JPH08502250A

JPH08502250A - 成長ホルモン放出ペプチド

Info

Publication number: JPH08502250A
Application number: JP6509101A
Authority: JP
Inventors: ホング，アニタ; ハフマン，ウィリアム・フランシス; ムーア，マイケル・リー; イェリン，トビアス・オレゴン
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1992-09-25
Filing date: 1993-09-17
Publication date: 1996-03-12
Also published as: EP0663834A4; EP0663834A1; WO1994007519A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）：Ａ−Ｂ−Ｅ−Ｆ−Ａｌａ−Ｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｕ−Ｖ−Ｙ−Ｚ［式中、ＡはＨまたはアミノ保護基であるか、あるいはＲ¹がＨまたはＣ_1〜4アルキルである場合には不存在；ＢはＧｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、ＰｙｒＡｌａ、ＧｌｎまたはＬｙｓであるか、あるいはＲ¹がＨまたはＣ_1〜4アルキルである場合には不存在；Ｅは不存在であるか、あるいはＨｅｔ−（ＣＲ'₂）_mＣＨＲ¹（ＣＲ'₂）_pＣＯ；ＦはＤ−ｔｒｐ（Ｒ²）、Ｄ−ＮａｌまたはＤ−Ｐｈｅ（Ｒ²）；ＧはＮａｌ（Ｒ²）、Ｔｒｐ（Ｒ²）またはＰｈｅ（Ｒ²）；ＵはＬｙｓ、ＡｒｇまたはＯｒｎ；ＶはＤ−またはＬ−Ｇｌｎ、ＮＨ（ＣＲ'₂）_nＣＯであるか、あるいはＹおよびＺが不存在である場合にはＮＨ（ＣＲ'₂）_n−ＯＨ；Ｙは不存在またはＧｌｙ；ＺはＯＲ''またはＮＲ'Ｒ''；ＲはＨまたはＣ_1〜4アルキル；Ｒ¹はＨ、Ｃ_1〜4アルキルまたはＮＲ'；Ｒ²はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＮＯ₂；Ｒ'はＨまたはＣ_1〜4アルキル；Ｒ''はＨまたはＣ_1〜4アルキル；ｍおよびｎは０ないし３；ｐは０または１を意味する］で示されるペプチドは、哺乳動物からの成長ホルモンの放出を剌激する。

Description

【発明の詳細な説明】成長ホルモン放出ペプチド発明の分野本発明は、動物における成長ホルモンの増加した放出を引き起こす化合物、該化合物を含有する医薬組成物および該化合物の使用法に関する。発明の背景脳下垂体から放出される媒介物質である成長ホルモン（ＧＨ）は、身体組織における生理学的および代謝上の変化を引き起こす。組織成長のごとき効果、蛋白合成速度の増加、エネルギーのための脂肪酸の動員および利用、ならびに炭水化物の利用減少は、ＧＨ分泌によるものである。ＧＨ欠乏は、ある種の小人症の例のごときあるタイプの医学的疾患に関連している。ＧＨはいくつかの天然の分泌促進物質により放出され調節されている。詳細には、ＧＨは、特に、特異的脳下垂体受容体に直接作用して放出を起こさせる４０〜４４個のアミノ酸からなるペプチドである成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）に応答して放出される。ＧＨの分泌はソマトスタチン（ＳＲＩＦ）により抑制される。ＧＨはまた、ある種のより小型の外因性ペプチドによってインビトロおよびインビボにおいて放出される。かかるペプチドは、例えば、米国特許第４，４１０，５１３号；第４，８３９，３４４号，第４，４１１，８９０号；４，８８０，７７７号；およびＰＣＴ特許出願ＷＯ８８／０９７８０号（ＰＣＴ／ＵＳ８８／０１９４７号）に記載されている。他の関連ペプチドおよび成長ホルモン放出組成物は、米国特許第４，２２３，０１９号；第４，２２３，０２０号；第４，２２３，０２１号；第４，２２４，３１６号；第４，２２６，８５７号；第４，２２８，１５５号；第４，２２８，１５６号；第４，２２８，１５７号；第４，２２８，１５８号；第４，８８０，７７８号および第４，４１０，５１２号に記載されている。これらのペプチドは、脳下垂体および視床下部における特異的結合部位により特徴づけられており、その作用機構はＧＨＲＨとは異なっている。コッド（Codd）ら，ニューロファーマコロジー（Neuropharmacol.）第２８巻，１１３９頁（１９８９年）；マロゾフスキ（Malozowski）ら，ジャーナル・オブ・クリニカル・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム（J．Clin．Endocrin．Metab．）第７３巻，３１４頁（１９９１年）参照。これらのペプチドのうちの１つであるＨｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ− Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ₂の作用は、ヒトおよび他の哺乳動物において広く研究されている。広範囲の種（例えばサル、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、子ウシ）において成長ホルモンを特異的に放出すること、および他の媒介物質（例えばＴＳＨ、ＬＨ、ＦＳＨおよびＰＲＬ）には影響しないことが報告されている。バウワーズ（Bowers）ら，エンドクリノロジー（Endocrinology)第１１４巻，１５３７頁（１９８４年）参照。このペプチドの投与に応答したウシにおける乳産生増加およびラットにおける体重増加のごとき生理学的効果が報告されている。ベイカー（Baker）ら，ジャーナル・オブ・アニマル・サイエンス（J．Anim.Sci．）第５９巻，２２０頁（１９８４年）；クルーム（Croom）ら，ジャーナル・オブ・アニマル・サイエンス第６７巻，１０９頁（１９８４年）参照。バウワーズら，ジャーナル・オブ・クリニカル・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム第７４巻，２９２頁（１９９２年）は、経口投与では生体利用性が低いにもかかわらず、このペプチドが正常なヒトおよび低身長の小児の両方においてＧＨの放出を引き起こすことも開示している。成長ホルモンを放出させる、新規でより有効な、あるいはより生体利用性のあるペプチドが本発明の目的である。発明の概要本発明の１の態様は、以後、式（Ｉ）により記載されるヘキサないしノナペプチドからなるペプチド化合物である。本発明は、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体からなる成長ホルモンの放出を引き起こすための医薬組成物でもある。本発明は、さらに、インビボおよびインビトロにおいて成長ホルモンの放出を引き起こすための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする方法である。本発明は、成長ホルモンの放出不足により引き起こされる病状、または成長ホルモンの放出が望まれる症状の治療法でもある。発明の詳細な説明本発明は、成長ホルモン（ＧＨ）の放出を引き起こす新規ペプチドを開示する。その正確な作用機構は不明であるが、これらのペプチドは、直接脳下垂体に作用してこの効果を生じると考えられる。本発明化合物は新規であり、一般的には、残基ＶおよびＹに含まれる残基のため、ＧＨの放出を促進することにおいてより大きな能力を示す。本発明は、式（Ｉ）：Ａ−Ｂ−Ｅ−Ｆ−Ａｌａ−Ｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｕ−Ｖ−Ｙ−Ｚ（Ｉ）［式中、ＡはＨまたはアミノ保護基であるか、あるいはＲ¹がＨまたはＣ_1〜4アルキルである場合には不存在；ＢはＧｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、ＰｙｒＡｌａ、ＧｌｎまたはＬｙｓであるか、あるいはＲ¹がＨまたはＣ_1〜4アルキルである場合には不存在；Ｅは不存在であるか、あるいはＨｅｔ−（ＣＲ'₂）_mＣＨＲ¹（ＣＲ^' ₂）_pＣＯ；ＦはＤ−ｔｒｐ（Ｒ²）、Ｄ−ＮａｌまたはＤ−Ｐｈｅ（Ｒ²）；ＧはＮａｌ（Ｒ²）、Ｔｒｐ（Ｒ²）またはＰｈｅ（Ｒ²）；ＵはＬｙｓ、ＡｒｇまたはＯｒｎ；ＶはＤ−またはＬ−Ｇｌｎ、ＮＨ（ＣＲ'₂）_nＣＯであるか、あるいはＹおよびＺが不存在である場合にはＮＨ（ＣＲ'₂）_n−ＯＨ；Ｙは不存在またはＧｌｙ，ＺはＯＲ''またはＮＲ'Ｒ''；ＲはＨまたはＣ_1〜4アルキル；Ｒ¹はＨ、Ｃ_1〜4アルキルまたはＮＲ'；Ｒ²はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＮＯ₂；Ｒ'はＨまたはＣ_1〜4アルキル；Ｒ''はＨまたはＣ_1〜4アルキル；ｍおよびｎは０ないし３；ｐは０または１を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩からなる。また本発明は、式（Ｉ）の化合物の水和物、複合体またはプロドラッグを包含する。プロドラッグは、インビボにおいて活性のある親薬剤を放出する共有結合した何等かの担体であると考えられる。適当には、ＥはＨｉｓ、ＰｙｒＡｌａ、ＩｍＡｃまたはＩｍＰｒである。適当には、ＦはＤ−Ｔｒｐ、β−Ｄ−ＮａｌまたはＤ−Ｐｈｅである。適当には、Ｖ−Ｙ−ＺはＧｌｎ−ＮＨ₂またはＧｌｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂である。適当には、Ａ−Ｂ−ＥはＩｍＡｃ、ＨｉｓまたはＡｌａ−Ｈｉｓである。適当には、ＵはＬｙｓである。本発明の代表的な化合物は：ＩｍＰｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ −ＮＨ₂；ＩｍＡｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−ＮＨ₂ ；ＩｍＡｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−ＮＨ₂ ；ＩｍＡｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ −ＮＨ₂；およびＩｍＡｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ −ＮＨ₂；ＰｙｒＰｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−ＨＮ₂；Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ− ＮＨ₂；Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−ＮＨ₂；Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ− ＮＨ₂；およびＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ− Ｇｌｙ−ＮＨ₂である。本発明の好ましい化合物は：Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ− ＮＨ₂；ＩｍＡｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−ＮＨ₂ ；ＩｍＡｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ −ＮＨ₂；およびＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ− Ｇｌｙ−ＮＨ₂である。本発明化合物が１個またはそれ以上のキラル中心を有しうる場合、特に断らない限り、本発明はそれぞれの独特な非ラセミ化合物または慣用的方法により合成され分割されうるジアステレオマー、およびそのすべての混合物を包含する。いかなる場合も、特に断らない限り、他のいかなる場合においても、どの置換基の意味も、その意味あるいは他のどの置換基の意味とも無関係である。本発明を説明するために、ペプチドおよび化学の技術分野において用いられる略称およびシンボルを本明細書に用いる。一般的には、アミノ酸の略称は、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（Eur.J.Biochem.）第１５８巻９頁（１９８４年）記載のＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ・ジョイント・コミッション・オン・バイオケミカル・ノーメンクレイチャー（IUPAC-IUB Joint Commission o n Biochemical Nomenclature）に従う。アミノ酸はアラニン（Ａｌａ）、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、システイン（Ｃｙｓ）、グルタミン（Ｇｌｕ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、リジン（Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、バリン（Ｖａｌ）またはナフチルアラニン（Ｎａｌ）のＤ−またはＬ−異性体を意味する。Ｎａｌは２−ナフチルアラニン（β−Ｎａｌ）または１−ナフチルアラニン（α−Ｎａｌ）のいずれであってもよい。さらに、Ｐｈｅ（Ｒ²）、Ｔｒｐ（Ｒ²）、Ｎａｌ（Ｒ²）およびＨｉｓ（Ｒ²）は、その芳香族環上において基Ｒ²により置換されたアミノ酸を意味する。本明細書に用いるＣ_1〜4アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを包含することを意味する。Ｃ_1〜6アルキルは、さらにペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルならびにその単純な脂肪族異性体を包含する。本明細書に用いるＡｒまたはアリールは、フェニルまたはナフチル、あるいは１〜３個の基Ｒ¹¹により置換されたフェニルまたはナフチルを意味する。詳細には、Ｒ^llはＣ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4アルクチオ、トリフルオロアルキル、ＯＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであってよい。Ｈｅｔはピリジル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはチエニルを表す。ｔ−Ｂｕは４級ブチル基をいい、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基をいい、Ｆｍｏｃはフルオレニルメトキシカルボニル基をいい、Ｐｈはフェニル基をいい、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基をいい、ＢｒＺはｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル基をいい、ＣｌＺはｏ−クロロベンジルオキシカルボニル基をいい、Ｂｚｌはベンジル基をいい、４−ＭＢｚｌは４−メチルベンジル基をいい、Ｍｅはメチルをいい、Ｅｔはエチルをいい、Ａｃはアセチルをいい、ＡｌｋはＣ_1〜4 アルキルをいい、Ｎｐｈは１−または２−ナフチルをいい、ｃＨｅｘはシクロヘキシルをいう。ＩｍＡｃは４−イミダゾリルアセチルをいい、ＩｍＰｒは４−イミダゾリルプロパノイルをいい、ＰｙｒＡｌａは４−ピリジルアラニンをいい、ＰｙｒＰｒは４−ピリジルプロパノイルをいう。ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドをいい、ＤＩＣはジイソプロピルカルボジイミドをいい、ＤＭＡＰはジメチルアミノ−ピリジンをいい、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンをいい、ＥＤＣはＮ−エチル−Ｎ'−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドをいう。ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールをいい、ＴＨＦはテトラヒドロフランをいい、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンをいい、ＤＭＦはジメチルホルムアミドをいい、Ｐｄ／Ｃは炭素上のパラジウム触媒をいい、ＰＰＡは１ −プロパンホスホン酸環状無水物をいい、ＤＰＰＡはアジ化ジフェニルホスホリルをいい、ＢＯＰはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ −トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムをいい、ＨＦはフッ化水素酸をいい、ＴＥＡはトリエチルアミンをいい、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸をいい、ＰＣＣはクロロクロム酸ピリジニウムをいい、ＢＨＡはベンズヒドリルアミンポリスチレン樹脂をいい、ＣＭＲはクロロメチル樹脂をいう。本発明に用いるカップリング試薬はペプチド結合を形成するために使用されうる試薬を意味する。典型的なカップリング法には、カルボジイミド類、活性化無水物およびエステル類ならびにハロゲン化アシルを用いる。ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＤＰＰＡ、ＰＰＡ、ＢＯＰ試薬および塩化オキサリルのごとき試薬を、所望により、ＨＯＢｔおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドと組み合わせて使用するのが典型的である。化学およびペプチド結合形成についての慣用的方法により、種々の残基Ｂ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｕ、ＶおよびＹを一緒にカップリングさせて直鎖状ペプチドを形成することにより、そして、もし必要ならば、カルボキシまたはアミノ末端基を修飾してＡおよびＺ基を付加することにより、本発明化合物を製造することができる。ペプチド結合を形成するためのカップリング法は、一般的に当該分野においてよく知られており、固相および液相系の両方を包含する。典型的には、すべての側鎖の反応性基を当該分野で知られたようにして保護してカップリング工程における望ましくない副反応を防止する。かくして本発明は、式：Ａ−Ｂ−Ｅ−Ｆ−Ａｌａ−Ｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｕ−Ｖ−Ｙ−Ｚ（Ｉ）［式中Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｕ、Ｖ、ＹおよびＺは式（Ｉ）に関する定義に同じ］で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、ａ）式（Ｉ）において定義したＢ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｕ、Ｖ、Ｙに対応する保護アミノ酸をカップリングさせて式：Ａ−Ｂ'−Ｅ'−Ｆ'−Ａｌａ−Ｇ'−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｕ'−Ｖ'−Ｙ'−Ｚ' ［式中、Ａ、Ｂ'、Ｅ'、Ｆ'、Ｇ'、Ｕ'、Ｖ'およびＹ'は、すべての側鎖の反応性基を保護した式（Ｉ）で定義のＡ、Ｂ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｕ、ＶおよびＹであり；Ｚ'はＮＲ'Ｒ''、ＯＲ''、ＮＨ−Ｔ''またはＯ−Ｔ''であって；Ｔ''はクロロメチル、ヒドロキシメチル、ベンズヒドリルアミンまたはメチルベンズヒドリルアミン樹脂を意味する］で示される適当に保護された化合物を形成し、ｂ）すべての保護基を除去し、Ｚ'がＮＨ−Ｔ''またはＯ−Ｔ''である場合にはペプチドを樹脂から開裂させ、ついで、ｃ）所望により、その医薬上許容される塩を形成するからなる方法を包含する。固相ペプチド合成法は、一般的には、スチュワート（Srewart）およびヤング（Young），ソリッド・フェイズ・ペプチド・シンセシス（SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS），イリノイ州ロックフォード（Rockford）のピアース・ケミカル社（Pierce Chemical Co.），１９８４年、およびボダンスキ（Bodanski）ら，ザ・プラクティス・オブ・ペプチド・シンセシス（THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNT HESIS），ベルリンのシュプリンガー−フェアラク（Springer-Verlag），１９８４年に記載されており、これらは当該方法の一般的説明である。これらを本明細書に取り込む。典型的には、所望ペプチドがＣ−末端アミドである場合にはベンズヒドリルアミンまたはメチルベンズヒドリルアミン樹脂を使用し、ペプチドがエステルまたは酸である場合にはクロロメチルまたはヒドロキシメチル樹脂を使用する。所望の（α−アミノ−保護）アルファ−アミノ酸を樹脂に結合させることにより合成を開始する。最初の結合の後、α−アミノ保護基がＢｏｃ基のごとき酸に対して不安定な基である場合、有機溶媒中のトリフルオロ酢酸または塩酸溶液のごとき酸性試薬を選択することにより、室温においてα−アミノ保護基を除去することができる。α−アミノ保護基がＦｍｏｃのごとき塩基に対して不安定な基である場合には、有機溶媒中のピペリジンのごとき塩基性試薬を選択することにより、室温においてα−アミノ保護基を除去することができる。アルファ −アミノ保護基を除去した後、次の（α−アミノ−保護）アミノ酸を、その遊離カルボキシル基を介して遊離アミノ基にカップリングさせる。適当なカップリング試薬を用いて、典型的にはＤＭＦまたは塩化メチル溶液中で、個々の保護アミノ酸を約３倍過剰量として反応させる。アミノ基の脱保護とカップリングのサイクルを繰り返して、残存する個々の保護アミノ酸を、所望の順番で段階的にカップリングさせる。所望のアミノ酸配列が完成した後、酸のごとき適当な試薬での処理により所望ペプチドを樹脂担体から開裂させる。フッ化水素はペプチドを樹脂から開裂させ、かつ、最もありふれた側鎖保護基を除去するため、典型的にはフッ化水素を用いる。必要ならば、一般的に当該分野において知られたアルキル化、スルホニル化、シアン化またはアシル化により、アミノ基の修飾を行ってもよい。同様に、必要ならば、アミンをカップリングさせてアミドを形成するかまたはエステル化により、カルボキシ末端基を修飾してもよい。アミドまたはペプチド結合形成のための溶液での合成を、アミド結合を形成するのに用いる慣用的方法を用いて行う。典型的には、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のごとき適当なカルボジイミドカップリング試薬を用い、所望により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下において、遊離アミノ基を介してアミンを適当なカルボン酸基質にカップリングさせる。適当に保護された酸基質の遊離カルボキシルの活性化エステル、無水物または酸ハライドの形成、ついで、所望により塩基の存在下での適当に保護されたアミンの遊離アミンとの反応のごとき他の方法も適している。例えば、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のごとき無水溶媒中、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＭＡＰまたはトリアルキルアミンのごとき塩基の存在下、保護Ｂｏｃ−アミノ酸またはＣｂｚ−アミノ酸をクロロギ酸イソブチルで処理して「活性化無水物」を得、ついで、これを２番目の保護アミノ酸の遊離アミンと反応させる。個々のアミノ酸残基の逐次添加により進行させて直鎖状ペプチドを得ることにより溶液相での合成を進行させることができ、あるいは集中的なやり方で個々のフラグメントを合成しカップリングさせることもできる。完成したペプチド配列が得られたならば、フッ化水素酸で処理することにより側鎖保護基を同時に除去することができる。個々の合成フラグメントの側鎖の反応性官能基を、当該分野で知られたようにして適当に保護する。適当な保護基は、グリーン（Greene），プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・ケミストリー（PROTECTIVE GROUPS INORGANI C CHEMISTRY），ニューヨークのジョン・ウィリー・アンド・サンズ（John Wile y and Sons），１９８１年に開示されている。例えば、フタロイルまたはＦｍｏｃ基あるいは適当に置換されたアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはベンジル基をアミノ基の保護に用いることができる。一般的には、Ｂｏｃ基がα−アミノ基の保護に好ましい。ｔ−Ｂｕ、ｃＨｅｘまたはベンジルエステルを側鎖のカルボニルの保護に使用することができる。ベンジル基または適当に置換されたベンジル基（例えば４−メトキシ−ベンジルまたは２，４−ジメトキシ−ベンジル）を用いてメルカプト基またはヒドロキシル基を保護する。トシル基をイミダゾリル基の保護に用いることができ、トシルまたはニトロ基をグアニジノ基の保護に用いることができる。適当に置換されたベンジルオキシカルボニル、シリルまたはベンジル基をヒドロキシル基の保護に用いることもできる。ベンジルオキシカルボニルまたはベンジル保護基の適当な置換は、クロロ、ブロモ、ニトロまたはメチルでのオルトおよび／またはパラ置換であり、保護基の反応性を調節するのに用いられる。Ｂｏｃ基を除いて、アミノ基の保護基は、最も便利には、温和な酸処理によっては除去されない保護基である。当該分野で知られた触媒による水素化、液体アンモニア中のナトリウムまたはＨＦでの処理のごとき方法によりこれらの保護基を除去する。残基Ｅからなる式（II）：Ｈｅｔ−（ＣＲ'₂）_mＣＨＲ¹（ＣＲ'₂）ＣＯで示される化合物は、市販されているかまたは市販されている物質から当該分野で知られた慣用的方法により合成される。例えば式（II）の化合物を、スキーム１に従って合成することができる。ここにＸは適当な置換可能基であって、Ｒ' 、Ｒ¹およびＨｅｔは式（Ｉ）関する定義に同じである。スキーム１典型的には、複素環式カルビノールをハロゲンのごとき適当な脱離基に変換し（例えば、塩化チオニルまたは臭化チオニルでの処理による）、マロナートエステルのアニオンと反応させる。加水分解、ついで、脱炭酸により所望の複素環式の酸が生じる。Ｒ¹がアミノ基である場合、複素環式の酸を酸臭化物に変換し、臭化チオニルでカルボニルに対するアルファ位を臭素化し、ついで、アルファブロモカルボン酸へと加水分解することができる。臭化物のアミノ化によりα−アミノ酸が生じる。別法として、臭化物をヒドロキシル基に変換し、酸化し、ついで、例えば塩化アンモニウムおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元的アミノ化をすることができる。式Ｈｅｔ−（ＣＲ'₂）_m-lＣＨＯで示される化合物およびＨｉｓおよびＴｒｐのごときアミノ酸は一般的に市販されている。ペプチドの酸付加塩を、適当な溶媒中、親化合物および塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸のごとき過剰の酸から、標準的方法により合成することができる。酢酸塩の形態は特に有用である。ある種の化合物は、許容される内部塩または両性イオンを生じる。カチオン性の塩を、親化合物を適当なカチオンを含む水酸化物、カルボナートまたはアルコキシドのごとき塩基性試薬、あるいは適当な有機アミンで処理することにより合成する。Ｌｉ⁺、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｃａ⁺⁺、Ｍｇ⁺⁺およびＮＨ₄ ⁺のごときカチオンは、医薬上許容される塩において存在するカチオンの特別な例である。本発明は、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体からなる医薬組成物を提供する。好ましくは、該医薬組成物は、成長ホルモンの放出を刺激するのに有効量の該化合物を含有するが、最適量以下の該化合物を含有する組成物を複数回分の用量に分けて投与することも有用である。医薬上許容される担体は当該分野においてよく知られており、例えば、スプロウルズ・アメリカン・ファーマシー（SPROWL'S AMARICAN PHARMACY），ディッタート，エル（Dittert,L. ）（編）、フィラデルフィアのリッピンコット社（Lippincott Co.），１９７４年、およびレミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（REMINGTON' S PHARMACEUTICAL SCIENCES）,ゲンナロ,エイ（Gennaro,A.）（編）,ペンシルベニア州のマック・パブリッシング社（Mack Publishing Co.）,１９８５年に開示されている。式（Ｉ）の化合物の医薬組成物を、非経口投与用の滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョン、あるいは凍結乾燥粉末として処方することができる。適当な希釈剤または他の医薬上許容される担体を使用前に添加することにより粉末を復元することができる。液体処方は、緩衝化された等張水溶液であってよい。適当な希釈剤の例としては、通常の等張セイライン溶液、標準水中５％デキストロースまたは酢酸ナトリウムあるいは酢酸アンモニウム溶液が挙げられる。かかる処方は、非経口投与に特に適するが、経口投与または吸入用の用量計量吸入器あるいは噴霧器に用いてもよい。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化名と云またはクエン酸ナトリウムのごとき賦形剤を添加するのが望ましい。かかる組成物は、保存料、保湿剤、乳化剤および分散化剤を含有していてもよい。鼻腔内投与用組成物は、さらに肝汁酸のごときエンハンサーを含有していてもよい。局所投与用組成物は、ＤＭＳＯまたはホルムアミドのごとき浸透エンハンサーを含有していてもよい。別法として、これらのペプチドを経口投与用にカプセルに入れて、錠剤にして、またはエマルジョンあるいはシロップにして製造することができる。医薬上許容される固体または液体担体を添加して組成物を向上あるいは安定化し、もしくは組成物の製造を容易にすることができる。固体担体としては、澱粉、ラクトース、硫酸カルシウム２水和物、白陶土、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ペクチン、アラビアゴム、寒天またはゼラチンが挙げられる。固体担体量はさまざまであるが、１剤形につき約２０ｍｇないし約１ｇの間であろう。錠剤が必要な場合には粉砕、混合、顆粒化および打錠、硬ゼラチンカプセル形態が必要な場合には粉砕、混合および充填をはじめとする製薬の慣用的な方法に従って医薬調製物を製造する。液体担体を用いる場合、調製物はシロップ、エリキシル、エマルジョンまたは水性あるいは非水性懸濁液の形態であろう。かかる液体処方を、直接経口的に、あるいは軟ゼラチンカプセル中に充填して投与することができる。液体担体としては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、セイラインおよび水が挙げられる。担体としては、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートのごとき徐放性物質のみ、あるいはロウを伴ったものが挙げられる。直腸投与用には、本発明ペプチドをカカオバター、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールのごとき賦形剤と混合し、坐薬に形成することもできる。本発明化合物を用いて成長ホルモンが有益な効果を発揮することが示されている症状の治療をすることができる。したがって、本発明は：１）内在性ＧＨの不足が因子である病状、２）循環ＧＨのレベルを増加させることが有益である代謝状態、３）同化代謝を増加させることが有益である症状を治療し、あるいは４）商業的な家畜の成長または生産の向上を図る方法を提供する。該方法は、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする。ＧＨの増加が望ましい疾病状態または症状の治療のために、式（Ｉ）の化合物を医薬品の製造に使用することができる。発育不良、小児のＧＨ欠乏、特発性低身長および小人症は、成長ホルモンの不足が因子である例である。癌に関連した悪液質、後天性免疫不全症候群（エイズ）性悪液質、慢性閉塞性肺疾患、腎不全、骨粗髭症、慢性血液透析、糖質コルチコイド過剰症、創傷、熱傷および骨折治療、糖尿病ならびに老化が、代謝状態に対抗し、あるいは同化状態を誘導するために循環ＧＨレベルの上昇が望ましい症状の例である。家畜における急激な体重増加、赤味の部分の量の増加および成長、牛乳生産増加、ならびに羊毛生産増加が、家畜における使用例である。さらに、本発明化合物は、インスリン様増殖因子−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）の放出促進にも有用である。血漿中の薬剤濃度が成長ホルモンの放出を引き起こすのに十分となるようなやり方で、経口的に、非経口的に、直腸からまたは鼻腔内からペプチドを患者に投与する。得られる効果および患者の症状を見ながら、ペプチドを毎日１ないし４回投与する。該ペプチドを含有する医薬組成物を、対象の症状、投与経路および治療すべき動物種に見合ったやり方で、約０．０１ないし約５０００μｇ／ｋｇの間の用量で投与する。典型的には、ウシおよびヒトは、ほぼ同じ用量を必要とするが、ラットはいくぶん多い用量を必要とする。約０．１ないし２０μｇ／ｋｇが典型的な静脈投与の用量である。筋肉内濃縮塊注射も効果的であるが、水中５％デキストロース中または通常のセイライン中の該ペプチドの静脈からの輸液が最も効果的である。経口投与には、いくぶん多い用量を用い、１ないし１０００μｇ／ｋｇの範囲が有用であり、２０ないし６００μｇ／ｋｇの範囲が典型的である。本発明化合物を、ＧＨの放出を引き起こす他の化合物および組成物と混合することもできる。一般的には、かかる混合により、それぞれの当量を少なくして同量のＧＨの放出を引き起こすことができる。特別には、本発明化合物を成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）およびその生物活性アナログならびにソマトスタチン（ＳＲＩＦ）阻害剤と混合することができる。適当なＧＨＲＨおよびアナログは、例えば、米国特許第４，５１７，１８１号；第４，５８５，７５６号；第４，６０５，６４３号；第４，６１０，９７６号および第４，８０１，４５６号に開示されている。他の適当な成長ホルモン放出成分は、米国特許第４，８８０，７７８号に開示されており、これを本明細書に取り入れる。本発明化合物の薬学的活性を、ラットにおける成長ホルモンの放出を引き起こす能力により評価する。本発明化合物のラットにおけるＥＣ５０は、２〜３０μ ｇ／ｋｇの範囲である。好ましい化合物は、１０μｇ／ｋｇより低いＥＣ５０を有する。参考として、Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ₂は、下記アッセイにおいて約４２μｇ／ｋｇのＥＣ５０を有する。成長ホルモン放出を調べるためのアッセイＧＨ放出のアッセイにおいて、以下の緩衝液を用いた。アッセイ緩衝液−０．１Ｍリン酸ナトリウム、０．１％アジ化ナトリウム、１％ＲＩＡグレードのウシ血清アルブミン［ミズーリ州セントルイスのシグマ・ケミカル（Sigma Chemical）製］，ｐＨ７．４〜７．６；Ａｂ緩衝液−５０ｍＭＥＤＴＡ、０．８８％塩化ナトリウム、０．１％アジ化ナトリウム、０．１Ｍリン酸二ナトリウム、および１％正常サル・血清［シグマ製］，ｐＨ７．５。本発明化合物の投与に応答したＧＨ放出を示すアッセイを以下のごとく行った：約３カ月齢のメスのスプラグ・ダウリー（Sprague Dawley）ラット（体重３００〜４００ｇ）をペンタバルビタールで麻酔した。試験化合物をリン酸緩衝化セイラインに溶解した。ラットに、０．１、０．５、１．０、１０、２５、５０および１００μｇ／ｋｇの用量（体積〜１ｍＬ）を尾から静脈注射した（ｎ＝５）。１０分後、心臓穿剌により血液２００μＬをヘパリン処理した試験管に抜き取り、遠心分離（４０００ｘＧ、１分）し、ついで、４℃に冷却した。成長ホルモンレベルを標準的な放射免疫アッセイにより測定した。血清２０μＬ（またはラット・成長ホルモン標準物質）を、アッセイ緩衝液で５００μＬに希釈し、¹²⁵Ｉ−ラット・成長ホルモン１００μＬ（カリフォルニア州テメクラ（Temecula）のケミコン・コーポレイション（Chemicon Corp.）製、〜２０，０００ｃｐｍ／試験管）およびサル・抗−ラット・成長ホルモン抗血清２００μＬ（Ａｂ緩衝液で１：４０００に希釈；カルフォルニア州トランス（ Torrance）のピチュイタリー・ホルモンズ・アンド・アンチセーラ・センター（ Pituitary Hormones and Antisera Center）製）とともに一晩室温でインキュベーションした。次の日、ヤギの抗−サル・抗血清（１：１０に希釈Ｐ４；カリフォルニア州デイビス（Davis）のアンチボディーズ・インク（Antibodies Inc. ）製）を各試験管に添加し、試験管を室温で２〜４時間インキュベーションした。ついで、アッセイ試験管遠心分離（５０００ｘＧ、３０分）にかけ、上清を吸引し、残ったペレットの放射活性をパッカード・ガンマ・カウンター（Packard Gamma Counter）でカウントした。ラット・成長ホルモンの標準曲線から成長ホルモン量を計算した。検出下限は０．１ｎｇ−ＧＨ／ｍＬ−血漿であった。投与後に血漿に放出された成長ホルモン量から試験化合物の用量：応答曲線を決定した。データ（平均値、ｎ＝５）を、等式：ｙ＝ｍ₁／（１＋ｍ₂／ｘ）^m3 ［式中ｍ₁は最大ＧＨ放出量、ｍ₂はＥＣ５０値、ｍ₃はスロープを意味する］にあてはめることによりＥＣ５０値を計算した。実施例実施例において、すべての温度はセ氏である。高速原子衝撃（ＦＡＢ）またはエレクトロ−スプレイ（electro-spray）（ＥＳ）イオン化を用いて質量スペクトルを行った。融点を、トマス−フーバー（Thomas-Hoover）キャピラリー融点測定装置を用いて測定し、修正していない。特に断らない限り、ブルカー（Bruker）ＡＭ２５０スペクトル計を用いてＮＭＲを２５０ＭＨｚにおいて記録した。化学シフトをテトラメチルシランから低磁場へのｐｐｍ（δ）で表した。ＮＭＲスペクトルの多重度を、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレット等のように表し、ｂｒは広いシグナルを示す。ＪはＮＭＲ結合定数でヘルツで表す。フラッシュおよび重力クロマトグラフィーを、メルク（Merck）６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲル上で行った。ＯＤＳはオクタデシルシリル誘導体化シリカゲルクロマトグラフィー担体をいう。セファデックス^Rは、ニュージャージー州ピスカタウェイ（Piscataway）のファルマシア・ファイン・ケミカルズ（Pharmacia Fine Chemicals）により製造された架橋ポリ（デキストラン）である。ＰＲＰ−１^Rは、ポリマー性（スチレン−ジビニルベンゼン）クロマトグラフィー担体であり、ネバダ州レノ（Reno）のハミルトン（Hamilton）社の登録商標である。ＢｏｎｄＥｌｕｔ^RＣ１８は、カリフォルニア州パロ・アルト（Palo Alto）のバリアン・アソシエーツ（Varian Associates）により製造されたオクタデシルシリカである。４−ピリジルプロピオン酸の合成ａ）２−（４−ピリジルメチル）マロン酸ジエチル４−ピリジルカルビノール（５．４６ｇ，５０ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ₃（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した塩化チオニル（７．６ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）に滴下した。反応混合物を室温まで暖め、２時間攪拌した。ついで、反応混合物をエバポレーションし、残渣をＣＨＣｌ₃に分散させ、一晩真空乾燥して４−クロロメチルピリジン塩酸塩（８．０ｇ，９８％）を得、これをさらに精製せずに使用した。ナトリウム塊（０．９６ｇ，４２ｍｍｏｌ）を無水エタノールに溶解し、得られたナトリウムエトキシド溶液を０℃に冷却した。これにエタノール（３５ｍＬ）中の４−クロロメチルピリジン塩酸塩（２．４２ｇ，１５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温まで暖め、一晩攪拌した。反応混合物をエバポレーションして乾燥させ、残渣を６ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ついで、水層を炭酸ナトリウムで塩基性にし、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を合一し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、エバポレーションして粗生成物（２．９３ｇ）を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１）により精製して２−（４−ピリジルメチル）マロン酸ジエチル（１．８４ｇ，４９％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．１９（ｔ，６Ｈ），３．２４（ｄ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ），４．１７（ｑ，４Ｈ），７．２０および８．５３（ｄｄ，４Ｈ）。ｂ）４−ピリジルプロピオン酸２−（４−ピリジルメチル）マロン酸ジエチル（１．８４ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）に溶解し、スチームバス上で８時間加熱した。反応混合物をエバポレーションして乾燥させ、固体残渣を水に分散させ、真空乾燥して４−ピリジルプロピオン酸塩酸塩（１．４３ｇ，１０４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）１５２．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。イミダゾールプロピオン酸塩酸塩の合成ウロカニン酸（２．０ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）を１ＮＨＣｌ（水溶液）４０ｍＬに溶解し、ついで、メタノール３０ｍＬおよび５％Ｐｄ／Ｃ触媒０．２５ｇを添加した。この混合物をパール（Parr）の装置で５０ｐｓｉのＨ₂において４時間水素化し、ついで、セライトのパッドで濾過し、エバポレーションして乾燥して標記化合物（２．７５ｇ，１０８％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＴＦＡ）：δ３．０〜３．３（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｚ１４１［Ｍ＋Ｈ］⁺。実施例１固相ペプチド合成の一般的方法ベンズヒドリルアミン樹脂を担体として用いる固相ペプチド合成によりペプチドアミドを合成した。保護アミノ酸を、カルボキシル末端から始めて逐次添加して所望の配列を得た。ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基をアルファ−アミノ基の保護に用いた。側鎖の官能基を以下のように保護した：アルギニンおよびヒスチジン，トシル（Ｔｏｓ）、システイン，ｐ−メチルベンジル（ＭｅＢｚｌ）、セリンおよびスレオニン，ベンジルエーテル（Ｂｚｌ）、リジン，ｐ− クロロカルボベンゾキシ（Ｃｌｚ）、グルタミン酸およびアスパラギン酸，ベンジルエステル（ＯＢｚｌ）、チロシン，ｐ−ブロモカルボベンゾキシ（ＢｒＺ）。塩化メチレン中５０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）での処理によりＢｏｃ基の除去を行った。アミン−ＴＦＡ塩の中和をＣＨ₂Ｃｌ₂中７％ジィソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）での処理により行った。ＤＭＦ中の３当量のＢｏｃ−アミノ酸および３当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）ならびにＣＨ₂Ｃｌ₂中の３当量のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）を用いて伸長していくペプチドにアミノ酸をカップリングさせた。カップリングの完全性をニンヒドリン試験によりチェックし、必要に応じてカップリングを繰り返した。一般的なプロトコールを以下に示す。１．塩化メチレンで洗浄する１分間、１回２．５０％ＴＦＡで洗浄する１分間、１回３．５０％ＴＦＡで脱ブロック２０分間、１回４．塩化メチレンで洗浄１分間、６回５．７％ＤＩＥＡで中和２分間、３回６．塩化メチレンで洗浄１分間、４回７．ジメチルホルムアミドで洗浄１分間、２回８．ＤＭＦ中のＢｏｃ−ＡＡ＋ＨＯＢｔ除去せず９．塩化メチレン中のＤＣＣ２時間１０．ジメチルホルムアミドで洗浄１分間、２回１１．塩化メチレンで洗浄１分間、３回ＢＨＡ樹脂に対する１番目（Ｃ−末端）の残基の結合のためには、合成をステップ５から開始した。引き続き結合するすべてのアミノ酸についてはステップ１から合成を開始した。樹脂ペプチドへのＩｍＡｃ塩酸塩のカップリングのための典型的な方法イミダゾール酢酸塩酸塩（３当量）をＤＭＦ１５ｍＬに暖めながら溶解する。これを、中和された遊離アミン型のペプチジル樹脂に添加し、ついで、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ）中のＤＩＣ（３当量）、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＨＯＢｔ（３当量）、ついで、ＤＩＥＡ（３当量）を添加する。別法として、ＤＭＦ中のＩｍＡｃ・ＨＣｌ、ついで、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ）中のＤＩＣ（３当量）およびＤＭＡＰ（３当量）、ついで、ＤＩＥＡ（３当量）を用いてカップリングを行う。カップリングを室温で２時間行わせ、ついで、樹脂を常法通り洗浄し、カイザーニンヒドリン（Kaiser ninhydrin）試験によりカップリングの完全性をチェックし、必要ならば陰性の試験結果が得られるまで再カップリングする。Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ− Ｇｌｙ−ＮＨ₂の合成Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｈｉｓ（Ｃｂｚ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＣｌＺ）−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−ＢＨＡ樹脂（０．５ｍｍｏｌ）を、ＨＦ（１０ｍＬ）およびアニソール（１ｍＬ）で、０℃において１時間処理した。Ｎ₂の流れによりＨＦを除去した後、真空乾燥し、樹脂をエーテルで洗浄し、風乾し、ついで、氷酢酸（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。酢酸抽出物を合一し、凍結乾燥して粗ペプチド（５８６ｍｇ）を得た。粗ペプチド（４８０ｍｇ）を０．１％ＴＦＡ／水（３ｍＬ）に溶解し、クロマトグラフィーを行った（０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル、ついで、０．１％ＴＦＡ／水で前以て洗浄したＢｏｎｄＥｌｕｔＣ₁₈、０．１％ＴＦＡ／水、２０％アセトニトリル／水−０．１％ＴＦＡ、４０％アセトニトリル／水−０．１％ＴＦＡでのステップグラジエント）。２０％アセトニトリル／水−０．１％ＴＦＡフラクションをエバポレーションして乾燥し、１％ＨＯＡｃから凍結乾燥して部分精製ペプチド（２８５ｍｇ）を得た。部分精製ペプチドの一部（１００ｍｇ）を１％ＨＯＡｃ／水（３ｍＬ）に溶解し。クロマトグラフィーを行った（セファデックス^RＬＨ−２０、１％ＨＯＡｃ／水）。適当なフラクションを集め、凍結乾燥して標記化合物（４７．９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）１１３０．６［Ｍ＋Ｈ］⁺，５８５．８［Ｍ＋２Ｈ］⁺⁺ ；ＨＰＬＣｋ'２．７２（ハミルトンＰＲＰ−１、グラジエントＡ：アセトニトリルＢ水−０．１％ＴＦＡ、１５分かけてＡを２０から５０％とした）；ＴＬＣＲｆ０．７７（ｎ−ＢｕＯＨ：ＨＯＡｃ−Ｈ₂Ｏ１：１：１）。実施例２ＩｍＰｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ− Ｇｌｙ−ＮＨ₂の合成ＩｍＰｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＣｌＺ）−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−ＢＨＡ樹脂（０．５ｍｍｏｌ）を、ＨＦ（１０ｍＬ）およびアニソール（１ｍＬ）で、０℃において１時間処理した。Ｎ₂の流れによりＨＦを除去した後、真空乾燥し、樹脂をエーテルで洗浄し、風乾し、ついで、氷酢酸（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。酢酸抽出物を合一し、凍結乾燥して粗ペプチド（５３１ｍｇ）を得た。粗ペプチド（４８０ｍｇ）を０．１％ＴＦＡ／水（３ｍＬ）に溶解し、クロマトグラフィーを行った（０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル、ついで、０．１％ＴＦＡ／水で前以て洗浄したＢｏｎｄＥｌｕｔＣ₁₈、０．１％ＴＦＡ／水、２０％アセトニトリル／水−０．１％ＴＦＡ）４０％アセトニトリル／水−０．１％ＴＦＡでのステップグラジエント）。２０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡフラクションをエバポレーションして乾燥し、１％ＨＯＡｃから凍結乾燥して部分精製ペプチド（１７１ｍｇ）を得た。部分精製ペプチドの一部（１００ｍｇ）を１％ＨＯＡｃ／水（３ｍＬ）に溶解した。クロマトグラフィーを行った（セファデックス^RＬＨ−２０、１％ＨＯＡｃ／水）。適当なフラクションを集め、凍結乾燥して精製フラクション（４７．１ｍｇ）を得た。これを、半調製的ＨＰＬＣ（ＶｙｄａｃＣ₁₈、２７％アセトニトリル／水−０．１％ＴＦＡ）によりさらに精製して標記化合物（４２．４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）１０４３．６［Ｍ＋Ｈ］⁺，５２３．２［Ｍ＋Ｈ］⁺ ⁺ ；ＨＰＬＣｋ'３．２５（ハミルトンＰＲＰ−１、グラジエント、Ａ：アセトニトリルＢ：水−０．１％ＴＦＡ、１５分かけてＡを２０から５０％とした）；ＴＬＣＲｆ０．７１（ｎ−ＢｕＯＨＨＯＡｃ：Ｈ₂Ｏ１：１：１）。実施例３ＩｍＡｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−ＮＨ₂ の合成ＩｍＡｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＣｌＺ）−Ｇｌｎ−ＢＨＡ樹脂（０．５ｍｍｏｌ）を、ＨＦ（１０ｍＬ）およびアニソール（１ｍＬ）で、０℃において１時間処理した。Ｎ₂の流れによりＨＦを除去した後、真空乾燥し、樹脂をエーテルで洗浄し、風乾し、ついで、氷酢酸（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。酢酸抽出物を合一し、凍結乾燥して粗ペプチド（５２４ｍｇ）を得た。粗ペプチド（４８０ｍｇ）を０．１％ＴＦＡ／水（３ｍＬ）に溶解し、クロマトグラフィーを行った（０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル、ついで、０．１％ＴＦＡ／水で前以て洗浄したＢｏｎｄＥｌｕｔＣ₁₈、０．１％ＴＦＡ／水、２０％アセトニトリル／水−０．１％ＴＦＡ）４０％アセトニトリル／水−０．１％ＴＦＡでのステップグラジエント）。２０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡフラクションをエバポレーションして乾燥し、１％ＨＯＡｃから凍結乾燥して部分精製ペプチド（２３４ｍｇ）を得た。部分精製ペプチドの一部（１００ｍｇ）を１％ＨＯＡｃ／水（３ｍＬ）に溶解した。クロマトグラフィーを行った（セファデックス^RＬＨ−２０、１％ＨＯＡｃ／水）。適当なフラクションを集め、凍結乾燥して標記化合物（４５．７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）９７２．４［Ｍ＋Ｈ］⁺，４８７．０［Ｍ＋２Ｈ］⁺⁺ ；ＨＰＬＣｋ’３．５０（ハミルトンＰＲＰ−１、グラジエント、Ａ：アセトニトリルＢ：水−０．１％ＴＦＡ、１５分かけてＡを２０から５０％とした）；ＴＬＣＲｆ０．７６（ｎ−ＢｕＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ₂Ｏ１：１：１）。実施例４４−ＰｙｒＰｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ− Ｇｌｙ−ＮＨ₂の合成４−ＰｙｒＰｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＣｌＺ） −Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−ＢＨＡ樹脂（０．５ｍｍｏｌ）を、ＨＦ（１０ｍＬ）およびアニソール（１ｍＬ）で、０℃において１時間処理した。Ｎ₂の流れによりＨＦを除去した後、真空乾燥し、樹脂をエーテルで洗浄し、風乾し、ついで、氷酢酸（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。酢酸抽出物を合一し、凍結乾燥して粗ペプチド（５２３ｍｇ）を得た。粗ペプチド（４８０ｍｇ）を０．１％ＴＦＡ／水（３ｍＬ）に溶解し、クロマトグラフィーを行った（０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル、ついで、０．１％ＴＦＡ／水で前以て洗浄したＢｏｎｄＥｌｕｔＣ₁₈、０．１％ＴＦＡ／水、２０％アセトニトリル／水−０．１％ＴＦＡ）４０％アセトニトリル／水−０．１％ＴＦＡでのステップグラジエント）。２０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡフラクションをエバポレーションして乾燥し、１％ＨＯＡｃから凍結乾燥して部分精製ペプチド（２５９ｍｇ）を得た。部分精製ペプチドの一部（１００ｍｇ）を１％ＨＯＡｃ／水（３ｍＬ）に溶解した。クロマトグラフィーを行った（セファデックス^RＬＨ−２０、１％ＨＯＡｃ／水）。適当なフラクションを集め、凍結乾燥して標記化合物（５５．８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）１０５４［Ｍ＋Ｈ］⁺，５２７．８［Ｍ＋２Ｈ］⁺⁺；ＨＰＬＣｋ’３．４２（ハミルトンＰＲＰ−１、グラジエント、Ａ：アセトニトリルＢ：水−０．１％ＴＦＡ、１５分かけてＡを２０から５０％とした）。実施例５Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ− ＮＨ₂の合成Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（Ｃｂｚ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＣｌＺ）−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−ＢＨＡ樹脂（１．０ｍｍｏｌ）を、ＨＦ（１０ｍＬ）およびアニソール（１ｍＬ）で、０℃において１時間処理した。Ｎ₂の流れによりＨＦを除去した後、真空乾燥し、樹脂をエーテルで洗浄し、風乾し、ついで、氷酢酸（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。酢酸抽出物を合一し、凍結乾燥して粗ペプチド（１.２０ｇ）を得た。粗ペプチド（９００ｍｇ）を０.１％ＴＦＡ／水（６ｍＬ）に溶解し、その一部（３ｍＬ）についてクロマトグラフィーを行った（０.１％ＴＦＡ／アセトニトリル、ついで、０.１％ＴＦＡ／水で前以て洗浄したＢｏｎｄＥｌｕｔＣ₁₈、０.１％ＴＦＡ／水、２０％アセトニトリル／水−０.１％ＴＦＡ、４０％アセトニトリル／水−０.１％ＴＦＡでのステップグラジエント）。２０％アセトニトリル／０.１％ＴＦＡフラクションをエバポレーションして乾燥し、１％ＨＯＡｃから凍結乾燥して部分精製ペプチド（３５３ｍｇ）を得た。部分精製ペプチドの一部（１１２ｍｇ）を１％ＨＯＡｃ／水（３ｍＬ）に溶解した。クロマトグラフィーを行った（セファデックス^RＬＨ−２０、１％ＨＯＡｃ／水）。適当なフラクションを集め、凍結乾燥して標記化合物（５０.９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）５２９．６［Ｍ＋２Ｈ］⁺⁺；ＨＰＬＣｋ'２.６９（ハミルトンＰＲＰ−１、グラジエント、Ａ：アセトニトリルＢ：水−０.１％ＴＦＡ）１５分かけてＡを２０から５０％とした）；ＴＬＣＲｆ０.６９（ｎ −ＢｕＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ₂Ｏ１：１：１）実施例６ＩｍＡｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ −ＮＨ₂の合成ＩｍＡｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＣｌＺ）−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−ＢＨＡ樹脂（１．０ｍｍｏｌ）を、ＨＦ（１０ｍＬ）およびアニソール（１ｍＬ）で、０℃において１時間処理した。Ｎ₂の流れによりＨＦを除去した後、真空乾燥し、樹脂をエーテルで洗浄し、風乾し、ついで、氷酢酸（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。酢酸抽出物を合一し、凍結乾燥して粗ペプチド（１. ２ｇ）を得た。粗ペプチド（１.１ｇ）を０.１％ＴＦＡ／水（６ｍＬ）に溶解し、その一部（３ｍＬ）についてクロマトグラフィーを行った（０.１％ＴＦＡ／アセトニトリル、ついで、０.１％ＴＦＡ／水で前以て洗浄したＢｏｎｄＥｌｕｔＣ₁₈、０.１％ＴＦＡ／水、２０％アセトニトリル／水−０.１％ＴＦＡ）４０％アセトニトリル／水−０.１％ＴＦＡでのステップグラジエント）。２０％アセトニトリル／０.１％ＴＦＡフラクションをエバポレーションして乾燥し、１％ＨＯＡｃから凍結乾燥して部分精製ペプチド（４５１ｍｇ）を得た。部分精製ペプチドの一部（１１８ｍｇ）を１％ＨＯＡｃ／水（３ｍＬ）に溶解した。クロマトグラフィーを行った（セファデックス^RＬＨ−２０、１％ＨＯＡｃ／水）。適当なフラクションを集め、凍結乾燥して標記化合物（５１.２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）５１５.２［Ｍ＋２Ｈ］⁺⁺；ＨＰＬＣｋ’３.３８（ハミルトンＰＲＰ−１、グラジエント、Ａ：アセトニトリルＢ：水−０_.１％ＴＦＡ）１５分かけてＡを２０から５０％とした）；ＴＬＣＲｆ０.８４（ｎ−ＢｕＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ₂Ｏ１：１：１）実施例７Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−ＮＨ₂の合成Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（Ｃｂｚ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＣｌＺ）−Ｇｌｎ−ＢＨＡ樹脂（０．５ｍｍｏｌ）を、ＨＦ（１０ｍＬ）およびアニソール（１ｍＬ）で、０℃において１時間処理した。Ｎ₂の流れによりＨＦを除去した後、真空乾燥し、樹脂をエーテルで洗浄し、風乾し、ついで、氷酢酸（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。酢酸抽出物を合一し、凍結乾燥して粗ペプチド（５７９ｍｇ）を得た。粗ペプチド（４８０ｍｇ）を０.１％ＴＦＡ／水（３ｍＬ）に溶解し、クロマトグラフィーを行った（０.１％ＴＦＡ／アセトニトリル、ついで、０.１％ＴＦＡ／水で前以て洗浄したＢｏｎｄＥｌｕｔＣ₁₈、０.１％ＴＦＡ／水、２０％アセトニトリル／水−０.１％ＴＦＡ、４０％アセトニトリル／水−０.１％ＴＦＡでのステップグラジエント）。２０％アセトニトリル／０.１％ＴＦＡフラクションをエバポレーションして乾燥し、１％ＨＯＡｃから凍結乾燥して部分精製ペプチド（１２８ｍｇ）を得た。部分精製ペプチドの一部（１００ｍｇ）を１％ＨＯＡｃ／水（３ｍＬ）に溶解した。クロマトグラフィーを行った（セファデックス^RＬＨ−２０、１％ＨＯＡｃ／水）。適当なフラクションを集め、凍結乾燥して標記化合物（４４.９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）１００１.６［Ｍ＋Ｈ］⁺，５０１.２［Ｍ＋２Ｈ］⁺⁺ ；ＨＰＬＣｋ’２.６９（ハミルトンＰＲＰ−１、グラジエント、Ａ：アセトニトリルＢ：水−０.１％ＴＦＡ）１５分かけてＡを２０から５０％とした）；ＴＬＣＲｆ０．８０（ｎ−ＢｕＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ₂Ｏ１：１：１）実施例８Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ− ＮＨ₂の合成Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｈｉｓ（Ｃｂｚ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＣｌＺ）−Ｇｌｎ−ＢＨＡ樹脂を、ＨＦ（１０ｍＬ）およびアニソール（１ｍＬ）で、０℃において１時間処理した。Ｎ₂の流れによりＨＦを除去した後、真空乾燥し、樹脂をエーテルで洗浄し、風乾し、ついで、氷酢酸（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。酢酸抽出物を合一し、凍結乾燥して粗ペプチド（５７６ｍｇ）を得た。粗ペプチドを０.１％ＴＦＡ／水（６ｍＬ）に溶解し、その一部（３ｍＬ）についてクロマトグラフィーを行った（０.１％ＴＦＡ／アセトニトリル、ついで、０.１％ＴＦＡ／水で前以て洗浄したＢｏｎｄＥｌｕｔＣ₁₈、０.１％ＴＦＡ／水、２０％アセトニトリル／水−０_.１％ＴＦＡ、４０％アセトニトリル／水− ０.１％ＴＦＡでのステップグラジエント）。２０％アセトニトリル／０.１％ＴＦＡフラクションをエバポレーションして乾燥し、１％ＨＯＡｃから凍結乾燥して部分精製ペプチド（３７６ｍｇ）を得た。部分精製ペプチドの一部（１００ｍｇ）を１％ＨＯＡｃ／水（３ｍＬ）に溶解した。クロマトグラフィーを行った（セファデックス^RＬＨ−２０、１％ＨＯＡｃ／水）。適当なフラクションを集め、凍結乾燥して標記化合物（４４.９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）１０７２.６［Ｍ＋Ｈ］⁺，５３７.０［Ｍ＋２Ｈ］⁺⁺ ；ＨＰＬＣｋ’２.８１（ハミルトンＰＲＰ−１、グラジエント、Ａ：アセトニトリルＢ：水−０.１％ＴＦＡ、１５分かけてＡを２０から５０％とした）；ＴＬＣＲｆ０．６９（ｎ−ＢｕＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ₂Ｏ１：１：１）実施例９非経口投与処方薬剤１００μｇ／ｍＬを含有する非経口投与処方を以下のようにして製造する：実施例１の化合物１ｍｇを１０ｍＬの通常の滅菌セイライン溶液に溶解し、酢酸または水酸化ナトリウムでｐＨを５．０に合わせた。この溶液を０．５μフィルターで濾過して滅菌アンプル中に入れ、その上部空間に窒素を充填し、アンプルにゴムの仕切りをかぶせた。上記説明は、いかにして本発明を行い利用するのかを十分に記載する。しかしながら、本発明は、本明細書記載の具体例のみに限定されるのではなく、以下の請求の範囲内でのすべての変更を包含する。本明細書で引用した種々の刊行物の開示は、技術の現状を説明するためのものであって、それらの全内容を本明細書に取り込む。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ハフマン，ウィリアム・フランシスアメリカ合衆国ペンシルベニア州19355、マルバーン、クレスト・アベニュー40番 (72)発明者ムーア，マイケル・リーアメリカ合衆国ペンシルベニア州19063、メディア、サウス・ジャクソン・ストリート417番 (72)発明者イェリン，トビアス・オレゴンアメリカ合衆国ペンシルベニア州19085、ヴィラノバ、オリオール・レーン517番

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：Ａ−Ｂ−Ｅ−Ｆ−Ａｌａ−Ｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｕ−Ｖ−Ｙ−Ｚ（Ｉ）［式中、ＡはＨまたはアミノ保護基であるか、あるいはＲ¹がＨまたはＣ₁〜₄アルキルである場合には不存在；ＢはＧｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、ＰｙｒＡｌａ、ＧｌｎまたはＬｙｓであるか、あるいはＲ¹がＨまたはＣ_1〜4アルキルである場合には不存在；Ｅは不存在であるか、あるいはＨｅｔ−（ＣＲ'₂）_mＣＨＲ¹（ＣＲ'₂）_pＣＯ；ＦはＤ−ｔｒｐ（Ｒ²）、Ｄ−ＮａｌまたはＤ−Ｐｈｅ（Ｒ²）；ＧはＮａｌ（Ｒ²）、Ｔｒｐ（Ｒ²）またはＰｈｅ（Ｒ²）；ＵはＬｙｓ、ＡｒｇまたはＯｒｎ；ＶはＤ−またはＬ−Ｇｌｎ、ＮＨ（ＣＲ'₂）_nＣＯであるか、あるいはＹおよびＺが不存在である場合にはＮＨ（ＣＲ'₂）_n−ＯＨ；Ｙは不存在またはＧｌｙ；ＺはＯＲ''またはＮＲ'Ｒ''であるか、あるいはＶがＮＨ（ＣＲ'₂）_n−ＯＨである場合には不存在；ＲはＨまたはＣ_1〜4アルキル；Ｒ¹はＨ、Ｃ_1〜4アルキルまたはＮＲ'；Ｒ²はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＮＯ₂；Ｒ'はＨまたはＣ_1〜4アルキル；Ｒ''はＨまたはＣ_1〜4アルキル；ｍおよびｎは０ないし３；ｐは０または１を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。２．ＵがＬｙｓである請求項１記載の化合物。３．ＥがＨｉｓ、ＰｙｒＡｌａ、ＩｍＡｃまたはＩｍＰｒである請求項１記載の化合物。４．Ｖ−Ｙ−Ｚ−がＧｌｎ−ＮＨ₂またはＧｌｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂である請求項２記載の化合物。５．Ａ−Ｂ−ＥがＨｉｓまたはＩｍＡｃである請求項４記載の化合物。６．Ａ−Ｂ−ＥがＡｌａ−Ｈｉｓである請求項３記載の化合物。７．ＩｍＰｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ− Ｇｌｙ−ＮＨ₂；ＩｍＡｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ− ＮＨ₂；ＩｍＡｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ− ＮＨ₂；ＩｍＡｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ− Ｇｌｙ−ＮＨ₂；およびＩｍＡｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ− Ｇｌｙ−ＮＨ₂；ＰｙｒＰｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ −Ｇｌｙ−ＨＮ₂；Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂；Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−ＮＨ₂；Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−ＮＨ₂；またはＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂である請求項１記載の化合物。８．式（Ｉ）：Ａ−Ｂ−Ｅ−Ｆ−Ａｌａ−Ｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｕ−Ｖ−Ｙ−Ｚ（Ｉ）式中、ＡはＨまたはアミノ保護基であるか、あるいはＲ¹がＨまたはＣ_1〜4アルキルである場合には不存在；ＢはＧｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、ＰｙｒＡｌａ、ＧｌｎまたはＬｙｓであるか、あるいはＲ¹がＨまたはＣ_1〜4アルキルである場合には不存在；Ｅは不存在であるか、あるいはＨｅｔ−（ＣＲ'₂）_mＣＨＲ¹（ＣＲ'₂）_pＣＯ；ＦはＤ−ｔｒｐ（Ｒ²）、Ｄ−ＮａｌまたはＤ−Ｐｈｅ（Ｒ²）；ＧはＮａｌ（Ｒ²）、Ｔｒｐ（Ｒ²）またはＰｈｅ（Ｒ²）；ＵはＬｙｓ、ＡｒｇまたはＯｒｎ；ＶはＤ−またはＬ−Ｇｌｎ、ＮＨ（ＣＲ'₂）_nＣＯであるか、あるいはＹおよびＺが不存在である場合にはＮＨ（ＣＲ'₂）_n−ＯＨ；Ｙは不存在またはＧｌｙ；ＺはＯＲ''またはＮＲ’Ｒ''；ＲはＨまたはＣ_1〜4アルキル；Ｒ¹はＨ、Ｃ_1〜4アルキルまたはＮＲ'；Ｒ²はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＮＯ₂；Ｒ'はＨまたはＣ_1〜4アルキリル；Ｒ''はＨまたはＣ_1〜4アルキル；ｍおよびｎは０ないし３；ｐは０または１を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、ａ）請求項１において定義したＢ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｕ、Ｖ、Ｙに対応する保護アミノ酸をカップリングさせて式：Ａ−Ｂ'−Ｅ'−Ｆ'−Ａｌａ−Ｇ'−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｕ'−Ｖ'−Ｙ'−Ｚ' ［式中、Ａ、Ｂ'、Ｅ'、Ｆ'、Ｇ'、Ｕ'、Ｖ'およびＹ'は、すべての側鎖の反応性基を保護した式（Ｉ）で定義のＡ、Ｂ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｕ、ＶおよびＹであり；Ｚ'はＮＲ'Ｒ''、ＯＲ''、ＮＨ−Ｔ''またはＯ−Ｔ''であって；Ｔ''はクロロメチル、ヒドロキシメチル、ベンズヒドリルアミンまたはメチルベンズヒドリルアミン樹脂を意味する］で示される適当に保護された化合物を形成し、ｂ）すべての保護基を除去し、Ｚ'がＮＨ−Ｔ''またはＯ−Ｔ''である場合にはペプチドを樹脂から開裂させ、ついで、ｃ）所望により、その医薬上許容される塩を形成するからなる方法。９．請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体からなる医薬組成物。１０．請求項１記載の化合物を投与することからなる哺乳動物における成長ホルモンの放出を刺激する方法。１１．医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。