)-(-)-mandlovou v dynamickém procesu v přítomnosti aromatického aldehydu. Dynamický proces má výhodu, spočívající v tom, že l-amino-3-methyl-4,5,6,7tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on podstoupí přeměnu na jediný isomer během krystalizace, což vede k zlepšení výtěžku a • 000« 00 0000 «· ·»·· • 0 000 000 0
0 000 000
000 0000 000 0 00 0 00 00 zabraňuje vzniku odpadního proudu, obsahujícího nežádoucí isomer.
Lze očekávat, že pro dynamický proces je vhodná široká řada aromatických aldehydů a bylo zjištěno, že v praxi je mnoho aldehydů obzvláště výhodných. Konkrétně bylo zjištěno, že jsou výhodné salicylové kyseliny jsou a salicylaldehyd, 5nitrosalicylaldehyd a 3,5-dichlorsalicylaldehyd jsou výhodnější v uvažovaném dynamickém separačním procesu.
V souladu s tím, pokud se způsob podle předloženého vynálezu provádí jako dynamická separace, l-amino-3-methyl4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on se uvede do kontaktu se zvolenou kyselinou v přítomnosti aromatického aldehydu. Obecně se pro dynamickou separaci použije od přibližně 0,9 do 1,2 molárních ekvivalentů kyselin, přičemž přibližně 1 molární ekvivalent je výhodný. Aromatický aldehyd se obecně použije v katalytickém množství. Typicky se použije od přibližně 0,5 do 0,001 molárních ekvivalentů aromatického aldehydu, přičemž od přibližně 0,1 do přibližně 0,01 molárních ekvivalentů je výhodné.
Dynamický proces se typicky provádí v rozpouštědle bez protirozpouštědla, jak je popsáno výše. Směs l-amino-3methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on, zvolená kyselina a aromatický aldehyd se míchá pro umožnění přeměny na požadovaný isomer. Obecně se tato přeměna provádí za teplot od teploty okolí do teploty zpětného toku rozpouštědla. Obecně přeměna vyžaduje od 6 do 48 hodin.
• »999 • · 9 9 | 9 9 « 9 | 99·· • 9 9 9 | 99 9 9 9 9 | 9 99 9 « 9 |
9 9 | 9 | • 9 | 9 9 | • 9 |
• 9 9 | 9 9 | • | • 9 | 9 9 |
Odborníkovi v oboru je jasné, že pokud se způsob podle předloženého vynálezu provádí jako dynamická separace, použití adiční sole kyseliny (S)-l-amino-3-methyl-4,5,6,7tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onu může být komplikováno přítomností malých množství aromatického aldehydu v izolovaném produktu. Proto je po dynamické separaci výhodné, aby (S)-l-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H~3benzazepin-2-on byl izolován výměnou soli, výhodně ve formě hydrochloridové sole, před jeho použitím nebo vytvářením báze.
Schéma A, krok 2, znázorňuje kopulační reakci vhodného aminově chráněného alaninu obecného vzorce PgNH-CHCH3-C(0)A a vhodného laktamu obecného vzorce (10) . Vhodný aminově chráněný alanin je takový, ve kterém Pg je ochranná skupina aminu, je v L-configuration a A je aktivující skupina, například -OH nebo -Cl, schopná kopulace s aminovou skupinou sloučeniny obecného vzorce (10). Takové aminově chráněné alaniny jsou pro odborníka v oboru snadno dostupné.
Kopulační reakce znázorněná v reakčním Schématu A, krok 2, zahrnuje reakci, která se obvykle provádí v syntéze peptidů a tam používaných syntetických způsobů je také možno použít. Takové způsoby jsou popsány detailně ve Schématu 1, krok 1.
Reakční Schéma A, krok 3, znázorňuje odstranění ochranné skupiny ze sloučeniny obecného vzorce (11) pro získání
9 a··· | «a ···· | aa | ···· | ||
• · | Φ | a · | a | a | |
• a | • | • T | • | a | • |
• a | • · | • | a | • a | |
·(· · | ©a a | ·· | aa |
sloučeniny obecného vzorce (12). Taková odstranění ochranné skupiny aminu jsou dobře známa v oboru.
Reakce Schéma A, krok 4, znázorňuje kopulační reakci vhodné sloučeniny obecného vzorce (13), (CH3)2CH-CHOH-C(O)Ax a sloučeniny obecného vzorce (12) pro získání sloučeniny obecného vzorce I. S-isomer sloučeniny obecného vzorce (13) je komerčně dostupný a je dobře znám v oboru, viz například PCT přihláška č. PCT/US97/22986, podaná 22. prosince 1997. Kopulační reakce znázorněná v kroku 3 se provede použitím kyseliny obecného vzorce (13) (sloučeniny ve kterých Αχ je -OH) nebo halogenidu kyseliny, který je z ní odvozen (sloučenin ve kterých Αχ je -Cx nebo -Br), způsobem podobným způsobu uvedenému ve Schématu 1, krok 1.
Alternativní způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I je znázorněn ve Schématu A, krok 5, které ukazuje kopulační reakci vhodné sloučeniny obecného vzorce (10) a vhodné sloučenina obecného vzorce (14), (CH3) 2CH-CHOH-C(O)-NHCHCH3-C (O) A2, pro přímé získání sloučeniny obecného vzorce I. Vhodná sloučenina obecného vzorce (10) je jak bylo popsanáno v kroku 2. Vhodná sloučenina obecného vzorce (14) je taková, která má stereochemistrii stejnou jako je požadována u konečného produktu obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce (14) se snadno připraví kopulací karboxy-chráněných aminokyselin, H2N-CHCH3-C (O) OPgx, kde sloučeniny obecného vzorce (13) jsou jako bylo popsáno výše. Opětně jsou takové kopulační reakce dobře známy v • · · ·
Λ Λ Λ Λ
oboru a dávají produkt, který po odstranění ochranné skupiny dává sloučeninu obecného vzorce (14).
Sloučenina obecného vzorce I může být izolována a čištěna řadou způsobů, včetně krystalizace. Může být použita krystalizace z roztoku a suspenzní techniky. Obzvláště může být sloučenina podle předloženého vynálezu připravena krystalizaci z řady bezvodých a vodných rozpouštědel. Vhodná rozpouštědla zahrnují aceton, nižší alkoholy (jako je methanol, ethanol a isopropanol), kyselinu octovou a acetonitril s použitím nebo bez použití vody a ethylacetát, diethylether a methyl-terc.-butylether. V praxi bylo zjištěno, že vodný aceton je výhodný. Pro dané vodné rozpouštědlo použité množství vody použit závisí na relativní rozpustnosti (N)-((S)-2-hydroxy-3-methylbutyryl)-1-(L-alaninyl)-(S)-l-amíno-3-methyl-4,5,6,7tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onu v rozpouštědle ve srovnání s vodou a zda je použita krystalizace nebo suspenzní techniky.
Krystalizace se obecně provádí tak, že se (N)-((S)-2hydroxy-3-methyl-butyryl) -1- (L-alaninyl) - (S) -l-amino-3methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onu rozpustí ve vodném rozpouštědle a potom se roztok ponechá chladnout, s přidáním nebo bez přidání další vody, pro získání pevné látky. Typicky se krystalizace provádí za počátečních teplot od přibližně 40 °C do teploty zpětného toku zvoleného vodného rozpouštědla. Směs se potom ochladí pro získání krystalického dihydrátu. Očkování může být výhodné.
Výhodně se krystalizační roztok ochladí pomalu. Krystalizační směs se nejvýhodněji ochladí na teploty od teploty okolí do přibližně -20 °C.
Příklady provedení vynálezu
Předložený vynález je dále ilustrován následujícími příklady a přípravami. Tyto příklady a přípravy jsou pouze illustrativní a nemají za cíl omezit rozsah předloženého vynálezu žádným způsobem.
Výrazy použité v příkladech a přípravách mají jejich obvyklý význam, pokud není uvedeno jinak. Například °C znamená stupně Celsia; mmol znamená milimol nebo milimoly ; g znamená gram nebo gramy; ml znamená mililitr nebo mililitry; solný roztok znamená nasycený vodný roztok chloridu sodného; THF znamená tetrahydrofuran; HPLC znamená vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií; a podobně.
Příklad 1
Syntéza l-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3benzazepin-2-onu
Do kašovité suspenze hydridu sodného (1,1 ekviv.) v 15 ml bezvodého DMF byl přidán 4,5,6,7-tetrahydro-2H-3benzazepin-2-on (0,0042 molů) jako roztok v 10 ml DMF. Potom byl přidán ethyljodid (přibližně 2 ekviv.). Když bylo pomocí TLC určeno, že reakce je ukončena, reakční směs byla ·· · · · «
vlita na led a extrahována do ethylacetátu. Organická vrstva byla promývána vodou, následovanou solným roztokem. Organická vrstva byla potom sušena nad Na2SO4, filtrována a koncentrována za sníženého tlaku. Residuum bylo čištěno pomocí HPLC (LC 2000), vymývajíce systémem ethylacetát/hexan pro získání 3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro2H-3-benzazepin-2-onu.
3-Methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on (1 ekviv.) byl rozpuštěn v THF a byl přidán isoamyldusitan (1,2 ekviv.). Směs byla ochlazena na teplotu 0 °C v Ledové lázni. Po kapkách byl přidán NaHMDS (1,1 ekviv., 1M v THF). Po míchání po dobu 1 hodiny nebo dokud reakce nebyla ukončena byla směs koncentrována a potom okyselena IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahována ethylacetátem. Organická část byla sušena a koncentrována pro získání surového produktu, který byl· čištěn silikagelovou chromatografií pro získání l-hydroxyimino-3methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onu:
Hmotová spektroskopie (M+H)+, 205,1.
1- Hydroxyimino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin2- on byl rozpuštěn v EtOH/NH3 (20:1) a hydrogenován v bombě použitím Raney niklu a vodíku (500 psi/3447 kPa) při teplotě 100 °C po dobu 10 hodin. Výsledná směs byl filtrována a koncentrována pro získání oleje, který byl čištěn silikagelovou chromatografií pro získání sloučeniny z názvu.
···· ·· ···· ·· ····
Příklad 2
Syntéza l-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3benzazepin-2-onu
Do 20 1 Mortonovy láhve byl přidán MTBE (5,52 1, 7 objemů) a (N-methylamino)-acetaldehyd-dimethyl-acetal (614 g, 5 molů) pro vytvoření roztoku za teploty okolí. Roztok hydrogenuhličitanu sodného, připravený přidáním hydrogenuhličitanu sodného (546g, 6,5 molů) do vody (6,31
1, 8 objemů), byl přidán do Mortonovy reakční láhve. Směs byla ochlazena na méně než 10 °C a do ochlazené reakční směsi byl po kapkách přidáván MTBE (789 ml) roztok fenylacetylchloridu (789 g, 5 molů) po dobu 1 hodiny. Po přidání byla reakční směs míchána za teploty okolí po dobu 1 hodiny. V této etapě HPLC analýza indikovala, že reakce byla ukončena. Extrakční zpracování pomocí MTBE (4 objemy), sušení nad bezvodým síranem hořečnatým, následované koncentrací v rotační odparce, dalo 1,187 kg (98%) Nmethyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)fenylacetamidu ve formě kapaliny.
(M+H) + = 237,9.
Do 5 L Mortonovy láhve pod silnou dusíkovou atmosférou byla přidána H2SO4, (1,42 1) a N-methyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)fenylacetamid (712 g, 3 molů) byl přidán po kapkách do reakční láhve, což způsobilo exothermu (22 až 78 °C). Výsledná reakční směs byla potom zahřívána na teplotu 110 °C po dobu 3 hodin a potom ochlazena na teplotu okolí a přenesena do 20 1 Mortonovy láhve. Za teploty menší než 10 °C byla reakce zastavena vodným hydroxidem sodným (9,18
1, 5 N) . Extrakční zpracování ethylacetátem (2 X 2,85 1) , sušení nad síranem sodným, následované koncentrací na pevnou látku, poskytlo 520 g (73,5%) 3-methyl-6,7-dihydro2H-3-benzazepin-2-onu ve formě pevné látky. Tento materiál může být rekrystalizován z MTBE pro zvětšení čistoty pro získání pevné látky.
Teplota tání = 81-82 °C;
(M+H) + = 174,2.
THF (0,5 1) roztok 3-methyl-6,7-dihydro-2H-3-benzazepin-2onu (113,8 g, 0,657 molů) byl ochlazen na teplotu 0 °C a po kapkách byl přidán isoamyldusitan (100,75 g, 0,86 molů). Do výsledné směsi byl přidán LiHMDS (1 N THF roztok, 854 ml, 0,854 molů) takovou rychlostí, aby teplota zůstala pod 10 °C. Po přidání byla reakční směs ponechána za míchání za teploty okolí po dobu 2-3 hodin za monitorování postupu reakce pomocí HPLC. Po ukončení reakce byla směs ochlazena na teplotu 0 °C a pH bylo upraveno na hodnotu z 12 na 2-3 použitím vodného HC1 (2N) . Výsledný precipitát byl míchán po dobu 12-16 hodin před izolací filtrací a sušením pro získání 86,3 g (64,9 %) l-hydroxyimino-3-methyl-6,7dihydro-2H-3-benzazepin-2-onu.
Teplota tání = 225-226 °C;
(M+H) + = 203,0.
Ethanolový (525 ml) roztok l-hydroxyimino-3-methyl-6,7dihydro-2H-3-benzazepin-2-onu (35 g, 0,173 molů) byl přidán do autoklávu s paládiem na uhlí (10%, 3,5 g) ve formě zředěné HC1 (koncentrovaný vodný, 17,5 g v 17 ml vody) kašovité suspenze. Výsledná směs byla hydrogenována za teploty 50 °C a 250 psi (1723 kPa) dokud reakce nebyla ukončena. Reakční směs byla filtrována přes vrstvu celitu použitím ethanolu jako rozpouštědla a filtrát byl koncentrován na 90 ml.. Voda (350 ml) byla přidána do koncentrátu a výsledný roztok byl dále koncentrován na přibližně 200 ml. Do vodného roztoku byl přidán dichloromethan (350 ml) před úpravou pH na 11-11,5 vodným hydroxidem sodným (1 N) . Organická část byla separována a vodná část byla extrahována dichlormethanm (17 5 ml) . Zkombinované extrakty byly koncentrovány na residuum, které v klidu krystalizovalo pro získání sloučeniny z názvu: Teplota tání = 69-81 °C ; (M+H) + = 191,0.
Příklad 3
Syntéza l-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3benzazepin-2-onu
Do 22 1 Mortonovy láhve byl přidán dichloromethan (4,73 1, 8 objemů), N-methylfenethylamin (591 g, 4,33 molů) a vodný hydrogenuhličitan sodný (436,7 g, 5,2 molů v 4,73 1 vody). Směs byla ochlazena na teplotu méně než 5 °C a do ochlazené reakční směsi byl po kapkách přidán dichloromethanový (887 ml) roztok chloracetylchloridu (513,7 g, 4,55 molů) v průběhu 70 minut. Po přidání HPLC analýza ukázala, že reakce byla ukončena. Vrstvy byly separovány a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem. Kombinované organické vrstvy byly sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrovány v rotační odparce pro získání 915,7 g (99,8%) N-methyl-N-(2-fenylethyl)-1-chloracetamidu:
(M+H) = 212,1.
• · • 0 0 0 0 0
- 25 Do 12 1 láhve byl pod dusíkovou atmosférou přidán N-methylN-(2-fenylethyl)-l-chloracetamid (883,3 g, 4,17 molů) a ortho-dichlorbenzen (6,18 1). Přidání chloridu hlinitého (1319 g, 10,13 molů) způsobilo exothermu (22 až 50 °C) . Výsledná reakční směs byla potom zahřívána na teplotu 165 °C po dobu 2,5 hodin a potom ochlazena na teplotu okolí v průběhu přibližně 14 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu přibližně 0 °C a byla přidána do studené vody (8,86 1, přibližně 5 °C) ve čtyřech částech pro udržení exothermy na přibližně 40 °C. Vrstvy byly separovány a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanm (7,07 1) a vrstvy byly separovány. Organické vrstvy byly zkombinovány a extrahovány vodnou kyselinou chlorovodíkovou (8,83 1, IN) a potom nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (7,07 1), sušeny nad síranem hořečnatým, zkombinovány se silikagelem (883 g) a vloženy do kolony silikagelu (3,53 kg, v sinterované skleněné nálevce, naplněné jako kašovitá suspenze v dichloromethanu) . Kolona byl vymývána dichlormethanm, dokud nebylo získáno 25 1 a potom ethylacetátem pro získání produktu. Frakce obsahující produkt byly odpařeny na 3-methyl-4,5,6, 7-tetrahydro-2H-3benzazepin-2-on ve formě zlatově hnědé pevné látky, 608 g (83%) .
V 22 1 láhvi a pod dusíkem byl 3-methyl-4,5, 6, 7-tetrahydro2H-3-benzazepin-2-on (606 g, 3,46 molů) a isoamyldusitan (543 g, 4,5 molů) v THF (7,88 1). Směs byla ochlazena na teplotu přibližně 0 °C před přidáním LiHMDS (1 N THF roztok, 4,5 1, 04,5 molů) takovou rychlostí, že teplota
• · 9 4 9 9 · | 99 9999 9 9 9 | 99 9999 9 9 9 |
9 9 | ||
9 · | 9 9 4 | 9 9 9 · |
9 9 9 | 99 9 | 9 9 9 9 |
zůstala pod přibližně 7 °C. Po přidání byla reakční směs ponechána za míchání za teploty okolí po dobu přibližně 2 hodiny za monitorování postupu reakce pomocí HPLC. Po ukončení reakce byla směs ochlazena na teplotu přibližně 0 °C a pH bylo upraveno z 12 na přibližně 2-1 použitím vodného HC1 (2N). Výsledný precipitát byl míchán po dobu přibližně 6 hodin před izolací filtrací a sušením pro získání l-hydroxyimino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3benzazepin-2-onu, 604,7 g (85,6%).
1- Hydroxyimino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin2- on (625 g, 3,06 molů) a 3A ethanol (15,6 1). Výsledná směs byla hydrogenována za teploty 50 °C a tlaku 250 psi (1723 kPa) za intenzivního míchání dokud reakce nebyla ukončena (přibližně 4 hodin). Reakční směs byla filtrována přes vrstvu celitu použitím ethanolu jako rozpouštědla a filtrát byl koncentrován pro získání pevné látky. Pevná látka byla zpracovávána dichlormethanem (6 1) a byl přidáván IN vodný roztok hydroxidu sodného dokud pH vodné vrstvy nebylo mezi 11-11,5. Směs byla míchána, vrstvy byly separovány a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanm (2 1). Organické vrstvy byly sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny v rotační odparce pro získání sloučeniny z názvu 477 g (81,9%).
• 99 9
999·
Příklad 4
Syntéza (S)-l-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3benzazepin-2-onu l-Amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on (1,544 g, 8,12 mmolů) byl mírně zahříván v 15 ml methanolu pro vytvoření roztoku. V další láhvi byla rozpuštěna kyselina di-p-toluoyl-L-vinná (3,12 g, 8,08 mmolů) v 15 ml methanolu a přidána pipetou do horkého roztoku aminu. Směs byla zahřívána do precipitace pevných látek. Bylo přidáno dalších 30 ml methanolu pro vytvoření roztoku, který byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 30-40 minut a potom pomalu ochlazen na teplotu okolí pro získání pevné látky. Po míchání po dobu přibližně 18 hodin byla pevná látka izolována filtrací a promývána malým množstvím studeného methanolu pro získání 2,24 g (S)-l-amino-3methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onu ve formě soli kyseliny di-p-toluoyl-L-vinné (96% výtěžek, 94,7% ee).
(S)-l-Amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2on ve formě soli kyseliny di-p-toluoyl-L-vinné (11,83 g, 20,5 mmolů) byl rozpuštěn v 45 ml vodného roztoku 1,0 N hydroxidu sodného a extrahován methylenchloridem (3 x 25 ml) . Zkombinované methylenchloridové vrstvy byly promývány 35 ml vodným 1,0 N roztokem hydroxidu sodného, potom solným roztokem a sušeny nad bezvodým MgSO4. Odstranění rozpouštědla za vakua dalo sloučeninu z názvu (3,38 g) ve formě bezbarvého oleje (87% výtěžek, 93,2% ee).
···· ·* 999 ·
9999
Příklad 5
Syntéza (S)-l-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3benzazepin-2-onu l-Amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on (6,0 g, 31,5 mmolů) byl mírně zahříván v 75 ml methanolu pro vytvoření roztoku a zkombinován s roztokem kyseliny dip-toluoyl-L-vinné (12,2 g, 31,5 mmolů) v 75 ml horkého methanolu. Roztok byl naočkován a vytvořila se pevná látka. Bylo přidáno dalších 100 ml methanolu a směs byla ponechána za míchání. Po míchání po dobu přibližně 18 hodin byla pevná látka izolována filtrací a promývána malým množstvím studeného methanolu pro získání 6,7 g pevné látky. Pevná látka byl zkombinována s methanolem (200 ml) a míchána. Po uplynutí 18 hodin byla pevná látka izolována pro získání (S)-l-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2onu ve formě soli kyseliny di-p-toluoyl-L-vinné (4,4 g) . Izolace báze způsobem popsaným v Příkladu 4 dala sloučeninu z názvu (96% ee).
Příklad 6
Syntéza (S)-l-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3benzazepin-2-onu
V 22 1 nádobě byl pod dusíkovou atmosférou l-amino-3methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on (438 g, 2,3 molů) zahříván (přibližně 40 °C) pro získání roztoku v methanolu (4,38 ml). V další láhvi byla rozpuštěna kyselina di-p-toluoyl-L-vinná (889,7 g, 2,3 molů) v 4,38 1 methanolu a zahřívána na přibližně 40 °C před přidáním roztoku 129
0000 0· 0000 00 0000 * * · 0 0 · 0 0 · * 0 0 0 0 · ··· 0 ♦ · 000 0000 • 0 » · 00 0 00 0« amino-3-methyl-4, 5,β,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onu. Zahřívání pokračovalo a bylo přidáno dalších 6, 13 1 methanolu předtím než směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu přibližně 45 minut a potom pomalu ochlazena na teplotu okolí pro získání pevné látky. Po míchání po dobu přibližně 18 hodin byla pevná látka izolována filtrací a promývána malým množstvím matečné tekutiny a po sušení na vzduchu přibližně 2 1 ethylacetátu pro získání 561,6 g (S)-l-amino-3-methyl-4,5,6,7tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onu ve formě soli kyseliny dip-toluoyl-L-vinné. (S)-l-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro2H-3-benzazepin-2-on ve formě soli kyseliny di-p-toluoyl-Lvinné, dichlormethan (6,57 1) a IN vodný roztok hydroxidu sodného (6,57 1) byly zkombinovány a míchány. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla dvakrát extrahována -IN vodným roztokem hydroxidu sodného (3,28 1) , jednou solným roztokem (2,46 1) před sušením nad síranem hořečnatým, filtrací a odpařením na rotační odparce pro získání sloučeniny z názvu, 250 g (57,4%, 94,1% ee).
Příklad 7
Syntéza hydrochloridu (S)-l-amino-3-methyl-4,5, 6,7tetrahydro-2H-3-benzazepín-2-onu l-Amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on (31,9g, 168 mmolů) byl suspendován na kaši v přibližně 300 ml isopropylacetátu a zahříván na teplotu 45 °C. V jiné láhvi byla zahřívána kyselina (R)-(-j-D- mandlová (25, Og, 164 mmolů) v přibližně 130 ml isopropylalkoholu do vytvoření roztoku a byla přidána do kašovité suspenze 130
9999 9· ···· ·· ···· • 9 9 9 9 9 ·
9 toto· 9 9 9 9
9 9 99 · ·· ·· amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on/ isopropylacetát získané výše pro získání roztoku, ze kterého se rychle tvořil precipitát. Směs byla míchána za teploty 45 °C po dobu přibližně 3 hodin. Do horkého roztoku byl přidán 5-nitrosalicylaldehyd (2-hydroxy-5nitrobenzaldehyd) (1,40 g, 8,38 mmol, 5 % mol.) a směs byla míchána za teploty 45 °C. Po uplynutí přibližně 14 hodin byla kašovitá suspenze ochlazena na teplotu okolí a míchána po dobu 2 hodin před izolací pevných látek filtrací a promýváním 70 ml studeného isopropylacetátu a sušením ve vakuové peci za teploty 40 °C pro získání 46,62 g (S)-lamino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onu ve formě soli kyseliny (R)-mandlové (82,9% výtěžek, 98,4% ee) .
(S)-l-Amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2on ve formě soli kyseliny (R)-mandlové (2,42 g, 7,06 mmol, 98,4% ee) byl suspendován na kaši v 25 ml ethylacetátu za teploty okolí. Byla přidána koncentrovaná vodná kyselina chlorovodíková (1,1 ml, přibližně 11,2 mmolů) a směs byla zahřívána na teplotu 50 °C za intenzivního míchání po dobu 3,5 hodin. Kašovitá suspenze byla ochlazena na teplotu okolí a filtrována, promývána methyl-terc.-butyletherem (přibližně 10 ml) pro získání 1,48 g sloučenina z názvu (92,5% výtěžek, 97,9% ee).
·* «·· · «· ©··· • · · © · · • » · · · · • · · · · · · ·· · ·· ··
Příklad 8
Syntéza (N)-((S)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(Lalaninyl)-(S)-amino-3-methyl-4, 5,6,7-tetrahydro-2H-3benzazepin-2-onu
Baňka byla naplněna N-t-Boc-L-alaninem (1,0 ekviv.), hydrátem hydroxybenzotriazolu (přibližně 1,1 ekviv.) a (S)l-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onem (1,0 ekviv.) v THF pod dusíkovou atmosférou. Do dobře míchané směsi byla přidána Hunigova báze (N,Ndiisopropylethylamin, 1,1 ekviv.) následovaná EDC (1,1 ekviv. ) . Po míchání po dobu od 4 do 17 hodin za teploty okolí bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku, residuum bylo vyjmuto v ethylacetátu a vodě, promýváno nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 1 N vodným HC1, solným roztokem, sušeno nad bezvodým síranem sodným, filtrováno a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku pro získání 1-(N-t-Boc-L-alanínyl)-amino-3methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onu:
Hmotová spektroskopie (M+H)+ 362,3.
Proud bezvodého plynného HC1 byl ponechán procházet přes míchaný roztok 1-(N-t-Boc-L-alaninyl)-amino-3-methyl1,4-dioxanu na teplotu Roztok byl roztok byl
4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onu v (0,03-0,09 M) , chlazeného v ledové lázni přibližné 10 °C pod N2 po dobu 10-15 minut uzavřen, chladící lázeň byla odstraněna a ponechán zahřát se na teplotau okolí za míchání po dobu 2-8 hodin, monitorujíce 1.0 pomocí TLC na spotřebování výchozího materiálu. Roztok byl koncentrován pro získání 1φφφφ φφ φφφφ
φφ φφφφ (L-alaninyl)-(S)-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3benzazepin-2-onu, který byl použit bez dalšího čištění.
1-(L-Alaninyl)-(S)-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3methyl-2H-3-benzazepin-2-on (1,0 ekviv.), hydrát hydroxybenzotriazolu (1,1 ekviv.) a kyselina (S)-2-hydroxy3-methyl-máselná (1,0 ekviv.) v THF pod dusíkovou atmosférou. Hunigova báze (N,N-diisopropylethylamin, 1,1 ekviv.) byl přidán do dobře míchané směsi, následovaný EDC (1,1 ekviv.). Po míchání po dobu od 4 do 17 hodin za teploty okolí bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku, residuum bylo vyjmuto v ethylacetátu (nebo podobném rozpouštědle) a vodě, promýváno nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 1 N HC1, solným roztokem, sušeno nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku pro získání sloučeniny z názvu.
Příklad 9
Syntéza (N)-((S)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(Lalaninyl)-(S)-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3benzazepin-2-onu
Baňka byla naplněna N-t-Boc-L-alaninem (249,5 g, 1,32 molů), hydrátem hydroxybenzotriazolu (232,2 g, 1,52 molů) a (S)-l-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2onem (250,8 g, 1,32 molů) v THF (3,76 1) pod dusíkovou atmosférou. Směs byla ochlazena na teplotu menší než 5 °C před přidáním Hunigovy báze (N,N-diisopropylethylamin, 188,4 g, 1,45 molů) následovanou EDC (283,7 g, 1,45 molů).
• ···· 99 999« 99 9999 ·< 999 9*9 9 • · 999 999 • 9 9999 999 9 *9 999 9999 «·♦ 9 «99 99 99
Po míchání po dobu 6 hodin byla reakční směs zahřáta na teplotu okolí a míchána po dobu přibližně 14 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, residuum bylo vyjmuto v ethylacetátu (3,76 1) a vodě (1,76 1) , vrstvy byly separovány, organická vrstva byla extrahována vodou (1,76 1), vodné vrstvy byly zkombinovány a extrahovány ethylacetátem (1,76 1). Organické vrstvy byly zkombinovány, extrahovány nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1,76 1), sušeny nad bezvodým síranem sodným, filtrovány a odpařeny v rotační odparce pro získání 1-(N-t-Boc-L-alaninyl)-amino-3-methyl-4,5,6,7tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onu, 463 g (97,2%).
Ethylacetátový roztok HC1 byl připraven průchodem bezvodého plynného HCl, použitím podpovrchové disperzní trubice, ethylacetátem (1,76 1) ochlazaným na teplotu přibližně °C. Ethylacetátový roztok HCl připravený výše byl přidán do intenzívně míchané kašovité suspenze 1-(N-t-BocLalaninyl)-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3benzazepin-2-onu (462 g, 1,28 molů) v ethylacetátu (3,7 1). Bylo přidáno další množství ethylacetátu (11) a reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a míchána po dobu 22 hodin. Reakční směs byla filtrována pro získání pevné látky. Pevná látka byl suspendována v acetonitrilu (5 1), zahřívána na teplotu zpětného toku a potom ochlazena na teplotu přibližně 60 °C před filtrací a sušenín pro získání 1-(L-laninyl)-(S)-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3benzazepin-2-onu, 389,8 g (94,7%).
···· *· «·<« *» *·«· • » · · · · · • » » « · · ·
1-(L-Alaninyl)-(S)-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3methyl-2H-3-benzazepin-2-on (369,5 g, 1,18 molů), hydrát hydroxybenzotriazolu (207,6 g, 1,36 molů), Hunigova báze (N,N-diisopropylethylamin, 352,2 g, 2,71 molů) a kyselina (S)-2-hydroxy-3-methyl-máselná (140,6 g, 1,18 molů) v THF (4,8 1) byly zkombinovány po dusíkovou atmosférou a ochlazeny na teplotu nižší než 5 °C. Byl přidán EDC (253,7 g, 1,3 molů) a reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a míchána. Po uplynutí přibližně 25 hodin byla reakční směs zředěna dichlormethanem (5,54 1) a extrahována vodou (2,22 1). Organická vrstva byla extrahována vodou (2,22 1), vodné vrstvy byly zkombinovány a extrahovány dichlormethanem (5,54 1). Organické vrstvy byly zkombinovány, extrahovány dvakrát vodou (2,22 1), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2,22 1), sušeny nad bezvodým síranem sodným, filtrovány a odpařeny v rotační odparce pro získání pevné látky 428 g (100%). Pevná látka byla za mírného zahřívání (40 °C) vyjmuta ve směsi rozpouštědel obsahující aceton (3,42 1) a vodu (0,856 1). Roztok byl rozdělen na 2 1 části a do každé byla přidána voda (7,19 1) za zahřívání zakaleného roztoku na teplotu 50 °C. Po ukončení adice vody byl zakalený roztok ponechá ochladnout na teplotu okolí pro získání pevné látky, která byla míchána ve formě kašovité suspenze za teploty okolí po dobu přibližně 14 hodin před filtrací a sušením pro získání sloučeniny z názvu 310,6 g (66,2%) ve formě dihydrátu.
Pokud je použita ve formě farmaceutického přípravku, sloučenina podle předloženého vynálezu se obvykle podává ve • 0 0·0 ·
9 · «00 • · • · | ·· | «000 0 • | • 0 | |
* | • 0 | |||
• · | • | • | 0 | • |
« · 0 | 00 | • |
formě farmaceutické kompozice. Proto se v jiném provedení předložený vynález týká farmaceutických kompozic, obsahující účinné množství N-((S)-2-hydroxy-3-methylbutyryl)-1-(L-alaninyl)-(S)-l-amino-3-methyl-4,5,6,7tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onu a farmaceuticky přijatelné ředidlo.
Takové kompozice se používají pro inhibicí uvolňování a/nebo syntézy β-amyloidového peptidu, včetně léčení Alzheimerovy nemoci. Předložený vynález proto zahrnuje použití (N)— ( (S)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(Lalaninyl)-(S)-l-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3benzazepin-2-onu pro výrobu léčiva pro inhibicí uvolňování a/nebo syntézy amyloidového peptidu a konkrétně pro léčbu Alzheimerovy nemoci.
(N)-((S)-2-Hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(L-alaninyl)-(S)-1amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on může být podáván řadou způsobů. Sloučenina může být podávána v libovolné formě nebo módu, ve kerých je sloučenina biologicky dostupná v účinném množství, včetně cesty orální a parenterální. Například může být sloučenina podávána orálně, inhalací, subkutánnš, intramuskulárně, intravenózně, transdermálně, intranasálně, rektálně, okulárně, topicky, sublingválně, bukálně a podobně.
Při výrobě kompozic podle předloženého vynálezu se účinná složka obvykle míchá s excipientem, ředí excipientem nebo uzavírá v takovém nosiči, který může být ve formě kapsle, sáčku, papíru nebo dalšího obalu. Sloučenina podle
·· ···« předloženého vynálezu může být podávána samotná nebo ve formě farmaceutické kompozice, to znamená zkombinována s farmaceuticky přijatelnými ředidly, jako jsou nosiče nebo excipienty, jejichž proporce a povaha jsou určeny rozpustností a chemickými vlastnostmi sloučeniny, zvoleným způsobem podávání a standardní farmaceutickou praxí. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, Mack Publishing Co. (1990)).
Farmaceutické kompozice se připraví způsoby dobře známými ve farmaceutickém oboru. Nosič nebo excipient může být pevný, polotuhý nebo kapalný materiál, který může sloužit jako vehikulum nebo médium pro účinnou složku. Vhodné nosiče nebo excipienty jsou dobře známy v oboru. Farmaceutická kompozice může být upravena pro orální použití, inhalace, parenterální nebo topické podávání a může být podávána pacientovi ve formě tablet, kapslí, aerosolů, inhalantů, čípeků, roztoků, suspenzí a podobně.
Pro účely orálního terapeutického podávání může sloučenina být zabudována do excipientů a použita ve formě tablet, pastilek, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkaček a podobné.
Tyto přípravky by měly obsahovat alespoň 4% sloučeniny podle předloženého vynálezu, účinné složky, ale množství sloučeniny se může měnit v závislosti na konkrétní formě a může být výhodně mezi 2% až přibližně 90% hmotnosti jednotky. Množství sloučeniny přítomné v kompozici je takové, že se získá vhodná dávka. Výhodné kompozice a • 999 ·· ·»·· 99 ···* ©· · · · · · · φ • ♦ · * 9 · 9 Ο • * 9 9 9 » «99 φ ·· · 9 · 9··· ··> · ·· » 94» 99 přípravky podle předloženého vynálezu mohou být určeny odborníkem v oboru.
Tablety, pilulky, kapsle, pastilky a podobné mohou také obsahovat jeden nebo více z následujících adjuvans: vazebná činidla jako je mikrokrystalická celulóza, tragakant nebo želatina; excipienty jako je škrob nebo laktóza, desintegranty jako je kyselina alginová, Primogel, kukuřičný škrob a podobně; lubrikanty jako je stearát hořečnatý, silikonový olej nebo Sterotex; glidanty jako je koloidní oxid křemičitý; a mohou být přidána sladidla jako je sacharóza nebo sacharin nebo chuťová činidla jako je pepermint, methylsalicylát nebo pometančová příchuť. Pokud dávková jednotka tvoří kapsli, může obsahovat kromě výše uvedených materiálů ještě kapalný nosič jako je polyethylenglykol nebo mastný olej. Jiné dávkové jednotky obsahují další různé materiály, které modifikují fyzikální formu dávkové jednotky, například jako povlaky. Tablety nebo pilulky proto mohou být povlečeny cukrem, šelakem nebo dalšími činidly. Sirup může obsahovat kromě účinné sloučeniny sacharózu jako sladidlo a jistá konzervační činidla, barviva a chuťová činidla. Materiály použité pro přípravu těchto různých kompozic by měly být farmaceuticky čisté a netoxické v použitém množství.
Po účely parenterálního podávání mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu být ve formě roztoku nebo suspenze. Tyto přípravky typicky obsahují alespoň 0,1% sloučeniny podle předloženého vynálezu, ale mohou být obsahovat množství od 0,1 do přibližně 90% hmotn. Množství sloučeniny přítomné v takových kompozicích je takové, které umožní získat vhodnou dávku. Roztoky nebo suspenze také obshovat jeden nebo více následujících adjuvans: sterilní ředidla jako je voda pro injekce, solný roztok, fixované oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo další syntetická rozpouštědla; antibakteriální činidla jako je benzylalkohol nebo methylparaben; antioxidanty jako je kyselina askorbicová nebo hydrogensiřičitan sodný; chelační činidla jako je kyselina ethylendiamintetraoctová; pufry jako jsou acetáty, citráty nebo fosfáty a činidla pro úpravu tonicity jako je chlorid sodný nebo dextróza. Parenterální přípravek může být uzavřen v ampuli, stříkačce na jedno použití nebo nádobce s více dávkami, vyrobené ze skla nebo plastu. Výhodné kompozice a přípravky mohou být určeny odborníkem v oboru.
Sloučenina podle předloženého vynálezu může také být podávána topicky a pokud je tomu tak, nosič může obsahovat roztok, mast nebo gelovou bázi. Báze mohou například obsahovat jednu nebo více z následujících látek: petrolátum, lanolin, polyethylenglykoly, včelí vosk, minerální olej, ředidla jako je voda a alkohol a emulzifikátory a stabilizátory. Topické přípravky mohou obsahovat koncentraci sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli přibližně 0,1 až přibližně 10% hmot./obj. (hmotnost na jednotku objemu).
Další výhodné přípravky podle předloženého vynálezu používají transdermální podávači zařízení (náplasti). Takové transdermální náplasti mohou být použity pro získání kontinuální nebo diskontinuální infúze sloučeniny podle předloženého vynálezu v kontrolovaných množstvích. Konstrukce a použití transdermálních náplastí pro podávánáí farmaceutických činidel je dobře známa v oboru. Viz například U.S. Patent 5,023,252, vydaný 11. června 1991, uvedený jako reference. Takové transdermální náplasti mohou být konstruovány pro kontinuální a nárazové podávání farmaceutických činidel nebo pro podávání v případě potřeby.
Pro další ilustraci předloženého vynálezu jsou dále uvedeny typické farmaceutické kompozice. Tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nejsou zamýšleny jako jakékoli omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu.
Příklad přípravku 1
Připraví se tvrdé želatinové kapsle, obsahující následující složky:
Složka Množství (mg/kapsle)
Účinná složka 30,0
Škrob 305,0
Stearát hořečnatý 5,0
Výše uvedené složky se smíchají a plní do tvrdých želatinových kapslí v množství 340 mg.
Příklad přípravku 2
Tablety se připraví použitím následujících složek:
Složka
Účinná složka
Celulóza, mikrokrystalická Koloidní oxid křemičitý Kyselina stearová
Složkas se smíchají a lisují hmotnosti 240 mg.
Množství (mg/tabletu)
25,0
200,0
10,0
5,0 pro vytvoření tablet, každá o
Příklad přípravku 3
Vyrobí se suchý práškový inhalační přípravek obsahující následující složky:
Složka
Účinná složka
Laktóza
Účinná složka se smíchá inhalačního přístroje pro
Příklad přípravku 4 Tablety, každá obsahující následujícím způsobem:
Složka
Účinná složka
Škrob
Mikrokrystalická celulóza
Polyvinylpyrrolidon (jako 10% roztok ve sterií
Hmotnost % s laktózou a směs se přidá do suchý prášek.
mg účinné složky, se připraví
Množství (mg/tabletu) 30,0 mg 45,0 mg 35,0 mg ní vodě) 4,0 mg
Sodná sůl karboxymethyl škrobu | 4,5 | mg |
Stearát hořečnatý | 0,5 | mg |
Mastek | 1,0 | mg |
Celkově | 120 | mg |
Účinná složka, škrob a celulóza jsou se prosívají přes síto s velikostí ok 20 U.S. mesh. a důkladně se promící. S výsledným práškem se smíchá roztok polyvinylpyrrolidonu a prosívá se přes síto s velikostí ok 16 U.S. mesh. Takto získané granule se suší za teploty 50 až 60 °C a prosívají přes síto s velikostí ok 16 U.S. mesh. Sodná sůl karboxymethyl škrobu, stearát hořečnatý a mastek, předem prosáté přes síto s velikostí ok 30 U.S. mesh, se potom přidají ke granulím, které se po míchání lisují na tabletovacím stroji pro získání tablet, každá o hmotnosti 150 mg.
Příklad přípravku 5
Kapsle, každá obsahující 40 mg léku, se vyrobí následujícím způsobem:
Složka
Účinná složka Škrob
Stearát hořečnatý
Množství (mg/kapsle) 40,0 mg 109,0 mg
1,0 mg
Celkově
150,0 mg ···· ·· ··♦· tt ···· • · · · · ···· »«·· ·♦ ♦ ·· · ·
Účinná složka, škrob a stearát hořečnatý se smíchají, prosívají přes síto s velikostí ok 20 U.S. mesh a plní do tvrdých želatinových kapslí v množství 150 mg.
Příklad přípravku 6
Čípky, každý obsahující 25 mg účinné složky, se vyrobí následujícím způsobem:
Složka Množství
Účinná složka 5 mg
Glyceridy nasycených mastných kyselin do 2000 mg
Účinná složka se prosívá přes síto s velikostí ok 60 U.S. mesh a suspenduje v glyceridech nasycených mastných kyselin předem roztavených použitím minimálního nutného množství tepla. Směs se vleje do čípkové formy o nominální kapacitě 2,0 g a ponechá ochladnou.
Příklad přípravku 7
Suspenze, každá obsahující 50 mg léku na 5,0 ml, se vyrobí následujícím způsobem:
Složka Množství
Účinná složka 50,0 mg
Xanthanová guma 4,0 mg
Sodná sůl karboxymethylcelulózy (11%) Mikrokrystalická celulóza (89%) 50,0 mg
Sacharóza 1,75 g
Benzoát sodný 10,0 mg
Chuťové činidlo a barvivo q. v.
Čistá voda do 5,0 ml
Účinná složka, sacharóza a xanthanová guma se smíchají, prosívají přes síto s velikostí ok 10 U.S. mesh a potom smíchají s předem vyrobeným roztokem mikrokrystalické celulózy a sodné soli karboxymethylcelulózy ve vodě. Benzoát sodný, chuťové činidlo a barvivo se zředí částí vody a za míchání přidají. Dostatek vody se potom přidá pro dosažení požadovaného objemu.
Příklad přípravku 8
Kapsle, každá obsahující 15 mg léku, se vyrobí následujícím způsobem:
Složka
Účinná složka Škrob
Stearát hořečnatý Celkové
Množství (mg/kapsle)
15,0 mg
407,0 mg
3,0 mq
425,0 mg
Účinná složka, škrob a stearát hořečnatý se smíchají, prosívají přes síto s velikostí ok 20 U.S. mesh a plní do tvrdých želatinových kapslí v množství 560 mg.
Příklad přípravku 9
Subkutánní přípravek může být připraven následujícím způsobem:
Složka Množství
Účinná složka 1,0 mg
Kukuřičný olej 1 ml
V závislosti na rozpustnosti účinné složky v kukuřičném oleji může být použito přibližně 5,0 mg nebo více účinné složky (je-li to požadováno).
Příklad přípravku 10
Topický přípravek může být připraven následujícím způsobem:
Složka Množství
Účinná složka 1-10 g
Emulzifikační vosk 30 g
Kapalný parafín 20 g
Bílý měkký parafín do 100 g
Bílý měkký parafín se zahřívá do roztavení. Kapalný parafín a emulzifikační vosk se přidají a míchají do rozpuštění. Účinná složka se přidá a míchá dokud nevznikne disperze. Směs se potom ochladí do ztuhnutí.
V jednom ze svých způsobů se předložený vynález týká způsobu inhibice uvolňování a/nebo syntézy β-amyloidového peptidu, zahrnujícího podávání pacientovi, který má jeho potřebu, účinného množství (N)-((S)-2-hydroxy-3-methylbutyryl)-1-(L-alaninyl)-(S)-1-amino-3-methyl-4,5,6,7tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onu. V konkrétním způsobu provedení se předložený vynález týká způsobu léčení Alzheimerovy nemoci, zahrnujícího podávání pacientovi, který má jeho potřebu, účinného množství (N)—((S)—2— hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(L-alaninyl)-(S)-l-amino-3methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onu.
Je známo, že odborník v oboru může ovlivnit Alzheimerovu nemoc léčením pacienta postiženého onemocněním nebo profylakticky ošetřovat pacienta s rizikem vývinu onemocnění. Výrazy léčení a léčba jsou míněny tak, že se týkají všech způsobů, ve kterých může být zpomalen, přerušen, zbrzděn, řízen nebo zastaven postup Alzheimerovy nemoci, ale nemusí nutně znamenat úplné odstranění všech symptomů. Jako takové způsoby zahrnují prevenci nástupu Alzheimerovy nemoci u pacienta s rizikem vývinu Alzheimerovy nemoci, inhibici postupu Alzheimerovy nemoci a léčení pokročilé Alzheimerovy nemoci.
Jak je zde používán, výraz pacient znamená teplokrevného živočicha, jako je savec, který je postižen poruchou, související s vzrůstem uvolňování a/nebo syntézy βamyloidového peptidu, včetně Alzheimerovy nemoci. Příklady takových živočichů zahrnují křečky, psy, kočky, krysy, myši, koně, hovězí dobytek, ovce a člověka. Pacienti, kteří mají potřebu takového léčení, se snadno diagnostikují.
Jak je zde používán, výraz účinné množství sloučeniny obecného vzorce I znamená množství, které je účinné pro inhibici uvolňování a/nebo syntézy β-amyloidového peptidu a specificky pro léčení Alzheimerovy nemoci.
«· MM
Účinné množství může být snadno určeno ošetřujícím lékařem provádějícím diagnózu, jako odborníkem v oboru, použitím obvyklých technik a pozorováním výsledků dosažených za analogických okolností. Při určování účinného množství, dávky N-((S)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(L-alaninyl)(S) -l-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2onu, musí být ošetřujícím lékařem provádějícím diagnózu vzata v úvahu řada faktorů, včetně ale neomezujícím způsobem: síly a vlastností N-((S)-2-hydroxy-3-methylbutyryl)-1-(L-alaninyl)-(S)-l-amino-3-methyl-4,5,6,7tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onu; druhu pacienta; jeho velikosti, věku a obecného zdravotního stavu; stupně pokročilosti nebo závažnosti onemocnění; odezvy individuálního pacienta; způsobu podávání; vlastností podávaných přípravků, týkajících se biologické dostupnosti; zvoleného dávkového režimu; použití dalších současně podávaných léků; a další relevantní okolnosti.
hmotnosti denně Výhodná množství
Účinné množství N-((S)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(Lalaninyl)-(S)-1-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3benzazepin-2-onu je obvykle v rozsahu od přibližně 0,1 miligramu na jeden kilogram tělesné (mg/kg/den) do přibližně 100 mg/kg/den mohou být snadno určena odborníkem v oboru. Předpokládá se, že účinné množství N-((S)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(Lalaninyl)-(S)-l-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3benzazepin-2-on anhydrátu je v rozmezí od přibližně 0,1 miligramu na jeden kilogram tělesné (mg/kg/den) do přibližně 100 mg/kg/den mohou být určena odborníkem v oboru.
hmotnosti denně Výhodná množství • »· ·
9999
Anhydrát N-((S)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(L-alaninyl)(S)-l-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2onu podle předloženého vynálezu může být testován v různých biologických systémech které zahrnují následující systémy.
Příklad A
Buněčné třídění pro detekci inhibitorů tvorby amyloidu
Řada sloučenin obecného vzorce I uvedeného výše byla testována na jejich schopnost inhibovat tvorbu β-amyloidu v buněčných liniích obsahujících švédskou mutaci. Tento test používá buněk (K293 = lidská ledvinová buněčná linie), které byly stabilně transfektovány genem pro amyloidový prekursorový protein 751 (APP751) obsahujícím dvojí mutaci Lys65iMet652 na Asn65iLeu652 (číslování APP751) způsobem popsaným v mezinárodní publikované patentové přihlášce č. 94/105698 a Citron a kol.12. Tato mutace je obvykle nazývána švédská mutace a buňky, označené jako 293 751 SWE, byly umístěny do 96-jamkových destiček Corning, 2-4 x 104 buněk na jamku v Dulbeccově minimálním esenciálním médiu (Sigma, St. Louis, MO, USA) plus 10% fetální hovězí sérum. Počet buněk je důležitý pro dosažení výsledků ELISA testů na βamyloid v lineárním úseku testu (přibližně 0,2 až 2,5 ng na ml) .
Po inkubaci přes noc za teploty 37 °C v inkubátoru ekvilibrovaném 10% oxidem uhličitým bylo médium odebráno a nahrazeno 200 μΐ na jamku média obsahujícího sloučeninu ♦ ΦΦΦΦ 99 ΦΦ·· ΦΦ Φ··· φφ ΦΦΦ φφφ · • Φ φφφ φφφ φφ ΦΦΦ Φ Φ · Φ
ΦΦΦ Φ φφ Φ φφ ΦΦ obecného vzorce ošetřením a buňky Zásobní roztoky dimethylsulfoxidu použitého pro nepřesáhla 0,5% a
I (lék) po dvouhodinovou periodu před byly inkubovány výše uvedeným způsobem.
léku byly připraveny v 100% tak, že pro konečnou koncentraci léku ošetření koncentrace dimethylsulfoxidu obvykle byla rovna 0,1%.
Na konci periody před ošetřením byla média opět odebrána a nahrazena médiem obsahujícím čerstvý lék jak bylo uvedeno výše a buňky byly inkubovány po další dvě hodiny. Po ošetření byly destičky centrifugovány v přístroji Beckman GPR za 1200 ot./min. po pět minut za teploty okolí na pelet zbytků buněk z média. Z každé jamky bylo 100 μΐ média nebo jeho odpovídajícího zředění přeneseno na destičku ELISA předem pokrytou protilátkou 266 [P. Seubert, Nátuře (1992) 359: 325-327] proti aminokyselinám 13-28 β-amyloidového peptidů, jak je popsáno ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce č. 94/105698 a uchováváno při teplotě 4 °C přes noc. Test ELISA, používající označenou protilátku 3D6 [P. Seubert, Nátuře (1992) 359: 325-327] proti aminokyselinám 1-5 β-amyloidového peptidů, byl prováděn následující den pro určení množství vytvořeného β-amyloidového peptidů.
Cytotoxické účinky sloučenin byly měřeny modifikací způsobu podle Hansen a kol. K buňkám zbývajícím na destičce s buněčnou kulturou bylo přidáno 25 μΐ zásobního roztoku (5 mg/ml) 3-(4,5-dímethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazolium bromidu (MTT) (Sigma, St. Louis, MO, USA) na konečnou koncentraci 1 mg/ml. Buňky byly inkubovány za teploty 37 °C • ···· 4· 4449 49 4444
4 4 4 4 9 9 9 4
4 9 4 4 9 9 9
4 · 4 4 4 9 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 9
444 4 44 4 44 44 po jednu hodinu a buněčná aktivita byla zastavena přidáním stejného objemu MTT lýzového pufru (20% hmotn./obj. v dodecylsulfátu sodném v 50% dimethylformamidu, pH 4,7). Úplná extrakce byla dosažena třepáním přes noc za teploty okolí. Rozdíl OD562 a OD650 byl měřen na čtečce mikrodestiček Molecular Device UVmax jako indikátor životnosti buněk.
Výsledky testu ELISA na β-amyloidový peptid byly vyneseny do standardní křivky a vyjádřeny v ng/ml β-amyloidového peptidu. Pro normalizaci na cytotoxicitu byly tyto výsledky děleny výsledky MTT a vyjádřeny procentem výsledků z kontrolního vzorku bez léku. Všechny výsledky jsou střední hodnoty a standardní odchylky alespoň šesti opakovaných testů.
Příklad B
In vivo suprese uvolňování a/nebo syntézy β-amyloidu
Tento příklad ilustruje jak sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být testovány na in vivo supresi uvolňování a/nebo syntézy β-amyloidu. Pro tyto experimenty byly použity 3 až 4 měsíce staré PDAPP myši [Games a kol., (1995) Nátuře 373: 523-527] . V závislosti na tom, která sloučenina byla testována, sloučenina byla obvykle v koncentraci mezi 1 a 10 mg/ml. V důsledku nízké rozpustnosti sloučenin mohou tyto být podávány v různých vehikulech, jako je kukuřičný olej (Safeway, South San Francisco, CA, USA); 10% ethanol v kukuřičném oleji; 250 • »··· ·» ···· ·· ··«· «· ··» 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 99 9 99 99 hydroxypropyl-p-cyklodextrin (Research Biochemicals International, Natick, MA, USA); a karboxymethylcelulóza (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA).
Myši byly subkutánně dávkovány jehlou kalibru 26 a 3 hodiny poté byla zvířata usmrcena narkózou v CO2 a krev byla odebrána srdeční punkcí použitím tuberkulinové stříkačky/jehly 1 cc 25G 5/8 pokryté roztokem roztok 0,5 M EDTA, pR 8,0. Krev byla uložeua do vakuové zkumavky Routou. Dickinson obsahující EDTA a centrifugována 15 minut při 1500 x g za teploty 5 °C. Mozky myší byly potom odebrány a kůra a hippocampus byly vyjmuty a uloženy na led.
1. Mozkový tst
Pro přípravu tkáně hippocampu a kůry pro testy ELISA byla každá mozková oblast homogenizována v 10 objemech ledově studeného guanidinového pufru (5,0 M guanidin-HCl, 50 mM Tris-HCl, pH 8,0) použitím motorového hmoždíře Kontes (Fisher, Pittsburgh PA, USA) . Homogenáty byly jemně kolébány na rotující platformě po tři až čtyři hodiny za teploty okolí a uchovávány za teploty -20 °C před měřením množství β-amyloidu.
Mozkové homogenáty byly zředěny 1:10 ledově studeným kaseinovým pufrem [0,25% kasein, fosfátově pufrovaný solný roztok (PBS), 0,05% azid sodný/20 g/ml aprotininu/5 mM EDTA, pH 8,0, 10 g/ml leupeptinu], čímž se snížila konečná koncentrace guanidinu na 0,5 M před centrifugaci při 16000 x g po 20 minut za teploty 4 °C. Vzorky byly dále zředěny,
0« 0000 0 0 000· • · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 000 0000 optimálního rozmezí ELISA pufru s přidáním 0,5 M β-amyloidové standardy byly připraveny tak, že M guanidin v přítomnosti (BSA).
je-li to nutné, pro dosažení testu, přidáním kaseinového hydrochloridu guanidinu.
(aminokyseliny 1-40 nebo 1-42) konečné složení zahrnovalo 0,5 0,1% hovězího sérového albuminu
Úplný sendvičový test ELISA na β-amyloid, určující βamyloid (aminokyseliny 1-40) i β-amyloid (aminokyseliny 142) sestává ze dvou monoklonálních protilátek (mAb) na βamyloid. Záchytná protilátka 266 [P. Seubert, Nátuře (1992) 359: 325-327] je specifická na aminokyseliny 13-28 βamyloidu. Protilátka 3D6 [Johnson-Wood a kol., PNAS USA (1997) 94: 1550-1555], která je specifická na aminokyseliny 1-5 β-amyloidu, se biotinyluje a slouží jako reportérové protilátka testu. 3D6 biotinylační procedura používá protokol výrobce (Pierce, Rockford, IL, USA) pro NHSbiotinové označování imunoglobulinů s výjimkou, že byl použit 100 mM hydrogenuhličitan sodný, pH 8,5, jako pufr. Protilátka 3D6 nerozpoznává vylučovaný amyloidový prekursorový protein (APP) nebo APP s plnou délkou, ale detekuje pouze typy β-amyloidu s amino-termináiní kyselinou aspartovou. Test má nižší limit citlivosti přibližně 50 pg/ml (11 pM) a nemá křížovou reaktivitu s endogenním myším β-amyloidovým peptidem při koncentracích až do 1 ng/ml.
Konfigurace sendvičového ELISA určující množství β-amyloidu (aminokyseliny 1-42) používá mAb 21F12 [Johnson-Wood a kol., PNAS USA (1997) 94: 1550-1555] (která rozpoznává ·« ··· * · · · • » · * · · · · 19 19 11 119 1 aminokyseliny 33-42 β-amyloidu) jako záchytnou protilátku. Biotinylovaná 3D6 je také reportérovou protilátkou tohoto testu, který má nižší limit citlivosti přibližné 125 pg/ml (28 pM).
Záchytné monoklonální protilátky 266 a 21F12 se nanesou v množství 10 μg/ml do 96-jamkových imunotestovacích destiček (Costar, Cambidge, MA, USA) přes noc za teploty okolí. Destičky se potom odsají a blokují 0,25% lidským sérovým albuminem v PBS pufru po alespoň 1 hodinu za teploty okolí, potom se uchovávají desikované za teploty 4 °C do použití. Destičky se rehydratují promývacím pufrem (Tris-pufrovaný solný roztok, 0,05% Tween 20) před použitím. Vzorky a standardy se přidají na destičky a inkubují přes noc za teploty 4 °C. Destičky se promývají třikrát promývacím pufrem mezi každým krokem pokusu. Biotinylované 3D6, zředěné na 0,5 μg/ml v kaseinovém inkubačním pufru (0,25% kasein, PBS, 0,05% Tween 20, pH 7,4) se inkubují v jamce po 1 hodinu za teploty okolí. Do jamek se přidá Avidin-HRP (Vector, Burlingame, CA, USA) zředěný na 1:4000 v kaseinovém inkubačním pufru na 1 hodinu za teploty okolí. Přidá se kolorimetrický substrát, Slow TMB-ELISA (Pierce, Cambridge, MA, USA) a ponechá se reagovat po 15 minut, potom se enzymatická reakce zastaví přidáním 2N H2SO4. Reakčni produkt se kvantifikuje použitím přístroje Molecular Devices Vmax (Molecular Devices, Menlo Park, CA, USA) měřící rozdíl absorbce na vlnových délkách 450 nm a 650 nm.
9999 ·· 9999 ·· ···· • 9 9 9 9 »99 ·
9 999 999
9« 9 9 9 9 99* 9 *99 9999 «99 9 99 9 99 99
2. Krevní test
EDTA plasma se zředí 1: 1 ve vzorkovém ředidle (0,2 gm/1 fosforečnan sodný * H2O (monobázický) , 2,16 gm/1 fosforečnan sodný * 7H2O (dibázický) , 0,5 gm/1 thimerosal, 8,5 gm/1 chlorid sodný, 0,5 ml Triton X-405, 6,0 g/1 hovězí sérvý sérum albumin prostý globulinu; a voda). Vzorky a standardy ve vzorkovém ředidle se testují použitím úplného β-amyloidového testu (266 záchytná/ 3D6 reportérové) popsaného výše pro mozkový tst s výjimkou, že vzorkové ředidlo bylo použito namísto kaseinových ředidel popsaných výše.
Z výše uvedeného popisu jsou odborníkovi v oboru zřejmé různé modifikace a změny popisovaných složení a způsobů. Všechny takové modifikace spadající do rozsahu přiložených patentových nároků spadají do rozsahu předloženého vynálezu.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina (N)-((S)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(Lalaninyl)-(S)-l-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3benzazepin-2-on.
- 2. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje (N)-((S)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(L-alaninyl)-(S)-1amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on a farmaceuticky přijatelné ředidlo.
- 3. Způsob inhibice uvolňování a/nebo syntézy β-amyloidového peptidu, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který má jeho potřebu, účinného množství (N)— ((S)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(L-alaninyl)-(S)-1amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on.
- 4. Způsob léčení Alzheimerovy nemoci, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který má jeho potřebu, účinného množství (N)-((S)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1(L-alaninyl)-(S)-l-amino-3-methyl-4,5,6, 7-tetrahydro-2H-3benzazepin-2-onu.
- 5. Způsob prevence Alzheimerovy nemoci, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který má jeho potřebu, účinného množství (N)-((S)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1(L-alaninyl)-(S)-l-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3benzazepin-2-onu.
• ·<*· • 9 «V·· 9» • 9 9 9 • 9 9 C • 9 9 9 « • 9 • 9 9 9 9 9 9 • 9 9 • 9 9 9 9 « • 99 · • 9 9 9 9 9 9 - 6. Způsob inhibice postupu Alzheimerovy nemoci, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který má jeho potřebu, účinného množství (N)-((S)-2-hydroxy-3-methylbutyryl)-1-(L-alaninyl)-(S)-1-amino-3-methyl-4,5,6,7tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onu.
- 7. Sloučenina podle nároku 1 pro použití jako léčivo.
8. Sloučenina podle Alzheimerovy nemoci. nároku 1 pro použití pro léčení 9. Sloučenina podle Alzheimerovy nemoci. nároku 1 pro použití pro prevenci 10. Sloučenina podle nároku 1 pro použití při uvolňování a/nebo syntézy β-amyloidového peptidu. inhibici 11. Sloučenina podle nároku 1 pro použití při inhibici postupu Alzheimerovy nemoci. - 12. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro inhibici uvolňování a/nebo syntézy β-amyloidového peptidu, včetně léčby Alzheimerovy nemoci.
- 13. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro prevenci Alzheimerovy nemoci a/nebo inhibici postupu Alzheimerovy nemoci.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US24955200P | 2000-11-17 | 2000-11-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20031351A3 true CZ20031351A3 (cs) | 2003-11-12 |
Family
ID=22943982
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20031351A CZ20031351A3 (cs) | 2000-11-17 | 2001-11-05 | Laktamová sloučenina pro inhibici uvolňování nebo syntézy beta-amyloidového peptidu |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20050261495A1 (cs) |
EP (1) | EP1341531B1 (cs) |
JP (1) | JP4116437B2 (cs) |
KR (1) | KR100819679B1 (cs) |
CN (1) | CN1486184A (cs) |
AR (1) | AR035927A1 (cs) |
AU (2) | AU2002243192B2 (cs) |
BR (1) | BR0115427A (cs) |
CA (1) | CA2427227C (cs) |
CY (1) | CY1106366T1 (cs) |
CZ (1) | CZ20031351A3 (cs) |
DE (1) | DE60126132T2 (cs) |
DK (1) | DK1341531T3 (cs) |
DZ (1) | DZ3453A1 (cs) |
EA (1) | EA005954B1 (cs) |
EC (1) | ECSP034600A (cs) |
ES (1) | ES2278804T3 (cs) |
HR (1) | HRP20030383B1 (cs) |
HU (1) | HU228117B1 (cs) |
IL (2) | IL155960A0 (cs) |
MX (1) | MXPA03004292A (cs) |
MY (1) | MY134559A (cs) |
NO (1) | NO324324B1 (cs) |
NZ (1) | NZ525854A (cs) |
PE (1) | PE20020802A1 (cs) |
PL (1) | PL212199B1 (cs) |
PT (1) | PT1341531E (cs) |
SI (1) | SI1341531T1 (cs) |
SK (1) | SK288065B6 (cs) |
TW (1) | TWI305204B (cs) |
UA (1) | UA74849C2 (cs) |
WO (1) | WO2002047671A2 (cs) |
ZA (1) | ZA200303789B (cs) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA74849C2 (en) * | 2000-11-17 | 2006-02-15 | Lilly Co Eli | Lactam |
US7468365B2 (en) | 2000-11-17 | 2008-12-23 | Eli Lilly And Company | Lactam compound |
RU2404968C2 (ru) | 2005-04-08 | 2010-11-27 | Дайити Санкио Компани, Лимитед | Пиридилдиметилсульфоновое производное |
US8362075B2 (en) | 2005-05-17 | 2013-01-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer |
JP5198877B2 (ja) | 2006-01-31 | 2013-05-15 | 株式会社エーピーアイ コーポレーション | ベンゾアゼピノン類の製造方法 |
AU2008215948A1 (en) | 2007-02-12 | 2008-08-21 | Merck & Co., Inc. | Piperazine derivatives for treatment of AD and related conditions |
CL2008002060A1 (es) * | 2007-07-16 | 2008-11-21 | Wyeth Corp | Compuestos derivados de sulfonamida, inhibidores de la produccion de beta amiloide; metodo de preparacion; composicion farmaceutica; kit farmaceutico; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como alzheimer, angiopatia amiloide, sindrome de down, entre otras. |
KR101136260B1 (ko) | 2007-08-14 | 2012-04-19 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 감마-세크레타제 억제제로서의 아제핀 유도체 |
TW200920362A (en) | 2007-09-11 | 2009-05-16 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Alkylsulfone derivatives |
WO2009082437A2 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof |
EP2291181B9 (en) | 2008-04-18 | 2013-09-11 | University College Dublin National University Of Ireland, Dublin | Captodiamine for the treatment of depression symptoms |
US8691825B2 (en) | 2009-04-01 | 2014-04-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of AKT activity |
WO2011046771A1 (en) | 2009-10-14 | 2011-04-21 | Schering Corporation | SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF |
WO2011163330A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
US8518907B2 (en) | 2010-08-02 | 2013-08-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
JP2013537423A (ja) | 2010-08-17 | 2013-10-03 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸(siNA)を用いたB型肝炎ウイルス(HBV)遺伝子発現のRNA干渉媒介性阻害 |
EP2613782B1 (en) | 2010-09-01 | 2016-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
US9242981B2 (en) | 2010-09-16 | 2016-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors |
WO2012040444A2 (en) * | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of patients with incipient alzheimer's disease |
EP2632472B1 (en) | 2010-10-29 | 2017-12-13 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina) |
EP2654748B1 (en) | 2010-12-21 | 2016-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
US9023865B2 (en) | 2011-10-27 | 2015-05-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are ERK inhibitors |
CN102690231B (zh) * | 2012-04-11 | 2014-07-09 | 南京友杰医药科技有限公司 | 治疗阿尔茨海默病潜在药物司马西特的合成方法 |
EP3358013B1 (en) | 2012-05-02 | 2020-06-24 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
EP2892523B1 (en) | 2012-09-07 | 2019-05-01 | Massachusetts Eye & Ear Infirmary | Methods and compositions for regenerating hair cells and/or supporting cells |
WO2014039781A1 (en) | 2012-09-07 | 2014-03-13 | Massachusetts Eye & Ear Infirmary | Treating hearing loss |
AU2013323508B2 (en) | 2012-09-28 | 2017-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are ERK inhibitors |
HRP20180002T1 (hr) | 2012-11-28 | 2018-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Kompozicije i postupci za liječenje karcinoma |
US8846657B2 (en) | 2012-12-20 | 2014-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazopyridines as HDM2 inhibitors |
EP2951180B1 (en) | 2013-01-30 | 2018-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
WO2014171434A1 (ja) | 2013-04-19 | 2014-10-23 | 国立大学法人岡山大学 | アミロイドβ蛋白質により誘発される認知障害の治療剤およびアルツハイマー病治療薬、ならびにこれらに関連する治療方法および病態解析方法 |
EP3041938A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-13 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
EP3613418A1 (en) | 2014-01-17 | 2020-02-26 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for modulating hormone levels |
WO2016069906A1 (en) | 2014-10-29 | 2016-05-06 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Efficient delivery of therapeutic molecules to cells of the inner ear |
CN109689071B (zh) | 2016-05-16 | 2023-05-30 | 通用医疗公司 | 肺上皮工程中的人气道干细胞 |
US10975084B2 (en) | 2016-10-12 | 2021-04-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | KDM5 inhibitors |
EP3706742B1 (en) | 2017-11-08 | 2023-03-15 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
WO2019094312A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
US11590152B2 (en) | 2018-01-26 | 2023-02-28 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Treatment of hearing loss |
WO2020033282A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
WO2020033284A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
WO2020033288A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
US12319651B2 (en) | 2019-04-19 | 2025-06-03 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound |
KR20220123229A (ko) | 2019-12-17 | 2022-09-06 | 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 | Prmt5 억제제 |
JP2025511436A (ja) | 2022-09-02 | 2025-04-16 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー | エキサテカン由来トポイソメラーゼ-1阻害薬医薬組成物及びその使用 |
AR130844A1 (es) | 2022-10-25 | 2025-01-22 | Merck Sharp & Dohme Llc | Enlazadores-cargas útiles de adc derivados de exatecán, composiciones farmacéuticas, y usos de los mismos |
US20240207425A1 (en) | 2022-12-14 | 2024-06-27 | Merck Sharp & Dohme Llc | Auristatin linker-payloads, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL129820A0 (en) * | 1996-12-23 | 2000-02-29 | Elan Pharm Inc | Cycloalkyl lactam lactone and related compounds as beta-amyloid peptide release inhibitors |
WO1999067219A1 (en) * | 1998-06-22 | 1999-12-29 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis |
EP1230220A1 (en) * | 1999-11-09 | 2002-08-14 | Eli Lilly And Company | Beta-aminoacid compounds useful for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis |
UA74849C2 (en) * | 2000-11-17 | 2006-02-15 | Lilly Co Eli | Lactam |
DE60135489D1 (de) * | 2000-11-17 | 2008-10-02 | Lilly Co Eli | Lactam dipeptid und dessen verwendung zur inhibierung der beta-amyloid peptid frisetzung |
UA77165C2 (en) * | 2000-11-17 | 2006-11-15 | Lilly Co Eli | (n)-((s)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(l-alaninyl)-(s)-1-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one dihydrate, processes for manufacturing and pharmaceutical composition |
-
2001
- 2001-05-11 UA UA2003054408A patent/UA74849C2/uk unknown
- 2001-11-05 ES ES01989070T patent/ES2278804T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-05 EP EP01989070A patent/EP1341531B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-05 EA EA200300580A patent/EA005954B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 PL PL362688A patent/PL212199B1/pl unknown
- 2001-11-05 KR KR1020037006721A patent/KR100819679B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-05 HU HU0301842A patent/HU228117B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 US US10/416,771 patent/US20050261495A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-05 BR BR0115427-3A patent/BR0115427A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 HR HR20030383A patent/HRP20030383B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 AU AU2002243192A patent/AU2002243192B2/en not_active Ceased
- 2001-11-05 CN CNA018221009A patent/CN1486184A/zh active Pending
- 2001-11-05 WO PCT/US2001/027799 patent/WO2002047671A2/en active IP Right Grant
- 2001-11-05 SK SK559-2003A patent/SK288065B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 AU AU4319202A patent/AU4319202A/xx active Pending
- 2001-11-05 CA CA2427227A patent/CA2427227C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-05 DK DK01989070T patent/DK1341531T3/da active
- 2001-11-05 NZ NZ525854A patent/NZ525854A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 CZ CZ20031351A patent/CZ20031351A3/cs unknown
- 2001-11-05 IL IL15596001A patent/IL155960A0/xx unknown
- 2001-11-05 PT PT01989070T patent/PT1341531E/pt unknown
- 2001-11-05 DE DE60126132T patent/DE60126132T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-05 SI SI200130701T patent/SI1341531T1/sl unknown
- 2001-11-05 JP JP2002549245A patent/JP4116437B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-05 MX MXPA03004292A patent/MXPA03004292A/es active IP Right Grant
- 2001-11-05 DZ DZ013453A patent/DZ3453A1/fr active
- 2001-11-12 TW TW090128005A patent/TWI305204B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-11-14 AR ARP010105312A patent/AR035927A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-15 MY MYPI20015236A patent/MY134559A/en unknown
- 2001-11-16 PE PE2001001142A patent/PE20020802A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-05-13 EC EC2003004600A patent/ECSP034600A/es unknown
- 2003-05-15 ZA ZA200303789A patent/ZA200303789B/en unknown
- 2003-05-15 IL IL155960A patent/IL155960A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-16 NO NO20032236A patent/NO324324B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-09 CY CY20071100331T patent/CY1106366T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20031351A3 (cs) | Laktamová sloučenina pro inhibici uvolňování nebo syntézy beta-amyloidového peptidu | |
AU2002243192A1 (en) | Lactam compound to inhibit beta-amyloid peptide release or synthesis | |
US7468365B2 (en) | Lactam compound | |
JP4116431B2 (ja) | ラクタム化合物 | |
AU2002224321A1 (en) | Lactam compound | |
JP2004521084A5 (cs) | ||
EP1345955B1 (en) | Lactam dipeptide and its use in inhibiting beta-amyloid peptide release | |
US20040077627A1 (en) | Lactam compound | |
HK1059731B (en) | Lactam compound to inhibit beta-amyloid peptide release or synthesis | |
NZ525365A (en) | Lactam compound |