JP2711720B2 - ニユーロキニンａ拮抗剤 - Google Patents
ニユーロキニンａ拮抗剤Info
- Publication number
- JP2711720B2 JP2711720B2 JP1155993A JP15599389A JP2711720B2 JP 2711720 B2 JP2711720 B2 JP 2711720B2 JP 1155993 A JP1155993 A JP 1155993A JP 15599389 A JP15599389 A JP 15599389A JP 2711720 B2 JP2711720 B2 JP 2711720B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- val
- ser
- phe
- asp
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0212—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -N-C-N-C(=0)-, e.g. retro-inverso peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/22—Tachykinins, e.g. Eledoisins, Substance P; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、ニューロキニンＡの拮抗剤である新規なペ
プチド誘導体類に関する。
プチド誘導体類に関する。
［従来の技術］ 物質Ｐ及び関連のタッチキニン、ニューロキニンＡ及
びニューロキニンＢは、身体組織内に広く分布し、広範
囲の生物学的効果をもつことが示された天然ペプチドの
一群である。物質ＰとニューロキニンＢの作用剤と拮抗
剤が知られており、ニューロキニンＡの作用剤も同様に
知られているが、ニューロキニンＡの拮抗剤はまだ報告
されたことがない。出願人らはニューロキニンＡ拮抗剤
の一部類を今発見した。このような化合物類は生化学的
観点から興味があるだけでなく、このような化合物には
価値ある薬理学的及び医学的有用性もある。
びニューロキニンＢは、身体組織内に広く分布し、広範
囲の生物学的効果をもつことが示された天然ペプチドの
一群である。物質ＰとニューロキニンＢの作用剤と拮抗
剤が知られており、ニューロキニンＡの作用剤も同様に
知られているが、ニューロキニンＡの拮抗剤はまだ報告
されたことがない。出願人らはニューロキニンＡ拮抗剤
の一部類を今発見した。このような化合物類は生化学的
観点から興味があるだけでなく、このような化合物には
価値ある薬理学的及び医学的有用性もある。
［発明が解決しようとする課題］ 次の構造１のペプチド誘導体類、又は薬学的に受け入
れられるその塩は、ニューロキニンＡの拮抗剤である。
れられるその塩は、ニューロキニンＡの拮抗剤である。
Ｘ−A1−A2−A3−A4−A5−A6−Ｙ １ 式中Ｘは水素、１−６個の炭素原子のアルキル基、又は
２−10個の炭素原子のアシル基であり、 A1は結合又は１−４個のアミノ酸からなる基であり、 A2は結合又はAsp又はGluであり、 A3は任意のアミノ酸であり、 A4はPhe又はＮ−Me−Pheであり、 A5はlle,Val,Leu,Phe,Ala,Tyr,Nle,Met又はＮ−Me−Val
であり、 A6はGly又はSarであり、かつ Ｙは式 の基であって、ここでＢは次式、すなわち のいずれか一であり、ここでＲは水素原子又は１−４個
の炭素原子のアルキル基又はフェニルアルキレン基であ
って、その場合アルキレン部分は直鎖又は分枝鎖であ
り、１−６個の炭素原子をもち、フェニル部分は未置換
か、又はC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、
又はハロゲン基でモノ置換されており、 R1とR2は各々独立にイソプロピル、イソブチル、第二ブ
チル、ｎ−ブチル、及び２−（メチルチオ）エチル基か
ら選ばれる。これらの新規なペプチド誘導体類はニュー
ロキニンＡの拮抗剤であり、従って有用な抗喘息剤、抗
炎症剤及び抗関節炎剤である。
２−10個の炭素原子のアシル基であり、 A1は結合又は１−４個のアミノ酸からなる基であり、 A2は結合又はAsp又はGluであり、 A3は任意のアミノ酸であり、 A4はPhe又はＮ−Me−Pheであり、 A5はlle,Val,Leu,Phe,Ala,Tyr,Nle,Met又はＮ−Me−Val
であり、 A6はGly又はSarであり、かつ Ｙは式 の基であって、ここでＢは次式、すなわち のいずれか一であり、ここでＲは水素原子又は１−４個
の炭素原子のアルキル基又はフェニルアルキレン基であ
って、その場合アルキレン部分は直鎖又は分枝鎖であ
り、１−６個の炭素原子をもち、フェニル部分は未置換
か、又はC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、
又はハロゲン基でモノ置換されており、 R1とR2は各々独立にイソプロピル、イソブチル、第二ブ
チル、ｎ−ブチル、及び２−（メチルチオ）エチル基か
ら選ばれる。これらの新規なペプチド誘導体類はニュー
ロキニンＡの拮抗剤であり、従って有用な抗喘息剤、抗
炎症剤及び抗関節炎剤である。
［課題を解決する手段］ アミノ酸及びアミノ及びカルボキシ末端基の以下の一
般的略号が本明細書で使用される。
般的略号が本明細書で使用される。
Gly（又はＧ）−グリシン Ala（又はＡ）−アラニン Val（又はＶ）−バリン Leu（又はＬ）−ロイシン lle（又はＩ）−イソロイシン Fum−フマリル Orn−オルニチン Pro（又はＰ）−プロリン Phe（又はＦ）−フェニルアラニン Trp（又はＷ）−トリプトファン Met（又はＭ）−メチオニン Ser（又はＳ）−セリン Thr（又はＴ）−スレオニン Cys（又はＣ）−システイン Tyr（又はＹ）−チロシン Asn（又はＮ）−アスパラギン Gln（又はＱ）−グルタミン Asp（又はＤ）−アスパラギン酸 Gln（又はＥ）−グルタミン酸 Lys（又はＫ）−リシン Arg（又はＲ）−アルギニン His（又はＨ）−ヒスチジン Nle−ノルロイシン Hyp−ヒドロキシプロリン Glt−グルタリル Mal−マレイル Npa−β−（２−ナフチル）アラニン 3,4−デヒドロPro−3,4−デヒドロブロリン Pgl−フェニルグリシン NMePgl−Ｎ−メチル−フェニルグリシン Sar−サルコシン（Ｎ−メチルグリシン） pSubPhe−パラ置換フェニルアラニン SubPhe−オルト、メタ、又はパラ、モノ−又はジ−置換
フェニルアラニン DAla（又はａ）−Ｄ−アラニン Ac−アセチル Suc−サクシニル pClPhe−パラ−クロロ−フェニルアラニン pNO2Phe−パラ−ニトロ−フェニルアラニン NMeVal−Ｎ−メチル−バリン アルキル基及びアルコキシ基のアルキル部分は直鎖、
分枝鎖又は環式アルキル基、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、第二ペンチル、シクロペ
ンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、及
びシクロペンチルメチルを包含する意図がある。本発明
のフェニルアルキレン基のアルキレン部分は、１−４個
の炭素原子を含有し、直鎖又は分枝鎖、例えばメチレ
ン、エチレン、プロピレン、ブチレン、イソプロピリデ
ン、及び第二ブチリデンでありうる。本発明のフェニル
アルキレン基のフェニル部分は未置換か、又はオルト、
メタ、又は好ましくはパラ位置にモノ置換されたもので
ありうる。未置換フェニル又はパラヒドロキシフェニル
が好ましい。２−10個の炭素原子のアシル基は、基当た
り１個又は２個のカルボニル部分をもった直鎖、分枝
鎖、環式、飽和及び不飽和のアシル基、例えばアセチ
ル、ベンゾイル、サクシニル、マレイル及びグルタリル
を包含する意図がある。ハロゲン基はフルオロ、クロ
ロ、ブロモ、又はヨード基である。本発明のＸ基では、
水素、アルキル、又はアシル部分はアミノ末端アミノ酸
のアルファアミノ基に結合されている。アミノ末端アミ
ノ酸のアミノ基が２個のアルキル又はアシル基で置換さ
れた場合のペプチド類も、本発明のペプチドの範囲内に
あると考えられる。
フェニルアラニン DAla（又はａ）−Ｄ−アラニン Ac−アセチル Suc−サクシニル pClPhe−パラ−クロロ−フェニルアラニン pNO2Phe−パラ−ニトロ−フェニルアラニン NMeVal−Ｎ−メチル−バリン アルキル基及びアルコキシ基のアルキル部分は直鎖、
分枝鎖又は環式アルキル基、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、第二ペンチル、シクロペ
ンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、及
びシクロペンチルメチルを包含する意図がある。本発明
のフェニルアルキレン基のアルキレン部分は、１−４個
の炭素原子を含有し、直鎖又は分枝鎖、例えばメチレ
ン、エチレン、プロピレン、ブチレン、イソプロピリデ
ン、及び第二ブチリデンでありうる。本発明のフェニル
アルキレン基のフェニル部分は未置換か、又はオルト、
メタ、又は好ましくはパラ位置にモノ置換されたもので
ありうる。未置換フェニル又はパラヒドロキシフェニル
が好ましい。２−10個の炭素原子のアシル基は、基当た
り１個又は２個のカルボニル部分をもった直鎖、分枝
鎖、環式、飽和及び不飽和のアシル基、例えばアセチ
ル、ベンゾイル、サクシニル、マレイル及びグルタリル
を包含する意図がある。ハロゲン基はフルオロ、クロ
ロ、ブロモ、又はヨード基である。本発明のＸ基では、
水素、アルキル、又はアシル部分はアミノ末端アミノ酸
のアルファアミノ基に結合されている。アミノ末端アミ
ノ酸のアミノ基が２個のアルキル又はアシル基で置換さ
れた場合のペプチド類も、本発明のペプチドの範囲内に
あると考えられる。
本発明のペプチド誘導体が、天然ニューロキニンＡの
２個の炭素末端アミノ酸の正常なペプチドアミド結合を
変更した場合のペプチド類を包含していることは自明で
あり、これらの２個の変更アミノ酸は、本明細書で化学
的にはＹ基として描かれている。ペプチド化学者に使用
される慣用の命名法を用いると、カルボニル基をメチレ
ン基へ還元することによって変更された結合をアミドと
してもった２個のLeu残基（すなわちR1とR2が各々第二
ブチル基）からなるＹ基は、Leuψ［CH2NH］Leuと指定
できる。この指定は、最後から２番目のLueのアミドカ
ルボニル基がメチレン基へ還元されることを示す。本発
明のペプチド誘導体類の記述に使用されるその他の命名
の指定はψ［CH2S］、ψ［CH2O］、ψ［CH＝CH］、ψ
［C(O)CH2］、ψ［CH(OH)CH2］、及びψ［NHC（Ｏ）］
である。
２個の炭素末端アミノ酸の正常なペプチドアミド結合を
変更した場合のペプチド類を包含していることは自明で
あり、これらの２個の変更アミノ酸は、本明細書で化学
的にはＹ基として描かれている。ペプチド化学者に使用
される慣用の命名法を用いると、カルボニル基をメチレ
ン基へ還元することによって変更された結合をアミドと
してもった２個のLeu残基（すなわちR1とR2が各々第二
ブチル基）からなるＹ基は、Leuψ［CH2NH］Leuと指定
できる。この指定は、最後から２番目のLueのアミドカ
ルボニル基がメチレン基へ還元されることを示す。本発
明のペプチド誘導体類の記述に使用されるその他の命名
の指定はψ［CH2S］、ψ［CH2O］、ψ［CH＝CH］、ψ
［C(O)CH2］、ψ［CH(OH)CH2］、及びψ［NHC（Ｏ）］
である。
A1の定義との関連で用いられる「結合」という用語
は、Ｘ基がA2基に直接に結合されること、又はA2も結合
の場合はＸがA3基に直接に結合されることを意味してい
る。同様に、A2の定義との関連で用いられる「結合」と
いう用語は、A1がA3基に直接結合されること、又はA1も
結合の場合はＸがA3基に直接に結合されることを意味し
ている。
は、Ｘ基がA2基に直接に結合されること、又はA2も結合
の場合はＸがA3基に直接に結合されることを意味してい
る。同様に、A2の定義との関連で用いられる「結合」と
いう用語は、A1がA3基に直接結合されること、又はA1も
結合の場合はＸがA3基に直接に結合されることを意味し
ている。
本明細書で使用される「任意のアミノ酸」という用語
は、天然のアミノ酸類と同様に、ペプチド化学の当業者
が天然ペプチド類の合成類似体類をつくる時に一般的に
使用される他の「非タンパク性」α−アミノ酸類を包含
する意図がある。天然のアミノ酸はグリシン、アラニ
ン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、メチオ
ニン、スレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリ
プトファン、システイン、プロリン、ヒスチジン、アス
パラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミ
ン、アルギニン、オルニチン、及びリジンである。「非
タンパク」α−アミノ酸の例は、ノルロイシン、ノルバ
リン、アロイソロイシン、ホモアルギニン、チアプロリ
ン、デヒドロプロリン、ヒドロキシプロリン（Hyp）、
ホモセリン、シクロヘキシルグリシン（Chg）、α−ア
ミノ−ｎ−酪酸（Aba）、シクロヘキシルアラニン（Ch
a）、アミノフェニル酪酸（Pba）、フェニル部分のオル
ト、メタ、又はパラ位置が以下のもの、すなわち（C1−
C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、ハロゲン、又は
ニトロ基の１個又は２個で置換されているか、又はメチ
レンジオキシ基で置換されているフェニルアラニン類、
β−２、３及び４−チエニルアラニン、β−２及び３−
フラニルアラニン、β−２、３−及び４−ピリジルアラ
ニン、β−（ベンゾチエニル−２−及び３−イル）アラ
ニン、β−（１−及び２−ナフチル）アラニン、セリン
やスレオニン又はチロシンの０−アルキル化誘導体類、
Ｓ−アルキル化システイン、チロシンの０−硫酸エステ
ル、3,5−ジヨードチロシン、及び天然アミノ酸のＤ−
異性体類である。
は、天然のアミノ酸類と同様に、ペプチド化学の当業者
が天然ペプチド類の合成類似体類をつくる時に一般的に
使用される他の「非タンパク性」α−アミノ酸類を包含
する意図がある。天然のアミノ酸はグリシン、アラニ
ン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、メチオ
ニン、スレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリ
プトファン、システイン、プロリン、ヒスチジン、アス
パラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミ
ン、アルギニン、オルニチン、及びリジンである。「非
タンパク」α−アミノ酸の例は、ノルロイシン、ノルバ
リン、アロイソロイシン、ホモアルギニン、チアプロリ
ン、デヒドロプロリン、ヒドロキシプロリン（Hyp）、
ホモセリン、シクロヘキシルグリシン（Chg）、α−ア
ミノ−ｎ−酪酸（Aba）、シクロヘキシルアラニン（Ch
a）、アミノフェニル酪酸（Pba）、フェニル部分のオル
ト、メタ、又はパラ位置が以下のもの、すなわち（C1−
C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、ハロゲン、又は
ニトロ基の１個又は２個で置換されているか、又はメチ
レンジオキシ基で置換されているフェニルアラニン類、
β−２、３及び４−チエニルアラニン、β−２及び３−
フラニルアラニン、β−２、３−及び４−ピリジルアラ
ニン、β−（ベンゾチエニル−２−及び３−イル）アラ
ニン、β−（１−及び２−ナフチル）アラニン、セリン
やスレオニン又はチロシンの０−アルキル化誘導体類、
Ｓ−アルキル化システイン、チロシンの０−硫酸エステ
ル、3,5−ジヨードチロシン、及び天然アミノ酸のＤ−
異性体類である。
天然アミノ酸類はグリシンを例外としてキラル炭素原
子を含有している。他に特定的に指示がなければ、本明
細書で引用される光学活性アミノ酸類はＬ−立体配置の
ものである。本明細書に書かれているペプチド類の構造
は、従来どおり、アミノ末端が連鎖の左側にあり、カル
ボキシ末端が連鎖の右側にあるように書かれている。こ
れと一致し、従来用法とも一致しているが、Ｂ基の描き
方は、左側の開放原子価がＨ基、R1基、及びNH基をもっ
たＹ基の炭素原子に結合され、またＢ基の右側の開放原
子価がＨ基、R2基及びCONH2基をもったＹ基の炭素原子
に結合されるようになっている。
子を含有している。他に特定的に指示がなければ、本明
細書で引用される光学活性アミノ酸類はＬ−立体配置の
ものである。本明細書に書かれているペプチド類の構造
は、従来どおり、アミノ末端が連鎖の左側にあり、カル
ボキシ末端が連鎖の右側にあるように書かれている。こ
れと一致し、従来用法とも一致しているが、Ｂ基の描き
方は、左側の開放原子価がＨ基、R1基、及びNH基をもっ
たＹ基の炭素原子に結合され、またＢ基の右側の開放原
子価がＨ基、R2基及びCONH2基をもったＹ基の炭素原子
に結合されるようになっている。
式１のポリペプチド類は、任意の無毒性有機又は無機
酸と薬学的に受け入れられる塩類を形成できる。適当な
塩類を形成する無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸
及び燐酸と、オルト燐酸−水素ナトリウムや硫酸水素カ
リウムのような酸金属塩類を包含する。適当な塩類を形
成する有機酸の例は、モノ−、ジ−、及びトリカルボン
酸を包含する。このような酸類の例は、酢酸、グリコー
ル酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、こはく酸、グルタ
ール酸、フマール酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸、ア
スコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安
息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、珪皮酸、
サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、及びメタンスル
ホン酸や２−ヒドロキシエタンスルホン酸のようなスル
ホン酸類である。カルボキシ末端アミノ酸部分の塩類
は、任意適当な無機又は有機塩基類で形成される無毒性
のカルボン酸塩類を包含する。例として、これらの塩類
は、アルカリ金属、例えばナトリウムとカリウム；カル
シウムとマグネシウムのようなアルカリ土類金属；アル
ミニウムを含めた第IIIA属の軽金属；及び有機第一級、
第二級及び第三級アミン類、例えばトリエチルアミンを
含めたトリアルキルアミン類、プロカイン、ジベンジル
アミン、１−エテナミン、N,N′−ジベンジルエチレン
ジアミン、ジヒドロアビエチルアミン、Ｎ−（低級）ア
ルキルピペリジン、及びその他の任意適当なアミンを包
含する。
酸と薬学的に受け入れられる塩類を形成できる。適当な
塩類を形成する無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸
及び燐酸と、オルト燐酸−水素ナトリウムや硫酸水素カ
リウムのような酸金属塩類を包含する。適当な塩類を形
成する有機酸の例は、モノ−、ジ−、及びトリカルボン
酸を包含する。このような酸類の例は、酢酸、グリコー
ル酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、こはく酸、グルタ
ール酸、フマール酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸、ア
スコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安
息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、珪皮酸、
サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、及びメタンスル
ホン酸や２−ヒドロキシエタンスルホン酸のようなスル
ホン酸類である。カルボキシ末端アミノ酸部分の塩類
は、任意適当な無機又は有機塩基類で形成される無毒性
のカルボン酸塩類を包含する。例として、これらの塩類
は、アルカリ金属、例えばナトリウムとカリウム；カル
シウムとマグネシウムのようなアルカリ土類金属；アル
ミニウムを含めた第IIIA属の軽金属；及び有機第一級、
第二級及び第三級アミン類、例えばトリエチルアミンを
含めたトリアルキルアミン類、プロカイン、ジベンジル
アミン、１−エテナミン、N,N′−ジベンジルエチレン
ジアミン、ジヒドロアビエチルアミン、Ｎ−（低級）ア
ルキルピペリジン、及びその他の任意適当なアミンを包
含する。
化合物類の任意の一般群の場合と同様、ある群の化合
物類が好ましい。本発明者は、Ｘが水素で、A1が結合で
ある場合の式１ペプチド誘導体類が好ましいと考える。
また、ＸがGlt、Mal、Fum及び特にSucである場合の式１
ペプチド誘導体類が好ましいと考える。A1がHis-Lys-Th
r、Lys-Thr、Thr、Asp-Val-Pro-Lys-Ser、Val-Pro-Lys-
Ser、Pro-Lys-Ser、Lys-Ser、Ser、pGlu-Pro-Ser-Lys、
Pro-Ser-Lys、Ser-Lys、又はLysである場合の式１ペプ
チド誘導体類も好ましい。特に好ましいものは、A1がHi
s-Lys-Thr、Lys-Thr、又はThrである場合の式１ペプチ
ド誘導体類である。A2がAspの場合の式１ペプチド誘導
体が好ましい。本発明者はまた、A3がGln、Asn、Sar、
及び特にAlaかAerである場合の式１ペプチド誘導体類が
好ましいと考える。更に、A4がPheの場合の式１ペプチ
ド誘導体類、並びにA5がValの場合及びA6がGlyの場合の
式１ペプチド誘導体類が好ましい。また、Ｂが−CH2NH
−の場合、並びにR1がイソブチル、すなわち２−メチル
プロピルの場合、及びR2が２−メチルチオエチル、イソ
ブチル又はｎ−ブチルの場合の式１ペプチド誘導体類が
好ましい。R1とR2が各々イソブチルの場合の化合物類は
特に好ましい。最も好ましい式１ペプチド誘導体類は、
ＲがＨかメチル基である場合のＨ−Asp-Ser-Phe-Val-Gl
y-Leuψ［CH2NH］−Leu-NH2である。
物類が好ましい。本発明者は、Ｘが水素で、A1が結合で
ある場合の式１ペプチド誘導体類が好ましいと考える。
また、ＸがGlt、Mal、Fum及び特にSucである場合の式１
ペプチド誘導体類が好ましいと考える。A1がHis-Lys-Th
r、Lys-Thr、Thr、Asp-Val-Pro-Lys-Ser、Val-Pro-Lys-
Ser、Pro-Lys-Ser、Lys-Ser、Ser、pGlu-Pro-Ser-Lys、
Pro-Ser-Lys、Ser-Lys、又はLysである場合の式１ペプ
チド誘導体類も好ましい。特に好ましいものは、A1がHi
s-Lys-Thr、Lys-Thr、又はThrである場合の式１ペプチ
ド誘導体類である。A2がAspの場合の式１ペプチド誘導
体が好ましい。本発明者はまた、A3がGln、Asn、Sar、
及び特にAlaかAerである場合の式１ペプチド誘導体類が
好ましいと考える。更に、A4がPheの場合の式１ペプチ
ド誘導体類、並びにA5がValの場合及びA6がGlyの場合の
式１ペプチド誘導体類が好ましい。また、Ｂが−CH2NH
−の場合、並びにR1がイソブチル、すなわち２−メチル
プロピルの場合、及びR2が２−メチルチオエチル、イソ
ブチル又はｎ−ブチルの場合の式１ペプチド誘導体類が
好ましい。R1とR2が各々イソブチルの場合の化合物類は
特に好ましい。最も好ましい式１ペプチド誘導体類は、
ＲがＨかメチル基である場合のＨ−Asp-Ser-Phe-Val-Gl
y-Leuψ［CH2NH］−Leu-NH2である。
本発明のタンパク類は当業者に容易に知られる種々の
手順によってつくられる。このような手順は、自動化ペ
プチド合成機を使用するなど、確立された自動化方法を
用いて実施できる固体相配列手順を包含している。本発
明のペプチド誘導体類をつくるには、変更されたペプチ
ド結合をもった炭素末端ジペプチドに対応する変更ジペ
プチド又はその前駆体を樹脂支持体に結合させる。各変
更ペプチド結合をつくるために使用される手順は、この
技術で周知であり、熟練ペプチド化学者が容易に実施で
きるものである。Ｂが−NHCO−基の場合の式１ペプチド
誘導体類、すなわちψ［NHCO］化合物類をつくるための
手順は、チヨレフ（Chorev）及びグッドマン（Goodma
n）、Int.J.Pept.Protein Res.21巻（３号）258-268頁
（1983年）から知られる。Ｂが−COCH2−又は−CH(OH)C
H2−基の場合の式１ペプチド誘導体類、すなわちそれぞ
れψ［COCH2］及びψ［CH(OH)CH2］化合物類をつくる手
順は、ホラデイ（Holladay）及びリッチ（Rich）、Tetr
ahedron Letters 24巻（41号）4401-4404頁（1983年）
から知られる。Ｂが−CH2NH−基の場合の式１ペプチド
誘導体類、すなわちψ［CH2NH］化合物類をつくる手順
は、ササキ（Sasaki）及びコイ（Coy）、Peptides8巻11
9-121頁（1987年）から知られ、下により詳細に記述さ
れている。Ｂが−CH2S−基の場合のペプチド誘導体類、
すなわちψ［CH2S］化合物類をつくる手順は、スパトー
ラ（Spatola）及びダーラク（Darlak）、Tetrahedron L
etters 44巻（３号）821-833頁（1988年）から知られ
る。Ｂが−CH2O−基の場合の式１ペプチド誘導体類、す
なわちψ［CH2O］化合物類をつくる手順は、テンブリン
ク（TenBrink）J.Org.Chem.52巻 418-422頁（1987年）
から知られる。
手順によってつくられる。このような手順は、自動化ペ
プチド合成機を使用するなど、確立された自動化方法を
用いて実施できる固体相配列手順を包含している。本発
明のペプチド誘導体類をつくるには、変更されたペプチ
ド結合をもった炭素末端ジペプチドに対応する変更ジペ
プチド又はその前駆体を樹脂支持体に結合させる。各変
更ペプチド結合をつくるために使用される手順は、この
技術で周知であり、熟練ペプチド化学者が容易に実施で
きるものである。Ｂが−NHCO−基の場合の式１ペプチド
誘導体類、すなわちψ［NHCO］化合物類をつくるための
手順は、チヨレフ（Chorev）及びグッドマン（Goodma
n）、Int.J.Pept.Protein Res.21巻（３号）258-268頁
（1983年）から知られる。Ｂが−COCH2−又は−CH(OH)C
H2−基の場合の式１ペプチド誘導体類、すなわちそれぞ
れψ［COCH2］及びψ［CH(OH)CH2］化合物類をつくる手
順は、ホラデイ（Holladay）及びリッチ（Rich）、Tetr
ahedron Letters 24巻（41号）4401-4404頁（1983年）
から知られる。Ｂが−CH2NH−基の場合の式１ペプチド
誘導体類、すなわちψ［CH2NH］化合物類をつくる手順
は、ササキ（Sasaki）及びコイ（Coy）、Peptides8巻11
9-121頁（1987年）から知られ、下により詳細に記述さ
れている。Ｂが−CH2S−基の場合のペプチド誘導体類、
すなわちψ［CH2S］化合物類をつくる手順は、スパトー
ラ（Spatola）及びダーラク（Darlak）、Tetrahedron L
etters 44巻（３号）821-833頁（1988年）から知られ
る。Ｂが−CH2O−基の場合の式１ペプチド誘導体類、す
なわちψ［CH2O］化合物類をつくる手順は、テンブリン
ク（TenBrink）J.Org.Chem.52巻 418-422頁（1987年）
から知られる。
特定的には、Ｂが−CH2N（Ｒ）−基の場合の本発明化
合物類は、式２のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドを還
元して式３のアルデヒドをつくることによって調製され
る。還元は、水素化アルミニウムリチウム（LAH）の使
用など当業者に一般的に知られ、容易に実施される任意
の方法で実施できる。この還元は、テトラヒドロフラン
（THF）又はジエチルエーテルのようなエーテル性溶媒
などの非反応性溶媒中における式２化合物の、典型的に
は約０℃に冷却された溶液に、約１モル当量のLAHを添
加して都合よく実施できる。反応が実質的に終了した
後、典型的には約30分後、例えば10％硫酸水素カリウム
又はナトリウム、次いで水を添加して、反応混合物を停
止させる。次に、例えば水性混合物をジエチルエーテル
のような溶媒で抽出し、エーテル相を冷たい希塩酸水溶
液で洗い、乾燥し溶媒を除去することによって、生成物
を単離できる。粗生成物は、例えば55％酢酸エチル／ヘ
キサンで溶離するシリカゲルカラムのようなカラムクロ
マトグラフィによって精製できる。
合物類は、式２のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドを還
元して式３のアルデヒドをつくることによって調製され
る。還元は、水素化アルミニウムリチウム（LAH）の使
用など当業者に一般的に知られ、容易に実施される任意
の方法で実施できる。この還元は、テトラヒドロフラン
（THF）又はジエチルエーテルのようなエーテル性溶媒
などの非反応性溶媒中における式２化合物の、典型的に
は約０℃に冷却された溶液に、約１モル当量のLAHを添
加して都合よく実施できる。反応が実質的に終了した
後、典型的には約30分後、例えば10％硫酸水素カリウム
又はナトリウム、次いで水を添加して、反応混合物を停
止させる。次に、例えば水性混合物をジエチルエーテル
のような溶媒で抽出し、エーテル相を冷たい希塩酸水溶
液で洗い、乾燥し溶媒を除去することによって、生成物
を単離できる。粗生成物は、例えば55％酢酸エチル／ヘ
キサンで溶離するシリカゲルカラムのようなカラムクロ
マトグラフィによって精製できる。
次に式３アルデヒドを式６の樹脂結合アミノ酸と反応
させる。
させる。
式中ＲとR2は式１に定義されたとおりであり、または
樹脂を表わす。初めに生成されるシフ塩基生成物を、例
えばシアノホウ水素化ナトリウムを使用してその場で還
元すると、式７の樹脂に結合された変更ジペプチドを生
ずる。
樹脂を表わす。初めに生成されるシフ塩基生成物を、例
えばシアノホウ水素化ナトリウムを使用してその場で還
元すると、式７の樹脂に結合された変更ジペプチドを生
ずる。
式中Ｒ、R1及びR2は式１に定義されたとおりであり、
は樹脂を表わす。
は樹脂を表わす。
次にA6〜A1は、通常の方法で、樹脂に結合されたジペ
プチドに順序に従って添加できる。
プチドに順序に従って添加できる。
式２のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド類は、対応す
るＮ−Boc保護された酸から通常の方法でつくられる。
カルボニルジイミダゾールは、ジエチルエーテルのよう
なエーテル性溶媒中のＮ−Boc保護されたアミノ酸の乾
燥溶液に添加される。反応混合物を10分ないし１時間、
典型的には約15−20分かきまぜる。DMF中のN,0−ジメチ
ルヒドロキシルアミンHCl、及びジイソプロピルエチル
アミンのような立体障害アミンを加え、混合物を室温で
約６時間ないし第24時間かきまぜる。次に所望の化合物
は溶媒蒸発によって単離され、相生成物の精製は例えば
塩化メチレンで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィによって行なわれる。
るＮ−Boc保護された酸から通常の方法でつくられる。
カルボニルジイミダゾールは、ジエチルエーテルのよう
なエーテル性溶媒中のＮ−Boc保護されたアミノ酸の乾
燥溶液に添加される。反応混合物を10分ないし１時間、
典型的には約15−20分かきまぜる。DMF中のN,0−ジメチ
ルヒドロキシルアミンHCl、及びジイソプロピルエチル
アミンのような立体障害アミンを加え、混合物を室温で
約６時間ないし第24時間かきまぜる。次に所望の化合物
は溶媒蒸発によって単離され、相生成物の精製は例えば
塩化メチレンで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィによって行なわれる。
使用の樹脂支持体は、ポリペプチドの固体相調製にこ
の技術で慣用的に使用される任意適当な樹脂であり、好
ましくは0.5％ないし約３％のジビニルベンゼンで架橋
されたポリスチレンであって、これは初期に導入される
α−アミノ保護アミノ酸とのエステル形成用の部位を提
供するためにクロロメチル化又はヒドロキシメチル化さ
れている。
の技術で慣用的に使用される任意適当な樹脂であり、好
ましくは0.5％ないし約３％のジビニルベンゼンで架橋
されたポリスチレンであって、これは初期に導入される
α−アミノ保護アミノ酸とのエステル形成用の部位を提
供するためにクロロメチル化又はヒドロキシメチル化さ
れている。
ヒドロキシメチル樹脂の一例は、ボダンズキー（Boda
nszky）ら、Chem.Ind.（London）38巻1597-1598頁（196
6年）に記述されている。クロロメチル化樹脂はバイオ
・ラド・ラボラトリーズ（カリフォルニア州リットモン
ド）から市販されており、このような樹脂の調製はスチ
ュワート（Stewart）ら、「固体相ペプチド合成」（フ
リーマン社、サンフランシスコ1969年）第１章１−６頁
に記述されている。保護アミノ酸は、ギシン（Gisi
n）、Helv.Chem.Acta 56巻1476頁（1973年）の手順によ
って、樹脂に結合できる。樹脂結合され保護された多く
のアミノ酸が市販されている。一例として、カルボキシ
末端がThr残基の場合の本発明ポリペプチドをつくるに
は、第三ブチロキシカルボニル（Boc）保護されたThr
で、ベンジル化ヒドロキシメチル化フェニルアセトアミ
ドメチル（PAM）樹脂に結合されたものが使用でき、市
販されている。
nszky）ら、Chem.Ind.（London）38巻1597-1598頁（196
6年）に記述されている。クロロメチル化樹脂はバイオ
・ラド・ラボラトリーズ（カリフォルニア州リットモン
ド）から市販されており、このような樹脂の調製はスチ
ュワート（Stewart）ら、「固体相ペプチド合成」（フ
リーマン社、サンフランシスコ1969年）第１章１−６頁
に記述されている。保護アミノ酸は、ギシン（Gisi
n）、Helv.Chem.Acta 56巻1476頁（1973年）の手順によ
って、樹脂に結合できる。樹脂結合され保護された多く
のアミノ酸が市販されている。一例として、カルボキシ
末端がThr残基の場合の本発明ポリペプチドをつくるに
は、第三ブチロキシカルボニル（Boc）保護されたThr
で、ベンジル化ヒドロキシメチル化フェニルアセトアミ
ドメチル（PAM）樹脂に結合されたものが使用でき、市
販されている。
α−アミノ保護されたアミノ酸の樹脂支持体へのカッ
プリング後、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸、トリ
フルオロ酢酸のみ、又はジオキサン中のHClを用いるな
ど、任意適当な手順を用いて保護基を除去する。脱保護
は、０℃と室温の間の温度で実施される。特定的α−ア
ミノ保護基を除去するためのその他の標準的な開裂試薬
及び条件も使用できる。α−アミノ保護基の除去後、そ
の他のアミノ保護アミノ酸類が所望の順序で段階的にカ
ップリングされる。その代わりに、樹脂支持されたアミ
ノ酸配列とのカップリングに先立って、複数のアミノ酸
基を溶液法によってカップリングできる。
プリング後、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸、トリ
フルオロ酢酸のみ、又はジオキサン中のHClを用いるな
ど、任意適当な手順を用いて保護基を除去する。脱保護
は、０℃と室温の間の温度で実施される。特定的α−ア
ミノ保護基を除去するためのその他の標準的な開裂試薬
及び条件も使用できる。α−アミノ保護基の除去後、そ
の他のアミノ保護アミノ酸類が所望の順序で段階的にカ
ップリングされる。その代わりに、樹脂支持されたアミ
ノ酸配列とのカップリングに先立って、複数のアミノ酸
基を溶液法によってカップリングできる。
ポリペプチド配列に導入される各アミノ酸に使用され
るα−アミノ保護基は、この技術で知られた任意のこの
ような保護基でありうる。考えられるα−アミノ保護基
の部類としては、（１）アシル型保護基、例えばホルミ
ル、トリフルオロアセチル、フタリル、トルエンスルホ
ニル（トシル）、ベンゼンスルホニル、ニトロ−フェニ
ルスルフェニル、トリチルスルフェニル、ｏ−ニトロフ
ェノキシアセチル、及びα−クロロブチリル；（２）芳
香族ウレタン型保護基、例えばベンジロキシカルボニル
及び置換ベンジロキシカルボニル、例えばｐ−クロロベ
ンジロキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジロキシカルボ
ニル、ｐ−ブロモベンジロキシカルボニル、ｐ−メトキ
シベンジロキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）
−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−
3,5−ジメトキシベンジロキシカルボニル及びベンズヒ
ドロキシカルボニル；（３）脂肪族ウレタン保護基、例
えば第三ブチロキシカルボニル（Boc）、ジイソプロピ
ルメトキシカルボニル、イソプロピロキシカルボニル、
エトキシカルボニル及びアリロキシカルボニル；（４）
シクロアルキルウレタン型保護基、例えばシクロベンチ
ロキシカルボニル、アダマンチロキシカルボニル、及び
シクロヘキシロキシカルボニル；（５）フェニルチオカ
ルボニルのようなチオウレタン型保護基；（６）トリフ
ェニルメチル（トリチル）とベンジルのようなアルキル
型保護基；及び（７）トリメチルシランのようなトリア
ルキルシラン基がある。好ましいα−アミノ保護基は第
三ブチロキシカルボニルである。
るα−アミノ保護基は、この技術で知られた任意のこの
ような保護基でありうる。考えられるα−アミノ保護基
の部類としては、（１）アシル型保護基、例えばホルミ
ル、トリフルオロアセチル、フタリル、トルエンスルホ
ニル（トシル）、ベンゼンスルホニル、ニトロ−フェニ
ルスルフェニル、トリチルスルフェニル、ｏ−ニトロフ
ェノキシアセチル、及びα−クロロブチリル；（２）芳
香族ウレタン型保護基、例えばベンジロキシカルボニル
及び置換ベンジロキシカルボニル、例えばｐ−クロロベ
ンジロキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジロキシカルボ
ニル、ｐ−ブロモベンジロキシカルボニル、ｐ−メトキ
シベンジロキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）
−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−
3,5−ジメトキシベンジロキシカルボニル及びベンズヒ
ドロキシカルボニル；（３）脂肪族ウレタン保護基、例
えば第三ブチロキシカルボニル（Boc）、ジイソプロピ
ルメトキシカルボニル、イソプロピロキシカルボニル、
エトキシカルボニル及びアリロキシカルボニル；（４）
シクロアルキルウレタン型保護基、例えばシクロベンチ
ロキシカルボニル、アダマンチロキシカルボニル、及び
シクロヘキシロキシカルボニル；（５）フェニルチオカ
ルボニルのようなチオウレタン型保護基；（６）トリフ
ェニルメチル（トリチル）とベンジルのようなアルキル
型保護基；及び（７）トリメチルシランのようなトリア
ルキルシラン基がある。好ましいα−アミノ保護基は第
三ブチロキシカルボニルである。
適当なカップリング試薬の選択はこの技術の範囲内に
ある。添加アミノ酸がGln、Asn又はArgの場合の特に適
したカップリング試薬は、N,N′−ジイソプロピルカル
ボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであ
る。これらの試薬の使用はニトリル及びラクタムの形成
を予防する。その他のカップリング剤は（１）カルボジ
イミド（例えばN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドとＮ−エチル−Ｎ′−（γ−ジメチルアミノプロピル
カルボジイミド）；（２）シアナミド類（例えばN,N′
−ジベンジルシアナミド）；（３）ケテンイミン類；
（４）イソキサゾリウム塩（例えばＮ−エチル−５−フ
ェニル−イソキサゾリウム−３′−スルホネート）；
（５）環中に１−４個の窒素を含有する芳香族性で単環
の窒素含有複素環式アミド類、例えばイミダゾリド類、
ピラゾリド類及び1,2,4−トリアゾリド類（有用な特定
的な複素環式アミド類はN,N′−カルボニルジイミダゾ
ールとN,N′−カルボニル−ジ−1,2,4−トリアゾールを
包含する）；（６）アルコキシル化アセチレン（例えば
エトキシアセチレン）；（７）アミノ酸のカルボキシル
部分と混合無水物を形成する試薬（例えばエチルクロロ
フォルメートとイソブチルクロロフォルメート）又はカ
ップリングしようとするアミノ酸の対称無水物（例えば
Boc-Ala−Ｏ−Ala-Boc）；及び（８）一つの環上に１個
のヒドロキシ基をもった窒素含有複素環式化合物類（例
えばＮ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシサク
シンイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）で
ある。その他の活性化試薬と、ペプチドのカップリング
におけるそれらの使用は、ケイパー（Kapoor）、J.Phar
m.Sci.59巻１−27頁（1970年）に記述されている。出願
人らは、Arg、Asn及びGlnを除き、すべてのアミノ酸に
対するカップリング試薬として、対称的無水物の使用を
好ましいと考える。
ある。添加アミノ酸がGln、Asn又はArgの場合の特に適
したカップリング試薬は、N,N′−ジイソプロピルカル
ボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであ
る。これらの試薬の使用はニトリル及びラクタムの形成
を予防する。その他のカップリング剤は（１）カルボジ
イミド（例えばN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドとＮ−エチル−Ｎ′−（γ−ジメチルアミノプロピル
カルボジイミド）；（２）シアナミド類（例えばN,N′
−ジベンジルシアナミド）；（３）ケテンイミン類；
（４）イソキサゾリウム塩（例えばＮ−エチル−５−フ
ェニル−イソキサゾリウム−３′−スルホネート）；
（５）環中に１−４個の窒素を含有する芳香族性で単環
の窒素含有複素環式アミド類、例えばイミダゾリド類、
ピラゾリド類及び1,2,4−トリアゾリド類（有用な特定
的な複素環式アミド類はN,N′−カルボニルジイミダゾ
ールとN,N′−カルボニル−ジ−1,2,4−トリアゾールを
包含する）；（６）アルコキシル化アセチレン（例えば
エトキシアセチレン）；（７）アミノ酸のカルボキシル
部分と混合無水物を形成する試薬（例えばエチルクロロ
フォルメートとイソブチルクロロフォルメート）又はカ
ップリングしようとするアミノ酸の対称無水物（例えば
Boc-Ala−Ｏ−Ala-Boc）；及び（８）一つの環上に１個
のヒドロキシ基をもった窒素含有複素環式化合物類（例
えばＮ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシサク
シンイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）で
ある。その他の活性化試薬と、ペプチドのカップリング
におけるそれらの使用は、ケイパー（Kapoor）、J.Phar
m.Sci.59巻１−27頁（1970年）に記述されている。出願
人らは、Arg、Asn及びGlnを除き、すべてのアミノ酸に
対するカップリング試薬として、対称的無水物の使用を
好ましいと考える。
各々の保護アミノ酸又はアミノ酸配列は、４倍過剰量
で固体相反応器に導入され、ジメチルホルムアミド：塩
化メチレン（1:1）又はジメチルホルムアミドのみ、又
は好ましくは塩化メチレンのみの媒体中でカップリング
が行なわれる。不完全なカップリングが起こる場合は、
α−アミノ保護基の除去前に、固体相反応器中で次のア
ミノ酸のカップリングに先立って、カップリング手順を
繰り返す。各合成段階でのカップリング反応の成功は、
イー・カイザー（E.Kaiser）ら、Analyt.Biochem.34巻5
95頁（1970年）に記述されたとおりに、ニンヒドリン反
応によって監視される。
で固体相反応器に導入され、ジメチルホルムアミド：塩
化メチレン（1:1）又はジメチルホルムアミドのみ、又
は好ましくは塩化メチレンのみの媒体中でカップリング
が行なわれる。不完全なカップリングが起こる場合は、
α−アミノ保護基の除去前に、固体相反応器中で次のア
ミノ酸のカップリングに先立って、カップリング手順を
繰り返す。各合成段階でのカップリング反応の成功は、
イー・カイザー（E.Kaiser）ら、Analyt.Biochem.34巻5
95頁（1970年）に記述されたとおりに、ニンヒドリン反
応によって監視される。
所望のアミノ酸配列が得られた後、ペプチドは樹脂か
ら除去される。これは樹脂結合ポリペプチドを無水フッ
化水素酸中の硫化ジメチル、ｐ−クレゾール、及びチオ
クレゾールの溶液で処理するなど加水分解によって行な
うことができる。
ら除去される。これは樹脂結合ポリペプチドを無水フッ
化水素酸中の硫化ジメチル、ｐ−クレゾール、及びチオ
クレゾールの溶液で処理するなど加水分解によって行な
うことができる。
固体相ペプチド合成の技術に知られているように、ア
ミノ酸類の多くは連鎖生成中に保護を必要とするような
官能基をもっている。適当な保護基の選定と使用は当業
者の能力の範囲内にあり、保護しようとするアミノ酸
と、ペプチド上の他の保護アミノ酸残基の存在に依存し
よう。このような側鎖保護基の選択は、α−アミノ部分
の保護基の間裂中にそれが除去されてはならないという
点で決定的重要性をもっている。例えば、リシンに適し
た側鎖保護基はベンジロキシカルボニル及び置換ベンジ
ロキシカルボニル［この置換基はハロゲン（例えばクロ
ロ、ブロモ、フルオロ）及びニトロ（例えば２−クロロ
ベンジロキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジロキシカル
ボニル、3,4−ジクロロベンジロキシカルボニル）から
選ばれる］、トシル、ｔ−アミロキシカルボニル、ｔ−
ブチロキシカルボニル、及びジイソプロピルメトキシカ
ルボニルである。スレオニンとセリンのアルコール性ヒ
ドロキシル基はアセチル、ベンゾイル、第三ブチル、ト
リチル、ベンジル、2,6−ジクロロベンジル又はベンジ
ロキシカルボニル基で保護できる。アスパラギン酸とグ
ルタミン酸のカルボン酸ヒドロキシル基は、ベンジル又
はシクロヘキシル基で保護できる。好ましい保護基はベ
ンジルである。
ミノ酸類の多くは連鎖生成中に保護を必要とするような
官能基をもっている。適当な保護基の選定と使用は当業
者の能力の範囲内にあり、保護しようとするアミノ酸
と、ペプチド上の他の保護アミノ酸残基の存在に依存し
よう。このような側鎖保護基の選択は、α−アミノ部分
の保護基の間裂中にそれが除去されてはならないという
点で決定的重要性をもっている。例えば、リシンに適し
た側鎖保護基はベンジロキシカルボニル及び置換ベンジ
ロキシカルボニル［この置換基はハロゲン（例えばクロ
ロ、ブロモ、フルオロ）及びニトロ（例えば２−クロロ
ベンジロキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジロキシカル
ボニル、3,4−ジクロロベンジロキシカルボニル）から
選ばれる］、トシル、ｔ−アミロキシカルボニル、ｔ−
ブチロキシカルボニル、及びジイソプロピルメトキシカ
ルボニルである。スレオニンとセリンのアルコール性ヒ
ドロキシル基はアセチル、ベンゾイル、第三ブチル、ト
リチル、ベンジル、2,6−ジクロロベンジル又はベンジ
ロキシカルボニル基で保護できる。アスパラギン酸とグ
ルタミン酸のカルボン酸ヒドロキシル基は、ベンジル又
はシクロヘキシル基で保護できる。好ましい保護基はベ
ンジルである。
これらの基はこの技術で周知の手順によって除去でき
る。典型的には、保護基の除去はペプチド鎖合成が完了
してから行なわれるが、保護基はその他の任意適当な時
に除去できる。
る。典型的には、保護基の除去はペプチド鎖合成が完了
してから行なわれるが、保護基はその他の任意適当な時
に除去できる。
式１ペプチド誘導体がニューロキニンＡ拮抗剤として
作用するための能力は、バック（Buck）ら、Science 22
6巻987-989頁（1984年）の方法を使用して、これらのペ
プチドが哺乳類ニューロキニンＡ（NK2）受容体につい
てヨウ素化ニューロキニンＡと競合する能力により、ま
たブリストウ（Bristow）ら、British J.Pharmacol.90
巻211-221頁（1987年）の方法を使用して、このような
化合物類がニューロキニンＡで誘発されるホスファチジ
ルイノシトールの転換を刺激又は抑制する能力により、
又はジオン（Dion）ら、Life Science 41巻2269-2278頁
（1987年）の方法を使用して、ニューロキニンＡで誘発
れる平滑筋収縮に拮抗する能力によって例証できる。
作用するための能力は、バック（Buck）ら、Science 22
6巻987-989頁（1984年）の方法を使用して、これらのペ
プチドが哺乳類ニューロキニンＡ（NK2）受容体につい
てヨウ素化ニューロキニンＡと競合する能力により、ま
たブリストウ（Bristow）ら、British J.Pharmacol.90
巻211-221頁（1987年）の方法を使用して、このような
化合物類がニューロキニンＡで誘発されるホスファチジ
ルイノシトールの転換を刺激又は抑制する能力により、
又はジオン（Dion）ら、Life Science 41巻2269-2278頁
（1987年）の方法を使用して、ニューロキニンＡで誘発
れる平滑筋収縮に拮抗する能力によって例証できる。
本発明のペプチド誘導体類がニューロキニンＡ拮抗剤
として作用する能力があるため、化合物類は免疫抑制剤
として、また関節炎、喘息、痛み、炎症、腫瘍成長、胃
腸の運動過剰、ハンチントン病、精神病、神経炎、神経
痛、片頭痛を含めた頭痛、高血圧、尿失禁、じんまし
ん、カルチノイド症候群、インフルエンザ、及び感冒の
処置に有用である。経口、非経口によらず、有効投与量
は当業者が容易に決定できるものであり、ニューロキニ
ンＡ（NK2）受容体の拮抗を生ずる投与量である。例え
ば、本発明ペプチドの有効投与量は、一日当たり患者の
体重kg当たり約0.5μｇないし約500mgでありうる。化合
物類は活性化合物約1mgないし約500mgを含有する単位適
量形式で都合よく投与され、一日当たり１−４回ないし
それ以上の単位適量形式で投与できる。本明細書で使用
される用語「患者」とは、ヒトを含めた霊長類、羊、
馬、牛、豚、犬、猫、ラット、及びハツカネズミのよう
な哺乳類を意味する。
として作用する能力があるため、化合物類は免疫抑制剤
として、また関節炎、喘息、痛み、炎症、腫瘍成長、胃
腸の運動過剰、ハンチントン病、精神病、神経炎、神経
痛、片頭痛を含めた頭痛、高血圧、尿失禁、じんまし
ん、カルチノイド症候群、インフルエンザ、及び感冒の
処置に有用である。経口、非経口によらず、有効投与量
は当業者が容易に決定できるものであり、ニューロキニ
ンＡ（NK2）受容体の拮抗を生ずる投与量である。例え
ば、本発明ペプチドの有効投与量は、一日当たり患者の
体重kg当たり約0.5μｇないし約500mgでありうる。化合
物類は活性化合物約1mgないし約500mgを含有する単位適
量形式で都合よく投与され、一日当たり１−４回ないし
それ以上の単位適量形式で投与できる。本明細書で使用
される用語「患者」とは、ヒトを含めた霊長類、羊、
馬、牛、豚、犬、猫、ラット、及びハツカネズミのよう
な哺乳類を意味する。
ペプチド誘導体類の幾つかは経口投与後、腸を通過し
て生き残ることもあるが、出願人らは非経口投与、例え
ば皮下、静脈内、筋肉内又は腹膜内；デポー注射による
投与；移植製剤；又は鼻、のど、気管などの粘膜へ、本
発明のペプチド誘導体を含有するアエロゾル缶で、スプ
レー又は乾燥粉末型としての適用が好ましいと考える。
て生き残ることもあるが、出願人らは非経口投与、例え
ば皮下、静脈内、筋肉内又は腹膜内；デポー注射による
投与；移植製剤；又は鼻、のど、気管などの粘膜へ、本
発明のペプチド誘導体を含有するアエロゾル缶で、スプ
レー又は乾燥粉末型としての適用が好ましいと考える。
非経口投与には、化合物類は薬学担体を伴った生理学
的に受入れられる希釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液の
注射可能な適量として投与でき、担体は、表面活性剤そ
の他の薬学的に受け入れられる助剤を伴って、又は伴っ
ていない水や油類のような無菌液体でありうる。これら
の製剤に使用できる油類の例は、石油、動植物、又は合
成起源のもの、例えば落花生油、大豆油、及び鉱油であ
る。概して、水、食塩水、デキスオロース水溶液、及び
関連する糖溶液、エタノール及びプロピレングリコール
やポリエチレングリコールのようなグリコール類が、特
に注射液用に好ましい液体担体である。
的に受入れられる希釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液の
注射可能な適量として投与でき、担体は、表面活性剤そ
の他の薬学的に受け入れられる助剤を伴って、又は伴っ
ていない水や油類のような無菌液体でありうる。これら
の製剤に使用できる油類の例は、石油、動植物、又は合
成起源のもの、例えば落花生油、大豆油、及び鉱油であ
る。概して、水、食塩水、デキスオロース水溶液、及び
関連する糖溶液、エタノール及びプロピレングリコール
やポリエチレングリコールのようなグリコール類が、特
に注射液用に好ましい液体担体である。
化合物類は、デポー注射剤又は移植製剤の形で投与で
き、これらは活性分の持続的放出を可能とするような方
法で処方できる。活性成分はペレットや小円筒形に圧縮
されて、皮下又は筋肉内にデポー注射剤又は移植剤とし
て移植できる。移植剤は生物劣化可能な重合体類や合成
シリコーン類、例えばダウコーニング・コーポレーショ
ンで製造されるシリコンゴムのシラスチックのような不
活性材料を使用できる。
き、これらは活性分の持続的放出を可能とするような方
法で処方できる。活性成分はペレットや小円筒形に圧縮
されて、皮下又は筋肉内にデポー注射剤又は移植剤とし
て移植できる。移植剤は生物劣化可能な重合体類や合成
シリコーン類、例えばダウコーニング・コーポレーショ
ンで製造されるシリコンゴムのシラスチックのような不
活性材料を使用できる。
［実施例］ 本発明は、以下の非限定的な実施例によって例示され
ている。
ている。
実施例１ ホスファチジルイノシトールの転換への影響
によって例証される、Ｈ−Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu−
ψ［CH2NH］−Leu-NH2及びＨ−Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Lu
e−ψ［CH2N-(CH3)］−Leu-NH2によるニューロキニンＡ
受容体の拮抗 ハムスター数匹の膀胱を集めて刻み、120mM NaCl及び
5mM MClを含有する４℃の50mMトリス−HCl（pH7.4）中
で均質化し、48,000xGで15分の遠心分離にかけた。ペレ
ットを、10mM EDTAと300mM KClを含有する50mMトリス−
HCl（pH7.4）中で、４℃で30分間に再懸濁した。懸濁液
を上のように遠心分離し、ペレットを混ぜ物のない50mM
トリス−HCl（pH7.4）中で２回洗い、同様な遠心分離に
かけた。次に組織を培養緩衝液中に再懸濁し、各検定試
験管にアリコート（約３−5mgの組織）を加えて検定を
開始した。検定試験管は、50mMトリス−HCl（pH7.4）、
0.02％BSA、40μ/mlバシトラシン、４μg/mlキモスタチ
ン、４μg/mlロイペプチン、2mM MnCl2、0.1nM 125ヨー
ドヒスチジル1−ニューロキニンＡ（アマーシャム・コ
ープ）、及び0.03nMないし100μＭの範囲の濃度の表題
化合物又は標準物質からなる培養緩衝液を含有した。検
定は、室温で120分間平衡化させた。この時間の後、各
試験管の内容物を、0.5％ BSA中に事前浸漬したホワッ
トマンGF/Bフィルターに通して急いで濾過し、フィルタ
ーを氷冷した混ぜ物のない50mMトリス−HCl（pH7.4）
で、急いで２回洗った。フィルターに結合された放射能
をガンマ計測器で定量した。特異的結合（最大）は、１
μＭ未標識ニューロキニンＡの存在下及び不在下の結合
間の差として定義された。ヨウ素化ニューロキニンＡ結
合の試験化合物類又は標準による競合を、この最大競合
の百分率として表わした。IC50値（受容体結合の50％を
抑制するのに要する濃度）は、表題化合物の場合、100-
200nMであることがわかった（第１図）。
によって例証される、Ｈ−Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu−
ψ［CH2NH］−Leu-NH2及びＨ−Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Lu
e−ψ［CH2N-(CH3)］−Leu-NH2によるニューロキニンＡ
受容体の拮抗 ハムスター数匹の膀胱を集めて刻み、120mM NaCl及び
5mM MClを含有する４℃の50mMトリス−HCl（pH7.4）中
で均質化し、48,000xGで15分の遠心分離にかけた。ペレ
ットを、10mM EDTAと300mM KClを含有する50mMトリス−
HCl（pH7.4）中で、４℃で30分間に再懸濁した。懸濁液
を上のように遠心分離し、ペレットを混ぜ物のない50mM
トリス−HCl（pH7.4）中で２回洗い、同様な遠心分離に
かけた。次に組織を培養緩衝液中に再懸濁し、各検定試
験管にアリコート（約３−5mgの組織）を加えて検定を
開始した。検定試験管は、50mMトリス−HCl（pH7.4）、
0.02％BSA、40μ/mlバシトラシン、４μg/mlキモスタチ
ン、４μg/mlロイペプチン、2mM MnCl2、0.1nM 125ヨー
ドヒスチジル1−ニューロキニンＡ（アマーシャム・コ
ープ）、及び0.03nMないし100μＭの範囲の濃度の表題
化合物又は標準物質からなる培養緩衝液を含有した。検
定は、室温で120分間平衡化させた。この時間の後、各
試験管の内容物を、0.5％ BSA中に事前浸漬したホワッ
トマンGF/Bフィルターに通して急いで濾過し、フィルタ
ーを氷冷した混ぜ物のない50mMトリス−HCl（pH7.4）
で、急いで２回洗った。フィルターに結合された放射能
をガンマ計測器で定量した。特異的結合（最大）は、１
μＭ未標識ニューロキニンＡの存在下及び不在下の結合
間の差として定義された。ヨウ素化ニューロキニンＡ結
合の試験化合物類又は標準による競合を、この最大競合
の百分率として表わした。IC50値（受容体結合の50％を
抑制するのに要する濃度）は、表題化合物の場合、100-
200nMであることがわかった（第１図）。
実施例２ ホスファチジルイノシトールの転換への影響
によって例証される、Ｈ−Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu−
ψ［CH2NH］−Leu-NH2及びＨ−Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Le
u−ψ［CH2N-(CH3)］−Leu-NH2によるニューロキニンＡ
受容体の拮抗 ハムスター数匹の膀胱を集めて刻み、組織チヨッパー
で350μｍに刻んだ。刻んだ組織を37℃のクレブス＝ヘ
ペス緩衝液中で30分培養し、新しい緩衝液と15分ごとに
代えた。次に、3H−イノシトール100-200μCiを含有す
るこの緩衝液中で組織を培養した。次に組織を洗い、ク
レブス＝ヘペス（10mM Li+を含有）中で更に30分培養
し、15分ごとに新しい緩衝液と取り替えた。組織塊（検
定管当たり約10−20mg）の一部をLi+緩衝液中に入れ、2
5μｌ中の試験化合物を添加し、次に25μｌ中の種々の
濃度のニューロキニンＡを加え、最終容量を250μｌと
した。試験化合物を1nMないし100μＭの範囲の濃度で評
価し、ニューロキニンＡを1nMないし10μＭの範囲の濃
度で評価した。また、試験化合物の作用活性を試験する
ために、指示濃度の試験化合物を単独で評価した。室温
で30分後、ホスファチジルイノシトールの転換をクロロ
ホルム：メタノール（1:2）940μｌの添加と、これに続
いてクロロホルム310μｌと水310μｌの添加によって終
了させた。次に各管を15秒間うず巻状にかきまぜ、次い
で相分離のため3000rpmで10分間遠心分離した。上相
（水性）900μｌを0.5mlバイオラドAG 1×８（フォルメ
ート）イオン交換カラムに充填した。底相（クロロホル
ム）50μｌを各管から取り出し、計測バイアル中に入
れ、乾燥し、シンチレーション流体中で計測した。カラ
ム上のミネラルを次の順序で洗った。
によって例証される、Ｈ−Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu−
ψ［CH2NH］−Leu-NH2及びＨ−Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Le
u−ψ［CH2N-(CH3)］−Leu-NH2によるニューロキニンＡ
受容体の拮抗 ハムスター数匹の膀胱を集めて刻み、組織チヨッパー
で350μｍに刻んだ。刻んだ組織を37℃のクレブス＝ヘ
ペス緩衝液中で30分培養し、新しい緩衝液と15分ごとに
代えた。次に、3H−イノシトール100-200μCiを含有す
るこの緩衝液中で組織を培養した。次に組織を洗い、ク
レブス＝ヘペス（10mM Li+を含有）中で更に30分培養
し、15分ごとに新しい緩衝液と取り替えた。組織塊（検
定管当たり約10−20mg）の一部をLi+緩衝液中に入れ、2
5μｌ中の試験化合物を添加し、次に25μｌ中の種々の
濃度のニューロキニンＡを加え、最終容量を250μｌと
した。試験化合物を1nMないし100μＭの範囲の濃度で評
価し、ニューロキニンＡを1nMないし10μＭの範囲の濃
度で評価した。また、試験化合物の作用活性を試験する
ために、指示濃度の試験化合物を単独で評価した。室温
で30分後、ホスファチジルイノシトールの転換をクロロ
ホルム：メタノール（1:2）940μｌの添加と、これに続
いてクロロホルム310μｌと水310μｌの添加によって終
了させた。次に各管を15秒間うず巻状にかきまぜ、次い
で相分離のため3000rpmで10分間遠心分離した。上相
（水性）900μｌを0.5mlバイオラドAG 1×８（フォルメ
ート）イオン交換カラムに充填した。底相（クロロホル
ム）50μｌを各管から取り出し、計測バイアル中に入
れ、乾燥し、シンチレーション流体中で計測した。カラ
ム上のミネラルを次の順序で洗った。
１） 水10ml ２） 5mM四ホウ酸二ナトリウム/60mM蟻酸ナトリウム5m
l ３） 0.1M蟻酸中の1M蟻酸アンモニウム10ml最終（第
三）洗浄液を集め、1mlをACSシンチラント6mlと混合し
て計測した。各試料について、これらのカウント（全イ
ノシトールホスフェート）と対応する有機相のカウント
との比を計算した。試験化合物及び／又は標準物質の存
在下における比を、対照検定管（すなわち刺激性作用剤
を含まないもの）での比と比較した。投与量−応答曲線
を作図し、試験化合物がニューロキニンＡで誘発される
ホスファチジルイノシトール転換を刺激ないし抑制する
能力について、グラフ分析により、又はコンピュータプ
ログラムの助けによって決定した。これは第２図と第３
図に例示されている。
l ３） 0.1M蟻酸中の1M蟻酸アンモニウム10ml最終（第
三）洗浄液を集め、1mlをACSシンチラント6mlと混合し
て計測した。各試料について、これらのカウント（全イ
ノシトールホスフェート）と対応する有機相のカウント
との比を計算した。試験化合物及び／又は標準物質の存
在下における比を、対照検定管（すなわち刺激性作用剤
を含まないもの）での比と比較した。投与量−応答曲線
を作図し、試験化合物がニューロキニンＡで誘発される
ホスファチジルイノシトール転換を刺激ないし抑制する
能力について、グラフ分析により、又はコンピュータプ
ログラムの助けによって決定した。これは第２図と第３
図に例示されている。
実施例３ ハムスター膀胱収縮製剤 ジオン（Dion）ら［Life Sciences 41巻2269-2278頁
（1987年）］に記述されているとおりに、ゴールデンシ
リア種の雄ハムスター（75-100g）からの膀胱細片を31
℃、静止張力1gのタイロード緩衝液に懸濁した。各試験
化合物の添加に先立って、エンケファリナーゼ抑制剤の
チオルファン10μＭを15分間に緩衝液に添加した。累積
NKA投与量−応答曲線を、初めに試験化合物の不在下
に、次いで存在下に構築した。試験化合物を、これら自
体に収縮効果があるかどうかを確かめるために、同じく
累積的に添加した。観察された試験化合物の効果は、次
の累積濃度を添加する前に平坦化された。これらの条件
下に、NKA収縮効果のEC50は一般に10nMであり、文献の
値とよく一致していた。収縮データは静止張力以上に発
現した張力のグラムとして表現されている。これらの別
個のハムスター膀胱組織で、Ｈ−Asp-Ser-Phe-Val-Gly-
Leu−ψ［CH2NH］−Leu-NH2又はＨ−Asp-Ser-Phe-Val-G
ly-Lue−ψ［CH2N-(CH3)］−Leu-NH2は10μＭまで収縮
を起こさなかった。第４図と第５図は、試験化合物の不
在下及び存在下におけるNKA濃度の関数としての収縮力
を示す。
（1987年）］に記述されているとおりに、ゴールデンシ
リア種の雄ハムスター（75-100g）からの膀胱細片を31
℃、静止張力1gのタイロード緩衝液に懸濁した。各試験
化合物の添加に先立って、エンケファリナーゼ抑制剤の
チオルファン10μＭを15分間に緩衝液に添加した。累積
NKA投与量−応答曲線を、初めに試験化合物の不在下
に、次いで存在下に構築した。試験化合物を、これら自
体に収縮効果があるかどうかを確かめるために、同じく
累積的に添加した。観察された試験化合物の効果は、次
の累積濃度を添加する前に平坦化された。これらの条件
下に、NKA収縮効果のEC50は一般に10nMであり、文献の
値とよく一致していた。収縮データは静止張力以上に発
現した張力のグラムとして表現されている。これらの別
個のハムスター膀胱組織で、Ｈ−Asp-Ser-Phe-Val-Gly-
Leu−ψ［CH2NH］−Leu-NH2又はＨ−Asp-Ser-Phe-Val-G
ly-Lue−ψ［CH2N-(CH3)］−Leu-NH2は10μＭまで収縮
を起こさなかった。第４図と第５図は、試験化合物の不
在下及び存在下におけるNKA濃度の関数としての収縮力
を示す。
実施例４ I.Boc-Leu−アルデヒド合成［フェーレンツ・ジェイ・
エイ（Fehrentz,J.A.）及びカストロ・ビー（Castro,
B.）Synthesis（1983年）676-678頁］： A.N−ｔ−Boc−ロイシンＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミ
ドBoc−ロイシン水和物15.0ミリモルを乾燥エーテル30m
lに溶解した。溶液を無水MgSO4で乾燥し、固体を濾過に
よって除去した。カルボニルジイミダゾール16.5ミリモ
ルを濾液に加え、反応を室温で20分かきまぜた。生ずる
溶液に、ジメチルホルムアミド15mlとジイソプロピルエ
チルアミン3.9ml中の0,N−ジメチルヒドロキシルアミン
塩酸塩（22.5ミリモル）の懸濁液を添加した。反応混合
物を室温で一夜かきまぜた。反応を酢酸エチル75mlで希
釈し、冷たい1N HCl（３×40ml）、飽和NaHCO3（３×40
ml）及び飽和NaCl（１×40ml）で洗った。有機相をMgSO
4で乾燥し、濾過し、酢酸エチルを真空中で除去した。
分析データ:Rf（シリカゲルF254）:0.51（酢酸エチル／
ヘキサン3:2）；′Ｈ−NMR（CDCl3）TMS int）：δ＝0.
95ppm（2d,6H,J＝6.6Hz）;1.42（s,11H）;1.64-1.80
（m,1H）;3.20（s,3H）;3.80（s,3H）;4.72（m,1H）;5.
10（d,1H,J＝7.5Hz）質量スペクトル:M＋H+：理論値27
5、測定値275。
エイ（Fehrentz,J.A.）及びカストロ・ビー（Castro,
B.）Synthesis（1983年）676-678頁］： A.N−ｔ−Boc−ロイシンＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミ
ドBoc−ロイシン水和物15.0ミリモルを乾燥エーテル30m
lに溶解した。溶液を無水MgSO4で乾燥し、固体を濾過に
よって除去した。カルボニルジイミダゾール16.5ミリモ
ルを濾液に加え、反応を室温で20分かきまぜた。生ずる
溶液に、ジメチルホルムアミド15mlとジイソプロピルエ
チルアミン3.9ml中の0,N−ジメチルヒドロキシルアミン
塩酸塩（22.5ミリモル）の懸濁液を添加した。反応混合
物を室温で一夜かきまぜた。反応を酢酸エチル75mlで希
釈し、冷たい1N HCl（３×40ml）、飽和NaHCO3（３×40
ml）及び飽和NaCl（１×40ml）で洗った。有機相をMgSO
4で乾燥し、濾過し、酢酸エチルを真空中で除去した。
分析データ:Rf（シリカゲルF254）:0.51（酢酸エチル／
ヘキサン3:2）；′Ｈ−NMR（CDCl3）TMS int）：δ＝0.
95ppm（2d,6H,J＝6.6Hz）;1.42（s,11H）;1.64-1.80
（m,1H）;3.20（s,3H）;3.80（s,3H）;4.72（m,1H）;5.
10（d,1H,J＝7.5Hz）質量スペクトル:M＋H+：理論値27
5、測定値275。
B.Boc−ロイシンアルデヒド Boc−ロイシンＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド2.5ミ
リモルを乾燥エーテル30mlに溶解した。この溶液に、水
素化アルミニウムリチウム3.2ミリモル（1M）テトラヒ
ドロフラン溶液）を添加した。反応を室温で20分かきま
ぜ、次いで水10ml中のNaHSO4（0.6g）の溶液を添加して
注意深く停止させた。反応混合物をエーテル75mlに添加
し、冷たい1NHCl（３×30ml）、飽和NaHCO3（３×30m
l）、及び飽和1N NaCl（３×30ml）で洗った。有機相を
MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。分
析データ:Rf（シリカゲル60 F254）:0.68（酢酸エチル
／ヘキサン3:2）。質量スペクトル:M＝H+：理論値216、
測定値216。
リモルを乾燥エーテル30mlに溶解した。この溶液に、水
素化アルミニウムリチウム3.2ミリモル（1M）テトラヒ
ドロフラン溶液）を添加した。反応を室温で20分かきま
ぜ、次いで水10ml中のNaHSO4（0.6g）の溶液を添加して
注意深く停止させた。反応混合物をエーテル75mlに添加
し、冷たい1NHCl（３×30ml）、飽和NaHCO3（３×30m
l）、及び飽和1N NaCl（３×30ml）で洗った。有機相を
MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。分
析データ:Rf（シリカゲル60 F254）:0.68（酢酸エチル
／ヘキサン3:2）。質量スペクトル:M＝H+：理論値216、
測定値216。
II.Leu−樹脂の合成 自動化ペプチド合成機での標準的な固体相ペプチド合
成手法を用いた。Boc-Leu−樹脂（0.5ミリモル）の生成
後、Boc保護基を除去し、樹脂をジメチルホルムアミ
ド、ジクロロメタンで洗って乾燥した。
成手法を用いた。Boc-Leu−樹脂（0.5ミリモル）の生成
後、Boc保護基を除去し、樹脂をジメチルホルムアミ
ド、ジクロロメタンで洗って乾燥した。
III.還元アミド結合（Leuψ［CH2NH］の形成 Boc-Leuアルデヒド（２ミリモル）をジメチルホルム
アミド10ml中の１％酢酸に溶解し、Leu−樹脂（0.5ミリ
モル、上のIIを参照）を含有する反応容器にこの溶液を
添加した。この混合物に、ジメチルホルムアミド2ml中
のNaCHBH3（150mg）の溶液を添加した。混合物を４時間
振とうし、反応容器から排出し、樹脂をジメチルホルム
アミド、及び次にジクロロメタンで洗った。
アミド10ml中の１％酢酸に溶解し、Leu−樹脂（0.5ミリ
モル、上のIIを参照）を含有する反応容器にこの溶液を
添加した。この混合物に、ジメチルホルムアミド2ml中
のNaCHBH3（150mg）の溶液を添加した。混合物を４時間
振とうし、反応容器から排出し、樹脂をジメチルホルム
アミド、及び次にジクロロメタンで洗った。
IV.［ψ［CH2NH］9,Leu10］NKA4-10の合成 残りのアミノ酸［Gly,Val,Phe,Ser（Bzl）及びAsp（C
h×１）］を順序に従って添加して、自動化ペプチド合
成機でのペプチド合成を終了した。ペプチドを樹脂から
開裂し、無水HF/アニソール（10:1）を用いて全体的に
脱保護した。逆相HPLC手法を使用して、ペプチドを精製
した。分析データ：アミノ酸分布：（HCl消化）Asp（1:
03）;Ser（0.93）;Gly（1.01）;Val（0.96;Phe（0.7
4）．ペプチド含有量:53.4％．高速原子衝撃質量スペク
トル分析:M＋H+．理論値735、観測値735。
h×１）］を順序に従って添加して、自動化ペプチド合
成機でのペプチド合成を終了した。ペプチドを樹脂から
開裂し、無水HF/アニソール（10:1）を用いて全体的に
脱保護した。逆相HPLC手法を使用して、ペプチドを精製
した。分析データ：アミノ酸分布：（HCl消化）Asp（1:
03）;Ser（0.93）;Gly（1.01）;Val（0.96;Phe（0.7
4）．ペプチド含有量:53.4％．高速原子衝撃質量スペク
トル分析:M＋H+．理論値735、観測値735。
V.［ψ［CH2NCH3］9,Leu10］NKA4-10の合成 上のIIIに述べたとおりに、Ｎ−メチル−Leu−樹脂
（0.5ミリモル）（上のIIに従ってBoc−Ｎ−メチルロイ
シンから調製）をBoc-Leuアルデヒド（2.0ミリモル）と
反応させた。次に、上のIVに述べたとおりに、ペプチド
合成を完了させた。分析データ：アミノ酸分析：（HCl
消化物）Asp（1:01）;Ser（0.89）;Gly（1.02）;Val
（1.00;Phe（0.98）．ペプチド含有量:53.5％．高速原
子衝撃質量スペクトル分析:M＋H+．理論値749、測定値7
49。
（0.5ミリモル）（上のIIに従ってBoc−Ｎ−メチルロイ
シンから調製）をBoc-Leuアルデヒド（2.0ミリモル）と
反応させた。次に、上のIVに述べたとおりに、ペプチド
合成を完了させた。分析データ：アミノ酸分析：（HCl
消化物）Asp（1:01）;Ser（0.89）;Gly（1.02）;Val
（1.00;Phe（0.98）．ペプチド含有量:53.5％．高速原
子衝撃質量スペクトル分析:M＋H+．理論値749、測定値7
49。
VI.［ψ［CH2NCH2R］9,Leu10］NKA4-10の合成 Boc-Leuψ［CH2NH］−Leu樹脂を上のII及びIIIに従っ
て調製する。次に、上のIIIに述べたとおりに、NaCNBH3
の存在下に、ジメチルホルムアミド中１％HOAc10ml中の
Ｒ−CHO（2.5ミリモル）と樹脂を反応させる。次に、上
のIVに述べたとおりに、ペプチド合成を完了させる。
て調製する。次に、上のIIIに述べたとおりに、NaCNBH3
の存在下に、ジメチルホルムアミド中１％HOAc10ml中の
Ｒ−CHO（2.5ミリモル）と樹脂を反応させる。次に、上
のIVに述べたとおりに、ペプチド合成を完了させる。
図面の解説 第１図は、ハムスター膀胱からのI125標識付きNKAと
置き換わる試験化合物の能力によって例証されるとお
り、NKA受容体での結合に対するＨ−Asp-Ser-Phe-Val-G
ly-Leuψ［CH2NH］Leu-NH2及びＨ−Asp-Ser-Phe-Val-Gl
y-Leuψ［CH2NCH3］Leu-NH2の拮抗能力を示す（実施例
１）。横座標（ｘ軸）はニューロキニンＡ（NKA）受容
体の作用剤又は拮抗剤濃度（ナノモル）を対数で示す。
縦座標（ｙ軸）は、最大特異結合の百分率として測定さ
れた、各試験作用剤又は拮抗剤について観察された特異
的結合を示す。
置き換わる試験化合物の能力によって例証されるとお
り、NKA受容体での結合に対するＨ−Asp-Ser-Phe-Val-G
ly-Leuψ［CH2NH］Leu-NH2及びＨ−Asp-Ser-Phe-Val-Gl
y-Leuψ［CH2NCH3］Leu-NH2の拮抗能力を示す（実施例
１）。横座標（ｘ軸）はニューロキニンＡ（NKA）受容
体の作用剤又は拮抗剤濃度（ナノモル）を対数で示す。
縦座標（ｙ軸）は、最大特異結合の百分率として測定さ
れた、各試験作用剤又は拮抗剤について観察された特異
的結合を示す。
試験作用剤はNKAとNKAの第三ないし第十アミノ酸からな
るNKA断片［NKA（３−10）］、及び同じく第四ないし第
十アミノ酸からなるNKA断片［NKA（４−10）］であっ
た。値は６−12回の実験のMEAN±S.E.M.である。IC50値
はグラフで50％抑制点から推定された。
るNKA断片［NKA（３−10）］、及び同じく第四ないし第
十アミノ酸からなるNKA断片［NKA（４−10）］であっ
た。値は６−12回の実験のMEAN±S.E.M.である。IC50値
はグラフで50％抑制点から推定された。
第２図は、ハムスターの膀胱でのホスファチジルイノ
シトール（P1）転換に対する効果（実施例２）によって
例証されるとおり、NKA受容体の結合に対するＨ−Asp-S
er-Phe-Val-Gly-Leuψ［CH2NH］Leu-NH2の拮抗能力を例
示している。横座標（ｘ軸）はNKA受容体の作用剤又は
拮抗剤濃度（nM）を対数で示す。縦座標（ｙ軸）は、対
照の百分率として観察されたPI転換率を示す。
シトール（P1）転換に対する効果（実施例２）によって
例証されるとおり、NKA受容体の結合に対するＨ−Asp-S
er-Phe-Val-Gly-Leuψ［CH2NH］Leu-NH2の拮抗能力を例
示している。横座標（ｘ軸）はNKA受容体の作用剤又は
拮抗剤濃度（nM）を対数で示す。縦座標（ｙ軸）は、対
照の百分率として観察されたPI転換率を示す。
10μM H−Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leuψ［CH2NH］Leu-NH2
は、競合的な形でかなり右寄りのNKA投与量−応答曲線
をもたらした。値は１回の三重試験からのMEAN＋S.E.M.
である。
は、競合的な形でかなり右寄りのNKA投与量−応答曲線
をもたらした。値は１回の三重試験からのMEAN＋S.E.M.
である。
第３図は、ハムスターの膀胱でのホスファチジルイノ
シトール（PI）転換に対する効果（実施例２）によって
例証されるとおり、NKA受容体の結合に対するＨ−Asp-S
er-Phe-Val-Gly-Leuψ［CH2N(CH3)］−Leu-NH2（MDL 29
916）の拮抗能力を例示している。横座標（ｘ軸）はNKA
受容体の作用剤又は拮抗剤濃度（nM）を対数で示す。縦
座標（ｙ軸）は、対照の百分率として観察されたPI転換
率を示す。
シトール（PI）転換に対する効果（実施例２）によって
例証されるとおり、NKA受容体の結合に対するＨ−Asp-S
er-Phe-Val-Gly-Leuψ［CH2N(CH3)］−Leu-NH2（MDL 29
916）の拮抗能力を例示している。横座標（ｘ軸）はNKA
受容体の作用剤又は拮抗剤濃度（nM）を対数で示す。縦
座標（ｙ軸）は、対照の百分率として観察されたPI転換
率を示す。
１、10及び100μM H−Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leuψ［CH2
N(CH3)］−Leu-NH2は、競合的な形でかなり右寄りのNKA
投与量−応答曲線をもたらした。これらのデータのシル
ド作図は競合的拮抗を示す−0.99の傾斜と、7.66のPA2
をもっている。100μＭまでのＨ−Asp-Ser-Phe-Val-Gly
-Leuψ［CH2N(CH3)］−Leu-NH2は、わずか５％の部分的
作用剤活性をもち、Ｈ−Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leuψ［C
H2NH］−Leu-NH2は、わずか12％の部分的作用剤活性を
もっていた。値は１回の三重試験からのMEAN＋S.E.M.で
ある。
N(CH3)］−Leu-NH2は、競合的な形でかなり右寄りのNKA
投与量−応答曲線をもたらした。これらのデータのシル
ド作図は競合的拮抗を示す−0.99の傾斜と、7.66のPA2
をもっている。100μＭまでのＨ−Asp-Ser-Phe-Val-Gly
-Leuψ［CH2N(CH3)］−Leu-NH2は、わずか５％の部分的
作用剤活性をもち、Ｈ−Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leuψ［C
H2NH］−Leu-NH2は、わずか12％の部分的作用剤活性を
もっていた。値は１回の三重試験からのMEAN＋S.E.M.で
ある。
第４図は、ハムスター膀胱製剤での、NKAで媒介され
る収縮活性に対するＨ−Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leuψ［C
H2NH］−Leu-NH2の拮抗効果（実施例３）を例示してい
る。横座標（ｘ軸）は、NKA又は10μM H−Asp-Ser-Phe-
Val-Gly-Leuψ［CH2NH］−Leu-NH2を伴ったNKAの濃度
（ナノモルnM）を対数で示す。値は１回の三重試験から
のMEAN＋S.E.M.である。
る収縮活性に対するＨ−Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leuψ［C
H2NH］−Leu-NH2の拮抗効果（実施例３）を例示してい
る。横座標（ｘ軸）は、NKA又は10μM H−Asp-Ser-Phe-
Val-Gly-Leuψ［CH2NH］−Leu-NH2を伴ったNKAの濃度
（ナノモルnM）を対数で示す。値は１回の三重試験から
のMEAN＋S.E.M.である。
第５図は、ハムスター膀胱製剤での、NKAで媒介され
る収縮活性に対するＨ−Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leuψ［C
H2N(CH3)］−Leu-NH2の拮抗効果（実施例３）を例示し
ている。横座標（ｘ軸）は、NKA又は10μM H−Asp-Ser-
Phe-Val-Gly-Leuψ［CH2N(CH3)］−Leu-NH2を伴ったNKA
の濃度（ナノモルnM）を対数で示す。値は１回の三重試
験からのMEAN＋S.E.M.である。
る収縮活性に対するＨ−Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leuψ［C
H2N(CH3)］−Leu-NH2の拮抗効果（実施例３）を例示し
ている。横座標（ｘ軸）は、NKA又は10μM H−Asp-Ser-
Phe-Val-Gly-Leuψ［CH2N(CH3)］−Leu-NH2を伴ったNKA
の濃度（ナノモルnM）を対数で示す。値は１回の三重試
験からのMEAN＋S.E.M.である。
第１図は、ハムスター膀胱からのI125標識付きNKAと置
き換わる試験化合物の能力によって例証されるとおり、
NKA受容体での結合に対するＨ−Asp-Ser-Phe-Val-Gly-L
euψ［CH2NH］Leu-NH2及びＨ−Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Le
uψ［CH2NCH3］Leu-NH2の拮抗能力を示すグラフ（実施
例１）。 第２図は、ハムスター膀胱でのホスファチジルイノシト
ール（PI）転換に対する効果（実施例２）によって例証
されるとおり、NKA受容体の結合に対するＨ−Asp-Ser-P
he-Val-Gly-Leuψ［CH2NH］−Leu-NH2の拮抗能力を例示
しているグラフ。 第３図は、ハムスター膀胱でのホスファチジルイノシト
ール（PI）転換に対する効果（実施例２）によって例証
されるとおり、NKA受容体の結合に対するＨ−Asp-Ser-P
he-Val-Gly-Leuψ［CH2N(CH3)］−Leu-NH2（MDL 2991
6）の拮抗能力を例示しているグラフ。 第４図は、ハムスター膀胱製剤での、NKAで媒介される
収縮活性に対するＨ−Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leuψ［CH2
NH］−Leu-NH2の拮抗効果（実施例３）を例示している
グラフ。 第５図は、ハムスター膀胱製剤での、NKAで媒介される
収縮活性に対するＨ−Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leuψ［CH2
N(CH3)］−Leu-NH2の拮抗効果（実施例３）を例示して
いるグラフ。
き換わる試験化合物の能力によって例証されるとおり、
NKA受容体での結合に対するＨ−Asp-Ser-Phe-Val-Gly-L
euψ［CH2NH］Leu-NH2及びＨ−Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Le
uψ［CH2NCH3］Leu-NH2の拮抗能力を示すグラフ（実施
例１）。 第２図は、ハムスター膀胱でのホスファチジルイノシト
ール（PI）転換に対する効果（実施例２）によって例証
されるとおり、NKA受容体の結合に対するＨ−Asp-Ser-P
he-Val-Gly-Leuψ［CH2NH］−Leu-NH2の拮抗能力を例示
しているグラフ。 第３図は、ハムスター膀胱でのホスファチジルイノシト
ール（PI）転換に対する効果（実施例２）によって例証
されるとおり、NKA受容体の結合に対するＨ−Asp-Ser-P
he-Val-Gly-Leuψ［CH2N(CH3)］−Leu-NH2（MDL 2991
6）の拮抗能力を例示しているグラフ。 第４図は、ハムスター膀胱製剤での、NKAで媒介される
収縮活性に対するＨ−Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leuψ［CH2
NH］−Leu-NH2の拮抗効果（実施例３）を例示している
グラフ。 第５図は、ハムスター膀胱製剤での、NKAで媒介される
収縮活性に対するＨ−Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leuψ［CH2
N(CH3)］−Leu-NH2の拮抗効果（実施例３）を例示して
いるグラフ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＢＵ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＡＨ ＡＣＤ ＡＢＥ ＡＣＪ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＣＪ ＡＤＹ ＡＡＮ Ｃ０７Ｋ 7/06 ＡＤＹ (72)発明者 チェスター フレッド ハスマン，スリ ー アメリカ合衆国 45220 オハイオ州 シンシナチ ドクター ナンバー 309 マーチン ルーサー キング 727 (72)発明者 ジェームス レイ マッカーシィー アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウエスト チェスター フォックスビュ ー ブレイス 6448 (72)発明者 スコット リー ハービソン アメリカ合衆国 45202 オハイオ州 シンシナチ バラド ローム ストリー ト 956 (56)参考文献 特開 平２−204499（ＪＰ，Ａ)
Claims (7)
- 【請求項１】式 Ｘ−A1−A2−A3−A4−A5−A6−Ｙ ［式中Ｘは水素、１−６個の炭素原子のアルキル基、又
は２−10個の炭素原子のアシル基であり、 A1は結合であり、 A2はAspであり、 A3はSerであり、 A4はPheであり、 A5はValであり、 A6はGlyであり、かつ Ｙは式 の基であって、ここでＢは次式、すなわち であり、 ここでＲは水素原子又は１−４個の炭素原子のアルキル
基であり、 R1とR2は各々独立にイソブチル及び２−（メチルチオ）
エチル基から選ばれる］のペプチド誘導体、又は製薬学
的に受け入れられるその塩。 - 【請求項２】Ｘが水素である、特許請求の範囲第１項の
ペプチド誘導体。 - 【請求項３】R1がイソブチルである、特許請求の範囲第
１項のペプチド誘導体。 - 【請求項４】R1とR2が各々イソブチルである、特許請求
の範囲第１項のペプチド誘導体。 - 【請求項５】H-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leuψ［CH2NH］‐
Leu-NH2又はＨ−Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leuψ［CH2N(C
H3)］Leu-NH2である、特許請求の範囲第１項のペプチド
誘導体。 - 【請求項６】特許請求の範囲第１−５項のいずれか一の
ペプチド誘導体の有効量を含む必要な患者に投与される
べきニューロキニンＡの拮抗剤。 - 【請求項７】式 ［式中Ｂは の基であり、 ここでＲ′は水素原子又は１−４個の炭素原子のアルキ
ル基であり、 R1とR2は各々独立にイソブチル及び２−（メチルチオ）
エチル基から選ばれ、Bocはブチロキシカルボニル保護
基であり、丸で囲んだＲは樹脂を表わす］の樹脂結合化
合物に対し、 アミノ保護基を除去することによって露出されている成
長中のペプチド鎖の末端アミノ基に於いて、A6からA1の
順序でアルファアミノ保護されたアミノ酸類を結合させ
ることを含めてなる、式 Ｘ−A1−A2−A3−A4−A5−A6−Ｙ ［式中Ｘは水素、１−６個の炭素原子のアルキル基、又
は２−10個の炭素原子のアシル基であり、 A1は結合であり、A2はAspであり、 A3はSerであり、 A4はPheであり、 A5はValであり、 A6はGlyであり、かつ Ｙは式 の基であって、ここでＢ、R1及びR2は上に定義されたと
おり］のペプチド誘導体類、又は薬学的に受け入れられ
るその塩の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20892688A | 1988-06-20 | 1988-06-20 | |
| US208,926 | 1988-06-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0245497A JPH0245497A (ja) | 1990-02-15 |
| JP2711720B2 true JP2711720B2 (ja) | 1998-02-10 |
Family
ID=22776618
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1155993A Expired - Lifetime JP2711720B2 (ja) | 1988-06-20 | 1989-06-20 | ニユーロキニンａ拮抗剤 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0347802B1 (ja) |
| JP (1) | JP2711720B2 (ja) |
| KR (1) | KR0136605B1 (ja) |
| CN (1) | CN1030703C (ja) |
| AR (1) | AR246085A1 (ja) |
| AT (1) | ATE107312T1 (ja) |
| AU (1) | AU619857B2 (ja) |
| CA (1) | CA1340824C (ja) |
| DE (1) | DE68916113T2 (ja) |
| DK (1) | DK174964B1 (ja) |
| ES (1) | ES2057024T3 (ja) |
| FI (1) | FI94351C (ja) |
| HU (1) | HU204850B (ja) |
| IE (1) | IE61362B1 (ja) |
| IL (1) | IL90637A (ja) |
| NO (1) | NO176105C (ja) |
| NZ (1) | NZ229552A (ja) |
| PT (1) | PT90902B (ja) |
| ZA (1) | ZA894533B (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5877277A (en) | 1987-09-24 | 1999-03-02 | Biomeasure, Inc. | Octapeptide bombesin analogs |
| ZA906188B (en) * | 1989-08-10 | 1991-06-26 | Merrell Dow Pharma | Cyclic neurokinin a antagonists |
| IE77033B1 (en) * | 1989-08-16 | 1997-11-19 | Univ Tulane | Substance P antagonists |
| FR2666335B1 (fr) | 1990-09-05 | 1992-12-11 | Sanofi Sa | Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| WO1992018536A2 (en) * | 1991-04-22 | 1992-10-29 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Method for detecting an localizing tissues having neurokinine 1 receptors |
| US5625060A (en) * | 1991-05-03 | 1997-04-29 | Elf Sanofi | Polycyclic amine compounds and their enantiomers, their method of preparation and pharmaceutical compositions on which they are present |
| FR2676055B1 (fr) * | 1991-05-03 | 1993-09-03 | Sanofi Elf | Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| AU659659B2 (en) * | 1991-05-23 | 1995-05-25 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Bombesin analogs |
| GB9727123D0 (en) * | 1997-12-22 | 1998-02-25 | Int Centre Genetic Eng & Bio | Synthesis of diamines |
| JP2000021345A (ja) | 1998-07-06 | 2000-01-21 | Hitachi Ltd | 走査型電子顕微鏡 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1302926C (en) * | 1986-03-04 | 1992-06-09 | Hideo Sugawara | Antibiotic f-0769, process for its production, and its use as a growthaccelerating and feed efficiency increasing agent and as an antitumour agent |
| IT1233696B (it) * | 1989-05-29 | 1992-04-14 | Menarini Farma Ind | Peptidi di sintesi antagonisti della neurochinina a. loro sali e relativi procedimenti di fabbricazione |
| ZA906188B (en) * | 1989-08-10 | 1991-06-26 | Merrell Dow Pharma | Cyclic neurokinin a antagonists |
-
1989
- 1989-06-14 NZ NZ229552A patent/NZ229552A/en unknown
- 1989-06-14 ZA ZA894533A patent/ZA894533B/xx unknown
- 1989-06-16 AR AR89314190A patent/AR246085A1/es active
- 1989-06-16 AU AU36523/89A patent/AU619857B2/en not_active Expired
- 1989-06-16 IL IL90637A patent/IL90637A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-06-19 PT PT90902A patent/PT90902B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-06-19 AT AT89111108T patent/ATE107312T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-19 DE DE68916113T patent/DE68916113T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-19 ES ES89111108T patent/ES2057024T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-19 IE IE198789A patent/IE61362B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-19 EP EP89111108A patent/EP0347802B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-19 CA CA000603179A patent/CA1340824C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-19 FI FI893002A patent/FI94351C/fi active IP Right Grant
- 1989-06-19 DK DK198903018A patent/DK174964B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-06-19 NO NO892542A patent/NO176105C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-06-19 HU HU893138A patent/HU204850B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-06-19 KR KR1019890008510A patent/KR0136605B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-06-20 CN CN89104205A patent/CN1030703C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-20 JP JP1155993A patent/JP2711720B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2791955B2 (ja) | ニューロペプチドｙ作用剤及び部分的作用剤 | |
| EP0585397B1 (en) | Bombesin analogs | |
| JP2711720B2 (ja) | ニユーロキニンａ拮抗剤 | |
| NZ230385A (en) | Peptide derivatives having antagonist properties against neuropeptide | |
| JP2829779B2 (ja) | 環式ニューロキニンａ拮抗剤 | |
| US5834433A (en) | Compounds and pharmaceutical uses of peptides of bombesin and GRP | |
| JP2927936B2 (ja) | ペプチド類 | |
| NZ246815A (en) | Phenylalanine analogs of bombesin and compositions thereof | |
| JP3304993B2 (ja) | ペプチド類 | |
| US5830863A (en) | Neurokinin A antagonists | |
| US6218364B1 (en) | Fluorinated neurokinin A antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071031 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081031 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091031 Year of fee payment: 12 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091031 Year of fee payment: 12 |