ES2278804T3 - Compuesto de lactama para inhibir la liberacion o sintesis de peptido beta-amiloide. - Google Patents
Compuesto de lactama para inhibir la liberacion o sintesis de peptido beta-amiloide. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2278804T3 ES2278804T3 ES01989070T ES01989070T ES2278804T3 ES 2278804 T3 ES2278804 T3 ES 2278804T3 ES 01989070 T ES01989070 T ES 01989070T ES 01989070 T ES01989070 T ES 01989070T ES 2278804 T3 ES2278804 T3 ES 2278804T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- benzacepin
- tetrahydro
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
El compuesto de fórmula I, (N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona:
Description
Compuesto de lactama para inhibir la liberación
o síntesis de péptido \beta-amiloide.
La presente invención se refiere al campo de la
química orgánica y farmacéutica y se refiere a un compuesto que
inhibe la liberación de péptido \beta amiloide y/o su
síntesis.
En la Solicitud PCT Nº PCT/US97/22986 se
describen ciertas lactamas que inhiben la liberación de péptido
\beta amiloide y/o su síntesis, y por consiguiente, son útiles
para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. El compuesto de
la presente invención
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
es útil para inhibir la liberación de péptido \beta amiloide y/o
su síntesis, y, por consiguiente, es útil para tratar la enfermedad
de Alzheimer y tiene propiedades de eficacia y seguridad
ventajosas.
Esta invención provee el compuesto
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metilbutiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona.
En uno de sus aspectos de procedimiento, esta
invención está dirigida a un procedimiento para inhibir la
liberación de péptido \beta amiloide y/o su síntesis que
comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad
eficaz de
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metilbutiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona.
En una forma de realización particular, la presente invención
describe un procedimiento para tratar la enfermedad de Alzheimer
que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad
eficaz de
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metilbutiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona.
La presente invención describe un procedimiento para prevenir o
inhibir la progresión de la enfermedad de Alzheimer que comprende
administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metilbutiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona.
En otra forma de realización, la presente
invención provee una composición farmacéutica que comprende
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metilbutiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
y un diluyente farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones son
útiles para inhibir la liberación de péptido \beta amiloide y/o
su síntesis, incluyendo el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer.
Como se usan en este documento, los términos a
continuación tienen los significados indicados:
El término "ee" o "exceso
enantiomérico" se refiere al porcentaje en el que un enantiómero,
E_{1}, está en exceso en una mezcla de ambos enantiómeros
(E_{1}+ E_{2}), como se calcula por medio de la ecuación
((E_{1}-E_{2}) + (E_{1} + E_{2})) x 100% =
ee. Como es bien sabido en la técnica, el exceso enantiomérico
puede determinarse por electroforesis capilar y por medio de HPLC
quiral de los compuestos o derivados de los mismos.
En este documento, las denominaciones de
Cahn-Prelog-Ingold de (R)- y (S)- y
las denominaciones de L- y D- para estereoquímica referidos a los
isómeros de gliceraldehído se usan para referirse a isómeros
específicos.
El compuesto de la presente invención puede
prepararse como se describe a continuación. En los siguientes
Esquemas, todos los sustituyentes, a menos que se indique de otra
manera, son como se definieron previamente y todos los reactivos
son bien conocidos y apreciados en la técnica.
\newpage
Esquema
1
En el Esquema 1, etapa 1, se acila
N-metilfenetilamina de fórmula (1) con un reactivo
de transferencia bisalcoxicarbonilacetato adecuado para dar un
compuesto de fórmula (2). La N-metilfenetilamina es
comercialmente disponible y se prepara fácilmente por la reacción
de un 2-bromo o 2-cloroetilbenceno,
bajo condiciones bien conocidas y apreciadas en la técnica, con una
metilamina. Un reactivo de transferencia bisalcoxicarbonilacetato
adecuado es uno en el que R_{4} es
alquiloC_{1}-C_{4} y transfiere un grupo
bisalcoxicarbonilacetilo al compuesto de fórmula (1), tales como,
ácidos bisalcoxicarbonilacéticos y cloruros de
bisalcoxicarbonilacetilo. (Ver Ben-Ishai,
Tetrahedron, 43, 439-450 (1987)).
Por ejemplo, se pone en contacto el compuesto
fórmula (1) con un ácido bisalcoxicarbonilacético adecuado para dar
un compuesto de fórmula (2). Tales reacciones de acoplamiento son
comunes en las síntesis de péptidos y pueden utilizarse
procedimientos de síntesis usados en las mismas. Por ejemplo, para
facilita esta acilación pueden usarse reactivos de acoplamiento
bien conocidos tales como carbodiidas con o sin el uso de aditivos
bien conocidos tales como N-hidroxisuccinimida,
1-hidroxibenzotriazol, etcétera. Tales reacciones de
acoplamiento frecuentemente usan una base adecuada para barrer el
ácido generado durante la reacción. Las bases adecuadas incluyen, a
modo de ejemplo, trietilamina,
N,N-diisopropiletilamina,
N-metilmorfolina y similares. La reacción se lleva
a cabo convencionalmente en un diluyente aprótico polar tal como
dimetilformamida, cloruro de metileno, dloroformo, acetonitrilo,
tetrahidrofurano y similares. Típicamente la reacción se lleva a
cabo a temperaturas que varían desde aproximadamente 0ºC hasta
aproximadamente 60ºC y típicamente requieren desde aproximadamente
1 hasta aproximadamente 24 horas. Una vez completada la reacción, se
recupera el producto de fórmula (2) por medio de procedimientos
convencionales incluyendo extracción, precipitación, cromatografía,
filtración, trituración, cristalización y similares.
Como alternativa, por ejemplo, el compuesto de
fórmula (1) se pone en contacto con un cloruro de
bisalcoxicarbonilacetilo adecuado para dar un compuesto de fórmula
(2). Tales cloruros ácidos se preparan fácilmente a partir de los
ácidos correspondientes por medio de procedimientos bien conocidos
en la técnica, tales como mediante la acción de tricloruro de
fósforo, oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, cloruro de
tionilo o cloruro de oxalilo, con o sin una pequeña cantidad de
dimetilformamida, en un disolvente inerte tal como, tolueno, cloruro
de metileno, o cloroformo; a temperaturas desde aproximadamente 0ºC
hasta 80ºC. La reacción se realiza típicamente durante un período
de tiempo que varía desde 1 hora hasta 24 horas. El cloruro ácido
puede aislarse y purificarse o puede frecuentemente usarse
directamente, esto es, con o sin aislamiento y/o purificación. Tales
reacciones de acilación generalmente usan una base adecuada para
barrer el ácido generado durante la reacción. Las bases adecuadas
incluyen, a modo de ejemplo, piridina, trietilamina,
N,N-diisopropiletilamina,
N-metilmorfolina y similares. La reacción se lleva
a cabo convencionalmente en un diluyente aprótico polar tal como
cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano y similares.
Típicamente la reacción se lleva a cabo a temperaturas desde
aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 80ºC y típicamente
requieren desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 24
horas. Una vez completada la reacción, se recupera el producto de
fórmula (2) mediante procedimientos convencionales incluyendo
extracción, precipitación, cromatografía, filtración, trituración,
cristalización y similares.
En el Esquema 1, etapa 2, se cicliza un
compuesto de fórmula (2) para dar un compuesto de fórmula (3).
Por ejemplo, se pone un compuesto de fórmula (2)
en contacto con un ácido, tal como ácido metansulfónico o ácido
sulfúrico.
La reacción se lleva a cabo típicamente usando
el ácido seleccionado como un disolvente. Típicamente se mezclan
primero los reactivos a temperaturas desde aproximadamente -20ºC
hasta aproximadamente 0ºC y posteriormente se calienta hasta
temperaturas de aproximadamente 60ºC. La reacción de ciclización
típicamente requiere desde aproximadamente 12 hasta aproximadamente
72 horas. Una vez completada la reacción, se recupera el producto
de fórmula (2) mediante procedimientos convencionales incluyendo
extracción, precipitación, cromatografía, filtración, trituración,
cristalización y similares.
En el Esquema 1, etapa 3, se desprotege un
compuesto de fórmula (3) para dar un compuesto fórmula (4).
La eliminación de tales grupos
alcoxicarbonilamina protectores es bien conocida y apreciada en la
técnica. Por ejemplo, ver Protecting Groups in Organic Synthesis,
Theodora Greene (1º y 2º Edición,
Wiley-Interscience) y Ben-Ishai,
Tetrahedron, 43, 439-450 (1987).
Esquema
2
En el Esquema 2, etapa 1, se acopla un ácido
fenilacético adecuado de fórmula (5) con un acetal adecuado de
fórmula (6) para dar un compuesto de fórmula (7). Un ácido
fenilacético adecuado de fórmula (5) es uno en el que A_{2} es un
grupo activado, por ejemplo, -OH, -Cl, o -Br. Un acetal adecuado de
fórmula (6) es uno en el que R_{5} es un
alquiloC_{1}-C_{4}. Tales reacciones de
acoplamiento son comunes en las síntesis de péptidos y pueden
utilizarse procedimientos de síntesis usados en las mismas como los
descritos en el Esquema 1, etapa 1.
También, puede llevarse a cabo el acoplamiento
representado en el Esquema 2, etapa 2, bajo condiciones de
Schotten-Baumann usando un haluro ácido del
compuesto de fórmula (5) y un acetal adecuado de fórmula (6) en un
disolvente mezclado, tal como metil t-butil éter,
acetato de etilo, tetrahidrofurano, acetona, o éter dietílico y
agua. Tal reacción se realiza usando una base adecuada, tal como
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio,
carbonato de potasio, bicarbonato de sodio o bicarbonato de
postasio. Típicamente se agita la reacción vigorosamente y se lleva
a cabo a temperaturas desde aproximadamente -20ºC hasta
aproximadamente 80ºC y típicamente requiere desde aproximadamente 1
hasta aproximadamente 24 horas. Una vez completada la reacción, se
recupera el producto de fórmula (7) mediante procedimientos
convencionales incluyendo extracción, precipitación, cromatografía,
filtración, trituración, cristalización y similares.
En el Esquema 2, etapa 2, se cicliza un
compuesto de fórmula (7) para dar un compuesto de fórmula (8). Tales
reacciones de ciclización se llevan a cabo en un ácido, tal como
ácido sulfúrico. Típicamente el ácido se usa como disolvente. En
general, la reacción se lleva a cabo a temperaturas desde
aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 150ºC y típicamente
requiere desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 24 horas.
Una vez completada la reacción, se recupera el producto de fórmula
(8) mediante procedimientos convencionales incluyendo extracción,
precipitación, cromatografía, filtración, trituración,
cristalización y similares.
En el Esquema 2, etapa 3, un compuesto de
fórmula (8) sufre una reacción de transferencia de amina par dar un
compuesto de fórmula (9). En el Esquema 2 se representa una
oximación. Tal oximación se realiza poniendo en contacto el enolato
de un compuesto de fórmula (8) con un reactivo de transferencia de
oximas, tal como un éster de nitrito de alquilo. El enolato de un
compuesto de fórmula (8) puede prepararse haciendo reaccionar el
compuesto de fórmula (8) con una base adecuada, tal como
t-butóxido de potasio, diisopropilamida de litio,
hexametilsilazida de litio, hexametilsilazida de sodio,
hexametilsilazida de potasio y similares. Wheeler, y col.,
ejemplifican tales oximaciones están en Organic Syntheses, Coll.
Vol. VI, pág. 840, que describe la reacción de nitrito de isoamilo
con una cetona para preparar la oxima deseada. La reacción se lleva
a cabo típicamente en un disolvente, tal como tetrahidrofurano. En
general, la reacción se lleva a cabo a temperaturas desde
aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 50ºC y típicamente
requiere desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 24 horas.
Una vez completada la reacción, se recupera el producto de fórmula
(8) mediante procedimientos convencionales incluyendo extracción,
precipitación, cromatografía, filtración, trituración,
cristalización y similares.
Como alternativa, tal reacción de transferencia
de amina puede realizarse a través de la azida. Puede formarse una
azida por la reacción del enolato de un compuesto de fórmula (8) con
un reactivo de transferencia de azida, tal como azida de
toluensulfonilo y azida de triisopropilbencenesulfonilo. Tales
reacciones están ejemplificadas por Evans, y col., en J. Am. Chem.
Soc., 112:4011-4030 (1990)41. La reacción se
lleva a cabo típicamente en un disolvente, tal como
tetrahidrofurano. En general, la reacción se lleva a cabo a
temperaturas desde aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 50ºC
y típicamente requiere desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente
24 horas. Una vez completada la reacción, se recupera el producto
de fórmula (8) con una azida en lugar de una oxima mediante
procedimientos convencionales incluyendo extracción, precipitación,
cromatografía, filtración, trituración, cristalización y
similares.
Como se representa en el Esquema 2, etapa 4, se
reduce una oxima al compuesto de fórmula (4). Tales reducciones se
llevan a cabo por tratamiento con hidrógeno y un catalizador
adecuado, tal como níquel Raney o catalizador de paladio, tal como
paladio sobre carbono. La reacción se lleva a cabo típicamente en un
disolvente, tal como tetrahidrofurano, acetato de etilo, o
alcoholes inferiores, tales como metanol, etanol e isopropanol, en
ácido acético, agua, amoníaco acuoso, y similares, y mezclas de los
mismos. La reacción generalmente se realiza a presiones de
hidrógeno que varían desde la presión atmosférica hasta
aproximadamente 600 psi (4137 kPa). En general, la reacción se
lleva a cabo a temperaturas desde aproximadamente 20ºC hasta
aproximadamente 100ºC y típicamente requiere desde aproximadamente
1 hasta aproximadamente 24 horas. Una vez completada la reacción,
se recupera el producto de fórmula (4) mediante procedimientos
convencionales incluyendo extracción, precipitación, cromatografía,
filtración, trituración, cristalización y similares.
Como alternativa, cuando se transfiere la amina
por medio de una azida, el grupo azido se reduce. Tales reducciones
se llevan a cabo por hidrogenación como se describió
anteriormente.
Los procedimientos para sintetizar
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metilbutiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
están descritos en el Esquema A.
\newpage
Esquema
A
El Esquema A, etapa 1, representa la resolución
estereoquímica de una lactama adecuada de fórmula (4) para dar una
lactama de fórmula (10), esto es, una
(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
sustancialmente pura. Como se usa en este documento, la expresión
"sustancialmente pura" se refiere a pureza enantiomérica de
(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona.
De acuerdo con la presente invención, puede prepararse
(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
sustancialmente pura comprendiendo el enantiómero (S)-, que es
mayor del 80%, de preferencia mayor del 90%, de más preferencia
mayor del 95% y de mayor preferencia mayor del 97%.
Por ejemplo, el isómero (S)- del compuesto de
fórmula (4) puede resolverse por cristalización fraccionada de
dibenzoiltartrato, ácido
(R)-(-)-d-canforsulfónico, y sales
de ácido (D)-(-)-mandélico. Es de esperar que una
amplia variedad de dibenzoiltartratos sean adecuados para este
objetivo. En particular, resultan de preferencia los ésteres de
dibenzoílo que tienen un sustituyente en para seleccionado del grupo
constituido por hidrógeno, halógeno,
alquiloC_{1}-C_{4}, y
alcoxiC_{1}-C_{4} siendo el de preferencia el
di-p-toluoil-tartrato.
Se usa
di-p-toluoil-L-tartrato
para obtener el isómero (S)-.
De acuerdo con el presente procedimiento, el
compuesto de fórmula (4) se pone en contacto con el ácido
seleccionado. Generalmente, pueden usarse desde aproximadamente 0,4
equivalentes molares hasta un gran exceso del ácido seleccionado,
siendo de preferencia aproximadamente 0,4 a 1,5 equivalentes molares
y de más preferencia aproximadamente 0,5 a 1,1 equivalentes
molares.
El procedimiento se lleva a cabo típicamente
cristalizando la sal de adición de ácido desde una solución. En
particular, son adecuados los disolventes tales como alcoholes
inferiores, incluyendo metanol, etanol, n-propanol,
isopropanol, butanol, sec-butanol, isobutanol,
t-butanol, alcohol amílico, alcohol isoamílico,
alcohol t-amílico, hexanol, ciclopentanol y
ciclohexanol, siendo el metanol, etanol e isopropanol los de más
preferencia. El uso de un anti-disolvente puede
resultar ventajoso. Como se usa en este documento, el término
"anti-disolvente" se refiere a un disolvente en
el que la sal es significativamente menos soluble en comparación
con el disolvente. De preferencia, cuando se usa un
anti-disolvente, éste es miscible con el disolvente
seleccionado. Los anti-disolventes adecuados
incluyen éteres, tales como éter dietílico, metil
t-butil éter, y similares, y acetatos de alquilos
inferiores, tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato
de isopropilo, acetato de propilo, acetato de isobutilo, acetato de
sec-butilo, acetato de butilo, acetato de amilo,
acetato de isoamilo, y similares, y alcanos, tales como pentano,
hexano, heptano, ciclohexano, y similares. Cuando se lleva a cabo
el presente procedimiento cristalizando la sal de adición de ácido
desde la mezcla racémica, se debe tener la precaución de usar un
anti-disolvente para evitar la cristalización de la
sal de la sal diastereomérica no deseada.
Típicamente, la cristalización se realiza a
temperaturas iniciales de aproximadamente 40ºC hasta temperatura de
reflujo del/los disolvente(s) seleccionados y a unas
concentraciones iniciales desde aproximadamente 0,05 molar hasta
aproximadamente 0,25 molar. Posteriormente se enfría la mezcla para
dar la sal. Puede resultar ventajoso agregar semilla de
cristalización. Agitar el precipitado inicial durante
aproximadamente 4 hasta 48 horas puede ser ventajoso. De
preferencia la solución de cristalización se enfría lentamente. La
cristalización se enfría más convenientemente hasta temperaturas
desde temperatura ambiente hasta aproximadamente -20ºC. La sal
puede recogerse usando técnicas bien conocidas en la técnica,
incluyendo filtración, decantación, centrifugación, evaporación,
secado y similares. El compuesto de fórmula (10) puede usarse
directamente como la sal de adición de ácido del ácido
seleccionado. Como alternativa, previo al uso puede aislarse el
compuesto de fórmula (10) como otra sal de adición de ácido tras
intercambio ácido o puede aislarse como la base por extracción bajo
condiciones alcalinas como es bien sabido y apreciado en la
técnica.
Un procedimiento de preferencia da
(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
de pureza enantiomérica sustancial cristalizando
1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
como su sal de adición de ácido de un ácido seleccionado del grupo
constituido por ácido
di-p-tolil-L-tartárico,
ácido (R)-(-)-d-canforsulfónico y
ácido (D)-(-)-mandélico como un procedimiento
dinámico en presencia de un aldehído aromático. El procedimiento
dinámico tiene la ventaja de que la
1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
sufre conversión a un único isómero durante la cristalización,
mejorando así el rendimiento y evitando un flujo de desechos que
incluye un isómero no deseado.
Es de esperar que una amplia variedad de
aldehídos aromáticos sean adecuados para el procedimiento dinámico,
se encontró que una cantidad de aldehídos son particularmente
adecuados en la práctica. Específicamente, se encontró que los
ácidos salicílicos resultan de preferencia, siendo salicilaldehído,
5-nitrosalicilaldehído y
3,5-diclorosalicilaldehído los de más preferencia en
el presente procedimiento de resolución dinámico.
Por consiguiente, cuando el presente
procedimiento se lleva a cabo como resolución dinámica, se pone en
contacto
1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
con el ácido seleccionado en presencia de un aldehído aromático.
Generalmente, para la resolución dinámica se usan desde
aproximadamente 0,9 hasta 1,2 equivalentes molares de ácido, siendo
de preferencia aproximadamente 1 equivalente molar. El aldehído
aromático se usa generalmente en una cantidad catalítica.
Típicamente, se usan aproximadamente 0,5 a 0,001 equivalentes
molares de aldehído aromático, resultando de preferencia desde
aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 0,01 equivalentes
molares.
El procedimiento dinámico se lleva a cabo
típicamente en un disolvente sin un anti-disolvente
como se describió anteriormente. La mezcla de
1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona,
el ácido seleccionado y el aldehído aromático se agita para
permitir al conversión en el isómero deseado. Generalmente, esta
conversión se lleva a cabo a temperaturas desde temperatura
ambiente hasta temperatura de reflujo del disolvente. Generalmente
la conversión requiere de 6 a 48 horas.
Como resultará evidente para los expertos en la
técnica, cuando el presente procedimiento se lleva a cabo como
resolución dinámica, el uso de sal de adición de ácido de
(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
puede resultar complicado por la presencia de una pequeña cantidad
de aldehído aromático en el producto aislado. Por ello, tras la
resolución dinámica resulta de preferencia aislar
(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
por intercambio de sales, de preferencia como la sal clorhidrato,
previo a su uso o a la formación de base.
El Esquema A, etapa 2, representa la reacción de
acoplamiento de una alanina amino protegida adecuada de fórmula
PgNH-CHCH_{3}-C(O)-A
y una lactama adecuada de fórmula (10). La alanina amino protegida
adecuada es una en la que Pg es un grupo protector de amina, es de
configuración L-, y A es un grupo activador, por ejemplo -OH o -C1,
capaz de acoplar con el grupo amino del compuesto de fórmula (10).
Tales alaninas amino protegidas son fácilmente disponibles para los
expertos en la técnica.
La reacción de acoplamiento representada en el
Esquema de Reacción A, etapa 2, incluye una reacción que
convencionalmente se lleva a cabo para las síntesis de péptidos y
pueden también usarse procedimientos sintéticos usados en las
mismas. Tales procedimientos están descritos en detalle en el
Esquema 1, etapa 1.
El Esquema de Reacción A, etapa 3, representa la
desprotección de un compuesto de fórmula (11) para dar un compuesto
de fórmula (12). Tal desprotección de grupos protectores de amino
son bien conocidas y apreciadas en la técnica.
El Esquema de Reacción A, etapa 4, representa la
reacción de acoplamiento de un compuesto adecuado de fórmula (13),
(CH_{3})_{2}CH-CHOH-C(O)A_{1},
y un compuesto de fórmula (12) para dar un compuesto de fórmula I.
El isómero S-del compuesto de (13) está disponible
comercialmente y es bien conocido en la técnica, incluyendo la
Solicitud PCT Nº PCT/US97/22986, presentada el 22 de Diciembre de
1997. La reacción de acoplamiento representada en la etapa 3 se
lleva a cabo usando el ácido de fórmula (13) (compuestos en los que
A_{1} es -OH) o el haluro ácido derivado de los mismos
(compuestos en los que A_{1} es -Cl o -Br), de manera similar a la
presentada en el Esquema 1, etapa 1.
Un procedimiento alternativo para preparar los
compuestos de fórmula I está representado en el Esquema A, etapa 5,
que muestra la reacción de acoplamiento de un compuesto adecuado de
fórmula (10) y un compuesto adecuado de fórmula (14),
(CH_{3})_{2}CH-CHOH-C(O)-NH-CHCH_{3}-C(O)A_{2},
para dar directamente un compuesto de fórmula I. Un compuesto
adecuado de fórmula (10) es aquel como el descrito en la etapa 2. Un
compuesto adecuado de fórmula (14) es uno que tiene una
estereoquímica como la deseada en el producto final de fórmula
I.
Los compuestos de fórmula (14) se preparan
fácilmente acolando aminoácidos carboxi protegidos,
H_{2}N-CHCH_{3}-C(O)OPg_{1},
con compuestos de fórmula (13) como se describieron anteriormente.
Una vez más, tales reacciones de acoplamiento son bien conocidas en
la técnica y dan como resultado un producto, que tras la
desprotección, provee un compuesto de fórmula (14).
El compuesto de fórmula I puede aislarse y
purificarse por una cantidad de técnicas, incluyendo cristalización.
Puede usarse la cristalización desde una solución y técnicas de
formación de suspensiones. En particular, el compuesto de la
presente invención puede prepararse por cristalización desde una
diversidad de disolventes anhidros y acuosos. Son disolventes
adecuados la acetona, alcoholes inferiores (como metanol, etanol e
isopropanol), ácido acético y acetonitrilo con o sin agua y acetato
de etilo, éter dietílico, y metil t-butil éter. En
la práctica, se ha encontrado que resulta de preferencia la acetona
acuosa. Para un disolvente acuoso dado, la cantidad de agua usada
depende de la solubilidad relativa de
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metilbutiril-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
en el disolvente en comparación con agua y de si se usa una técnica
de cristalización o de formación de suspensión.
Generalmente, una cristalización se lleva a cabo
disolviendo,
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metilbutiril)-1-(L-alaninil)-(S)1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
en un disolvente acuoso y posteriormente dejando enfriar la
solución, con o sin agregado de más agua, para dar un sólido.
Típicamente, la cristalización se lleva a cabo a temperaturas
iniciales de aproximadamente 40ºC hasta temperatura de reflujo del
disolvente acuoso seleccionado. A continuación se enfría la mezcla
para dar el dihidrato cristalino. Sembrar para cristalización puede
ser ventajoso. De preferencia la solución de cristalización se
enfría lentamente. La cristalización se enfría más convenientemente
hasta temperaturas desde temperatura ambiente hasta aproximadamente
-20ºC.
La presente invención se ilustra además por
medio de los siguientes ejemplos y preparaciones. Estos ejemplos y
preparaciones son sólo ilustrativas y no tienen la intención de
limitar la invención de ninguna manera.
Los términos usados en los ejemplos y
preparaciones tienen su significado normal a menos que se indique de
otra manera. Por ejemplo "ºC" se refiere a grados Celsius;
"mmol" se refiere a milimol o milimoles; "g" se refiere a
gramo o gramos; "ml" se refiere a mililitro o mililitros;
"salmuera" se refiere a solución saturada acuosa de cloruro de
sodio; "THF" se refiere a tetrahidrofurano; "HPLC" se
refiere a cromatografía líquida de alta presión; etc.
A una suspensión de hidruro de sodio (1,1 eq) en
15 ml de DMF seco se le agregó
2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
(0,0042 moles) como una solución en 10 ml de DMF. Posteriormente se
agregó yoduro de metilo (aproximadamente 2 eq). Una vez completada
la reacción, por TLC, se vertió la mezcla de reacción sobre hielo y
se extrajo en acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua,
seguido por salmuera. A continuación se secó la capa orgánica sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y concentró presión reducida. El residuo
se purificó mediante HPLC (LC 2000), eluyendo con un sistema de
acetato de etilo/hexano para dar
3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona.
Se disolvió
3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
(1 eq) en THF y se agregó nitrito de isoamilo (1,2 eq). Se enfrió
la mezcla hasta 0ºC en un baño de hielo. Se agregó NaHMDS (1,1 eq,1
M en THF) gota a gota. Tras agitar durante 1 hora o hasta que se
completó la reacción, se concentró la mezcla, se acidificó con
solución acuosa de ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de
etilo. Se secó la porción orgánica y se concentró para dar un
producto bruto que se purificó por medio de cromatografía en gel de
sílice para dar
1-hidroxiimino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona:
Espectroscopía de masas (M+H)^{+}, 205,1.
Se disolvió
1-hidroxiimino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
en EtOH/NH_{3} (20:1) y se hidrogenó en una bomba usando níquel
Raney e hidrógeno (500 psi/3447kPa) a 100ºC durante 10 horas. Se
filtró la mezcla resultante y se concentró para proveer un aceite
que se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice para dar
el compuesto del título.
En un matraz Morton de 20 litros se agregó MTBE
(5,52 litros, 7 volúmenes) y
(N-metilamino)-acetaldehído
dimetilacetal (614 g, 5 mol) para formar una solución a temperatura
ambiente. Se agregó una solución de bicarbonato de sodio preparada
agregando bicarbonato de sodio (546 g, 6,5 mol) y agua (6,31 litros,
8 volúmenes) al matraz Morton de reacción. Se enfrió la mezcla
hasta menos de 10ºC y se agregó una solución en MTBE (789 ml) de
cloruro de fenilacetilo (789 g, 5 mol) gota a gota a la mezcla de
reacción enfriada durante un período de 1 hora. Tras el agregado,
se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1
hora. En esta etapa un análisis de HPLC indicó que la reacción se
había completado. Se realizó extracción con MTBE (4 volúmenes), se
secó con sulfato de magnesio anhidro y a continuación se concentró
en el evaporador rotativo, lo que proveyó 1,187 kg (98%) de
N-metil-N-(2,2-dimetoxietil)fenilacetamida
como un líquido, (M+H)^{+}= 237,9. En un matraz Morton de
5 litros bajo atmósfera rigurosa de nitrógeno se agregó
H_{2}SO_{4}, (1,42 litros) y
N-metil-N-(2,2-dimetoxietil)fenilacetamida
(712 g, 3 mol) gota a gota, lo que causó una reacción exotérmica
(22 a 78ºC). A continuación se calentó la reacción resultante hasta
110ºC durante 3 horas, posteriormente se enfrió hasta temperatura
ambiente y se transfirió a un matraz Morton de 20 litros. A menos
de 10ºC, se extinguió la mezcla de reacción con hidróxido de sodio
(9,18 litros, 5 N). Se realizó extracción con acetato de etilo (2
veces 2,85 litros), se secó con sulfato de sodio y a continuación
se concentró para dar un sólido, lo que proveyó 520 g (73,5%) de
3-metil-2,3-dihidro-1H-3-benzacepin-2-ona
como un sólido. Este material puede recristalizarse desde MTBE para
mayor pureza para dar un sólido, p.f. = 81-82ºC;
(M+H)^{+} =174,2.
Se enfrió una solución de
3-metil-2,3-dihidro-1H-3-benzacepin-2-ona
(113,8 g, 0,657 mol) en THF (0,5 litros) hasta 0ºC y se agregó
nitrito de isoamilo (100,75 g, 0,86 mol) gota a gota. A la mezcla
resultante se le agregó LiHMDS (solución THF 1N, 854 ml, 0,854 mol)
a una velocidad tal que la temperatura se mantuvo por debajo de
10ºC. Tras el agregado, se dejó agitar la reacción a temperatura
ambiente durante 2-3 horas mientras se controló el
progreso de la reacción por HPLC. Una vez completada la reacción, se
enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC, y se ajustó el pH desde 12
hasta 2-3 usando HCl acuoso (2N). El precipitado
resultante se agitó durante 12-16 horas previo a
aislar por filtración y secar para proveer 86,3 g (64,9%) de
1-hidroxiimino-3-metil-2,3-dihidro-1H-3-benzacepin-2-ona;
p.f. = 225-226ºC; (M+H)^{+} = 203,0.
Se agregó una solución de
1-hidroxiimino-3-metil-2,3-dihidro-1H-3-benzacepin-2-ona
(35 g, 0,173 mol) en etanol (525 ml) a un autoclave junto con
paladio sobre carbono (10%, 3,5 g) como una suspensión diluida en
HCI (acuoso concentrado, 17,5 g en 17 ml de agua). Se hidrogenó la
mezcla resultante a 50ºC y 250 psi (1723 kPa) hasta que la reacción
se completó. Se filtró la mezcla de reacción sobre una almohadilla
de celite usando etanol como disolvente y el filtrado se concentró
hasta 90 ml. Se agregó agua (350 ml) al concentrado y la solución
resultante se concentró otra vez hasta aproximadamente 200 ml. Se
agregó diclorometano (350 ml) a la solución acuosa previamente a
ajustar el pH hasta 11-11,5 con hidróxido de sodio
(1 N) acuoso. Se separó la porción orgánica y se extrajo la porción
acuosa con diclorometano (175 ml). Se concentraron los extractos
combinados hasta un residuo que cristalizó tras reposar para dar el
compuesto del título: p.f. = 69-81ºC;
(M+H)^{+} =191,0.
Se agregó en un matraz Morton de 22 litros
diclorometano (4,73 litros, 8 volúmenes),
N-metilfenetilamina (591 g, 4,33 mol), y
bicarbonato de sodio acuoso (436,7 g, 5,2 mol en 4,73 litros de
agua). Se enfrió la mezcla hasta menos de 5ºC y se agregó una
solución de cloruro de cloroacetilo (513,7 g, 4,55 mol) en
diclorometano (887 ml) gota a gota a la mezcla de reacción enfriada
durante un período de 70 minutos. Tras el agregado, un análisis por
HPLC indicó que la reacción había completado. Se separaron las capas
y se extrajo la capa acuosa con diclorometano. Se secaron las capas
orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró en el evaporador rotativo para proveer 915,7 g (99,8%) de
N-metil-N-(2-feniletil)-1-cloroacetamida:
(M+H) = 212,1.
En un matraz de 12 litros bajo atmósfera de
nitrógeno se agregó
N-metil-N-(2-feniletil)-1-cloroacetamida
(883,3 g, 4,17 mol) y orto-diclorobenceno (6,18
litros). Se agregó cloruro de aluminio (1319 g, 10,13 mol) que causó
una reacción exotérmica (22 a 50ºC). Posteriormente se calentó la
reacción resultante hasta 165ºC durante 2,5 horas, a continuación
se enfrió hasta temperatura ambiente durante aproximadamente 14
horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta aproximadamente 0ºC y
se vertió en agua fría (8,86 litros, aproximadamente 5ºC) en cuatro
porciones con el objeto de mantener la exotermia hasta
aproximadamente 40ºC. Se separaron las capas y se extrajo la capa
acuosa con diclorometano (7,07 litros) y se separaron las capas. Se
combinaron las capas orgánicas y se extrajeron con ácido
clorhídrico acuoso (8,83 litros, 1N) y posteriormente con solución
saturada de bicarbonato de sodio (7,07 litros), se secó sobre
sulfato de magnesio, se combinó con gel de sílice (883 g) y se
aplicó a una columna de gel de sílice (3,53 kg, en un embudo
moldeado de vidrio, empaquetado como una suspensión en
diclorometano). Se eluyó la columna con diclorometano hasta que se
recogieron 25 litros y posteriormente con acetato de etilo para
proveer el producto. Se evaporó el producto conteniendo la fracción
para dar
3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
como un sólido de color marrón claro, 608 g (83%).
En un matraz de 22 litros, bajo nitrógeno, se
agregó
3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
(606 g, 3,46 mol) y nitrito de isoamilo (543 g, 4,5 mol) en THF
(7,88 litros). Se enfrió la mezcla hasta aproximadamente 0ºC
previamente a agregar LiHMDS (solución en THF 1N, 4,5 litros, 4,5
mol) a una velocidad tal como para mantener la temperatura por
debajo de aproximadamente 7ºC. Tras el agregado, se dejó la reacción
con agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 2
horas mientras se controló el progreso de la reacción por HPLC. Una
vez completada la reacción, se enfrió la mezcla hasta
aproximadamente 0ºC, y se ajustó el pH desde 12 hasta
aproximadamente 2-1 usando HCl acuoso (2N). Se agitó
el precipitado resultante durante aproximadamente 6 horas
previamente a aislar por filtración y secar para proveer
1-hidroxiimino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
604,7 g (85,6%).
1-Hidroxiimino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
(625 g, 3,06 mol) y etanol 3A (15,6 litros). Se hidrogenó la mezcla
resultante a 50ºC y 250 psi (1723 kPa) con agitación vigorosa hasta
que se completó la reacción (aproximadamente 4 horas). Se filtró la
mezcla de reacción a través de una almohadilla de celite usando
etanol como disolvente y se concentró el filtrado para dar un
sólido. Se trató el sólido con diclorometano (6 litros) y se agregó
solución acuosa de hidróxido de sodio 1N hasta que el pH de la fase
acuosa estuvo entre 11 y 11,5. Se agitó la mezcla, se separaron las
capas y se extrajeron las capas con diclorometano (2 litros). Se
secaron las capas orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtró y
evaporó en un evaporador rotativo para dar el compuesto del título
477 g (81,9%).
Se calentó suavemente
1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
(1,544 g, 8,12 mmol) en 15 ml de metanol para formar una solución.
En otro matraz, se disolvió ácido
di-p-toluoil-1-tartárico
(3,12 g, 8,08 mmol) en 15 ml de metanol y se agregó con pipeta a la
solución caliente de amina. Se calentó la mezcla a medida que
precipitaron los sólidos. Se agregaron otros 30 ml de metanol para
lograr una solución, que se mantuvo a reflujo durante
30-40 minutos y posteriormente se enfrió lentamente
hasta temperatura ambiente para dar un sólido. Tras agitar durante
aproximadamente 18 horas, se recogió el sólido por filtración y se
aclaró con una pequeña cantidad de metanol frío para dar 2,24 g de
sal de ácido
di-p-toluoil-L-tartárico
(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
(rendimiento 96%, 94,7% ee).
Se disolvió sal de ácido
di-p-toluoil-L-tartárico
(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
(11,83 g, 20,5 mmol) en 45 ml de solución acuosa de hidróxido de
sodio 1,0 N y se extrajo con cloruro de metileno (3 veces 25 ml).
Se lavaron las capas combinadas de cloruro de metileno con 35 ml de
solución acuosa de hidróxido de sodio 1,0 N, posteriormente con
solución se salmuera y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. La
eliminación del disolvente bajo vacío dio el compuesto del título
(3,38 g) como un aceite incoloro (rendimiento 87%, 93,2% ee).
Se calentó suavemente
1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
(6,0 g, 31,5 mmol) en 75 ml de metanol para formar una solución y
se combinó con una solución de ácido
di-p-toluoil-L-tartárico
(12,2 g, 31,5 mmol) en 75 ml de etanol caliente. Se sembró la
solución y se formó un sólido. Se agregaron 100 ml más de metanol y
se dejó la mezcla en agitación. Tras agitar durante aproximadamente
18 horas, se recogió el sólido por filtración y se aclaró con una
pequeña cantidad de metanol frío para dar 6,7 g de un sólido. Se
combinó el sólido con metanol (200 ml) y se agitó. Tras 18 horas, se
recogió el sólido para dar la sal del ácido
di-p-toluoil-L-tartárico
(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5
tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
(4,4 g). El aislamiento de la base por el procedimiento descrito en
el Ejemplo 4 dio el compuesto del título (96% ee).
En un recipiente de 22 litros, bajo nitrógeno,
se calentó (aproximadamente a 40ºC)
1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
(438 g, 2,3 mol) para proveer una solución en metanol (4,38 ml). En
otro matraz, se disolvió ácido
di-p-toluoil-1-tartárico
(889,7 g, 2,3 mol) en 4,38 litros de metanol y se calentó hasta
aproximadamente 40ºC previo al agregado de la solución de
1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona.
Se continuó calentando y se agregaron 6,13 litros adicionales de
metanol previo a dejar la mezcla en reflujo durante aproximadamente
45 minutos y posteriormente se enfrió lentamente hasta temperatura
ambiente para dar un sólido. Tras agitar durante aproximadamente 18
horas, se recogió el sólido por filtración y se aclaró con una
pequeña cantidad de solución madre, y tras secar al aire, con
aproximadamente 2 litros de acetato de etilo para dar 561,6 g de sal
del ácido
di-p-toluoil-L-tartárico
(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona.
Se combinó la sal de ácido
di-p-toluoil-L-tartárico
(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona,
diclorometano (6,57 litros) y solución acuosa de hidróxido de sodio
1N (6,57 litros) y se agitó. Se separaron las capas y se extrajo la
fase orgánica dos veces con una solución acuosa de hidróxido de
sodio 1N (3,28 litros), una vez con salmuera (2,46 litros) previo a
secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y evaporar en un evaporador
rotativo para dar el compuesto del título, 250 g (57,4%, 94,1%
ee).
Se suspendió
1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
(31,9 g,168 mmol) en aproximadamente 300 ml de acetato de
isopropilo y se calentó a 45ºC. En otro matraz se calentó ácido
(R)-(-)-D-mandélico (25,0 g, 164
mmol) en aproximadamente 130 ml de alcohol isopropílico hasta que se
formó una solución y se agregó a la suspensión de
1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona/acetato
de isopropilo obtenida anteriormente para dar una solución de la
que se formó rápidamente un precipitado. Se agitó la mezcla a 45ºC
durante aproximadamente 3 horas. Se agregó
5-nitrosalicilaldehído
(2-hidroxi-5-nitrobenzaldehído)
(1,40 g, 8,38 mmol, 5 mol%) a la solución caliente y se agitó la
mezcla a 45ºC. Tras aproximadamente 14 horas, se enfrió la
suspensión hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas
previo a recoger los sólidos por filtración y aclarar con 70 ml de
acetato de isopropilo frío, se secó en un horno de vacío a 40ºC para
obtener 46,62 g de sal de ácido (R)-mandélico
(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
(rendimiento 82,9%, 98,4% ee).
Se suspendió la sal de ácido
(R)-mandélico
(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
(2,42 g, 7,06 mmol, 98,4% ee) en 25 ml de acetato de etilo a
temperatura ambiente. Se agregó ácido clorhídrico concentrado
acuoso (1,1 ml, aproximadamente 11,2 mmol) y se calentó la mezcla
hasta 50ºC con agitación vigorosa durante 3,5 horas. Se enfrió la
suspensión hasta temperatura ambiente y se filtró, se aclaró con
metil t-butil éter (aproximadamente 10 ml) para dar
1,48 g del compuesto del título (rendimiento 92,5%, 97,9% ee).
Se cargó un matraz de base redonda con
N-t-Boc-L-alanina
(1,0 eq.), hidrato de hidroxibenzatriazol (aproximadamente 1,1 eq.)
y
(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
(1,0 eq.) en THF bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó base de
Hunig (N,N-diisopropiletilamina, 1,1 eq.) a la
mezcla agitada seguido por EDC (1,1 eq.). Tras agitar de 4 a 17
horas a temperatura ambiente se eliminó el disolvente a presión
reducida, se suspendió el residuo en acetato de etilo y agua, se
lavó con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, HCl
acuoso 1N, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida para proveer
1-(N-t-Boc-L-alaninil)amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona:
espectroscopía de masas (M+H)^{+}, 362,3.
Se pasó una corriente de HCl gas anhidro a
través de una solución agitada de
1-(N-t-Boc-L-alaninil)amino-3-metil2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
en 1,4-dioxano (0,03-0,09 M), se
enfrió en un baño de hielo hasta aproximadamente 10ºC bajo NZ,
durante 10-15 minutos. Se cubrió la solución, a
continuación se eliminó el baño de enfriamiento y se dejó calentar
la solución hasta temperatura ambiente con agitación durante
2-8 horas, controlando por TLC el consumo de
material de inicio. Se concentró la solución para dar
1-(L-alaninil)-(S)-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
que se usó sin otra purificación.
Se agregó
1-(L-alaninil)-(S)-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-1H-3-benzacepin-2-ona
(1,0 eq.), hidrato de hidroxibenzotriazol (1,1 eq.) y ácido
(S)-2-hidroxi-3-metilbutírico
(1,0 eq.) en THF bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó base de
Hunig (N,N-diisopropiletilamina, 1,1 eq.) a la
mezcla agitada seguido por EDC (1,1 eq.). Tras agitar de 4 a 17
horas a temperatura ambiente se eliminó el disolvente a presión
reducida, se suspendió el residuo en acetato de etilo (o disolvente
similar) y agua, se lavó con solución de bicarbonato de sodio
acuosa saturada, HCl acuoso 1N, salmuera, se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, y se eliminó el disolvente a presión reducida para
proveer el compuesto del título.
Se cargó un matraz de base redonda con
N-t-Boc-L-alanine
(249,5 g, 1,32 mol), hidrato de hidroxibenzatriazol (232,2 g, 1,52
mol) y
(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
(250,8 g, 1,32 mol) en THF (3,76 litros) bajo atmósfera de
nitrógeno. Se enfrió la mezcla hasta menos de 5ºC previo a agregar
base de Huning (N,N-diisopropiletilamina, 188,4 g,
1,45 mol) seguido por EDC (283,7 g, 1,45 mol). Tras agitar 6 horas
se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se
agitó durante 14 horas. Se eliminó el disolvente a presión
reducida, se suspendió el residuo en acetato de etilo (3,76 litros)
y agua (1,76 litros), se separaron las capas, la capa orgánica se
extrajo con agua (1,76 litros), las capas acuosas combinadas se
extrajeron con acetato de etilo (1,76 litros). Se combinaron las
capas orgánicas, se extrajeron con solución de bicarbonato de sodio
acuosa saturada (1,76 litros), se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtró y evaporó en un evaporador rotativo para proveer
1-(N-t-Boc-L-alaninil)amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona,
463 g (97,2%).
Se preparó una solución de acetato de etilo de
HCI haciendo pasar HCl gas anhidro, usando un tubo de dispersión de
superficie, a través de acetato de etilo (1,76 litros) enfriado
hasta 0ºC. La solución de acetato de etilo de HCI preparada
anteriormente se agregó a una suspensión vigorosamente agitada
1-(N-t-Boc-L-alaninil)amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
(462 g, 1,28 mol) en acetato de etilo (3,7 litros). Se agregó una
cantidad adicional de acetato de etilo (1 litro) y la mezcla de
reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó
durante 22 horas. Se filtró la mezcla de reacción para dar un
sólido. Se suspendió el sólido con acetonitrilo (5 litros), se
calentó a reflujo y posteriormente se enfrió hasta aproximadamente
60ºC previo a filtrar y secar para dar
1-(L-alaninil)-(S)-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona,
389,8 g (94,7%).
Se combinaron
1-(L-alaninil)-(S)-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-1H-3-benzacepin-2-ona
(369,5 g, 1,18 mol), hidrato de hidroxibenzotriazol (207,6 g, 1,36
mol), base de Hunig (N,N-diisopropiletilamina, 352,2
g, 2,71 mol), y ácido
(S)-2-hidroxi-3-metilbutírico
(140,6 g, 1,18 mol) en THF (4,8 litros) bajo una atmósfera de
nitrógeno y se enfrió hasta menos de 5ºC. Se agregó EDC (253,7 g,
1,3 mol) y se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura
ambiente con agitación. Tras aproximadamente 25 horas se diluyó la
mezcla de reacción con diclorometano (5,54 litros) y se extrajo con
agua (2,22 litros), se combinaron las capas acuosas y se extrajeron
con diclorometano (5,54 litros). Se combinaron las capas orgánicas,
se extrajeron dos veces con agua (2,22 litros), con solución de
bicarbonato de sodio acuosa saturada (2,22 litros), se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y evaporó en un evaporador
rotativo para proveer un sólido, 428 g (100%). Se suspendió el
sólido en una mezcla de disolventes conteniendo acetona (3,42
litros) y agua (0,856 litros) con ligero calentamiento (40ºC). Se
separó la solución en porciones de 2 litros y se les agregó agua
(7,19 litros) mientras se calentó la solución fumante hasta 50ºC.
Una vez completo el agregado de agua se dejó enfriar la solución
fumante hasta temperatura ambiente para dar un sólido que se agitó
como una suspensión a temperatura ambiente durante aproximadamente
14 horas previo a filtrar y secar para dar el compuesto del título
310,6 g (66,2%) como su dihidrato.
Cuando se usa como un compuesto farmacéutico, la
presente invención usualmente se administra en la forma de una
composición farmacéutica. Por ello, en otra forma de realización, la
presente invención provee composiciones farmacéuticas que
comprenden una cantidad eficaz de
N-((S)-2-hidroxi-3-metilbutiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
y un diluyente farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones son
para usar para inhibir la liberación de péptido \beta amiloide
y/o su síntesis, incluyendo el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer. Por ello, la presente invención abarca el uso de
-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H3-benzacepin-2-ona
para la fabricación de un médicamente para inhibir la liberación de
péptido \beta amiloide y/o su síntesis, y específicamente
incluyendo el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
(N)-((S)-2-Hidroxi-3-metilbutiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
puede administrarse por medio de una diversidad de vías. El presente compuesto puede administrarse en cualquier forma o manera que haga al compuesto biodisponible en una cantidad eficaz, incluyendo las vías parenteral y oral. Por ejemplo, el presente compuesto puede administrarse oralmente, por inhalación, por vía subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, rectal, ocular, tópica, sublingual, bucal, y similares.
puede administrarse por medio de una diversidad de vías. El presente compuesto puede administrarse en cualquier forma o manera que haga al compuesto biodisponible en una cantidad eficaz, incluyendo las vías parenteral y oral. Por ejemplo, el presente compuesto puede administrarse oralmente, por inhalación, por vía subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, rectal, ocular, tópica, sublingual, bucal, y similares.
Al fabricar las composiciones de la invención,
usualmente se mezcla el ingrediente activo con un excipiente, se
diluye por un excipiente o se incorpora dentro de un vehículo que
puede estar en la forma de una cápsula, bolsa, papel o otro envase.
El compuesto de la presente invención puede administrarse solo o en
la forma de una composición farmacéutica, que es, combinada con
diluyentes farmacéuticamente aceptables tales como vehículos o
excipientes cuya proporción y naturaleza se determinan por la
solubilidad y propiedades químicas del presente compuesto, la vía
elegida de administración, y la práctica farmacéutica convencional.
(Remington's Pharmaceufical Sciences,18ª Edición, Mack Publishing
Co. (1990).
Las presentes composiciones farmacéuticas se
preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. El
vehículo o excipiente puede ser un material sólido, semisólido, o
líquido que puede servir como un vehículo o medio para el
ingrediente activo. Los vehículos o excipientes adecuados son bien
conocidos en la técnica. La composición farmacéutica puede
adaptarse para uso oral, por inhalación, parenteral o tópico y puede
administrarse al paciente en la forma de comprimidos, cápsulas,
aerosoles, inhalantes, supositorios, soluciones, suspensiones o
similares.
Para el objetivo de administración terapéutica
orla, los compuestos pueden incorporarse con excipientes y usarse
en forma de comprimidos, pastillas, cápsulas, elixires,
suspensiones, jarabes, obleas, gomas de mascar y similares. Estas
preparaciones deberían contener al menos 4% del compuesto de la
presente invención, el ingrediente activo, pero puede variar
dependiendo de la forma particular y puede estar convenientemente en
un 2% hasta aproximadamente 90% del peso de la unidad. La cantidad
del compuesto presente en las composiciones es tal que puede
obtenerse una dosificación adecuada. Las composiciones y
preparaciones de preferencia de acuerdo con la presente invención
pueden ser determinadas por un experto en la técnica.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, pastillas y
similares puede también contener uno o más de los siguientes
adyuvantes: ligantes tales como celulosa microcristalina, goma
tragacanto o gelatina; excipientes tales como almidón o lactosa,
desintegrantes tales como ácido algínico, Primogel, almidón de maíz
y similares; lubricantes tales como estearato de magnesio, aceite
de silicona, o Sterotex; agentes deslizantes tales como dióxido de
silicona coloidal; y pueden agregarse agentes edulcorantes tales
como sacarosa o sacarina o un agente aromatizante tales como
pepermint, salicilato de metilo o aroma de naranja. Cuando la forma
de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener además de
los materiales anteriores, un vehículo líquido tal como
polietilenglicol o un aceite graso. Otras formas de dosificación
unitarias pueden contener otros diversos materiales que modifican
la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, como
recubrimientos. Por lo tanto, los comprimidos o píldoras pueden
estar recubiertos con azúcar, laca u otro agente de recubrimiento.
Un jarabe puede contener, además de los presentes compuestos,
sacarosa como agente edulcorante y ciertos conservantes, tinturas y
colorantes y aromas. Los materiales usados en la preparación de
estas diversas composiciones deberían ser farmacéuticamente puras y
no deberían ser tóxicas en las cantidades usadas.
Para el objetivo de administración parenteral,
el compuesto de la presente invención puede incorporarse en una
solución o suspensión. Estas preparaciones contienen típicamente al
menos 0,1% del compuesto de la invención, pero puede variarse para
tener entre 0,1 y aproximadamente 90% del peso de las mismas. La
cantidad del compuesto presente en tales composiciones es tal que
puede obtenerse una dosificación adecuada. Las soluciones o
suspensiones pueden también incluir uno o más de los siguientes
adyuvantes: diluyentes estériles tales como agua para inyección,
solución salina, aceites fijados, polietilenglicoles, glicerina,
propilenglicol u otros disolventes sintéticos, agentes
antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabeno;
antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio;
agentes quelantes tal como ácido etilendiaminotetraacético; tampones
tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para ajustar la
tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación
parenteral puede estar incluida en ampollas, jeringas descartables o
diales de dosis múltiples fabricados de vidrio o plástico. Un
experto en la técnica puede determinar las composiciones y
preparaciones de preferencia.
El compuesto de la presente invención puede
también administrarse por vía tópica, y cuando es así, el vehículo
puede comprender adecuadamente una solución, ungüento o base de gel.
La base, por ejemplo, puede comprender uno o más de los siguientes:
vaselina, lanolina, polietilenglicoles, cera de abejas, aceite
mineral, diluyentes tales como agua y alcohol y emulsionantes y
estabilizantes. Las formulaciones tópicas pueden contener una
concentración de la fórmula I o su sal farmacéutica desde
aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10% p/v (peso por unidad
de volumen).
Otra formulación de preferencia de la presente
invención usa dispositivos de administración transdérmica
("parches"). Tales parches transdérmicos pueden usarse para
proveer infusión continua o discontinua del compuesto de la
presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso
de parches transdérmicos para la administración de agentes
farmacéuticos son bien conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, la
Patente de EEUU Nº 5.023.252, expedida el 11 de Junio de 1991.
Tales parches pueden construirse para
administración continua, pulsátil o a demanda de los agentes
farmacéuticos.
Con el fin de ilustrar aún más la operación de
esta invención, a continuación se describen composiciones
farmacéuticas típicas. Los ejemplos son solamente ilustrativos y no
pretenden limitar el alcance de la invención de manera alguna.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
1
Las cápsulas de gelatina dura conteniendo los
siguientes ingredientes se preparan de la siguiente manera:
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) | |
| Ingrediente Activo | 30,0 | |
| Almidón | 305,0 | |
| Estearato de magnesio | 5,0 |
Los ingredientes anteriores se mezclan y con la
mezcla se llenan cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340
mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
2
Se prepara una formulación en comprimido usando
los siguientes ingredientes:
| Ingrediente | Cantidad (mg/comprimido) | |
| Ingrediente Activo | 25,0 | |
| Celulosa microcristalina | 200,0 | |
| Dióxido de silicona coloidal | 10,0 | |
| Ácido esteárico | 5,0 |
Se mezclan los componentes y se comprimen para
formar comprimidos, pesando cada uno 240 mg.
\newpage
Ejemplo de Formulación
3
Se prepara una formulación de polvo seco para
inhalar conteniendo los siguientes componentes:
| Ingrediente | % en Peso | |
| Ingrediente Activo | 5 | |
| Lactosa | 95 |
Se mezclan los ingredientes activos con la
lactosa y se agrega la mezcla a un dispositivo de inhalación de
polvo seco.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
4
Se preparan comprimidos, conteniendo cada uno 30
mg de ingrediente activo, de la siguiente manera:
| Ingrediente | Cantidad (mg/comprimido) | |
| Ingrediente Activo | 30,0 mg | |
| Almidón | 45,0 mg | |
| Celulosa microcristalina | 35,0 mg | |
| Polivinilpirrolidona (como solución al 10% en agua estéril) | 4,0 mg | |
| Carboximetil almidón sódico | 4,5 mg | |
| Estearato de magnesio | 0,5 mg | |
| Talco | 1,0 mg | |
| Total | 120,0 mg |
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa
se pasan a través de un tamiz U.S. de malla Nº 20 y se mezclan
exhaustivamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con
los polvos resultantes, que posteriormente se pasan a través de un
tamiz U.S. de malla Nº 16. Los gránulos producidos de esta manera se
secan a temperaturas de entre 50ºC y 60ºC y se pasan a través de un
tamiz U.S. de malla Nº 16. El carboximetil almidón sódico, el
estearato de magnesio y el talco, previamente pasados a través de un
tamiz U.S. de malla Nº 30, se agregan a continuación a los gránulos
que, tras mezclarse, se comprimen en una máquina para fabricar
comprimidos para dar comprimidos que pesan cada uno 150 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
5
Se fabrican cápsulas, conteniendo cada una 40 mg
de medicamento de la siguiente manera:
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) | |
| Ingrediente Activo | 40,0 mg | |
| Almidón | 109,0 mg | |
| Estearato de magnesio | 1,0 mg | |
| Total | 150,0 mg |
El ingrediente activo, el almidón y el estearato
de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz U.S. de malla
Nº 20, y se llenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 150
mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
6
Se fabrican supositorios, conteniendo cada uno
25 mg de ingrediente activo de la siguiente manera:
| Ingrediente | Cantidad | |
| Ingrediente Activo | 25 mg | |
| Glicéridos de ácidos grasos saturados hasta | 2.000 mg |
El ingrediente activo se pasa a través de un
tamiz U.S. de malla Nº 60, y se suspende en los glicéridos de
ácidos grasos saturados previo a fundirse usando el mínimo calor
necesario. Posteriormente se vierte la mezcla en un molde de
supositorio de capacidad nominal de 2,0 g y se deja enfriar.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
7
Se fabrican suspensiones, conteniendo cada una
50 mg de medicamento por cada 5,0 ml de dosis de la siguiente
manera:
| Ingrediente | Cantidad |
| Ingrediente Activo | 50,0 mg |
| Goma xantán | 4,0 mg |
| Carboximetilcelulosa sódica (11%) | |
| Celulosa microcristalina (89%) | 50,0 mg |
| Sacarosa | 1,75 g |
| Benzoato sódico | 10,0 mg |
| Aroma y color | q.v. |
| Agua purificada hasta | 5,0 ml |
El ingrediente activo, la sacarosa y la goma
xantán se mezclan y se pasan a través de un tamiz U.S. de malla Nº
10, a continuación se mezclan con una solución previamente realizada
de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica en agua.
El benzoato sódico, el aromatizante y colorante se diluyen con un
poco del agua y se agregan con agitación. Posteriormente se agrega
suficiente agua para producir el volumen requerido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
8
Se fabrican cápsulas, conteniendo cada una 15 mg
de medicamento de la siguiente manera:
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) | |
| Ingrediente Activo | 15,0 mg | |
| Almidón | 407,0 mg | |
| Estearato de magnesio | 3,0 mg | |
| Total | 425,0 mg |
El ingrediente activo, el almidón y el estearato
de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz U.S. de malla
Nº 20, y se llenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 560
mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
9
Puede prepararse una formulación subcutánea de
la siguiente manera:
| Ingrediente | Cantidad | |
| Ingrediente Activo | 1,0 mg | |
| Aceite de maíz | 1 ml |
Dependiendo de la solubilidad del ingrediente
activo en aceite de maíz, si se desea pueden usarse hasta
aproximadamente 5,0 mg o más del ingrediente activo en esta
formulación.
\newpage
Ejemplo de Formulación
10
Puede prepararse una formulación tópica de la
siguiente manera:
| Ingrediente | Cantidad | |
| Ingrediente Activo | 1-10 g | |
| Cera emulsionante | 30 g | |
| Parafina líquida | 20 g | |
| Parafina blanca blanda | Hasta 100 g |
\vskip1.000000\baselineskip
La parafina blanca blanda se calienta hasta que
se funde. Se incorporan la parafina líquida y la cera emulsionante
y se agitan hasta disolución. Se agrega el ingrediente activo y se
continúa la agitación hasta lograr la dispersión. A continuación se
enfría la mezcla hasta solidificar.
En uno de sus aspectos, esta invención describe
un procedimiento para inhibir la liberación de péptido \beta
amiloide y/o su síntesis que comprende administrar a un paciente que
lo necesite una cantidad eficaz de
-((S)-2-hidroxi-3-metilbutiril)-1-
(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona.
En una forma de realización particular, la presente invención
provee un compuesto que es adecuado para tratar la enfermedad de
Alzheimer que comprende administrar a un paciente que lo necesita
una cantidad eficaz de dicho compuesto que es
-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona.
En otra forma de realización, la presente
invención provee el uso de
(N)-((S)-2-Hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzozepin-2-ona
para la fabricación de un medicamento para tratar la enfermedad de
Alzheimer, prevenir la enfermedad de Alzheimer y/o inhibir el
progreso de la enfermedad de Alzheimer.
También se reconoce que un experto en la técnica
puede interferir en la enfermedad de Alzheimer tratando a un
paciente que esté padeciendo la enfermedad o tratando de manera
profiláctica a un paciente con riesgo de desarrollar la enfermedad.
Por ello, los términos "tratamiento" y "tratar" tienen la
intención de referirse a todos los procedimientos en los que puede
haber un retardo, interrupción, detención, control o cese de la
progresión de la enfermedad de Alzheimer, pero no necesariamente
indica una eliminación total de todos los síntomas. Como tales, los
procedimientos descritos incluyen prevenir el establecimiento de la
enfermedad de Alzheimer en un paciente en riesgo de desarrollar la
enfermedad de Alzheimer, inhibir la progresión de la enfermedad de
Alzheimer, y tratar la enfermedad de Alzheimer avanzada.
Como se usa en este documento, el término
"paciente" se refiere a un animal de sangre caliente, tal como
un mamífero, que sufre una afección asociada con el aumento de la
liberación de péptido \beta amiloide y/o su síntesis, incluyendo
la enfermedad de Alzheimer. Se entiende que cobayas, perros, gatos,
ratas, ratones, caballos, ganado vacuno, ovejas y seres humanos son
ejemplos de animales dentro del alcance del significado del
término. Los pacientes que necesitan tal tratamiento se diagnostican
fácilmente.
Como se usa en este documento, la expresión
"cantidad eficaz" de un compuesto de fórmula I se refiere a una
cantidad que es eficaz para inhibir la liberación de péptido
\beta amiloide y/o su síntesis, y específicamente para tratar la
enfermedad de Alzheimer.
El experto en la técnica que diagnostica la
enfermedad puede determinar fácilmente una cantidad eficaz mediante
el uso de técnicas convencionales y observando los resultados
obtenidos bajo circunstancias análogas. Al determinar una cantidad
eficaz para la dosis de
N-((S)-2-hidroxi-3-metilbutiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona,
el experto que diagnostica la enfermedad considera una cantidad de
factores, incluyendo pero no limitado a: la potencia y
características de
N-((S)-2-hidroxi-3-metilbutiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona;
la especie del paciente; su tamaño, edad y salud general; el grado
de desarrollo o de gravedad de la enfermedad; la respuesta del
paciente individual; la forma de administración; las características
de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de
dosificación seleccionado; el uso de otra medicación concomitante;
y otras circunstancias relevantes.
Se espera que una cantidad eficaz de
N-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
varíe desde 0,1 miligramo por kilogramo de peso corporal por día
(mg/kg/día) hasta aproximadamente 100 mg/kg/día. Un experto en la
técnica puede determinar las cantidades de preferencia.
El
N-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona
anhidro de la presente invención puede probarse en diversos
sistemas biológicos incluyendo los siguientes.
Se ensayaron numerosos compuestos de fórmula I
anteriores en su capacidad para inhibir la producción de \beta
amiloide en una línea celular que posee la mutación Sueca. Este
ensayo de selección usó células (K293 = línea celular de riñón
humano) que se transfectaron de manera estable con el gen para la
proteína precursora de amiloide 751 (APP751) conteniendo la
mutación doble Lys_{651}Met_{652} a Asn_{651}Leu_{652}
(llamada APP751) de la manera descrita en la Publicación de
Solicitud de Patente Internacional Nº 94/10569^{8} y Citron y
col.^{12}. Esta mutación se llama comúnmente mutación Sueca y las
células, llamadas "293 751 SWE", se plaquearon en placas
Corning de 96 pocillos a razón de 2-4 x 10^{4}
células por pocillo en medio esencial mínimo de Dulbecco (Sigma,
St. Louis, MO) más 10% de suero fetal de ternera. El número de
células es importante para obtener resultados de ELISA para \beta
amiloide dentro del un intervalo lineal del ensayo (aproximadamente
0,2 a 2,5 ng por ml).
Tras incubar durante la noche a 37ºC en un
incubador equilibrado con 10% de dióxido de carbono, se retiró el
medio y se reemplazó con 200 \mul de un medio conteniendo
compuesto de fórmula I (fármaco) por pocillo durante un período de
pretratamiento de 2 horas y las células se incubaron como
anteriormente. Se prepararon reservas de fármaco en sulfóxido de
dimetilo al 100% de manera que en la concentración final de fármaco
usado en el tratamiento, la concentración de sulfóxido de dimetilo
no excediera el 0,5% y, de hecho, usualmente fue de 0,1%.
Al finalizar el período de pretratamiento, se
retiró el medio nuevamente y se reemplazó con medio fresco
conteniendo fármaco como anteriormente y se incubaron las células
durante otras dos horas. Tras el tratamiento, se centrifugaron las
placas en una centrífuga Beckman GPR a 1200 rpm durante cinco
minutos a temperatura ambiente para sedimentar los detritus
celulares del medio acondicionado. De cada pocillo se transfirieron
100 \mul de medio acondicionado o diluciones adecuadas del mismo
en una placa de ELISA recubierta previamente con anticuerpo 266 [P.
Seubert, Nature (1992) 359:325-327] contra los
aminoácidos 13-28 del péptido \beta amiloide como
se describió en la Publicación de Solicitud de Patente
Internacional Nº 94/10569^{8} y se almacenaron a 4ºC durante la
noche. Al día siguiente se realizó un ensayo ELISA usando anticuerpo
3D6 marcado [P. Seubert, Nature (1992) 359:325-327]
contra los aminoácidos 1-5 del péptido \beta
amiloide para medir la cantidad producida de péptido \beta
amiloide.
Se midieron los efectos citotóxicos de los
compuestos mediante una modificación del método de Hansen y col. Se
agregaron a las células remanentes en la placa de cultivo tisular 25
\mul de bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio
(MTT) (Sigma, St, Louis, MO) solución madre (5 mg/ml) hasta una
concentración final de 1 mg/ml. Se incubaron las células a 37ºC
durante una hora, y se detuvo la actividad celular agregando un
volumen igual de tampón de lisis MTT (dodecil sulfato de sodio 20%
p/v en dimetilformamida 50%, pH 4,7). Se logró la extracción
completa agitando durante la noche a temperatura ambiente. Se midió
la diferencia entre la DO_{562nm} y la DO_{650nm} en un lector
de microplacas Molecular Device's UV_{max} como indicador de la
viabilidad celular.
Se adaptaron los resultados de ELISA para
péptido \beta amiloide a una curva patrón y se expresaron como
ng/ml de péptido \beta amiloide. Con el fin de normalizar estos
resultados para citotoxicidad, se dividieron por los resultados de
MTT y se expresaron como un porcentaje de los resultados de un
control libre de fármaco.
Todos los resultados son la media y la
desviación estándar de al menos seis ensayos reproducibles.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo ilustra como pudieron probarse los
compuestos de esta invención para evaluar la supresión in
vivo de liberación y/o síntesis de \beta amiloide. Para estos
experimentos se usaron ratones PDAPP de 3 a 4 meses de edad [Games
y col., (1995) Nature 373:523-527]. Dependiendo del
compuesto a probar, el compuesto se formuló usualmente entre 1 y 10
mg/ml. Debido a los bajos factores de solubilidad de los compuestos,
pueden formularse con diversos vehículos tales como aceite de maíz
(Safeway, South San Francisco, CA); 10% de etanol en aceite de
maíz;
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
(Research Biochemicals International, Natick MA); y
carboximetilcelulosa (Sigma Chemical Co., St. Louis MO).
Se administraron dosis subcutáneas a los ratones
con una aguja de diámetro 26 y 3 horas más tarde se los sacrificó
por medio de anestesia con CO_{2} y se les tomó muestras de sangre
por punción cardiaca usando 1 jeringa de turberculina de 1 cm^{3}
y una aguja 25G 5/8'' recubierta con solución de EDTA 0,5 M, pH 8,0.
La sangre se colocó en un tubo vacutainer
Becton-Dickinson conteniendo EDTA y se centrifugó
durante 15 minutos a 1500 g a 5ºC. Posteriormente se retiraron los
cerebros de los ratones y se diseccionaron córtex e hipocampo y se
colocaron sobre hielo.
Para preparar tejido cortical y de hipocampo
para enzimoinmunoensayos (ELISA), se homogeneizó la región de cada
cerebro en 10 volúmenes de tampón guanidina enfriado con hielo
(clorhidrato de guanidina 5,0 M, Tris-HCl 50 mM, pH
8,0) usando un mortero a motor Kontes (Fisher, Pittsburgh PA). Se
agitaron suavemente los homogenados en una plataforma rotativa
durante tres a cuatro horas a temperatura ambiente y se almacenaron
a -20ºC previo a la cuantificación de \beta amiloide.
Se diluyeron los homogenados de cerebro 1:10 con
tampón caseína enfriado con hielo [0,25% de caseína, solución
salina tamponada con fosfato (PBS), 0,05% de azida sódica, 20
\mug/ml de aprotinina, 5 mM de EDTA, pH 8,0, 10 \mug/ml de
leupeptina], reduciendo así la concentración final de guanidina
hasta 0,5 M, previo a la centrifugación a 16.000 g durante 20
minutos a 4ºC. Las muestras se diluyeron además, si fue necesario
para alcanzar un intervalo óptimo de mediciones de ELISA mediante
el agregado de tampón caseína con agregado de clorhidrato de
guanidina 0,5 M. Se prepararon patrones de \beta amiloide
(aminoácidos 1-40 o 1-42) de manera
que la composición final fuera de guanidina 0,5 M en presencia de
seroalbúmina bovina (SAB) al 0,1%.
El ELISA sándwich para \beta amiloide total,
que cuantifica \beta amiloide (aa 1-40) y \beta
amiloide (aa 1-42) está constituido por dos
anticuerpos monoclonales (mAb) para \beta amiloide. El anticuerpo
de captura, 266 [P. Seubert, Nature (1992)
359:325-327], es específico para los aminoácidos
13-28 de \beta amiloide. El 3D6
[Johnson-Wood y col., PNAS USA (1997)
94:1550-1555], que es específico para los
aminoácidos 1-5 de \beta amiloide, está
biotinilado y sirvió como anticuerpo indicador en el ensayo. El
procedimiento de biotinilado de 3D6 usa el protocolo del fabricante
(Pierce, Rockford IL) para marcar con NHS-biotina
inmunoglobulinas excepto que se usa tampón bicarbonato de sodio 100
mM, pH 8,5. El anticuerpo 3D6 no reconoce la proteína precursora de
amiloide secretada (APP) o APP de extensión total pero detecta sólo
especies \beta amiloide con un ácido aspártico en el extremo
amino terminal. El ensayo tiene un límite de sensibilidad inferior
de aproximadamente 50 pg/ml (11 pM) y no muestra reactividad
cruzada con el péptido \beta amiloide murino endógeno en
concentraciones de hasta 1 ng/ml.
La configuración del ELISA sándwich que
cuantifica el nivel de \beta amiloide (aa 1-42)
usa el mAb 21F1245 [Johnson-Wood y col., PNAS USA
(1997) 94:1550-1555] (que reconoce los aminoácidos
33-42 de \beta amiloide) como anticuerpo de
captura. El 3D5 biotinilado es también el anticuerpo indicador en
este ensayo que tiene un límite de sensibilidad inferior de
aproximadamente 125 pg/ml (28 pM).
Las placas de inmunoensayo de 96 pocillos se
recubren con 10 \mug/ml de anticuerpos de captura 266 y 21F12
(Costar, Cambridge, MA) durante la noche a temperatura ambiente. A
continuación se aspiran las placas y se bloquean con albúmina
sérica humana al 0,25% en tampón PBS durante al menos 1 hora a
temperatura ambiente, posteriormente se almacenan disecadas a 4ºC
hasta el momento de usarse. Previo al uso las placas se rehidratan
con tampón de lavado (solución salina tamponada con Tris, Twee 20
0,05%). Se agregan las muestras y patrones a las placas y se
incuban durante la noche a 4ºC. Se lavan las placas 3 veces con
tampón de lavado entre cada etapa del ensayo. El 3D6 biotinilado,
diluido hasta 0,5 \mug/ml en tampón de incubación caseína (0,25%
de caseína, PBS, 0,05% de Tween 20, pH 7,4) se incuba en el pocillo
durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agrega
HRP-Avidina (Vector, Burlingame CA) diluido 1:4000
en tampón de incubación caseína a los pocillos durante 1 hora a
temperatura ambiente. Se agrega el sustrato colorimétrico, Slow
TMB-ELISA (Pierce, Cambridge MA), y se deja
reaccionar durante 15 minutos, tras los que se detiene la reacción
enzimática mediante el agregado de H_{2}SO_{4} 2N. Se
cuantifica el producto de reacción usando el Molecular Devices
V_{max} (Molecular Devices, Menlo Park CA) midiendo la diferencia
de absorbancias 450 nm y 650 nm.
Se diluye el plasma con EDTA 1:1 en diluyente de
espécimen (0,2 g/l de fosfato de sodio \cdot H_{2}O
(monobásico), 2,16 g/l de fosfato de sodio \cdot 7H_{2}O
(dibásico), 0,5 g/l de timerosal, 8,5 g/l de cloruro de sódio, 0,5
m/l de Triton X-405, 6,0 g/l de seroalbúmina de
ternera libre de globulinas; y agua). Se ensayan las muestras y
patrones en diluyente de espécimen usando el ensayo de \beta
amiloide total (266 captura/3D6 indicador) descrito anteriormente
para el ensayo en cerebro excepto en que se usó el diluyente de
espécimen en lugar de los diluyentes caseína descritos.
Claims (9)
1. El compuesto de fórmula I,
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona:
2. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto de fórmula I,
(N)-((S)-2-hidroxi-3-metilbutiril}-1-(L-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona:
y un diluyente farmacéuticamente
aceptable.
3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 para uso como un producto farmacéutico.
4. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
5. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 para uso en la prevención de la enfermedad de Alzheimer.
6. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 para uso en la inhibición de la liberación de péptido \beta
amiloide y/o su síntesis.
7. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 para uso en la inhibición de la progresión de la enfermedad de
Alzheimer.
8. El uso de un compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para inhibir
la liberación de péptido \beta amiloide y/o su síntesis,
incluyendo el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 1 para uso en la fabricación de un medicamento para
prevenir la enfermedad de Alzheimer y/o inhibir la progresión de la
enfermedad de Alzheimer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24955200P | 2000-11-17 | 2000-11-17 | |
| US249552P | 2000-11-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2278804T3 true ES2278804T3 (es) | 2007-08-16 |
Family
ID=22943982
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01989070T Expired - Lifetime ES2278804T3 (es) | 2000-11-17 | 2001-11-05 | Compuesto de lactama para inhibir la liberacion o sintesis de peptido beta-amiloide. |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050261495A1 (es) |
| EP (1) | EP1341531B1 (es) |
| JP (1) | JP4116437B2 (es) |
| KR (1) | KR100819679B1 (es) |
| CN (1) | CN1486184A (es) |
| AR (1) | AR035927A1 (es) |
| AU (2) | AU2002243192B2 (es) |
| BR (1) | BR0115427A (es) |
| CA (1) | CA2427227C (es) |
| CY (1) | CY1106366T1 (es) |
| CZ (1) | CZ20031351A3 (es) |
| DE (1) | DE60126132T2 (es) |
| DK (1) | DK1341531T3 (es) |
| DZ (1) | DZ3453A1 (es) |
| EA (1) | EA005954B1 (es) |
| EC (1) | ECSP034600A (es) |
| ES (1) | ES2278804T3 (es) |
| HK (1) | HK1059731A1 (es) |
| HR (1) | HRP20030383B1 (es) |
| HU (1) | HU228117B1 (es) |
| IL (2) | IL155960A0 (es) |
| MX (1) | MXPA03004292A (es) |
| MY (1) | MY134559A (es) |
| NO (1) | NO324324B1 (es) |
| NZ (1) | NZ525854A (es) |
| PE (1) | PE20020802A1 (es) |
| PL (1) | PL212199B1 (es) |
| PT (1) | PT1341531E (es) |
| SI (1) | SI1341531T1 (es) |
| SK (1) | SK288065B6 (es) |
| TW (1) | TWI305204B (es) |
| UA (1) | UA74849C2 (es) |
| WO (1) | WO2002047671A2 (es) |
| ZA (1) | ZA200303789B (es) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7468365B2 (en) | 2000-11-17 | 2008-12-23 | Eli Lilly And Company | Lactam compound |
| UA74849C2 (en) * | 2000-11-17 | 2006-02-15 | Lilly Co Eli | Lactam |
| AU2006234441B2 (en) | 2005-04-08 | 2011-07-07 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pyridylmethylsulfone derivative |
| EP1888050B1 (en) | 2005-05-17 | 2012-03-21 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid for the treatment of cancer |
| JP5198877B2 (ja) | 2006-01-31 | 2013-05-15 | 株式会社エーピーアイ コーポレーション | ベンゾアゼピノン類の製造方法 |
| JP2010518064A (ja) | 2007-02-12 | 2010-05-27 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Ａｄおよび関連状態の治療のためのピペラジン誘導体 |
| US20090023801A1 (en) * | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Wyeth | Inhibitors of beta amyloid production |
| WO2009023453A1 (en) | 2007-08-14 | 2009-02-19 | Eli Lilly And Company | Azepine derivatives as gamma-secretase inhibitors |
| TW200920362A (en) | 2007-09-11 | 2009-05-16 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Alkylsulfone derivatives |
| CN104188971B (zh) | 2007-12-21 | 2017-05-03 | 配体药物公司 | 选择性雄激素受体调节剂(sarm)及其应用 |
| EP2291181B9 (en) | 2008-04-18 | 2013-09-11 | University College Dublin National University Of Ireland, Dublin | Captodiamine for the treatment of depression symptoms |
| WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
| MX2012004377A (es) | 2009-10-14 | 2012-06-01 | Merck Sharp & Dohme | Piperidinas sustituidas que aumentan la actividad de p53 y sus usos. |
| EP2584903B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-10-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
| US8518907B2 (en) | 2010-08-02 | 2013-08-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| EP3587574B1 (en) | 2010-08-17 | 2022-03-16 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
| EP2613782B1 (en) | 2010-09-01 | 2016-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| WO2012036997A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Schering Corporation | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
| WO2012040444A2 (en) * | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of patients with incipient alzheimer's disease |
| US9260471B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-02-16 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (siNA) |
| US9351965B2 (en) | 2010-12-21 | 2016-05-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as ERK inhibitors |
| WO2013063214A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| CN102690231B (zh) * | 2012-04-11 | 2014-07-09 | 南京友杰医药科技有限公司 | 治疗阿尔茨海默病潜在药物司马西特的合成方法 |
| EP3919620A1 (en) | 2012-05-02 | 2021-12-08 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
| CA2883896C (en) | 2012-09-07 | 2023-03-07 | Massachusetts Eye & Ear Infirmary | Treating hearing loss |
| MX2015004041A (es) | 2012-09-28 | 2015-07-06 | Merck Sharp & Dohme | Compuestos novedosos que son inhibidores de erk. |
| CA2892361A1 (en) | 2012-11-28 | 2014-06-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Use of a wee1 inhibitor for treating a cancer characterized by low pkmyt1 expression levels |
| ES2707305T3 (es) | 2012-12-20 | 2019-04-03 | Merck Sharp & Dohme | Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de HDM2 |
| WO2014120748A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
| US20160067306A1 (en) | 2013-04-19 | 2016-03-10 | National University Corporation Hokkaido University | Treatment agent for cognitive impairment induced by amyloid beta-protein, therapeutic agent for alzheimer's disease, and treatment method and pathological analysis method related to these |
| EP3041938A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-13 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| WO2015108988A2 (en) | 2014-01-17 | 2015-07-23 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for modulating hormone levels |
| WO2016069906A1 (en) | 2014-10-29 | 2016-05-06 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Efficient delivery of therapeutic molecules to cells of the inner ear |
| AU2017268078B2 (en) | 2016-05-16 | 2023-03-02 | The General Hospital Corporation | Human airway stem cells in lung epithelial engineering |
| WO2019094311A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| WO2019148067A1 (en) | 2018-01-26 | 2019-08-01 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Treatment of hearing loss |
| US11981701B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-14 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
| WO2020033282A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| MX2022007535A (es) | 2019-12-17 | 2022-09-23 | Merck Sharp & Dohme Llc | Inhibidores de prmt5. |
| WO2024049931A1 (en) | 2022-09-02 | 2024-03-07 | Merck Sharp & Dohme Llc | Exatecan-derived topoisomerase-1 inhibitors pharmaceutical compositions, and uses thereof |
| WO2024091437A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Merck Sharp & Dohme Llc | Exatecan-derived adc linker-payloads, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20000069654A (ko) * | 1996-12-23 | 2000-11-25 | 엘란 파마슈티칼스, 인크. | 시클로알킬, 락탐, 락톤 및 관련 화합물, 그의 약제학적 조성물및 그를 사용한 β-아밀로이드 펩티드의 방출 및(또는) 합성억제 방법 |
| WO1999067219A1 (en) * | 1998-06-22 | 1999-12-29 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis |
| JP2003513958A (ja) * | 1999-11-09 | 2003-04-15 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | β−アミロイドペプチド放出および／またはその合成を阻害するために有用なβ−アミノ酸化合物 |
| UA77165C2 (en) * | 2000-11-17 | 2006-11-15 | Lilly Co Eli | (n)-((s)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(l-alaninyl)-(s)-1-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one dihydrate, processes for manufacturing and pharmaceutical composition |
| UA74849C2 (en) * | 2000-11-17 | 2006-02-15 | Lilly Co Eli | Lactam |
| ES2311561T3 (es) * | 2000-11-17 | 2009-02-16 | Eli Lilly And Company | Dipeptido de lactama y su uso en la inhibicion de la liberacion del peptido beta amiloide. |
-
2001
- 2001-05-11 UA UA2003054408A patent/UA74849C2/uk unknown
- 2001-11-05 US US10/416,771 patent/US20050261495A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-05 HU HU0301842A patent/HU228117B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 SI SI200130701T patent/SI1341531T1/sl unknown
- 2001-11-05 EA EA200300580A patent/EA005954B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 NZ NZ525854A patent/NZ525854A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 DZ DZ013453A patent/DZ3453A1/fr active
- 2001-11-05 DK DK01989070T patent/DK1341531T3/da active
- 2001-11-05 AU AU2002243192A patent/AU2002243192B2/en not_active Ceased
- 2001-11-05 AU AU4319202A patent/AU4319202A/xx active Pending
- 2001-11-05 EP EP01989070A patent/EP1341531B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-05 DE DE60126132T patent/DE60126132T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-05 KR KR1020037006721A patent/KR100819679B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 PL PL362688A patent/PL212199B1/pl unknown
- 2001-11-05 ES ES01989070T patent/ES2278804T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-05 CZ CZ20031351A patent/CZ20031351A3/cs unknown
- 2001-11-05 CA CA2427227A patent/CA2427227C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-05 PT PT01989070T patent/PT1341531E/pt unknown
- 2001-11-05 BR BR0115427-3A patent/BR0115427A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 CN CNA018221009A patent/CN1486184A/zh active Pending
- 2001-11-05 IL IL15596001A patent/IL155960A0/xx unknown
- 2001-11-05 WO PCT/US2001/027799 patent/WO2002047671A2/en active IP Right Grant
- 2001-11-05 SK SK559-2003A patent/SK288065B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 MX MXPA03004292A patent/MXPA03004292A/es active IP Right Grant
- 2001-11-05 JP JP2002549245A patent/JP4116437B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-12 TW TW090128005A patent/TWI305204B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-11-14 AR ARP010105312A patent/AR035927A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-15 MY MYPI20015236A patent/MY134559A/en unknown
- 2001-11-16 PE PE2001001142A patent/PE20020802A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-05-13 EC EC2003004600A patent/ECSP034600A/es unknown
- 2003-05-14 HR HR20030383A patent/HRP20030383B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-05-15 ZA ZA200303789A patent/ZA200303789B/en unknown
- 2003-05-15 IL IL155960A patent/IL155960A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-16 NO NO20032236A patent/NO324324B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-02-20 HK HK04101245A patent/HK1059731A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-09 CY CY20071100331T patent/CY1106366T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2278804T3 (es) | Compuesto de lactama para inhibir la liberacion o sintesis de peptido beta-amiloide. | |
| AU2002243192A1 (en) | Lactam compound to inhibit beta-amyloid peptide release or synthesis | |
| ES2323159T3 (es) | Compuestos con propiedades de liberacion de la hormona del crecimiento. | |
| EP2729443B1 (en) | Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein | |
| US7468365B2 (en) | Lactam compound | |
| JP4116431B2 (ja) | ラクタム化合物 | |
| JP2004521084A5 (es) | ||
| ES2311561T3 (es) | Dipeptido de lactama y su uso en la inhibicion de la liberacion del peptido beta amiloide. | |
| US20040077627A1 (en) | Lactam compound | |
| NZ620271B2 (en) | Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein |