ES2323159T3 - Compuestos con propiedades de liberacion de la hormona del crecimiento. - Google Patents

Compuestos con propiedades de liberacion de la hormona del crecimiento. Download PDF

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Abstract

COMPUESTOS DE NATURALEZA MIMETICA A LOS PEPTIDOS QUE POSEEN LA FORMULA GENERAL (I), EN LA QUE A Y B VALEN INDEPENDIENTEMENTE 1 O 2, R 1 Y R 2 CORRESPONDEN INDEPENDIENTEMEN TE A UN H O C 1-6 ALQUILO, G Y J CORRESPONDEN INDEPENDIENTEMENTE, ENTRE OTROS, A COMPUESTOS AROMATICOS, Y D Y E CORRESPONDEN INDEPENDIENTEMENTE A VARIOS GRUPOS DIFERENTES, QUE SON ESTIMULADORES DE LA SECRECION DE HORMONA DEL CRECIMIENTO CON UNA BIODISPONIBILIDAD MEJORADA.

Description

Compuestos con propiedades de liberación de la hormona del crecimiento.
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Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a las composiciones que los contienen y a su utilización para tratar trastornos médicos resultantes de una insuficiencia en la hormona de crecimiento.
Antecedentes de la invención
La hormona de crecimiento es una hormona que estimula el crecimiento de todos los tejidos que pueden crecer. Además, la hormona de crecimiento es conocida por tener numerosos efectos en los procesos metabólicos, por ejemplo la estimulación de la síntesis de proteínas y movilización de ácidos grasos libres y por producir un cambio en el metabolismo de la energía desde el metabolismo de los carbohidratos hasta el de los ácidos grasos. La insuficiencia en la hormona de crecimiento puede producir numerosos trastornos médicos graves, por ejemplo, enanismo.
La hormona de crecimiento se libera en la pituitaria. La liberación esta bajo el control estricto de numerosas hormonas y neurotransmisores bien directa o indirectamente. La liberación de la hormona de crecimiento puede ser estimulada por la hormona que libera la hormona de crecimiento (GHRH) e ser inhibida por la somatostatina. En ambos casos las hormonas se liberan en el hipotálamo pero su acción esta mediada principalmente a través de receptores específicos situados en la pituitaria. Se han descrito también otros compuestos que estimulan la liberación de la hormona de crecimiento desde la pituitaria. Por ejemplo, arginina, L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-Dopa), glucagón, vasopresina, PACAP (péptido de activación de la adeninilciclasa de la pituitaria), agonistas del receptor muscarínico y un hexapéptido sintético, GHRP (péptido que libera la hormona de crecimiento) liberan la hormona de crecimiento endógena ya sea mediante un efecto directo sobre la pituitaria o afectando la liberación de GHRH y/o somatostatina del hipotálamo.
En los trastornos o afecciones en los que se desean concentraciones aumentadas de hormona de crecimiento, la proteína natural de la hormona de crecimiento hace algo excepto la administración parenteral no viable. Además, otros secretagogos naturales que actúan directamente, por ejemplo GHRH y PACAP, son polipéptidos mayores para los que resulta preferida la administración parenteral.
La utilización de determinados compuestos para aumentar los niveles de hormona de crecimiento en mamíferos se han propuesto anteriormente, por ejemplo en los documentos EP 18 072, EP 83 864, WO 89/07110, WO 89/01711, WO 89/10933, WO 88/9780. WO 83/02272, WO 91/18016, WO 92/01711, WO 93/04081, WO 9517422, WO 9517423 y WO 9514666.
La composición de los compuestos que liberan la hormona de crecimiento es importante para su potencia de liberación de la hormona de crecimiento así como su biodisponibilidad. Por consiguiente un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar compuestos de naturaleza peptidomimética con propiedades de liberación de la hormona de crecimiento que han mejorado las propiedades correspondientes a compuestos conocidos de este tipo.
Sumario de la invención
Según la presente invención se proporciona un compuesto que actúa directamente en las células de la pituitaria en condiciones experimentales normales, para liberar de éstas la hormona de crecimiento.
El compuesto de liberación de la hormona de crecimiento puede utilizarse in vitro como única herramienta de investigación para comprender, entre otros, como se regula la secreción de la hormona de crecimiento a nivel de la pituitaria.
Además, el compuesto de liberación de la hormona de crecimiento de la presente invención puede administrarse también in vivo para aumentar la liberación de la hormona de crecimiento.
Por consiguiente, la presente invención se refiere al compuesto N-metil-N-((1R)-1-(N-metil-N-((1R)-1-(metil-
carbamoil)-2-feniletil)carbamoil)-2-(2-naftil)etil)amida del ácido (2E)-5-amino-5-metillex-2-enoico:
1
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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Se cree que el compuesto de la invención presenta una resistencia mejorada a la degradación protolítica por enzimas porque no es natural, en particular porque los enlaces amida se sustituyen por miméticos del enlace amida no natural. La resistencia aumentada a la degradación proteolítica combinada con el tamaño reducido del compuesto de la invención en comparación con péptidos de liberación de hormona conocidos es de esperar que mejore su biodisponibilidad en comparación con los péptidos sugeridos en la bibliografía anterior.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de la invención incluyen las preparadas dejando reaccionar el compuesto con un ácido inorgánico u orgánico tal como el ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, acético, fosfórico, láctico, maleico, ftalico, cítrico, glutárico, glucónico, metansulfónico, salicílico, succínico, tartárico, toluensulfónico, difluroacético, sulfámico o fumárico.
En otro aspecto, la invención se refiere al compuesto o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable de la invención para su utilización como medicamento.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, el compuesto o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable de la invención junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención pueden prepararse por técnicas convencionales, por ejemplo tal como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985. Las composiciones pueden aparecer en formas convencionales, por ejemplo cápsulas, comprimidos, aerosoles, soluciones, suspensiones o aplicaciones tópicas.
El vehículo o diluyente farmacéutico utilizado puede ser un excipiente sólido o líquido convencional. Los ejemplos de vehículos sólidos son la lactosa, terra alba, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico o ésteres de alquilo inferior de celulosa. Los ejemplos de vehículos líquidos son el almíbar, aceite de cacahuete, aceite de oliva, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácido graso, poliexietileno o agua.
Asimismo, el vehículo o diluyente puede incluir cualquier material de liberación prolongada conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato deglicerilo, solo o mezclado con una cera.
Si se utiliza el vehículo sólido para administración oral, la preparación puede comprimirse, colocarse en una cápsula de gelatina dura en polvo o gránulos o puede estar en forma de grajea o pastilla. La cantidad de excipiente sólido variará extensamente pero normalmente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Si se utiliza un vehículo líquido, la preparación puede estar en forma de un almíbar, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido inyectable esterilizado tal como una suspensión o solución acuosa o no acuosa.
Un comprimido típico que puede prepararse por técnicas de compresión convencionales puede contener:
2
Para la administración nasal, la preparación puede contener el compuesto de la invención disuelto o en suspensión en un vehículo líquido, en particular un vehículo acuoso, para aplicación de aerosol. El vehículo puede contener aditivos tales como agentes de disolución, por ejemplo propilenglicol, tensioactivos, potenciadores de absorción, tales como lecitina (fosfatidilcolina) o ciclodextrina o conservantes tales como los parabenos.
Generalmente, el compuesto de la presente invención se distribuye en una forma farmacéutica unitaria que comprende de 50 a 200 mg de ingrediente activo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable por dosis unitaria.
La dosis del compuesto según la presente invención es de manera adecuada 0,1 a 500 mg/día, por ejemplo desde aproximadamente 5 a 50 mg, tal como aproximadamente 10 mg por dosis, cuando se administra a pacientes, por ejemplo, seres humanos, como fármaco.
El compuesto de la invención posee interesantes propiedades farmacológicas, y se ha demostrado que el compuesto posee la capacidad para liberar hormona de crecimiento endógena in vivo. El compuesto puede ser utilizado por consiguiente en el tratamiento de enfermedades que requieran concentraciones aumentadas de hormona de crecimiento en el plasma tales como en los seres humanos insuficientes en hormona de crecimiento o en los pacientes mayores de edad o en el ganado.
Por lo tanto, en un aspecto particular, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para estimular la liberación de la hormona de crecimiento desde la pituitaria, la composición comprende, como ingrediente activo, el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la invención junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Todavía en otro aspecto, la presente invención se refiere a la utilización del compuesto I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la invención para la preparación de un medicamento para estimular la liberación de la hormona de crecimiento desde la pituitaria.
Resulta bien conocido por los expertos en la materia que las utilizaciones actuales y potenciales de la hormona de crecimiento en seres humanos son variadas y multitudinosas. De este modo, el compuesto de la invención puede administrarse con el fin de estimular la liberación de hormona del crecimiento desde la pituitaria y entonces tendría efectos o utilizaciones similares a las de la propia hormona de crecimiento. Las utilizaciones de la hormona de crecimiento pueden resumirse de la manera siguiente: estimulación de la liberación de la hormona de crecimiento en las personas mayores; prevención de los efectos secundarios catabólicos de los glucocorticoides, prevención y tratamiento de la osteoporosis, estimulación del sistema inmunitario, aceleración de la cicatrización de heridas, aceleración de la reparación de la fractura ósea, tratamiento del retardo del crecimiento, tratamiento de la insuficiencia renal o de la insuficiencia resultante del retardo del crecimiento, tratamiento de la estatura pequeña fisiológica que incluye niños insuficientes en hormona del crecimiento y la estatura pequeña asociada a la enfermedad crónica, tratamiento de la obesidad y retardo del crecimiento asociado al síndrome de Prader-Willi y del síndrome de Turner; aceleración de la recuperación y reducción de la hospitalización de pacientes quemados; tratamiento del retardo del crecimiento intrauterino, displasia del esqueleto, hipercortisolismo y síndrome de Cushing; inducción de la liberación pulsátil de la hormona del crecimiento; sustitución de la hormona de crecimiento en pacientes estresados, tratamiento de las osteocondrodisplasias, síndrome de Noonan, esquizofrenia, depresiones, enfermedad de Alzheimer, cicatrización retardada de heridas y privación psicosocial, tratamiento de la disfunción pulmonar y dependencia del respirador, atenuación de las respuestas catabólicas de proteínas después de intervención quirúrgica mayor, reducción de catexia y pérdida de proteínas debida a enfermedad crónica tal como el cáncer o el SIDA; tratamiento de la hiperinsulinemia incluyendo la nesidioblastosis, tratamiento adyuvante para la provocación de la ovulación; estimular el desarrollo tímico y prevenir el debilitamiento de la función tímica relacionada con la edad, tratamiento de pacientes inmunodeprimidos, mejora de la resistencia muscular, movilidad, mantenimiento del espesor de la piel, homeostasis metabólica, homeostasis renal en las personas mayores delicadas, estimulación de los osteoblastos, remodelación del hueso y crecimiento del cartílago, estimulación del sistema inmunitario en animales de compañía y tratamiento del trastorno de envejecimiento en animales de compañía, activador del crecimiento en ganado y estimulación del crecimiento de la lana en
ovejas.
Para las indicaciones anteriores, la dosis variará dependiendo del modo de administración y de la terapia deseada. Sin embargo, generalmente las concentraciones de dosis entre 0,0001 y 100 mg/kg de peso corporal al día se administran a pacientes y animales para obtener la liberación eficaz de la hormona de crecimiento endógena. Normalmente, las formas farmacéuticas adecuadas para la administración oral, nasal, pulmonar o transdérmica comprenden desde aproximadamente 0,0001 mg hasta aproximadamente 100 mg, preferentemente desde aproximadamente 0,001 mg hasta aproximadamente 50 mg del compuesto de la invención mezclado con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
El compuesto de la invención puede administrarse en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Dichas formas salinas se cree que presentan aproximadamente el mismo orden de actividad que la forma básica libre.
Opcionalmente, la composición farmacéutica de la invención puede comprender el compuesto de la invención combinado con uno o más compuestos que presentan una actividad diferente, por ejemplo, un antibiótico u otro material farmacológicamente activo.
La vía de administración puede ser cualquier vía que transporte eficazmente el compuesto activo a la zona de acción apropiada o deseada, tal como la vía oral, nasal, pulmonar, transdérmica o parenteral, resultando preferida la vía oral.
Aparte de la utilización farmacéutica del compuesto de la invención puede ser una herramienta útil in vitro para investigar la regulación de la liberación de la hormona de crecimiento.
El compuesto de la invención puede ser también una herramienta útil in vivo para evaluar la capacidad de liberación de la hormona de crecimiento de la pituitaria. Por ejemplo, muestras de suero tomadas antes y después de la administración del compuesto a seres humanos pueden ensayarse para la hormona de crecimiento. La comparación de la hormona de crecimiento en cada muestra de suero determinaría directamente la capacidad de la pituitaria de los pacientes para liberar la hormona de crecimiento.
El compuesto de la invención puede administrarse a animales importantes desde un punto de vista comercial para aumentar su velocidad y grado de crecimiento, y para aumentar la producción de leche.
Una utilización adicional del compuesto secretagogo de la hormona de crecimiento de la invención es en combinación con otros secretagogos tales como GHRP (2 ó 6), GHRH y sus análogos, la hormona de crecimiento y sus análogos o somatomedinas incluyendo IGF-1 y IGF-2.
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Procedimientos farmacológicos
El compuesto de la invención puede evaluarse in vitro para su eficacia y potencia para liberar la hormona de crecimiento en cultivos primarios de pituitaria de rata.
El aislamiento de las células de pituitaria de rata es una modificación de O. Sartor et al., Endocrinology 116, 1985, págs. 952-957. Se adquirieron ratas Sprague-Dawley albinas macho (250+/-25 gramos) en M\diameterllegard, Lille Skensved, Dinamarca. Las ratas se alojaron en jaulas de grupo (cuatro animales/jaula) y se colocaron en habitaciones con un ciclo de 12 horas de luz. La temperatura ambiente varió entre 19 y 24ºC y la humedad entre 30 y 60%.
Se decapitaron las ratas y se disecaron las pituitarias. Se extrajeron los lóbulos neurointermedios y el tejido restante se colocó inmediatamente en tampón de aislamiento enfriado en hielo (medio de Gey (Gibco 041-04030) enriquecido con D-glucosa al 0,25%, 2% de aminoácidos no esenciales (Gibco 043-01140) y 1% de albúmina de suero bovino (BSA) (Sigma A-4503)). Se cortó el tejido en pequeñas piezas y se transfirió al tampón de aislamiento enriquecido con 3,8 mg/ml de tripsina (Worthington nº 3707 TRL-3) y 330 mg/ml de DNasa (Sigma D-4527). Se incubó la mezcla a 70 revoluciones/min. durante 35 min. a 37ºC en una atmósfera 95/5% de O_{2}/CO_{2}. El tejido se lavó a continuación tres veces en el tampón anterior. Utilizando una pipeta pasteur convencional, se aspiró a continuación el tejido en células aisladas. Después de la dispersión, se filtraron las células a través de un filtro de nilón (160 mm) para eliminar el tejido no digerido. Se lavó 3 veces la suspensión celular con tampón de aislamiento enriquecido con inhibidor de tripsina (0,75 mg/ml, Worthington nº 2829) y por último se volvió a poner en suspensión en el medio de cultivo; DMEM (Gibco 041-01965) enriquecido con HEPES 25 mM (Sigma H-3375), glutamina 4 mM (Gibco 043-05030H), bicarbonato sódico al 0,075% (Sigma S-8875), aminoácido no esencial al 0,1%, suero de ternero fetal al 2,5% (FCS, Gibco 011-06290), suero de caballo al 3% (Gibco 034-06050), suero de rata fresco al 10%, T_{3} 1 nM (Sigma T-2752) y 40 mg/l de dexametasona (Sigma D-4902) pH 7,3 a una densidad de 2 x 10^{5} células/ml. Se sembraron las células en placas de microvaloración (Nunc, Dinamarca), 200 ml/pocillo y se cultivaron durante 3 días a 37ºC y 8% de CO_{2}.
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Experimentación del compuesto
Tras el cultivo, se lavaron las células dos veces con tampón de estimulación (solución salina equilibrada de Hanks) (Gibco 041-04020) enriquecido con BSA al 1% (Sigma A-4503), D-glucosa al 0,25% (Sigma G-5250) y HEPES 25 mM (Sigma H-3375) pH 7,3 y se preincubaron durante 1 hora a 37ºC. El tampón se intercambió con 90 ml de tampón de estimulación (37ºC). Se añadieron diez ml de solución del compuesto de ensayo y se incubaron las placas durante 15 min. a 37ºC y 5% de CO_{2}. Se decantó el medio y se analizó el contenido en GH en un sistema de ensayo rGH SPA.
Se analizó el compuesto en dosis comprendidas entre 10 pM a 100 mM. Se construyó una relación de respuesta a la dosis utilizando la ecuación de Hill (Fig. P, Biosoft). La eficacia (GH máxima liberada, E_{max}) se expresó en % de la E_{max} de GHPR-6. Se determinó la potencia (EC_{50}) como concentración que provoca la estimulación máxima media de la liberación de GH.
En el compuesto de la invención puede evaluarse su estabilidad metabólica.
Se disolvió el compuesto a una concentración de 1 mg/ml en agua. 25 ml de esta solución se añaden a 175 ml de la solución de la enzima respectiva (dando como resultado una relación enzima:sustrato (p/p) de aproximadamente 1:5.) La solución se deja a 37ºC durante la noche, se analizan 10 ml de cada solución de degradación frente a una muestra 0 correspondiente utilizando espectrometría de masas con electroatomización por inyección de flujo (ESMS) con control iónico seleccionado del ión molecular. Si la señal ha disminuido más del 20% en comparación con la muestra cero, el resto de la solución se analiza por HPLC y espectrometría de masas con el fin de identificar el alcance y punto(s) de degradación con precisión.
Se han incluido varios péptidos patrón (ACTH 4-10, angiotensina 1-14 y glucagón) en los ensayos de estabilidad con el fin de verificar la capacidad de varias soluciones para degradar los péptidos.
Los péptidos patrón (angiotensina 1-14, ACTH 4-10 y glucagón) se adquirieron en Sigma, MO, E.E.U.U.)
Las enzimas (tripsina, quimiotripsina, elastasa aminopeptidasa M y carboxipeptidasa Y y B) se adquirieron todas en Boehringer Mannheim GMBH (Mannheim, Alemania).
Mezcla de enzima pancreática: tripsina, quimiotripsina y elastasa en bicarbonato amónico 100 mM, pH 8,0 (todas a concentraciones de 0,025 mg/ml).
Mezcla de carboxipeptidasas: carboxipeptidasa Y y B en acetato amónico 50 mM, pH 4,5 (todas a concentraciones de 0,25 mg/ml).
Solución M de aminopeptidasa: aminopeptidasa M (0,025 mg/ml) en bicarbonato amónico 100 mM, pH 8,0.
El análisis espectrofotométrico de masas se realizó utilizando dos espectrómetros de masas diferentes. Un instrumento LC-MS de triple cuadrupolo (Sciex instruments, Thornhill, Ontario) equipado con una fuente iónica de electroatomización y un instrumento de desorción de plasma de tiempo de vuelo 20 Bio-Ion (Bio-Ion Nordic AB, Uppsala, Suecia).
Se realizó la cuantificación del compuesto (antes y después de la degradación) en el instrumento API III utilizando control iónico individual del ión molecular en cuestión con la inyección de flujo del analito. El caudal de líquido (MeOH:agua 1:1) de 100 ml/min fue controlado por una unidad de HPLC ABI 140B (Perkin-Elmer Applied Biosystems Divisions, Foster City, CA). Los parámetros del instrumento se fijaron en condiciones de operación habituales, y se realizó el control SIM utilizando el ión molecular más intenso (en la mayoría de los casos este corresponde al ión molecular con doble carga).
La identificación de los productos implicó además la utilización de espectrometría de masas con desorción de plasma (PDMS) con aplicación de la muestra en dianas recubiertas de nitrocelulosa y equipos instrumentales habituales. La precisión de las masas determinadas de este modo es generalmente mejor del 0,1%.
La separación y el aislamiento de los productos de degradación se realizó utilizando una columna de HPLC de 4,6x105 en fase inversa HY-TACH C-18 (Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA) con un gradiente de separación patrón de acetonitrilo TFA. El sistema de HPLC fue HP1090M (Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA).
3
Ejemplos
El procedimiento para la preparación del compuesto de la invención y las preparaciones que lo contienen se ilustra con mayor detalle en los ejemplos siguientes, que sin embargo, no deben considerarse limitativos.
La estructura del compuesto se confirma por análisis elemental de resonancia magnética nuclear (MA) (RMN) o espectrometría de masas (MS). Los desplazamientos (d) de RMN se proporcionan en partes por millón (ppm) y se proporcionan solamente los picos seleccionados. mp es el punto de fusión y se expresa en ºC. La cromatografía en columna se realizó utilizando la técnica descrita por W.C. Still et al., J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925 en gel de sílice Merck 60 (Art. 9385). Los compuestos utilizados como materiales de partida son compuestos conocidos o compuestos que pueden prepararse fácilmente por los procedimientos conocidos de por sí.
Abreviaturas
TLC:
cromatografía en capa fina
DMSO:
sulfóxido de dimetilo
CDCI_{3}:
cloroformo deuterado
DMF:
N,N-dimetilformamida
min:
minutos
h:
horas
Análisis por HPLC
El análisis por RP se realizó utilizando detecciones por UV a 214, 254, 276 y 301 nm en una columna de sílice C-18 de 4,6 mm x 250 mm de 5 m Vydac 218TP54 (The Seperations Group, Hesperia), que se eluyó a 1 ml/min a 42ºC. Se equilibró la columna con acetonitrilo al 5% en un tapón constituido por sulfato amónico 0,1 M, que se ajustó a pH 2,5 con ácido sulfúrico 4 M, tras la inyección se eluyó la muestra mediante un gradiente de acetonitrilo del 5% al 60% en el mismo tampón durante 50 min.
Ejemplo 1
Hidrocloruro de la amida de N-metil-N-((1R)-1-(N-metil)-N((1R)-1-(metilcarbamoil)-2-feniletil)carbamoil)-2-(2-naftil)etil)amida del ácido (2E)-5-amino-5-metilex-2-enoico
4
Éster terc-butílico del ácido 3-hidroxi-1,1-dimetilpropilcarbánico
5
Etapa A: A 0ºC, se añaden gota a gota cloroformato de etilo (1,10 ml, 11,5 mmoles) a una solución de ácido 3-terc-butoxi-carbonilamino-3-metilbutanoico (2,50 g, 11,5 mmoles) y trietilamina (1,92 ml, 13,8 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml). Se agitó la solución durante 40 min. a 0ºC. Se filtró el precipitado formado y se lavó con tetrahidrofurano (20 ml). Se enfrió el líquido inmediatamente a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución 2 M de borohidruro de litio en tetrahidrafurano (14,4 ml, 28,8 mmoles). Se agitó la solución a 0ºC durante 2 h y a continuación se calentó a temperatura ambiente, durante un periodo de 4 h. Se enfrió a 0ºC. Se añadió con precaución metanol (5 ml). Se añadió ácido clorhídrico 1 N (100 ml). Se extrajo la solución con acetato de etilo (2 x 100 ml, 3 x 50 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución saturada de bicarbonato sódico (100 ml) y se secaron sobre sulfato de magnesio. Se extrajo el disolvente al vacío. Se cromatografió el producto en bruto en sílice (110 g) con acetato de etilo/etano para dar 1,84 g de éster terc-butílico del ácido 3-hidroxi-1,1-dimetilpropilcarbámico. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): d 1,33 (s, 6 H); 1,44 (s, 9H); 1,88 (t, 2H); 1,94 (br, 1 H); 3,75 (q, 2 H); 4,98 (br, 1 H).
3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanal
6
Etapa B: Se añadió DMSO (1,22 ml, 17,2 mmoles) a una solución de cloruro de oxalilo (1,1, ml, 12,9 mmoles)
a -78ºC en diclorometano (15 ml). Se agitó la mezcla durante 15 min a -78ºC. Una solución de éster terc-butílico del ácido 3-hidroxi-1,1-dimetilpropilcarbámico (1,75 g, 8,6 mmoles) en diclorometano (10 ml) se añadió gota a gota durante un periodo de 15 min. Se agitó la solución a -78ºC durante otros 15 min. Se añadió trietilamina (6,0 ml, 43 mmoles). Se agitó la solución a -78ºC durante 5 min. y a continuación se calentó a temperatura ambiente. Se diluyó la solución con diclorometano (100 ml) y se extrajo con ácido clorhídrico 1 N (100 ml). Se extrajo la fase acuosa con diclorometano (50 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución saturada de bicarbonato sódico (100 ml) y se secaron sobre sulfato de magnesio. Se eliminó el disolvente al vacío. Se purificó el producto en bruto por cromatografía en columna sobre sílice (140 g) con acetato de etilo/heptano (1:3) para dar 1,10 g de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanal.
MHz-^{1}H-RMN (CDCl_{3}): d 1,39 (s, 6 H); 1,45 (s, 9 H); 2,85 (d, 2 H); 4,73 (br, 1 H); 9,80 (t, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(2E)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-5-metilhex-2-enoato de etilo
7
Etapa C: Se disolvió fosfonoacetato de trietilo (1,96 ml, 9,8 mmoles) en tertrahidrafurano (30 ml). Se añadió terc-butóxido de potasio (1,10 g, 9,8 mmoles). Se agitó la solución durante 40 min. a temperatura ambiente. Se añadió una solución de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanal (1,10 g, 5,5 mmoles) en tetrahidrofurano (6 ml). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 75 min. Se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y ácido clorhídrico 1 N
(100 ml). Se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con solución saturada de bicarbonato sódico (60 ml) y se secaron sobre sulfato de magnesio. Se eliminó el disolvente al vacío. Se purificó el producto en bruto por cromatografía en columna sobre sílice (90 g) con acetato etilo/heptano (1:4) para proporcionar 1,27 g de (2E)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-5-metilhex-2-enoato de etilo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): d 1,30 (s, 6 H); 1,30 (t, 3 H); 1,46 (s, 9 H); 2,62 (d, 2 H); 4,27 (q, 2 H); 4,42 (br, 1 H); 5,88 (d, 1 H); 6,94 (td, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido (2E)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-5-metilex-2-enoico:
8
Etapa D: Se disolvió (2E)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-5-metilex-2-enoato de etilo (1,233 g, 4,54 mmoles) en dioxano (20 ml). Se añadió hidróxido de litio (0,120 g, 5,00 mmoles) en forma sólida. Se añadió agua (10 ml), hasta que se alcanzó una solución transparente. Se agitó la solución 16 h a temperatura ambiente. Se diluyó la solución con agua (70 ml) y se extrajo con éter metil terc-butílico (2 x 100 ml). Se acidificó la fase acuosa con solución 1 N de bisulfato sódico (pH = 1) y se extrajo con éter metil terc-butílico (3 x 70 ml). Se combinaron las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de magnesio. Se extrajo el disolvente al vacío para dar 1,05 g del ácido (2E)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-5-metilex-2-enoico. El producto en bruto se utilizó para síntesis adicionales.
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}): d 1,15 (s, 6 H); 1,35 (s, 9 H); 2,53 (d, 2 H); 5,75 (d, 1 H); 6,57 (br, 1 H); 6,75 (td, 1 H); 12,15 (s, 1 H).
Éster terc-butílico del ácido N-metil-N-((R)-1-(metilcarbamoil)-2-feniletil)carbámico
9
Etapa E: N-terc-butoxicarbonil-N-metil-D-fenilalanina (1,22 g, 4,4 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,59 g, 4,4 mmoles) e hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida (0,88 g, 4,6 mmoles) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (25 ml) y se agitó durante 30 min. Se añadió metilamina (0,51 g de una solución al 40% en metanol, 6,6 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadieron cloruro de metileno (80 ml) y agua
(100 ml) y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con hidróxido sódico (20 ml, 1 N) bisulfato sódico
(50 ml, 10%) y agua (50 ml). Se secó la fase orgánica (sulfato de magnesio) y se eliminó el disolvente al vacío para proporcionar 1,39 del éster terc-butílico del ácido N-metil-N-((R)-1-(metilcarbamoil)-2-feniletil)carbámico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): d 1,25, 1,35 (dos s (br), 9H); 2,73-2,94 (m, 7H); 3,30-3,50 (m, 1H); 4,68, 4,90 (dos m, 1H); 5,90, 6,12 (dos s (br); 1 H); 7,12-7,25 (m, 5H).
(R)-N-metil-2-metilamino-3-fenilpropionamida
10
Etapa F: Se disolvió el éster terc-butílico del ácido N-metil-N-((R)-1-(metilcarbamoil)-2-feniletil)carbámico
(1,39 g, 7,23 mmoles) en una mezcla de ácido trifluoroacético (5 ml) y cloruro de metileno (10 ml) y se agitó durante 45 min. Se eliminaron los volátiles al vacío y se agitó el residuo con una mezcla de acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Se añadió bicarbonato sódico (50 ml, saturado) y se separaron las fases. Se secó la fase orgánica (sulfato de magnesio) y se eliminó el disolvente al vacío para proporcionar 330 mg de (R)-N-metil-2-metilamino-3-fenilpropionamida.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): d 2,1 (s(br), 3H); 2,32 (s,3H); 2,27 (dd, 1 H); 2,81 (dos s, 3H); 3,21 (dd, 1H), 3,32 (dd, 1 H); 7,12 (s (br), 1H); 7,20-7,34 (m, 5H).
Éster terc-butílico del ácido N-metil-N-{{1R)-1-(N-metilcarbamoil)-2-feniletil)-carbomoil)-2-(2-naftil)etil)carbámico
11 
\newpage
Etapa G: Se disolvió el ácido (R)-terc-butoxicarbonil-N-metilamino-3-(2-naftil)propiónico (548 mg, 1,66 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml); se añadió 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (227 mg, 1,66 mmoles) junto con N,N-dimetilformamida (2 ml). Se añadió hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodimida (351 mg, 1,83 mmoles) y se agitó la solución durante 15 min. Se disolvió (R)-N-metil-2-metilamino-3-fenilpropionamida (320 mg, 1,66 mmoles) en cloruro de metileno (4 ml) y se añadió disopropiletilamina (0,28 ml, 1,66 mmoles) y se agitó la mezcla durante la noche. Se añadió cloruro de metileno (50 ml) y se lavó la fase orgánica con agua (100 ml), bisulfato sódico (50 ml, 5%) y bicarbonato sódico (50 ml, saturado). Se secó la fase orgánica (sulfato de magnesio) y se eliminó el disolvente al vacío. Se cromatografió el residuo (sílice, 2 x 45 cm) utilizando cloruro de acetato de etilo/metileno (1:1) para proporcionar 604 mg de éster terc-butílico del ácido N-metil-N-{{1R)-1-(N-metilcarbamoil)-2-fenilefil)-carbomoil)-2-(2-naftil)etil)carbámico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):d 1,05, 1,31, 1,56 (tres s, 9H); 2,28-3,37 (varios m, 13 H), 5,04, 5,17, 5,29, 5,48 (cuatro dd, 2H); 7,05-7,79 (m, 12 H).
(2R)-N-metil-2-metilamino-N-((1R)-1-(metilcarbamoil)-2-feniletil)-3-(2-naftil)propionamida
12
Etapa H: Éster terc-butílico del ácido N-metil-N-{(1R)-1-(N-metilcarbamoil)-2-fenilefil)-carbomoil)-2-(2-naftil)etil)carbámico (600 mg, 1,19 mmoles) se agitó en ácido trifluoroacético/cloruro de metileno (1:1, 5 ml) durante 10 min. y se eliminaron los volátiles al vacío. Se agotó el residuo con éter dietílico (2 x 5 ml), se disolvió en metanol
(2 ml) y se mezcló con bicarbonato sódico (10 ml) y acetato de etilo (15 ml). Se separó la fase orgánica y se secó (sulfato de magnesio) para proporcionar 420 mg de (2R)-N-metil-2-metilamino-N-((1R)-1-(metilcarbamoil)-2-feniletil)-3-(2-naftil)propionamida.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): (valores seleccionados) d 1,69 (s, 3H); 2,08 (d, 3H), 2,54 (s, 3H); 2,76 (dd, 1H); 2,92 (dd, 1H), 3,12 (dd, 1H), 3,31 (dd, 1 H); 3,72 (dd, 1H), 4,95 (q (br), 1 H); 5,50 (dd, 1 H).
Éster terc-butílico del ácido ((3E)-1,1-dimetil-4-(N-metil-N-((1R)-1-(metilcarbamoil)-2-feniletil)carbamoxil)-2-(2-naftil)etil)carbamoil)but-3-enil)carbámico
13
Etapa I: Ácido (2E)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-5-metilex-2-enoico (200 mg, 0,82 mmoles), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (112 mg, 0,82 mmoles) e hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodimida (173 mg, 0,90 mmoles) se disolvieron en una mezcla de cloruro de metileno (10 ml) y N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agitó durante 15 min. N-metil-2-metilamino-N-((1R)-1-(metilcarbamoil)-2-feniletil)-3-(2-naftil)propionamida (332 mg, 0,82 moles) se disolvió en cloruro de metileno (5 ml) y se añadió diisopropiletilamina (0,14 ml) y se agitó la mezcla durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. Se diluyó la mezcla con cloruro de metileno (50 ml), se lavó con agua (50 ml), bicarbonato sódico (30 ml, saturado) y bisulfato sódico (30 ml, 5%). Se separaron las fases, se secó la fase orgánica con sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. Se cromatografió el residuo (sílice, 2 x 40 cm) para proporcionar 450 mg de éster terc-butílico del ácido ((3E)-1,1-dimetil-4-(N-metil-N-((1R)-1-(N-metil-N-((1R)-1-(metilcarbamoil)-2-feniletil)carbamoxil)-2-(2-naftil)etil)-carbamoil)but-3-enil)carbámico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): (valores seleccionados) d 1,20, 1,22, 1,24, 1,30, 1,41, 1,55 (seis s, 15 H), 4,30, 4,40 (dos s (br), 1H); 5,08, 5,18, 5,32, 5,60, 5,87 (cinco dd, 2H); 6,05 (dd, 1H); 6,75 (m, 1 H).
Etapa J: Éster terc-butílico del ácido ((3E)-1,1-dimetil-4-(N-metil-N-((1R)-1-(metilcarbamoil)-2-feniletil)carbamoxil)-2-(2-naftil)etil)carbamoil)but-3-enil)carbámico (403 mg, 0,63 mmoles) se agitó en una mezcla de ácido trifluoroacético (4 ml) y cloruro de metileno (4 ml) durante 10 min. Se eliminaron los volátiles al vacío y se cromatografió el producto en bruto sobre sílice (400 g) utilizando una mezcla de cloruro de metileno, etanol y amoniaco (25% en agua) (80/18/2) como eluyente. El producto aislado se disolvió en ácido clorhídrico 3 M en acetato de etilo y se evaporó, se redisolvió a continuación en cloruro de metileno y se evaporó 2 veces para proporcionar 140 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): d 1,05, 1,10, 1,15, 1,16 (cuatro s, 6H); 2,07 (s (br); 3H); 5,12, 5,32, 5,40, 5,60, 5,91 (cinco dd, 2H); 6,05, 6,14 (dos d, 1H); 6,80 (m, 1H).
HPLC: R_{t} = 29,02 min.
ESMS: m/z = 529 (100%)(M+H)^{+}.

Claims (8)

1. Compuesto
N-metil-N-((1R)-1-(N-metil)-N((1R)-1-(metilcarbamoil)-2-feniletil)carbamoil)-2-(2-naftil)etil)amida del ácido
(2E)-5-amino-5-metilex-2-enoico:
14
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, para su utilización como medicamento.
3. Composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, dicho compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 ó 2, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
4. Composición según la reivindicación 3 en forma de dosificación unitaria, que comprende desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 200 mg de dichos compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Composición farmacéutica para estimular la liberación de la hormona de crecimiento desde la pituitaria, comprendiendo la composición, como ingrediente activo, dichos compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 ó 2, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
6. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, para la administración oral, nasal, transdérmica, pulmonar o parenteral.
7. Utilización de dichos compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 ó 2, para la preparación de un medicamento para estimular la liberación de la hormona de crecimiento desde la pituitaria.
8. Utilización de dichos compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 ó 2 para la preparación de un medicamento destinado a la administración a animales para aumentar su velocidad y grado de crecimiento, o destinado al tratamiento de enfermedades.
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