JPH06508126A - ボンベシン類似体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

発明の名称　ボンベシン類似体類 発明の分野 本発明は藁剤として有用であり得る新規なボンベシン類似体に間する。 発明の背景 ボンベシン（１０＄２）は蛙のボンビナ　ボンビナ（Ｂｏ■ｂｉｎａｂｏｗｂｉ ｎａ）の皮膚からもともとｍｕされた１４１１のアミノ酸のペプチドである．ボ ンベシンはまたガストリン放出ペプチド（１０雲り及びリドリン（１０８３）（ 配列同定の節を参照）を含めた幾つかの他のペプチドと構造的に関連している。 ボンベシンは神経系の刺激、腎臓血液流の減少、脳下畳体ホルモンの分泌、成長 の促進，記憶の保持、小腸のミオサイトの筋肉電気的及び収縮活性の誘発、胃及 び膵臓の分泌の誘発及び免疫機能の助長を含めた一定範囲の効果を有することが 知られている．これらは体内のボンベシン作用の可能な模倣物、又は阻害剤とし てのボンへシン類似陣の設計及び開発に於いて、これらの活性を調節することに かなりの興味がもたれている。 ボンベシン依存性の応答はボンベシンに結合する抗親和性（に０＝１ｎ■）細胞 表面レセプター類を通じて起きる。 ボンベシンのａｍ表面レセプターへの結合は幾つかの組織に於いて細胞分裂促進 応答を刺激する．分裂促進応答はスイス３Ｔ３旺ｌｌ維芽細胞纏胞、人気管支表 皮細胞、大小繍胞柿癌細胞、ラットガストリン細胞及びう・ント膵＊＊ｍを含め た幾つかの！ｉ１胞型て実証されて０る．同様にｉｌｌ　ｌヒ機能に対し・て重 要な胃及び膵臓の分泌のボンベシンによる誘発は膵臓細胞（Ｂ−細胞）及び騙ガ ストリン細胞（Ｇ−細胞）上で見出されるし七ブタ−を通じて起きる。 ボンベシンのその細胞外レセプターへの結合はＧ−蛋白質の活性化を含めた幾つ かの細胞内１言号を呼び起こし、これがさらにホスホリパーゼＣ　（ＰＬＣ）を 活性１ヒする．ＰＬＣは更にホスファチジルイノシトールホスフェート（Ｐｌ） をイノシトール　１．４．５−トリホスフェ−）　（ｌＰ＊）及びジアシルグリ セロール（ＤＡＣ）に哀換する．ＩＦ５とＤＡＧζよ細胞て媒介される出来事に 対する細胞内信号であると信じられる。 構造活性研究はレセプター結合がアミド化Ｃ−末端を含有しているペプチドリガ ンド及び一般に最後の８つのアミノ酸の存在を必要とすることを示して（する、 最近の研究は種々の異なる種類のＣ−末端修飾類似体を使用してレセプター相互 作用を選択的にｒ１４！ｌｆｆするため乞こボンベシンのカルボキシ末端（Ｃ− 末端）領域を修飾することここ集中している．これらの修飾は例えばＤ−７ミノ 駿の取り込み、非ペプチド結合、アミド、及びエステル修飾を含んでいろ．これ らの変更は改良された特性を冑するある種のペプチド類を生じた。 出願人はメチルスルフィド基（ψ［（ｊｉ２ｓ（Ｃ５）］）又はメチルアミド基 （ψ［ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）］）からなるアミノ酸８及び９０間に非ペプチド結合 を含有している天然のボンベシンの線状のペプチド類似体を造った．出願人はこ れらの類似体がボンベシン依存性タ−として作用し、ボンベシンの細胞応答に必 要とされる細胞内１言号を誘発又は防止することを実証し・た、本発明のペプチ ド類似体は有意義な細胞分裂及び／又は分泌活性を潜在的に有し、従って成長治 療及び／又は消化の病気の処置に対する科学的に興味あるそして治療的に冑！薇 な補助物置を提供し得る。 さらにメチルスルフィド及びメチルアミド官能基の存在又はＤアミノ酸を有する デスメチオニン類似体及びＮ−末端修飾は強められた効力と延された作用期間を 提供し得る。 発明のまとめ 特許請求されているのは以下に与えられる式１のペプチド誘導体である。 Ｘ−Ａｔ−Ａ２−Ａｓ−Ａａ−Ａｓ−Ａｓ−Ａ７−Ａ＠−’Ｐ　−Ａ９−Ｙ式中 Ｘは水素、１−１６個の炭素原子の１又は２個のアルキル基、２〜＋６１１の炭 素原子の１又は２ｉＩのアシル基、カルボベンジロキシ又はｔ−ブチルオキシカ ルボニルから選ばれるアミノ末端残基であるが、但しアミノ末端アミノ酸が環状 の誘導体であることによりＸがない場合を除く。 Ａ，はｐＧｌｕ，　Ｇｌｕ又は適当な酸性親水アミノ酸残基又はボンベシンの１ 〜５のアミノ酸の配列、又はその天然のバリアント（変形）であるか、又は結合 であり、Ａ２はＧｌｎ又は適当な中性アミノ酸残基であり、Ａ３はＴｒｐ又は適 当な中性又は疎水性アミノ酸残基であり・ Ａ４はＡｌａ又は適当な中性又は疎水性アミノ酸残基てあり・ Ａ６はＶａｌ又は適当な中性又は疎水性アミノ置残基てあり、 Ａ６はＧｌｙ、　Ａｌａ、　ａｌａ又は適当な中性又は疎水性アミノ酸残基であ り、 Ａ７はＩ（ｉｓ又は適当な中性又は塩基性親水性アミノ酸残基てあり、 Ａ８はＰｈｅ、　Ｌｅｕ又は適当な疎水性アミノ酸残基てあり、ψはＡ　＠　（ Ｉ’　Ａ　＠に於けるジペプチド決定基であって、ψは［ＣＨ２５（Ｃ）＋３） ］又はＣＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）］であり、ここてＡ、とＡ。が置換基アミノ酸であ り、 Ａ９はＬｅｕ、　Ｍｅｔ、　Ｎｌｅ又は適当な疎水性アミノ酸残基であるか又は ボンベシンの１〜５のアミノ酸残基の配列又はその変形であるか、又は結合であ り、そしてＹは０Ｈ１（Ｃｔ”’−Ｃｓ）アルコキシエステル、カルボキサミド 、モノ又はジ（Ｃｓ−（二。）アルキルアミドキルアミン、（Ｃ１〜Ｃ４）チオ アルキルエーテル、又は製薬上受は入れられるその塩から選ばれるＡ９アミノ酸 のカルボニル基のカルボキシ末端置換基である。 発明の詳細な記載 次の一般的な省略文字は、この明纏書を通じて使用される（１）アミノ酸とそれ らの３文字コード、（２）末端アミノ及びカルボキシ置換基である。 （１）アミノ酸とそれらの３文字コードし一アミノ酸　Ｄ−アミノ酸 Ａｌｔ−アラニン、　ａｌａ　−　Ｄ−アラニン、Ａｒｇ−アルギニン、　λ「 ８−０−アルギニン、Ａｓｎ−アスパラギン、　ａｓｎ　−　ｏ−アスｌくラギ ン酸、（ｙｓ−システィン、　（ｙｓ　−　Ｄ−システィン、Ｇｌｙ−グリシン 、 Ｇｌｕ−グルタミン酸、　ｇｌｕ　−　Ｄ−グルタミン酸、Ｖａｌ−バリン、　 ｖａｔ　−　Ｄ−〕＜１ノン、Ｇｌｎ−グルタミン、　ｇｌｎ　−　Ｄ−グルタ ミン、Ｈｉｓ−ヒスチジン、　ｈｉｓ　＋　Ｄ−ヒスチジン、ｌｉｅ−イソロイ シン、　ｉｌｅ　−　Ｄ−イソロイシン、Ｌｅｕ−ロイシン、　ｌｅｕ　−　（ １−ロイシン、Ｌｙｓ−リジン、　ｌｙｓ　−　Ｄ−’ＪリジンＰｈｅ−フェニ ルアラニン、　ｐｈｅ　−　Ｄ−フェニルアラニン、Ｍｅｔ−メチオニン、　園 ｅｔ　−　Ｄ−メチオニン、ｐｒｏ−プロリン、　ｐｒｏ　−　Ｄ−プロＩＪン 、Ｓｅｒ−七リン、　ｓｅｒ　−　Ｄ−セ１１ン、Ｔｈｒ−スレオニン、　ｔｈ ｒ　−　Ｄ−スレオニン、Ｔｒｐ　−　）リブトファン、ｊｒｐ　−　Ｄ−）　 ’ノブトフ７ン、Ｔｙｒ−チロシン、　ｔシｒ−Ｄ−チロシン、Ｎｌｅ−ノルロ イシン （２）アミノ及びカルボキシ末端酸置換基Ａｃ　−　ア七チル Ａｚｔ　−　７セチジンー２−カルボキシレートＣｉｎ　−　シナモイル ＤｈＣｉｎ　−　３．４−ジヒドロシナモイルＧｌｔ　−　グルタリル Ｍａｌ　−　マレイル Ｏａｃ　−　８−アミノオクタン酸 Ｏｃｔ　−　ｎ−オクタン Ｓｕｅ　−　サクシニル Ｇｌｔ　−　グルタリル Ｔｆａ　−　）リフルオロアセチル 謬　−　Ｃ−末端アミド 両性類源から１３回ものボンベシン探のペプチドが単離され、一つが鳥のプロヘ ントリクルス（　ｐｒｏｖｅｎｔｒＩｃｕｔＵＳ）から、モして５又は６囮が哺 乳類の組織から単離された．ホンへシンペプチドは、それらの−次構造、それら の薬理学的活性，及びそれらのレセプター親和性に基づいて、３つのサブファミ リーに分割できる．ボンベシンサブファミリーはＣ−末端テトラペプチド−Ｇｌ ｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＯ３によって特徴付けられ、リドリン／ツナテ ンシンサブファミリーはテトラペプチド−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−Ｎ Ｏ３によって特徴１寸けられ、フィロリドリンサブファミリーはテトラペプチド −Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ（Ｌｅｕ）−Ｍｅｔ−ＮＯ３によってＶｆ＠付けられ る。 ボンベシンサブフッミリ−内に存在するのは哺乳類起源のガストリン放出ペプチ ド（　ＧＲＰｓ）である、人、琢、及びイヌＧＲＰはＮ−末端ドデカペプチドに おいてそれぞれ異なるが、同じカルボキシアミノ酸配列を有している（残基１３ −２７）　、更に哺乳ｕ　Ｇ　Ｒ　ＰのＣ−末端デカペプチドは蛙のボンへシン の末端Ｃ・末端デカペプチドと同じであるが、ただ一つの違う点はＣ−末端から ８の位置においてＧｌｎの代りにＨｉｓ残基で置換されていることである。 リドリン／ラナテンシン撮のファミリー内に存在する哺乳類のペプチドは二二一 ロメジンＢである。 ボンベシンの鰻つかの配列変化の配列同定は、特許請求の範囲の前に含められて いる．例えばボンベシン（　Ｉ　［１＄２）、ガストリン放出ペプチド（　ＩＤ Ｉｌｌ）、リドリン（＋０１１３）。 ここて「ボンベシン又は天然のその変形（バリアント）」という用語はボンベシ ン（１０８２）の全てのサブファミリーと天然の変形を含み［フフルコニエリ等 のＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＰｅｐｔｉｄｅｓ．　２１．　１−１１、３、（１９８ ８）既知のボンベシン関連ペプチドのリストについてのものを参照、モし・て参 照により本明細書に取り込む］、即ち、ＧＲＰ（＋０１１１）及びリドリン（＋ ０１１３）等に関連する配列を含めるものである．置換基Ａ１及びＡ９について の「その変形（バリアント）」という用語は、任意付加的に、ボンベシンの１〜 ５個のアミノ酸又は定義されるアミノ＠Ａ２〜Ａ８の連続領域と接するところに 於ける間違する変形を含む、但しそれが結合又はカルボキシ末端アミノ酸が環状 誘導体であって、それにより配列１〜５のアミノ酸がオミットされる場合は除か れる。 アミノ酸とその　更 決められているように、本明細書では、記載されているペプチドの構造はアミノ 末端が頁の左側に表われ、カルボキシ末端が頁の右側に表われるようになってい る。 １〜８個の炭素原子のアルキル基及びアルコキシ基のアルキル部分は直鎖、分枝 鎖又は環状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ チル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、第二ペンチル、シク ロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル及びシクロペンチルメチ ル、ヘプチル、オクチル（Ｏｃｔ）、８−アミノオクタン酸（Ａｏｃ）である、 ２〜Ｓａの炭素原子のアシル基は直鎖、分枝鎖、環状、飽和、及び不飽和アシル 基てあって、１又は２個のカルボニル部分を基あたりに有するもの、例えばアセ チル（Ａｃ）、アゼチジン−２−カルボキシレート（Ａｚｔ）、ベンゾイル、サ クシニル、シナモイル（Ｃｉｎ）、３．４−ジヒドロシナモイル（ＤｈＣｉｎ） 、マレイル（Ｍａｌ）、バルミチル、ラウリル、オクタノイル、及びグルタリル （Ｇｌｔ）を含むものとする。アルキル及びアシル置換基の両方がハロゲン置換 基を有するものを含むものとし、ハロゲン基はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨ ードであり、例えばトリフルオロアセチル（Ｔｆａ）である、内部的に環化され たＮ−末端アミノ酸残基の誘導体はピログルタミン酸（ｐＧｌｕ）及びホモセリ ンラクトン（Ｈｓｅ）を含む、Ｎ−アミノ基を伴う内部的に環化されたアミノ酸 の存在はペプチド鎖を停止させる役割をし、それによってペプチド鎖の沖張を制 限し、Ｎ−７ミノ基の化学置換基の存在を制限する。 グリシンを例外として天然のアミノ酸はキラル炭禦原子を含有する。特定して別 に示されない限り本明細書で記載される光学活性アミノ酸はＬ−立体配置である 。しかしＡ、又はＡ、基のアミノ酸の任意のものはＤ−又はＬ−立体配置の何れ かであることが指定出来る。 Ａ、〜Ａ、のアミノ酸は零貢的に、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イ ソロイシン、七リン、メチオニン、スレオニン、フェニルアラニン、チロシン、 トリプトファン、システィン、プロリン、ヒスチジン、アスパラギン酸、アスパ ラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、オルニチン、及びリジンであ る天然のアミノ酸からなる。また含められるのは天然のアミノ酸のＤ−異性体、 即ち０−アラニン、Ｄ−バリン、０−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｏ−セリン 、０−メチオニン、０−スレオニン、Ｄ・フェニルアラニン、トチロジン、０− トリプトファン、Ｄ−システィン、０−プロリン、０−ヒスチジン、アスパラギ ン酸、Ｄ−アスパラギン、ローグルタミン酸、０−グルタミン、Ｄ−アルギニン である。前に示し・たようにＯ・アミノ酸は、それらの３文字の最初の文字又は １文字コードが小文字であることによって表わすことができる。即ち０−アラニ ンに対しては小文字の（ａｌａ、又はａ）である。 一群のアミノ酸はある種の電荷特性によって定義できる。＠鎖の２つの一般特性 が存在する。即ち非極性と極性である。非極性残基はこれらの次の基からなって いる二ａ水性残基であって、（１）脂肪族炭化水素側鎖を有するもの：　Ｇｌｙ 、　Ａｌａ、　Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、　Ｎｌｅ、　Ｐｒｏ及び（２）芳香族 基、Ｐｈｅ及びＴｒｐ及び（３）疑似的炭化水素、Ｎｅｔのものを含む、極性ア ミノ酸は３つの群を造る。　（１）ｍｌ性疎水残基Ａｓｐ、　Ｇｌｕ及びＴｙｒ 、（２）中性残基であってヒドロキシ含有残基を有するものＳｅｒ及びＴｈｒ　 ニアミド類、Ａｓｎ及びＧｌｎ；芳香族環、Ｔｙｒ及びＴｒｐ；スルフヒドリル 基、Ｃｙｓ及び小さな構造的に収容しているアミノ酸、Ａｌａ及びｃｒｙ。 及び（３）塩基性疎水残基、Ｈｉｓ、　ｌｙｓ及びＡｒｇ＊Ｙは末端アミノ酸を ＃Ｌ換又は修飾するために使用することができる化学基を命名している。従って Ｙはカルボキシ末端酸（−ＯＨ）、Ｃｔ−Ｃ＊アルコキシエステル、カルボキサ ミド、モノ又はジＣｔ−Ｃｏアルキルエステル、Ｃ０−０８アルキルアミン又は Ｃ１・Ｃ４チオアルキルエーテル、又は置換基の何れかに加え、又は何れかと間 違した製薬上受は入れられる塩。 式ｌのポリペプチドは非毒性、有機又は無機酸との製薬上受は入れられる塩を形 成できる。適当な塩を形成する無機酸の例には塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸 及び酸金属塩、例えばオルト燐酸−水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムが含ま れる。適当な塩を形成する有機酸の例にはモノ、ジ及びトリカルボン酸が含まれ る。そのような酸の例は例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン 酸、コハク酸、グルタル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコ ルビン殿、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸 、フェニル酢酸、桂皮酸、サルチル酸、２−フェノキシ安息香酸、スルホン酸、 例えばメタンスルホン酸及び２−ヒドロキシェタンスルホン酸が含まれる。カル ボキシ末端アミノ酸部分の塩は無毒カルボン酸塩であって、適当な無機又は有機 塩基の任意のものと形成されるものが含まれる０例示するとこれらの塩はアルカ リ金属とのもの、例えばナトリウム及びカリウムとのもの、アルカリ土類金属、 例えばカルシウム及びマグネシウム、アルミニウムを含めた１１１Ａ族の軽金属 、冑機第−級、第二級及び第三級アミンとのもの、例えばトリエチルアミンを含 めたトリアルキルアミン、プロ力イン、ジベンジルアミン、ｌ−エタナミン、Ｎ 、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジヒドロアビエチルアミン、Ｎ・（低級 ）アルキルビベリジン及び任意の池の適当なアミンとのものが含まれる。 ゛　メチルスルフィド及びメチルアミドを含有するアミノ酸は、ここに存在する ものはそれぞれ（ψ［ＣＨ２５（ＣＨａ）］）及び（ψ［ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）］ ）と命名される。ペプチド化学で用いられる慣用の命名法を使用してＡ＠　−？ 　−Ａ　＠は２つのアミノ酸Ａ８及びＡ、を連結している部分が修飾されたペプ チド結合により、例えばメチレンメチルスルフィド又はメチレンメチルアミド結 合によるものである化合物である。！１えばＡ会残基がメチレンメチルスルフィ ド又はメチレンメチルアミド結合によってＡ　ｇＬｅｕ残基に連結されたＰｈｅ であるときは、これらはそれぞれＰｈｅψ［ＣＨ２５（Ｃ）＋３）］Ｌｅｕ及び Ｐｈｅψ［ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）］Ｌｅｕと命名できる。この命名は最後から２番 目のＰｈｅＯカルボニル基がメチレンに還元され、それがそれぞれＡ、置換基の メチルスルフィド基又はメチルアミド基に結合されていることを示している。 ψが−ＣＨ２Ｓ（ＣＨ３）−基である式ｌの出発物質、即ちψＣ０ｔ２５１化合 物を製造する手順は、参照により本明細書に取り込まれるスパトラ、　Ａ、Ｆ、 及びエドワーズ、　Ｊ、Ｖ、、Ｂｉ。 ｐｏｌｙｍｅｒｓ、２５．５２２９−５２４４　（１９８６）、そしてこれも参 照によって本明細書によって取り込まれるスバトラ及びダーラク、Ｔｅｔｒａｈ ｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｒｓ　４４（３）、８２１−３３　（１９８６））か ら知られている。同様に中が−ＣＭ２Ｎ（ＣＨ３）・基である式ｌの出発物質、 即ちψ［ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）］化合物を製造する手順は＠照により本明細書に取 り込まれるササキ及びコイ、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　８．１１９−１２１　（１９８ ６）から知られている。 構造式Ａ、−ψ［：Ｃ）１２５（ＣＨ３）］−Ａ　９の修飾されたジペプチド置 換基を有する化合物の合成は反応経路１に得られる。 反応経路ｌの修飾されたジペプチドはゼネリックな化合物１及びゼネリックな化 合ｖＩＪ２として示される修飾されたアミノ酸をまず製造することによって得ら れる。 反応経路Ｉ ■ （ゼネリック化合物１）　（ゼネリック化合物２）ここでＲはＣＨ３など ゼネリク化合物ｌはＲ９９基（Ｉａ）を有するＤ−アミノ酸から出発することに よって得られるａＲｌｂｇはα−アミノ酸を有する置換基として考えられた場合 に、ｌａの所望のアミノ酸の構造を示す、Ｒ１，１，ｌＩＩ換基上に存在する反 応性基の適当な侃謹は任意付加的に選択してもよいａＲＨ［１ｉ！護に対するそ のような選択は文献に記載されており、当業者によく知られている。ゼネリック 化合物１を合成するためには、Ｄ−アミノ酸１ａはまずハロゲン化されてα−ハ ロＲ９９置換Ｍｌｂを造る。α−ブロモＲ９，置換酸１ｂは適当に水性硫酸中で 臭化カリウムを使用して形成できる。 α−八へＲＱＱ置換酸！ｂは次にメルカプタンの塩（例えばチオレートイオン） で処理することによってα−メルカプトＲＩ、１．ｖＩに変換される。α−メル カプ）Ｒａｅ酸を形成する適当な方法は、ナトリウムトリチオカーボネートとの 反応に続いて反応生成物をワークアップし、α−メルカプトＲ１９アルカン１ｉ ｉ１ｃを与えることである。 ゼネリック化合物２はＬ−α−７ミノＲ９８置換アルコール２ａから出発するこ とによって得ることが出来る。α−７ミノ基は次にこの分野でよく知られるよう に、ペプチド合成のために適当に保護される。適当な保護はジ−ｔ−ブトキシカ ーボネート（８ｏｃ）保護基によって与えられ、例えば８ｏｃ−アミノ−Ｒ，、 ＩＩＦ換アシアルコール２ｂ成し、ここでＢｏｃはＲｐに対する適当な置換基で ある。　２ｂのアルコール官能基は次にゼネリツク化合物１ｃとの縮合のために ２Ｃにおけるように適当な脱離基に活性化される。２Ｃ中に存在するトシル化（ −５Ｏ□−φ−ＣＨ，）脱離基の形成は縮合のためにゼネリック化合物ｌとの反 応のために適していることがわかった。 ゼネリック化合物３はゼネリック化合物ＩＣをゼネリック化合物２Ｃと反応させ て、スルフィドの置換とトシレート基の置き換えを生じることによって得られる 。これはゼネリック化合物１ｃをナトリウムエトキシドと反応させてメルカプト 酸のジナトリウム塩を予備形成し、そして次にメルカプト酸をゼネリック化合物 ２Ｃと反応させ、トシル基を置き換えてゼネリック化合物３のジペプチドを形成 することによって適切に行なうことができる。構造式３の化合物はここに記載さ れ、この分野で知られた方法によって任意付加的に樹脂支持体（■）と連結する こともできる。 ゼネリック化合物３は次にゼネリツク化合物４のメチルスルフィドに都合よく変 換できる。スルフィドのメチル化はいくつかのメチル化試薬で行なえる。この段 階を達成する適当な手段はゼネリツク化合物３をヨードメタンと反応させて、単 離の為の硫黄イリドを形成することである。構造式４の化合物のメチル化は任意 付加的に樹脂支持体（０）と連結することもできる。同様にジペプチド結合のメ チル化は支持体上の所望のペプチド配列の合成の前又は後に行なうことができる が、一般には所菫配列が完成されてた後に行なうのが好ましい。 構造式Ａ８−ψＣＣｌｌ２Ｎ（ＣＨ３）コーＡ９の修正されたジペプチド置換基 を有する化合物の合成は一般に反応経ｗａ２で得られる。 反応経路２ （セーネリー化合物５）　（ゼネリツク化合物６）反応経路２の修飾されたジペ プチドはまずゼネリツク化合物５及びゼネリック化合物６として示される修飾さ れたアミノ酸を製造することによって得られる。 ゼネリック化合＠５ｃのα−（テシルアミノ）及びα−（アルコキシカルボニル アミノ）アルデヒドはＮ−保護されたアミノアルコールの酸化、又はアミノ酸又 はそれらのエステル５ｂを水素化ジイソブチルアルミニウムで還元することによ って造ることができる０例えば適当な方法としてはα−（ｔ−ブトキシカルボニ ルアミノ）−アルデヒドはＲＰがＣＨ３等と定義されるときは、水素化リチウム アルミニウムによる還元により、対応するＮ−メトキシ−Ｎ・メチルカルボキサ ミドから製造できる。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドはトリエチルアミンとカ ップリグ剤ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス［ジメチルアミノホスホ ニウムへキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）の存在下てα・（ｔ−ブトキシカ ルボニルアミノ）酸をＯ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させる ことにより造ることができる。５ｂを水素化リチウムアルミニウムで還元すると 、化合物５Ｃのリチウム塩が与えられる。 化合物５（支持体樹脂に結合されていてもよい）及び化合物６は水溶液中で反応 でき、アミンとアルデヒドの間でシップ塩基を形成し、これはその後順次還元で きる。 シッフ塩基の適当な還元は水素化ホウ緊ナトリウムて（又はその誘導体で）実施 でき、ゼネリツク化合物７を形成する。化合物７の構造式はゼネリツク化合物４ はついて記載されたように適当にメチル化できる。 特定的には５Ｃの化合物は式５ｂのＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドを還元して 式５Ｃのアルデヒドを遣ることによって製造できる。 還元は水素化リチウムアルミニウム（Ｌｉ＾１■４）の使用によるなど、当業者 によって一般ζ；知られ容易に実施される任意の方法で実施できる。この還元は 約１当量のＬ１ＡＩ８４を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジエチルエーテ ル等のエーテル系溶媒等の非圧の性の溶媒中の冷却され典型的にはｒｆｆＯ℃の 式５　Ａ　ｌヒ金物の溶液に加えることによって都合よ〈実施できる０反応が実 質的に完了した後に典型的には約３０分後、反応混合物は例えば１０％硫酸水素 カリウム又は硫酸水素ナトリウムを、そして次に水を添加することにより停止さ せられる。生成物５Ｃは次に、例えばジエチルエーテル等の溶媒で水性湛合物を 抽出し、エーテル相を冷たい希塩酸水溶液で洗浄し、乾燥して溶媒除去をするこ とにより単離できる。粗生成物は例えば５５％酢酸エテル／ヘキサンで溶離する シリカゲルカラム等のカラムクロマトグラフィによって精製できる。 式５ｂのＮ−メトキシ・Ｎ・メチルアミドは通常の方法で対応するＮ−Ｂｏａ保 護酸からつくることができる。カルボニルジイミダゾールはジエチルエーテル等 のエーテル系溶媒中のＮ−Ｂｏｃ保護アミノ酸の乾燥溶液に加えられる。 反応混合物はｌＯ分〜１時閏、典型的には約１５〜２０分間攪拌される。　ＤＭ Ｆ中のＮ、Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンＨＣＩ及びジイソプロピルエチルアミ ン等の立体的に障害されたアミンが加えられ、混合物を約６時間から約２４時間 の間宜温で攪拌する。新型の化合物を次に溶媒屋発て単離し、粗精製は例えば塩 化メチレンで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって達成 できる。 式６Ｃアルデヒドを次に式６の樹脂結合アミノ酸と反応させてシフ塩基アダクト を形成する。 式中Ｒはメチルであり、ＲＡ９は式１に定義した通りであり、■は樹脂を表わす 、シップ塩基アダクトｒは次に、その場で例えば、ナトリウムシアノボロハイド ライドξこより還元され、式７の樹脂結合峰飾ジ・ペプチドを与える。 式中Ｒ−ＲＡｅ及びＲＡ９は式１に定義した通りであり、Ｏは樹脂を表わす。 式５Ｃの化合物を式６のアミノ酸と樹脂支持体上でシップ塩基形成とその後の還 元によフて、式７の修飾されたジペプチドを与えることを通じて行なわれる反応 の方法は、Ｒが水素又はメチルであるときは好まし’ｖ’　＊Ｒがメチル、エチ ル、プロピル、イソバレリル、又は同様な１〜５個の炭紫原子のアルキル置換基 、又はフェニルアルキリデンである式５の化合物を造る別の方法（方法Ｂ）は還 元的なアルキル化によって実施できる。 特定して言うと、Ｒが水素である式７の化合物は式７Ａの化合物と引続き反応に かけられ、式８の修飾されたジペプチドを生じ、ここでその後にＲ基は置換され たアルキル基に由来する（ｘｔとして表わされ、そしてアルデヒド官能基）。 その別の方法（方法Ｂ）では、まず式７Ａアルデヒドを、Ｒが水素基であり、■ が樹脂を表わす式７の樹脂結合ジペプチドと反応させる。最初に形成されたシフ 塩基アダクトを次にその場で、例えばナトリウムシアノボロハイドライトを使用 して還元し、式８０１１Ｎ結合ジペプチドを与える。に７ｂ）らＡ、までのアミ ノ酸は次に順次通常の方法で樹脂結合修飾ジペプチドに加えられる。 使用される樹脂支持体はポリペプチドの固相製造に於いてこの分野で慣用的に用 いられている任意の適当な樹脂であり得、好ましくは０．５〜約３％のジビニル ベンゼンで架橋されているポリスチレンてあり、これはクロロメチル化又はヒド ロキシメチル化のいずれかがなされており、最初に導入されたα−保護アミノ酸 とエステル形　、成をするための位置が提供される。 ヒドロキシメチル樹脂の例はボダンスキー等、ＣｈｅＩＩ。 １ｎｃ１．　（ロンドン）３８、＋５９７−９８　（１９６６）に記載されても ）る。 クロロメチル化樹脂はバイオラッドラボラトリーズ、カリフォルニア州すッチモ ンドから市販されており、そのような樹脂の製造はステワード及びヤング「ソリ ・ンドフ工−ズベブチドシンセシス　５ｏｌｉｄ　Ｐｈａｓｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ 　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ」（フリーマンアンドカンパニー、サンフランシスコ　１ ９６９）第−章、１〜６頁に記載されている。保護されたアミノ酸はギシン、Ｈ ｅ１ｖ、　Ｃｈｅｗ、　Ａｃｔａ、　５６．１４７６（１９７３）の手順によっ て樹脂に結合できる。多くの樹脂結合保護アミノ酸が市販されている１例として 本発明のカルボキシ末端がＴｈｒ残基であるポリペプチドを造るためには、ベン ジル１ヒされヒドロキシメチル化されたフェニルアセトアミドメチル（ＰＡＭ） 樹脂に結合した第三ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保！！Ｔｈｒｆｔ使用で き、そしてこれは市販されている。 ペプチド合成 本発明の式１のペプチド類は、当業者に容易に知られる種々の手順によってつく る゛ことができる。このような手順は固相逐次及びブロック合成、遺伝子クロー ニング、及びそれらの技術の組合せを包含している。固相逐次手順は、自動化ペ プチド合成機の使用などの確立された自動化法を用いて実施できる０式１のペプ チドは、アミノ酸間のメチレンメチルスルフィド又はメチレンメチルアミドのい ずれかの架橋を含有するｌ！ｉ！護されたジペプチドから始まる樹脂上で合成さ れるもので、そのＣ末端アミノ酸はメチルベンズヒドリルアミン樹脂に結合され ている０式２のへブチドは後で伸張するためにメチルベンズヒドリルアミン樹脂 に結合されたカルボキシ末端アミノ酸を伝統的に有する。ペプチド配列の伸長は 、橿準的な方法、メーカーの方法、及び当業者に知られた方法を用いて行なわれ た。ペプチド鎖の伸張は結合されたアミノ酸によるものは、アミノ酸のし及びＤ 異性体の両方について知られている。 配列カップリングの終了後、Ｂｏｃ保護基はその場に残されるか、又は除去され 、Ｎ−末端アミノ基がこの分野で知られた方法でアルキル化又はアシル化される 。新型のＮ−末端が形成された後、次に保護された基の除去と樹脂からのペプチ ドの離脱は、この分野で知られるフッ化水素溶液を用いて達成された。 一ポリペプチド配列へ導入される各アミノ酸に使用されるα−７ミノ保護基は、 この技術で知られた任意のこのような保護基でありうる。考えられるα−アミノ 保護基のｌＩｌ！類としては、（１）アシル型保護基、例えばホルミル、トリフ ルオロアセチル、フタリル、トルエンスルホニル（トシル）、ベンゼンスルホニ ル、ニトロ・フェニルスルフェニル、トリチルスルフェニル、Ｏ−ニトロフェノ キシアセチル、及びα−クロロブチリル：（２）芳香族ウレタン型保護基、例え ばベンジロキシカルボニル及び置換ベンジロキシカルボニル、例えばｐ−クロロ ベンジロキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジロキシカルボニル、ｐ−ブロモベン ジロキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジロキシカルボニル、１・（ｐ−ビフェ ニリル）・ｌ−メチルエトキシカルボニル、α−ジメチル−３，５−ジメトキシ ベンジロキシカルボニル及びベンズヒドロキシカルボニル：（３）脂肪族ウレタ ン保護基、例えば第三ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキ シカルボニル、イソプロビロキシカルボニル、エトキシカルボニル及びアリロキ シカルボニル；（４）シクロアルキルウレタン型保護基、例えばシクロベンチロ キシカルボニル、アダマンチロキシカルボニル、及びシクロへキシロキシカルボ ニル：（５）フェニルチオカルボニルのようなチオウレタン！！１１３！Ｄ！基 ：（６））リフェニルメチル（トリチル）とベンジルのようなアルキル型保護基 ：及び（７）トリメチルシランのようなトリアルキルシラン基がある。好ましい α−アミノ保護基は第三ブチロキシカルボニル（Ｂｏａ）である。 固相ペプチド合成の技術に知られているように、アミノ酸類の多くは連鎖生成中 に保護を必要とするような官能基をもっている。適当な保護基の使用と選定は、 保護しようとするアミノ酸と、ペプチド上の他の保護アミノ酸残基の存在に依存 する。このような側鎖保護基の選択には、α−アミノ部分の保護基の開裂中に除 去されないものでなくてなならないということが必要とされる０例えば、リジン に適した側鎖保護基はベンジロキシカルボニル及び置換ベンジロキシカルボニル ［この置換基はハロ（例えばクロロ、ブロモ、フルオロ）及びニトロがら選ばれ るコ（例えば２−クロロベンジロキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジロキシカル ボニル、３．４−ジクロロベンジロキシカルボニル）、トシル、ｔ・アミロキシ カルボニル、ｔ〜ブチロキシカルボニル、及びジイソプロピルメトキシカルボニ ルである。スレオニンとセリンのアルコール性ヒドロキシル基はアセチル、ベン ゾイル、第三ブチル、トリチル、ベンジル、２．６−ジクロロベンジル又はベン ジロキシカルボニル基て保護できる。好ましい保護基はベンジルである。各々の ペプチドに対する適当な保護基の選択及び使用は当業者の能力の範囲内のことで ある。 適当なカップリング試薬の選択は、この技術の範囲内にある。添加アミノ酸がＧ ｌｎ、　Ａｓｎ又はＡｒｇの場合の特に適したカップリング試薬は、Ｎ、Ｎ’− ジイソプロピルカルボジイミドと１−ヒトＣキシ・ベンゾトリアゾールである。 これらの試薬の使用はニトリル及びラクタムの形成を予防する。その他のカップ リング剤は（１）カルボジイミド（例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ イミドとＮ−エチル−Ｎ′−（γ・ジメチルアミツブａビルカルボジイミド）； （２）シアナミド類（例えばＮ、Ｎ’・ジベンジルシアナミド）；（３）ケテン イミン顕；　（４）イソキサゾリウム塩（例えばＮ−エチル−５−フェニル−イ ソキサゾリウム−３′−スルホネート）；（５）環中に１４個の窒素を含有する 芳香枝性て単環の窒素含有複素環式アミＦ顕、例えばイミダゾリド類、ピラゾリ ド類及び１．２．４−トリアゾリド類（有用な特定的な複葉環式アミド類はＮ、 Ｎ’−カルボニルジイミダゾールとＮ、Ｎ′−カルボニル−ジー１．２．４−　 トリアゾールを包含する）：（６）アルコキシル化アセチレン（！１えばエトキ シアセチレン）：（７）アミノ酸のカルボキシル部分と混合無水物を形成する試 薬く例えばエチルクロロフォルメートとイソブチルクロロフォルメート）又はカ ップリングしようとするアミノ酸の対称無水物く例えばＢｏｃ−Ａｌａ−０−Ａ ｌａ−Ｂｏｃ）　；及び（８）一つの環窒素上に１個のヒトミキシ基をもフたｉ ！票含有複葉環式化合物類（ｆｇ４えばＮ・ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒド ロキシフタルイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、及Ｕ（９）ジフ ェニルホスホリルアジドである。その他の活性化試薬と、ペプチドのカップリン グにおけるそれらの使用は、カブール（（ａｐｏｏｒ）、Ｊ、　Ｐｈａｒａ、　 Ｓｃｉ、５９＠　ｆ−２７頁（１９７０年）に記載されている。出願人らは、Ａ ｒｇ、Ａｓｎ及びＣ１ｎを除き、すべてのアミノ酸に対するカップリング試薬と して、対称的無水物の使用を好ましいと考える。 各々のＯｉ！謹アミノ酸又はアミノｒＩｌ記列は、４＠過剰量て固相反応器に導 入され、ジメチルホルムアミド：塩化メチレン（１：ｌ）又ζよジメチルホルム アミドのみ、又は好ましくは塩化メチレンのみの媒体中でカップリングが行なわ れる。不完全なカップリングが起こる場合は、α−アミノ保護基の除去前に、固 相反応器中で次のアミノ酸のカップリングに先立って、カップリング手順を繰り 返す、各合成段階でのカップリング反応の成功は、イー・カイザー（ε、にａｉ ｓｅｒ）ら、Ａｎａｌｙｔ、　８ｉｏｃｈｅ＊、３４巻５９５頁（１９７０年） に記載されたとおりに、ニンヒドリン反応によって監視される。 α−アミノ保護アミノ酸の樹脂支持体へのカップリングに続いて、保護基は塩化 メチしン中のトリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸のみ、又はジオキサン中のＭ ＣＩを使用す蚤など、任意適当な手順を用いて除去される。脱保護は０℃と室温 の閏の温度で実施される。その池の標準的な開裂試薬と、特定的なα−アミノ保 護基の除去条件を使用できる。α−７ミノ蓬謹基の除去後、その他の７ミノｆｆ ｌ謹されたアミノ酸類は所望の順序で段階的に結合される。その代わりに、樹脂 支持されたアミノ酸配列とのカップリングに先立って、溶液法によって複数のア ミノ酸基を結合できろ。 所望のアミノ酸配列が得られた後、ペプチドは樹脂から除去される。これは樹脂 結合ポリペプチドをジクロロメタン（０１’：Ｍ）中のアミノ酸アルコール及び 酢酸で処理するなど加水分解によって１テなうことができる。保護基はこの技術 で周知の手順によって除去できる。典型的には、保護基の除去はペプチド鎖合成 が完了してから行なわれるが、保護基はその池の任意適当な時に除去できる。 ペプチド精製は、主に分離用逆相高性能液体クロマトグラフィ及び当業者に知ら れた手法によって達成される。 本発明のペプチド誘導体がボンベシンのアゴニスト又は拮抗剤として作用する能 力は、ブック等の５ｃｉｅｎｃｅ　２２６：　９８７−９８９．１９８４の方法 を使用して、鴫乳類のボンベシン／ＧＲＰレセプターに対し、そのようなペプチ ドが放射性ヨウ素化されたボンベシン／ＧＲＰと競争する能力によって、及びブ リストウ等、３ｒｉｊｉ６１１．１．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。 ９０：　２１１−２１．１９８７の方法を使用して、そのような化合物がボンベ シンで誘発されるホスファチジルイノシトールの代謝回転速度を刺激する能力に よって実証できる。 治療的用途 消化の刺激／抑制 ボンベシン類似体が消化を刺激する特定の薬類学的効果は全身的注射によって刺 激された０例えばボンベシン類似体を静脈内注射すると胃酸の分泌を刺激できる ［ウオルシュ、ｊｏ、Ａｎｎｕ、　Ｒｅｖ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　５０．４０− ６３、（１９８Ｂ）に於いて調べられているコ、ボンベシンベブチドの末梢及び 中枢の投与の両方が胃をからにすることを遅らせる一方、試験管内で胃腸の平滑 筋を刺激する。また、例えばボンベシンの外部からの投与が、単離された血管潅 流ラットの胃の中のガストリンとソマトスタチンの両方の放出を誘発する。同様 にモルモットの洞（ａｎｔｒｕｍ）縦方向筋肉片は自発的な収縮の頻度を直接刺 激し、そして結腸の粘膜筋の収縮を指示する。しかしながらこれらの効果はそれ らの投与が脳又はを髄に対する投与であるならば、起きないかもしれないことに 注意すべきである。そのペプチドを消化を刺激／抑制するために出願人が使用す るのは、従ってこれらの効果が消化の必要なメカニズムと一致するとき、そして 末端の投与と一致するときに有用である（即ち脳又はを髄に注射されない）。 消化性潰瘍疾患の自然な経過は、反復する悪化と鎮静である。このため、潰瘍性 疾芝は慢性病として処置されるへきである。消化性（食道、胃、及び−二指！Ｉ ）潰瘍は、酸とペプシンに露出される胃腸管の区域に生ずる。 ボンベシンレセプターである本発明化合物類は、胃腸及び／又は膵臓の潰瘍を処 置するのに有用であり、また膵臓及び／又は胃から生ずるその結果の過剰な分泌 、特に塩酸とペプシンの過剰分泌に対して有効である。このようなものとして、 本発明化合物類は消化性潰瘍を処置するための適当な介入剤として役立つ。 成長の刺激／抑制 ボンベシンの細胞表面レセプターへの結合は、幾つかの組織に於ける細胞の有糸 万裂生殖応答を刺激する。ボンベシンペプチドが有糸分裂発生剤として機能でき ることについての最初の実証はスイス３Ｔ３ねずみ胚！！維芽細胞に対して実証 された。［ロゼンガート及びシンネット−スミス、Ｂ８ＲＣ１４０，３７９−３ ８５（１９８３）］　、レプレサ［レブレサ　Ｊ、Ｊ、、等　Ｄｅｖｅｌｏｐｍ ｅｎｔ　１０２．８７−９６　（（９ＢＢ”）１による後の研究でボンベシンが 細胞分裂、及び成長が拘束された目の嚢胞の発達を再活性化できることが示され た。同様のクローナル成長速度における増加及びコロニー形成効率がウィリー等 、１９８４によってＧＲＰとＧＲＰ類似体に対しＩＩ瀾された［ウィリー、Ｊ、 Ｃ，、等、Ｅｘｐ、　Ｃｅ１ｌ　Ｒｅｓ　１５３．２４５−２４８　（１９８４ ）］　、幾つかのグループが幾つかの大小細胞肺癌細胞系統に於いて、ボンベシ ン／　ＧＲＰに対する高Ｍ和性レセプターの存在をｌＩ測し、そしてボンベシン が培地に加えられたペプチドと共にチミジン取込の水準を高めることが出来たこ とを観瀾している［ウニバー等、Ｊ、Ｃｌ１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ　７５．３０６ −３０９　（１９８５）：カーネー等、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　４７．８２１ −８２５、（＋９８７）を参ＨＥ　、Ｈの胃の洞粘膜中のガストリン細胞に対す る測定可能な影響が［レヒ等、　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、　８４． ９１４−９１９　（１９８３）］によってホンヘシンの投与二二続いて認められ た。、１てシベシンの慢性的処置はまた、投与に依存する膵ＩＩ細胞の肥大を誘 発することが示された（ロステ等、＋９８５ａ　）　、成長を刺激するためにペ プチドを出願人が使用することは、従ってこれらの効果が成長の必要なメカニズ ムと一致するとき、そして末梢投与で見られろ効果と一致するときに有用である 。 がん療法へのボンへシン拮抗剤の使用；よ、小ａｍ肺癌（５ＣＬＣ）及び前立腺 がんのｆｉｌｌと、そのｌｔｉ！種々のがん症状の予防に対して示唆される。こ の分野の経験者は、がん療法を必要とする状況を容易に認識できる。 本明細嘗て使用される用語のｒｏｌＫ組織」とは、良性及び悪性の１１１１１又 は新生物を意味し、メラノーマ、リンパ腫、白血病、及び肉腫を包含する。Ｉｌ 瘍絹縁の例示的な例は、悪性メラノーマと薗状息肉症のような皮膚！１１１；白 血病、例えば急性リンパ芽球性白血病、息性骨Ｍ球性白血病、又は慢性骨髄球性 白血病のような血液性Ｉｌ瘍；ホジキン病やＩＡ注リンパ腫のようなリンパＩｌ ：卵巣及び子宮腫瘍のような婦人科の＋ｍ瘍；前立腺、傍胱、又は寒気の腫瘍の ような泌尿器系の腫瘍；軟Ｍ１１１肉踵、骨性又は非骨性肉履、乳房の腫瘍；下 垂体、甲状腺、及び副腎皮質の腫瘍；食道、胃、膳、結腸のＩｌｌ瘍のような胃 腸管の腫瘍；膵臓と肝臓の腫瘍；喉頭乳頭踵及び肺腫瘍を包含する。 用語「成長を抑制する」及びがん処置の考え方は、混血動物の急速に増殖する腫 瘍の成長と転移を鈍（ヒ、中断、抑制、又は体止させることを意味する。温血動 物の処置は、ＩＩ腫瘍胞が必ず破壊されるか、或いは全面的に排除されるという 意味での腫瘍の「冶癒」を一般に提供するものではないことが理解されよう。 治療的投与 本発明のペプチド誘導体の患者の処置に使用する時の適当な投与量は、１日当た り患者の体重に８当たり０．２１℃ｇ八ｇないし２５０　ｍｇ／ｋｇであるが、 特定の患者及び選択されるペプチド誘導体を含めた池の要因によって変わる。特 定の患者に適した投与量は、容易に決定できる。典型的には、投与量当たり活性 化合物５−１００　ｍｇで、−日１４回投与されるのが好ましい、必要な本発明 のペプチドの量は、当業者に容易に決定できる。 本明細嘗て使用される用語の「患者」とは、ヒトを含めた霊長類、羊、馬、牛、 豚、犬、猫、ラット、及びハツカネズミのような鴫乳類を意味するものとして扱 われる。 ペプチド誘導体類の幾つかは経口投与後、腿を通過して生き残ることもあるが、 出願人らは非経口投与、例えば皮下、静脈内、筋肉内又は腹膜内：デボ−注射に よる投与；移植製剤；又は鼻、のど、気管などの粘膜へ、例えば本発明のペプチ ド誘導体を含有するアエロゾル缶で、スプレー又は乾燥粉末型としての適用が好 ましいと考える。 非経口投与には、（ヒ合物類は製薬担体を伴った生理学的に受入れられる希釈剤 中の（ヒ合物の溶液又は！！！濁液の注射可能な適量投与物として投与でき、製 薬担体は、表面活性剤その他の製薬上受は入れられる助剤の添加を伴って、又は 陣っていない水や油類のような滅菌液体でありうる。これらの製剤に使用できる 油類の例は、石油、動植物、又は合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油、及 び鉱油である。概して、水、食塩水、デキストロース水溶液、及び間違する糖溶 液、エタノール及びプロピレングリコールやポリエチレングリコールのようなグ リコール類が、特に注ａ１液用に好ましい液体担体である。 薬理学的に有用な試薬として式１の化合物は所望の効果を達成する為に処置され ろ患者に対し種々の方法で投与でき、かくして化合物は単独で、又は互に組合せ て投与でき、又は化合物類は投与できる。特定して言うと、式１の化合物は、癌 の治療法に於いて標準の放射線学的及び又は化学的な処置と組合せて有用であり 得、それによりこの分野の既存の放射線学的又は化学的な処置の有効性を化合物 が増加すると期待されている０本明細書で使用する式１の化合物の投与に間違し て使用される「連係投与」という用語は、序者がそのような処置を医学的に決定 される通りに必要としている時間にそのような化合物を投与することを意味する 。 実施例 この実施例は次の非限定的実施例により説明される。 実施例１ へｊ二刺工」−盈Ｑ諷ユと巳Δ」謬−Ｌ」二と９」ξ虞２−メルカプトー４−メ チルペンタン酸（化合９ｐＩＪｌ）４００１０２．５８　Ｈ２Ｓ０ａ中のローロ イソン（３ｇ）及び臭化カリウム（１１４ｇ）の溶液を一５℃に水塩浴中で冷却 したｍ　ＮａＮ１）２　（７０ｍ１の水中の３０ｇ、０〜５０°Ｃ）の冷たい溶 液を攪拌しながら滴下した０反応を〜】４時間室温で進行させた。 反応を次に７５１部分のエーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を無水硫酸ナ トリウム上で乾燥した。溶液を濾過しエーテルを蒸発させた。生じる透明な油２ −ブロモー４−メチルーペンタン酸（マーチン及びグレコ、（＋９６８）　Ｊ、 　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　３３．１２７５−１２７６）　（１８ｇ）を０℃て攪 拌しながら３３％のナトリウムトリチオカーボネートの２５０１の溶液に対し加 えた０反応を４８時間攪拌し、次にＩＯＮ　Ｈ２ＳＯ４の慎重な添加て０℃で酸 性にした。酸性にされた溶液を次に７５−１部分のエーテルで３回抽出した。エ ーテル抽出物を無水硫酸ナトリウ二上で＄２燥し、その後エーテルを真空で除去 した。生じる黄色がかった油（１７ｇ）を真空蒸留した。！好収量は（５）−２ −メルカプト−４−メチルペンタン酸、１５．３ｇであった。沸点９２〜９３　 （０，７５＋＋ｍＨｇ）　、　［α］ｏ２５＝　−２３，２（ｃｌ、ＭｅＯＨ） 　。 （Ｓ）−（第三ブトキシカルボニル）−２−アミノ−３−フェニル−プロパニル −ｐ−トルエンヌルホネート（化合物２）表題化合物に対する出発物質は（５１ （第三ブトキシカルボニルンー２−アミノ−３−フェニル−プロパツール（Ｌ− フェニルーアラニノール（シグマ）とジー第三ブチルジカーボネートから！１造 、４．５．、０．０１７９モルンから合成した。出発試薬を次に無水条件下で２ ０１のピリジンに加え、乾燥氷／アセトン浴中て一４０’Ｃに冷却した０次に混 合物に塩化トシルを加えた（　６．９ｇ、３．６＠５ｏｌ）　＊反応混合物を次 に４℃で走らせた。塩１ヒピリジニウムの沈殿の冨積を除去するために努力はな にもしなかった０反応の停止後、ピリジンを真空で除去し、そして生じろ固体を エーテル中で抽出した。エーテル抽出物を漸水ＷＡ＊ナトリウム上で乾燥し、ｔ １遅し・、エーテルを真空で除去したａ　１０．５Ｈの油を生じた。生成物の結 晶をｉ￥酸エチルとヘキサン中の油を沈殿させることから得た。白色面木９．０ ．ｇを生じた。 融点１０９〜１１０℃。 Ωｌ」玉Σ］Ｌ旦１１ＬムニＬ土二二友至」笠三」ニヱ加■ヨじ工１ｕ璧ｕ−０ ）１　（化合物３） ナトリウムエトキンドの０．４３門溶１ｆｆ（Ｊ液Ａ）を新しく切出したナトリ ウムと無水エタノールで遣った。化合＃！Ｉ　１　、　Ｅｌ　チ（５）−２−メ ルｊ’）　７　）−４−メチＪＬ−ヘン９　：／　１ｉｅ（２５６１中０．７２ ｇ）のエーテル溶液（溶液Ｂ）ｔｔ造った。溶液Ａの１３．５ｓｌｌｌ量を窒禦 雰囲気下でｉ液Ｂの１５１にゆっくりと加えた。溶液を５分間攪拌し、そしてエ タノールを真空で除去し、そして白色固体を繰返し乾燥するまでヘンゼンと共に 蒸発させた。メルカプトロイシンの生じるナトリウム塩を〜１■１のジメチルス ルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解し、これに２１のＤＭＳＯ中に溶解した１、５ ８ｇの化合物２を加え、そして−夜攪拌した０反応混合物を１７５１の蒸留水と 一緒にし、２０１部分のエーテルで３回抽出し、次に０℃で攪拌しながら５Ｎ　 ）ＩｃＩで酸性にした。水溶液を酢酸エチルで３回再抽出した。抽出物を飽和Ｎ ａＣＩ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして酢酸エチルを 真空で除去し、１．０５ｇの透明な油を生じた。これを酢酸エチルとヘキサンか ら再結晶１ヒし、白色固体を生じた（０．８３ｇ）　、（融点１１０〜１１１） 　、（［αコ２Ｓ＝５２．５（ＣＯ，８８＋、ＭｅｏＨ））。 （Ｓ）−（Ｓ）−第三ブチルオキシ力ルボニルーＰｈｅψ［ＣＨ幻ＬｅＵ−樹脂 （イ合物４） 面相ペプチド合成中で使用される樹脂は、Ｃ末端アミノ酸残基のαカルボキシル 基が樹脂マトリ・ンクスζこ共有結合するように造られる。多くの支持用樹脂６ ＜この分野で知られているが、ペプチド合成は一般に不溶性の樹脂支持体上で、 一般にはスチレン−１％−ジビニ／Ｌベンセン重合体と共に反応容器中で一般に 実施される。カルボキシ末端アミノ酸はしばしば特別な有機リンカー一二よって 樹脂に結合されるが、樹脂への直接の結合はこの分野でよく知られている０例え ば適当な有機リンカ−を有する樹脂は４−（オキシメチル）フェニルアセトアミ ドメチル（ＰＡＭ）樹脂、又はｐ−ベンジルオキシベンジルアルコール（ＭＡＮ Ｇ）樹脂である。 化合ｓ３はアセトニトリル／ジメチルアセトアミド中のヒドロキシベンゾトリア ゾール及びアセトニトリル中のジクロロへキシルカルボジイミドで（活性エステ ルに変換されている）化合物３を活性化することによりメチル・＼ンズヒドラミ ン樹脂に結合された。 Ｐｈｅ　ψ　Ｃ）ｌ　Ｓコしｅｕ　リ　ト　リ　ン　（１ヒ　合ｖＩＪ５）指定 されたアミノ酸配列の伸張のための固相ペプチド合成は、標準の方法、製造業者 の方法、及び当業者に知られた方法を使用するアブライドバイオシンセシスベブ チドシンセサイザー上で実施された。 完成した樹脂結合ペプチドを０℃でアニソール（エタンジチオール）の存在下で １時間弗化水葉を用いて樹脂から解裂した。　ＨＦの除去に統いて樹脂を攪拌し 、モしてジエチルエーテル（２Ｘ　３０ｉ＋Ｉ）で抽出し、そして３０％酢酸で 抽出した。凍結乾燥によって粗生成物を与えた。生成物の一部を、移動相勾配溶 離（アセトニトリル勾配；アセトニトリルと水中の０．１％ＴＦＡのレザボアか ら確立されたもの）を用いて、Ｃ１８ダイナマックスカラムを有する分離用逆相 高性能液体クロマトグラフィー上で精製したａｋ２１ａで化合物の吸光度をモニ ターしながら主要なピークのフラクションを集めた。 Ｐｈｅ　＋＋　（＋：）ｌＳ（＋−，Ｈ）］Ｌｅｕ　：ＩＪ　）　ＩＪ　＞立

【 ｉユ旦上［Ｐｈｅ＠ψＣＣＨ２５）］Ｌｅｕ９コリトリン（５ｍｇ）の試料をヨ ードメタン５１中で１時間攪拌し、そしてヨウトメタンを蒸発て除去し・、硫黄 イリドを与えた。生しろ生成物を、移動相勾配（１５分間４０１／分でア七トニ トリル勾配５〜１５％；アセトニトリルと水中の０．１％　ＴＦＡのレザボアｂ ）ら確立された）を用いて、Ｃ１Ｂダイナマ・フクスカラムを有する分離用逆相 高性能１ｆｆＫクロマトグラフイ上でざら・−二精製した。 実施例２ 江ゴｊ」ゴ」」」」ゴユ」ユ佳」コ」ニーＬムムＬ之Ｎ−メチルアミド：化合物 （７） トリエチルアミン（１０ｍ１）をジクロロメタン中のＢｏｃ−ロイシンの攪拌溶 液に加えた６次にｌｌｌ＋欠カルボニルジイミダゾール キシアミン （　ｌｌｍｍｏｌ）　ｊｔ　加えた．反ｒ５　ａ　ＴＬＣ　テモニ９　−　Ｌ／ 、１時間以内で完了することがわかった．混合物をジクロロメタン（２５（］＋ ＋）で希釈し、連続してＩ　Ｎ　）ＩｃＩ及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し た．有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて所望生成物（９． ０−一０１収量）を得た。 辻ユニ土ムムム妊ロユ差上二二土ム辷２０」」物（８） 水素化リチウムアルミニウム（２．５当量）を化合物（７）の攪拌溶液に加えた ．還元は１５〜２０分内に完了した。混合物を水中の硫酸水素カリウム溶液で加 水分解した。エーテルを加え、水相を分離し抽出した．有ＩＩＮを一緒にし、Ｉ Ｎ）ＩｃＩ飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し・、そして 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を蒸発させて所望生成物を残した。 ［Ｐｈｅ　［ＣＨ，Ｎ（Ｃ）Ｉ　）コＬｅｕ］リドリン（化合物９）化合物（８ ）をＮａＢＨ３ＣＮ　（　２５当ｉｔ）を使用してＤＭＦ中の１％酢酸中のＴＦ Ａ−Ｈ−ロイレニル−ｐ−メチルアミン樹脂（１％架橋）と３時間反応させた． 反応はカイザー試験に基づいて完了したことがわかった。 アミノ散配列の伸張の為の固相ペプチド合成は、アプライドバイオシステムズベ ブチドセンセサイザー上で、標準の方法、製造業者の方法、当業者に知られた方 法を使用して実施された。 この方法で得られたペプチドはＦＡＲ−ＭＳにより所望の分子イオンビークを与 え、そして所望ペプチドに従うアミノ酸分析を有していた．この方法で述べられ た性質を有する次のペプチドが造られた。 （ｌＤ＃９）　ｐＧＩｕ　Ｇｌｎ　Ｔｒｐ　Ａｌａ　Ｖａｌ　Ｇｌｙ　Ｈｉｓ　 Ｐｈｅψ［ＣＨ２Ｓ（Ｃ１１３）コＬｅｕーＮＨ２分子量　１０８４（１０８８ ）　ｐＧｌｕ　Ｇｉｎ　Ｔｒｐ　Ａｌａ　Ｖａｔ　Ｇｌｙ　Ｈｉｓ　Ｐｈｅψ［ （１２Ｎ（ＣＨ３）］Ｌｅｕ−ＮＨ２ 分子量１０６６　ＦＩＢ−ＭＳ　（ＭＨ”）　１０５７　ｔｅ６０％／＜ブチド 含量 実１１ ヨウ雪化ＧＲＦ’によって実証されろボ）ベシンレ七ブタ−への結合 １又はそれ以上のマウスからの膵臓をプールし、モして１２０ｍＭ　ＮａＣｌ、 ５μＭＫＣＩ、１　ｍＭ　ＥＤＴＡ及び蛋白分解酵素阻害剤（１μ８／１アプロ チニン、ロイ・＼ブチン、ペプスタチン：４μｇｌ■１のパントラシ〉、アンチ パイン、・＼スタチン；１００μＭ　ＰＭＳＦ）を含有している５０ｍＭ　ＨＥ ＰＥＳ（９Ｎ？。 ４）中で４℃でホモジナイズし、そして１５分間３７．５００ｘｇで遠心分離し た。ベレットを１０■Ｍ　ＥＤＴＡ、　３００ｍＭにＣ１及び蛋白分解酵素阻害 剤を含有している５０■Ｍ　ＨＥＰＥＳ　（＋））１７゜４）中に再懸濁し、そ し・て次に４でて３０分間培養した。 ！！ｊ濁液を上記のように遠心分離し、そして・＼し・アトｆｔ８μ８／１チオ ルフフン及び蛋白分解酵素阻害剤を含有している５０ｗＭ　ＨＥＰＥＳ　（ｐＨ ７，４）中で２回洗浄し、そして再度遠心分離した０組織を次に培ＩＩ緩衝液（ ４１ｇ膵臓当り１繻ｌ）中に再懸濁し、そして室温で１５分間培養し、次（二５ ０μｍを検定を開始するために各試験管に加えた。検定試験管は、５０ｍＭ　Ｈ ＥＰＥＳ　（ｐＨ７，４）　、０．５％ＢＳＡ、蛋白分解酵素阻害剤、２ｍＭＭ 口Ｃ１２，８μｇｅｍ　ｌチオールファン、１μ阿ソマトスタチンからなる培ｍ ａｗ液、及び種々の濃度の１２６１・ＧＲＰ、及び必要とされるペプチド類を、 ５００μｍの最終容量中に含有していた。二の検定は室温で９０分１平衡に進行 するようにさせた。この時閉の後、各試験管の内容物を０．１％ポリエチレンイ ミンで予備浸漬したワットマンＣＦ／Ｂフィルター上で迅速に濾過し、そしてフ ィルターを迅速に３回氷冷５（１ｗＭ　ＨＥＰＥＳ　（ｐＨ７，４）で洗浄し・ た。 フィルターに結合した。放射能活性をガンマ−計数管中で計量した。試験化合物 又は標準によるヨウ素化ＧＲＰ結合の競争はペプチドの非存在下に於ける１２ｇ ＋−ＧＲＰ結合の％として表現した。親和性と最大結合をＬＩＧＡＮ［）　（バ イオソフト、英国ケンブリッジ）で計算した（ｒＩ！ｉＩ及び図２）実施例５ ホスファチジルイノシトール代謝回転速度により実証されるボンベシンレセプタ ーに対する類似体の効果マウスからの膵臓を組織チョッパーで３５０μ園にチョ ップしプールした。チョップした組織を酸素化クレブスーヘペス（にｒｅｂｓ− Ｈｅｐｅｓ）で２回洗浄し、次に３７℃の酸素化されたクレプスーヘベスｉｉ液 中で３０分間培養したが、１５分後、新鮮な緩衝液とした。組織を次に３７℃で １時間２００μＣｉの［３Ｈ］イノシトールを含有するこのｌｌＩ衝液中で培養 したｍＭｌ織を次に２回洗浄し、酸素化クレブスーヘペス（１０ｍＭ　Ｌｉ’″ 含有）中でさらに３０分間３７℃で培養したが、１５分後新たな緩衝液に変えた ０組織の固まりの一部（検定試験管あたりおよそ１０ｍｇ）を、次に、蛋白分解 酵素阻害剤（４０μｓ／ｍ　Ｉバシトラシン、４μ８７１１０イペブチン、４μ ｓ／ｍｌキ％ス９チン、８７１ｇ／ｍｌチｔルア　７ン）　、　０．１：ＢＳＡ 、及び０．１〜ｌＯμｉペプチドを最終審ｊ１２５０μｍ中に有する、Ｌビ緩衝 液中に入れた。室温で６０分後、ホスファチジルイノシトール代謝回転を９４０ ｇ１クロロホルム：メタノール（１：２）の添加に続き、３１Ｏμｍクロロホル ム、続いて３１０μｍ水の添加によって停止させた。各試験管を次に５秒間渦巻 かせ、次に２５００Ｘ　ｇで１０分間遠心分離し、相を分離した。５０μｌの下 層（クロロホルム）を各試験管から抜出し、計数バイヤル中に入れ、乾燥し、蛍 光流体中で計数した。　９００μｍの上層（水性）を次に２．１１の水と混合し 、　０．５ａ＋ｌバイオラッドＡＧ−ＩＸ８（ホルメート）イオン交換カラム上 に装填した。カラム上の物質を、１）１０ａ＋１の水、２）５１の５ｍＭジナト リウムテトラボレート／６０＋Ｍナトリウムフオルメー）　、　３）０．１　Ｍ 蟻酸中の１Ｍ蟻酸アンモニウム１０１の＠字で洗浄し・た、？！！Ｌ終（第三） 洗液を集め、そして１繻ｌを１４１のバイオセーフ（Ｂｉｏ−５ａｆｅ）蛍光剤 と混合し計数し・た、これらの計数（イノシトールホスフェート合計）の対応す る有機相計数（組織に取込まれたイノシトール）の比を次二二各試料について計 算した。試験化合物及び／又は標準の存在下に於ける比を次に、対照の試験管（ 即ち刺激拮抗剤がないもの）に対する比と比較した。ホスファチジルイノシトー ル代謝回転を刺激する試験化合物の能力はコンピュータープログラムの助けて測 定できた。 図の説明 図１は１２５１・ＧＰＲが鼠の膵臓膜上の単一のクラスの場所−−ボンベシン／ 　ＧＲＰレセプターに結合することを説明してる（実施例１　）　、　２５〜１ ６００ｐＭ”’ｌ−＋；ＰＲの結合を３重に検定し、次にＬＩＧＡＮＤで分析し プロットした。これらのデーターの最良のコンピューター適合は試料当り１９ｐ Ｍレセプターであり（膜蛋白質ＩＩｇ当り〜１００ｆｓ＋ｏｌし七ブタ−）にｄ は４７　ｐＭである。横軸（Ｘ軸）はレセプターに結合した１２Ｊ−ＧＰＲの１ 度を示す、縦軸（ｙ軸）は自由である（結合していない）　１２Ｊ−ＧＰＲの濃 度て割ったレセプターに結合し・た１２Ｊ−ＧＰＲの濃度を示す、直線は単一の クラスの場所を表わしている。即ちｔ２ｓｌ−１；ＰＲが同じ親和性でそのレセ プターの各々に結合する＊　２２５−３２００ｐ　１２Ｊ−ＧＰＲ又はＩＯｐＭ 　１２’ＬＧＰＲ±８８−５００ｐ　ＧＲＰｔｔ使用する池の実験も同様のＫｄ を示す、これはボンベシン／　ＧＲＰに対するレセプターへの結合が！２Ｊ−Ｇ ＰＲ及び鼠膵臓膜て測定出来ることを示している。 図２は、ボン・＼シン類似体が、鼠の膵臓膜（実施例１）への１２８１−ＧＰＲ の結合に対し競争する能力がこれらのペプチドにあることによって実証されるよ うに、ＧＲＰレセプターに結合する能力があることを説明する。横軸（Ｘ軸）は 処置されるアゴニストの濃度の対数を示す、縦軸（ｙ軸）は最大の１２Ｊ−ＧＰ Ｒ結合（ペプチド存在せず）のバーセントとして測定される、各試験されるペプ チドに対する観測される結合を示す、リドリン（Δ）の結合は４０９Ｍ１２８１ −ＧＰＲの存在下で示される濃度に於いて３重に検定された。リドリン結合はに ｄ＝　Ｏ，ＩｎＭて単一クラスの場所に最もよくフィツトする。　（Ｐｈｅ＠ψ ［ＣＨ２Ｎ（ＣＨＩ）コＬｅｕ、コリトリン（Ｒ）の結合は２０ｐＭ”Ｊ−ＧＰ Ｒの存在下で示される濃度で２重に検定された。そのような曲線の２つは図１の ものと類似の１２８１−ＧＰＲ飽和曲線（図示なし）と同時分析され、すべての ３つの曲線は同じ実験からのものである＊　ＣＰｈｅ＠ψＣＣＨ２Ｎ（ＣＨ３） ］Ｌｅｕ＠コリトリンの結合は、高親和状態での２０％のレセプターで、２つの クラスの場所（Ｋｄ＝　０．０８と１６ｎＭ）に最もよくフィツトする。幾つか の池のリドリン及び（Ｐｈｅ＠ψ［：ＣＨａＮ（ＣＨｉ）］ＬｅＬＩ＊］リドリ ン実験の分析は同じ撮な結果を生じた。 １！１３は、投与量に依存する方法でホスファチジルイノシトール（Ｐｌ）代謝 回転を刺激する、ＧＲＰと（Ｐｈｅ、ψ［ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）］Ｌｅｕｅ］リド リン（ＮＭｅ）の能力を説明する。横軸（ｙ軸〉は対照の％としての観測される Ｐ１代謝回転を示す、値は３重の測定の平均値士標準誤差である。示された濃度 に於ける（　Ｐｈｅ＠ψＣＣＨ２Ｎ（ＣＨｓ）］Ｌｅｕ＠］リドリンによるＰ１ 代謝回転はペプチドの投与がＰ１代謝回転に於いて統計的に有為な（Ｐ　＜　ｏ 、ｏ０５）増加を生じることを示している。 表１は省略した生物学的及び化学的命名法、配列及び配列同定Ｎｏ、　（１０１ １）を相間させて示したものである。 表２はレセプターＨ和性（にｄ）及びボンベシン類似体に対するＰ１代謝回転に ついての以前の実験（図１〜２）の結果を比較している。 配列リスト （１）一般的情報 （ｉ）出願人：エドワーズ、ヴインス ファンガー、ブラッド （１、発明の名称：ボンベシン類似体 （１１）配列数：１３ （ｉｖ）連絡先 （Ａ）　宛先：マリオン　メレル　ダウ　インコーホし一デッド （Ｂ）　街　：　２１１０イースト　ガルアライス　ロード＜Ｃ＞　市　：シン シナチ　ビーオーボックス＋５６３００（０）州　ニオバイオ （ε）国　：アメリカ合衆国 （Ｆ）　郵匣番号：　４５２１５・６３００（ｖ）コンピューター読取り形式 （Ａ）　媒体タイプ：フロッピーディスク（Ｂ）　コンピューター：　ＩＢＮ　 ＰＣ互換型ＣＣ”）　Ｏ５：　ＰＣ−００５７ＭＳ−ＤＯＳ（Ｄ）　ソフトウェ ア：Ｐａｔｅｎｌｎ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　＄１．０．Ｖｅｒ、Ｈ，２５（ｖｉ）現 在の出願データ （Ａ）　出願番号：　Ｕ　Ｓ　Ｍ０１５９８（Ｂ）　出願日　：　１９９１−５ −２３（Ｃ）　分類　゛ （ｖｉｉｉ）弁理士／代理人情報 （Ａ）　名前：コリアー、ケネス　ジェイ（Ｂ）　登録番号：　Ｐ−３４，９８ ２（Ｃ）　参照／トケット番号：　ＭＯ＋５９８　ＵＳ（１ｘ）テレ通信情報 （Ａ）　電話：　（５１３）　９４８−７８３４（Ｂ）　ＦＡＸ　：　（５１３ ）　９４８−７９６１（２）　ＳＥＱ　ＩＤＮＱ：１に間する情報（ｉ）配列特 性 （Ａ）　長ざ：１４個のアミノ酸 （［１）　タイプ：アミノ酸 （Ｏ）トポロジー二線形 （１）分子タイプ：ペプチド （ｉｘ＞特徴 （Ａ）　名前／キー：ペプチド （Ｂ）　位置　：　１．、＋４ （Ｄ）　他の情報　： ／注＝”ガストリン放出ペプチドアミノ！ｌ　１４−２７″（１χ）特徴 （Ａ）　名前／キー：修飾位置 （Ｂ）　位置　：１４ （０）他の情報　： ｌ注＝″Ｘａａはメチオニン−１−アミド（Ｎｅｔ−ＮＨ，）”（ｘｉ）配列の 記述：　ＳＥＱ　ＩＱ　ＮＯ：１：Ｍｅｔ　Ｔｙｒ　Ｐｒｏ　Ａｒｇ　Ｇｌｙ　 Ａｓｎ　Ｈｉｓ　Ｔｒｐ　Ａｌａ　Ｖａｌｌ　５　１０ （２）　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：２に間する情報（１）配列特性 （Ａ）　長さ：】４個の７ミノ駿 （Ｂ）　タイプ：アミノ酸 （０）トポロジー：線形 （目）分子タイプ：ペプチド （１ｘ）特徴 （Ａ）名前／キー：ｖｉ飾されている場所゛（Ｂ）位置　：】 （Ｄ）他の情報　：／注＝”Ｘａａはピログルタミル（ｐＧＩｕ）″（ｉｘ）特 徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所（８）位置　：１４ （Ｄ）池の情報　： ／注：”Ｘａａはメチオニン−１−アミド（Ｍｅｔ−ＮＨ２）”（ｘｌ）配列の 記述：　ＳＥＱ　ＩＱ　ＮＯ：２：Ｘａａ　Ｇｉｎ　Ａｒｇ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　 Ａｓｎ　Ｇｌｎ　Ｔｒｐ　Ａｌａ　Ｖａｌ（２）　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：３に関 する情報（１）配列特性 （Ａ）　長さ７９個のアミノ酸 （Ｂン　タイプ：アミノ酸 （０）トポロジー二線形 （爾）分子タイプ：ペプチド （ｌχ）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所（Ｂ）位！：１ ＣＤ＞他の清報　：／注：″Ｘａａはピコグルタミル（ｐＧｌｕ）“（１ｘ）特 徴 （Ａ）　名前／キー：修飾されている場所（ＩＩ）　位置　：９ （０）池の情報　： ／注：″Ｘａａはメチオニン−１−アミド（Ｍｅｔ−ＮＨａ）”Ｃｘ　ｉ）　配 置’ｊ　（Ｄ記述：　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：３：Ｘａａ　Ｇｌｎ　Ｔｒｐ　Ａｌ ａ　Ｖａｔ　Ｇｌｙ　Ｈｉｓ　Ｐｈｅ　Ｘａａ（２）　ＳＥＱ　ＩＱ　ＮＯ：４ ＋：関する情報（１）配列特性 （Ａ）　長さ２１４ｇのアミノ酸 （８）　タイプ：アミノ酸 （０）トポロジー＝ｗＡ形 （ｉｉン分子タイプ；ペプチド （ｉｘ）特徴 （Ａ）　名前／キー：ｌｌれて（亀る場所（Ｂ）　位置　：１ （Ｄ）　Ｎ！の情報　： ｌ注＝”Ｘａａはピログルタミル（９Ｇｌｕ）”（ｉｘ）特徴 （Ａ）　名前／キー：修飾されている場所（Ｂ）　位置　：１３ （Ｄ）　他の情報　： ｌ注＝”Ｘａａは後に続くアミノ酸のα窒素に結合してもする１−カルボニル基 の代りに！−メチレン基を冑するロイシン類似体” （ｉｘ）特徴 （Ａ）　名前／キー：修飾されてもする場所（Ｂ）　位置　：１４ （Ｄ）　他の情報　： ｌ注＝″Ｘａａはロイシン・ドアミド（Ｌｅｕ−ＮＯ２）”（ｘｉ）配列の記述 ：　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：４：Ｘａａ　Ｇｌｎ　Ａｒｇ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　Ａｓ ｎ　Ｇｌｎ　Ｔｒｐ　Ａｌａ　Ｖａ１５１Ｏ Ｇｌｙ　Ｈｉｓ　Ｘａａ　Ｘａａ （２）　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：５に間する情報（ｉ）配列特性 （Ａ）　長さ：１４１１のアミノ酸 （Ｂ）　タイプ：アミノ酸 （Ｏ）トポロジー二線形 （ｉｉ）分子タイプ：ペプチド （ｉｘ）特徴 （Ａ）　名前／キーｌ］されている場所（Ｂ）　位置　冒 （Ｄ）　他の情報　： ｌ注：Ｘａａはピログルタミル（ｐＧＩｕ）”（ｉｘ）特徴 （Ａ）　名前／キー：修飾されている場所（Ｂ）　位置　二１３ （Ｄ）　ｆｌ！の情報　： ｌ注二″Ｘａａは後に続くアミノ酸のα窒素に結合している１−カルボニル基の 代りにトメチレン基を有するフェニルアラニン類似体” （ｉｘ）特徴 （Ａ）　名前／キー：修飾されている場所（Ｂ）　位置　＝１４ （Ｄ）　他の情報　：ｌ注＝”Ｘａａは２−チオ−４−メチルベント−！−アミ ド（［Ｓ］Ｌｅｕ−ＮＯ２）（ｘｉ）配列の記述：　ＳＥｏ　１０　ＮＯ：５： Ｘａａ　Ｇｉｎ　Ａｒｇ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　Ａｓｎ　Ｇｌｎ　Ｔｒｐ　Ａｌａ　 Ｖａｌｌ　５　１０ Ｇｌｙ　Ｈｉｓ　ｘａａ　Ｘａａ （２）　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：６に関する情報（１）配列特性 （Ａ）　長さ二９１１１のアミノ酸 （Ｂ）　タイプ：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー二線形 （ｉＤ分子タイプ：ペプチド （ｉｘ）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所（Ｂ）位５１　１ （Ｄ）他の情報　：ｌ注＝”Ｘａａはピログルタミル（ｐＧＩｕ）”（ｉｘ）特 徴 （Ａ）名前／キー　＊飾されている場所（Ｂ）位置　二８ （Ｄ）他の情報　： ｌ注＝″Ｘａａは後に続くアミノ酸のαｉ１緊に結合しているｌ−カルボニル基 の代りに１−メチレン基を有するフェニルアラニン類似体” （ｉｘ）特徴 （Ａ）名前／キー：＃ａ飾されている場所（Ｂ）位置　：９ （Ｄ）他の情１１Ｉ：／注＝’Ｘａａは２・チオ−４−メチルベント−ドアミド （［Ｓ］Ｌｅｕ−ＮＯ２） （ｘｉ）配列の記述：　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：６：Ｘａａ　Ｇｌｎ　Ｔｒｐ　Ａ ｌａ　Ｖａｔ　Ｇｌｙ　Ｉ（ｉｓ　Ｘａａ　Ｘａａ（２）　ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ ニアに間する情報（ｉ）配列特性 （Ａ）　長さ：９ｍのアミノ酸 （Ｂ）　タイプ：アミノ酸 （０）トポロジー：線形 （１１）分子タイプ：ペプチド （ｉｘ）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所（８）位置　＝１ （Ｄ）他の情報　：ｌ注＝”Ｘａａはピログルタミル（ｐＧｌｕ）″（ｉｘ）特 徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所（Ｂ）位置　：８ （Ｄ）他の情報　： ｌ注＝”Ｘａａは後に続くアミノ酸のα窒素に結合しているｌ−カルボニル基の 代りに１−メチレン基を有するフェニル、アラニン類似体” （１ｘ）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所（Ｂ）位置　：９ （Ｄ）他の情報　：ｌ注＝”Ｘａａは２−スルホキシド−４−メチルベント−■ −アミド（［Ｓ］Ｌｅｕ−ＮＯ２）（ｘｉ）配列の記述：　ＳＥＱ　Ｉ［１ＮＯ ニア：Ｘａａ　Ｇｌｎ　Ｔｒｐ　Ａｌａ　Ｖａｌ　Ｇｌｙ　Ｈｉｓ　Ｘａａ　Ｘ ａａ（２）　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：８に間する情報（ｉ）配列特性 （Ａ）　長さ：９１のアミノ酸 −（Ｂ）　タイプ：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー二線形 （ｉｉ）分子タイプ：ペプチド （ｉｘ）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所（８）位Ｉｔ　１ （Ｄ）他の情報　二／注＝″Ｘａａはピログルタミル（ｐＧＩｕ）″（ｉｘ）特 徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所（Ｂ）位置　二８ （Ｄ）他の情報　： ／注＝”Ｘａａは後に続くアミノ酸のα窒素に結合している１−カルボニル基の 代りに１−メチレン基を有するフェニルアラニン類似体“ （ｉｘ）特徴 （Ａ）名前／キー：ｔａｔ飾されている場所（Ｂ）位置　：９ （Ｄ）他の情報　：ｌ注＝”ＸａａはＮ−メチル−ロイシン−１−アミド （ｘＤ配列の記述：　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：８：Ｘａａ　Ｇｉｎ　Ｔｒｐ　Ａｌ ａ　Ｖａｌ　Ｇｌｙ　Ｈｉｓ　Ｘａａ　Ｘａａ（２）　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：９ に間する情報（ｉ）配列特性 （Ａ）　長さ＝９個のアミノ酸 （Ｂ）　タイプ：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：線形 （ｉｉ）分子タイプ：ペプチド （ｉｘ）特徴 （Ａ）名前／キー二修飾されている場所（Ｂ）位置　：１ （０）他の情報　：ｌ注：”Ｘａａはピログルタミル（ｐＧＩｕ）″（ｉｘ）特 徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所（Ｂ）位置　：８ （Ｄ）他の情報　： ／注＝”Ｘａａは後に続くアミノ酸のα窒素に結合しているｌ−カルボニル基の 代りに１−メチレン基を有するフェニルアラニン類似体” （１ｘ）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所（Ｂ）位置　＝９ （０）他の情報　：／注＝”Ｘａａは２−チオメチル−４−メチルベント−１− アミド（［５（ＣＨ３）］Ｌｅｕ−Ｎｌ１２）（ｘｉ）配列の記述：　ＳＥＱ　 ＩＤ　ＮＯ：９：Ｘａａ　Ｇｌｎ　Ｔｒｐ　Ａｌａ　Ｖａｌ　Ｇｌｙ　Ｈｉｓ　 Ｘａａ　Ｘａａ（２）　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：１０に間する情報（ｉ）配列特性 （Ａ）　長さニア個のアミノ酸 （Ｂ）　タイプ：アミノ酸 （０）トポロジー二線形 （ロ）分子タイプ：ペプチド （１ｘ）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されて０る場所（Ｂ）位置　：１ （Ｄ）他の情報　：／注：″ＸａａはＮ−α−アセチル−グルタミン（１ｘ）特 徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所（Ｂ）位置　：５ （Ｄ）Ｒ１２の情報　：／注＝″’ＸａａはＤ−７’ラニニ（Ｄ−Ａｌａ又はａ ｌａ）”（＋×）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所（Ｂ）位置　＝７ （０）他の情報　：／注＝”Ｘａａはロイシン−Ｉ−アミド（Ｌｅｕ−ＮＯ２） （ｘｌ）配列の記述：　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：１０：Ｘａａ　Ｔｒｐ　Ａｌａ　 Ｖａｌ　Ｘａａ　Ｈｉｓ　Ｘａａ（２）　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：１１に間する情 報（ｉ）配列特性 （Ａ）　長さ二”７個のアミノ酸 （Ｂ）　タイプ：アミノ酸 （［１）　）ボロジ−二線形 （ｉ嘗）分子タイプ：ペプチド （１ｘ）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所（Ｂ）位置　：ｌ （０）他の情報　：ｌ注＝”ＸａａはＮ−α−オクタニル−グルタミン（Ｏｃｔ −Ｇｉｎ）’ （ｉｘ）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所（Ｂ）位置　：５ （Ｄ）他の情報　：／注＝”ＸａａはＤ−７う：ン（Ｄ−Ａｌａ又はａｌａ）″ （ｉｘ）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所ＣＢ）位置　ニア （Ｄ）ＩＩ！＋の情報　二／注＝”Ｘａａはロイシン−１−アミド（Ｌｅｕ−Ｎ Ｏ２） （ｘｉ）配列の記述：　ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：１１：Ｘａａ　Ｔｒｐ　Ａｌａ　 Ｖａｌ　Ｘａａ　Ｈｉｓ　Ｘａａ（２）　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：１２に関する情 報（ｉ）配列特性 （Ａ）　長さニア＠のアミノ酸 （Ｂ）　タイプ：アミノ酸 （０）トポロジー二線形 （１１）分子タイプ：ペプチド （ｉｘ）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所（Ｂ）位置　：１ （Ｄ）他の情報　二／注＝”ＸａａはＮ−α・ラウリル−グルタミン” （ｉｘ）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所（Ｂ）位置　：５ （Ｄ）池の情俯：／注；”ＸａａはＤ−７う：ン（Ｄ−Ａｌａ又はａｌａ）”（ ｉｘ）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所（Ｂ）位置　ニア （Ｄ）他の情報　：／注＝”Ｘａａはロイシン−１−アミド（Ｌｅｕ−１、） （ｘｉ）配列の記述：　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：１２：Ｘａａ　Ｔｒｐ　Ａｌａ　 Ｖａｔ　Ｘａａ　Ｈｉｓ　Ｘａａ（２ン５ＥＱ　ＩＱ　［１：Ｉ３ニＷ　ｔ　４ 清報（ｉ）配列特性 （Ａ）　長さニアｍのアミノ酸 （Ｂ）　タイプ：アミノ酸 （Ｏ）トポロジー二線形 （１１）分子タイプ：ペプチド （ｉｘ）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所（Ｂ）位置　＝１ （Ｄ）池の情報　：ｌ注＝”Ｘａａはトα−パルミチル・グルタミン” （ｉｘ）特徴 （Ａ）名前／キー：Ｉ！飾されている場所（Ｂ）位置　：５ （Ｄ）ｆｉｌ！の情報　：ｌ注＝”Ｘａａは０−７５ニジ（Ｄ−Ａｌａ又はａｌ ａ）″（ｉｘ）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所（Ｂ）位置　＝７ （０）池の情報　：／注＝″Ｘａａはロイシン−１−アミド（Ｌｅｕ−ＮＯ２） （ｘｉ）　ＩＩｉ！列の記述：　ＳＥＱ　１０１１０：１３：Ｘａａ　Ｔｒｐ　 Ａｌａ　Ｖａｌ　Ｘａａ　Ｈｉｓ　Ｘａａ品１ 結合（ｐＭ） ０．１．ＬＩＭ　ＩｐＭ　１０ＪＪＭ 補正書の写しくＵ訳文）提出書（１８４条の９価山碩）平成５年１１月２４日

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．式１ Ｘ−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ψ−Ａ９−Ｙ（式１） 〔式中、アミノ末端アミノ酸が環状の誘導体でありｘが省略される場合を除いて 、Ｘは水素、１〜１６個の炭素原子の１又は２個のアルキル基、２〜１６個の炭 素原子の１又は２個のアシル基、カルボベンジロキシ又はｔ−ブチルオキシカル ボニルから選ばれるアミノ末端残基であり、Ａ１はｐＧｌｕ、Ｇｌｕ又は適当な 酸性親水性アミノ酸残基であるか又はボンベシンの１〜５のアミノ酸の配列であ るか、又はその天然の変形、又は結合であり、Ａ２はＧｌｎ又は適当な中性アミ ノ酸残基であり、Ａ３はＴｒｐ又は適当な中性又は疎水性アミノ酸残基であり、 Ａ４はＡｌａ又は適当な中性又は疎水性アミノ酸残基であり、 Ａ５はＶａｌ又は適当な中性又は疎水性アミノ酸残基であり、 Ａ６はＧｌｙ、Ａｌａ、ａｌａ又は適当な中性又は疎水性アミノ酸残基であり、 Ａ７はＨｉｓ又は適当な中性又は塩基性親水性アミノ酸残基であり、 Ａ８はＰｈｅ、Ｌｅｕ又は適当な疎水性アミノ酸残基であり、ΨはＡ８ΨＡ９に 於けるジペプチド決定基であって、Ψは［ＣＨ２Ｓ（ＣＨ３）］又は［ＣＨ２Ｎ （ＣＨ３）］であり、ここでＡ８とＡ９は置換基アミノ酸を示し、 Ａ９はＬｅｕ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ又は適当な疎水性アミノ酸残基、又はボンベシン の１〜５のアミノ酸残基の配列又はそれらの変形、又は結合であり、そして ＹはＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキジエステル、カルボキサミド、モノ又はジ（ Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミド、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミン、（Ｃ１〜Ｃ４） チオアルキルエーテル、から選ばれるＡ９アミノ酸のカルボニル基のカルボキシ 末端置換基である。〕のペプチド誘導体又は製薬上受け入れられるその塩。
2. ２．ペプチドが【配列があります】 である請求項１に記載のペプチド。
3. ３．ペプチドが【配列があります】 である請求項１に記載のペプチド。
4. ４．製薬上受け入れられるその塩であり得る請求項１又は３の何れか１のペプチ ド又は製薬上受け入れられる担体を使用する製剤組成物。
5. ５．ペプチドの有効量を患者に投与することを含む、必要とする患者の消化を刺 激する為の請求項１又は３の何れか一のペプチドの製剤組成物。
6. ６．請求項１又は３の何れか一のペプチド誘導体の有効量を患者に投与すること を含む、必要とする患者の食物の摂取を減少させるための薬剤の製造に於ける用 途。
7. ７．請求項１又は３の何れか一のペプチド誘導体の有効量を患者に投与すること を含む、必要とする患者に於ける肺、膵臓、又は腸の臓器組織の成長を刺激する ための薬剤の製造に於ける用途。
8. ８．請求項１又は２の何れか一のペプチド誘導体の有効量を必要とする患者に投 与することを含む化学療法剤に対する感受性を増加させるように、腫瘍の成長を 一時的に刺激する方法。
9. ９．請求項１又は２の何れか一のペプチド誘導体の有効量を必要とする患者に投 与することによって、腫瘍細胞に対する天然のキラー細胞活性を刺激する方法。
10. １０． ａ）Ψが［ＣＨ２Ｓ（ＣＨ３）］又は［ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）］であり、Ａ８とＡ ９が置換基アミノ酸を示すＡ８ΨＡ９の基からの適当に結合したＣ末端保護され たジペプチドを有している樹脂を使用し、 ｂ）Ａ７からＡ１まで他のαアミノ保護アミノ酸を順次結合させて特許請求され る保護されたアミノ酸配列形成を達成し、但し任意付加的にグループＣ及びＮの アミノ酸伸張を有してもよく、またＸ及びＹの定義のなかの種から選ばれる修飾 を任意付加的に有してもよいものとし、ｃ）該保護基を除去し、 ｄ）所望ペプチドを精製する段階を含む請求項１又は２に記載のペプチド誘導体 又はその製薬上受け入れられる塩を製造する方法。
11. １１．式１ Ｘ−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ψ−Ａ９−Ｙ（式１） 〔式中、アミノ末端アミノ酸が環状の誘導体でありｘがない場合を除いて、Ｘは 水素、１〜１６個の炭素原子の１又は２個のアルキル基、２〜１６個の炭素原子 の１又は２個のアシル基、カルボベンジロキシ又はｔ−ブチルオキシカルボニル から選ばれるアミノ末端残基であり、Ａ１はｐＧｌｕ、Ｇｌｕ又は適当な酸性親 水性アミノ酸残基又はボンベシンの１〜５のアミノ酸の配列、又はその天然の変 形、又は結合であり、 Ａ２はＧｌｎ又は適当な中性アミノ酸残基であり、Ａ３はＴｒｐ又は適当な中性 又は疎水性アミノ酸残基であり、 Ａ４はＡｌａ又は適当な中性又は疎水性アミノ酸残基であり、 Ａ５はＶａｌ又は適当な中性又は疎水性アミノ酸残基であり、 Ａ６はＧｌｙ、Ａｌａ、ａｌａ又は適当な中性又は疎水性アミノ酸残基であり、 Ａ７はＨｉｓ又は適当な中性又は塩基性親水性アミノ酸残基であり、 Ａ８はＰｈｅ、Ｌｅｕ又は適当な疎水性アミノ酸残基であり、ΨはＡ８ΨＡ９に 於けるジペプチド決定基であって、Ψは［ＣＨ２Ｓ（ＣＨ３）］又は［ＣＨ２Ｎ （ＣＨ３）］であり、ここでＡ８とＡ９は置換基アミノ酸であり、 Ａ９はＬｅｕ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ又は適当な疎水性アミノ酸残基であるか又はボン ベシンの１〜５のアミノ酸残基の配列又はその変形であるか又は結合であり、そ してＹはＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシエステル、カルボキサミド、モノ又は ジ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミド、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミン、（Ｃ１〜Ｃ ４）チオアルキルエーテルから選ばれるＡ９アミノ酸のカルボニル基のカルボキ シ末端置換基である。〕のペプチド誘導体又は製薬上受け入れられるその塩を製 造する方法に於いて、 式２ Ｘ−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ψ−Ａ９−Ｙ（式２） 〔式中Ψ′は［ＣＨ２Ｓ］又は［ＣＨ２Ｎ］である〕のペプチドを、ヨードメタ ン又は適当なメチル化試薬でメチル化して式１の化合物を生じることからなる方 法。