NO324324B1 - Laktamforbindelse samt farmasoytisk sammensetning inneholdende denne - Google Patents
Laktamforbindelse samt farmasoytisk sammensetning inneholdende denne Download PDFInfo
- Publication number
- NO324324B1 NO324324B1 NO20032236A NO20032236A NO324324B1 NO 324324 B1 NO324324 B1 NO 324324B1 NO 20032236 A NO20032236 A NO 20032236A NO 20032236 A NO20032236 A NO 20032236A NO 324324 B1 NO324324 B1 NO 324324B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- tetrahydro
- benzazepin
- amino
- compound
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- -1 Lactam compound Chemical class 0.000 title description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 88
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 21
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 13
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 13
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- AVNSYQHGYITKAM-JTQLQIEISA-N (5s)-5-amino-3-methyl-2,5,8,9-tetrahydro-1h-3-benzazepin-4-one Chemical compound N[C@@H]1C(=O)N(C)CCC2=C1C=CCC2 AVNSYQHGYITKAM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 8
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 7
- AVNSYQHGYITKAM-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-methyl-2,5,8,9-tetrahydro-1h-3-benzazepin-4-one Chemical compound NC1C(=O)N(C)CCC2=C1C=CCC2 AVNSYQHGYITKAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 7
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N n-methylphenethylamine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=C1 SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCRVSUZIDWQHIN-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2,5,8,9-tetrahydro-1h-3-benzazepin-4-one Chemical compound C1C(=O)N(C)CCC2=C1C=CCC2 LCRVSUZIDWQHIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NYEMDSLXYYLKEN-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyimino-3-methyl-1,2,8,9-tetrahydro-3-benzazepin-4-one Chemical compound ON=C1C(=O)N(C)CCC2=C1C=CCC2 NYEMDSLXYYLKEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 4
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 4
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 4
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 3
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- RJLRMAHROSUACX-RLJYASMLSA-N (5S)-5-amino-3-methyl-2,5,8,9-tetrahydro-1H-3-benzazepin-4-one (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.CN1CCC2=C(C=CCC2)[C@H](N)C1=O RJLRMAHROSUACX-RLJYASMLSA-N 0.000 description 2
- NWPLRPGCKFLFGL-XWMUTSTRSA-N (5s)-2-amino-5-[(2s)-2-aminopropanoyl]-3-methyl-2,5,8,9-tetrahydro-1h-3-benzazepin-4-one Chemical compound C1C(N)N(C)C(=O)[C@H](C(=O)[C@@H](N)C)C2=C1CCC=C2 NWPLRPGCKFLFGL-XWMUTSTRSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NGEWQZIDQIYUNV-BYPYZUCNSA-N (S)-2-hydroxy-3-methylbutyric acid Chemical compound CC(C)[C@H](O)C(O)=O NGEWQZIDQIYUNV-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- XLQHMRZFENOWLG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5,8,9-hexahydro-3-benzazepin-4-one Chemical compound C1CNC(=O)CC2=C1CCC=C2 XLQHMRZFENOWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHGBRFULNKGUJT-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyimino-3-methyl-6,7-dihydro-3-benzazepin-2-one Chemical compound ON=C1C(=O)N(C)C=CC2=C1C=CCC2 OHGBRFULNKGUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NEONZQLZBJJYCB-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6,7-dihydro-1h-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1C(=O)N(C)C=CC2=C1C=CCC2 NEONZQLZBJJYCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 2
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 2
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N isoamyl acetate Chemical compound CC(C)CCOC(C)=O MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- JTVVIFFPZNRVRU-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethoxyethyl)-n-methyl-2-phenylacetamide Chemical compound COC(OC)CN(C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JTVVIFFPZNRVRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- NSFIAKFOCAEBER-ROUUACIJSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1[C@](O)(C(O)=O)[C@@](O)(C(O)=O)C1=CC=C(C)C=C1 NSFIAKFOCAEBER-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- GNRDAVBDBDXTTH-PPHPATTJSA-N (5s)-5-amino-3-methyl-2,5,8,9-tetrahydro-1h-3-benzazepin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H]1C(=O)N(C)CCC2=C1C=CCC2 GNRDAVBDBDXTTH-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUMIEJNVCICTPJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxy-n-methylethanamine Chemical compound CNCC(OC)OC HUMIEJNVCICTPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNNZINNZIQVULG-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethylbenzene Chemical compound ClCCC1=CC=CC=C1 MNNZINNZIQVULG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRHBGRVIKPJCDP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O.OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O ZRHBGRVIKPJCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical group BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FABVMBDCVAJXMB-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1C=O FABVMBDCVAJXMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde Chemical class OC[C@@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000031124 Dementia Alzheimer type Diseases 0.000 description 1
- 239000012983 Dulbecco’s minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229920004896 Triton X-405 Polymers 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000001295 alanines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 108010030694 avidin-horseradish peroxidase complex Proteins 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 1
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 1
- OGODKNYCTJYXFF-UHFFFAOYSA-N bis(4-methylbenzoyl) 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 OGODKNYCTJYXFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000005257 cortical tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117955 isoamyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- LCFQPTYMRQWBLK-UHFFFAOYSA-N n-diazo-2,3,4-tri(propan-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S(=O)(=O)N=[N+]=[N-])C(C(C)C)=C1C(C)C LCFQPTYMRQWBLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJMNLPRMBFMFDL-UHFFFAOYSA-N n-diazo-2-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N=[N+]=[N-] YJMNLPRMBFMFDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003870 salicylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Description
Foreliggende oppfinnelse angår den farmasøytiske og organiske kjemi og angår en forbindelse som inhiberer P-amyloidpeptidfrigivning.
Visse laktamer som inhiberer P-amyloidpeptidfngivning og/eller dennes syntese og i henhold til dette er brukbare for behandling av Alzheimers sykdom, er beskrevet i PCT-søknad nr. PCT/US97/22986.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen (N)-((S)-2-hydroksy-3-metyl-butyryl)-l-(L-alaninyl)-(S)-l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on er brukbar for å inhibere P-amyloidpeptidfrigivning og/eller dens syntese og er i henhold til dette brukbar ved behandling eller forebygging av Alzheimers sykdom, inkludert fremskreden Alzheimers sykdom, og har fordelaktig effektivitet og sikre egenskaper.
Oppfinnelsen tilveiebringer forbindelsen (N)-((S)-2-hydroksy-3-metyl-butyryl)-l-(L-alaninyl)-(S)-l-amino-3-metyl-4,5,6>7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on.
I nok et aspekt tilveiebringer oppfinnelsen et farmasøytisk preparat som omfatter (N)-((S)-2-hydroksyO-metyl-butyryl)-l-(L-alaninyl)-(S)-l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on og en farmasøytisk akseptabel diluent. Slike preparater er brukbare for å inhibere P-amyloidpeptidfrigivning og/eller dens syntese inkludert behandling av Alzheimers sykdom.
Som her brukt, har uttrykkene nedenfor de angitte betydninger:
Uttrykket "ee" eller "enantiomerisk overskudd" angir den prosentandel ved hvilken en enantiomer, Ei, foreligger i overskudd i en blanding av begge enantiomerer (Ei + E2), beregnet ved ligningen ((Ei - E2) + (Ei + E2)) X 100% = ee. Slik det er velkjent i teknikken, kan det enantiomere overskudd bestemmes ved kapillærelektroforese og ved kiral HPLC av forbindelsene eller derivatene derav.
Her benyttes Cahn-Prelog-Ingold designasjonen av (R) og (S) - og designasjonen av L-og D- for stereokjemi relativt isomerene av glyceraldehyd for å henvise til spesifikke isomerer.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan fremstilles som beskrevet nedenfor. I de nedenfor følgende reaksjonsskjemaer er alle substituenter, hvis ikke annet er sagt, som tidligere definert og alle reagenser er velkjente i teknikken.
I skjema 1 blir i trinn 1 N-metylfenetylamin med formel (1) acylert med et egnet bisalkoksykarbonylacetatoverføringsmiddel for å gi forbindelsen med formel (2). N-metylfenetylamin er kommersielt tilgjengelig og fremstilles lett ved omsetning av et 2-brom eller 2-kloretylbenzen under velkjente betingelser og som kjent i teknikken, med et metylamin. En egnet bisalkoksykarbonylacetatoverføringsreagens er en der R4 er C1-C4 alkyl og overfører en bisalkoksykarbonylaceetylgruppe til en forbindelse med formel (1), for eksempel bisalkoksykarbonyleddiksyrer og
bisalkoksykarbonylacetylklorider. (Se Ben-Ishai, "Tetrahedron", 43,439-450 (1987)).
For eksempel bringes forbindelsen med formel (1) i kontakt med en egnet bisalkoksykarbonyleddiksyre for å gi en forbindelse med formel (2). Slike koblingsreaksjoner er kjente i peptidsyntesen og syntetiske metoder som der benyttes kan også benyttes her. For eksempel kan velkjente koblingsreagenser som karbodiimider med eller uten bruken av kjente additiver som N-hydroksysuccinimid, 1-hydroksybenzotriazol etc. benyttes for å lette denne acyleringen. Slike koblingsreaksjoner benytter ofte en egnet base for å fange syren som genereres under reaksjonen. Egnede baser er som eksempel trietylamin, N,N-diisopropyletylamin, N-metylmorfolin og lignende. Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig i et inert, aprotisk polart oppløsningsmiddel som dimetylformamid, metylenklorid, kloroform, acetonitril, tetrahydrofuran og lignende. Typisk gjennomføres reaksjonen ved temperaturer rundt 0 til rundt 60°C og krever vanligvis fra rundt 1 til rundt 24 timer. Ved ferdig reaksjon blir produktet med formel (2) gjenvunnet ved konvensjonelle metoder inkludert ekstrahering, presipitering, kromatografering, filtrering, triturering, krystallisering og lignende.
Alternativt kan for eksempel forbindelsen med formel (1) bringes i kontakt med et egnet bisalkoksykarbonylacetylklorid for å gi en forbindelse med formel (2). Slike syreklorider fremstilles lett fra de tilsvarende syrer ved i og for seg kjente metoder som innvirkning av fosfortriklorid, fosforoksyklorid, fosforpentaklorid, tionylklorid eller oksalylklorid, med eller uten en liten mengde dimetylformamid, i et inert oppløsningsmiddel som toluen, metylenklorid eller kloroform, ved temperaturer fra rundt 0-80°C. Reaksjonen gjennomføres typisk for et tidsrom i området 1 til 24 timer. Syrekloridet kan isoleres og renses og kan ofte benyttes direkte, dvs. med eller uten isolasjon og/eller rensing. Slike acyleringsreaksjoner benytter generelt en egnet base for å fange syren som genereres under reaksjonen. Egnede baser er som eksempel pyridin, trietylamin, N,N-diisopropyletylamin, N-metylmorfolin og lignende. Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig i et inert, aprotisk polart oppløsningsmiddel som metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran og lignende. Karakteristisk gjennomføres reaksjonen ved temperaturer fra rundt -20°C til rundt +80°C og krever karakteristisk fra rundt 1 til rundt 24 timer. Etter ferdig reaksjon oppnås produktet med formel (2) ved konvensjonelle metoder inkludert ekstrahering, presipitering, kromatografering, filtrering, triturering, krystallisering og lignende.
I skjema 1, trinn 2, blir en forbindelse med formel (2) ringsluttet for å gi en forbindelse med formel (3).
For eksempel blir en forbindelse med formel (2) brakt i kontakt med en syre, som metansulfonsyre eller svovelsyre. Reaksjonen gjennomføres typisk ved bruk av den valgte syre som oppløsningsmiddel. Typisk blir reaktantene i utgangspunktet blandet ved temperaturer fra rundt -20°C til rundt 0°C og så oppvarmet til temperaturer rundt omgivelsestemperatur til rundt 60°C. Ringslutningsreaksjonen krever karakteristisk fra rundt 12 til rundt 72 timer. Etter ferdig reaksjon blir produktet med formel (2) oppnådd ved konvensjonelle metoder inkludert ekstrahering, presipitering, kromatografering, filtrering, triturering, krystallisering og lignende.
I skjema 1, trinn 3, blir en forbindelse med formel (3) debeskyttet for å gi en forbindelse med formel (4).
Fjerning av en slik alkoksykarbonylaminbeskyttende gruppe er velkjent og er kjent i teknikken. I denne forbindelse kan det for eksempel henvises til "Protecting Groups in Organic Synthesis", Theodora Greene (1. og 2. utgaver, Wiley-Interscience) og Ben-Ishai, "Tetrahedron", 43, 439-450 (1987).
I skjema 2, trinn 1, blir en egnet fenyleddiksyre med formel (5) koblet med et egnet acetal med formel (6) for å gi en forbindelse med formel (7). En egnet fenyleddiksyre med formel (5) er en der A2 er en aktivert gruppe, for eksempel -OH, -Cl eller -Br. Et egnet acetal med formel (6) er et der R5 er et C1-C4 alkyl. Slike koblingsreaksjoner er vanlige i peptidsyntesen og syntetiske metoder som benyttes der kan benyttes som beskrevet i skjema 1, trinn 1.
Videre kan koblingen som angitt i skjema 2, trinn 2, gjennomføres under Schotten-Baumann-betingelser ved bruk av et syrehalogenid av forbindelsen med formel (5) og et egnet acetal med formel (6) i et blandet oppløsningsmiddel som metyl t-butyleter, etylacetat, tetrahydrofuran, aceton eller dietyleter og vann. Slike reaksjoner gjennomføres ved bruk av en egnet base som natrium- eller kaliumhydroksid, natrium-eller kaliumkarbonat, elle natrium- eller kaliumbikarbonat. Karakteristisk gjennomføres reaksjonen under omrøring, også heftig omrøring, og gjennomføres ved temperaturer fra rundt -20°C til rundt +80°C og krever karakteristisk fra rundt 1 til rundt 24 timer. Etter ferdig reaksjon gjenvinnes produktet med formel (7) ved konvensjonelle metoder inkludert ekstrahering, presipitering, kromatografering, filtrering, triturering, krystallisering og lignende.
I skjema 2, trinn 2, blir en forbindelse med formel (7) ringsluttet for å gi en forbindelse med formel (8). Slike ringslutningsreaksjoner gjennomføres i en syre som svovelsyre. Karakteristisk benyttes syren som oppløsningsmiddel. Generelt gjennomføres reaksjonen fra rundt -20°C til rundt +150°C og krever karakteristisk fra rundt 1 til rundt 24 timer. Etter ferdig reaksjon gjenvinnes produktet med formel (8) ved konvensjonelle metoder inkludert ekstrahering, presipitering, kromatografering, filtrering, triturering, krystallisering og lignende.
I skjema 2, trinn 3, blir en forbindelse med formel (8) underkastet en aminoverføirngsreaksjon for å gi en forbindelse med formel (9). I skjema 2 er det angitt en oksymering. En slik oksymering gjennomføres ved å bringe enolatet av en forbindelse med formel (8) i kontakt med et oksimoverføirngsmiddel som en alkylnitirttester. Enolatet av en forbindelse med formel (8) kan fremstilles ved å omsette forbindelsen med formel (8) med en egnet base som kalium t-butoksyd, litiumdiisopropylamid, litiumheksametlsilazid, natriumheksametylsilazid, kaliumheksametylsilazid og lignende. Slike oksimeringer er eksemplifisert av Wheeler et al., "Organic Syntheses", Coll. Vol. VI, s. 840, som beskriver reaksjonen av isoamylnitritt med et keton for å fremstille det ønskede oksim. Reaksjonen gjennomføres karakteristisk i et oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran. Generelt gjennomføres reaksjonen ved temperaturer fra rundt -20°C til rundt +50°C og krever karakteristisk fra rundt 1 til rundt 24 timer. Etter ferdig reaksjon blir forbindelsen med formel (8) gjenvunnet ved konvensjonelle metoder inkludering ekstrahering, presipitering, kromatografering, filtrering, triturering, krystallisering og lignende.
Alternativt kan en slik aminoverføirngsreaksjon gjennomføres via azidet. Et azid kan tildannes ved omsetning av enolatet av en forbindelse med formel (8) med et azidoverføirngsmiddel som toluensulfonylazid og triisopropylbenzensulfonylazid. Slike reaksjoner er eksemplifisert av Evans et al. i "J. Am. Chem. Soc", 112:4011-4030
(1990) 41. Reaksjonen gjennomføres karakteristisk i et oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran. Generelt gjennomføres reaksjonen ved temperaturer fra rundt -20°C til rundt +50°C og krever karakteristisk fra rundt 1 time til rundt 24 timer. Etter ferdig reaksjon blir produktet med formel (8) med et azid i stedet for et oksim gjenvunnet ved konvensjonelle metoder inkludert ekstrahering, presipitering, kromatografering, filtrering, triturering, krystallisering og lignende.
Som angitt i skjema 2, trinn 4, blir et oksim redusert til forbindelsen med formel (4). Slike reduksjoner gjennomføres ved behandling med hydrogen og en egnet katalysator som Raney-nikkel eller palladiumkatalysatorer som palladium-på-karbon. Reaksjonen gjennomføres karakteristisk i et oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, etylacetat eller lavere alkoholder, som metanol, etanol eller isopropanol, i eddiksyre, vann, vandig ammoniakk og lignende, eller blandinger derav. Reaksjonen gjennomføres generelt under et hydrogentrykk i området atmosfærisk trykk til rundt 4137 kPa. Generelt gjennomføres reaksjonen ved temperaturer fra rundt 20°C til rundt 100°C og krever karakteristisk fra rundt 1 til rundt 24 timer. Etter ferdig reaksjon blir produktet med formel (4) gjenvunnet ved konvensjonelle metoder inkludert ekstrahering, presipitering, kromatografering, filtrering, triturering, krystallisering og lignende.
Der aminet er overført via et azid, blir alternativt azidogruppen redusert. Slike reduksjoner gjennomføres ved hydrogenering som beskrevet ovenfor.
Prosesser for fremstilling av (N)-((S)-2-hydroksy-3-metyl-butyryl)-l-(L-alaninyl)-(S)-l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on er beskrevet i skjema A. Skjema A, trinn 1, angir den stereokjemiske oppløsning av et egnet laktam med formel (4) for å gi en laktam med formel (10), dvs. et i det vesentlige rent (S)-l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on. Som benyttet her, henviser "i det vesentlige rent" til enantiomerrenhet for (S)-l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on. I henhold til oppfinnelsen kan i det vesentlige rent (S)-l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on fremstilles omfattende (S)-enantiomeren i en mengde av mer enn 80%, fortrinnsvis mer enn 90%, helst mer enn 95% og aller helst mer enn 97%.
For eksempel kan (S)-isomeren av forbindelsen med formel (4) oppløses ved fraksjonert krystallisering av dibenzoyltartrat, (R)-(-)-d-kamforsulfonsyre og (D)-(-)-mandelsyresalter. Det er ventet at en bred varietet av dibenzolytartrater er egnet for dette formål. Særlig er dibenzylestere med en parasubstituent valgt fra gruppen bestående v hydrogen, halogen, C1-C4 alkyl, og C1-C4 alkoksy er foretrukket idet di-p-toluoyltartrat er spesielt foretrukket. Di-p-toluoyl-L-tartrat benyttes for å oppnå (S)-isomeren.
I henhold til ovennevnte fremgangsmåte blir forbindelsen med formel (4) brakt i kontakt med den valgte syre. Generelt kan rundt 0,4 molare ekvivalenter til et stort overskudd av den valgte syren benyttes med rundt 0,4 til 1,5 molare ekvivalenter som foretrukket og med rundt 0,5 til 1,1 molare ekvivalenter som mest foretrukket.
Fremgangsmåten gjennomføres karakteristisk ved krystallisering av syreaddisjonssaltet fra en oppløsning. Særlig er oppløsningsmidler som lavere alkoholer, inkludert metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, butanol, sec-butanol, isobutanol, t-butanol, amylalkohol, iso-amylalkohol, t-amylalkohol, heksanol, cyklopentanol og cykloheksanol egnet, idet metanol, etanol og isopropanol er foretrukket. Bruken av et anti-oppløsningsmiddel kan være fordelaktig. Som benyttet her, henviser uttrykket "anti-oppløsningsmiddel" til et oppløsningsmiddel hvori saltet er signifikant mindre oppløselig sammenlignet med oppløsningsmidlet. Fortrinnsvis og når et anti-oppløsningsmiddel benyttes, er dette blandbart med det valgte oppløsningsmidlet. Egnede anti-oppløsningsmidler inkluderer etere som dietyleter, metyl t-butyleter og lignende, og lavere alkylacetater, som metyl-, etyl-, iso-propyl-, propyl-, iso-
butyl-, sec-butyl-, butyl-, amyl- og iso-amylacetat og lignende, samt alkaner som pentan, heksan, heptan, cykloheksan og lignende. Når den her beskrevne prosess gjennomføres ved krystallisering av syreaddisjonssaltet fra den racemiske blandingen, må man være forsiktig med å ta i bruk et anti-oppløsningsmiddel for å unngå krystallisering av saltet av det uønskede diastereomere salt.
Karakteristisk gjennomføres krystalliseringen ved en starttemperatur rundt 40°C til tilbakeløpstemperaturen for det eller de valgte oppløsningsmidler og i utgangskonsentrasjoner på rundt 0,05 molar til rundt 0,25 molar. Blandingen avkjøles for å gi saltet. Ymping kan være fordelaktig. Omrøring av utgangspresipitatet i rundt 4 til 48 timer kan være fordelaktig. Fortrinnsvis avkjøles krystalliseringsoppløsningen langsomt. Krystalliseringsblandingen avkjøles mest hensiktsmessig til temperaturer til rundt -70°C. Saltet kan saltet kan ved bruk av teknikker som er velkjente i teknikken inkludert filtrering, dekantering, sentrifugering, fordamping, tørking og lignende. Forbindelsen med formel (10) kan benyttes direkte som syreaddisjonssalt av den valgte syre. Alternativt kan før bruk forbindelsen med formel (10) isoleres som et annet syreaddisjonssalt etter syreutbytting eller kan isoleres som base ved ekstrahering under basiske betingelser slik det er velkjent i denne teknikk.
En foretrukket prosess gir (S)-l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on med vesentlig enantiomerisk renhet ved krystallisering av l-arnino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on som sitt syreaddisjonssalt av en syre og fra gruppen bestående av di-p-tolyl-L-vinsyre, (R)-(-)-d-kamforsulfonsyre og (D)-(-)-mandelsyre som en dynamisk prosess i nærvær av et aromatisk aldehyd. Den dynamiske prosess har fordelen av at l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-oneet undergår omdanning til en enkelt isomer under krystalliseringen og forbedrer derved utbyttet og unngår en avfallsstrøm som inkluderer en uønsket isomer.
Det er ventet at et bredt spektrum av aromatiske aldehyder er egnet for den dynamiske prosess, og det er funnet at et antall aldehyder er spesielt egnet i praksis. Spesielt er det funnet at salicylsyrer er foretrukket og salicylaldehyd, 5-nitrosalicylaldehyd og 3,5-diklorsalicylaldehyd er mer foretrukket i de her beskrevne dynamiske oppløsningsprosesser.
Når, i henhold til dette, foreliggende prosess gjennomføres som en dynamisk oppløsning, blir l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on brakt i
kontakt med den valgte syre i nærvær av et aromatisk aldehyd. Generelt blir det for den dynamiske oppløsning benyttet fra rundt 0,9 til rundt 1,2 molare ekvivalenter syre, mens rundt 1 molar ekvivalenter er foretrukket. Det aromatiske aldehydet benyttes generelt i en katalytisk mengde. Karakteristisk benyttes rundt 0,5 til 0,001 molar ekvivalenter av det aromatiske aldehyd, deri rundt 0,1 til rundt 0,01 molar ekvivalenter er foretrukket.
Den dynamiske prosess gjennomføres karakteristisk i et oppløsningsmiddel uten et anti-oppløsningsmiddel som beskrevet ovenfor. Blandingen av l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on, den valgte syre og det aromatiske aldehydet omrøres for å tillate omdanning til den ønskede isomeren. Generelt gjennomføres denne omdanning ved en temperatur fra omgivelsestemperatur til oppløsningsmiddelets tilbakeløpstemperatur. Generell omdanning krever fra 6 til 48 timer.
Slik fagmannen vil erkjenne og når foreliggende fremgangsmåte gjennomføres som en dynamisk oppløsning, kan bruken av syreaddisjonssaltet av (S)-l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on kompliseres ved nærværet av en liten mengde aromatisk aldehyd i det isolerte produktet. Etter dynamisk oppløsning er det således foretrukket at (S)-l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on isoleres ved saltutbytting, fortrinnsvis som hydrokloridsalt, før dets bruk eller dannelse av base.
Skjema A, trinn 2, angir koblingsreaksjonen for et egnet aminobeskyttet alanin med formelen PgNH-CHCH3-C(0)-A og et egnet laktam med formel (10). Et egnet aminobeskyttet alanin er et der Pg er en aminbeskyttende gruppe, og har L-konfigurasjon, og A er en aktiverende gruppe, for eksempel -OH eller -Cl, i stand til kobling med aminogruppen i forbindelsen med formel (10). Slike aminobeskyttede alaniner er lett tilgjengelige for fagmannen.
Koblingsreaksjonen som angis i reaksjonsskjema A, trinn 2, involverer en reaksjon som hensiktsmessig gjennomføres for peptidsyntese og syntetiske metoder som benyttes der, kan benyttes her også. Slike metoder er beskrevet i detalj under skjema 1, trinn 1.
Reaksjonsskjema A, trinn 3, angir debeskyttelse av en forbindelse med formel (11) for å gi forbindelsen med formel (12). Slike debeskyttelser av aminobeskyttende grupper er velkjente og er kjent av fagmannen.
Reaksjonsskjema A, trinn 4, angir koblingsreaksjonen for en egnet forbindelse med formel (13), (CH3)2CH-CH0H-C(0)A,, og en forbindelse med formel (12), for å gi en forbindelse med formel I. S-isomeren av forbindelsen fra formel (13) er kommersielt tilgjengelig og velkjent i teknikken inkludert i PCT/US97/22986, av 22. desember 1997. Koblingsreaksjonen som angitt i trinn 3 gjennomføres ved bruk av syren med formel (13) (forbindelse der Ai er -OH) eller syrehalogenidet avledet fra denne (forbindelse der Ai er -Cl eller -Br), på en måte tilsvarende det som er beskrevet under skjema 1, trinn 1.
En alternativ metode for fremstilling av forbindelsene med formel I er angitt i skjema A, trinn 5, som viser koblingsreaksjonen for en egnet forbindelse med formel (10) og en egnet forbindelse med formel (14), (CH3)2CH-CHOH-C(0)-NH-CHCH3-C(0)A2, for direkte å gi en forbindelse med formel I. En egnet forbindelse med formel (10) er beskrevet i trinn 2. En egnet forbindelse med formel (14) er en som har stereokjemien som ønsket i sluttproduktet med formel I.
Forbindelser med formel (14) fremstilles lett ved kobling av karboksybeskyttede aminosyrer, H2N-CHCH3-C(0)OPgi, med forbindelser med formel (13) som beskrevet ovenfor. Nok en gang er slike koblingsreaksjoner velkjente i teknikken og gir et produkt som etter debeskyttelse gir en forbindelse med formel (14).
Forbindelsen med formel I kan isoleres og renses i et antall teknikker, inkludert krystallisering. Krystallisering fra en oppløsning og oppslemmingsteknikker kan benyttes. Særlig kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen fremstilles ved krystallisering fra et antall vannfrie eller vandige oppløsningsmidler. Egnede oppløsningsmidler er aceton, lavere alkoholer (som metanol, etanol og isopropanol), eddiksyre og acetonitril, med og uten vann, og etylacetat, dietyleter, og metyl t-butyleter. I praksis er det funnet at vandig aceton er foretrukket. For et gitt vandig oppløsningsmiddel vil mengden vann som benyttes avhenge av den relative oppløselighet for (N)-((S)-2-hydroksy-3-metyl-butyryl)-l-(L-alaninyl)-(S)-l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on oppløsningsmidlet sammenlignet med vann og hvorvidt det benyttes en krystalliserings-eller oppslemmingsteknikk.
En krystallisering gjennomføres generelt ved oppløsning av (N)-((S)-2-hydroksy-3-metyl-butyryl)-1 -(L-alaninyl)-(S)-1 -amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3 - benzazepin-2-on i et vandig oppløsningsmiddel hvoretter oppløsningen tillates avkjøling, med eller uten tilsetning av mer vann, for å gi et faststoff. Typisk gjennomføres krystalliseringen ved utgangstemperaturer på rundt 40°C til det valgte vandige oppløsningsmiddels tilbakeløpstemperatur. Blandingen avkjøles så for å gi det krystallinske dihydratet. Ymping kan være fordelaktig. Fortrinnsvis blir krystalliseringsoppløsningen avkjølt langsomt. Blandingen avkjøles mest hensiktsmessig til en temperatur ved omgivelsestemperatur til rundt -20°C.
Foreliggende oppfinnelse skal illustreres nærmere ved hjelp av de følgende eksempler og preparater. Disse er kun illustrerende og skal ikke tolkes begrensende på noen måte.
Uttrykkene som benyttes i eksemplene og preparatene har den normale betydning hvis ikke annet er angitt. For eksempel angir "°C" til grader Celcius, "mmol" henviser til millimol, "g" er gram, "ml" er milliliter, "brine" viser til en mettet vandig natriumkloridoppløsning, "THF" henviser til tetrahydrofuran, "HPLC" til høytrykksvæskekromatografi osv.
EKSEMPEL 1
Syntese av l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepm-2-on
Til en oppslemming av 1,1 ekv. natriumhydrid i 15 ml tørr DMF ble det satt 0,0042 mol 4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on som en oppløsning i 10 ml DMF. Ca. 2 ekv. metyljodid ble tilsatt. Etter at reaksjonen var bedømt ferdig ved hjelp TLC, ble reaksjonsblandingen helt over is og ekstrahert til etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med vann fulgt av brine. Det organiske sjikt ble så tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved HPLC (LC 2000), eluert med et etylacetat/heksansystem og man oppnådd 3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on. 1 ekv. 3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onble oppløst i THF og 1,2 ekv. isoamylnitritt tilsatt. Blandingen ble avkjølt til 0°C på et isbad. 1,1 ekv. IM NaHMDS i THF ble tilsatt dråpevis. Etter omrøring i 1 time eller etter at reaksjonen var ferdig, ble blandingen konsentrert og så surgjort med IN vandig saltsyreoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Den organiske del ble tørket og konsentrert og man oppnådde et urent produkt som ble renset ved silikagelkromatografi for å gi l-hydroksyimino-3-metyl-3,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on.
Massespektroskopi (M+H)<+>, 205,1. l-hydroksyimino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on ble oppløst i EtOH/NH3 (20:1) og hydrogenert i en bombe ved bruk av Raney-nikkel og hydrogen under et trykk på 3447 kPa ved 100°C i 10 timer. Den resulterende blandingen ble filtrert og konsentrert og man oppnådde en olje som ble renset ved silikagelkromatografi for å gi tittelforbindelsen.
EKSEMPEL 2
Syntese av l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on
Til en 201 Morton-kolbe ble det satt 7 volumer eller 5,52 1MTBE og (N-metylamino)-acetaldehyddimetylacetal (614 g, 5 mol) for å gi en oppløsning ved romtemperatur. En oppløsning av natriumbikarbonat, fremstilt ved tilsetning av natriumbikarbonat (546 g, 6,5 mol) og vann (6,311, 8 volumer) ble satt til Morton-reaksjonskolben. Blandingen ble avkjølt til under 10°C og 789 ml MTBE-oppløsning av fenylacetylklorid (789 g, 5 mol) ble satt dråpevis til den avkjølte reaksjonsblandingen i løpet av 1 time. Etter tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. På dette tidspunkt indikerte en HPLC-analyse at reaksjonen var ferdig. Ekstraktiv opparbeiding med 4 volumer MTBE og tørking over magnesiumsulfat fulgt av konsentrering på en rotasjonsfordamper ga 1,187 kg (98%) av N-metyl-N-(2,2-dimetoksyetyl)fenylacetamid som en væske,
(M+H)<+> = 237,9.
Til en 5 1 Morton-kolbe under en sterk nitrogenatmosfære ble det satt 1,42 1H2SO4 og N-metyl-N-(2,2-dimetoksyetyl)fenylacetamid (712 g, 3 mol) tilsatt dråpevis til reaksjonskolben, noe som ga en eksoterm fra 22 til 78°C. Den resulterende reaksjonsblandingen ble så oppvarmet til 110°C i 3 timer og så avkjølt til romtemperatur og overført til en 201 Morton-kolbe. Ved en temperatur under 10°C ble reaksjonsblandingen quenchet med 9,18 1, 5 N vandig natriumhydroksyd. Ekstrativ opparbeiding med 2 x 2,85 1 etylacetat, tørking over natriumsulfat og konsentrering til et faststoff, ga 520 g (73,5%) av 3-metyl-6,7-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on som et faststoff. Dette materialet kan omkrystalliseres fra MTBE for øket renhet og for å gi et faststoff med smeltepunkt 81-82°C.
(M+H)<+>= 174,2.
0,5 1 THF-oppløsning av 3-metyl-6,7-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on (113,8 g, 0,657 mol) ble avkjølt til 0°C og isoamylnitritt (100,75 g, 0,86 mol) ble tilsatt dråpevis. Til den resulterende blandingen ble det satt LiHMDS (1 N THF-oppløsning, 854 ml, 0,854 mol) i en hastighet slik at temperaturen forble under 10°C. Etter tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 2-3 timer mens man overvåker reaksjonsforløpet ved HPLC. Etter ferdig reaksjon ble blandingen avkjølt til 0°C og pH-
verdien justert fra 12 til 2-3 ved bruk av vandig 2N HC1. Det resulterende presipitatet ble omrørt i 12-16 timer før isolering ved filtrering og tørking for å gi 86,3 g (64,9%) 1-hydroksyimino-3-metyl-6,7-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on med smeltepunkt 225-226°C.
(M+H)<+> = 203,0.
525 ml etanoloppløsning av l-hydroksyimino-3-metyl-6,7-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on (35 g, 0,173 mol) ble satt til en autoklav sammen med 3,5 g, 10%, palladium på karbon som en fortynnet konsentrert vandig HCl-oppløsning (17,5 g i 17 ml vann). Den resulterende blandingen ble hydrogenert ved 50°C og 1723 kPa inntil reaksjonen var ferdig. Reaksjonsblandingen ble filtrert over en pute av celitt ved bruk av etanol som oppløsningsmiddel og filtratet konsentrert til 90 ml. 350 ml vann ble satt til konsentratet og den resulterende oppløsningen konsentrert ytterligere til rundt 200 ml. 350 ml diklormetan ble satt til den vandige oppløsningen før justering av pH-verdien til 11-11,5 med vandig 1 N natriumhydroksyd. Den organiske delen ble separert og den vandige del ekstrahert med 175 ml diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble konsentrert til en rest som krystalliserte ved henstand og ga tittelforbindelsen med smeltepunkt 69-81°C.
(M+H)<+=> 191,0.
EKSEMPEL 3
Syntese av l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on
Til en 22 1 Morton-kolbe ble det satt diklormetan (4,73 1, 8 volumer), N-metylfenetylamin (591 g, 4,33 mol) og vandig natriumbikarbonat (436,7 g, 5,2 mol i 4,73 1 vann). Blandingen ble avkjølt til under 5°C og 887 ml diklormetanoppløsning av kloracetylklorid (513,7 g, 4,55 mol) ble satt dråpevis til den avkjølte reaksjonsblandingen i løpet av 70 minutter. Etter tilsetning antydet en HPLC-analyse at reaksjonen var ferdig. Sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ekstrahert med diklormetan. Kombinerte organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert på en rotasjonsfordamper og man oppnådde 915,7 g (88,8%) N-metyl-N-(2-fenyletyl)-1 -kloracetamid.
(M+H)<+> = 212,1.
Til en 12 1 kolbe under en nitrogenatmosfære ble det satt N-metyl-N-(2-fenyletyl)-l-klorbromacetamid (883,3 g, 4,17 mol) og orto-diklorbenzen (6,18 1). Tilsetning av aluminiumklorid (1319 g, 10,13 mol) forårsaket en eksoterm på 22 til 50°C. Den resulterende reaksjonsblandingen ble så oppvarmet til 165°C i 2,5 timer og så avkjølt til romtemperatur i løpet av 14 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til rundt 0°C og så satt til 8,861 vann ved rundt 5°C i fire porsjoner for å holde eksotermen ved rundt 40°C. Sjiktene ble separert og det vandige sjikt ekstrahert med 7,07 1 diklormetan hvoretter sjiktene ble separert. De organiske sjikt ble kombinert og ekstrahert med 8,83 1 vandig IN vandig saltsyre og deretter med 7,07 1 mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, kombinert med 883 g silikagel og brakt på en silikagelkolonne med 3,53 kg, i en sintrert glasstrakt, pakket som en oppslemming i diklormetan. Kolonnen ble eluert med diklormetan inntil 25 1 var samlet og så med etylacetat for å oppnå produktet. Den produktholdige fraksjon ble fordampet til 3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on som et gyllent faststoff, 608 g (83%).
Til en 22 1 kolbe ble det under nitrogen satt 3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on (606 g, 3,46 mol) og isoamylnitritt (543 g, 4,5 mol) i THF (7,88 1). Blandingen ble avkjølt til rundt 0°C før 1 N LiHMDS i THF-oppløsning (4,51, 04,5 mol) ble tilsatt i en hastighet slik at temperaturen forble under 70°C. Etter tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i rundt 2 timer mens man overvåket reaksjonsforløpet ved HPLC. Etter ferdig reaksjon ble blandingen avkjølt til rundt 0°C og pH-verdien så justert fra 12 til rundt 2-1 ved bruk av vandig 2N HC1. Det resulterende presipitatet ble omrørt i rundt 6 timer før isolering ved filtrering og tørking for å gi l-hydroksyimino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on, 604,7 g (85,6%). l-hydroksyimino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on (625 g, 3,06 mol) og 3A etanol (15,61) ble som blanding hydrogenert ved 50°C og 1723 kPa under heftig omrøring inntil reaksjonen var ferdig etter ca. 4 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert over en pute av celitt ved bruk av etanol som oppløsningsmiddel og filtratet ble konsentrert til et faststoff. Faststoffet ble behandlet med 6 1 diklormetan og vandig IN natriurnhydroksydoppløsning ble satt til inntil pH-verdi en i det vandige sjikt var 11-11,5. Blandingen ble omrørt, sjiktene separert og det vandige sjiktet ekstrahert med 2 1 diklormetan. De organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet i en rotasjonsfordamper og man oppnådde tittelforbindelsen 477 g (81,9%).
EKSEMPEL 4
Syntese av (S)-l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on
1,544 g, 8,12 mmol l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahyd^o-2H-3-benzazepin-2-on ble oppvarmet forsiktig i 15 ml metanol for å danne en oppløsning. I en annen kolbe ble di-p-toluyol-1-vinsyre (3,12 g, 8,08 mmol) oppløst i 15 ml metanol og ved hjelp av en pipette satt til den varme aminooppløsning. Blandingen ble oppvarmet etter hvert som faststoffet presipiterte. Ytterligere 30 ml metanol ble tilsatt for å oppnå en oppløsning som så ble brakt til tilbakeløp i 30-40 minutter og så langsomt avkjølt til omgivelsestemperatur for å gi et faststoff. Etter omrøring i rundt 18 timer ble faststoffet samlet ved filtrering og skylt med en liten mengde kald metanol for å gi 2,24 g (S)-l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on di-p-toluoyl-L-vinsyresalt (96% utbytte, 94,7% ee).
(S)-l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on di-p-toluoyl-L-vinsyresalt (11,83 g, 20,5 mmol) ble oppløst 145 ml vandig 1,0 N
natriumhydroksidoppløsning og ekstrahert med 3 x 25 ml metylenklorid. De kombinerte metylenkloridsjikt ble vasket med 35 ml vandig 1,0 N natriumhydroksydoppløsning og så saltoppløsning, og tørket over vannfri MgSC<4. Fjerning av oppløsningsmiddel under vakuum ga 3,38 g tittelforbindelse som en fargeløs olje (87% utbytte, 93,2% ee).
EKSEMPEL 5
Syntese av (S)-l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on
6,0 g, 31,5 mmol l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on ble oppvarmet forsiktig i 75 ml metanol for å danne en oppløsning og så kombinert med en oppløsning av di-p-toluyol-L-vinsyre (12,2 g, 31,5 mmol) i 75 ml varm metanol. Oppløsningen ble ympet og det dannet seg et faststoff. Ytterligere 100 ml metanol ble tilsatt og blandingen omrørt. Etter omrøring i rundt 18 timer ble faststoffene samlet ved filtrering og skyllet med en liten mengde kald metanol for å gi 6,7 g faststoff. Dette ble kombinert med 200 ml metanol og omrørt. Etter 18 timer ble faststoffet samlet og man oppnådde 4,4 g (S)-l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on di-p-toluoyl-L-vinsyresalt. Isolasjon av basen ved den prosedyre som er beskrevet i ekempel 4 ga tittelforbindelsen (96% ee).
EKSEMPEL 6
Syntese av (S)-l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on
I en 22 1 beholder ble under nitrogen l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on (438 g, 2,3 mmol) oppvarmet til rundt 40°C for å gi en oppløsning i 44,38 ml metanol. I en annen kolbe ble di-p-toluyol-1-vinsyre (889,7 g, 2,3 mol) oppløst i 4,38 1 metanol og oppvarmet til rundt 40°C før oppløsningen av l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on ble tilsatt. Oppvarmingen ble fortsatt og ytterligere 6,13 1 metanol ble tilsatt før blandingen ble brakt til tilbakeløp i rundt 45 minutter og så langsomt avkjølt til omgivelsestemperatur for å gi et faststoff. Etter omrøring i rundt 18 timer ble faststoffet samlet ved filtrering og skylt med en liten mengde moderlut og etter lufttørking med rundt 2 1 etylacetat for å gi 561,6 g (S)-l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on di-p-toluoyl-L-vinsyresalt.
(S)-1 -amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on di-p-toluoyl-L-vinsyresalt ble kombinert med 6,57 1 diklormetan og 6,57 1 vandig IN natriumhydroksydoppløsning og det hele ble omrørt. Sjiktene ble separert og det organiske sjikt ekstrahert to ganger med 3,27 1 vandig IN natriumhydroksydoppløsning, en gang med 2,46 1 brine og så ble det hele tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet på en rotasjonsfordamper for å gi tittelforbindelsen, 250 g,(57,4%, 94,1% ee).
EKSEMPEL 7
Syntese av (S)-l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on hydroklorid
l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on (31,9 g, 168 mmol) ble oppslemmet til rundt 300 ml isopropylacetat og oppvarmet til 45°C. I en separat kolbe ble (R)-(-)-D-mandelsyre (25,0 g, 164 mmol) oppvarmet i rundt 130 ml isopropylalkohol inntil det dannet seg en oppløsning og dette ble satt til l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on/isopropylacetatoppslemmingen som var oppnådd ovenfor for å gi en oppløsning hvorfra det hurtig dannet seg et presipitat. Blandingen ble omrørt ved 45°C i rundt 3 timer. 5-nitrosalicylaldehyd (2-hydroksy-5-nitrobenzaldehyd) (1,40 g, 8,38 mmol, 5 mol-%) ble satt til den varme oppløsningen og blandingen oppvarmet til 45°C i rundt 14 timer. Oppslemmingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og omrørt i 2 timer før faststoffene ble samlet ved filtrering og skylt med 70 ml kald isopropylacetat og så tørket i en vakuumovn ved 40°C for å oppnå 46,62 g (S)-l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on (R)-mandelsyresalt (82,9% utbytte, 97,9% ee).
(S)-l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on (R)-mandelsyresalt (2,42 g, 7,06 mmol, 98,4% ee) ble oppslemmet i 25 ml etylacetat ved omgivelsestemperatur. Konsentrert vandig saltsyre (1,1 ml, rundt 11,2 mmol) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 50°C under heftig omrøring i 3,5 timer. Oppslemmingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og filtrert, skylt med rundt 10 ml metyl t-butyleter og man oppnådde 1,48 g av tittelforbindelsen (92,5% utbytte, 97,8% ee).
EKSEMPEL 8
Syntese av (N)-((S)-2-hydroksy-3-metyl-butyryl)-l-(L-alaninyl)-(S)-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on
En rundkolbe ble chargert med 1,0 ekv. N-t-Boc-L-alanin, rundt 1,1 ekv.
hydroksybenzotriazolhydrat og 1,0 ekv. (S)-l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on i THF under nitrogen. 1,1 ekv. Hunigs base, N,N-diisopropyletylamin, ble satt til den godt omrørte blandingen fulgt av 1,1 ekv. EDC. Etter omrøring i 4 til 17 timer ved omgivelsestemperatur ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk og resten tatt opp i etylacetat og vann, vasket med mettet natriumbikarbonatoppløsning, vandig 1 N HC1, brine, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi l-(N-t-Boc-L-alaninyl)amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on.
Massespektroskopi (M+H)<+>, 362,3.
En strøm av vannfri HCl-gass ble ført gjennom en omrørt oppløsning av l-(N-t-Boc-L-alaninyl)amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on i 1,4-dioksan (0,03-0,09 M), avkjølt i et isbad til rundt 10°C under NZ i 10-15 minutter. Oppløsningen ble tildekket og så ble kjølebadet fjernet og oppløsningen tillatt oppvarming til omgivelsestemperatur under omrøring i 2-8 timer, idet forbruk av utgangsmateriale ble overvåket ved TLC. Oppløsningen ble konsentrert og man oppnådde l-(L-alaninyl)-(S)-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on som ble benyttet uten ytterligere rensing.
1.0 ekv. l-(L-alaninyl)-(S)-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2 1.1 ekv. Hydroksybenzotriazolhydrat og 1,0 ekv. (S)-2-hydroksy-3-metyl-smørsyre ble oppløst i THF under nitrogenatmosfære. 1,1 ekv. Hunigs base, N,N-diisopropyletylamin, ble tilsatt til den godt omrørte blandingen fulgt av 1,1 ekv. EDC. Etter omrøring fra 4 til 17 timer ved omgivelsestemperatur ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk og resten tatt opp i etylacetat (eller tilsvarende oppløsningsmiddel) og vann, vasket med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning, 1 N HC1, brine og tørket over vannfri natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen.
EKSEMPEL 9
Syntese av (N)-((S)-2-hydroksy-3-metyl-butyryl)-l-(L-alaninyl)-(S)-amino-3-metyI-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on
En rundkolbe ble chargert med N-t-Boc-L-alanin (249,5 g, 1,32 mol), hydroksybenzotriazolhydrat (232,2 g, 1,52 mol) og (S)-l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on (250,8 g, 1,32 mol) i THF (3,76 1) under nitrogen. Blandingen ble avkjølt til under 5°C før tilsetning av Hunigs base, (N,N-diisopropyletylamin), (188,4 g, 1,45 mol) fulgt av EDC (283,7 g,l,45 mol). Etter omrøring i 6 timer ble reaksjonsblandingen oppvarmet til omgivelsestemperatur og omrørt i rundt 14 timer. Oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk og resten tatt opp i 3,761 etylacetat og 1,76 1 vann, hvoretter sjiktene ble separert og det organiske sjiktet ekstrahert med 1,76 1 vann, de vandige sjikt så kombinert og ekstrahert med 1,76 1 etylacetat. De organiske sjikt ble kombinert og ekstrahert med 1,76 1 vandig mettet natriumbikarbonatoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og fordampet på en rotasjonsfordamper for å gi l-(N-t-Boc-L-alaninyl)amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on, 463 g, (97,2%).
En etylacetatoppløsning av HC1 ble fremstilt ved å føre vannfri HCl-gass gjennom et dispergeringsrør under overflaten, gjennom 1,76 1 etylacetat, avkjølt til rundt 0°C. Etylacetatoppløsningen av HC1 som fremstilt på denne måte ble satt til heftig omrørt oppslemming av 1 -(N-t-Boc-L-alaninyl)amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on (462 g, 1,28 mol) i etylacetat (3,7 1). En ytterligere mengde på 11 etylacetat ble tilsatt og reaksjonsblandingen tillatt oppvarming til romtemperatur og omrørt i 22 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og man oppnådde et faststoff. Dette ble oppslemmet med 5 1 acetonitril, oppvarmet til tilbakeløp og så avkjølt til rundt 6°C før filtrering og tørking for å oppnå l-(L-alaninyl)-(S)-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on, 389,8 g, (94,7%). l-(L-alaninyl)-(S)-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3-metyl-2H-3-benzazepin-2-on (369,5 g, 1,18 mol), hydroksybenzotriazolhydrat (207,6 g, 1,36 mol), Hunigs base, N,N-diisopropyletylamin, (352,2 g, 2,71 mol) og (S)-2-hydroksy-3-metyl-smørsyre (140,6 g, 1,18 mol) i 4,8 1 THF ble kombinert under en nitrogenatmosfære og avkjølt til under 5°C. EDC (253,7 g, 1,3 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen tillatt oppvarming til omgivelsestemperatur under omrøring. Etter rundt 25 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med 5,54 1 diklormetan og ekstrahert med 2,22 1 vann. Det organiske sjiktet ble ekstrahert med 2,221, hvoretter de vandige sjiktene ble slått sammen og ekstrahert med 5,54 ml diklormetan. De organiske sjikt ble slått sammen og ekstrahert to ganger med 2,22 1 vann, 2,22 1 vandig mettet natriumbikarbonatoppløsning, og så tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og fordampet på en rotasjonsfordamper, hvor man oppnådde 428 g (100%) faststoff. Dette ble tatt opp i en oppløsningsmidelblanding inneholdende 3,42 1 aceton og 0,856 1 vann under lett oppvarming til 40°C. Reaksjonen ble delt i ca. 2 1 deler og til hver ble det satt 7,19 1 vann under oppvarming av den uklare oppløsning til 50°C. Etter ferdig tilsetning av vann ble den uklare oppløsning tillatt avkjøling til romtemperatur og man oppnådde et faststoff som ble omrørt som en oppslemming ved omgivelsestemperatur i rundt 14 timer før filtrering og tørking for å oppnå tittelforbindelsen, 310,6 g, (66,2%), som dihydrat.
Benyttet som et farmasøytikum, kan oppfinnelsens forbindelser vanligvis administreres i form av et farmasøytisk preparat. I en ytterligere utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater omfattende en effektiv mengde N-((S)-2-hydroksy-3-metyl-butyryl)-l-(L-alaninyl)-(S)-l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on og en farmasøytisk akseptabel fortynner. Slike preparater benyttes for å inhibere P-amyloidpeptidfrigivning og/eller dennes syntese inkludert behandling av Alzheimers sykdom. Således omfatter oppfinnelsen anvendelsen av-((S)-2-hydroksy-3-metyl-butyryl)-l-(L-alaninyl)-(S)-l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on for fremstilling av et medikament for inhibering av P-amyloidpeptidfrigivning og/eller dens syntese, og spesifikt inkludert, behandling av Alzheimers sykdom.
N-((S)-2-hydroksy-3 -metyl-butyryl)-1 -(L-alaninyl)-(S)-1 -amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on kan administreres på et antall måter. Forbindelsen kan administreres i en hvilken som helst form eller modus som gjør forbindelsen biotilgj engelig i en effektiv mengde, inkludert oralt eller parenteralt. For eksempel kan oppfinnelsens forbindelse administreres oralt, ved inhalering, subkutant, intramuskulært, intravenøst, transdermalt, intranasalt, rektalt, okkulært, topisk, sublingualt, bukkalt og lignende.
Ved fremstilling av preparatene ifølge oppfinnelsen blir den aktive bestanddel vanligvis blandet en eksipient, fortynnet med en eksipient eller innelukket i en bærer som kan foreligge i form av en kapsel, en pose, et papir eller en annen beholder. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres alene eller i form av et farmasøytisk preparat, dvs. kombinert med farmasøytisk akseptable diluenter som bærere eller eksipienter, der andelen og arten bestemmes av oppløseligheten og de kjemiske egenskaper for den angjeldende forbindelse, den valgte administreringsvei og farmasøytisk standardpraksis, når det gjelder detaljer henvises det til "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18. utgave, Mack Publishing Co. (1990)).
De her beskrevne farmasøytiske preparater fremstilles på kjent måte innen farmasøytisk teknologi. Bæreren eller eksipienten kan være et faststoff, et halvfaststoff eller et flytende materiale som kan tjene som en bærer eller et medium for den aktive bestanddel. Egnede bærere eller eksipienter er velkjente i teknikken. Det farmasøytiske preparatet kan tilpasses oral, inhalering-, parenteral eller topisk bruk og kan administreres til pasienten i form av tabletter, kapsler, aerosoler, inhaleringsmidler, suppositorier, oppløsninger, suspensjoner eller lignende.
For oral terapeutisk administrering kan forbindelsen innarbeides med eksipienter og benyttes i form av tabletter, trocheer, kapsler, eliksier, suspensjoner, siruper, oblater, tyggegummier og lignende. Disse preparater bør inneholde minst 4% av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, den aktive bestanddel, men dette kan variere avhengig av den spesielle form og kan hensiktsmessig ligge mellom rundt 2% og rundt 90% av vekten av enheten. Mengden av forbindelsen som er tilstede i preparatet er slik at man oppnår en egnet dose. Foretrukne sammensetninger og preparater ifølge oppfinnelsen kan bestemmes av fagmannen på området.
Tablettene, pillene, kapslene, trocheene og lignende kan også inneholde en eller flere av de følgende adjuvanter: bindemidler som mikrokrystallinsk cellulose, tragakantgummi eller gelatin; eksipienter som stivelse eller laktose; disintegreirngsmidler som alginsyre, Primogel, maisstivelse og lignende; smøremidler som magnesiumstearat, silikonolje eller Sterotex; glidemidler som kolloid silisiumdioksyd; og søtningsstoffer som sukrose eller sakkarin som kan tilsettes; eller også smaks- eller luktstoffer som peppermynt, metylsalicylat eller appelsinsmak. Når enhetsdoseformen er en kapsel, kan den i tillegg til materialer av typen som er beskrevet ovenfor, inneholde en flytende bærer som polyetylenglykol eller en fettolje. Andre enhetsdoseformer kan inneholde andre forskjellige materialer som modifiserer den fysiske form for enhetsdose, for eksempel som belegg. Således kan tabletter eller piller belegges med sukker, skjellakk eller andre belegningsmidler. En sirup kan i tillegg til de her beskrevne forbindelser også inneholde sukrose som søtningsstoff og videre visse preserveringsmidler, fargestoffer og lignende samt smaksstoffer. Materialer som benyttes ved fremstilling av disse forskjellige preparater må være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i de benyttede mengder.
For parenteral administrering kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen innarbeides i en oppløsning eller en suspensjon. Disse preparater inneholder typisk minst 0,1% av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, men kan variere til å være mellom 0,1 og rundt 90% av vekten derav. Mengden av forbindelsen som er tilstede i slike preparater er slik at det oppnås en egnet dosering. Oppløsningene eller suspensjonene kan også inneholde en eller flere av de følgende adjuvanter: sterile fortynnere som vann for injeksjon, saltoppløsning, fikserte oljer, polyetylenglykoler, glycerol, propylenglykol eller andre syntetiske oppløsningsmidler; antibakterielle midler som benzylalkohol eller metylparaben; antioksydanter som askorbinsyre eller natriumbisulfitt; chelateringsmidler som etylendiamintetraeddiksyre; buffere som acetater, citrater eller fosfater; og midler for justering av tonisiteten som natriumklorid eller dekstrose. Det parenterale preparatet kan være innelukket i ampuller, éngangssprøyter eller fierdoseampuller fremstilt av glass eller plast. Foretrukne preparater og tildanninger bestemmes av fagmannen.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også administreres topisk, og når dette skjer, kan bæreren hensiktsmessig omfatte en oppløsning, en salve eller en gelbase. Basen kan for eksempel omfatte en eller flere av de følgende: petrolatum, lanolin, polyetylenglykoler, bivoks, mineralolje, fortynnere som vann og alkohol, og emulgatorer og stabilisatorer. Topiske formuleringer kan inneholde en konsentrasjon av forbindelsen med formel I eller dens farmasøytiske salt på rundt 0,1 til rundt 10% vekt pr. vekt enhetsvolum.
Ytterligere foretrukne formuleringer av oppfinnelsens forbindelser benytter transdermale avleveringsinnretninger eller "puter". Slike transdermale puter kan benyttes for å gi kontinuerlig eller diskontinuerlig infusjon av forbindelsen ifølge oppfinnelsen i kontrollerte mengder. Konstruksjonen og bruken av transdermale puter for avlevering av farmasøytiske midler er velkjente i teknikken og det skal for eksempel henvises til US-patent nr. 5.023.252, utstedt 11. juni 1991, innbefattet heri som referanse. Slike puter kan konstrueres for kontinuerlig eller pulserende avlevering, eller avlevering etter ønske av farmasøytiske midler.
For å illustrere utøvelsen av oppfinnelsen nærmere beskrives det nedenfor typiske farmasøytiske preparater. Eksemplene er kun illustrerende og ikke på noen måte ment å være begrensende.
FORMULERINGSEKSEMPEL 1
Hardgelatinkapsler inneholdende de følgende bestanddeler fremstilles:
Andelene ovenfor blandes og fylles i hardgelatinkapsler i mengder på 340 mg.
FORMULERINGSEKSEMPEL 2
Det fremstilles en tablettformulering ved bruk av bestanddelene nedenfor:
Komponentene ble blandet og presset til tabletter med en vekt på 240 mg.
FORMULERINGSEKSEMPEL 3
Det ble fremstilt et tørt pulverinhaleringspreparat inneholdende de følgende bestanddeler:
Den aktive bestanddelen blandes med laktosen og blandingen settes til en tørrpulverinhaleingsinnretning.
FORMULERINGSEKSEMPEL 4
Tabletter, som hver inneholdt 30 mg aktiv bestanddel fremstilles som følger:
Den aktive bestanddel, stivelse og cellulose føres gjennom en U.S. sikt 20 mesh og blandes grundig. Oppløsningen av polyvinyl-pyrrolidon blandes med de resulterende pulvere, som så føres gjennom en U.S. sikt 16 mesh. De således fremstilte granuler tørkes ved 50 til 60°C og føres gjennom en U.S. sikt 16 mesh.
Natriumkarboksymetylstivelsen, magnesiumstearat og talkum, tidligere ført gjennom en U.S. sikt 30 mesh, settes så til granulene som etter blanding kombineres på en
tablettmaskin og gir tabletter som veier 150 mg.
FORMULERINGSEKSEMPEL 5
Kapsler som hver inneholder 40 mg medikament fremstilles som følger:
Den aktive bestanddel, stivelse og magnesiumstearat blandes og føres gjennom en U.S. sikt 20 mesh og fylles i hardgelatinkapsler i mengder på 150 mg.
FORMULERINGSEKSEMPEL 6
Suppositorier som hver inneholder 25 mg aktiv bestanddel fremstilles som følger:
Den aktive bestanddel føres gjennom en U.S. sikt 60 mesh og suspenderes i de mettede syreglycerider som på forhånd er smeltet ved bruk av den minst mulige mengde varme. Blandingen helles så i en suppositorieform med en nominell kapasitet 2,0 g og avkjøles.
FORMULERINGSEKSEMPEL 7
Suspensjoner som hver inneholder 50 mg medikament pr. 5,0 ml dose fremstilles som følger:
Den aktive bestanddel, sukrose og xantangummi blandes og føres gjennom en U.S. sikt 10 mesh og blandes så med en på forhånd fremstilt oppløsning av den mikrokrystallinske cellulose og natriumkarboksymetylcellulose i vann. Natriumbenzoat, smak og farge fortynnes med noe av vannet og tilsettes under omrøring. Tilstrekkelig vann tilsettes til å gi det ønskede volum.
FORMULERINGSEKSEMPEL 8
Kapsler som hver inneholder 15 mg medikament fremstilles som følger:
Den aktive bestanddel, stivelse og magnesiumstearat blandes og føres gjennom en U.S. sikt 20 mesh og fylles i hardegelatinkapsler i mengder på 560 mg.
FORMULERINGSEKSEMPEL 9
En subkutan formulering kan fremstilles som følger:
Avhengig av oppløseligheten av den aktive bestanddel i maisolje, kan opp til 5,0 mg eller mer av den aktive bestanddel benyttes i denne formulering hvis det er ønskelig.
FORMULERINGSEKSEMPEL 10
En topisk formulering kan fremstilles som følger:
Den hvite mykparafin oppvarmes til smelting. Den flytende parafin og emulgeringsvoksen innarbeides og omrøres til oppløsning. Den aktive bestanddel tilsettes og omrøringen fortsettes inntil dispergering. Blandingen avkjøles så til den er fast.
I et av sine fremgangsmåteaspekter er foreliggende oppfinnelse rettet mot en fremgangsmåte for inhibering av p-amyloidpeptidfrigivning og/eller dens syntese omfattende administrering til en pasient som trenger det av en effektiv mengde ((S)-2-hydroksy-3-metyl-butyryl)-1 -(L-alaninyl)-(S)-1 -amino-3 -metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on. I en spesiell utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for behandling av Alzheimers sykdom omfattende administrering til en pasient som trenger det av en effektiv mengde (N)-((S)-2-hydroksy-3-metyl-butyryl)-l-(L-alaninyl)-(S)-l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on
Det skal også være klart at fagmannen på området kan affektere Alzheimers sykdom
ved å behandle en pasient som tidligere er rammet av sykdommen eller ved profylaktisk å behandle en pasient i risikogruppen. Således er uttrykkene "behandling" eller lignende ment å henvise til alle prosesser der det kan være en reduksjon, et avbrudd, en stans, en kontroll eller en full stopp av forløpet av Alzheimers sykdom, men som ikke nødvendigvis indikerer en total eliminering av alle symptomer. Som sådan inkluderer metodene for prevensjon av start av Alzheimers sykdom hos en risikopasient en inhibering av progresjonen av Alzheimers sykdom og behandling av fremskredet Alzheimers sykdom.
Som benyttet her, henviser uttrykket "pasient" til et varmblodig dyr som et pattedyr, og som er rammet av en lidelse i forbindelse med øket p-amyloidpeptidfrigivning og/eller dens syntese, inkludert Alzheimers sykdom. Det skal være klart at marsvin, hunder, katter, rotter, mus, hester, kveg, sauer og mennesker er eksempler på dyr innenfor rammen av dette uttrykks betydning. Pasienter som trenger slik behandling kan lett diagnostiseres.
Som benyttet her, henviser uttrykket "effektiv mengde" av en forbindelse med formel I til en mengde som er effektiv for inhibering av P-amyloidpeptidfrigivning og/eller dens syntese og spesielt for behandling av Alzheimers sykdom.
En effektiv mengde kan lett bestemmes av den behandlende lege som fagmann under anvendelse av konvensjonelle teknikker eller ved å observere resultater som oppnås under analoge omstendigheter. Ved bestemmelse av en effektiv mengde, dosen av N-((S)-2-hydroksy-3-metyl-butyryl)-l-(L-alaninyl)-(S)-l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on, vil et antall faktorer tas med i betraktning, derunder, uten begrensning, potens og karakteristika for N-((S)-2-hydroksy-3-metyl-butyryl)-l-(L-alaninyl)-(S)-l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on, pasientspeciet, størrelse, alder og generell helse, grad av involvering eller sykdommens alvor, respons hos den individuelle pasient, administreirngsmodus, biotilgjengelighetskarakteristika for det administrerte preparat, det valgte doseregimet, bruken av andre samtidig forløpende medikeringer og andre relevante omstendigheter.
En effektiv mengde N-((S)-2-hydroksy-3-metyl-butyryl)-l-(L-alaninyl)-(S)-l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on er ventet å ligge fra rundt 0,1 mg pr. kilo kroppsvekt pr. dag (mg/kg/dag) til rundt 100 mg/kg/dag. Foretrukne mengder kan bestemmes av fagmannen.
Tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onanhydrat er ventet å variere fra rundt 0,1 mg pr. kilo kroppvekt pr. dag til rundt 100 mg/kg/dag. Foretrukne mengder kan bestemmes av fagmannen.
N-((S)-2-hya^oksy-3-metyl-butyiyl)-l-(L-alaninyl)-(S)-l-amino-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onanhydratet ifølge oppfinnelsen kan testes i forskjellige biologiske systemer og derunder også de følgende:
EKSEMPEL A
Cellulæravsøking for detektering av inhibitorer av p-amyloidproduksjon
Tallrike forbindelser med formel I ovenfor ble prøvet med henblikk på evnen til å inhibere P-amyloidproduksjon i en cellelinje som hadde den svenske mutasjon. Denne søkeanalyse benyttet celler (K293 = human nyrecellelinje) som var stabilt transfektert med genet for amyloidforløperprotein 751 (APP751) inneholdende den doble mutasjon Lys65iMet652 til Asn65iLeu65i (APP751 nummerering) på den måte som er beskrevet i WO 94/10569 og Citron et al.. Denne mutasjon kalles vanligvis den svenske mutasjon og cellene, angitt som "293 751 SWE" ble brakt på Corning 96-brønners plater ved 2-4 x 104 celler pr. brønn i Dulbeccos minimale essentielle medium (Sigma, St. Louis, MO) pluss 10% føtalt bovinserum. Celletallet er viktig for å oppnå P-amyloid ELISA resultater innen det lineære analyseområdet (~0,2 til 2,5 ng pr. ml).
Etter inkubering over natten ved 37°C i en inkubator ekvilibrert med 10% karbondioksyd, ble mediet fjernet og erstattet med 200 ml av en forbindelse med formel I (medikament) inneholdende medium pr. brønn for en to timers forbehandlingsperiode og cellene ble inkubert som ovenfor. Medikamentforråd ble fremstilt i 100% dimetylsulfoksyd slik at, ved medikamentsluttkonsentrasjonen ved behandlingen, konsentrasjonen av dimetylsulfoksyd ikke overskred 0,5% og vanligvis var lik 0,1%.
Ved slutten av forbehandlingsperioden ble mediet fjernet nok en gang og erstattet med friskt medikamentholdig medium som ovenfor og cellene ble inkubert ytterligere to timer. Etter behandling ble platene sentrifugert i en Beckman GPR ved 1200 opm i fem minutter ved romtemperatur for å pellitisere cellulærdebris fra det kondisjonerte medium. Fra hver brønn ble 100 ul kondisjonert medium eller egnede fortynninger derav overført til en ELISA-plate som på forhånd var belagt med antistoff 266 (P. Seubert, "Nature" (1992) 359:325-327) mot aminosyrer 13-28 av p-amyloidpeptid som beskrevet i WO 94/10569<8> og lagret ved 4°C over natten. En ELISA-analyse som benyttet merket antistoff 3D6 (P. Seubert, "Nature" (1992) 359:325-327) mot aminosyrer 1-5 av P-amyloidpeptid ble kjørt den neste dag for å måle mengden produsert b-amyloidpeptid ble kjørt den neste dag for å måle mengden produsert P-amyloidpeptid.
Cytotoksisitetseffekter for forbindelsene ble målt ved en modifikasjon av metoden ifølge Hansen et al. Til cellene som var tilbake i vevkulturplatene ble det satt 25 jxl av en 3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromid (MTT) (Sigma, St. Louis, MO) forrådsoppløsning (5 mg/ml) til en sluttkonsentrasjon på 1 mg/ml. Celler ble inkubert ved 37°C i en time og cellulær aktivitet ble stanset ved tilsetning av et likt volum MTT lyseringsbuffer (20% v/v natriumdodecylsulfat i 50% dimeetylformamid, pH 4,7). Fullstendig ekstrahering ble oppnådd ved tysting over natten ved romtemperatur. Differansen i OD562nm og ODesonm ble målt i en UVmax mikroplateleser fra Molecular Device's som en indikator på cellelevedyktigheten.
Resultatene av P-amyloidpeptid ELISAa ble tilpasset en standard kurve og uttrykt som ng/ml P-amyloidpeptid. For å normalisere for cytotoksisitet ble disse resultater dividert med MTT-resultatene og uttrykt som en prosentandel av resultatene fra en medikamentfri kontroll. Alle resultater er gjennomsnitt og standard avvik av minst seks replikatanalyser.
EKSEMPEL B
In vivo suppresjon av P-amyloidpeptidfrigivning og/eller syntese
Dette eksempel illustrerer hvordan forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan testes for in vivo suppresjon av P-amyloidpeptidfrigivning og/eller syntese. For disse forsøk ble 3 til 4 måneder gamle PDAPP-mus benyttet (Games et al., (1995) "Nature" 373:523-527). Avhengig av hvilken forbindelse som ble testet, formulerer forbindelsen vanligvis ved mellom 1 og 10 mg/ml. På grunn av de lave oppløselighetsfaktorer for forbindelsene kan de formuleres med forskjellige bærere som maisolje (Safeway, South San Francisco, CA); 10% etanol i maisolje; 2-hydroksypropyl-P-cyklodekstrin (Research Biochemicals International, Natick MA); og karboksy-metyl-cellulose (Sigma Chemical Co., St. Louis MO).
Musene doseres subkutant med en nål nr. 26 og 3 timer senere eutaniseres dyrene ved CO2 narkose og blodet trekkes av ved kardial punktering ved bruk av 1 cm<3> 25G 5/8" tuberkulinsprøyte med nål belagt med en oppløsning av 0,5 M EDTA ved pH 8,0. Blodet anbringes i et Becton-Dickinson vakutainerrør inneholdende EDTA og slynges ned i 15 minutter ved 1500 x g ved 5°C. Musehjernene fjernes deretter og cortex og hippcampus dissekteres og anbringes på is.
1. HJERNE ANALYSE
For å preparere hippocampal- og kortikalvev for enzymtilknyttet immunosorbent-analyser (ELISAer) ble hvert hjerneområde homogenisert i 10 volumer iskald guanidinbuffer 85,0 M guanidin-HCl, 50 nM Tris-HCl, pH 8,0) ved bruk av en Kontes motorisert pistill (Fischer, Pittsburgh PA). Homogenatene vugges forsiktig på en roterende plattform i tre til fire timer ved romtemperatur og lagres ved -20°C før kvantitering av P-amyloid.
Hjernehomogenatene fortynnes 1:10 med iskald kaseinbuffer (0,25% kasein, fosfatbufret saltoppløsning (PBS), 0,05% natriumazid, 20 ug/ml aprotinin, 5 mm EDTA, pH 8,0, 10 ug/ml leupeptin), for derved å redusere sluttkonsentrasjonen av guanidin til 0,5 M før sentrifugering ved 16.000 x g i 20 minutter ved 4°C. Prøvene fortynnes videre hvis nødvendig for å oppnå et optimalt område for ELIS A-målingene ved tilsetning av kaseinbuffer med tilsatt 0,5 M guanidinhydroklorid. P-amyloidstandardene (1-40 eller 1-42 aminosyrer) ble preparert slik at sluttpreparatet tilsvarte 0,5 M guanidin i nærvær av 0,1% bovinserumalbumin (BSA).
Den totale P-amyloidsandwich ELISA som kvantiterer både P-amyloid (aa 1-40) og P-amyloid (aa 1-42) består av to monoklonale antistoffer (mAb) mot P-amyloid. Oppfangingsantistoffet, 266 (P. Seubert, "Nature" (1992) 359:325-327), er spesifikt for aminosyrene 13-28 av p-amyloid. Antistoffet 3D6 (Johnson-Wood et al., "PNAS USA"
(1997) 94:1550-1555), som er spesifikt for aminosyrene 1-5 i P-amyloid, biotinyleres og tjenes som rapportørantistoff i analysen. 3D6 biotinyleringsprosedyren benytter produsentenes (Pierce, Rockford IL) protokoll for NHS-biotinmerking av immunoglobuliner bortsett fra at det benyttes 100 mm natriumbikarbonatbuffer pH 8,5. 3D6-antistoffer gjenkjenner ikke utskilt amyloidforløperprotein (APP) eller fullengde APP, men detekterer kun P-amyloidspecier med en aminoterminal aspartinsyre. Analysen har en nedre sensitivitetsgrense på 50 pg/ml (11 pM) og viser ingen kryssreaktivitet til det endogene murin P-amyloidpeptid ved konsentrasjoner opp til 1 ng/ml.
Konfigurasjonen av denne sandwich ELISA som kvantiterer nivået av P-amyloid (aa 1-42) benytter mAb 21F12 (Johnson-Wood et al., "PNAS USA" (1997) 94:1550-1555) som gjenkjenner aminosyrer 33-42 av p-amyloid) som innfangingsantistoff). Biotinylert 3D6 er også rapportørantistoffet i denne analyse som har en nedre sensitivitetsgrense på
-125 pg/ml (28 pM).
266- og 21F12-innfangings mAbs'ene er belagt med 10 ug/ml i 96 brønners immunoanalyseplater (Costar, Cambridge MA) over natten ved romtemperatur. Platene beluftes så og blokkeres med 0,25% human serumalbumin i PBS-buffer i minst 1 time ved romtemperatur og lagres så i desikator ved 4°C til bruk. Platene rehydratiseres med vaskebuffer (Tris-bufret saltoppløsning, 0,05% Tween 20) før bruk. Prøvene og standarder settes til platene og inkuberes over natten ved 4°C. Platene vaskes tre ganger med vaskebuffer mellom hvert analysetrinn. Den biotinylerte 3D6, fortynnet til 0,5 ug/ml i kaseininkuberingsbuffer (0,25% kasein, PBS, 0,05% Tween 20, pH 7,4) inkuberes i brønn i 1 time ved romtemperatur. Avidin-HRP (Vector, Burlingame CA) fortynnet 1:4000 i kaseininkuberingsbuffer settes til brønnene i 1 time ved romtemperatur. Det kolormetriske substrat, Slow TMB-ELISA (Pierce, Cambridge MA) tilsettes og tillates å reagere i 15 minutter hvoretter den enzymatiske reaksjonen stanses ved tilsetning av 2 N H2SO4. Reaksjonsproduktet kvantifiseres ved bruk av en Molecular Devices Vmax (Molecular Devices, Menlo Park CA) som måler differansen i absorbans ved 450 nm og 650 nm.
2. BLODANALYSE
EDTA-plasma fortynnes 1:1 i prøvefortynner (0,2 g/l natriumfosfat-H^O (monobasisk, 2,16 g/l natriumfosfat-7H20 (dibasisk), 0,5 g/l timerosal, 8,5 g/l natriumklorid, 0,5 ml Triton X-405, 6,0 g/l globulinfritt bovinserumalbumin; og vann). Prøvene og standardene i prøvefortynner analyseres ved bruk av den totale (3-amyloidanalyse (266 oppfanger/3D6 rapportør) som beskrevet ovenfor for hjerneanalysen bortsett fra at prøvefortynneren ble benyttet i stedet for de beskrevne kaseinfortynnere.
Ut fra den ovenfor angitte beskrivelse kan det foretas tallrike modifikasjoner og forandringer i sammensetninger og metoder slik fagmannen vil vite. Alle slike modifikasjoner er ansett å ligge innenfor rammen av de vedlagte krav.
Claims (2)
1.
Forbindelse, karakterisert ved formel (I), N-((S)-2-hydroksy-3-metyl-butyryl)-l-(L-alaninyl)-(S)-l-amino-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3 -benzazepin-2-on,
2.
Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter en forbindelse ifølge krav 1 og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US24955200P | 2000-11-17 | 2000-11-17 | |
PCT/US2001/027799 WO2002047671A2 (en) | 2000-11-17 | 2001-11-05 | Lactam compound to inhibit beta-amyloid peptide release or synthesis |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20032236D0 NO20032236D0 (no) | 2003-05-16 |
NO20032236L NO20032236L (no) | 2003-07-10 |
NO324324B1 true NO324324B1 (no) | 2007-09-24 |
Family
ID=22943982
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20032236A NO324324B1 (no) | 2000-11-17 | 2003-05-16 | Laktamforbindelse samt farmasoytisk sammensetning inneholdende denne |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20050261495A1 (no) |
EP (1) | EP1341531B1 (no) |
JP (1) | JP4116437B2 (no) |
KR (1) | KR100819679B1 (no) |
CN (1) | CN1486184A (no) |
AR (1) | AR035927A1 (no) |
AU (2) | AU2002243192B2 (no) |
BR (1) | BR0115427A (no) |
CA (1) | CA2427227C (no) |
CY (1) | CY1106366T1 (no) |
CZ (1) | CZ20031351A3 (no) |
DE (1) | DE60126132T2 (no) |
DK (1) | DK1341531T3 (no) |
DZ (1) | DZ3453A1 (no) |
EA (1) | EA005954B1 (no) |
EC (1) | ECSP034600A (no) |
ES (1) | ES2278804T3 (no) |
HK (1) | HK1059731A1 (no) |
HR (1) | HRP20030383B1 (no) |
HU (1) | HU228117B1 (no) |
IL (2) | IL155960A0 (no) |
MX (1) | MXPA03004292A (no) |
MY (1) | MY134559A (no) |
NO (1) | NO324324B1 (no) |
NZ (1) | NZ525854A (no) |
PE (1) | PE20020802A1 (no) |
PL (1) | PL212199B1 (no) |
PT (1) | PT1341531E (no) |
SI (1) | SI1341531T1 (no) |
SK (1) | SK288065B6 (no) |
TW (1) | TWI305204B (no) |
UA (1) | UA74849C2 (no) |
WO (1) | WO2002047671A2 (no) |
ZA (1) | ZA200303789B (no) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA74849C2 (en) * | 2000-11-17 | 2006-02-15 | Lilly Co Eli | Lactam |
US7468365B2 (en) | 2000-11-17 | 2008-12-23 | Eli Lilly And Company | Lactam compound |
WO2006109729A1 (ja) | 2005-04-08 | 2006-10-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | ピリジルメチルスルホン誘導体 |
US8362075B2 (en) | 2005-05-17 | 2013-01-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer |
EP1985615A4 (en) * | 2006-01-31 | 2011-12-14 | Api Corp | PROCESS FOR PRODUCTION OF BENZAZEPINONE |
EP2121633A2 (en) | 2007-02-12 | 2009-11-25 | Merck & Co., Inc. | Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions |
CL2008002060A1 (es) * | 2007-07-16 | 2008-11-21 | Wyeth Corp | Compuestos derivados de sulfonamida, inhibidores de la produccion de beta amiloide; metodo de preparacion; composicion farmaceutica; kit farmaceutico; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como alzheimer, angiopatia amiloide, sindrome de down, entre otras. |
US8188069B2 (en) | 2007-08-14 | 2012-05-29 | Eli Lilly And Company | Azepine derivatives as gamma-secretase inhibitors |
TW200920362A (en) | 2007-09-11 | 2009-05-16 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Alkylsulfone derivatives |
PT2222636E (pt) | 2007-12-21 | 2013-07-16 | Ligand Pharm Inc | Moduladores seletivos de recetores de andrógeno (sarms) e suas utilizações |
WO2009128057A2 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-22 | UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al | Psycho-pharmaceuticals |
WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
NZ599343A (en) | 2009-10-14 | 2014-05-30 | Merck Sharp & Dohme | Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof |
WO2011163330A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
US8518907B2 (en) | 2010-08-02 | 2013-08-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
RU2624045C2 (ru) | 2010-08-17 | 2017-06-30 | Сирна Терапьютикс,Инк | ОПОСРЕДУЕМОЕ РНК-ИНТЕРФЕРЕНЦИЕЙ ИНГИБИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ ВИРУСА ГЕПАТИТА B (HBV) С ПРИМЕНЕНИЕМ МАЛОЙ ИНТЕРФЕРИРУЮЩЕЙ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ (миНК) |
WO2012030685A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
WO2012036997A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Schering Corporation | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
WO2012040444A2 (en) * | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of patients with incipient alzheimer's disease |
WO2012058210A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA) |
EP2654748B1 (en) | 2010-12-21 | 2016-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
WO2013063214A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
CN102690231B (zh) * | 2012-04-11 | 2014-07-09 | 南京友杰医药科技有限公司 | 治疗阿尔茨海默病潜在药物司马西特的合成方法 |
EP3358013B1 (en) | 2012-05-02 | 2020-06-24 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
EP3970725A1 (en) | 2012-09-07 | 2022-03-23 | Massachusetts Eye & Ear Infirmary | A gamma secretase inhibitor for treating hearing loss |
US9233979B2 (en) | 2012-09-28 | 2016-01-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are ERK inhibitors |
PT2925888T (pt) | 2012-11-28 | 2017-12-13 | Merck Sharp & Dohme | Composições e métodos para tratamento do cancro |
CA2895504A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors |
WO2014120748A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
WO2014171434A1 (ja) | 2013-04-19 | 2014-10-23 | 国立大学法人岡山大学 | アミロイドβ蛋白質により誘発される認知障害の治療剤およびアルツハイマー病治療薬、ならびにこれらに関連する治療方法および病態解析方法 |
US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
EP3613418A1 (en) | 2014-01-17 | 2020-02-26 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for modulating hormone levels |
US11370823B2 (en) | 2014-10-29 | 2022-06-28 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Efficient delivery of therapeutic molecules to cells of the inner ear |
EP3458076A4 (en) | 2016-05-16 | 2020-01-22 | The General Hospital Corporation | HUMAN RESPIRATORY STEM CELLS IN BREEDING LUNG EPITHEL |
US10947234B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-03-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 inhibitors |
US11590152B2 (en) | 2018-01-26 | 2023-02-28 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Treatment of hearing loss |
WO2020033282A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
EP3833667B1 (en) | 2018-08-07 | 2024-03-13 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
KR20220123229A (ko) | 2019-12-17 | 2022-09-06 | 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 | Prmt5 억제제 |
US20240116945A1 (en) | 2022-09-02 | 2024-04-11 | Merck Sharp & Dohme Llc | Exatecan-derived topoisomerase-1 inhibitors pharmaceutical compositions, and uses thereof |
WO2024091437A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Merck Sharp & Dohme Llc | Exatecan-derived adc linker-payloads, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20000069654A (ko) * | 1996-12-23 | 2000-11-25 | 엘란 파마슈티칼스, 인크. | 시클로알킬, 락탐, 락톤 및 관련 화합물, 그의 약제학적 조성물및 그를 사용한 β-아밀로이드 펩티드의 방출 및(또는) 합성억제 방법 |
JP2002518481A (ja) * | 1998-06-22 | 2002-06-25 | エラン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | β−アミロイドペプチドの放出および/またはその合成を阻害するための化合物 |
EP1230220A1 (en) * | 1999-11-09 | 2002-08-14 | Eli Lilly And Company | Beta-aminoacid compounds useful for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis |
UA74849C2 (en) * | 2000-11-17 | 2006-02-15 | Lilly Co Eli | Lactam |
UA77165C2 (en) * | 2000-11-17 | 2006-11-15 | Lilly Co Eli | (n)-((s)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(l-alaninyl)-(s)-1-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one dihydrate, processes for manufacturing and pharmaceutical composition |
ATE405577T1 (de) * | 2000-11-17 | 2008-09-15 | Lilly Co Eli | Lactam dipeptid und dessen verwendung zur inhibierung der beta-amyloid peptid frisetzung |
-
2001
- 2001-05-11 UA UA2003054408A patent/UA74849C2/uk unknown
- 2001-11-05 SI SI200130701T patent/SI1341531T1/sl unknown
- 2001-11-05 CA CA2427227A patent/CA2427227C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-05 US US10/416,771 patent/US20050261495A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-05 CN CNA018221009A patent/CN1486184A/zh active Pending
- 2001-11-05 WO PCT/US2001/027799 patent/WO2002047671A2/en active IP Right Grant
- 2001-11-05 HU HU0301842A patent/HU228117B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 DK DK01989070T patent/DK1341531T3/da active
- 2001-11-05 EA EA200300580A patent/EA005954B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 BR BR0115427-3A patent/BR0115427A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 CZ CZ20031351A patent/CZ20031351A3/cs unknown
- 2001-11-05 ES ES01989070T patent/ES2278804T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-05 NZ NZ525854A patent/NZ525854A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 KR KR1020037006721A patent/KR100819679B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 EP EP01989070A patent/EP1341531B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-05 AU AU2002243192A patent/AU2002243192B2/en not_active Ceased
- 2001-11-05 IL IL15596001A patent/IL155960A0/xx unknown
- 2001-11-05 JP JP2002549245A patent/JP4116437B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-05 PT PT01989070T patent/PT1341531E/pt unknown
- 2001-11-05 DE DE60126132T patent/DE60126132T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-05 SK SK559-2003A patent/SK288065B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 PL PL362688A patent/PL212199B1/pl unknown
- 2001-11-05 MX MXPA03004292A patent/MXPA03004292A/es active IP Right Grant
- 2001-11-05 AU AU4319202A patent/AU4319202A/xx active Pending
- 2001-11-05 DZ DZ013453A patent/DZ3453A1/fr active
- 2001-11-12 TW TW090128005A patent/TWI305204B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-11-14 AR ARP010105312A patent/AR035927A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-15 MY MYPI20015236A patent/MY134559A/en unknown
- 2001-11-16 PE PE2001001142A patent/PE20020802A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-05-13 EC EC2003004600A patent/ECSP034600A/es unknown
- 2003-05-14 HR HR20030383A patent/HRP20030383B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-05-15 IL IL155960A patent/IL155960A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-15 ZA ZA200303789A patent/ZA200303789B/en unknown
- 2003-05-16 NO NO20032236A patent/NO324324B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-02-20 HK HK04101245A patent/HK1059731A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-09 CY CY20071100331T patent/CY1106366T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO324324B1 (no) | Laktamforbindelse samt farmasoytisk sammensetning inneholdende denne | |
AU2002243192A1 (en) | Lactam compound to inhibit beta-amyloid peptide release or synthesis | |
US7468365B2 (en) | Lactam compound | |
NO325217B1 (no) | Laktamforbindelse, fremgangsmate for dets fremstilling samt farmasoytisk sammensetning inneholdende nevnte forbindelse | |
AU2002224321A1 (en) | Lactam compound | |
JP2004521084A5 (no) | ||
EP1345955B1 (en) | Lactam dipeptide and its use in inhibiting beta-amyloid peptide release | |
US20040077627A1 (en) | Lactam compound | |
NZ525365A (en) | Lactam compound |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |