ES2311561T3 - Dipeptido de lactama y su uso en la inhibicion de la liberacion del peptido beta amiloide. - Google Patents
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Abstract
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2ona anhidrato: (Ver fórmula)
Description
Dipéptido de lactama y su uso en la inhibición
de la liberación del péptido \beta-amiloide.
La presente invención se refiere al campo de la
química farmacéutica y orgánica y trata de un compuesto que inhibe
la liberación del péptido \beta-amiloide y/o su
síntesis.
Ciertas lactamas, que inhiben la liberación del
péptido \beta-amiloide y/o su síntesis y, en
consecuencia, son útiles para tratar la enfermedad de Alzheimer, se
describen en la solicitud de PCT WO 98/28268.
El documento
US-A-5362730 se refiere a un
procedimiento para preparar un nuevo polimorfo cristalino anhidro
de
1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil)-4-(tetrahidro-2-furoil)piperazina
mono-clorhidrato anhidro, que comprende poner en
contacto el dihidrato cristalino amorfo conocido, o la forma anhidra
cristalina I del compuesto con un disolvente orgánico polar.
La presente invención proporciona nueva
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metilbutiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
anhidrato, composiciones del mismo, usando el mismo, y
procedimientos para preparar el mismo, y procedimientos para hacer
productos intermedios del mismo. El anhidrato cristalino de la
presente invención es útil para inhibir la liberación del péptido
\beta-amiloide y/o su síntesis y, en consecuencia,
es útil en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Dado que la
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metilbutiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
es útil para tratar la enfermedad de Alzheimer, existe la necesidad
de producirla en forma pura, estable y cristalina con el fin de
cumplir las especificaciones y requisitos exactos. El nuevo
anhidrato cristalino de esta invención posee propiedades adecuadas
para su formulación conveniente a escala comercial en, por ejemplo,
comprimidos para administración oral.
El procedimiento por el cual se produce la
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metilbutiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
también necesita ser uno que sea cómodo de efectuar a escala de
planta. Además, el producto debe estar en una forma que se filtre
fácilmente, se seque con facilidad y se almacene de forma
conveniente. Además, el presente anhidrato cristalino posee
propiedades de procesamiento y almacenamiento adecuadas.
Se ha descubierto que la
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metilbutiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
se puede preparar en forma de su anhidrato y que tenga propiedades
ventajosas y el procedimiento de fabricación para la nueva forma
cumple las características deseables descritas en lo que
antecede.
Esta invención proporciona
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metilbutiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
anhidrato:
En otra forma de realización, la presente
invención proporciona una composición farmacéutica que comprende
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metilbutiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
anhidrato y un diluyente farmacéuticamente aceptable.
En uno de sus aspectos de uso, la presente
invención proporciona el uso de
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metilbutiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
anhidrato para la fabricación de un medicamento para tratar la
enfermedad de Alzheimer. La presente invención también proporciona
el uso de
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metilbutiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
anhidrato para la fabricación de un medicamento para prevenir o
inhibir la progresión de la enfermedad de Alzheimer.
En otra forma de realización, esta invención
proporciona un procedimiento para hacer
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metilbutiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
y procedimientos para hacer sustancias intermedias de la misma.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
los términos siguientes tienen los significados indicados:
El término "ee" o "exceso
enantiomérico" se refiere al porcentaje por el cual un
enantiómero, E_{1}, se encuentra en exceso en una mezcla de ambos
enantiómeros (E_{1} + E_{2}), calculado mediante la ecuación
((E_{1}-E_{2}) / (E_{1}+E_{2})) x 100% = ee.
Como se conoce bien en la técnica, el exceso enantiomérico puede
determinarse mediante electroforesis capilar y HPLC quiral de los
compuestos o derivados del mismo.
En la presente memoria descriptiva, las
designaciones Cahn-Prelog-Ingold de
(R)- y (S)- y las designaciones L- y D- para la estereoquímica
relacionada con los isómeros de gliceraldehído se usan para hacer
referencia a isómeros específicos.
La presente invención proporciona
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
anhidrato y, en particular, un
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
anhidrato cristalino.
Se dispone de numerosos procedimientos para
caracterizar las formas cristalinas de compuestos orgánicos. Por
ejemplo, entre los procedimientos se incluyen calorimetría
diferencial de barrido, espectrometría RMN de estado sólido,
espectroscopia de infrarrojos y difracción de Rayos X de polvo.
Entre estos, la espectrometría RMN en estado sólido y la difracción
de Rayos X de polvo son muy útiles para identificar y distinguir
entre formas cristalinas.
El análisis de difracción de Rayos X de polvo se
realizó del siguiente modo. Con o sin molturación ligera de la
muestra con un mortero de ágata, la muestra se carga en un soporte
de muestras para la medición de la difracción de Rayos X de polvo.
Los patrones de difracción de Rayos X de polvo se midieron usando un
difractómetro de polvos de rayos X D5000 de Siemens equipado con
una fuente de CuK\alpha (\lambda= 1,5406 A) a 50 kV y 40 mA
usando una ranura de divergencia de tamaño de 1 mm, una ranura de
recepción de tamaño 1 mm y una ranura de detección de tamaño 0,1
mm. Cada muestra se escaneó entre 4 y 35º (2\theta) con un tamaño
de paso de 0,02º y una velocidad máxima de barrido de 3 s/paso. Los
datos se recogen utilizando un detector de silicio litio en estado
sólido Kevex. Óptimamente se pasa un patrón de silicio de forma
rutinaria para comprobar el alineamiento del instrumento.
En la técnica de cristalografía es bien conocido
que, para cualquier forma de cristal dada, las intensidades
relativas y las anchuras máximas de los picos de difracción pueden
variar debido a numerosos factores, incluidos los efectos de
orientación preferida y/o tamaño de partícula. Cuando los efectos de
orientación preferida y/o tamaño de partícula están presentes, las
intensidades de los picos pueden verse alteradas, pero las
posiciones características de los picos del polimorfo no varían.
Véase, por ejemplo, la Farmacopea de EE.UU., nº 24, National
Formulary nº 19, páginas 1843-1844, 2000.
Para minimizar las variaciones de intensidad
para las intensidades máximas de algunos de los difractogramas
descritos en la presente memoria descriptiva se usó molturación No
obstante, si la molturación alteró significativamente el
difractograma o altera el estado cristalino de la muestra, deberá
usarse el difractograma de la muestra sin moler. La molturación se
realizó en un pequeño mortero y mano de ágata. El mortero se sujetó
durante la molturación y se aplicó a la mano una ligera
presión.
La posición del pico se obtuvo en valores de
2\theta y se midieron las intensidades del pico para las
características más prominentes (intensidades relativas superiores
al 20%) usando un procedimiento de elección del pico doble
derivado.
En consecuencia, la presente invención está
dirigida a
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
anhidrato cristalina caracterizada por los patrones de difracción
de Rayos X de polvo en la Tabla 1, que enumera los valores
2\theta y las intensidades relativas (I_{0}/I_{100})
superiores a 20%, medidos para una muestra sin moler y para una
muestra tras 5 minutos de molturación y usando la metodología
descrita antes con radiación CuK\alpha:
Las intensidades de la muestra molida durante 5
minutos son más representativas del patrón de difracción cuando se
realizaron intentos de minimizar los efectos de la orientación
preferida y/o el tamaño de partícula. También debe destacarse que
los números no redondeados generados por ordenador se enumeran en
esta tabla.
Por tanto, una muestra cristalina preparada
adecuadamente de
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
anhidrato se puede caracterizar mediante el patrón de difracción de
rayos X en valores 2\theta usando la radiación CuK\alpha que
tiene los picos como se ha descrito en la Tabla 1 y, en particular,
que tiene un pico a 4,53, 5,36, 9,04, 9,52, 9,79, 11,69, 12,46,
13,91, 14,72, 16,21, 17,92 ó 19,10; más particularmente que tiene
un pico a 4,53, 9,52, 9,79 ó 14,72; picos a dos cualquiera de 4,53,
9,52, 9,79 y 14,72; a que tiene picos a 4,53, 5,36, 9,04, 9,52,
9,79, 11,69, 12,46, 13,91, 14,72, 16,21, 17,92 y 19,10.
La
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-
ona anhidrato cristalina también se puede caracterizar mediante espectroscopia RMN en estado sólido. Los desplazamientos químicos ^{13}C en estado sólido no solo reflejan la estructura molecular sino también el entorno electrónico de la molécula en el cristal.
ona anhidrato cristalina también se puede caracterizar mediante espectroscopia RMN en estado sólido. Los desplazamientos químicos ^{13}C en estado sólido no solo reflejan la estructura molecular sino también el entorno electrónico de la molécula en el cristal.
El análisis mediante RMN (^{13}C) en estado
sólido se puede llevar a cabo usando polarización cruzada
^{13}C/giro de ángulo mágico (CP/MAS). Los espectros de RMN (RMN
o SSRMN en estado sólido) se obtuvieron usando un espectrómetro
Varian Unity a 400 MHz a una frecuencia del carbono de 100,580 MHz,
equipado con un completo accesorio de sólidos y sonda Varian de 7
mm VT CP/MAS. Los parámetros de adquisición fueron los siguientes:
90º anchura de pulso r.f. protón de 4,0 \mus, tiempo de contacto
1,0 ms, tiempo de repetición del pulso 5 s, frecuencia MAS 7,0 kHz,
anchura espectral 50 kHz y tiempo de adquisición 50 ms. Los
desplazamientos químicos se tomaron en referencia al grupo metilo
de hexametilbenceno externo (\delta= 17,3 ppm), es decir, mediante
sustitución de la muestra por hexametilbenceno.
Los datos de desplazamiento químico para
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
en solución (basados en las asignaciones del pico, más adelante) se
muestran en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los asteriscos (*) indican los picos que
aparecen en el espectro de desacoplamiento interrumpido.
\vskip1.000000\baselineskip
Por tanto, la
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
anhidrato cristalina puede caracterizarse mediante resonancia
magnética nuclear ^{13}C en la tabla anterior.
En otra forma de realización, esta invención
proporciona un procedimiento para hacer
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
anhidrato, que comprende cristalizar
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-
ona en un disolvente acuoso en condiciones que dan (N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona anhidrato.
ona en un disolvente acuoso en condiciones que dan (N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona anhidrato.
Las condiciones precisas bajo las cuales se
forma
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
anhidrato pueden determinarse empíricamente y sólo es posible dar
un número de procedimientos que se ha descubierto que son adecuados
en la práctica.
Por tanto, por ejemplo, se puede preparar
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
anhidrato mediante cristalización en condiciones controladas. Las
técnicas de cristalización de una solución y de suspensión se
contemplan dentro del alcance del presente procedimiento. En
particular, el anhidrato de la presente invención se puede preparar
mediante cristalización de un disolvente anhidrato. Un disolvente
adecuado es uno que sea capaz de contener suficiente agua, a las
concentraciones usadas, para formar formas hidratadas de
N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona.
Los disolventes preferidos son acetona, acetonitrilo, acetato de
etilo y tetrahidrofurano. El uso de un
anti-disolvente puede ser ventajoso. Como se usa en
el contexto del presente procedimiento, el término
"anti-disolvente" se refiere a un disolvente
en el que la
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metilbutiril)-1-(L-alalinil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
es significativamente menos soluble en comparación con el
disolvente seleccionado. Preferentemente, cuando se usa un
anti-disolvente, éste es miscible con el disolvente
seleccionado. Entre los anti-disolventes adecuados
se incluyen alcanos, tales como pentano, hexano, heptano,
ciclohexano y similares. En la práctica, se ha descubierto que se
prefieren acetona y acetato de etilo.
En general, una cristalización se lleva a cabo
disolviendo
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
en un disolvente acuoso y, a continuación, dejando enfriar la
solución, con o sin la adición de un
anti-disolvente, para dar un sólido. Normalmente,
la cristalización se lleva a cabo a temperaturas iniciales de
aproximadamente 40ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente
seleccionado. A continuación, la mezcla se enfría para dar el
anhidrato cristalino. La siembra puede ser ventajosa.
Preferentemente, la solución de cristalización se enfría
lentamente. La cristalización se enfría de un modo más conveniente
hasta temperaturas desde temperatura ambiente a aproximadamente
-20ºC.
En otra forma de realización más, esta invención
proporciona un procedimiento para hacer
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
y procedimientos para hacer sustancias intermedias de la misma.
Más específicamente, este procedimiento se basa
en un procedimiento para hacer lactamas de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1} es alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo sustituido, alquenilo
sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido,
cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico;
R_{2} es alquilo, alquilo sustituido,
alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido,
cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocíclico;
R_{3} es alquilo,
X_{1} es hidrógeno, hidroxi o flúor,
X_{2} es hidrógeno, hidroxi o flúor, o
X_{1} y X_{2} juntos forman un grupo oxo;
y
V es de 1 a 3 grupos seleccionados de forma
independiente del grupo compuesto por hidrógeno, hidroxi, acilo,
aciloxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido,
alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido,
amino, aminoacilo, alcarilo, arilo, ariloxi, carboxilo,
carboxialquilo, ciano, halo, nitro, heteroarilo, tioalcoxi,
tioalcoxi sustituido y trihalometilo;
que comprende:
\newpage
(a1) resolución de una lactama de fórmula
(4)
en la que R_{3} y V son como se
ha descrito para el compuesto de fórmula I, mediante cristalización
fraccional de su dibenzoiltartrato, sales de ácido
(R)-(-)-10-alcanforsulfónico y ácido
(D)-(-)-mandélico para dar un compuesto de fórmula
(10)
(b) acoplamiento con un aminoácido
amino-protegido adecuado de fórmula
PgNH-CHR_{2}-C(O)-A,
en la que R_{2} es como se ha definido para el compuesto de
fórmula I y A es un grupo activador, por ejemplo-OH,
-Br O -Cl, y Pg es un grupo protector de amina para dar un
compuesto de fórmula (11)
(c) desprotección de un compuesto de fórmula
(11) para dar un compuesto de fórmula (12); y
(d) acoplamiento de un compuesto de fórmula (12)
con un compuesto adecuado de fórmula
R_{1}CX_{1}X_{2}-C(O)A_{1},
en la que R_{1}, X_{1} y X_{2} son como se ha descrito para el
compuesto de fórmula I y A_{1} es un grupo activador, por ejemplo
-OH, -Br o -Cl; o
(a2) acoplamiento de un compuesto de fórmula
(10) con un compuesto de fórmula
R_{1}CX_{1}X_{2}-C(O)NH-CHR_{2}-C(O)-A,
en la que R_{1}, R_{2}, X_{1} y X_{2} son como se ha
definido para el compuesto de fórmula I y A es un grupo activador,
por ejemplo OH, -Br o -Cl-.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
los siguientes términos tienen los significados indicados:
"Alquilo" Se refiere a grupos alquilo
monovalentes que, preferentemente, tienen de 1 a 10 átomos de
carbono y, más preferentemente, de 1 a 6 átomos de carbono. Este
término tiene como ejemplos grupos tales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, n-hexilo y similares.
El término "alquilo
C_{1}-C_{4}" se refiere a grupos alquilo
monovalentes que tienen, preferentemente de 1 a 4 átomos de
carbono. Este término tiene como ejemplos grupos tales como metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo y
terc-butilo.
"Alquilo sustituido" se refiere a un grupo
alquilo, preferentemente de 1 a 10 átomos de carbono, que tiene de
1 a 5 sustituyentes y, preferentemente, de 1 a 3 sustituyentes,
seleccionados del grupo compuesto por alcoxi, alcoxi sustituido,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo,
cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino,
aminoacilo, aminoaciloxi, ciano, halógeno, hidroxilo, carbonilo,
ceto, tioceto, carboxialquilo, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi
sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi,
heterocíclico, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido,
-SO-arilo, -SO-heteroarilo,
SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo
sustituido, -SO_{2}-arilo,
-SO_{2}-heteroarilo u mono y dialquilamino, mono y
di-(alquilamino)sustituido, mono y diarilamino, mono y
diheteroarilamino, amino mono y diheterocíclico y aminas asimétricas
disustituidas que poseen diferentes sustituyentes seleccionados de
alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico.
"Alquileno" se refiere a grupos alquileno
divalentes que tienen, preferentemente, de 1 a 10 átomos de carbono
y más preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono. Este término tiene
como ejemplos grupos tales como metileno(-CH_{2}-),
etileno(-CH_{2}-CH_{2}-), los isómeros de
propileno (p. ej.,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y
-CH(CH_{3})(CH_{2}-) y similares.
"Alquileno sustituido" se refiere a un
grupo alquileno, preferentemente con de 1 a 10 átomos de carbono,
que tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto
por alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino,
aminoacilo, aminoaciloxi, ciano, halógeno, hidroxilo, carboxilo,
ceto, tioceto, carboxialquilo, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi
sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico, nitro y mono y
dialquilamino, mono y di(alquilamino)sustituido, mono
y diarilamino, mono y diheteroarilamino, amino mono y di
heterocíclico y aminas asimétricas disustituidas que tienen
diferentes sustituyentes seleccionados de alquilo, alquilo
sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico. Además, tales
grupos alquileno sustituidos incluye aquéllos en los que 2
sustituyentes del grupo alquileno se condensan para formar uno o más
grupos cicloalquilo, arilo, heterocíclico o heteroarilo condensados
con el grupo alquileno. Preferentemente, tales grupos cicloalquilo
condensados contienen de 1 a 3 estructuras de anillo
condensadas.
"Alquenileno" se refiere a grupos alquileno
divalentes que tienen, preferentemente, de 2 a 10 átomos de carbono
y, más preferentemente, de 2 a 6 átomos de carbono. Este término
tiene como ejemplos grupos tales como etileno (-CH=CH)-, los
isómeros de propenileno (p. ej., -CH_{2}CH=C_{H}- y
-C(CH_{3})=C_{H}-) y similares.
"Alquenileno sustituido" se refiere a un
grupo alquileno, preferentemente de 2 a 10 átomos de carbono, que
tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por
alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino,
aminoacilo, aminoaciloxi, ciano, halógeno, hidroxilo, carboxilo,
ceto, tioceto, carboxialquilo, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi
sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico, nitro y mono y
dialquilamino, mono y di(alquilamino)sustituido, mono
y diarilamino, mono y diheteroarilamino, amino mono y
diheterocíclico y aminas asimétricas disustituidas que tienen
diferentes sustituyentes seleccionados de alquilo, alquilo
sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico. Además, tales
grupos alquileno sustituidos incluye aquéllos en los que 2
sustituyentes del grupo alquileno se condensan para formar uno o más
grupos cicloalquilo, arilo, heterocíclico o heteroarilo condensados
con el grupo alquileno.
"Alcarilo" se refiere a grupos
alquilen-arilo que tienen, preferentemente, de 1 a 8
átomos de carbono en el resto alquileno y de 6 a 10 átomos de
carbono en el resto arilo. Tales grupos alcarilo tienen de ejemplos
bencilo, fenetilo y similares.
"Alcoxi" se refiere al grupo
"alquil-O". entre los grupos alcoxi preferidos
se incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
terc-butoxi, sec-butoxi,
n-pentoxi, n-hexoxi,
1,2-dimetilbutoxi y similares.
"Alcoxi sustituido" se refiere al grupo
"alquil-O-sustituido", donde el
alquilo sustituido es como se ha definido anteriormente.
"Alquilalcoxi" se refiere al grupo
"alquilen-O-alquilo" que
incluye, a modo de ejemplo, metilenmetoxi(-CH_{2}O
CH_{3}), etilenmetoxi (-CH_{2}CH_{2}OCH_{3}), n-propilen-tio-iso-propoxi (CH_{2}CH_{2}CH_{2}SCH(CH_{3})_{2}), metilen-t-butoxi (-CH_{2}-O-C(CH_{3})_{3}) y similares.
CH_{3}), etilenmetoxi (-CH_{2}CH_{2}OCH_{3}), n-propilen-tio-iso-propoxi (CH_{2}CH_{2}CH_{2}SCH(CH_{3})_{2}), metilen-t-butoxi (-CH_{2}-O-C(CH_{3})_{3}) y similares.
"Alquiltioalcoxi" se refiere al grupo
"Alquilen-S-alquilo" que
incluye, a modo de ejemplo, metilentiometoxi (CH_{2}SCH_{3}),
etilentiometoxi (-CH_{2}CH_{2}SCH_{3}),
n-propilen-tio-iso-propoxi
(CH_{2}CH_{2}CH_{2}SCH(CH_{3})_{2}),
metilentio-t-butoxi
(-CH_{2}SC(CH_{3})_{3}) y similares.
"Alquenilo" se refiere a grupos alquenilo
que tienen, preferentemente, de 2 a 10 átomos de carbono y, más
preferentemente, de 2 a 6 átomos de carbono, y que tienen al menos
1, y preferentemente 1-2 sitios de instauración de
alquenilo. Entre los grupos alquenilo preferidos se incluyen etenilo
(CH=CH_{2}),
n-propenil(CH_{2}CH=CH_{2}),
isopropenilo (-C(CH_{3})=CH_{2}) y similares.
"Alquenilo sustituido" se refiere a un
grupo alquenilo como se ha definido anteriormente que tiene de 1 a
3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por alcoxi, alcoxi
sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminoacilo,
aminoaciloxi, ciano, halógeno, hidroxilo, carboxilo, ceto, tioceto,
carboxialquilo, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo,
heteroarilo, heterocíclico, nitro, alquil-SO,
alquil-SO sustituido, aril-SO,
heteroaril-SO, alquil-SO_{2},
alquil-SO_{2} sustituido,
aril-SO_{2}, heteroaril-SO_{2}-
y mono y dialquilamino, mono y di-(alquilamino)sustituido,
mono y diarilamino, mono y di heteroarilamino, amino mono y
di-heterocíclico y aminas asimétricas disustituidas
que tienen diferentes sustituyentes seleccionados de alquilo,
alquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico.
"Alquinilo" se refiere a grupos alquinilo
que tienen, preferentemente, de 2 a 10 átomos de carbono y, más
preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen al menos 1,
y preferentemente 1-2 sitios de instauración
alquinilo. Entre los grupos alquinilo preferidos se incluyen
etinilo(-CH\equivCH_{2}), propargilo(-CH_{2}C\equivCH) y
similares.
"Alquinilo sustituido" se refiere a un
grupo alquinilo como se ha definido anteriormente que tiene de 1 a
3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por alcoxi, alcoxi
sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminoacilo,
aminoaciloxi, ciano, halógeno, hidroxilo, carboxilo, ceto, tioceto,
carboxialquilo, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo,
heteroarilo, heterocíclico, nitro, alquil-SO,
alquil-SO sustituido, aril-SO,
heteroaril-SO, alquil-SO_{2},
alquil-SO_{2} sustituido,
aril-SO_{2}, heteroaril-SO_{2}-
y mono y dialquilamino, mono y
di(alquilamino)sustituido, mono y diarilamino, mono y
diheteroarilamino, amino mono y diheterocíclico y aminas
asimétricas disustituidas que tienen diferentes sustituyentes
seleccionados de alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo y
heterocíclico.
"Acilo" se refiere a los grupos
alquilo-C(O)-, alquilo
sustituido-C(O)-,
cicloalquilo-C(O)-, cicloalquilo
sustituido-C(O)-,
arilo-C(O)-,
heteroarilo-C(O)- y
heterocíclico-C(O)-, donde alquilo, alquilo
sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo,
heteroarilo y heterocíclico son como se ha definido en la presente
memoria descriptiva.
"Acilamino" se refiere al grupo
-C(O)NRR, donde cada R es, de forma independiente,
hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo o
heterocíclico, en el que alquilo, alquilo sustituido, arilo,
heteroarilo y heterocíclico son como se ha definido en la presente
memoria descriptiva.
"Aminoacilo" se refiere al grupo
-NRC(O)R, donde cada R es, de forma independiente,
hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo o
heterocíclico, en el que alquilo, alquilo sustituido, arilo,
heteroarilo y heterocíclico son como se ha definido en la presente
memoria descriptiva.
"Aminoaciloxi" se refiere al grupo
-NRC(O)OR, donde cada R es, de forma independiente,
hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo o
heterocíclico, en el que alquilo, alquilo sustituido, arilo,
heteroarilo y heterocíclico son como se ha definido en la presente
memoria descriptiva.
"Aciloxi" se refiere a los grupos
alquilo-C(O)O-, alquilo
sustituido-C(O)O-,
cicloalquilo-C(O)O-,
arilo-C(O)O-,
heteroarilo-C(O)O- y
heterocíclico-C(O)O-, en el que
alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y
heterocíclico son como se ha definido en la presente memoria
descriptiva.
"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico
aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tienen un
único anillo (p. ej., fenilo) o múltiples anillos condensados
(fusionados) (p. ej., naftilo o antrilo). Entre los arilos
preferidos se incluyen fenilo, naftilo y similares.
A menos que quede restringido por la definición
para el sustituyente arilo, tales grupos arilo pueden estar
opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados
del grupo compuesto por aciloxi, de 1 a 5 y, preferentemente, de 1
a 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por hidroxi,
acilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, alquilo sustituido,
alcoxi sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido,
amino, aminoacilo, acilamino, alcarilo, arilo, ariloxi, azido,
carboxilo, carboxialquilo, ciano, halo, nitro, heteroarilo,
heterocíclico, aminoaciloxi, oxiacilamino, tioalcoxi, tioalcoxi
sustituido, tioariloxi, tioheteroariloxi,
alquil-SO-, alquilo sustituido-SO,
aril-SO, heteroaril-SO-,
alquil-SO_{2}, alquilo
sustituido-SO_{2}, aril-SO_{2},
heteroaril-SO_{2}, trihalometilo, mono y
dialquilamino, mono y dialquilamino(sustituido), mono y
diarilamino, mono y diheteroarilamino, amino mono y diheterocíclico
y aminas asimétricas disustituidas que tienen diferentes
sustituyentes seleccionados de alquilo, alquilo sustituido, arilo,
heteroarilo y heterocíclico y similares. Entre los sustituyentes
preferidos se incluyen alquilo, alcoxi, halo, ciano, nitro,
trihalometilo y tioalcoxi.
"Ariloxi" se refiere al grupo
aril-O-, en el que el grupo arilo es como se ha
definido en lo que antecede, incluidos los grupos arilo
opcionalmente sustituidos como también se ha definido en lo que
antecede.
"Carboxialquilo" se refiere al grupo
"-C(O)Oalquilo", donde alquilo es como se ha
definido en lo que antecede.
"Cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo
cíclicos de 3 a 12 átomos de carbono que poseen un solo anillo
cíclico o múltiples anillos condensados, incluidos compuestos
bicíclicos o multicíclicos condensados, formando puentes y espiro.
Entre tales grupos cicloalquilo se incluyen, a modo de ejemplo,
estructuras de anillos sencillos tales como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares, o estructuras de
múltiples anillos tales como adamantanilo y similares.
"Cicloalquilo sustituido" se refiere a
grupos cicloalquilo que poseen de 1 a 5 (preferentemente de 1 a 3)
sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por hidroxi, acilo,
aciloxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido,
alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido,
amino, aminoacilo, alcarilo, arilo, ariloxi, ceto, tioceto,
carboxilo, carboxialquilo, ciano, halo nitro, heteroarilo,
tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, trihalometilo y similares.
"Cicloalquenilo" se refiere a grupos
alquenilo cíclicos que tienen de 4 a 8 átomos de carbono que tienen
un solo anillo cíclico y al menos un punto de insaturación interno.
Ejemplos de grupos cicloalquenilo adecuados incluyen, por ejemplo,
ciclobuten-2-ilo,
ciclopenten-2-ilo,
cicloocten-3-ilo y similares.
"Cicloalquenilo sustituido" se refiere a
grupos cicloalquenilo que tienen de 1 a 5 sustituyentes
seleccionados del grupo compuesto por hidroxi, acilo, aciloxi,
alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquenilo,
alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, amino,
aminoacilo, alcarilo, arilo, ariloxi, carboxilo, ceto, tioceto,
carboxialquilo, ciano, halo, nitro, heteroarilo, tioalcoxi,
tioalcoxi sustituido, trihalometilo y similares.
"Halo" o "halógeno" se refiere a
flúor, cloro, bromo y yodo, y preferentemente es flúor o cloro.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo
carbocíclico aromático de 1 a 15 átomos de carbono y de 1 a 4
heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre en al
menos un anillo (si existe más de un anillo).
A menos que quede restringido por la definición
del sustituyente heteroarilo, tales grupos heteroarilo pueden estar
opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados
del grupo compuesto por alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi
sustituido, arilo, ariloxi, halo, nitro, heteroarilo, tiol,
tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, trihalometilo y
similares. Tales grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (p.
ej., piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (p. ej.,
indolizinilo o benzotienilo), incluidos compuestos bicíclicos o
multicíclicos condensados, formando puentes y espiro. entre los
heteroarilos preferidos se incluyen piridilo, pirrolilo y
furilo.
"Heterociclo" o "heterocíclico" se
refiere a un grupo monovalente saturado o insaturado que tiene un
solo anillo o múltiples anillos condensados, incluidos compuestos
bicíclicos o multicíclicos condensados, formando puentes y espiro,
que tienen de 1 a 15 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, azufre u oxígeno dentro del anillo.
A menos que quede restringido por la definición
de sustituyente heterocíclico, tales grupos heterocíclicos pueden
estar opcionalmente sustituidos por de 1 a 5 sustituyentes
seleccionados del grupo compuesto por alquilo, alquilo sustituido,
alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, ariloxi, halo, nitro, heteroarilo,
tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, trihalometilo, y
similares. Tales grupos heterocíclicos pueden tener un único anillo
o múltiples anillos condensados. Entre los heterocíclicos preferidos
se incluyen morfolino, piperidinilo y similares.
Entre los ejemplos de heterociclos y
heteroarilos de nitrógeno se incluyen pirrol, imidazol, pirazol,
piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol,
Indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina,
ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina,
pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina,
fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxacina,
fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina,
indolita, morfolino, piperidinilo, tetrahidrofuranilo y similares,
así como heterociclos que contienen
N-alcoxi-nitrógeno.
"Oxiacilamino" se refiere al grupo
-OC(O)NRR, en el que cada R es, de forma
independiente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo,
heteroarilo o heterocíclico, en el que el alquilo, el alquilo
sustituido, el arilo, el heteroarilo y el heterocíclico son como se
ha definido en la presente memoria descriptiva.
"Tiol" se refiere al grupo -SH.
"Tioalcoxi" se refiere al grupo
-S-alquilo.
"Tioalcoxi sustituido" se refiere al grupo
alquilo-S-sustituido.
"Tioariloxi" se refiere al grupo
S-arilo, en el que el grupo arilo es como se ha
definido en lo que antecede, incluyendo grupos arilo opcionalmente
sustituidos también definidos en lo que antecede.
"Heteroariloxi" se refiere al grupo
heteroarilo-O, en el que el grupo heteroarilo es
como se ha definido en lo que antecede, incluidos los grupos arilo
opcionalmente sustituidos también como se han definido en lo que
antecede.
Las presentes invenciones proporcionan
procedimientos para hacer un compuesto de fórmula (4) como se
describe en los Esquemas 1 y 2. En los esquemas siguientes, todos
los sustituyentes, a menos que se indique lo contrario, son como se
ha definido previamente y todos los reactivos son bien conocidos y
apreciados en la técnica.
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Esquema
1
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En el Esquema 1, etapa 1, una
N-alquilfenetilamina de fórmula (1) adecuada se
acila con un adecuado reactivo de transferencia de
bisalcoxicarbonilacetato para dar un compuesto de fórmula (2). Una
N-alquilfenetilamina de fórmula (1) adecuada es una
en la que V y R_{3} son como se desea en el producto final de
fórmula I. Tales N-alquilfenetilaminas se preparan
fácilmente mediante la reacción de un 2-bromo o
2-cloroetilenbenceno en condiciones bien conocidas
y apreciadas en la técnica, con una amina de la fórmula
H_{2}N-R_{3}. Un reactivo de transferencia de
bisalcoxicarbonilacetato adecuado es uno en el que R_{4} es
alquilo C_{1}-C_{4} y transfiere un grupo
bisalcoxicarbonilacetilo al compuesto de fórmula (1), tal como,
ácidos bisalcoxicarbonilacéticos y cloruros de
bisalcoxicarbonilacetilo. (Véase Ben-Ishai,
Tetrahedron, 43, 439-450 (1987)).
Por ejemplo, una
N-alquilfenetilamina de fórmula (1) adecuada se pone
en contacto con un ácido bisalcoxicarbonilacético adecuado para dar
un compuesto de fórmula (2). Tales reacciones de acoplamiento son
habituales en la síntesis de péptidos y se pueden emplear los
procedimientos sintéticos usados en ellas. Por ejemplo, para
facilitar esta acilación se pueden usar reactivos de acoplamiento
bien conocidos, tales como carbodiimidas con o sin el uso de
aditivos bien conocidos tales como
N-hidroxisuccinimida,
1-hidroxibenzotriazol, etc. Tales reacciones de
acoplamiento a menudo usan una base adecuada para secuestrar el
ácido generado durante la reacción. Entre las bases adecuadas se
incluyen, a modo de ejemplo, trietilamina,
N,N-diisopropiletilamina,
N-metilmorfolina y similares. La reacción se
realiza de un modo convencional en un diluyente polar aprótico
inerte tales como dimetilformamida, cloruro de metileno,
cloroformo, acetonitrilo, tetrahidrofurano y similares. Normalmente,
la reacción se lleva a cabo a temperaturas de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 60ºC y normalmente requieren de aproximadamente 1 a
aproximadamente 24 horas. Tras la finalización de la reacción, el
producto de fórmula (2) se recupera mediante procedimientos
convencionales, incluidos extracción, precipitación, cromatografía,
filtración, trituración, cristalización y
similares.
similares.
Como alternativa, por ejemplo, una
N-alquilfenetilamina adecuada de fórmula (1) se pone
en contacto con un cloruro de bisalcoxicarbonilacetilo adecuado
para dar un compuesto de fórmula (2). Tales cloruros de ácido se
preparan fácilmente a partir de los correspondientes ácidos mediante
procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como mediante la
acción de tricloruro fosforoso, oxicloruro fosforoso, pentacloruro
fosforoso, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, con o sin una
pequeña cantidad de dimetilformamida, en un disolvente inerte tal
como, tolueno, cloruro de metileno o cloroformo; a temperaturas de
aproximadamente 0-80ºC. Normalmente, la reacción se
lleva a cabo durante un periodo de tiempo variable de 1 hora a 24
horas. El cloruro de ácido puede aislarse y purificarse o a menudo
puede usarse directamente, es decir con o sin aislamiento y/o
purificación, Tales reacciones de acilación generalmente usan una
base adecuada para secuestrar el ácido generado durante la
reacción. Entre las bases adecuadas se incluyen, a modo de ejemplo,
piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina,
N-metilmorfolina y similares. La reacción se realiza
de un modo convencional en un diluyente polar aprótico inerte tal
como cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano y similares.
Normalmente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas de
aproximadamente -20ºC a aproximadamente 80ºC y normalmente requieren
de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. Tras la
finalización de la reacción, el producto de fórmula (2) se recupera
mediante procedimientos convencionales, incluidos extracción,
precipitación, cromatografía, filtración, trituración,
cristalización y similares.
En el Esquema 1, etapa 2, se cicla un compuesto
de fórmula (2) para dar un compuesto de fórmula (3).
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (2) se pone
en contacto con un ácido, tal como ácido trifluorometanosulfónico o
ácido sulfúrico. Normalmente la reacción se lleva a cabo usando el
ácido seleccionado como disolvente. Normalmente, los reactivos se
mezclan inicialmente a temperaturas de aproximadamente -20ºC a
aproximadamente 0ºC y después se dejan calentar a temperaturas de
aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 60ºC. La
reacción de ciclación normalmente requiere de aproximadamente 12 a
aproximadamente 72 horas. Tras la finalización de la reacción, el
producto de fórmula (2) se recupera mediante procedimientos
convencionales, incluidos extracción, precipitación, cromatografía,
filtración, trituración, cristalización y similares.
En el Esquema 1, etapa 3, un compuesto de
fórmula (3) se desprotege para dar un compuesto de fórmula (4).
La eliminación de tales grupos protectores de
alcoxicarbonilamina es bien conocida y apreciada en la técnica. Por
ejemplo, véase Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora
Green (1ª y 2ª Ediciones, Wiley-Interscience) y
Beta-Ishai, Tetrahedron, 43, 439-450
(1987).
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Esquema
2
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En el Esquema 2, etapa 1, un derivado de ácido
fenilacético adecuado de fórmula (5) se acopla con un acetal
adecuado de fórmula (6) para dar un compuesto de fórmula (7). Un
derivado de ácido fenilacético adecuado de fórmula (5) es uno en el
que V es como se desea en el producto final de fórmula I y A_{2}
es un grupo activado, por ejemplo -OH, -Cl o -Br. Un acetal
adecuado de fórmula (6) es uno en el que R_{3} es como se desea en
el producto final de fórmula I y R_{5} es un alquilo
C_{1}-C_{4}. Tales reacciones de acoplamiento
son habituales en la síntesis de péptidos y los procedimientos
sintéticos usados en ellas se pueden emplear como se describe en el
Esquema 1, etapa 1.
Asimismo, el acoplamiento representado en el
Esquema 2, etapa 2, se puede llevar a cabo en las condiciones de
Schotten-Baumann usando un haluro ácido del ácido
fenilacético adecuado de fórmula (5) y un acetal adecuado de
fórmula (6) en un disolvente mixto, tal como metil
t-butil éter, acetato de etilo, tetrahidrofurano,
acetona o dietiléter y agua. Tal reacción se lleva a cabo usando
una base adecuada, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico,
carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato sódico o
bicarbonato potásico. Normalmente, la reacción se remueve o agita
enérgicamente y se lleva a cabo a temperaturas de aproximadamente
-20ºC a aproximadamente 80ºC y normalmente requieren de
aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. Tras la finalización
de la reacción, el producto de fórmula (7) se recupera mediante
procedimientos convencionales, incluidos extracción, precipitación,
cromatografía, filtración, trituración, cristalización y
similares.
En el Esquema 2, etapa 2, se cicla un compuesto
de fórmula (7) para dar un compuesto de fórmula (8). Dichas
reacciones de ciclación se llevan a cabo en un ácido, tal como ácido
sulfúrico. Normalmente, el ácido se usa como el disolvente. En
general, la reacción se lleva a cabo a temperaturas de
aproximadamente -20ºC a aproximadamente 150ºC y normalmente
requieren de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. Tras la
finalización de la reacción, el producto de fórmula (8) se recupera
mediante procedimientos convencionales, incluidos extracción,
precipitación, cromatografía, filtración, trituración,
cristalización y similares.
En el Esquema 2, etapa 3, un compuesto de
fórmula (8) sufre una reacción de transferencia de amina para dar
un compuesto de fórmula (9). En el esquema 2 se representa una
oximación. Tal oximación se realiza poniendo en contacto el enolato
de un compuesto de fórmula (8) con reactivos de transferencia de
oxima, tal como un éster de alquil nitrito. El enolato de un
compuesto de fórmula (8) se puede preparar mediante la reacción del
compuesto de fórmula (8) con una base adecuada, tal como
t-butóxido de potasio, diisopropilamida de litio,
hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio,
hexametildisilazida de potasio y similares. Se proporcionan
ejemplos de tales oximaciones en Wheeler y col., Organic Syntheses,
Coll. Vol. VI, pág. 840, que describe la reacción de nitrito de
isoamilo con una cetona para preparar la oxima deseada. Normalmente,
la reacción se lleva a cabo en un disolvente, tal como
tetrahidrofurano. En general, la reacción se lleva a cabo a
temperaturas de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 50ºC y
normalmente requieren de aproximadamente 1 a aproximadamente 24
horas. Tras la finalización de la reacción, el producto de fórmula
(8) se recupera mediante procedimientos convencionales, incluidos
extracción, precipitación, cromatografía, filtración, trituración,
cristalización y similares.
Como alternativa, dicha reacción de
transferencia de amina se puede realizar a través de la azida. Se
puede formar una azida mediante la reacción del enolato de un
compuesto de fórmula (8) con un reactivo de transferencia de azida,
tal como azida de toluenosulfonilo y azida de
triisopropilbencenosulfonilo. Ejemplos de la reacción se
proporcionan en J. Am. Chem. Soc., 1,12:4011-4030
(1990) 41. Normalmente, la reacción se lleva a cabo en un
disolvente, tal como tetrahidrofurano. En general, la reacción se
lleva a cabo a temperaturas de aproximadamente -20ºC a
aproximadamente 50ºC y normalmente requieren de aproximadamente 1 a
aproximadamente 24 horas. Tras la finalización de la reacción, el
producto de fórmula (8) que tiene una azida en lugar de una oxima se
recupera mediante procedimientos convencionales, incluidos
extracción, precipitación, cromatografía, filtración, trituración,
cristalización y
similares.
similares.
Como se representa en el Esquema 2, etapa 4, una
oxima se reduce al compuesto de fórmula (4). Tales reducciones se
realizan mediante tratamiento con hidrógeno y un catalizador
adecuado, tal como catalizadores de Raney-níquel o
de paladio, tales como paladio sobre carbono. Normalmente, la
reacción se lleva a cabo en un disolvente, tal como
tetrahidrofurano, acetato de etilo o alcoholes inferiores, tales
como metanol, etanol e isopropanol, ácido acético, agua, amonio
acuoso y similares, y mezclas de los mismos. La reacción
generalmente se lleva a cabo a presiones de hidrógeno variables
desde la presión atmosférica a aproximadamente 4137 kPa (600 psi).
En general, la reacción se lleva a cabo a temperaturas de
aproximadamente 20ºC a aproximadamente 100ºC y normalmente
requieren de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. Tras la
finalización de la reacción, el producto de fórmula (4) se recupera
mediante procedimientos convencionales, incluidos extracción,
precipitación, cromatografía, filtración, trituración,
cristalización y similares.
Como alternativa, cuando la amina es transferida
a través de una azida, el grupo azido se reduce. Tales reducciones
se llevan a cabo mediante hidrogenación como se ha descrito en lo
que antecede.
En otra forma de realización, la presente
invención proporciona procedimientos estereoespecíficos para hacer
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alalinil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona,
y procedimientos para hacer productos intermedios quirales de la
misma. Tales procedimientos se describen en el Esquema A.
\newpage
Esquema
A
El Esquema A, etapa 1, representa la resolución
estereoquímica de una lactama adecuada de fórmula (4) para dar una
lactama de fórmula (10). Como apreciará el experto en la técnica,
los presentes procedimientos no están necesariamente limitados a la
preparación de un único isómero. En vez de ello, los presentes
procedimientos pueden preparar cualquiera de los enantiómeros
específicos de las lactamas y son particularmente adecuados para
preparar los isómeros de
1-amino-3-alquil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-onas.
Dada la superior actividad biológica asociada
con el isómero (S) en el resto
2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona,
la presente invención es más útil como preparación de un
isómero-(S) sustancialmente puro. Como se usa en la presente
memoria descriptiva, el término "sustancialmente puro" se
refiere a la pureza enantiomérica de (R)- o
(S)-lactama, y particularmente (R)- y
(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona.
De acuerdo con la presente invención se puede preparar
(S)-1-amino-3-alquil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
sustancialmente pura que comprenda el enantiómero-(S) que es
superior al 80%, preferentemente superior a 90%, más
preferentemente superior a 95%, más preferentemente superior a
97%.
Por ejemplo, los isómeros individuales del
compuesto de fórmula (4) se pueden resolver mediante cristalización
fraccional de dibenzoiltartrato, sales de ácido
(R)-(-)-10-alcanforsulfónico y de
ácido (D)-(-)-mandélico. Cabe esperar que una
amplia variedad de dibenzoiltartratos sean adecuados para este
propósito. En particular, se prefieren los ésteres de dibenzoílo
que tienen un sustituyente para seleccionado del grupo compuesto por
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y
alcoxi C_{1}-C_{4}, siendo más preferido el
tartrato de di-p-toluoilo. El
tartrato de di-p-toluoilo se usa
para obtener el isómero (S).
En una forma de realización preferida del
Esquema A, etapa 1, el compuesto de fórmula (4) es uno en el que V
es hidrógeno y R_{3} es alquilo C_{1}-C_{4},
incluido metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y
sec-butilo; y más preferido es el uso de compuestos
de fórmula (4) en el que V es hidrógeno y R_{3} es metilo.
De acuerdo con el presente procedimiento, el
compuesto de fórmula (4) se pone en contacto con el ácido
seleccionado. En general, se pueden usar de aproximadamente 0,4
equivalentes molares hasta un gran exceso del ácido seleccionado,
siendo preferidos de aproximadamente de 0,4 a 1,5 equivalentes
molares y siendo más preferidos de aproximadamente 0,5 a 1,1
equivalentes molares.
Normalmente, el procedimiento se lleva a cabo
cristalizando la sal de adición de ácido en una solución. En
particular, son adecuados los disolventes tales como alcoholes
inferiores, incluidos metanol, etanol, n-propanol,
isopropanol, butanol, sec-butanol. Isobutanol,
t-butanol, alcohol amílico, alcohol isoamílico,
alcohol t-amílico, hexanol, ciclopentanol y
ciclohexanol, de los que se prefieren metanol, etanol e isopropanol.
El uso de un anti-disolvente puede ser ventajoso.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término
"anti-disolvente" se refiere a un disolvente
en el que la sal es significativamente menos soluble en comparación
con el disolvente. Preferentemente, cuando se usa un
anti-disolvente, este es miscible con el disolvente
seleccionado. Entre los anti-disolventes adecuados
se incluyen éteres, tales como dietiléter, metil
t-butil éter y similares, y acetatos de alquilo
inferior, tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de
isopropilo, acetato de propilo, acetato de isobutilo, acetato de
sec-butilo, acetato de butilo, acetato de amilo,
acetato de isoamilo, y similares, y alcanos, tales como pentano,
hexano, heptano, ciclohexano y similares. Cuando el presente
procedimiento se lleva a cabo mediante cristalización de la sal de
adición de ácido a partir de la mezcla racémica, se deben tomar
precauciones al usar un anti-disolvente para evitar
la cristalización de la sal de la sal diaestereomérica
indeseada.
Normalmente, la cristalización se lleva a cabo a
temperaturas iniciales de aproximadamente 40ºC hasta la temperatura
de reflujo del(los) disolvente(s) seleccionados y a
concentraciones iniciales de aproximadamente 0,05 molar a
aproximadamente 0,25 molar. A continuación la mezcla se enfría para
dar la sal. La siembra puede ser ventajosa. La agitación del
precipitado inicial durante de aproximadamente 4 a 48 horas puede
ser ventajosa. Preferentemente, la solución de cristalización se
enfría lentamente. La cristalización se enfría de un modo más cómodo
hasta temperaturas desde la temperatura ambiente hasta
aproximadamente -20ºC. La sal se puede recoger usando técnicas bien
conocidas en la técnica, incluidos filtración, decantación,
centrifugación, evaporación, secado y similares. El compuesto de
fórmula (10) se puede usar directamente como la sal de adición de
ácido del ácido seleccionado. Como alternativa, antes de usar el
compuesto de fórmula (10) se puede aislar como otra sal de adición
de ácido después de intercambio ácido o se puede aislar como la
base mediante extracción en condiciones básicas como es bien
conocido y apreciado en la técnica.
En una forma de realización preferida, la
presente invención proporciona una resolución dinámica de
(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
de sustancial pureza enantiomérica que comprende la cristalización
de
1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
en forma de su sal de adición de ácido de un ácido seleccionado del
grupo compuesto por ácido
di-p-tolil-L-tartárico,
ácido (R)-(-)-10-alcanforsulfónico
y ácido (D)-(-)-mandélico como un procedimiento
dinámico en presencia de un aldehído aromático. El procedimiento
dinámico posee la ventaja de que la
1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
sufre conversión a un único isómero durante la cristalización, de
modo que mejora el rendimiento y evita una corriente de residuos
que incluye un isómero indeseado.
Cabe esperar que una amplia variedad de
aldehídos sean adecuados para el presente procedimiento, los autores
han encontrado que una serie de aldehídos son particularmente
adecuados en la práctica. Específicamente, los autores han
encontrado que se prefieren los ácidos salicílicos y que el
salicilaldehído, el 5-nitrosalicilaldehído y el
3,5-diclorosalicilaldehído son más preferidos en el
presente procedimiento dinámico de resolución.
En consecuencia, cuando el presente
procedimiento se lleva a cabo en forma de resolución dinámica, la
1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
se pone en contacto con el ácido seleccionado en presencia de un
aldehído. En general, para la resolución dinámica se usan de
aproximadamente 0,9 a 1,2 equivalentes molares de ácido, de los que
se prefiere aproximadamente 1 equivalente molar. En general, el
aldehído se usa en una cantidad catalítica. Normalmente, se usan de
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 0,001 equivalentes molares de
aldehído, prefiriéndose de aproximadamente 0,1 a 0,01 equivalentes
molares.
El proceso dinámico normalmente se lleva a cabo
en un disolvente o en un disolvente mixto sin un
anti-disolvente. La mezcla de
1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona,
el ácido seleccionado y el aldehído se agitan para permitir la
conversión en el isómero deseado. En general, esta conversión se
lleva a cabo a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la
temperatura de reflujo del disolvente. En general, la conversión
requiere de 6 a 48 horas.
Como apreciará el experto en la técnica, cuando
el presente procedimiento se lleva a cabo en forma de resolución
dinámica, el uso de la sal de adición de ácido de la
(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
se puede complicar con la presencia de una pequeña cantidad de
aldehído en el producto aislado. Por tanto, tras la resolución
dinámica, se prefiere aislar la
(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
mediante intercambio de sales, preferentemente en forma de la sal
clorhidrato, antes de su uso o la formación de la
base.
base.
Como apreciarán los expertos en la técnica, los
compuestos de fórmula (10) se pueden usar en una diversidad de
procedimientos para preparar compuestos útiles para el tratamiento
de la enfermedad de Alzheimer. Estos procedimientos se describen en
la solicitud de PCT WO 98/28268, presentada el 22 de diciembre de
1997, y se describen a continuación. Los procedimientos de la
presente invención se caracterizan porque producen los compuestos
de fórmula I aprovechando la ventaja de la resolución representada
en el Esquema A, etapa 1.
El esquema A, etapa 2, representa la reacción de
acoplamiento de un aminoácido amino protegido adecuado de fórmula
PgN-H-CH-R_{2}-C(O)-A
y una lactama adecuada de fórmula (10). Los aminoácidos amino
protegidos adecuados son aquéllos en los que Pg es un grupo
protector de amina, R_{2} es como se desea en el producto final de
fórmula I y A es un grupo activador, por ejemplo -OH o -Cl, capaz
de acoplarse con el grupo amino del compuesto de fórmula (10).
Tales aminoácidos amino protegidos están disponibles con facilidad
para el experto en la técnica.
Los aminoácidos amino protegidos preferidos de
fórmula
PgNH-CHR_{2}-C(O)-A
son aquellos en los que Pg es
t-butoxi-carbonilo y
benciloxicarbonilo, R_{2} es metilo, y aquéllos que poseen la
estereoquímica de un L-aminoácido.
La reacción de acoplamiento que se representa en
la Reacción del Esquema A, etapa 2, implica una reacción que se
lleva a cabo convencionalmente para la síntesis peptídica y también
se pueden emplear los procedimientos sintéticos usados en ella.
Tales procedimientos se describen con detalle en el Esquema 1, etapa
1.
La reacción del Esquema A, etapa 3, representa
la desprotección de un compuesto de fórmula (11) para dar un
compuesto de fórmula (12). Tales desprotecciones de los grupos
protectores amino son bien conocidas y apreciadas en la
técnica.
La reacción del Esquema A, etapa 4, representa
la reacción de acoplamiento de un compuesto adecuado de fórmula
(13),
R_{1}CX_{1}X_{2}-C(O)A_{1} y
un compuesto de fórmula (12) para dar un compuesto de fórmula I.
Compuestos adecuados de fórmula (13) son compuestos en los que
R_{1}, X_{1} y X_{2} son como se desea en el producto final
de fórmula I y son bien conocidos en la técnica, incluida la
solicitud de PCT Nº PCT/US9/22986, presentada el 22 de diciembre de
1997, y como se describen en la memoria descriptiva. Un compuesto
adecuado de fórmula (13) también puede tener la estereoquímica que
se desea en el compuesto final de fórmula I. La reacción de
acoplamiento representada en la etapa 3 se lleva a cabo usando el
ácido de fórmula (13) (compuestos en los que A_{1} es -OH) o el
haluro ácido derivado de los mismos (compuestos en los que A_{1}
es -Cl o -Br), de un modo similar a los indicados en el Esquema 1,
etapa 1.
Un procedimiento alternativo para preparar los
compuestos de fórmula I se representa en el Esquema A, etapa 5, que
muestra la reacción de acoplamiento de un compuesto adecuado de
fórmula (10) y un compuesto adecuado de fórmula (14),
R_{1}CX_{1}X_{2}-C(O)-NH-CHR_{2}-C
(O)A_{2}, para dar directamente un compuesto de fórmula I.
Un compuesto adecuado de fórmula (10) es como se ha descrito en la
etapa 2. Un compuesto adecuado de fórmula (14) es uno en el que
R_{1}, X_{1} y X_{2} y R_{2} son como se desea en el
producto final de fórmula I. Un compuesto adecuado de fórmula (14)
es también uno en el que la estereoquímica es como se desea en el
producto final de fórmula I.
Los compuestos de fórmula (14) se preparan con
facilidad mediante acoplamiento de aminoácidos carboxi protegidos,
H_{2}N-CHR_{2}-C(O)
OPg_{1}, con compuestos de fórmula (13) como se ha descrito en lo
que antecede. De nuevo, tales reacciones de acoplamiento son bien
conocidas en la técnica y dan un producto que, tras la
desprotección, proporciona un compuesto de fórmula (14).
La presente invención además se ilustra mediante
los ejemplos y preparaciones siguientes. Estos ejemplos y
preparaciones sólo son ilustrativas y no están destinadas a limitar
la invención de ningún modo.
Los términos usados en los ejemplos y
preparaciones tienen sus significados normales a menos de se indique
otra cosa. Por ejemplo, "ºC" se refiere a grados centígrados;
"mmol" se refiere a milimol o milimoles; "g" se refiere a
gramo o gramos; "ml" se refiere a mililitro o mililitros;
"salmuera" se refiere a una solución de cloruro sódico acuosa
saturada; "THF" se refiere a tetrahidrofurano; "HPLC" se
refiere a cromatografía de líquidos de alta presión; etc.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de hidruro de sodio (1,1 eq.)
en 15 ml de DMF seco se añadió
2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
(0,0042 moles) en forma de solución en 10 ml de DMF. A continuación
se añadió yoduro de metilo (aproximadamente 2 eq.). Cuando se
observó la finalización mediante TLC, la mezcla de reacción se
vertió sobre hielo y se extrajo en acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con agua, seguido de salmuera. Después, la capa
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC (CL 2000),
eluyendo con un sistema de acetato de etilo/hexano para dar
3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona.
La
3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
(1 eq.) se disolvió en THF y se añadió isoamilnitrito (1,2 eq.). La
mezcla se enfrió hasta 0ºC en un baño de hielo. Gota a gota se
añadió NaHMDS (1,1 eq., 1M en THF). Después de agitar durante 1
hora o hasta la finalización de la reacción, la mezcla se concentró
y después se acidificó con una solución de ácido clorhídrico acuoso
1N y se extrajo con acetato de etilo. La porción orgánica se secó y
concentró para dar un producto bruto que se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice para dar
1-hidroxiimino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-2H-benzacepin-2-ona:
Espectroscopia de masas (M+H)^{+}, 205,1.
La
1-hidroxiimino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H--benzacepin-2-ona
se disolvió en EtOH/NH_{3} (20:1) y se hidrogenó en una bomba
usando níquel Raney e hidrógeno (500 psi/3447 kPa) a 100ºC durante
10 horas. La mezcla resultante se filtró y concentró para
proporcionar un aceite que se purificó mediante cromatografía en gel
de sílice para dar el compuesto del título.
A un matraz de Morton de 20 l se añadió MTBE
(5,52 l, 7 volúmenes y
(N-metilamino)-acetaldehído dimetil
acetal (614 g, 5 mol) para formar una solución a temperatura
ambiente. Al matraz de Morton con la reacción se añadió una
solución de bicarbonato sódico preparada mediante la adición de
bicarbonato sódico (546 g, 6,5 mol) y agua (6,31 l, 8 volúmenes).
La mezcla se enfrió hasta menos de 10ºC y a la mezcla de reacción
enfriada se añadió gota a gota una solución de MTBE (789 ml) de
cloruro de fenilacetilo (789 g, 5 mol) durante un periodo de 1
hora. Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 h. En esta etapa, un análisis de HPLC indicó que
la reacción estaba completa. El trabajo de extracción con MTBE (4
volúmenes), el secado con sulfato de magnesio anhidro seguido por
concentración en el evaporador rotatorio proporcionó 1,187 kg (98%)
de
N-metil-N-(2,2-dimetoxietil)fenilacetamida
en forma de un líquido, (M+H)^{+}= 237,9. A un matraz
Morton de 5 l en atmósfera fuerte de nitrógeno se añadió
H_{2}SO_{4} (1,42 l) y
N-metil-N-(2,2-dimetoxietil)fenilacetamida
(712 g, 3 mol) se añadió gota a gota al matraz de la reacción, lo
que produjo una exotermia (22 a 78ºC). A continuación, la reacción
resultante se calentó hasta 110ºC durante 3 h y después se enfrió
hasta la temperatura ambiente y se transfirió a un matraz Morton de
20 l. A menos de 10ºC, la mezcla de reacción se inactivó con
hidróxido sódico acuoso (9,18 l, 5N). El trabajo de extracción con
acetato de etilo (2 s 2,85 l), el secado con sulfato sódico seguido
por concentración hasta un sólido, proporcionó 520 g (73,5%) de
3-metil-2,3-dihidro-1H-3-benzacepin-2-ona
en forma de un sólido. Este material se puede recristalizar en MTBE
para obtener pureza adicional para dar un sólido, pf=
81-82; (M+H)^{+}= 174,2.
Una solución de THF (0,5 ml) de
3-metil-2,3-dihidro-1H-3-benzacepin-2-ona
(113,8 g, 0,657 mol) se enfrió hasta 0ºC y gota a gota se añadió
nitrito de isoamilo (100,75 g, 0,86 mol). A la mezcla resultante se
añadió LiHMDS (solución de THF 1N, 854 ml, 0,854 mol) a una
velocidad tal que la temperatura se mantuvo por debajo de 10ºC.
Tras la adición, se dejó agitando la reacción a temperatura ambiente
durante 2-3 h al tiempo que se controlaba el
progreso de la reacción mediante HPLC. Tras la finalización de la
reacción, la mezcla se enfrió hasta 0ºC y el pH se ajustó de 12 a
2-3 usando HCl acuoso (2N). El precipitado
resultante se agitó durante 12-16 h antes del
aislamiento mediante filtración y secado para proporcionar 86,3 g
(64,9%) de
1-hidroxiimino-3-metil-2,3-dihidro-1H-3-benzacepin-2-ona;
pf= 225-226ºC; (M+H)^{+}= 203,0.
Una solución de etanol (525 ml) de
1-hidroxiimino-3-metil-2,3-dihidro-1H-3-benzacepin-2-ona
(35 g, 0,173 mol) se introdujo en una autoclave junto con paladio
sobre carbono (10%, 3,5 g) como una suspensión diluida de HCl
(concentrado acuoso, 17,5 g en 17 ml de agua). La mezcla resultante
se hidrogenó a 50ºC y 250 psi (1723 kPa) hasta la finalización de
la reacción. La mezcla de reacción se filtró sobre una lámina de
celite usando etanol como disolvente y el filtrado se concentró
hasta 90 ml. Al concentrado se añadió agua (350 ml) y la solución
resultante se concentró más hasta aproximadamente 200 ml. A la
solución acuosa se añadió diclorometano (350 ml) antes de ajustar
el pH a 11-11,5 con hidróxido sódico acuoso (1N). La
porción orgánica se separó y se extrajo la porción acuosa con
diclorometano (175 ml). Los extractos combinados se concentraron
hasta un residuo que cristalizó tras reposo para dar el compuesto
del título: pf.= 69-81ºC; (M+H)^{+}=
191,0.
A un matraz de Morton de 22 l se añadió
diclorometano (4,73 l 8 volúmenes),
N-metilfenetilamina (591 g, 4,33 mol) y bicarbonato
sódico acuoso (436,7 g, 5,2 mol en 4,73 l de agua). La mezcla se
enfrió hasta menos de 5ºC y a la mezcla de reacción enfriada se
añadió gota a gota una solución de diclorometano (887 ml) de cloruro
de cloroacetilo (513,7 g, 4,55 mol) durante un periodo de 70
minutos. Tras la adición, un análisis de HPLC indicó que la
reacción había finalizado. Las capas se separaron y la capa acuosa
se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró en el
evaporador rotatorio para proporcionar 915,7 g (99,8%) de
N-metil-N-(2-feniletil)-1-cloroacetamida:
(M+H)= 212,1.
A un matraz de 12 l en atmósfera de nitrógeno se
añadió
N-metil-N-(2-feniletil)-1-cloroacetamida
(883,3 g, 4,17 mol) y orto-diclorobenceno (6,18 l).
La adición de cloruro de aluminio (1319 g, 10,13 mol) causó una
exotermia (22 a 50ºC). A continuación, la reacción resultante se
calentó hasta 165ºC durante 2,5 h, después se enfrió hasta
temperatura ambiente durante aproximadamente 14 horas. La mezcla de
reacción se enfrió hasta aproximadamente 0ºC y se añadió a agua
fría (8,86 l, aproximadamente 5ºC) en cuatro porciones con el fin
de mantener la exotermia a aproximadamente 40ºC. Las capas se
separaron y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (7,07 l) y
las capas se separaron. Las capas orgánicas se combinaron y se
extrajeron con ácido clorhídrico acuoso (8,83 l, 1N) y después una
solución de bicarbonato sódico acuoso saturado (7,07 l) se secó
sobre sulfato de magnesio, se combinó con gel de sílice (883 g) y
se aplicó a una columna de gel de sílice (3,53 kg, en un embudo de
vidrio sinterizado, concentrado como una suspensión en
diclorometano). La columna se eluyó con diclorometano hasta recoger
25 l y después con acetato de etilo para proporcionar el producto.
El producto que contenía la fracción se evaporó hasta
3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
en forma de un sólido de color marrón, 608 g (83%).
En un matraz de 22 l, en nitrógeno, había
3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
(606 g, 3,46 mol) y nitrito de isoamilo (543 g, 4,5 mol) en THF
(7,88 l). La mezcla se enfrió hasta aproximadamente 0ºC antes de
añadir LiMDS (solución de THF 1N, 4,5 l, 04,5 mol) a una velocidad
tal que la temperatura permaneció por debajo de aproximadamente
7ºC. Tras la adición, la reacción se dejó agitar a temperatura
ambiente durante aproximadamente 2 h monitorizando el progreso de
la reacción mediante HPLC. Tras la finalización de la reacción, la
mezcla se enfrió hasta aproximadamente 0ºC y el pH se ajustó de 12 a
aproximadamente 2-1 usando HCl acuoso (2N). El
precipitado resultante se agitó durante aproximadamente 6 h antes de
aislar mediante filtración y secado para proporcionar
1-hidroxiimino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
604,7 g (85,6%).
La
1-hidroxiimino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
(625 g, 3,06 mol) y etanol 3A (15,6 L) en forma de una suspensión
diluida de HCl (ácido clorhídrico acuoso concentrado (312 g en 320
ml de agua) se introdujeron en una autoclave junto con paladio
sobre carbono (10%, 120 g). La mezcla resultante se hidrogenó a
50ºC y 250 psi (1723 kPa) con agitación enérgica hasta la
finalización de la reacción (alrededor de 4 horas). La mezcla de
reacción se filtró sobre una lámina de celite usando etanol como
disolvente y el filtrado se concentró para dar un sólido. El sólido
se trató con diclorometano (6 l) y se añadió una solución 1N de
hidróxido sódico acuoso hasta que el pH de la capa acuosa se
encontraba entre 11 y 11,5. Se agitó la mezcla, las capas se
separaron y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (2 l). Las
capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron
y se evaporaron en un evaporador rotatorio para dar el compuesto del
título 477 g (81,9%).
1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
(1,544 g, 8,12 mmol) se calentó suavemente en 15 ml de metanol para
formar una solución. En otro matraz, se disolvió ácido
di-p-toluoil-1-tartárico
(3,12 g, 8,08 mmol) en 15 ml de metanol y se añadió mediante una
pipeta a la solución de amina caliente. La mezcla se calentó a
medida que precipitaban sólidos. Se añadieron 30 ml adicionales de
metanol para alcanzar una solución, que se sometió a reflujo
durante 30-40 minutos y después se enfrió lentamente
hasta la temperatura ambiente para dar un sólido. Tras agitar
durante aproximadamente 18 horas, el sólido se recogió mediante
filtración y se lavó con una pequeña cantidad de metanol frío para
dar 2,24 g de
(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
de sal de ácido
dip-toluoil-L-tartárico
(rendimiento del 96%, 94,7% ee.).
(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
de la sal de ácido
dip-toluoil-L-tartárico
(11,83 g, 20,5 mmol) se disolvió en 45 ml de solución 1,0N de
hidróxido sódico acuoso y se extrajo con cloruro de metileno (3x 25
ml). Las capas de cloruro de metileno combinadas se lavaron con 35
ml de solución 1,0N de hidróxido sódico acuoso, después con la
solución de salmuera y se secaron sobre MgSO_{4} anhidro. La
eliminación del disolvente al vacío dio el compuesto del titulo
(3,38 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento del 87%, 93,2%
ee).
La
1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
(6,0 g, 31,5 mmol) se calentó suavemente en 75 ml de metanol para
formar una solución y se combinó con una solución de ácido
di-p-toluoil-L-tartárico
(12,2 g, 31,5 mmol) en 75 ml de metanol templado. La solución se
sembró y se formó un sólido. Se añadieron 100 ml adicionales de
metanol y la mezcla se dejó agitar. Tras agitar durante
aproximadamente 18 horas, el sólido se recogió mediante filtración
y se lavó con una pequeña cantidad de metanol frío para dar 6,7 g de
un sólido. El sólido se combinó con metanol (200 ml) y se agitó.
Tras 18 horas, se recogió el sólido para dar
(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
de la sal de ácido
dip-toluoil-L-tartárico
(4,4 g). El aislamiento de la base mediante el procedimiento
descrito en el Ejemplo 4 dio el compuesto del título (96% ee).
En un vaso de 22 l, en nitrógeno, la
1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
(438 g, 2,3 mol) se calentó (aproximadamente a 40ºC) para
proporcionar una solución en metanol (4,38 ml). En otro matraz, se
disolvió ácido
di-p-toluoil-1-tartárico
(889,7 g, 2,3 mol) en 4,38 l de metanol y se calentó hasta
aproximadamente 40ºC antes de añadir la solución de
1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona.
El calentamiento continuó y se añadieron 6,13 l adicionales de
metanol antes de que la muestra se sometiera a reflujo durante
aproximadamente 45 minutos y, después, se enfrió lentamente hasta la
temperatura ambiente para dar un sólido. Después de agitar durante
aproximadamente 18 horas, el sólido se recogió mediante filtración y
se lavó con una pequeña cantidad de licores madre y, después de
secar al aire, con aproximadamente 2 l de acetato de etilo para dar
561,6 g de
(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
de sal de ácido
dip-toluoil-L-tartárico.
Combinar la
(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
de sal de ácido
dip-toluoil-L-tartárico,
diclorometano (6,57 l) y una solución 1N de hidróxido sódico acuoso
(6,57 l) y agitar. Separar las capas y extraer la capa orgánica dos
veces con una solución 1N de hidróxido sódico acuoso (3,28 l), una
vez con salmuera (2,46 l) antes de secar con sulfato de magnesio,
filtrar y evaporar en un evaporador rotatorio para dar el compuesto
del título 250 g (57,4%, 94,1% ee).
La
1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
(31,9 g, 168 mmol) se suspendió en aproximadamente 300 ml de
acetato de isopropilo y se calentó hasta 45ºC. En un matraz aparte,
el ácido (R)-(-)-D-mandélico (25,0
g, 164 mmol) se calentó en aproximadamente 130 ml de alcohol
isopropílico hasta que se formó una solución y se añadió a la
suspensión de
1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona/acetato
de isopropilo obtenida antes para dar una solución en la que
rápidamente se formó un precipitado. La mezcla se agitó a 45ºC
durante aproximadamente 3 horas. A la solución templada se añadió
5-nitrosalicilaldehído
(2-hidroxi-5-nitrobenzaldehído)
(1,40 g, 8,38 mmol, 5 mol%) y la mezcla se agitó a 45ºC. Después de
aproximadamente 14 horas, la suspensión se enfrió hasta la
temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas antes de recoger los
sólidos mediante filtración y se lavaron con 70 ml de acetato de
isopropilo frío y se secaron en el horno de vacío a 40ºC para
obtener 46,62 g de
(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
sal de ácido mandélico-(R) (rendimiento 82,9%, 98,4% ee).
El compuesto
(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
sal de ácido (R)-mandélico (2,42 G, 7,06 MMOL,
98,4% ee) se suspendió en 25 ml de acetato de etilo a temperatura
ambiente. Se añadió ácido clorhídrico acuoso concentrado (1,1 ml,
aproximadamente 11,2 mmol) y la mezcla se calentó hasta 50ºC con
agitación enérgica durante 3,5 horas. La suspensión se enfrió hasta
la temperatura ambiente y se filtró, aclaró con el metil
t-butil éter (aproximadamente 10 ml) para dar 1,48 g
del compuesto del título (rendimiento 92,5%, 97,9% ee).
Un matraz de fondo redondo se cargó con
N-t-Boc-L-alanina
(1,0 eq.), hidroxibenzotriazol hidrato (aproximadamente 1,1 eq.) y
(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
(1,0 eq.) en THF en atmósfera de nitrógeno. A la mezcla bien
agitada se añadió base de Hunig
(N,N-diisopropiletilamina, 1,1 eq.), seguido por EDC
(1,1 eq.). Tras agitación de 4 a 17 horas a temperatura ambiente,
el disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se
suspendió en acetato de etilo y agua, se lavó con una solución de
bicarbonato sódico acuoso saturado, HCl acuoso 1N, salmuera, se
secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se
eliminó a presión reducida para proporcionar
1-(N-t-Boc-L-alaninil)-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzacepin-2-ona:
espectroscopia de masas (M+H)^{+}, 362,3.
Se pasó una corriente de gas de HCl anhidro a
través de una solución agitada de
1-(N-t-Boc-L-alaninil)-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzacepin-2-ona
en 1,4-dioxano (0,03-0,09M), se
enfrió en un baño de hielo hasta aproximadamente 10ºC en NZ durante
10-15 minutos. La solución se tapó, después se
retiró el baño de enfriamiento y la solución se dejó calentar hasta
temperatura ambiente con agitación durante 2-8
horas, monitorizando 1,0 mediante TLC para determinar el consumo
del material de partida. La solución se concentró para dar
1-(L-alaninil)-(S)-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzacepin-2-ona
que se usó sin posterior purificación.
1-(L-alaninil)-(S)-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-1H-3-benzacepin-2-ona
(1,0 eq.), hidroxibenzotriazol hidrato (1,1 eq.) y ácido
(S)-hidroxi-3-metil-butírico
(1,0 eq.) en THF en atmósfera de nitrógeno. A la mezcla bien
agitada se añadió base de Hunig
(N,N-diisopropiletilamina, 1,1 eq.), seguido por EDC
(1,1 eq.). Después de agitar de 4 a 17 horas a temperatura
ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo
se suspendió en acetato de etilo (o un disolvente similar) y agua,
se lavó con una solución de bicarbonato sódico acuoso saturado, HCl
1N, salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente
se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto del
título.
Un matraz de fondo redondo se cargó con
N-t-Boc-L-alanina
(249,5 g, 1,32 mol), hidroxibenzotriazol hidrato (232,2 g 1,52 mol)
y
(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
(250,8 g, 1,32 mol) en THF (3,76 l) en atmósfera de nitrógeno. La
mezcla se enfrió hasta menos de 5ºC antes de añadir base de Hunig
(N,N-diisopropiletilamina, 188,4 g, 1,45 mol),
seguido por EDC (283,7 g, 1,45 mol). Tras agitación de 6 horas, la
mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó
durante aproximadamente 14 horas. El disolvente se eliminó a
presión reducida, el residuo se suspendió en acetato de etilo (3,76
l) y agua (1,76 l), las capas se separaron, la capa orgánica se
extrajo con agua (1,76 l), las capas acuosas se combinaron y
extrajeron con acetato de etilo (1,76 l). Las capas orgánicas se
combinaron, extrajeron con solución de bicarbonato sódico acuoso
saturada (1,76 l), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se
filtraron y se evaporaron en un evaporador rotatorio para
proporcionar
1-(N-t-Boc-L-alaninil)-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzacepin-2-ona
463 g (97,2%).
Se preparó una solución de acetato de etilo de
HCl pasando una corriente de gas de HCl anhidro, usando un tubo de
dispersión subsuperficial, a través de acetato de etilo (1,76 l)
enfriado hasta aproximadamente 0ºC. La solución de acetato de etilo
de HCl preparada anteriormente se añadió a una suspensión agitada
enérgicamente de
1-(N-t-Boc-L-alaninil)-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzacepin-2-ona
(462 g, 1,28 mol) en acetato de etilo (3,7 l). Se añadió una
cantidad adicional de acetato de etilo (1 l) y la mezcla de reacción
se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante
22 h. La mezcla de reacción se filtró para dar un sólido. El sólido
se suspendió con acetonitrilo (5 l), se calentó hasta reflujo y
después se enfrió hasta aproximadamente 60ºC antes de filtrar y
secar para dar
1-(L-alaninil)-(S)-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
389,8 g (94,7%).
La
1-(L-alaninil)-(S)-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
(369,5 g, 1,18 mol), hidrato de hidroxibenzotriazol (207,6 g, 1,36
mol), base de Hunig (N,N-diisopropiletilamina, 352,2
g, 2,71 mol) y ácido
(S)-2-hidroxi-3-metil-butírico
(140,6 g, 1,18 mol) en THF (4,8 l) se combinaron en atmósfera de
nitrógeno y se enfriaron hasta menos de 5ºC. Se añadió EDC (253,7
g, 1,3 mol) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la
temperatura ambiente y se agitó. Después de aproximadamente 25
horas, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (5,54 l) y
se extrajo con agua (2,22 l). La capa orgánica se extrajo con agua
(2,22 l), las capas acuosas se combinaron y extrajeron con
diclorometano (5,54 l). Las capas orgánicas se combinaron, se
extrajeron dos veces con agua (2,22 l), con solución de bicarbonato
sódico acuoso saturado (2,22 l), se secaron sobre sulfato sódico
anhidro, se filtraron y se evaporaron en un evaporador rotatorio
para proporcionar un sólido, 428 g (100%). El sólido se suspendió
en acetona (3,42 l) y agua (0,856 l) con ligero calentamiento
(40ºC). La solución se dividió en porciones de \sim 2 y a cada una
se añadió agua (7,19 l) calentando la solución turbia hasta 50ºC.
Tras la adición competa de agua, la solución turbia se dejó enfriar
hasta la temperatura ambiente para dar un sólido, que se agitó en
forma de una suspensión a temperatura ambiente durante
aproximadamente 14 horas antes de filtrar y secar, para dar el
compuesto del título 310,6 (66,2%) en forma del dihidrato.
La
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
dihidrato se suspendió como suspensión en acetona. La suspensión se
agitó, filtró y secó para dar el compuesto del título.
Cuando se emplea como un producto farmacéutico,
la presente invención normalmente se administra en forma de una
composición farmacéutica. Por tanto, en otra forma de realización,
la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que
comprenden una cantidad eficaz de
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
anhidrato cristalina y un diluyente farmacéuticamente aceptable.
Dichas composiciones se usan para inhibir la liberación del péptido
\beta-amiloide y/o su síntesis, incluido el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Por tanto, la presente
invención abarca el uso de
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
anhidrato cristalina para la fabricación de un medicamento para la
liberación del péptido \beta-amiloide y/o su
síntesis, incluido específicamente, tratar la enfermedad de
Alzheimer.
La
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-
ona anhidrato cristalina se puede administrar a través de diversas vías. El presente compuesto se puede administrar en cualquier forma o modo que haga que el compuesto esté biodisponible en una cantidad eficaz, incluidas las vías oral y parenteral. Por ejemplo, el presente compuesto se puede administrar por vía oral, inhalación subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, rectal, ocular, tópica, sublingual, bucal y similares.
ona anhidrato cristalina se puede administrar a través de diversas vías. El presente compuesto se puede administrar en cualquier forma o modo que haga que el compuesto esté biodisponible en una cantidad eficaz, incluidas las vías oral y parenteral. Por ejemplo, el presente compuesto se puede administrar por vía oral, inhalación subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, rectal, ocular, tópica, sublingual, bucal y similares.
Al hacer las composiciones de esta invención, el
ingrediente activo normalmente se mezcla con un excipiente, se
diluye mediante un excipiente o se introduce en un transportador tal
que puede estar en forma de una cápsula, sello, papel u otro
contenedor. El compuesto de la presente invención se puede
administrar solo o en forma de una composición farmacéutica, es
decir, combinar con diluyentes farmacéuticamente aceptables, tales
como transportadores o excipientes, cuya proporción y naturaleza
vienen determinadas por la solubilidad y las propiedades químicas
del presente compuesto, la vía de administración escogida y la
práctica farmacéutica estándar. (Remington's Pharmaceutical
Sciences, 18 edición, Mack Publishing Co. (1990)).
Las presentes composiciones farmacéuticas están
preparadas de un modo bien conocido en la técnica farmacéutica. El
transportador o excipiente puede ser un material sólido, semisólido
o líquido que puede servir como vehículo o medio para el
ingrediente activo. Los transportadores o excipientes adecuados son
bien conocidos en la técnica. La composición farmacéutica puede
adaptarse para uso oral, inhalación, parenteral o tópico y pueden
administrarse al paciente en forma de comprimidos, cápsulas,
aerosoles, inhaladores, supositorios, solución, suspensiones o
similares.
Para el propósito de la administración
terapéutica oral, los compuestos pueden incorporarse con excipientes
y usarse en forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires,
suspensiones, jarabes, obleas, gomas masticables y similares. Estas
preparaciones deben contener al menos un 4% del compuesto de la
presente invención, el ingrediente activo, pero pueden variar
dependiendo de la forma concreta y pueden estar convenientemente
entre el 2% y aproximadamente el 90% del peso de la unidad. La
cantidad del compuesto presente en composiciones es tal que se
obtendrá una dosis adecuada. El experto en la técnica puede
determinar las composiciones y preparaciones preferidas de acuerdo
con la presente invención.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y
similares también pueden contener uno o más de los siguientes
adyuvantes: ligantes tales como celulosa microcristalina, goma de
tragacanto o gelatina; excipientes tales como almidón o lactosa;
disgregantes tales como ácido algínico, Primogel, almidón de maíz y
similares; lubricantes tales como estearato de magnesio, aceite de
silicio o Sterotex; deslizantes tales como dióxido de silicio
coloidal; y se pueden añadir agentes edulcorantes tales como
sacarosa o sacarina o un agente aromatizante como sabor a menta,
salicilato de metilo o naranja. Cuando la unidad de la forma
farmacéutica es una cápsula, puede contener, además de materiales
del tipo anterior, un transportador líquido tal como
polietilenglicol o un aceite graso. Otras unidades de formas
farmacéuticas pueden contener otros materiales diversos que
modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo
en forma de recubrimientos. Por tanto, los comprimidos o las
píldoras pueden recubrirse con azúcar, goma shellac u otros agentes
de recubrimiento. Un jarabe puede contener, además de los presentes
compuestos, sacarosa como agente edulcorante y ciertos conservantes,
pigmentos y colorantes y sabores. Los materiales usados para
preparar estas diversas composiciones deberán ser farmacéuticamente
puros e inocuos en las cantidades
usadas.
usadas.
Para el propósito de la administración
parenteral, el compuesto de la presente invención se puede
incorporar en una solución o suspensión. Estas preparaciones
normalmente contienen al menos el 0,1% del compuesto de la
invención, pero puede variar entre 0,1 y aproximadamente 90% del
peso del mismo. La cantidad del compuesto presente en tales
composiciones es tal que se obtendrá una dosificación adecuada. Las
soluciones o suspensiones también pueden incluir uno o más de los
adyuvantes siguientes: diluyentes estériles tales como agua para
inyectables, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles,
glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes
antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparaben;
antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito sódico;
agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetraacético;
tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el
ajuste de la tonicidad, tales como cloruro sódico o dextrosa. La
preparación parenteral puede introducirse en ampollas, jeringas
desechables o viales de múltiples dosis de vidrio o de plástico. Un
experto en la técnica puede determinar las composiciones y
preparaciones preferidas.
El compuesto de la presente invención también se
puede administrar por vía tópica y cuando se hace así, el
transportador puede comprender de un modo adecuado una solución,
ungüento o base de gel. La base, por ejemplo, puede comprender uno
o más de los siguientes: vaselina, lanolina, polietilenglicoles,
cera de abejas, aceite mineral, diluyentes tales como agua y
alcohol, y emulsionantes, y estabilizantes. Las formulaciones
tópicas pueden contener una concentración de la fórmula I o su sal
farmacéutica de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% p/v (peso
por unidad de volumen).
Otra formulación preferida de la presente
invención emplea dispositivos de liberación transdérmica
("parches"). Tales parches transdérmicos pueden usarse para
proporcionar infusión continua o discontinua del compuesto de la
presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso
de parches transdérmicos para la liberación de agentes
farmacéuticos se conocen bien en la técnica. Véase, por ejemplo, la
patente de EE.UU. 5.023.252, expedida el 11 de junio de 1991.
Dichos parches pueden construirse para la
liberación continua, en pulsos o a demanda de los agentes
farmacéuticos.
Con el fin de ilustrar de un modo más completo
la operación de esta invención, más adelante se describen típicas
composiciones farmacéuticas. Los ejemplos son sólo ilustrativos y no
están destinados a limitar el alcance de la invención de ningún
modo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparan cápsulas de gelatina dura que
contienen los siguientes ingredientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes anteriores se mezclan y cargan
en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340 mg
\newpage
Se prepara una fórmula para comprimidos usando
los siguientes ingredientes:
Los componentes se mezclan y comprimen para
formar comprimidos, con un peso cada uno de 240 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara un inhalador de polvo seco que
contiene los componentes siguientes:
El ingrediente activo se mezcla con la lactosa y
la mezcla se añade a un dispositivo inhalador de polvo seco.
\vskip1.000000\baselineskip
Comprimidos, cada uno con 30 mg de ingrediente
activo, se preparan del siguiente modo:
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa
se pasan a través de un tamiz de malla nº 20 de EE.UU. y se mezclan
enérgicamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los
polvos resultantes, que después se pasan a través de un tamiz de
tamaño de malla 16 de EE.UU. Los gránulos producidos de este modo se
secan a 50-60ºC y se pasan a través de un tamiz de
tamaño de malla 16 de EE.UU.. El almidón de carboximetil sódico,
estearato de magnesio y el talco, previamente pasados a través de un
tamiz de de tamaño de malla 30 de EE.UU. se añaden a los gránulos
que, tras mezclar, se comprimen en una máquina de comprimidos para
dar comprimidos, cada uno con un peso de 150 mg.
Cápsulas, cada una con 40 mg de medicamento, se
preparan del siguiente modo:
El ingrediente activo, el almidón y el estearato
de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz de de tamaño
de malla 20 de EE.UU. y se cargan en cápsulas de gelatina dura en
cantidades de 150 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Supositorios, cada uno con 25 mg de ingrediente
activo, se hacen del siguiente modo:
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo se pasa a través de un
tamiz de de tamaño de malla 60 de EE.UU y se suspendió en glicéridos
de ácido graso saturado previamente fundidos usando el calor mínimo
necesario. A continuación, la mezcla se vierte en un molde para
supositorios de capacidad nominal de 2,0 g y se deja enfriar.
\vskip1.000000\baselineskip
Suspensiones, cada una con 50 mg de medicamento
por dosis de 5,0 ml, se preparan del siguiente modo:
El ingrediente activo, la sacarosa y la goma
xantán se mezclan, se pasan a través de un tamiz de de tamaño de
malla 10 de EE.UU y después se mezclan con una solución previamente
preparada de celulosa microcristalina y de carboximetilcelulosa
sódica en agua. El benzoato sódico, el sabor y el color se diluyen
con algo de agua y se añaden con agitación. A continuación se añade
suficiente agua para producir el volumen requerido.
\newpage
Cápsulas, cada una con 15 mg de medicamento, se
preparan del siguiente modo:
El ingrediente activo, el almidón y el estearato
de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz de tamaño de
malla de 20 de EE.UU y se cargan en cápsulas de gelatina dura en
cantidades de 560 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede preparar una formulación subcutánea del
siguiente modo:
Dependiendo de la solubilidad del ingrediente
activo en aceite de maíz, en esta formulación, si se desea, se
pueden emplear hasta aproximadamente 5,0 mg o más del ingrediente
activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una formulación tópica se puede preparar del
siguiente modo:
La parafina blanda blanca se calienta hasta su
fusión. La parafina líquida y la cera emulsionante se incorporan y
se agitan hasta su disolución. Se añade el ingrediente activo y la
agitación continúa hasta su dispersión. A continuación la mezcla se
enfría hasta el sólido.
En uno de sus aspectos de uso, esta invención
proporciona el uso de
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidrato-1H-3-benzacepin-2-ona
anhidrato para la fabricación de un medicamento para tratar la
enfermedad de Alzheimer.
También se reconoce que un experto en la técnica
puede afectar a la enfermedad de Alzheimer tratando a un paciente
afectado en la actualidad por la enfermedad o tratando
profilácticamente a un paciente en riesgo de desarrollar la
enfermedad. Por tanto, los términos "tratamiento" y
"tratar" están destinados a hacer referencia a todos los
procedimientos en los que puede retrasar, interrumpir, detener,
controlar o parar la progresión de la enfermedad de Alzheimer, pero
no necesariamente indican una eliminación total de todos los
síntomas. Como tales, los usos presentes incluyen la prevención del
inicio de la enfermedad de Alzheimer en un paciente en riesgo de
desarrollar la enfermedad de Alzheimer, inhibir la progresión de la
enfermedad de Alzheimer y el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer en estado avanzado.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "paciente" se refiere a un animal de sangre
caliente, como un mamífero, que esté afectado por un trastorno
asociado con un incremento de la liberación de
\beta-amiloide y/o su síntesis, incluida la
enfermedad de Alzheimer. Se entiende cobayas, perros, gatos, ratas,
ratones, caballos, ganado vacuno, ovejas y seres humanos son
ejemplos de animales dentro del alcance del significado del
término. Los pacientes que necesiten tal tratamiento se diagnostican
con facilidad.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "cantidad eficaz" de un compuesto de fórmula I se
refiere a una cantidad que es eficaz en la inhibición de la
liberación del péptido de \beta-amiloide y/o su
síntesis y, específicamente, al tratar la enfermedad de
Alzheimer.
El médico que diagnostica al paciente, así como
un experto en la técnica, pueden determinar con facilidad una
cantidad eficaz mediante el uso de técnicas convencionales y
observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas. Al
determinar una cantidad eficaz, la dosis de
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
anhidrato cristalina, el médico que diagnostica al paciente
considera una serie de factores incluidos, entre otros: la potencia
y características de
N-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona;
la especie del paciente; su tamaño, edad y estado de salud general;
el grado de afectación o gravedad de la enfermedad; la respuesta de
cada paciente individual; el modo de administración; las
características de biodisponibilidad de la preparación
administrada; el régimen de dosis seleccionado; el uso de otra
medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes.
Cabe esperar que una cantidad eficaz de
N-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,
4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona anhidrato cristalina varíe de aproximadamente 0,1 miligramos por kilogramo de peso corporal al día (mg/kg/día) a aproximadamente 100 mg/kg/día. Un experto en la técnica puede determinar la cantidades preferidas.
4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona anhidrato cristalina varíe de aproximadamente 0,1 miligramos por kilogramo de peso corporal al día (mg/kg/día) a aproximadamente 100 mg/kg/día. Un experto en la técnica puede determinar la cantidades preferidas.
La
N-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
anhidrato de la presente invención se puede analizar en varios
sistemas biológicos, incluidos los siguientes.
Numerosos compuestos de fórmula I anteriores se
analizaron para determinar su capacidad para inhibir la producción
de \beta-amiloide en una línea celular que posea
la mutación suiza. Este ensayo de detección selectiva empleó
células (K293= línea de células renales humanas) que se sometieron a
transfección estable con el gen de la proteína precursora del
amiloide 751 (APP751) que contiene la mutación doble
Lys_{651}Met_{652} a Asn_{651}Leu_{652} (numeración APP751)
del modo descrito en la solicitud de patente internacional
publicación nº 94/10569^{8} y Citron y col.^{12}. Esta mutación
se denomina normalmente la mutación suiza y las células, denominadas
"293 751 SWE" se sembraron en placas de 96 pocillos Corning a
2-4 x 10^{4} células por pocillo en medio
esencial mínimo de Dulbecco (Sigma, St. Louis, MO) más 10% suero
bovino fetal. El número de células es importante para obtener
resultados de \beta-amiloide en ELISA dentro del
intervalo lineal del ensayo (\sim0,2 a 2,5 ng por ml).
Tras una incubación durante la noche a 37ºC en
un incubador equilibrado con 10% de dióxido de carbono, los medios
se retiraron y sustituyeron con 200 \mul de un medio que contiene
compuesto de fórmula I (fármaco) por pocillo durante un periodo de
pretratamiento de dos horas y las células se incubaron como antes.
Se prepararon reservas de fármaco en dimetilsulfóxido al 100% de
forma que a la concentración final del fármaco usada en el
tratamiento, la concentración de dimetilsulfóxido, no superaba el
0,5% y, de hecho, normalmente igualó el 0,1%.
Al final del periodo pretratamiento, los medios
se retiraron de nuevo y se sustituyeron con medio recién preparado
con fármaco como anteriormente y las células se incubaron durante
dos horas adicionales. Tras el tratamiento, las placas se
centrifugaron en un Beckman GPR a 1200 rpm durante cinco minutos a
temperatura ambiente para precipitar los restos celulares en el
medio condicionado. Para cada pocillo, 100 \mul de medio
condicionado o de las diluciones adecuadas del mismo se
transfirieron a una placa de ELISA recubierta previamente con
anticuerpos 266 [P. Seubert, Nature (1992) 359:
325-327] frente a los aminoácidos
13-28 del péptido \beta-amiloide
como se ha descrito en la solicitud de patente internacional,
publicación nº 94/10569^{8} y se almacenó a 4ºC durante la noche.
A día siguiente se realizó un ensayo de ELISA empleando anticuerpo
3D6 marcado [P. Seubert, Nature (1992) 359:
325-327] frente a los aminoácidos
1-5 del péptido \beta-amiloide
para medir la cantidad del péptido \beta-amiloide
producido.
Los efectos citotóxicos de los compuestos se
midieron mediante una modificación del procedimiento de Hansen y
col. A las células que permanecieron en la placa de cultivo tisular
se añadieron 25 \mul de una solución madre de bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio
(MTT) (Sigma, St. Louis, MO) (5 mg/ml) hasta una concentración
final de 1 mg/ml. Las células se incubaron a 37ºC durante una hora y
la actividad celular se detuvo mediante la adición de un volumen
igual de tampón de lisis MTT (20% p/v dodecilsulfato sódico en
dimetilformamida al 50%, pH 4,7). La extracción completa se alcanzó
mediante agitación durante la noche a temperatura ambiente. La
diferencia de la DO_{562 \ nm} y DO_{650 \ nm} se midió en un
lector de microplacas de UV_{máx} de Molecular Device como
indicador de la viabilidad celular.
Los resultados del ELISA del péptido
\beta-amiloide se ajustaron a una curva estándar
y se expresaron como ng/ml de péptido
\beta-amiloide. Con el fin de normalizar la
citotoxicidad, estos resultados se dividieron por los resultados
MTT y se expresaron en forma de porcentaje de los resultados con
respecto a un control sin fármaco. Todos los resultados son la
media y la desviación estándar de al menos seis ensayos por
duplicado.
Este ejemplo ilustra cómo los compuestos de esta
invención podían analizarse para la supresión in vivo de la
liberación y/o síntesis de \beta-amiloide. Para
estos experimentos se usan ratones PDAPP de 3 a 4 meses de edad
[Games y col., (1995) Nature 373: 523-527].
Dependiendo de qué compuesto se esté analizando, el compuesto
normalmente se formula a una concentración entre 1 y 10 mg/ml. Dados
los factores de baja solubilidad de los compuestos, se pueden
formular con varios vehículos, tales como aceite de maíz (Safeway,
South San Francisco, CA); 10% de etanol en aceite de maíz;
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
(Research Biochemicals Internacional, Natick MA); y
carboximetilcelulosa (Sigma Chemical Co, St. Louis MO).
A los ratones se les administra una dosis por
vía subcutánea con una aguja de 0,46 mm y 3 horas después, los
animales son sacrificados a través de narcosis con CO_{2} y se
extrae sangre mediante punción cardíaca usando una jeringa/aguja de
1 cc 25G/20,3 cm con tuberculina recubierta con una solución de EDTA
0,5M a pH 8,0. La sangre se introduce en un tubo vacutainer de
Becton Dickinson que contiene EDTA y se bate durante 15 minutos a
1500 g a 5ºC. A continuación se extraen los cerebros de los ratones
y la corteza y el hipocampo se diseccionan y se colocan en
hielo.
\vskip1.000000\baselineskip
Para preparar tejido del hipocampo y cortical
para los ensayos de inmunoabsorción ligada a enzimas (ELISA), cada
región cerebral se homogeneiza en 10 volúmenes de tampón de
guanidina helado (guanidina-HCl 5,0M,
Tris-HCl 50 mM, pH 8,0) usando una mano con motor
Kontes (Fisher, Pittsburg PA). Los homogenizados se balancean
suavemente en una plataforma rotatoria durante tres a cuatro horas
a temperatura ambiente y se almacenan a -20ºC antes de la
cuantificación de \beta-amiloide.
Los homogeneizados cerebrales se diluyen 1:10
con tampón de caseína helado [caseína 0,25%, solución salina
tamponada con fosfato (PBS), azida sódica 0,05%, aprotinina a 20
\mug/ml, EDTA 5 mM, pH 8,0, leupeptina 10 \mug/ml], de modo que
reduce la concentración final de guanidina a 0,5M antes de la
centrifugación a 16.000 g durante 20 minutos a 4ºC. Las muestras se
diluyen más, si es necesario, para alcanzar un intervalo óptimo
para las mediciones de ELISA mediante la adición de tampón de
caseína con adición de clorhidrato de guanidina 0,5M. Los patrones
de \beta-amiloide (1-40 ó
1-42 aminoácidos) se prepararon de modo que la
composición final fuera guanidina 0,5M en presencia de 0,1% de
seroalbúmina bovina (BSA).
El ELISA de tipo sándwich de
\beta-amiloide total, que cuantifica tanto el
\beta-amiloide (aa 1-40) como el
\beta-amiloide (aa 1-42) consiste
en dos anticuerpos monoclonales (Acmo) frente a
\beta-amiloide. El anticuerpo de captura, 266 [P.
Seubert, Nature (1992) 359: 325-327]
es específico de los aminoácidos 13-28 de
\beta-amiloide. El anticuerpo 3D6
[Johnson-Wood y col., PNAS USA (1997) 94:
1550-1555], específico de los aminoácidos
1-5 de \beta-amiloide, se
biotinila y se utiliza como anticuerpo indicador en el ensayo. El
procedimiento de biotinilación de 3D6 emplea el protocolo del
fabricante (Pierce, Rockford IL) para marcaje con
NHS-biotina de inmunoglobulinas, a excepción de que
se usa un tampón de bicarbonato sódico 100 mM a pH 8,5. El
anticuerpo 3D6 no reconoce la proteína precursora del amiloide (PPA)
secretada o la APP de longitud completa sino que sólo detecta
especies de \beta-amiloide con un ácido aspártico
en el extremo amino. El ensayo tiene un límite inferior de
sensibilidad de \sim 50 pg/ml (11 pM) y no muestra reactividad
cruzada con el péptido \beta-amiloide murino
endógeno a concentraciones de hasta 1 ng/ml.
La configuración del ensayo ELISA de tipo
sándwich que cuantifica el nivel de \beta-amiloide
(aa 1-42) emplea el Acmo 21F12
[Johnson-Wood y col., PNAS USA (1997) 94:
1550-1555] (que reconoce los aminoácidos
33-42 de \beta-amiloide) como
anticuerpo de captura. El 3D6 biotinilado es también el anticuerpo
indicador en este ensayo, que posee un límite inferior de
sensibilidad de \sim 125 pg/ml (28 pM).
Los AcMo de captura 266 y 21F12 recubren a una
concentración de 10 \mug/ml en placas de inmunoensayo de 96
pocillos (Costar, Cambridge MA) durante la noche a temperatura
ambiente. A continuación, se aspiran las placas y se bloquean con
seroalbúmina humana 0,25% en tampón PBS durante al menos 1 hora a
temperatura ambiente, después se almacenan desecadas a 4ºC hasta su
uso. Las placas se rehidratan con tampón de lavado (solución salina
tamponada con Tris, Tween 20 0,05%) antes de usar. Las muestras y
los patrones se añaden a las placas y se incuban durante la noche a
4ºC. Las placas se lavan 3 veces con tampón de lavado entre cada
etapa del ensayo. El 3D6 biotinilado, diluido a 0,5 \mug/ml en
tampón de incubación con caseína (0,25% de caseína, PBS, 0,05%
Tween 20, pH 7,4), se incuba en el pocillo durante 1 hora a
temperatura ambiente. A los pocillos se añade
avidina-HRP (Vector, Burlingame CA) diluida a 1:4000
en tampón de incubación con caseína durante 1 hora a temperatura
ambiente. Se añade el sustrato colorimétrico, Slow
TMB-ELISA (Pierce, Cambridge MA) y se deja
reaccionar durante 15 minutos, tras los cuales la reacción
enzimática se detiene con la adición de H_{2}SO_{4} 2N. El
producto de la reacción se cuantifica usando Molecular Devices Vmáx
(Molecular Devices, Menlo Park, CA) para medir la diferencia en la
absorbancia a 450 nm y
650 nm.
650 nm.
\newpage
El plasma con EDTA se diluye a 1:1 en diluyente
de muestra (0,2 g/ml de fosfato sódico\cdotH_{2}O (monobásico),
2,16 g/l de fosfato sódico\cdot7H_{2}O (dibásico), 0,5 g/l de
timerosal, 8,5 g/l de cloruro sódico, 0,5 ml de Triton
X-405, 6,0 g/l de seroalbúmina bovina sin globulina;
y agua). Las muestras y patrones en el diluyente muestra se
analizan usando el ensayo de \beta-amiloide total
(266 anticuerpo de captura/3D6 anticuerpo indicador) descrito antes
para el ensayo cerebral a excepción de que se usó diluyente de
muestra en lugar de los diluyentes de caseína descritos.
A la luz de la descripción anterior, el experto
en la técnica conocerá varias modificaciones y cambios en la
composición y su uso. Todas estas modificaciones que entran dentro
del alcance de las reivindicaciones adjuntas están destinadas a ser
incluidas en el presente documento.
Claims (19)
1.
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-
ona anhidrato:
ona anhidrato:
2. Una
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
anhidrato cristalina de la reivindicación 1 que se
caracteriza por un patrón de difracción de Rayos X de polvo
que comprende un pico a 4,53, 5,36, 9,04, 9,52, 9,79, 11,69, 12,46,
13,91, 14,72, 16,21, 17,92 ó 19,10 (2\theta \pm 0,2º).
3. La
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
anhidrato cristalina de la reivindicación 2 que se
caracteriza por un patrón de difracción de Rayos X de polvo
que comprende picos a 9,52 y 9,79 (2\theta \pm 0,2º).
4. La
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
anhidrato cristalina de la reivindicación 2 que se
caracteriza por un patrón de difracción de Rayos X de polvo
que comprende los picos a 4,53 y 9,52 (2\theta \pm 0,2º).
5. La
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
anhidrato cristalina de la reivindicación 2 que se
caracteriza por un patrón de difracción de Rayos X de polvo
que comprende los picos a 4,53 y 9,79 (2\theta \pm 0,2º).
6. La
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
anhidrato cristalina de la reivindicación 2 que se
caracteriza por un patrón de difracción de Rayos X de polvo
que comprende los picos a 9,52, 9,79 y 12,46 (2\theta \pm
0,2º).
7. La
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
anhidrato cristalina de la reivindicación 2 que se
caracteriza por un patrón de difracción de Rayos X de polvo
que comprende los picos a 4,53, 5,36, 9,04, 9,52, 9,79, 11,69,
12,46, 13,91, 14,72, 16,21, 17,92 y 19,10 (2\theta \pm
0,2º).
8. Una composición farmacéutica que comprende
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
anhidrato
y un diluyente farmacéuticamente
aceptable.
9. Un procedimiento para preparar la
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,
4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona anhidrato de la reivindicación 2, que comprende cristalizar (N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona en un disolvente anhidro.
4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona anhidrato de la reivindicación 2, que comprende cristalizar (N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona en un disolvente anhidro.
10. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que el disolvente anhidro es acetona.
11. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que el disolvente anhidro es acetato de
etilo.
12. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que el disolvente anhidro es
metil-t-butil éter.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7 para usar como producto farmacéutico.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7 para usar en el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer.
15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7 para usar en la prevención de la
enfermedad de Alzheimer.
16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7 para usar en la inhibición de la
liberación de péptido \beta-amiloide y/o su
síntesis.
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7 para usar en la inhibición de la
progresión de la enfermedad de Alzheimer.
18. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un
medicamento para inhibir la liberación de péptido
\beta-amiloide y/o su síntesis, incluido el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
19. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un
medicamento para prevenir la enfermedad de Alzheimer y/o inhibir la
progresión de la enfermedad de Alzheimer.
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