HU228117B1 - Lactam compound, pharmaceutical composition containing it and use of it for producing pharmaceutical composition - Google Patents
Lactam compound, pharmaceutical composition containing it and use of it for producing pharmaceutical composition Download PDFInfo
- Publication number
- HU228117B1 HU228117B1 HU0301842A HUP0301842A HU228117B1 HU 228117 B1 HU228117 B1 HU 228117B1 HU 0301842 A HU0301842 A HU 0301842A HU P0301842 A HUP0301842 A HU P0301842A HU 228117 B1 HU228117 B1 HU 228117B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- reaction
- compound
- amino
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- -1 Lactam compound Chemical class 0.000 title description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 64
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 17
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 14
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 14
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 9
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 7
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 6
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 4
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 4
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 4
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- AYQMNFRCBKOMIA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepin-2-one Chemical compound O=C1C=CC=C2C=CC=CC2=N1 AYQMNFRCBKOMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 3
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 3
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- NGEWQZIDQIYUNV-BYPYZUCNSA-N (S)-2-hydroxy-3-methylbutyric acid Chemical compound CC(C)[C@H](O)C(O)=O NGEWQZIDQIYUNV-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQMNGUBESXRABM-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,5,5a,6-hexahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCCC2CC=CC=C21 OQMNGUBESXRABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWLQIRDZHGFUQA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,5,5a,6-hexahydro-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1C(NCCC2C1=CC=CC2)=O VWLQIRDZHGFUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRVRAYIYXRVAPR-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCCC2=CC=CC=C21 HRVRAYIYXRVAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJZLANUAMGHEGO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)CC=CC2=CC=CC=C21 FJZLANUAMGHEGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000976924 Inca Species 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N isoamyl acetate Chemical compound CC(C)CCOC(C)=O MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N n-methylphenethylamine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=C1 SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- YMXHPSHLTSZXKH-RVBZMBCESA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoate Chemical compound C([C@H]1[C@H]2NC(=O)N[C@H]2CS1)CCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O YMXHPSHLTSZXKH-RVBZMBCESA-N 0.000 description 1
- CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WUYVQJOTPXVUIS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydro-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1=CNC(=O)CC2=CC=CC=C21 WUYVQJOTPXVUIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUMIEJNVCICTPJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxy-n-methylethanamine Chemical compound CNCC(OC)OC HUMIEJNVCICTPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWVMYAWMFTVYED-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical compound C1CNCCC2=CC=CC=C21 MWVMYAWMFTVYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNNZINNZIQVULG-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethylbenzene Chemical compound ClCCC1=CC=CC=C1 MNNZINNZIQVULG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical group BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FABVMBDCVAJXMB-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1C=O FABVMBDCVAJXMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVMQJWDMZWHTEQ-UHFFFAOYSA-N 3-benzazepin-2-one Chemical compound C1=NC(=O)C=C2C=CC=CC2=C1 FVMQJWDMZWHTEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde Chemical class OC[C@@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000031124 Dementia Alzheimer type Diseases 0.000 description 1
- 241001649081 Dina Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYSTTGEUGPKIP-UHFFFAOYSA-N OC=1C=C(C=O)C=C(C1)[N+](=O)[O-].[N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(C=O)=C1)O Chemical compound OC=1C=C(C=O)C=C(C1)[N+](=O)[O-].[N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(C=O)=C1)O GWYSTTGEUGPKIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 Chemical compound O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical class CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001295 alanines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 108010064539 amyloid beta-protein (1-42) Proteins 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N azepin-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CC=N1 DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N biotin Natural products N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 1
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000037029 cross reaction Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117955 isoamyl acetate Drugs 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCFQPTYMRQWBLK-UHFFFAOYSA-N n-diazo-2,3,4-tri(propan-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S(=O)(=O)N=[N+]=[N-])C(C(C)C)=C1C(C)C LCFQPTYMRQWBLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003870 salicylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- HIBSLSVEINBRRN-UHFFFAOYSA-N sulfuryl diazide;toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1.[N-]=[N+]=NS(=O)(=O)N=[N+]=[N-] HIBSLSVEINBRRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Laktam vegyület, a vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény és alkalmazása gyógyszerkészítmény előállítására.
A jelen találmány tárgyát a béta-aniíloíd pepiid felszabadulását és/vagy szintézisét gátló vegyületek képezik.
Bizonyos laktámok, amik gátolják a béta-amiloid pepiid félszabadulását és/vagy szintézisét, jól használhatók az Alzheimer kór kezelésében, ezeket a PCT Application No. PCT/US97/22986
A jelen találmány szerinti vegyület, az (N)-((S)~2bidroxi-3metil-hutíríl}- l-(L-alaninil)~(Sj-1 -amino-3-metil-(2,3,4, .5)-tetrahid~ ro~(lH)-3-benzazepin-2-on jól használható a béta-amiloid peptid felszabadulásának és/vagy szintézisének gátlására, és ennek mint előnyös hatékonysági és biztonságossági tulajdonságai vannak.
A. jelen találmány tárgyát az (N)-((S)-2-hidroxí-3-metílbutiríl)-! -(L-alanmil)-(S)-l-amíno~3-metíl-.(2,3,4,5)-tetrahidro~ ÍlH)-3-benzazepin-2-on vegyület képezi.
A jelen találmány egyik megvalósítási módja szerint a jelen találmány tárgya eljárás a béta-amiloid peptid felszabadulásának és/vagy szintézisénak gátlására, ami abból áll. hogy hatékony mennyiséget adunk be az (N)-(fS)-2-bid.roxi-3-metil-butirü):-l-(Lalaninil)-(S)-1 -amíno-3-mebl-(2,3,4,5)-tetrahidro-( 1 H)-3-benzazé~ pin-2-on vegyületből, Egy kiemelt megvalósítási mód szerint a ·\ jelen találmány tárgya eljárás az Alzheimer kór kezelésére, ami abból áll, hogy az ilyen kezelésre szoruló betegnek hatékony7 mennyiséget adunk be az (N}:-((S|-2-hidroxi-3-'metil-butírÍl)~l~(L·alaninü)-(S)-l-amino-3-metil-(2,3,4,5)-tetráh.ídro-(lH)-3-benzazepin-2-on vegyűletbot A jelen találmány tárgya továbbá eljárás az Alzheimer kór továbbfejlődésének megelőzésére vagy gátlása, ami abból áll, hogy az ilyen kezelésre szoruló betegnek hatékony mennyiséget adunk be az (N)-((S|-2-hidroxí-3-metil-butíríl)-l-(L~ alanil):-(S)·- l-a.mmO3-metil-(2,3;Í4;S}-tetrahidro-(lH)-benzazepm2~on vegyületből.
tárgya egy gyógyászati készítmény, ami az (N)-((S)-2-hidroxi-3·metil-butiril}-l-(L-aIaninil):~(S):-l~amino-3~metil(2,3.J4,5)“tetrahÍdro-{lH)-3-benzazepin-2-on vegyületet és egy gyógyászatilag elfogadható higítószert tartalmaz. Ezek a készítmények jól használhatók a béta-amiloid pepiid felszabadulásának. és/vagy szintézisének .gátlásában, beleértve az Alzheimer kör kezelését ís.
Az alábbiakban megadjuk a leírásban használt szakkifejezések jelentését.
Az ,,ee” vagy „enantiomer fölösleg* szakkifejezés arra a százalékra utal, amivel az egyik enantiomer, az Ei fölöslegben van. egy mindkét enantiomert tartalmazó keverékben (Ei+Ea), és a következő egyenlettel lehet kiszámítani:
((Ei:-E2HEi*B2$*löO%=ee.
XX *Χ
X * X X +
Amint az a szakterületen jól ismert, az enantíomer fölösleg meghatározható a. vegyületek vagy azok származékai kapilláris elektroforézísével és királis BPLC-jéveL
A továbbiakban a Cahn-Prelog-Ingold jelöléseket, azaz az (R) és (8) jelölést, valamint az L és D jelölést használjuk, a glleeraldehid ízomerjeíbez viszonyítva, ha egy specifikus izomerekre hivatkozunk.
A jelen találmány szerinti vegyületek az alábbiakban ismertetett módon állíthatók elő. Az alábbi A reakcióegyenletben az összes szobsztituens jelentése, hacsak külön nem jelezzük az eltérést, ugyanaz, mint amint az előzőkben definiáltunk, és az összes reagens a szakterületen jól ismert és elfogadott.
Az A reakcióegyenlet 1. lépésében a I képletű Nmetilfe.nila.mint acilezzük egy megfelelő biszalkozikarbonilacetát transzfer reagenssel, így kapjuk a 11 általános képletű vegyületet. Az N~metilfenilamin kereskedelmi forgalomban van, és könnyen előállítható 2-brőm- vagy 2~klór-eíílbenzol reagáltatásával, a szakterületen jól ismert és elfogadott körülmények között. Azt tekintjük megfelelő biszalkoxikarbon.ilaeetát transzfer reagensnek, amiben az R4 jelentése Cj-Cx alkilcsoport, és a biszalkoxikarbonilacetá.t csoportot átviszi a í képletű vegyületre jBen-íshai: Tetrahedron 43, 439-450 (1987)].
Például a I képletű vegyületet reagáltatjuk egy megfelelő biszalkoxikarbonil-ecetsawal, így kapjuk a Π általános képletű vegyületet. Az ilyen kapcsolási reakciók elfogadottak a peptidszintézisben, és az itt használt szintetikus módszerek hasznaibatök. Például jól ismert kapcsoló reagensek, úgymint a ka dümidek használhatók ennek az acilezésnek a megkönnyítésére, a jól ismert adalékanyagok, azaz- például az N-hidrosdszukcinímid, l-hidroxibenztriazol, stb. használatával vagy anélkül. Az ilyen kapcsolási reakciókban gyakran használnak egy alkalmas bázist a reakcióban keletkező sav megkötésére. A használható bázisok közé tartozik például a tríe diám ín, az Ν,Ν-diízopropiletilamín, az N-etilmorfolin és hasonlók. Ezt a reakciót hagyományos módon egy inért apród kus poláros oldószerben, azaz például dimeiilíormamidhan, áiklőrmetánhan, kloroformban, acetonitrilhen, tetrahidrofuránban és hasonlóban hajúak végre. A reakciót tipikus esetben körülbelül 0-60 C'G közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, és ehhez tipikus esetben 1-24 óra kelt A reakció teljes befejeződése után a II általános képletű terméket hagyományos módszerekkel nyerjük ki, beleértve az extrakciót, a kicsapást, a kromatográfiát, a szűrést, a trittirálást, a kristályosítást és hasonlókat.
Egy másik változat szerint például a 1 képletű vegyületet érintkezésbe hozzuk egy megfelelő biszalkoxikarbonil-aeetilkloriddal, így kapjuk a II általános képletű vegyületet. Az ilyen savklorídok könnyen előállíthatök a megfelelő savakból, a szakterületen jól ismert módszerek alkalmazásával, azaz például foszfortriklorid, foszforoxikiorid, foszforpentaklorid, tíonüklorid vagy Qxaiilklorid használatával, kismennyíségu dímedlforniamiddal vagy anélkül, egy inért oldószerben, azaz például tokióiban, díklőrmetánban vagy kloroformban; 0-80 °C közötti * » Ο
hőmérsékleten. A reakciót tipikus esetben körülbelül 1-24 óra hosszat hajtjuk végre. A savklorid izolálható és tisztítható, de •gyakran használható közvetlenül is, izolálással és/vagy tisztítással vagy anélkül Ezekben az acilezési reakciókban gyakran használnak egy megfelelő bázist a reakcióban keletkező sav megkötésére. A megfelelő bázisok közé tartozik például a piridin, a. írietilamm, az N,N~dhzopropilefilaram, az N-metilmorfolin és hasonlók. Á reakciót hagyományosan ínért aprotikus poláros oldószerben, azaz például diklórmetánban, kloroformban, tetrahídrofuránban és hasonlóban hajtjuk végre. A reakciót tipikus esetben körülbelül -20 °C és körülbelül 80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, és tipikus esetben ebhez körülbelül 1-24 óra kell. A reakció teljes lejátszódása után a II általános képletű terméket hagyományos módszerekkel nyerjük ki. beleértve az extrakciőt, a kícsapást, a kromatográfíát, a szűrést, a triturálást, a kristályosítást és hasonlókat.
.gyűletet ciklízálva kapjuk a KI általános képletű vegyűletet.
A II általános képletű vegyűletet például egy savval, azaz például metánszulfonsawal vagy kénsavvai hozzuk érintkezésbe. A reakciót tipikus esetben ügy hajtjuk végre, hogy a. kiválasztott savat használjuk oldószerként. A. reaklánsokat. tipikus esetben először körülbelül -20 CC és körülbelül 80 C'C közötti hőmérsékleten keverjük össze, majd hagyjuk felmelegedni, körülbelül környezeti hőmérséklettől körülbelül 60 °C-ig terjedő hőfokig. A cíklizációs reakcióhoz tipikus esetben körülbelül 12-72 óra szűk* X .*·♦ » » « * A * <· , * · «
V Φ * »«»* X* <» séges. A reakció teljes lejátszódása után a II általános képletü terméket hagyományos módszerekkel nyerjük ki, beleértve az extrakcíőt, a kicsapást, a kromatográfiát, a szűrést, a triturálást, a kristályosítást és hasonlókat.
Az A reakcióegyenlet 3. lépésében a Ifi képletü vegyűletről eltávolítjuk a védőcsoportot, így kapjuk a IV képletü vegyületet.
Az ilyen alkoxikarbonil amin védőcsoportok eltávolítása a szakterületen jól ismert és elfogadott (Frotecting Groups ín örganíe Synthesis, Theodora Greene, 1. és 2. kiadás, WileyInterscience; Ben-íshak Tetraheöron 43, 439-450 (1987)].
A B reakcióegyenlet 1. lépésében egy megfelelő, V általános képletü fenilecetsavat kapcsolunk egy7 megfelelő, VI általános képletü aeetállal, így kapjuk a Vlí általános képletü vegyületet. A V általános képletnek megfelelő fenilecetsavban A2 jelentése aktivált csoport, például -OH, -Cl vagy -Br, Egy megfelelő VI általános képletü ace·tálban Rs jelentése C1-C4 alkilcsoport, .Ezek a kapcsolási reakciók gyakoriak a peptíd-színtézísben és az ott használt szintetikus módszerek használhatók, az A reakcióegyenlet I . lépésében ismertetett módon.
Emellett az A reakcióegyenlet 2. lépésében ismertetett kapcsolást Schotten- Barim körülmények között hajthatjuk végre, a V általános képlet savhalogenidet és egy megfelelő, VI általános képletü acetált egy oldószer-keverékben, azaz például metil-tercbutiléter, etilacetát, tetrahídroíurán, aceton vagy díetiléter és víz. Ezeket a reakciókat egy megfelelő bázissal hajtjuk végre, azaz például nátrium, -hidroxiddal, kálium-hídroridd&l, nátrium-karbo• « V &
náttal, kálium-karbonáttal, nátrium-hidrogénkarbonáttal vagy kálíum-hidrogénkarbonáttal. Λ reakcióelegyet tipikus esetben erősen kevertetjűk vagy rázatjuk, és -20 °C valamint 80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, amihez tipikus esetben körülbelül 1-24 óra keik A reakció teljes lejátszódása után a VII általános képletö vegyületet hagyományos módszerekkel nyerjük ki, beleértve az extrakeíót. a kicsapást, a kromatográfiát, a szűrést, a triturálást, a kristályosítást és hasonlókat.
A B reakcióegyenlet 2. lépésében a VII általános képletö vegyületet eíklízáljuk, így kapjuk a VJI1 képletű vegyületet. Az ilyen ciklizálási reakciót egy savban, azaz például kénsavban hajtjuk végre. A reakciót tipikus esetben úgy hajtjuk végre, hogy a. kiválasztott savat használjuk oldószerként. A reakciót általában körülbelül -20 °C és körülbelül 15Ö °C között hajtjuk végre, amihez tipikus esetben körülbelül 1-24 óra kell. A reakció teljes lejátszódása után a VII általános képletö vegyületet hagyományos módszerekkel nyerjük ki, beleértve az extrakciót, a kicsapást, a kromatográfiát, a. szűrést, a triturálást, a kristályosítást és haA B reakcióegyenlet 3. lépésében a Vili képletö vegyülettel amin- transzfer reakciót haj tunk végre, amivel megkapjuk a IX képletö vegyületet. A B reakcióegyenletben oximálást írunk le. Az ilyen oximálást úgy hajtjuk végre, hogy a VIII képletö vegyűlet enolátját egy oxím-transzfer reagenssel, azaz például egy aikii nitrít észterrel hozzuk érintkezésbe. A Vili képletű vegyűlet enolátját úgy állíthatjuk elő, hogy a VHI képletű vegyületet egy
V*0 * ' «Λ * megfelelő bázissal, azaz például terc-butoxiddai, lítium-diizopropilamiddal, lítium hexametiíszilaziddal, nátrium hexametílsziíazíddal, kálium hexanietílszilazíddal és hasonlókkal reagáltatjuk. Az ilyen oximinálásokat ismertetik a szakirodalomban flásd például Wheeler és mtsai: Organíe Syntheses, Coll. Vöt VI, 8401, amiben ismertetik az izoamil nítrit ketonnal való reakcióját, a kívánt oxim előállítása céljából, A reakciót tipikus esetben egy oldószerben, azaz például tetrahidroíuránban hajtjuk végre. A reakciót általában körülbelül -20 °C és körülbelül 50 °C között hajtjuk végre, amihez tipikus esetben körülbelül 1-24 óra kelt A reakció teljes lejátszódása, után a Vili képletű vegyületet hagyományos módszerekkel nyerjük ki, beleértve az extrakcíót, a leicsapást, a kromatográfiáf, a szűrést, a triturálást, a kristályosítást és hasonlókat.
Egy másik változat szerint egy ilyen amin-transzfer reakciót az azidon keresztül is végrehajthatunk.. Azidot úgy állíthatunk elő, hogy a Vili képletű vegyületet egy azid transzfer reagenssel, azaz például toluolszulibnsav azidda.1 és triízopropítbenzolszulfonii aziddal reagáltatjuk, Ezeket a reakciókat is ismertetik a szakirodalomban [Evans és mtsai: Journal of the American Chemical Society 112, 4011-4030 (1990)[. A reakciót tipikus esetben egy oldószerben, azaz például tetrahidroíuránban hajtjuk végre. A reakciót általában körülbelül -20 °C és körülbelül 50 °C között hajtjuk végre, amihez tipikus esetben körülbelül 1-24 óra kell. A reakció teljes lejátszódása után a Vili képletű vegyületet hagyományos· módszerekkel nyerjük ki, beleértve az
X * » X <>
extrakciót, a kicsapást, a kromatográfiai, a. szűrést, a tríturálá a kristályosítást és hasonlókat.
Amint azt a B reakcióegyenlet 4. lépésében ismertetj ük, egy oximot redukálunk a IV képletű vegyűletté. Ezeket a reakciókat hidrogén és megfelelő katalizátor, azaz például Raney-nikkel vagy palládium katalizátor, úgymint csontszenes palládium használatával hajtjuk végre. A reakciót tipikus esetben oldószerben, azaz például tetrahidrofuránban, etilacetátban vagy alacsony szénatomszámú alkoholokban, úgymint metanolban, etanolban és izopropanolban hajtjuk végre, vagy ecetsavban,, vízben, vizes ammóniában és hasonlókban, valamint ezek keverékében. A reakciót általában, atmoszférikus és 4137 kPa közötti nyomású hidrogén atmoszférában hajtjuk' végre. A reakciót általában körülbelül 20 °C és körülbelül 100 CC között haitiúk vésre, amihez tipikus esetben körülbelül 1-24 óra kell A reakció teljes lejátszódása után a IV általános képletű. vegyületet hagyományos módszerekkel nyerjük ki, beleértve az extrakciót, a kicsapást, a kromatográ.üát, a szűrést, a triturálást, a kristályosítást és hasonlókat.
Egy másik változat szerint az amint egy aziddal visszük át, és az azido-csoportot. redukáljuk. Ezeket a redukciókat az előzőkben ismertetett módon, redukcióval hajtjuk végre.
Az (N)~((S)-2”hídroxí~3-metíl~butiri.l)- l-(L-alaníl)-(S)-l-amino3-metil-(2,3,.4,5)~tetrahidro-(lHj~benzazepm-2-on előállítási eljárásait. a C reakcióegyenletben ismertetjük.
« *
A C reakcióegyenlet 1. lépésében egy megfelelő. IV általános éplet laktám sztereokémiái .rezolváíását ismertetjük, így kapjuk aX képletű laktámot, azaz lényegében tiszta (Sj-l-amánö-3-metil(2,3.4,5)-tetrahídro· (1 HJ~3~benzazepin-2~ont. A jelen találmány szerint lényegében tiszta (Sj-l~amino~3~metil~f2,3,4,5)~tetrahidro~ 3-benzazepin~2~ont lehet előállítani, ami az (S)-enantiomert %-nál, előnyösen 90%-nál, még előnyösebben 95%-nál, és légelőnyösebben 97%-nál nagyobb mennyiségben tartalmazza, iul a. IV általános képletű v a dibenzoiltartarát, (RHri’ő-kámforszulfonsav és (D)-(~)-mandulasav sók frakeionált kristályosításával rezolválhatjuk. Az várható, hogy számos különböző dibenzoiltartarát használható erre a célra. Pontosabban,, azokat a dibenzoil észtereket részesítjük előnyben, amik para helyzetű helyettesítőket tartalmaznak az alábbi csoportokból.; hidrogén, halogén, C1-C4 alkil és C1-C4 alkoxi, és a dip-toluo.il-tart&rátot részesítjük előnyben. A di-p-toluoil-L-tartarátot használjuk az (Sj izomer előállítása céljából.
A jelen találmány szerinti eljárásban a IV általános képletű vegyületet érintkezésbe hozzuk a kiválasztott savval. Általában a kiválasztott sav körülbelül 0,4 mól-ekvivalenstől a nagy fölöslegig terjedő mennyisége használható, ebből a körülbelül 0,4-1,5 mólekvivalenst részesítjük előnyben, illetve a körülbelül 0,5-1,1 mólekvivalenst részesítjük leginkább előnyben.
Az eljárást .tipikus esetben, ügy hajtjuk végre, hogy a savaddíciős sót egy oldatból kristályosítjuk. Pontosabban a következő oldószereket részesítjük előnyben: alacsony szénatomszámú alkoholok, beleértve a metanolt, az etanolt, az npropánok, az izopropanolt, a butanolt, a szek-butanolt, az izobutanolt, a terc-butanolt, az amilalkoholt, az ízoamilalkohoit, a terc-amílalkoholt, a hexánok, a ciklopentanolt és a ciklohexanolt, ezek közül leginkább a metanolt, az etanolt és az izopropanolt részesítjük előnyben.. Egy antí-oldöszer használata, előnyös lehet. A továbbiakban az „anti-oldószer” szakkifejezés olyan oldószert jelent, amiben a só szignifikánsan rosszabbul oldódik mint az oldószerben. Előnyösen, ha egy anti-oldőszert használunk, akkor az elegyedik a kiválasztott oldószerrel. Az alkalmas anti-oldoszerek közé tartoznak az éterek, azaz például a dietíléter, a metil-tere-butil éter és hasonlók, valamint az alacsony szénatomszámű alkíl-aeétátok, azaz például a metilacetát, az etílacetát, az ízopropílacetát, a propílacetát, az izobutil acetát, a szek-butil acetát, a butílaeetát, az amllacetát, az izoamllacetát és hasonlók, valamint az alkánok, azaz például a pentán, hexán, heptán, oiklohexán és hasonlók. Ha a. jelen találmány szerinti eljárást úgy hajtjuk végre, hogy a savaddíciős sót kristályosítjuk a raeém elégyből, akkor vigyázni kell arra, hogy egy anti-oldőszert használjunk, azért, hogy elkerüljük a nemkívánt díasztereomer só kristályosodását.
A kristályosítást tipikus esetben körülbelül 40 °C kiindulási hőmérséklettől a kiválasztott oldószerfek) reilux hőmérsékletéig terjedő hőfokon hajtjuk végre, körülbelül 0,05 mól és körülbelül 0,25 mól kiindulási koncentrációval, A keveréket azután lehűtjük, így kapjuk meg a. sőt. A beoltás előnyös lehet. A khndulásí csapadék körülbelül 4-48 óráig tartó keverése előnyös lehet. A kristályosodó oldatot előnyösen lassan hűtjük le. A kristályosodáshoz az oldatot szobahőmérséklet és körülbelül -20' °C közötti hőfokra hűtjük le. A. sót azután a szakterületen jól ismert, technikával gyűjthetők össze, beleértve a szűrést, a dekán tálast, a centriíugáiást, a bepárlást, szárítást és hasonlókat. A X képietű vegyület használható közvetlenül, a kiválasztott sav savaddíciós sójaként. Egy másik változat szerint felhasználás előtt a X képietű vegyületet izolálhatjuk egy másik savaddícíós só formájában, a sav lecserélése után, vagy bázisként, izolálhatjuk, lúgos körülmények között való exirakeiéval, amint az a szakterületen jól ismert és elfogadott.
Egy előnyben részesített eljárással az (S)-I-amino-3-m.et.il-(2,3,4,5)-tetrahidro- (1 H|-benzazepm-2-on-t lényegében enaníiome-r tisztaságban kapjuk meg, az 1-amíno~3-metil~(2·,3,4,5)tetrahidro-(lH)~benzazepín-2-ont savaddícíós só formájában, egy olyan sőt használva erre a célra, amit a következő csoportból választhatunk ki: di-p-tolil-h-börkosav, (R}~{-)~d~kámíörszulfonsav és (D)-(-)-mandulasav, dinamikus eljárásként, aromás aldehid jelenlétében. A dinamikus eljárásnak az az előnye, hogy az 1amraó-3-metil-(2,3,4,5)- tetrahidro- {1 H)-benzazepin-2-on. a kristályosítás során egyetlen izomerré való konverzión megy át, javul a hozam, és el lehet kerülni egy mellékterméket, ami tartalmazza a nem-kívánt izomert.
Az várható, hogy számos különböző aromás aldehid alkalmas a dinamikus eljáráshoz, és mi azt tapasztaltuk, hogy számos * X
♦.« ♦* különböző aldehid a gyakorlatban különösen jól használható. Specifikusan azt találtuk, hogy a szalicilsavak különösen előnyösek, és a szalicilaldehid, az S-nítro-sz&líeilaldehid és a 3,5diklőrszalicílaldehid különösen jól használható a jelen találmány szerinti dinamikus rezolválási eljárásban.
Ennek megfelelően, ha a jelen találmány szerinti eljárást dina(2,3,4,5htetrahidro-~(lH)-benzazepin-2-ont egy aromás aldehid jelenlétében érintkezésbe hozzuk a kiválasztott savval. A dinamikus rezolváláshoz körülbelül 0,9-1,2 mól ekvivalens savat használunk, ebből a körülbelül 1 mól ekvivalenst részesítjük előnyben. Az aromás aldehidet általában katalitikus mennyiségban használjuk. Tipikus esetben körülbelül 0,5-0,001 mól ekvivalens aromás aldehidet használunk, ebbel a. körülbelül 0,ΙΑ dinamikus eljárást tipikus esetben egy oldószerben hajtjuk végre, az előzőkben ismertetett antí-oldószer nélkül. Az 1amino-3~metil-(2,3,4,5)-tetrahidro-(lH)-benzazepin-2“On, a. kiválasztott sav és az aromás aldehid keverékét kevertetjük, és hagyjuk, hogy lejátszódjon a kívánt izomerré való konverzió. Ezt a. konverziót általában, szobahőmérséklettől az oldószer reflux hőmérsékletéig terjedő hőfokon hajtjuk végre. A konverzióhoz általában 6-48 óra szükséges,
Amint az a szakterületen jártas szakember számára .nyilvánvaló, ha a jelen találmány szerinti, eljárást dinamikus rezolválásként hajtjuk végre, akkor az I-amino-3-metí!-(2,3,4,5)¢4 ♦ X tetrahidro/ 1 H)-benzazepin~2~on savaddícíós sójának használatát bonyolíthatja az izolált termékben levő kísmennyiségű aromás aldehid jelenléte. Tehát a dinamikus rezol válás után az az előnyős, ha az (S)-l-amino^3-metil-(2,3-,4,5}~tetrahidro-(lH).benzazepin-2-ont sócserével izoláljuk, előnyösen sösavas sóként, felhasználás, vagy bázissá való alakítás előtt.
A C reakcióegyenlet 2. lépésében ismertetjük egy megfelelő, PgXH-CHCH.3-C(O)-A képietü amino-védett alanin és egy megfelelő, X képietü laktam kapcsolását A megfelelő amino-védett alaninban a Pg jelentése egy amino védőcsoport, konfigurációja L, és A jelentése aktiváló csoport, például -OH vagy -Cl, és képes kapcsolódni a X képietü vegyület aminocsoportjához. Az ilyen amino-védett alaninok könnyen hozzáférhetők a szakterületen jártas szakember számára.
C reakcióegyenlet 2. lépésében ismertetett kapcsolási magában foglal egy olyan reakciót, amit hagyományosan a peptid-szintézis során alkalmaznak, és az itt használt szintetikus módszerek is alkalmazhatók. Ezeket a módszereket az A reakcióegyenlet 1. lépésében ismertetjük.
A C reakcióegyenlet 3. lépésében ismertetjük a XI képietü vegyület védőcsoport-mentesítését, így kapjuk a XII képietü vegyületet. Az amino védőcsoportok ilyen védőcsoport-mentesítése a szakterületen jól ismert és elfogadott.
A C reakcióegyenlet 4. lépésében ismertetjük egy megfelelő, XIII képietü vegyület, (CH3)2€H~€HÖH-€(0)Ai, és a XII képietü vegyület kapcsolási reakcióját, amivel megkapjuk a XVI képietü vegyületet. A XIII képletű vegyület S-ízomerje kereskedelmi forgalomban van, és a szakterületen jól ismert, beleértve a PCT/US97/22986 számú PCT szabadalmi bejelentés (benyújtva: 1997. december 22.}. A 3. lépésben ismertetett kapcsolási reakciót a ΧΠΙ képletű savval hajtjuk végre (olyan vegyüíetek, amikben Ai jelentése -011 csoport}, vagy az ezekből származó savhalogenidekkel (olyan vegyüíetek, amikben Aj jelentése -Cl vagy -Br), ahhoz hasonló módszerrel, amit az A reakcióegyenlet
1. lépésében ismertettünk.
A XVI képletű vegyület előállításának egy alternatív módszerét ismertetjük a C reakcióegyenlet 5. lépésében, ami egy megfelelő, X képletű vegyület, egy megfelelő, XIV képletű vegyület, és a (CH3}2-CH-CHOH-C(O}-NH CHCFÍ3 kapcsolási reakcióját mutatja be, ezzel közvetlenül előállítva a. XVI képletű vegyületet. Egy megfelelő, X képletű vegyületet ismertetünk a 2. lépésben. Egy megfelelő, XIV képletű vegyüleíben ugyanaz a sztereokémia, mint a XVI képletű végtermékben.
A XIV képletű vegyületet könnyen előállíthatjuk, ha karboxi-védett ammosavakat (HgX-CHCH3-C(O}OPgi) kapcsolunk a XIII képletű vegyületekkel, az előzőkben Ismertetett módon. Ismét azt kell mondanunk, hogy ezek a kapcsolási reakciók a szakterületen jól ismertek, és lehetővé teszik a termék előállítását, ami a, védőcsoport eltávolítása után biztosítja a XIV
A XVI képletű vegyület számos különböző technikával izolálható és tisztítható, beleértve a kristályosítást. Az oldatból φ* való kristályosítási és az iszapolási technikák használhatók. Fontosabban. a jelen találmány szerinti vegyület előállítható, számos különböző vízmentes és vizes oldószerből. A megfelelő oldószerek közé tartozik az aeeton, az alacsony szénatornszámű alkoholok (mint például a metánok etanol és hopropanol), az ecetsav és az acetonitril. vízzel és etilacetáttal, vagy ezek nélkül, dietiléter és metil-tere-butiléter, A gyakorlatban azt találtuk, hogy a. vizes aeeton az előnyős. Egy adott vizes oldószer esetében, a használt víz mennyisége függ az (N)-((S)-2-hidroxi~3~metíí~butiril)-l-(Lalaninil)- (S)~ 1 -mnino~3~metil- (2,3,4,5) - tetrahidro- (1H) -3 -benzaze pin-2~onnak az oldószerben a vízhez való relatív oldhatóságától, és attól, hogy kristályosítási vagy iszapolási technikát haszA kristályosítást általában ügy hajtjuk végre, hogy 2-hidroxi-3-metíl-buti.rilJ-1 -(L-alanmilk(S)-1 -amino-3-metil(2,3,4,5)-tetrahidFO~(lli)-3-benzazepin.-2-ont oldjuk egy vizes oldószerben, majd hagyjuk az oldatot lehűlni, több vizet adva hozzá, vagy anélkül, így kapunk szilárd anyagot. A kristályosítást tipikus esetben körülbelül 40 °C és a kiválasztott vizes oldószer reflux-hömérsékletete közötti hőfokon hajtjuk végre. A keveréket azután lehűtjük, így kapjuk a kristályos dihidrátot. A beoltás előnyös leheti A kristályosítási oldatot előnyösen lassan hűljük le. A kristályosításnál az a legjobb, ha a a keveréket szobahőmérklet és -20 °C közötti hőfokra hűtjük.
A jelen találmányt az alábbi, példákkal, és készítményekkel illusztráljuk. Ezek a példák és készítmények: csak az il4 *♦».« V* ** ♦· * * * ' « XX* ** * ** ψ X ♦ * * * <♦« ΦΧΧ «* **
Insztráeiót szolgálják, és nem szándékunk, hogy ezek a. jelen találmányt bármilyen módon korlátozzák.
A példákban és a készítményekben használt szakkifejezések jelentése a. szokásos, normális jelentésük, hacsak külön nem jelezzük az eltérést. Például a szakkifejezés jelentése Celsius fok; a „mmol” szakkifejezés jelentése míllimól vagy millímólok; A „g” szakkifejezés jelentése gramm vagy grammok; a „ml” szakkifea „adóidat” nézés jezés jelentése milliliter vagy miiül jelentése telített vizes nátríum-klorid oldat; a „THF”' szakkifejezés jelentése tetrahidrofurán; a ,,HPLC” szakkifejezés jelentése nagynyomású íölyadékkromatográfía; stb.
1. Példa
Az l-amino-3-metil-<'2,3;4.5)-tefrahidro-(lH)-ber
-2~on szintézisé
1,1 ekvivalens, 15 ml száraz dímetilformamidban levő nátríum-hídroxid szuszpenzióhoz 0,0042 mól 2,3,4,5-tetrahidro-ÍHbenzazepin-2-ont adunk, 10 ml dímetilformamidban készült oldat formájában. Körülbelül 2 ekvivalens metiljodidot adunk hozzá. Amikor a vékonyréteg kromafográfia alapján teljesen lejátszódott a reakció, akkor a. keveréket jégre öntjük, és etilacetátba extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd só-oldattal mossuk. A szerves fázist azután Na2S04-en szárítjuk, megszűrjük, és csökkentett nyomáson töményítjük. A maradékot HPLC-vel tisztítjuk (LC 2000), etílacetát/hexán rendszerrel eluáljuk, így kapjuk a. 3-~metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 B~benzazepín-2-ont, !8 j, ί « *·» * « V Φ φ ♦
Κ»» φφ '» φ «» β » *: ♦ * ekvivalens 3-metil- (2,3,4,5) --tetrahidrof 1 H)~benzazepin~2~ont oldunk tetrahidroiúránhan és 1,2 ekvivalens- izoamílnitritet adunk hozzá. Az elegyet jégfürdőben (3 °C-ra kötjük. Cseppenként 1,1 ekvivalens NaHMDS-t (1 M) adunk hozzá tetrahídrofuFanban. Miután I óra. hosszat, vagy a reakció teljes lejátszó£>
M. az elegyet töményítjük, majd 1 mol/I vizes sósav oldattal savanyítjuk, és etílacetáttal extraháljuk. A szerves részt megszárítjuk, majd töményítjük, így kapjuk a nyers terméket, amit szilikagéi krom&tográfiávái tisztítva kapjuk az lhidroxííminO“3-metiÍ~(2,3,4í5)-tetrahidro~(lH)~benzazepin~2-ont. M+H)> 205,1,
Az 1 -hídroxümino3 -metö- (2,3,4,5) -tetrahidro- (1H)-benzaze-pin-2-ont 20:1 arányú EtOH/NKs elegyben oldjuk, majd bombában. hidrogénezzük, Raney nikkelt és 3447 kPa nyomású hidrogént használva, 100 °C~on, 10 óra hosszat. A kapott keveréket megszűrjük és töményítjük, így kapunk egy olajat, amit szilikagéi kramatográfiával tisztítva. kapjuk a címben szereplő vegyületet.
Az_1 -amíno-3“metil-(2,3,4,51-tetrahidn>“< ÍH)-benzazepin-2-on szintézise
Egy húszliteres Marton lombikhoz 5,52 liter (7 térfogat) MTBE-í, valamint 614 g, 5 mól (N-metUamínojacetaldehid dímetil acetált adunk, hogy szobahőmérsékleten oldatot kapjunk. A nátrium-hidrogénkarbonát oldatát úgy állítjuk elő, hogy 546 g (6,5 mmol) nátrium-Mdrogénkarfoonátot és 6,31 liter (8 térfogat) vizet φ φ adunk a Marton reakció-lombikhoz. Az elegyet 10 °C alá hűtjük és 789 gramm (5 mól) fenilacetíl klorid 789 μΐ MTBE ben készített oldatát adjuk 1 óra alatt, cseppenként, a lehűtött reakciöelegyhez. A hozzáadás után a .reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük. Ebben a stádiumban a HPLC elemzés azt mutatja, hogy a reakció teljesen lejátszódott. A 4 térfogatnyi MTBE-vel végzett extraktív feldolgozást és a vízmentes magnézium -szulfáttal való szárítást köve ti egy rotációs bepárlön való tőményítés, így kapunk 1,1.87 kg (98%) N-metilLN-(2,2dimetoxietil)fenitacetamidot folyadék formájában, (M+H)+ ~ 237,9, Egy ötliteres Morton palackhoz erős nitrogén atmoszférában 1,42 liter .kénsavat és 712 g (3 mól) N-metil-M-(2,2-dimetoxietil)fénilacetamidot adunk cseppenként, ami hőt termel (22 °C~ről 78 °C~ ra). A kapott reakcióelegyet azután 3 óra hosszat 110 c€~on tartjuk:, majd szobahőmérsékletre hütjük és egy hűszliteres Morton palackba visszük át 10 °C-nál kisebb hőmérsékleten a .reakcióelegyet 9,18 liter (5 mol/1) vizes nátrium-hidroxid hozzáadásával leállítjuk. 2*2,85 liter etilaeetáttal végzett extraktív feldolgozás, nátríumsznliattal való szántás után bepárolva kapunk 520 g (73,5%) 3--metii-6,7~díhidro-2H--3--hen2azepm~2ont szilárd anyag formájában. A további tisztításhoz ezt az anyagot MTBE-ből átkristályosithatjuk, így kapunk egy szilárd anyagot, op~81~82 °C; (ΜΉΚ)4·» 174,2.
A 1.13,8 g (0,657 mól) 3-metil-ó,7~dihidro-2'H-3~benzazepin2-on. 0,5 liter tetralndrofuránban készített oldatát 0 °C-ra hűtjük, majd cseppenként 100.75 g (0,86 mól) ízoamil-nitritet adunk hozza. A kapott elegyhez lÁHMDS-t (1 mol/1 tetrahidrofurán oldat, 854 ml, 0,854 mól) adunk, olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 10 °C alatt maradjon. A hozzáadás után a reakcióelegyet 2-3 óra hosszat hagyjuk szobahőmérsékleten kevertetni, miközben a reakció előrehaladását HPLC-vel követjük. A reakció befejeződése után az elegye! 0 öC-ra hűtjük, majd a pH-t 12-ről 2-3-ra állítjuk, vizes HC1 használatával (2 mol/1). A kapott csapadékot 12-16 óra hosszat kevertetjók a szűréssel és szárítással való izolálás előtt, így kapunk 86,3 g (64,9%) 1 -hidro2dímino-3metil-ö,7-dihidro~2H-3-benzazepín-2-ont; op«225~226 °C;
(Mriih-203,0.
gramm (0,173 mól) l-hidroxiimino-3-metil-6,7-dÍhidro~ 2H--3--henzazepm-2-on 525 ml etanolhan készített oldatát tesszük egy autokiávba, csontszenes palládiummal együtt (10%, 3,5 g)> híg sósavas (tömény vizes oldatból 17,5 g, 17 ml vízben) szuszpenzió formájában. A kapott keveréket 50 °C-on és 1723 kPa nyomáson hidrogénezzük, amíg a reakció teljesen lejátszódik. A reakcióelegyet egy celitágyon megszüljük, oldószerként etanolt használva, majd a szűrletet 90 ml-re töményítjük. 350 ml vizet adunk a koncentrátumhoz, majd a kapott oldatot újra töményítjük körülbelül 200 ml-re. A vizes oldathoz 350 ml díklörmetánt adunk, mielőtt a vizes oldat pH-ját 11-1.1,5-re állítjuk 1 mol/1 vizes nátrium-hidroxiddal. A szerves részt elválasztjuk, majd a vizes részt 175 ml diklórmetánnal extraháljuk, A kombinált extraktumokat egy maradékig töményítjük, ami állás közben
Ψ > «X **'' ♦♦ * f h. » «> *♦* :♦·· kristályosodik, így kapjuk a címben sz op - 69-81 “C; (M+Hh = 191,0.
o vés
Az_1 - amino- 3 - metil- (2,3,4,5b d íhídro- Π H l· 3 -benzazepín - 2 -on szintézise
Egy 22 literes Mórién palackba 4;73 liter (8 térfogatnál) diklórmetánt, 591 g (4,33 mól) N-metilfenetilamint és 436,7 g (5,2 mól 4,7.3 liter vízben) nátríum-hidrogénkarbonátot teszünk. Az elegvet 5 °C alá hűtjük, majd 70 perc alatt 513,7 g (4,55 mól) klóracetílklorid 887 ml diklórmetánban készített oldatát adjuk cseppenként a lehűtött elegyhez. A hozzáadás után a H.PLC elemzés azt mutatja., hogy a reakció teljesen lejátszódott. A rétegeket szétválasztjuk, majd a vizes fázist diklónnetánnal extraháljuk. A kombinált szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd rotációs bepárlón tőményítve kapunk 915,7 g (99,8%) .N-metil-N-(2-fenil.etil)-l-klőracetamidot; (M+H)*212,1.
Egy 12 literes palackba nitrogén atmoszférában 883 g: (4,17 mól) N-metil~N-(2-feniletil|- 1-klóracetamidot és 6,18 liter ortodiklórbenzolt teszünk. 1319 g, 10,13 mól) alumíniumkloridot adunk hozzá, ami exoterm reakciót okoz (22-ről 50 c,C-ra melegedés). A kapott reakciőelegyet 165 °C-on tartjuk 2,5 óra hosszat, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és körülbelül 14 óra hosszat ott tartjuk. A reakciőelegyet körülbelül 0 °'C~ra hűtjük, majd 4 részletben 8,86 liter, körülbelül 5 ®C-os vízhez adjuk, hogy ül 40 eC-ra való r ?··>
X * rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist 7,07 liter diklőrmetánnal extraháljuk, majd a rétegeket elválasztjuk. A szerves fázisokat kombináljuk, majd 8,83 liter (1 mol/I) vizes sósavval extraháljuk, utána pedig 7,07 liter telített vizes nátrium-hidrogénkarbonáttal, 'magnézium-szulfáton szántjuk, 88g szílíkagélhez adjuk, majd szilikagél oszlopra visszük (3,53 kg, zsugorított üvegtölcsér 1, diklórmetános szuszpenzióként pakolva. Az oszlopot addig eluáljuk diklönnetánnal, amíg 25 liter összegyűlik, majd etílacetáttal eluáljuk, így kapjuk a terméket. A terméket tartalmazó frakciót bepároljuk, így kapunk 608 gramm (83%) 3-met.ü-(2,3,4,5)tetrahidro-í IH)“3-henzazepin-2-on vörösesbarna szilárd anyagot.
Egy 22 literes lombikban 606 gramm (3,46 mól) 3-metil(2,3,4,5)-tetrahidro-(lHj-3~benzazepin-2-on és 543 gramm (4,35 mól) izoamílnitrit van 7,88 liter tetrahídrofuránban. Az elegyet körülbelül ö ^C-ra hűljük, mielőtt LÍHMD8-t (1 mol/l-es tetrahidrofurán oldat, 4,5 liter, 04,5 mól) adunk hozzá, olyan sebességgel hogv a hőmérséklet körülbelül 7 eC alatt maradion. A hozzáadás után a reakcióelegyet körülbelül 2 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, miközben a reakció lejátszódását HPLC-vel követjük. A reakció teljes lejátszódása után az elegyet körülbelül 0 °C-ra hűtjük, majd a pH-t 2 mol/l-es vizes sósavval körülbelül 12-ről körülbelül 2-1-re állítjuk. A kapott csapadékot körülbelül 6 óra hosszat kevertetjük a szűréssel való izolálás és szárítás előtt, így kapunk 604,7 gramm (85,6%) l-hidroximíno-3metíl- (2,3,4,5)- tetrahidr o - (1H) - 3- benzazepin- 2 ~on t.
»*♦ ««X
625 gramm (3,06 mól) l~hídroximmo~3-~metil-(2s3,4,5)tetrahidro-(lH)-3-benzazepm~2~ont és 15,6 liter 3A eí&nolt elegyítünk. Á kapott elegye! 50 'C-on 1.723 kPa. nyomással hidrogénezzük, erős kevertetés közben, amíg a reakció teljesen lejátszódik (körülbelül 4 óra hosszat), A reakcióelegyet celit-ágyon szűrjük át, oldószerként etanolt használva, majd a szűrletet koncentrálva szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot 6 liter diklórmetánnal kezeljük, és 1 mol/1 vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, amíg a vizes réteg pH-ja 11-11,5 közé nem nő. A keveréket kevertetjük, a fázisokat szétválasztjuk, majd a vizes fázist 2 liter diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfáton szántjuk, szűrjük, majd rotációs hepárlón bepárolva kapunk 477 g címben szereplő vegyületet (81,9%)..
4. Példa
Az ÍSf-1 -am.mo-3-inetil-í2,3,4,5l-tetrahidro-(lH|-benz.azepln-2-on szintézise
1,544 g (8,1.2 mmol) l~amíno-3-metil-(2,3,4,5)•dib.ídro-(lH)3~benzazepín-2-oní 15 ml metanolban óvatosan addig melegítünk, amíg egy oldatot kapunk. Egy másik lombikban 3,12 g (8,08 mmol) di-p-toluoil-1-borkősavat oldunk 15 ml metanolban, majd a meleg amin-oldatba pipettázzuk. Az elegyet melegítjük, ahogy a szilárd anyag kicsapódik. Újabb 30 ml metanolt adunk hozzá, hogy oldatot kapjunk, amit 30-40 percig relluxáltatunk, majd lassan szobahőmérsékletre bűtjük. így kapunk egy szilárd anyagot. Körülbelül 18 óra hosszat kevertetjük, majd a szilárd
Μ anyagot szűréssel kinyerjük, kismennyiségű hideg metanollal öblítjük, így' kapunk 2,.24 g (S)-l-amino-3-metil-(2,3,4,5)-dihidro~ (lH)-3-benzazepin-2-ont {96%-os hozam, 94,7% ee).
11,83 g (20,5 mmol) (S)-l-amin.o-3-metil-.(2,3,4,5}-dihidro~ (lH)-3-benzazepin--2-on di-p-toluoü-l-borkősav sót oldunk 45 ml vizes nátrium-hidroxid oldatban, és 3*25 ml diklőrmetánnal extrahálj ük. Az egyesített diklórmetán fázisokat. 35 ml vizes nátrrum-bídroxid oldattal mossuk, majd sóoldattal, utána vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson való eltávolításával kapjuk a. címben, szereplő vegyületet (3,38 g), színtelen olaj formájában (87%-os hozam, 93,2% ee)„ o . Példa
6,0 gramm (31,5 mmol) l-aminO“3-metil-(2.,3,4,5)-dihídro~ (lH)-3“benzazep.ín“2-ont 75 ml metanolban óvatosan melegítünk, hogy oldatot, kapjunk, majd 12,2 g (31,5 mmol) di-p-toluoil-Lborkősav oldattal elegyítjük. 75 ml meleg metanolban. Az oldatot beoltjuk, ekkor szilárd anyag keletkezik. Újabb 100 ml metanolt adunk, hozzá, és az elegyet kevertetjűk. 18 órás ke verte tés után a. szilárd anyag szűréssel összegyűjtjük, kismennyiségű hideg metanollal öblítjük, így kapunk 6,7 g szilárd anyagot, 18 őrá elteltével a. szilárd anyagot kinyerjük, így kapunk 4,4 g (5)-1ami.no-3~metil~(2,3í4,5)~tetrabídro-(lH)-benzazepin-2-o.nt, A bázis * ♦ * * * * *'*'* »«.«· ¢,
4. példában ismertetett módon való izolálásával kapjuk a címben szereplő vegyületet (96% ee).
Az (8)-l-am.ino-3-met.íl-(2,3,4,5)-t.etralúdro-(lH)-benzazepin-2“On szintézise
Egy 22 literes edényben nitrogén atmoszférában. 438 g (2.,3 mól) l--ainnio~3-metíl~(2,3,4,51~dihidro-(lH)-3-benzazepín-2-ont körülbelül 40 °C-ra. melegítünk. így kapunk egy metanolos oldatot (4,38 ml}. Egy másik lombikban 889,7 g (2,3 mól) dí-ptoIuoil-L-borkősavat oldunk 4,38 liter metanolban, és körülbelül °C-ra melegítjük, mielőtt az Í.--ammo-3-metil-(2,3,4?5j-dihÍdro~ •3-benzazepin-2-on oldatot hozzáadjuk. A melegítést lytatjuk, és újabb 6,13 liter metanolt adunk hozzá, mielőtt ez elegyet körülbelül 43 percig refluxáltatjuk, majd lassan szobahőmérsékletre hütve kapunk egy szilárd anyagot. Körülbelül IS óra hosszat kevertetjük, majd a szilárd anyagot szűréssel őszszegyűjtjük, kismennyíségú anyalúggal öblítjük, majd levegőn való szárítás után körülbelül 2 liter etilacetattal öblítjük, így kapunk 561,6 g (8)-l-amino-3-metil~(2,3,4,5}-tetrahidro-(lH)benzazepin-2-on dÍ~p~toluoil-L-borkősavas sőt. Az (SJ-l-amino-Smetil- 2,3,4,5-tetrahidro -1 H-benzazepin -2-on di-p-tolnod- Lkosavas sót és 6,57 liter diklórmetánt, valamint 6,57 liter 1.
mol/1 vizes nátríum-hidroxidot összekeverünk, majd ke vertetjük. A fázisokat szétválasztjuk, majd a szerves fázist kétszer extraháljuk 3,28 liter, 1 mol/1 vizes nátrium-hidroxid oldattal, egyszer extraháljuk 2,46 liter sóoldattal, mielőtt magnéziumszulfáton szárítjuk, megszűrjük, majd rotációs bepárlőn bepámijük. így ee).
kapunk 250 g. címben szereplő vegyületet (57%, 94,1%
7.
,5)-tetrahidro-( 1 Hbbenzazepin-2-en sósavas só szintézise
31,9g (168 mmol) l-amíno-3-metíl-(2,3,4,5j-dihidro-(lH)-3benzazepín-2-ont szuszpendálunk körülbelül 300 ml izopropilacetátban, majd 45 °C-ra melegítjük. Egy külön lombikban 25,0 gramm (164 mmol) (R)-(-)~D~mandulasavat melegítünk körülbelül az előzőkben kapott l-aminO“3“metil-(2J3s4,5)-dibídro~(lH)-3benzazepin~2-on/ízopropílacetát szuszpenzióhoz, így kapunk egy oldatot, amiből gyorsan csapadék képződik. Az elegyet körülbelül 3 óra hosszat, kevertetjük 45 oC-on. 1,40 g (8,38 .mmal) 5-nitroszalicilaldehidet (3-hidroxi-5~nitrobenzaldehíd) adunk a meleg oldathoz, és az elegyet 45 °C-on kevertetjük. Körülbelül 14 óra elteltével a .szuszpenziót szobahőmérsékletre hütjük, majd 2 óra hosszat kevertetjük, mielőtt a szilárd anyagokat szűréssel összegyűjtjük, majd 70 ml hideg ízopropilacetáttal öblítjük, vákt szárítószekrényben szárítjuk 40 °C-on, így kapunk 46,62 g amino-3'-metíl~(2,3,4,5)-tetrahÍdro:-(lH)“benzazepin-2-on (R)mandulasavas sót (82,9%, 98,4% ee).
2,42 g (7,06 mmol, 98,4% ee) (S)~1 -ami.no-3~metil~(2,3,4,5)tetrahidro-(lH)-benzazepin-2~on (R)-mandulasavas sót 25 ml etil *♦ ♦ * acetátban sznszpendálunk, szobahőmérsékleten. Tömény vizes sósavat (1,1 ml, körülbelüli adunk hozzá, majd az elegyet 50 °Cra melegítjük, 3,5 óra hosszat erősen kevertetve. A. szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük, majd megszűrjük, öblítjük, körülbelül 10 ml tere-butiléterrel, így kapunk 1,48 g címben, szereplő vegyűletet (92,5%-os hozam, 97,9% eep metil-(2,3.4,5}
Gömblombikba teszünk 1,0 ekvivalens N-t-Boc-L-alanínt, hidroxibenzotriazol hidrától (körülbelül 1,1 ekvivalens), majd (S}~ 1 -amino-3~m.eöl-(.2,3,4,5)-tetrahidro-(l H)~benzazepin~2~ont (1,0 ekvivalens) tetrahidroiüránba.n, nitrogén atmoszférában. Hunig bázist (N,N-diizopropÍletilamin, 1,1 ekvivalens} adunk, a jól kevertetett eiegyhez, majd EDC-t (1,1 ekvivalens}. 14-17 óra hosszat szobahőmérsékleten keverteíjűk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot etilacetátban és vízben felvesszük, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát, oldattal, 1 mol/1 vizes sósavval és sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, megszűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva kapjuk az l-(N-t-Boc-L-alaninil)-amino~3-metil(2,3,4,5}-tetrahidro-( 1 H}-benzazepín--2-ont; tőmegspektroszkópia (MW 362,3.
Vízmentes sósavgázt hu.borekoltatunk át az l--(N-t--.Boe--Lalaninil}-amíno - 3 -metil - (2,3,4,5} -tetrahi dro-( 1H.}-benzazepin- 2 -on * « β « φ « «« · φ
Λ Φ φ Φ * > Φ « Φ »»♦ ·«. *»♦
1,4-dioxánban (0,03-0,09 m.ol/1) készített oldatán, aminek hőmérséklete a jégfürdőtől körülbelül 10 ö:C~ig terjedhet, NZ-ben, 10-15 percig. Az oldatot lezárjuk, majd a hűtöfördöt eltávolítjuk, és az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 2-8 óra hosszat kevertetve, vékonyréteg krornatogránával követve a kiindulási anyag fogyását Az oldatot beíőményítve kapjuk az 1-(.Lalaninil)-(S)~amino-3~metil-(2,3,4,5)-tetrahidro~( lH)~benzazepin~ 2-ont, amit további tisztítás nélkül használunk fel,
1,0 ekvivalens l~(L-alaninil)-(3)-amino-3-metíl-(2,3,4,5)-tet~ rab.idro-(].H)-benzazepin-2-ont5 1,1 ekvivalens hidroxibenztríazol hidrától és 1,0 ekvivalens (S)-2-hidroxi-3-metii-vajsavat elegyítünk. tetrahidroíuránban, nitrogén atmoszférában. 1,1 ekvivalens Hunig bázist (N,N--diizopropíIetílamin) adunk a jól keverhetett elegy hez, majd 1,1 ekvivalens EDC-t. Az oldatot 4-17 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot etílaeetátban (vagy hasonló oldószerben) és vízben felvesszük, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, 1 mol/1 sósavval és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva kapjuk a címben, szereplő vegyületet.
Az (N)-((S)-2-hidro'XÍ-3-metil-butiril)- l-(b-alanmil)-(Sl-1 -amlno-3met.il- (2,3,4,5)-tetrahidro- (1 Hj-benzazepin-2-on szintézise
Gömblombikba teszünk 249,5 gramm (1,32 mól) K-t-Boc-Lalanínt, 2.32,2· gramm (1,52 mól) hidroxibenzotriazol hídrátot,
XX * « majd 250,8 g (1,32 mól) (S)“l-ammo-3-metil-(2>3,4J5j-tetrahidrO“ (lH)-benzazepin-2~ont, 3,76 liter tetrahidrofuránban, nitrogén atmoszférában. Az elegyet 5 °'C alá hűtjük, mielőtt hozzáadjuk a Hunig bázist (N,N-düzopropiletilamín, 188,4 gramm, 1,45 mmol), majd 283,7 gramm (1,45 mmol) EDC-t. 6 óra hosszat kevertetjük, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre .melegítjük, és körülbelül 14 óra hosszat kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 3,76 liter etílacetát és 1,76 liter víz elegyében vesszük fel, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist 1,76 liter vízzel extr.aháljuk, a vizes fázisokat egyesítjük, és 1,76 liter etilaeetattal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 1,76 liter telített vizes nátrium dúdrogénkarhonát oldattal extrabáljuk, megszűrjük, majd rotációs bepárlón bepároljuk, így kapunk 463 gramm (92,7%) l-(N-tere-Boc-h-alaninil)ammo-3nietil~(2,3,4,5)~tetrahídro~(lH)-3~foenzazepín-2-GHt.
Etilacetátos sósavoldatot készítünk, oly módon, hogy vízmentes sósavat büborékoltatunk át 1,76 liter, körülbelül 0 *C-ra hütött etílaeetáton, felszín alatti diszpergálő eső alkalmazásával. Az előzőek szerint előállított etilacetátos sósavoldatot hozzáadjuk 462 g (1,28 möl) l-(N-terc-Boc-L-alaninál)amíno-3-metil~(2,3,4,5)tetrahidro-(lH)-3-benzazepin-2~on 3,7 liter etilacetátban erősen kevertetett szuszpenziőjához. További 1 liter etilacetátot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 22 óra hosszat kevertetjük. A reakcióelegyet megszűrve szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot 5 liter acetonitrilben szuszpendáljuk, refluxáltatjuk, majd szűrés és szárítás előtt ko~ ♦ ♦ > X X * X φ ♦ * ♦ «« »«.« » ♦ χ Φ < χ « * * * »♦* »« rülbelúl 60 °C-ra hütjűk, így kapunk 389,8 gramm (94,7%) 1-(Lalaniníl)“(S)~amíno~3~metil-(2f3,4,5)-tetrahIdro-(l.H)-3-benzazepin-2-ont.
369,5 g (1,18 mól) l-(L-áÍaninil)-(S)~am.Íno~3-metíl-(2,3,4,5)·· tetrahidro-(lH)-3-behzazepm~2~Gnt, 207,6 g (1,36 mól) hidroxihenzotriazo! hidrától, 352,2 gramm (2,71 möl) Hunig bázist (N,Ndiizopropiletilamin) és 140,6 gramm (1,18 mól) (S)-2-hidroxi.-3metil-vaj savat elegyítünk 4,8 liter tetr&hidroíuránhan, nitrogén atmoszférában, majd 5 °C alá hütjük. 253,7 g (1,3· mól) EDC-t adunk hozzá, majd. a reakcióeíegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és kevertetjük... Körülbelül 25 óra elteltével a reákcióelegyet 5,54 liter díklórmetannal hígítjuk, majd 2,22 liter vízzel extraháljuk. A szerves fázist 2,22 liter vízzel extraháijuk, a vizes kát egyesítjük, majd 5,54 liter diklőnnetánnal extraháljuk.
liter telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal extraháljuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szüljük, majd rotációs bepárlón bepárolva kapunk 428 gramm (100%) szilárd anyagot, A szilárd anyagot 3,42 liter acetont és 0,856 liter vizet tartalmazó oldó-szerelegyben vesszük fel, enyhe (40 C'C) melegítés, közben. Az oldatot körülbelül kétliteres részekre osztjuk, majd mindegyikhez 7,19 liter vizet adunk, miközben a zavaros oldatot 50 °C-ra melegítjük. A víz teljes hozzáadása után hagyjuk a zavaros oldatot szobahőmérsékletre hűlni, így kapunk egy szilárd anyagot, amit 14 óra hosszat szuszpenziöként kevertetünk szóX #· 9 φ jfr φ «-» φφ * χ φ * ♦ * Φ X Φ ♦ » ♦ X «♦ » φφ φ φ
ΧΦΦ ΦΧΧ φφ« ΧΦ ΦΦ bahőmérsékleten, mielőtt megszűrjük és szántjuk, így kapjuk a címben szereplő vegyületet (310 gramm, 66,2%) dihldrátja formájában.
Ha a jelen találmány szerinti vegyületet gyógyszerként használjuk, .akkor általában gyógyászati készítmény formájában adjuk be. Tehát egy másik megvalósítási mód szerint a jelen találmány tárgyát gyógyászati készítmények képezik, amik haté kony mennyiséget tartalmaznak az (N)-((S)~2~hídroxi-3-metil~ butiril)-1. -(L-alaninil)-(S)-1 ~amino-3-mehl-{2?3,4,5)-tetra.hidro(IMj-S-benzazepin-S-onból, valamint tartalmaznak egy elfogadható higítöszert is. Az ilyen készítményeket használjuk a béta-amiloid peptid felszabadulásának és/vagy szintézisének gátlására, beleértve az Alzheimer kór kezelését is, Tehát a. jelen találmány tárgya, az (N)-((S)-2-hidroxí-3-metil-butÍril)-l“(L~ alaniniI)~(S}~ 1 -amino~3~metil- (2,3,4,5) -tetrahídro-< 1 H)~3~henz~ azepin-2-on használata gyógyszer előállításában, amivel a bétaamiloid peptid felszabadulását és/vagy szintézisét lehet gátolni, specifikusan ide értve az Alzheimer kór kezelését is.
Az (N)-((S)'-2~hidroxi~3~metil-butiril)'-l“(L-al'aninil)-(S)-l-amino-3~metil~(2,3,4,5)~tetrah.ídro-( 1H) -3-benzazepín-2-on számos különböző módon adható he. A jelen találmány szerinti vegyület bármilyen módon vágj’· formában beadható, ami a. vegyületet biológiailag hozzáférhetővé teszi hatékony mennyiségben, beleértve az orális és parenterálís utat is. A jelen, találmány szerinti vegyű let beadható például orálisan, inhalálással, szuhkután, íntramuszknlárisan, intravénásán, transzdermálisan, intranazálisan,.
rektálisan, okulárisan, topikálisan, szublíngválisan, bukkálisan és ezekhez hasonló módon.
A jelen találmány szerinti készítmények előállítása során az aktív adalékanyagot általában egy töltőanyaggal keverjük össze, vagy egy ilyen hordozóval zárjuk be például kapszulába, tasakba, papírba, vagy más tároló anyagba. A jelen találmány szerinti vegyölet beadható önmagában, vagy gyógyászati készítmény formájában, azaz .gyó^ászatilag: elfogadható higítoszerekkel, azaz például hordozókkal vagy töltőanyagokkal kombinálva, amiknek az arányát és természetét a jelen találmány szerinti vegyület oldhatósága és kémiai tulajdonságai, a beadás választott módja és a standard gyógyszerészeti gyakorlat határozza meg [Remington’s Pharmaceutical Sciences 18. kiadás, Mack Publishing Company (1990)].
gyógyszerészet területén jól ismert módon állítjuk elő. A hordozó vagy töltőanyag lehet szilárd anyag, félig szilárd anyag vagy folyadék, ami hordozóként vagy közegként szolgál az aktív adalékanyag számára. Az ilyen hordozók, vagy töltőanyagok jól ismertek a szakterületen. A gyógyászati készítmény adaptálható orális, inhalácios, parenterális vagy topikális felhasználáshoz, és a betegnek beadható tabletták, kapszulák, aeroszolok, inhalálószerek, kúpok, oldat, szuszpenziók vagy hasonlók formájában.
Az orális terápiás beadás céljaira a vegyületeket töltőanyagokba vihetjük be, és tabletták, pasztillák, kapszulák, kanalas orvosságok, szuszpenziók, szirupok, ostyák, rágógumik és hason3.5
X* lók formájában használhatók. Ezek a készítmények a jelen találmány szerinti vegyületből, az aktív adalékanyagból legalább 4%~ ot kell hogy tartalmazzanak, de ez változhat, az éppen használt formától függően, és az egység súlyára számítva kényelmesen lehet körülbelül 2-90% között. A készítményben levő vegyület mennyisége annyi, hogy megfelelő dózist lehessen használni. A jelen találmány szerinti előnyben részesített készítményeket és összetételeket a szakterületen jártas szakember meg tudja határozni.
A tabletták, pirulák, kapszulák, pasztillák és hasemlők tartalmazhatnak még egyet vagy többet az alábbi adjuvánsok közül: kötőanyagok, azaz például mikrokristályos cellulóz, tragantmézga vagy zselatin; töltőanyagok, azaz például keményítő vagy laktóz; dezintegráló szerek, azaz például alginsav, Primogel, kukoricakeményítő és hasonlók; sikosítőszerek, azaz például magnézíum-sztea.rát, szilokonolaj vagy' Sterotex; csúsztatószerek, azaz például kolloid szilieiumdíoxid; és édesítőszerek, azaz például szacharóz vagy szacharin, ízesítő ágens, azaz például borsmenta, metil szalicilát vagy narancs ízesítő. Ha a dózis-egység kapszula, akkor tartalmazhat, az előzőkben említett típusú anyagok mellett egy folyékony hordozószert, azaz például políetilénglíkolt vagy zsírolajat. Más dózisegység fonnák tartalmazhatnak, különböző más anyagokat, amik módosítják a dózisegység fizikái formáját, például bevonó anyagokat. Tehát a tabletták vagy pirulák cukorral, sellakkal, vagy más bevonószerrel lehetnek bevonva. Egy szirup, a jelen találmány szerinti vegyületek mellett tártál34 £ W ♦♦ 4 ♦ « ♦ X X 4 * 4
X'« » X 4 ♦ * 4 »4 X 4 < 4 mazhat szacharózt is, édesítőszerként, es bizonyos konzervaloszereket, festékeket és színező anyagokat, valamint: aromákat. Az ezeknek a különböző készítményeknek az előállítása során alkal mazott anyagoknak gyógyszerészebleg tisztának kell lenniük, és a használt mennyiségben nem szabad toxikusnak lenniük.
A parenterálís beadás céljára a jelen találmány szerinti ve->an, Ezek a tipikus esetben legalább 0,1%-ot tartalmaznak a jelen találmány szerinti vegyülethől, de ez változhat a vegyület 0,1 és körülbelül 90 tomegszázaléka között. Az ilyen készítményekben levő végyület mennyisége annyi, hogy megfelelő dózist kapjunk. Az oldatok vagy szuszpenziők tartalmazhatnak az alábbi adjuvánsok közül egyet vagy többet: steril higitószerek, azaz például injekciós víz, sóoldat, fixált olajok, poiietílénglíkolok, glicerin, propilénglikol, vagy más szintetikus oldószerek; anti bakteriális ágensek, azaz például benzílalkohol vagy metii parabén; antioxidánsok, azaz például aszkorbinsav vagy nátrium-lndrogénszulfit; kelátképző ágensek, azaz például etíléndiamín-tetraeeeisav; pufferek, azaz például aeetátok, nitrátok vagy foszfátok, és a tonícitás beállítására szolgáló ágensek, azaz például nátrium-klorid. vagy szőlőénható fecskendőkben vagy több dózist tartalmazó üveg- vagy műanyag fiolában. Az előnyben részesített összetételek és készítmények meghatározhatók a szakterületen jártas szakember által.
A. jelen találmány szerinti vegyületet beadhatjuk topikálisan is, és ha így teszünk, akkor a hordozó megfelelő módon tártál35 « « * » «-V « mazhat mazhat egyet víz es t vagy gél-alapot. Az alap például tartalvagy többet az alábbiak közül: petrolátum, lanolin, viasz, ásványolaj, hígítószerek, azaz például valamint emulgeálószerek és stahílízálőszerek. A toís készítmények tartalmazhatják a XVI képletű vegyület vagy annak gyógyásaaíílag elfogadható sója egy koncentrációját, ami körülbelül 0,1-10 tömeg/ téríogat% lehet.
A jelen találmány egy másik előnyben részesített kiszerelési formája a tr&nszdermális bejuttató eszköz („tapasz”). Az ilyen mány szerinti vegyület folyamatos vagy megszakításos infúzióját lehessen biztosítani, szabályozott mennyiségben. A transzdermális tapaszok készítése és használata gyógyászati ágensek bejuttatása céljából jól ismert a szakterületen (lásd például az 5,023,252 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást, megadva 1991. június 11-én, amely publikációt a továbbiakban referenciaként kezelünk). Az ilyen tapaszok elkészíthetők a gyógyászati ágensek folyamatos, pulzálő vagy igény szerinti bejuttatására.
Ahhoz, hogy a jelen találmány működését részletesen ismertetünk. A példákat csak illusztrálás céljából adjuk meg, és nem számdékunk, hogy ezekkel a jelen találmány oltalmi körét bármilyen módon korlátozzuk.
1. Kiszerelési példa
Φ * * X- * ♦ * ♦ ι- ♦ ♦ « * * ♦ > «·φ
Kemény zselatin kapszulák, amik az alábbi adalékanyagokat tartalmazzák:
?ag
Aktív adalékanyag Keményítő ignézium- sztearát
Mennyiség (mg/l30,0 305.0
5,0
A lenti adalékanyagokat összekeverjük, majd kemény rng-os me
2. Kiszerelési
Tabletta kiszerelési formát készítünk, ami az alábbi adalékanyagokat tartalmazza:
Adalékanyag
Mikrokristályos cellulóz Kolloid szilíeiumdíoxid
Sztearinsav
Mennyiség (mg/tabletta) 25,0 200,0 10,0 5,0
A komponenseket összekeverjük és préseljük, így kapjuk a tablettákat, amiknek a súlya 240 mg.
3. Ki;_____________________
Száraz por ínhalációs készítményt állítunk elő, ami az alábbi komponenseket tartalmazza:
Adalékanyag zazSi * X
Aktív adalékanyag
Az aktív adalékanyagot összekeverjük a laktözzak és a keveréket beletesszük a száraz port inhaláltatö berendezésbe.
Az egyenként 30 mg aktív adalékanyagot tartalmazó tabletLiekanyag
Keményítő
Mennyiség (rag/tabletta) 30,0 mg 4.5,0 mg
Pöííviníl-Pirrolidon ri 0%~os 4,0 mg oldat steril vízben)
Nátrium-karboximeül kexnényí-- 4,5 ms tő
Magnézium-sztearát 0,5 mg
Talknm 1,0 mg
Összesen 120 mg
Az aktív adalékanyagot keményítőt és cellulózt egy No.20 mesh U.S. szitán bocsátjuk át, majd alaposan összekeverjük. A polivinil-pirrolidorx oldatot összekeverjük a kapott porokkal, amiket azután egy 16 mesb U.S, szitán bocsátunk át. Az így előállított granulátumokat 50-60 °€~on szárítjuk, és egy 16 mesb * ♦ ♦
U.S. szitán bocsátjuk át. A nátrium-karboxámetil keményítőt, a magnézium-sztearátot és a talkumot, ámít előzőleg egy No. 30 mesh U,S. szítán bocsátottunk át, azután hozzáadjuk a granulátumokhoz, amiket keverés után tablettázőgépen préselünk, így kapunk egyenként 150 mg súlyú tablettákat.
5. Kiszerelési példa
Egyenként. 40 mg gyógyszert tartalmazó kapszulákat állítunk elő, az alábbiak szerint:
Adalékanyag Mennyiség (mg/kapszula)
Aktív adalékanyag 40,0 mg
Keményítő 109,0 mg
Magnézium-sztearát 1,0 mg
Az aktív adalékanyagot, a keményítőt és a. magnéziumsztearátot összekeverjük, egy No.20 mesh U.S. szitán, bocsátjuk át, majd kemény zselatin kapszulákba töltjük, 150 mg mennyiségben.
6. Kiszerelési példa
Egyenként 25 mg aktív adalékanyagot tartalmazó kúpokat állítunk elő, az alábbiak szerint:
Adalékanyag m ennyiség
Aktív adalékanyag 25 mg
Telített zsírsavas glieeridek mg-ra
Az aktív adalékanyagot egy No. 60 mesh U.S. szitán bocsátjuk át, majd az előzőleg a minimálisan szükséges hőmennyiséggel megolvasztott telített zsírsav gliceridekben szuszpendáljuk, A keveréket azután 2,0 g névleges kapacitású kűpformába öntjük,
5,0 ml-es dózisonként 50 mg gyógyszert tartalmazó szuszpenziókat készítünk, az alábbiak szerint:
Adalékanyag mennyiség
Aktív adalékanyag 50,0 mg
Xantángumí 4,0 mg
Nátrium karboximetilcellulőz (11%)
Mikrokristályos cellulóz (89%) 50,0 mg
Szacharóz 1,75 g
Nátrium-benzoát 10,0 mg
Aroma és színező anyag tetszés szerint
Tisztított víz 5,0 ml re
Az aktív adalékanyagot, a szacharózt és a xantángumit összekeverjük, egy No. 10 mesh U.S. szítán bocsátjuk át, majd összekeverjük a mikrokristályos cellulóz és a nátrium karboximetilcellulőz vízben készített oldatával. A nátrium-benzoátot, az aromát és a színező anyagot kevés vízzel hígítjuk, majd kever4<ί tetés közben hozzáadjuk. Ezután a kívánt térfogathoz szükséges mennyiségű vizet adunk hozzá.
mg gyógyszert tartalmazó kapszulákat állí~ tünk elő az alábbiak szerint;
Adalékanyag
Aktív adalékanyag Keményítő Magnézíum-sztearát Összesen
Mennyiség (mg/kapszula)
15,0 mg
407,0 mg
3,0 mg
425,0 mg
Az aktív adalékanyagot, a keményítőt és a magnéziumsztearátot összekeverjük, egy No.20 mesh bkS. szítán bocsátjuk át, majd 560 mg mennyiségben kemény zselatin kapszulákba
9. Kiszerelési példa
Szuhkulán készítményt az alábbiak szerint állíthatunk elő: Adalékanyag Mennyiség
Aktív adalékanyag 1,0 mg
Kukoricaolai 1 ml
Az aktív adalékanyag kukorica-olajban való oldhatóságától függően, az aktív adalékanyagból 5,0 mg-ot vagy még többet használhatunk ebben a kiszerelési formában, ha szükséges.
* * » ♦ ♦ « * ♦ ν«« *♦ »4* *χ.χ *·♦»
Egy topikálís készítményt az alábbiak szerint állíthatunk elő:
Adalékanyag Aktív adalékanyag Fmulgoálő viasz Folyékony paraffin Fehér lágy paraffin
Mennyiség l~10 g
100 g-ra
A fehér lágy paraffint megolvadásig melegítjük. A. folyékony paraffint és az emulgeálö viaszt beletesszük, majd oldódásig kevertetjük. Hozzáadjuk az aktív adalékanyagot, majd diszpergálodásíg kevertetjűk. A. keveréket sziláráulásig hűtjük.
A jelen találmány egyik tárgya, eljárás a béta-amiloid pepiid felszabadulás és/vagy szintézis, gátlására, ami abból áll. hogy egy ilyen .kezelésre szoruló betegnek hatékony mennyiséget adunk, be az (N)-((Sk2-hidroxi-3-metil-butiril)-l-(L-alaninü)-(S)~l~amino-3metál- (2,3,4,5) -tetrahidro- (1H) -3- henzazepin -2-ónból. Egy bizonyos megvalósítási mód szerint a jelen találmány tárgya eljárás az. Alzheimer kór kezelésére, ami abból áll, hogy egy ilyen, kezelésre szoruló betegnek hatékony mennyiséget adunk he az (N)~ ((S)~2~hidroxi-3-metíl~butíriI)~ 1 ~(L- alaniníly (Sj-1 -&mino-3-metíI(2,3,4,5)-tetrahidro-(lH)-3-benzazepin-2-onból.
Az is nyilvánvaló, hogy a szakterületen jártas szakember képes befolyásolni az Alzheimer köri., oly módon, hogy egy olyan beteget kezel, akit jelenleg érint a betegség, vagy profilaktíkusan kezel egy beteget, aki a betegség kifejlődésének kockázatával él. Tehát a „kezelés” és „kezelni” szakkifejezés jelentése szándékaink szerint minden olyan eljárásra, vonatkozik, amivel az AIzheimer kórt lassítani, megszakítani, leállítani, szabályozni, vagy fejlődését megállítani lehet, de nem szükségszerűen jelenti az. összes tünet teljes eliminálását. A jelen találmány szerinti eljárások közé tartozik az AIzheimer kór felléptének megakadályozása az AIzheimer kór fejlődésének kockázatával élő betegben, az
AIzheimer kór továbbfejlődésének gátlása, és az előrehaladott AIzheimer kór kezelése.
A továbbiakban a „beteg” szakkifejezés vonatkozik melegvérű állatra, azaz például emlősre, amit a béta-amiloid pepiid felszabadulásának és/vagy szintézisének növekedéséhez kapcsolódó rendellenesség érint, beleértve az AIzheimer kórt. Az nyilvánvaló, hogy a tengerimalacok, kutyák, macskák, patkányok, egerek, lovak, szarvasmarhák, birkák és emberek a szakkifejezés körébe tartozó állatoknak a példái. Az ilyen kezelésre szoruló betegeket könnyen diagnosztizálni lehet.
A továbbiakban a XVI képiéin vegyület „hatékony mennyisége” szakkifejezés jelentése az a mennyiség, ami hatékonyan gátolja a béta-amiloid peptid felszabadulását és/vagy szintézisét, és specifikusan az- AIzheimer kór kezelésére használható.
A hatékony mennyiséget a kezelőorvos, mint a szakterületen jártas szakember könnyen meghatározhatja, hagyományos technikák, alkalmazásával és az analóg körülmények között •«:b ♦
xíx ·> > «»*· κ»;«· * a * * ** β>« .kapott eredmények megfigyelésével. A hatékony mennyiség, az (N)-((SÍ-2“hidroxi-3-metil“hutirilúl-(L-alaninil)-íS)-l-amino-3metíl~(2,3>4j5)~tetrahidro-(lH)-3~benzazepin-2-On dózisa meghatározásánál a kezelőorvos számos faktort vesz figyelembe, beleértve, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, a kővetkezőket; az (N)-((S)~2-hidrexi-3-metíl-butiril)~ 1 - (L-alaninil)(S)~ 1 -ammo~3~ -m.etil-(2,3.4,5)-tetrahídro-( 1 'Hj-3-hen.zazepin-2-on potenciája és jellemzői, a beteg fajtája; mérete, életkora és általános egészségi állapota; a. betegség súlyosságának mértéke; az egyes beteg válasza; a beadás módja; a beadott beadott készítmény biológiai hozzáférhetőségi jellemzői; a kiválasztott dózistartomány; más, egyidejűleg beadott gyógyszerek; és más releváns körülmények.
Az {N)-((S)-2-hidroxi-3-metíl-butiril}-1 -(L~alanmíl)~(S}~ 1 ~ ami.n.o-3-metíl-(2,3,4,5)-fetrahidro-(lH)-3-ben.zazepín-2-on hatékony mennyisége a várakozások szerint körülbelül 0,1 míllígram per testsűlykg per nap (mg/kg/nap) és körülbelül 100 mg/kg/.nap között változik, A szakterületen jártas szakember képes meghatározni az előnyben részesített mennyiségeket.
Az (N)-((S)-2-hidroxi-3-meiíl-butíril)-l-(L-alaninil)-.(S)-lammo-3“metil-(2,3,4,5)-tetrahidro-1 H-3-benzazepm-2-on anhidrát hatékony mennyisége a várakozások szerint körülbelül 0,1 milligramm per testsűlykg per nap (mg/kg/nap) és körülbelül ΊΌΟ mg/kg/nap között változik. A szakterületen jártas szakember képes meghatározni az előnyben részesített mennyiségeket.
A jelen találmány szerinti (N)~((S)~2-hidroxi-3-mefÍl-butiril)l-(L-alaniníl)~(S)-1 -•ammo-3~metfi-(2>3,4,5j-tetrahidro-( 1 Hj-3-bez44
4« ♦ *
4 * * χ 4 ♦ 4 * * χ 44 4* 4 4 azepin-2-on anhidrát különböző biológiai rendszerekben vizsgálható, beleértve·: az alábbiakat.
Celluláris szűrővizsgálat a béta-amiloid termelés inhibitorainak kimutatására.
Számos, az előzőkben említett XVI képletü vegyületet vizsgáltunk, hogy képesek-e gátolni a béta-amiloid termelést egy Svéd mutációt hordozó sejtvonalban. Ebben a szűrővizsgálatban olyan sejteket használunk (E293 ~ humán vese sejtvonal), amik stabilan transzfektálva vannak a 751-es amíloíd prekurzor fehérje (APP7.51) génjével, ami tartalmazza a Lys6SiMet&s2 Asnss.ileu652 kettős mutációt (APP751 számozás), a szakirodalomban ismertetett módon (94/10569s számú nemzetközi szabadalmi bejelentési publikáció; Cítron és munkatársai12). Ezt a mutációt hívják általában Svéd mutációnak, és a sejteket (jelzésűk ,,293 751 SWEW) 96-lukas Corning lemezekre széíesztjük 2-4* 1Ό4 sejt per luk mennyiségben Dulbecco féle Módosított Esszenciális Táptalajban (Sigrna, Sí. Louis, MO), ami még 10% borjúmagzat szérumot is tartalmaz. A sejtszám fontos, azért, hogy az esszé lineáris tartományában (~ö,2 - 2,5 ng per ml) kapjuk meg a bétaamiloid ELISÁ eredményeket.
Miután éjszakán át ínkufaálínk 37 °C~on. 10% CÖ2~vel egyensúlyban levő inkubátorban, a közegeket eltávolítjuk, és 200 μΐ XVI képletü vegyületet tartalmazó közeggel, helyettesítjük egy kétórás előkezelési periódusra, majd a sejteket az előzőkben is45 ** * ♦ y* Φ ♦ tf ♦·* ♦ * * * * χ ♦ * * * φ-φ «φ ♦♦ mertetett módon eltávolítjuk.. Gyógyszer hatóanyag törzsoldatokat készítőnk 100%-os dimetiiszulfoxidban, oly módon, hogy a kezelés során használt végső hatóanyag koncentrációnál a dimeíüszulfoxíd koncentrációja ne haladja meg a 0,5%-ot, valójában általában 0,1.%-kal egyenlő.
Az előkezelési periódus végén a közegeket ismét eltávolítjuk, és friss gyógyszertartalmú közeggel helyettesítjük, az előzőkben ismertetett módon, majd a sejteket újabb 2 óra hosszat inkubáljuk. Á kezelés után a lemezeket ót percig szobahőmérsékleten Beekman GRP-ben centrifugáljuk 1200 per perc fordulatszámmal, hogy a kondicionált táptalajból kiülepítsük a sej túledéket. Az egyes Inkákból 100 ,μΐ kondicionált táptalajt, vagy annak megfelelő higitását. egy ELISA lemezre visszük át, amit a béta-amiloid peptid 13-28-as aminosavaí elleni 266 ellenanyaggal előre bevontunk (94/10569® számú nemzetközi szabadalmi bejelentési publikáció) (P. Seuhert: Natúré 359, 325-327 (1992)], majd éjszakán ál 4 °C-on tároljuk. A béta-amíloid pepiid 1-5-ös aminosavaí elleni 3D6 jelzett ellenanyagot alkalmazó EbISA esszét ]P, Seubert: Natúré 359, 325-327 (1992)] futtatunk a következő napon, hogy' mérjük a keletkezett béta-amíloid peptid mennyiségét.
A vegyuletek citotorfkus hatásait Hansen és munkatársai módszerének módosításával mérjük, A szövettenyésztő lemezben maradó sejtekhez 25 pl 3~(4,5“dit»etiltíazol2“il)2,5-difemltetrazólium bromid (MTT) (Sigma, St, Louis, MO) tőrzsoldatot (5 mg/ml) adunk, I mg/ml végkoncentráeióhan. A sejteket egy óra
V « ♦ ' φ: Φ φ * ' *
.. » Λ ♦ $ Φ ♦ φ-φ-«-φ «**·»· *Χ ♦* ** hosszat: 37 ®C-on inkubáljuk, majd a ceíluláris aktivitást azonos térfogatú MTT lízis puffer (20 tömeg/térfogat % nátrium-dodecilszulfát 50% dimetilformamidban, pH«4,7) hozzáadásával leállítjuk. A teljes extrakciót éjszakán át, szobahőmérsékleten való rázatássaí érjük el. Az ODseznm és az OD&sonm közötti különbséget, egy Molecular Devíce UVmax mikrotiter leolvasóval mérjük, a cél·· luláris életképesség indikátoraként.
A béta-amiioid peptid ELISA eredményeit egy standard görbére illesztjük, és ng/ml héta-amiloid peptid formában fejezzük: ki. Ahhoz, hogy a citotoxícitásra normalízáljuk, ezeket az eredményeket osztjuk az MTT eredményekkel, és a gyógyszer hatóanyagot nem tartalmazó kontroll eredményeinek százalékában fejezzük ki. Minden eredmény legalább 6 párhuzamos vizsgálat átlaga és standard deviációja.
is példa
A béta-amllold felszabadulás és/vagy szintézis in idoo
Ez a példa azt illusztrálja, hogy a jelen találmány szerinti vegyületekef miként lehet tesztelni a héta-amiloid felszabadulás és/vagy szintézis m fovo szuppressziójának tesztelésében. Ezekben a kísérletekben 3-4 hónapos PDAPP egereket használunk (Garnes és mtsai: Natúré 373.» 523-527 (1995)}, Attól függően, hogy melyik vegyületet vizsgáljuk, a vegyületet általában 1-10 mg/ml koncentrációban szereljük ki. A vegyületek alacsony oldhatósági faktora miatt különböző hordozókkal., azaz például kuίί ΦφΦ» * ♦ · · » * *·* * ♦ ψ Φ Φ * Φ *
4*«- -ΦΧ ** korícaolapal [Safeway, South San Francisco, CA); kukoricaolajban 10% etanoöal, 2-hidroxipropil-j3-ciklodextrinnel (Research Biochemicals International, Natick, MA), és karboximetílcellulózzal (Sigma Chemical Co., St Louís MO) szerelhetők ki.
Az egereket szubkután injekciózzuk egy 26-os tűvel, majd 3 órával később az állatokat CO2 narkózissal eutanizáljuk, majd szívpimkcióval veszünk vért:, egy 1 cm3-es 25 5/8' tuberkulin fecskendő/tű kombinációval, erre 0,5 mol/1 EDTA (pH=8,0) oldatot rétegzünk. A vért egy EDTA-t tartalmazó BectonDickinson vacutaíner csőbe tesszük, majd 15 percig 5 °C-on centrifugáljuk 1500* g-vet Ezután eltávolítjuk az egerek agyát, majd az agykérget és a híppocampus t kivágjuk és jégre tesszük.
1.
essze
Ahhoz, hogy az enzimhez kötött immunszorbens vizsgálatokhoz (ELISA-k) híppocampus és agykéreg szövetet készítsünk, mindegyik agyrégiöt 10 térfogatnyi jéghideg guanidin pufferben (5,0 mol/1 gnanidm-HCI, 50 rnmoi/l TRIS-HC1 pH~8,0) homogenizáljuk, egy Kontes motoros mozsártörő használatával (Fisher, Pittsburgh PA). A homogenizátumokat 3-4 őrá hosszat óvatosan rázatjuk egy rotációs rázón, szobahőmérsékleten, majd a bétaamiloid mennyiségi meghatározása előtt ~20 °C-on tároljuk.
Az agtr-homogenizátumokat 1:10 arányban higitjuk jéghideg kazein pufferrei (0,25% kazein, foszfáttal púdereit sóoldat (PBS), 0,05% nátrium.-azíd, 20 gg/mi aprotirűn, 5 mmol/I EDTA
4S pH~8,Ö, 10 pg/ml leupeptmj, ezzel a guanidin végkoncentrációját 0,5 mol/l-re csökkentjük, mielőtt centrifugáljuk {l6,0ÖÖ*g, 20 perc, 4 °C), A mintákat kazein puffer hozzáadásával (ami 0,5 mol/1 guanidin hídrokloridot tartalmaz) tovább hígítjuk, ha szükséges, hogy ezzel elérjük az ELISA mérések optimális tartományát. A béta-amiloid standardokat úgy állítjuk elő, hogy a végkoncentráció- azonos legyen 0,5 mol/1 guanidínnel, 0,1% szarvasmarha szérum--albumín (BSA) jelenlétében.
A teljes béta-amiloid szendvics ELISA, amivel mind az 1 -40es aminosavakat tartalmazó béta-amiloid, mind az 1-42-es amínosavat tartalmazó béta-amiloid mennyiségét meg lehet határozni, két, béta-amiloid elleni .monoklonális ellenanyagot (mAb) tartalmaz. A befogó ellenanyag, a 266~os jP.Seubert, Natúré 859, 325-327 (1992)) a béta-amiloid 13-28-as aminosavaira specifikus. A 3D6 ellenanyagot {Johnson-Wood és mtsai: Proceedings of the National Academy of Sciences, USA 94, 1550-1555 (1997)), ami a béta-amiloid Ι-5-os aminosavaira specifikus, biotinilezzük, ez szolgál riporter ellenanyagként az esszében. A 3D6 biotínilezési eljárás a gyártó (Pierce, Rockford ILj protokollját használja az immunglobulinok NHS-bíotin jelölésére, azzal az eltéréssel, hogy ÍÖ'Ó mmol/1 nátrium-hídrogénkarbonát pH=8:,5 pufiért használunk. A 3D6 ellenanyag nem ismeri fel a szekretált amiloid prekurzor fehérjét (APP), vagy a teljes hosszúságú APP-t, hanem csak azt a béta-amiloid fajtát mutatja ki, ami. tartalmaz egy N-terminális aszp-araginsavat.. Az esszék alsó érzékenységi «χ, S0.* v 4 * * * < » <· > fc* * * *' fr t Λ> * * * ♦ ♦*** *» *V *Mf határa ~5Ö pg/'rnl (11 pM), és néni ad keresztreakcíőt az endogén rágcsáló béta-amiloid pepiiddel, egészen 1 ng/mhíg.
A béta-amiloid 1 - 42- es aminosava.fi: mérő szendvics BLISA konfigurációja a 21F1.2 monoklonálís ellenanyagot [JohnsonWood és mtsak Proceedings of the National Acaderny of Sciences,
VSA 94, 1550-1555 (1997)} (ami a béta-amiloid 33-42-es aminosa.va.it Ismeri fel) használja, befogó ellenanyagként. A biotinílezett 3D6 ebben az esszében még egy riporter ellenanyag is, aminek az alsó érzékenységi határa -125 pg/ml (28 pM),
A 266-os és 21F!2~es befogó ellenanyagokkal 10 pg/ml koncentrációban borítunk be 96-lukas immunesszé lemezeket mezeket azután leszívjuk, és 0,25%-os, foszfáttal puffereit sóoldatban készített humán szérum-albuminnal blokkoljuk legalább 1 óra hosszat, szobahőmérsékleten, majd felhasználásig 4 °C~on, kiszárítva tároljuk. A lemezeket azután felhasználás előtt mosó puíferrel rehidráJjuk (Trísz-szel pukérelr sóoldat, 0,05% Tween 20). A mintákat és a standardokat hozzáadjuk a lemezekhez, és éjszakán át 4 :°C-on inkubáljnk. A lemezeket az esszé egyeslépései között háromszor mossuk mosópufferret A bíotímlezett 3D6-ot, amit 0,5 pg/ml-re hígítottunk kazein inkubációs pufferben (0,25% kazein, foszfáttal puffereit sóoldat, 0,05% Tween 20 pH™7,4). Kazein inkubációs púderben 1:4000 arányban hígított avidín-HRP-t. (Vector, Burlingaine, CA) adunk a Inkákhoz I órára, szobahőmérsékleten. A kolorimetriás szubsztrátot (Slow TMB-EL1SA, Pierce, Cambridge MA) hozzáadjuk, majd 15 percig hagyjuk reagálni, ezután az enzimreakciót 1 mól/1 H2SO4 hozzáa dásával leállítjuk. A reakciöíerm.ék mennyiségét egy Molecuíar Devices Vmax (Molecuíar Devices, Menlo Fark, CA) berendezéssel határozzuk meg.
2. Vér esszé
Az EDTA plazmát 1:1 arányban hígítjuk minta hígító-szerben (0,2 g/1 nátriunifoszfáriHaO (egybázisos), 2,16 g/1 nátriumfeszfátx? H2O (kétbázísos). 0,5 g/1 thímerosal, 8,5 g/1 nátriura-klorid, 0,5 ml Triton X-4Ö5, 6,0 g/1 globulin-mentes szarvasmarha szé.rum-albumin és víz). A minta higítószerben levő mintákat és standardokat az előzőkben az agy esszére ismertetett őssz-béta-amiloíd esszével (22-os beibgó/3D6-os riporter) vizsgáljuk meg, azzal a különbséggel, hogy az ismertetett kazein higítöszer helyett a minta bigítőszert használjuk.
Az előző leírásból a szakterületen jártas szakember számára az összetétel és a módszer különbózó módosításai nyilvánvalóak. Az összes ilyen módosítást a jelen találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük.
Claims (2)
1. A (XVI) képietű (N)-({(S)-2“hídroxi-3-metil-hutiril)-T-(L~aianí·· (S) -1 - amino-3 -méh!- (2,3,4,5)- tetrahidro- (1H) -3~benzazepin-2 - on.
2. Gyógyászati készítmény, amely az 1. igénypont szerinti, vegyületet és egy gyó-gyászatilag elfogadható hígítószert tartalmaz.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US24955200P | 2000-11-17 | 2000-11-17 | |
PCT/US2001/027799 WO2002047671A2 (en) | 2000-11-17 | 2001-11-05 | Lactam compound to inhibit beta-amyloid peptide release or synthesis |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP0301842A2 HUP0301842A2 (hu) | 2003-09-29 |
HUP0301842A3 HUP0301842A3 (en) | 2010-03-29 |
HU228117B1 true HU228117B1 (en) | 2012-11-28 |
Family
ID=22943982
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0301842A HU228117B1 (en) | 2000-11-17 | 2001-11-05 | Lactam compound, pharmaceutical composition containing it and use of it for producing pharmaceutical composition |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20050261495A1 (hu) |
EP (1) | EP1341531B1 (hu) |
JP (1) | JP4116437B2 (hu) |
KR (1) | KR100819679B1 (hu) |
CN (1) | CN1486184A (hu) |
AR (1) | AR035927A1 (hu) |
AU (2) | AU4319202A (hu) |
BR (1) | BR0115427A (hu) |
CA (1) | CA2427227C (hu) |
CY (1) | CY1106366T1 (hu) |
CZ (1) | CZ20031351A3 (hu) |
DE (1) | DE60126132T2 (hu) |
DK (1) | DK1341531T3 (hu) |
DZ (1) | DZ3453A1 (hu) |
EA (1) | EA005954B1 (hu) |
EC (1) | ECSP034600A (hu) |
ES (1) | ES2278804T3 (hu) |
HK (1) | HK1059731A1 (hu) |
HR (1) | HRP20030383B1 (hu) |
HU (1) | HU228117B1 (hu) |
IL (2) | IL155960A0 (hu) |
MX (1) | MXPA03004292A (hu) |
MY (1) | MY134559A (hu) |
NO (1) | NO324324B1 (hu) |
NZ (1) | NZ525854A (hu) |
PE (1) | PE20020802A1 (hu) |
PL (1) | PL212199B1 (hu) |
PT (1) | PT1341531E (hu) |
SI (1) | SI1341531T1 (hu) |
SK (1) | SK288065B6 (hu) |
TW (1) | TWI305204B (hu) |
UA (1) | UA74849C2 (hu) |
WO (1) | WO2002047671A2 (hu) |
ZA (1) | ZA200303789B (hu) |
Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA74849C2 (en) * | 2000-11-17 | 2006-02-15 | Lilly Co Eli | Lactam |
US7468365B2 (en) | 2000-11-17 | 2008-12-23 | Eli Lilly And Company | Lactam compound |
ES2413705T3 (es) | 2005-04-08 | 2013-07-17 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Derivado de piridilmetilsulfona |
ATE550019T1 (de) | 2005-05-17 | 2012-04-15 | Merck Sharp & Dohme | Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs |
JP5198877B2 (ja) | 2006-01-31 | 2013-05-15 | 株式会社エーピーアイ コーポレーション | ベンゾアゼピノン類の製造方法 |
CA2676715A1 (en) | 2007-02-12 | 2008-08-21 | Merck & Co., Inc. | Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions |
WO2009012205A1 (en) * | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Wyeth | Inhibitors of beta amyloid production |
KR101136260B1 (ko) | 2007-08-14 | 2012-04-19 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 감마-세크레타제 억제제로서의 아제핀 유도체 |
TW200920362A (en) | 2007-09-11 | 2009-05-16 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Alkylsulfone derivatives |
MX2010006972A (es) | 2007-12-21 | 2010-08-26 | Ligand Pharm Inc | Moduladores selectivos de receptores de andrógenos (sarm) y usos de los mismos. |
EP2291181B9 (en) | 2008-04-18 | 2013-09-11 | University College Dublin National University Of Ireland, Dublin | Captodiamine for the treatment of depression symptoms |
US8691825B2 (en) | 2009-04-01 | 2014-04-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of AKT activity |
JP5099731B1 (ja) | 2009-10-14 | 2012-12-19 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | p53活性を増大する置換ピペリジン及びその使用 |
WO2011163330A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
EP3330377A1 (en) | 2010-08-02 | 2018-06-06 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
EP3587574B1 (en) | 2010-08-17 | 2022-03-16 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
EP2613782B1 (en) | 2010-09-01 | 2016-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
US9242981B2 (en) | 2010-09-16 | 2016-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors |
WO2012040444A2 (en) * | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of patients with incipient alzheimer's disease |
EP3327125B1 (en) | 2010-10-29 | 2020-08-05 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina) |
EP2654748B1 (en) | 2010-12-21 | 2016-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
US9023865B2 (en) | 2011-10-27 | 2015-05-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are ERK inhibitors |
CN102690231B (zh) * | 2012-04-11 | 2014-07-09 | 南京友杰医药科技有限公司 | 治疗阿尔茨海默病潜在药物司马西特的合成方法 |
WO2013165816A2 (en) | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS |
CA2883896C (en) | 2012-09-07 | 2023-03-07 | Massachusetts Eye & Ear Infirmary | Treating hearing loss |
BR112015006990A2 (pt) | 2012-09-28 | 2017-07-04 | Merck Sharp & Dohme | composto, composição farmacêutica, e, uso de pelo menos um composto |
PT2925888T (pt) | 2012-11-28 | 2017-12-13 | Merck Sharp & Dohme | Composições e métodos para tratamento do cancro |
CA2895504A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors |
US9540377B2 (en) | 2013-01-30 | 2017-01-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors |
JP6319912B2 (ja) | 2013-04-19 | 2018-05-09 | 国立大学法人 岡山大学 | アミロイドβ蛋白質により誘発される認知障害の治療剤およびアルツハイマー病治療薬、ならびにこれらに関連する治療方法および病態解析方法 |
US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
US10441567B2 (en) | 2014-01-17 | 2019-10-15 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for modulating hormone levels |
US11370823B2 (en) | 2014-10-29 | 2022-06-28 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Efficient delivery of therapeutic molecules to cells of the inner ear |
EP3458076A4 (en) | 2016-05-16 | 2020-01-22 | The General Hospital Corporation | HUMAN RESPIRATORY STEM CELLS IN BREEDING LUNG EPITHEL |
WO2018071283A1 (en) | 2016-10-12 | 2018-04-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Kdm5 inhibitors |
EP3706742B1 (en) | 2017-11-08 | 2023-03-15 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
WO2019148067A1 (en) | 2018-01-26 | 2019-08-01 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Treatment of hearing loss |
WO2020033284A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
WO2020033282A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
MX2022007535A (es) | 2019-12-17 | 2022-09-23 | Merck Sharp & Dohme Llc | Inhibidores de prmt5. |
US20240116945A1 (en) | 2022-09-02 | 2024-04-11 | Merck Sharp & Dohme Llc | Exatecan-derived topoisomerase-1 inhibitors pharmaceutical compositions, and uses thereof |
US20240208987A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-06-27 | Merck Sharp & Dohme Llc | Exatecan-derived adc linker-payloads, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
US20240207425A1 (en) | 2022-12-14 | 2024-06-27 | Merck Sharp & Dohme Llc | Auristatin linker-payloads, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1616432A (zh) * | 1996-12-23 | 2005-05-18 | 伊兰药品公司 | 化合物、其用途以及含有所述化合物的药物组合物 |
EP1089977A1 (en) * | 1998-06-22 | 2001-04-11 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis |
AU1569501A (en) * | 1999-11-09 | 2001-06-06 | Eli Lilly And Company | Beta-aminoacid compounds useful for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis |
ES2311561T3 (es) * | 2000-11-17 | 2009-02-16 | Eli Lilly And Company | Dipeptido de lactama y su uso en la inhibicion de la liberacion del peptido beta amiloide. |
UA77165C2 (en) * | 2000-11-17 | 2006-11-15 | Lilly Co Eli | (n)-((s)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(l-alaninyl)-(s)-1-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one dihydrate, processes for manufacturing and pharmaceutical composition |
UA74849C2 (en) * | 2000-11-17 | 2006-02-15 | Lilly Co Eli | Lactam |
-
2001
- 2001-05-11 UA UA2003054408A patent/UA74849C2/uk unknown
- 2001-11-05 SI SI200130701T patent/SI1341531T1/sl unknown
- 2001-11-05 EA EA200300580A patent/EA005954B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 CA CA2427227A patent/CA2427227C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-05 MX MXPA03004292A patent/MXPA03004292A/es active IP Right Grant
- 2001-11-05 CN CNA018221009A patent/CN1486184A/zh active Pending
- 2001-11-05 PL PL362688A patent/PL212199B1/pl unknown
- 2001-11-05 SK SK559-2003A patent/SK288065B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 DZ DZ013453A patent/DZ3453A1/fr active
- 2001-11-05 WO PCT/US2001/027799 patent/WO2002047671A2/en active IP Right Grant
- 2001-11-05 NZ NZ525854A patent/NZ525854A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 KR KR1020037006721A patent/KR100819679B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 AU AU4319202A patent/AU4319202A/xx active Pending
- 2001-11-05 CZ CZ20031351A patent/CZ20031351A3/cs unknown
- 2001-11-05 ES ES01989070T patent/ES2278804T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-05 DE DE60126132T patent/DE60126132T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-05 US US10/416,771 patent/US20050261495A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-05 DK DK01989070T patent/DK1341531T3/da active
- 2001-11-05 AU AU2002243192A patent/AU2002243192B2/en not_active Ceased
- 2001-11-05 BR BR0115427-3A patent/BR0115427A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 HU HU0301842A patent/HU228117B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 IL IL15596001A patent/IL155960A0/xx unknown
- 2001-11-05 PT PT01989070T patent/PT1341531E/pt unknown
- 2001-11-05 JP JP2002549245A patent/JP4116437B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-05 EP EP01989070A patent/EP1341531B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-12 TW TW090128005A patent/TWI305204B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-11-14 AR ARP010105312A patent/AR035927A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-15 MY MYPI20015236A patent/MY134559A/en unknown
- 2001-11-16 PE PE2001001142A patent/PE20020802A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-05-13 EC EC2003004600A patent/ECSP034600A/es unknown
- 2003-05-14 HR HR20030383A patent/HRP20030383B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-05-15 IL IL155960A patent/IL155960A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-15 ZA ZA200303789A patent/ZA200303789B/en unknown
- 2003-05-16 NO NO20032236A patent/NO324324B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-02-20 HK HK04101245A patent/HK1059731A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-09 CY CY20071100331T patent/CY1106366T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU228117B1 (en) | Lactam compound, pharmaceutical composition containing it and use of it for producing pharmaceutical composition | |
AU2002243192A1 (en) | Lactam compound to inhibit beta-amyloid peptide release or synthesis | |
US20070299053A1 (en) | Lactam compound | |
JP4116431B2 (ja) | ラクタム化合物 | |
JP2004521084A5 (hu) | ||
AU2002224321A1 (en) | Lactam compound | |
CA2425558C (en) | Lactam compound | |
US20040077627A1 (en) | Lactam compound | |
NZ525365A (en) | Lactam compound |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |