JPH0245497A - ニユーロキニンａ拮抗剤 - Google Patents

ニユーロキニンａ拮抗剤

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JPH0245497A
JPH0245497A JP1155993A JP15599389A JPH0245497A JP H0245497 A JPH0245497 A JP H0245497A JP 1155993 A JP1155993 A JP 1155993A JP 15599389 A JP15599389 A JP 15599389A JP H0245497 A JPH0245497 A JP H0245497A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野〕 本発明は、ニューロキニンＡの拮抗剤である新規なペプ
チド誘導体類に間する。
［従来の技術］ 物質Ｐ及び関連のタッチキニン、ニューロキニンＡ及び
ニューロキニンＢは、身体組織内に広く分布し、広範囲
の生物学的効果をもつことが示された天然ペプチドの一
部である。物質ＰとニューロキニンＢの作用剤と拮抗剤
が知られており、ニューロキニンＡの作用剤も同様に知
られているが、ニューロキニンＡの拮抗剤はまだ報告さ
れたことがない。出願人らはニューロキニンＡ拮抗剤の
一部類を全発見した。このような化合物類は生化学的観
点から興味があるだけでなく、このような化合物には価
値ある薬理学的及び医学的有用性もある。
［発明が解決しようとする課題］ 次の構造１のペプチド誘導体類、又は薬学的に受は入れ
られるその塩は、ニューロキニンＡの拮抗剤である。
Ｘ−Ａ、−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ、−Ｙ　　　　
　　　１式中Ｘは水素、１−６個の炭素原子のアルキル
基、又は２−１Ｂ個の炭素原子のアシル基であり、Ａ、
は結合又はｌ・４個のアミノ酸からなる基であり、Ａ２
は結合又はＡｓｐ又はＧｌｕであり、Ａ３は任意のアミ
ノ酸であり、 Ａ４はＰｈｅ又はＮ−Ｍｅ−Ｐｈｅであり、Ａ５はｌｌ
ｅ、　　Ｖａｌ、　　Ｌｅｕ、　　Ｐｈｅ、　　Ａｌａ
、　　Ｔｙｒ、　　Ｎｌｅ、　　Ｍｅｔ又はＮ−Ｍｅ−
Ｖａｌであり、 Ａ６はＧｌｙ又はＳａｒであり、かつ ■は式 の基であって、ここでＢは次式、すなわちここでＲは水
素原子又は１４個の炭素原子のアルキル基又はフェニル
アルキレン基であって、その場合アルキレン部分は直鎖
又は分枝鎖であり、１６個の炭素原子をもち、フェニル
部分は未置換か、又はＣ４−４アルキル、自−４アルコ
キシ、ヒドロキシ、又はハロゲン基でモノ置換されてお
り、Ｒ１とＲ２は各々独立にイソプロピル、イソブチル
、第二ブチル、ｎ−ブチル、及び２−（メチルチオ）エ
チル基から選ばれる。これらの新規なペプチド誘導体類
はニューロキニンＡの拮抗剤であり、従って有用な抗喘
息剤、抗炎症剤及び抗関節炎剤である。
［課題を解決する手段］ アミノ酸及びアミノ及びカルボキシ末端基の以下の一般
的略号が本明細書で使用される。
Ｇｌｙ（又はＧ）　−グリシン Ａ＋ａ（又はＡ）−アラニン Ｖａｌ（又は■）　−バリン Ｌｅｕ（又はし）−ロイシン ｅ（又は１）−イソロイシン Ｆｕｍ　　−フマリル Ｏｒｎ　　−オルニチン Ｐｒｏ（又はＰ）−プロリン Ｐｈｅ（又はＦ）−フェニルアラニン Ｔｒｐ（又は讐）　−トリプトファン Ｎｅｔ（又はＭ）−メチオニン Ｓｅｒ（又はＳ）−七リン ｙｈｒ（又はＴ）−スレオニン Ｃｙｓ（又はＣ）−システィン Ｔｙｒ（又はＹ）−チロシン Ａｓｎ（又はＮ）−アスパラギン Ｇｌｎ（又はＱ）　−グルタミン Ａｓｐ（又は０）−アスパラギン酸 ６１ｕ（又はＥ）−グルタミン酸 Ｌｙｓ（又はに）−リシン Ａｒｇ（又はＲ）−アルギニン Ｈｉｓ（又はＨ）−ヒスチジン Ｎｌｅ　　−ノルロイシン １１ｙｐ　　−ヒドロキシプロリン Ｇｌｔ　　−グルタリル Ｍａｌ　　−マレイル Ｎｐａ　　−β−（２−ナフチル）アラニン３．４−デ
ヒドロＰｒｏ　　−３，４−デヒドロプロリン Ｐｇｌ　　−フェニルグリシン ＮＭｅＰ３１　−　　Ｎ−メチル−フェニルグリシンＳ
ａｒ　　−サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）ｐＳｕｂ
Ｐｈｅ　　−バラ置換フェニルアラニン５ｕｂＰｈｅ　
　−オルト、メタ、又はバラ、モノ−又はジー置換フェ
ニルアラニン ＤＡｌａ（又はａ）　　−Ｄ−アラニンＡｃ　　−アセ
チル Ｓｕｃ　　−サクシニル ｐＣＩ　Ｐｈｅ　　−バラ−クロロ−フェニルアラニン
ｐＮＯ２Ｐｈｅ　　−バラ−ニトロ−フェニルアラニン ＮＭｅＶａｌ　　−Ｎ−メチル−バリンアルキル基及び
アルコキシ基のアルキル部分は直鎖、分枝鎖又は環式ア
ルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、第二ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル
、イソヘキシル、シクロヘキシル、及びシクロペンチル
メチルを包含する意図がある０本発明のフェニルアルキ
レン基のアルキレン部分は、■−４個の炭素原子を含有
し、直鎖又は分枝鎖、例えばメチレン、エチレン、プロ
ピレン、ブチレン、イソプロピリデン、及び第二ブチリ
デンでありうる。本発明のフェニルアルキレン基のフェ
ニル部分は未置換か、又はオルト、メタ、又は好ましく
はバラ位置にモノ置喚されたものでありうる。未置換フ
ェニル又はバラヒドロキシフェニルが好ましい。２−１
０個の炭素原子のアシル基は、基当たり１個又は２個の
カルボニル部分をもった直鎖、分枝鎖、環式、飽和及び
不飽和のアシル基、例えばアセチル、ベンゾイル、サク
シニル、マレイル及びグルタリルを包含する意図がある
。ハロゲン基はフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード
基である。本発明のＸ基では、水素、アルキル、又はア
シル部分はアミノ末端アミノ酸のアルファアミノ基に結
合されている。アミノ末端アミノ酸のアミノ基が２個の
アルキル又はアシル基で置換された場合のペプチド類も
、本発明のペプチドの範囲内にあると考えられる。
本発明のペプチド誘導体が、天然二二一ロキニンＡの２
個の炭素末端アミノ酸の正常なペプチドアミド結合を変
更した場合のペプチド類を包含していることは自明であ
り、これらの２個の変更アミノ酸は、本明細書で化学的
にはＹ基として描かれている。ペプチド化学者に使用さ
れる慣用の命名法を用いると、カルボニル基をメチレン
基へ還元することによって変更された結合をアミドとし
てもった２個のＬｅｕ残基（すなわちＲ１七Ｒ２が各々
第二ブチル基）からなるＹ基は、Ｌｅｕψ［ＣＨ＝ＣＨ
］Ｌｅｕと指定できる。この指定は、最後から２番目の
Ｌｅｕの７ミドカルボニル基がメチレン基へ還元される
ことを示す０本発明のペプチド誘導体類の記述に使用さ
れるその他の命名の指定はψ［ＣＨ２５］、ψ［ＣＨ２
Ｏ］、ψ［ＣＨ＝ＣＨ］、ψ［Ｃ（０）ＣＨ２Ｉ、ψ［
ＣＨ（０）１）ＣＨ３Ｉ、及びψ［ＮＨＣ（０）］であ
る。
Ａ、の定義との関連で用いられる「結合」という用語は
、Ｘ基がＡ２基に直接に結合されること、又はＡ２も結
合の場合はＸがＡ３基に直接に結合されることを意味し
ている。同様に、Ａ２の定義との関連で用いられる「結
合」という用語は、Ａ、がＡ３基に直接結合されること
、又はＡ、も結合の場合はＸがＡ３基に直接に結合され
ることを意味している。
本明細書で使用される「任意のアミノ酸」という用語は
、天然のアミノ酸類と同様に、ペプチド化学の当業者が
天然ペプチド類の合成類似体類をつくる時に一般的に使
用される他の「非タンパク性」α−アミノ酸類を包含す
る意図がある。天然のアミノ酸はグリシン、アラニン、
バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、メチオニン
、スレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプト
ファン、システィン、プロリン、ヒスチジン、アスパラ
ギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、ア
ルギニン、オルニチン、及びリジンである。「非タンパ
ク」α−アミノ酸の例は、ノルロイシン、ノルバリン、
７０イソロイシン、ホモアルギニン、チアプロリン、デ
ヒドロプロリン、ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、ホモ
セリン、シクロへキシルグリシン（Ｃｈｇ）、α−アミ
ノ−ｎ−酪酸（Ａｂａ）、シクロへキシルアラニン（Ｃ
ｈａ）、アミノフェニル酪酸（Ｐｂａ）、フェニル部分
のオルト、メタ、又はパラ位置が以下のもの、すなわち
（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、（Ｃ，−Ｃ４）アルコキシ、
ハロゲン、又はニトロ基の１個又は２個で置換されてい
るか、又はメチレンジオキシ基で置換されているフェニ
ルアラニン類、β−２，３及び４−チエニルアラニン、
β−２及び３−フラニルアラニン、β−２，３−及び４
−ピリジルアラニン、β−（ベンゾチエニル−２−及Ｕ
３−イル）アラニン、β−（ｌ−及び２−ナフチル）ア
ラニン、セリンやスレオニン又はチロシンの０−アルキ
ル化誘導体類、Ｓ−アルキル化システィン、チロシンの
〇−硫酸エステル６．５−ショートチロシン、及び天然
アミノ酸のＤ−異性体類である。
天然アミノＭＨはグリシンを例外としてキシル炭素原子
を含有している。他に特定的に指示がなければ、本明細
書で引用される光学活性アミノ酸類はし＝立体配置のも
のである。本明細書に書かれているペプチド類の構造は
、従来どおり、アミノ末端が連鎖の左側にあり、カルボ
キシ末端が連鎖の右側にあるように書かれている。これ
と一致し、従来用法とも一致しているが、Ｂ基の描き方
は、左側の開放原子価が■基、Ｒ１基、及びＮｕ基をも
ったＹ基の炭素原子に結合され、またＢ基の右側の開放
原子価が１基、Ｒ２基及びＣＯＮＨ２基をもったＹ基の
炭素原子に結合されるようになっている。
式１のポリペプチド類は、任意の簾毒性有機又は無機酸
と薬学的に受は入れられる塩類を形成できる。適当な塩
類を形成する無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸及
び燐酸と、オルト燐酸−水素ナトリウムや硫酸水素カリ
ウムのような酸金属塩類を包含する。適当な塩類を形成
する有機酸の例は、モノ−、ジー、及びトリカルボン酸
を包含する。
このような酸類の例は、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピ
ルビン酸、マロン酸、こはく酸、ゲルタール酸、フマー
ル酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸、アスコルビン酸、
マレイン酸、ヒトミキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロ
キシ安息香酸、フェニル酢酸、珪皮酸、サリチル酸、２
−フェノキシ安息香酸、及びメタンスルホン酸や２−ヒ
ドロキシェタンスルホン酸のようなスルホン酸類である
。カルボキシ末端アミノ酸部分の塩類は、任意適当な無
機又は有機塩基類で形成される無毒性のカルボン酸塩類
を包含する。例として、これらの塩類は、アルカリ金属
、例えばナトリウムとカリウム；カルシウムとマグネシ
ウムのようなアルカリ土類金属；アルミニウムを含めた
第ｍＡ属の軽金属；及び有機第一級、第二級及び第三級
アミン類、例えばトリエチルアミンを含めたトリアルキ
ルアミン類、プロ力イン、ジベンジルアミン、１−エテ
ナミン、Ｎ、Ｎ’−ジヘンジルエチレンジアミン、ジヒ
ドロアビエチルアミン、Ｎ−（を氏級）アルキルピペリ
ジン及びその他の任！適当なアミンを包含する。
化合物類の任意の一般群の場合と同様、ある群の化合物
類が好ましい。本発明者は、Ｘが水素て、Ａ，が結合で
ある場合の式１ペプチド誘導体類が好ましいと考える。
また、ＸがＧｌｔ，　Ｍａｌ、Ｆｕｎ及び特にＳｕｃで
ある場合の式ｌペプチド誘導体類が好ましいと考える。
Ａ，がＩｆ　ｉｓ−Ｌｙｓ−ＴｈｒＳＬｙｓ−ＴｈｒＳ
Ｔｈｒ。
Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ％　Ｖａｌ−
Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ，　　Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ
，　　　Ｌｙｓ−Ｓｅｒ、Ｓｅｒ％　Ｓｅｒ、ｐＧｌｕ
−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ，　　Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙ
ｓ，　Ｓｅｒ−Ｌｙｓ、又はＬｙｓである場合の式ｌペ
プチド誘導体類も好ましい．特に好ましいものは、Ａ，
が）Ｉｉｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ，　Ｌｙｓ−Ｔｈｒ、又は
Ｔｈｒである場合の式ｌペプチド誘導体類である。Ａ２
がＡｓｐの場合の式ｌペプチド誘導体が好ましい。本発
明者はまた、Ａ３がＧｌｙ，　Ｇｌｎ，　Ａｓｎ．　Ｓ
ａｒ、及び特にＡｌａｓ）Ｓｅｒである場合の式１ペプ
チド誘導体類が好ましいと考える。更に、Ａ４がＰｈｅ
の場合の式１ペプチド誘導体類、並びにＡ５がＶａｌの
場合及びＡ６がＧｌｙの場合の式１ペプチド誘導体類が
好ましい。また、Ｂが一ＣＨ，２ＮＨ一の場合、並びに
Ｒ，がイソブチル、すなわち２−メチルプロピルの場合
、及びＲ２が２−メチルチオエチル、イソブチル又はｎ
−ブチルの場合の式１ペプチド誘導体類が好ましい。Ｒ
，とＲ２が各々イソブチルの場合の化合物類は特に好ま
しい。最も好ましい式■ペプチド誘導体類は、ＲがＨか
メチル基である場合の■ー＾ｓｐーＳｅｒーＰｈｅーＶ
ａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ　［ＣＩ（２Ｎ）ｌコーＬｅｕ
−Ｎｌ２である。
本発明のタンパク類は当業者に容易に知られる種々の手
順によってつくられる。このような手順は、自動化ペプ
チド合成機を使用するなど、確立された自動化方法を用
いて実施できる固体相配列手順を包含している。本発明
のペプチド誘導体類をつくるには、変更されたペプチド
結合をもった炭素末端ジペプチドに対応する変更ジペプ
チド又はその前駆体を樹脂支持体に結合させる。各変更
ペプチド結合をつくるために使用される手順は、この技
術で周知であり、熟練ペプチド化学者が容易に実施でき
るものである。Ｂが一ＮＨＣＯ−基の場合の式ｌペプチ
ド誘導体類、すなわちψ［Ｎ）ＩＣＯ］化合物類をつく
るための手順は、チョレフ（Ｃｈｏｒｅｖ）及びグツド
マン（Ｇｏｏｄｍａｎ）、Ｉｎｔ．　Ｊ．　Ｐｅｐｔ．
　ＰｒｏｔｅｉｎＲｅｓ．　２１巻（３号）２５８−２
６８頁（　１９８３年）から知られる。
Ｂが一ＣＯＣＨ２−又は−Ｃｆｌ（ＯＨ）Ｃｌｈ−基の
場合の式１ペプチド誘導体類、すなわちそれぞれψ［Ｃ
ＯＣＨ２］及びψ［ｃＨ（ＯＨ）ＣＩ−ｈ］化合物類を
つくる手順は、ホラデイ（Ｈｏ　ｌ　ｌ　ａｄａｙ）及
びリッチ（Ｒｉｃｈ）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ　２４巻（４１号）４４０１−４４０４頁（
１．９８３年）から知られる。Ｂが一ＣＨ２ＮＨ−基の
場合の式！ペプチド誘導体類、すなわちψ［ＣＨ２ＮＨ
］化合物類を化合石類順は、ササキ（Ｓａｓａｋｉ）及
びコイ（Ｃｏｙ）、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　８巻１１９−１
２１頁（１９８７年）から知られ、下により詳細に記述
されている。Ｂが一ＣＩｌ。Ｓ−基の場合のペプチド誘
導体類、すなりちψ［ＣＨ２Ｓ］化合物類化合物類手順
は、スバトーラ（Ｓｐａｔｏｌａ）及びダーラク（Ｄａ
ｒｌａｋ）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ
　４４巻（３号）８２１−８３３頁（１９８８年）から
知られる。Ｂが一ＣＩ＋２０基の場合の式ｌペプチド誘
導体、すなわちψ［（１１２０１化合物類をつくる手順
は、テンブリンク（ＴｅｎＢｒｉｎｋ）　Ｊ．　Ｏｒｇ
．　Ｃｈｅｍ．５２巻４１８−４２２頁（１９８７年）
から知られる。
特定的には、Ｂが一ＣＨ２Ｎ（Ｒ）−基の場合の本発明
化合物類は、式２のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドを
還元して式３のアルデヒドをつくることによって調製さ
れる。還元は、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＩＩ
）の使用など当業者に一般的に知られ、容易に実施され
る任意の方法で実施できる。この還元は、テトラヒドロ
フラン（　７　１１　Ｆ　）又はジェチルエーチルのよ
うなエーテル性溶媒などの非反応性溶媒中における式２
化合物の、典型的には約θ℃に冷却された溶液に、約１
モル当量のＬＡＮを添加して都合よ〈実施できる０反応
が実質的に終了した後、典型的には約３０分後、例えば
ＩＯ！硫酸水素カリウム又はナトリウム、次いで水を添
加して、反応混合物を停止させる０次に、例えば水性混
合物をジエチルエーテルのような溶媒で抽出し、エーテ
ル相を冷たい希塩酸水溶液で洗い、乾燥し溶媒を除去す
ることによって、生成物を単離できる。粗生成物は、例
えば５５％酢酸エチルｌヘキサンで溶離するシリカゲル
カラムのようなカラムクロマトグラフィによって精製で
きる。
次に式３アルデヒドを式６の樹脂結合アミノ酸と反応さ
せる。
式中にとＲ２は式ｌに定義されたとおりであり、また■
は樹脂を表わす、初めに生成されるシフ塩基生成物を、
例えばシアノホウ水素化ナトリウムを使用してその場で
還元すると、式７の樹脂に結合された変更ジペプチドを
生ずる。
式中Ｒ，Ｒ１及びＲ２は式ｌに定義されたとおりであり
、■は樹脂を表わす。
次にＡ６〜Ａ、は、通常の方法で、樹脂に結合されたジ
ペプチドに順序に従って添加できる。
式２のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド類は、対応する
Ｎ−Ｂｏｃ保護された酸から通常の方法でつくられる。
カルボニルジイミダゾールは、ジエチルエーテルのよう
なエーテル性溶媒中のＮ−Ｈｏｅ保護されたアミノ酸の
乾燥溶液に添加される０反応混合物を１０分ないし１時
間、典型的には約１５・２０分かきまぜる。　ＤＭＦ中
のＮ、０−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣＩ、及びジ
イソプロピルエチルアミンのような立体障害アミンを加
え、混合物を室温で約６時間ないし約２４時閉かきまぜ
る０次に所望の化合物は溶媒蒸発によって単離され、粗
生成物の精製は例えば塩化メチレンで溶離するシリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィによって行なわれる
。
使用の樹脂支持体は、ポリペプチドの固体相調製にこの
技術で慣用的に使用される任意適当な樹脂であり、好ま
しくは０．５工ないし約３ｘのジビニルベンゼンで架橋
されたポリスチレンであって、これは初期に導入される
α・アミノ保護アミノ酸とのエステル形成用の部位を提
供するためにクロロメチル化又はヒドロキシメチル化さ
れている。
ヒドロキシメチル樹脂の一例は、ボダンズキー（Ｂｏｄ
ａｎｓｚｋｙ）ら、Ｃｈｅｍ、Ｉｎｄ、（Ｌｏｎｄｏｎ
）　３８巻１５９７−１５９８頁０９６６年）に記述さ
れている。クロロメチル化樹脂はバイオ・ラド・ラボラ
トリーズ（カリフォルニア州すッチモンド）から市販さ
れており、このような樹脂の調製はスチュワート（Ｓｔ
ｅｗａｒｔ）ら、「固体相ペプチド合成」（フリーマン
社、サンフラン９７１１９６９年）第１章１６頁に記述
されている。
侃謹アミノ酸は、ギシン（Ｇｉｓｉｎ）、Ｈｅ１ｖ、　
Ｃｈｅ＋Ｉｌ、Ａｃｔａ　５６巻１４７６頁（１９７３
年）の手順によって、樹脂に結合できる。樹脂結合され
保護された多くのアミノ酸が市販されている。−例とし
て、カルボキシ末端がＴｈｒ残基の場合の本発明ポリペ
プチドをつくるには、第三ブチロキシカルボニル（８ｏ
ｃ）保護されたＴｈｒで、ベンジル化ヒドロキシメチル
化フェニルアセトアミドメチル（ＰＡＭ）樹脂に結合さ
れたものが使用でき、市販されている。
α−アミノ保護されたアミノ酸の樹脂支持体へのカップ
リング後、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸、トリフ
ルオロ酢酸のみ、又はジオキサン中のＨＣＩを用いるな
ど、任意適当な手順を用いて保護基を除去する。脱保護
は、０℃と室温の間の温度で実施される。特定的α−ア
ミノ保護基を除去するためのその他の標準的な開裂試薬
及び条件も使用できる。α−７ミノ保護基の除去後、そ
の池のアミノ保護アミノ酸類が所望の順序で段階的にカ
ップリングされる。その代わりに、樹脂支持されたアミ
ノ酸配列とのカップリングに先立って、複数のアミノ酸
基を溶液法によってカップリングできる。
ポリペプチド配列に導入される各アミノ酸に使用される
α−アミノ保護基は、この技術で知られた任意のこのよ
うな保護基でありうる。考えられるα−アミノ保護基の
部類としては、（１）アシル型保護基、例えばホルミル
、トリフルオロアセチル、フタリル、トルエンスルホニ
ル（トシル）、ベンゼンスルホニル、ニトロ−フェニル
スルフェニル、トリチルスルフェニル、０−ニトロフェ
ノキシアセチル、及びα−クロロブチリル；（２）芳香
族ウレタン型保護基、例えばベンジロキシカルボニル及
び置換ベンジロキシカルボニル、例えばｐ−クロロベン
ジロキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジロキシカルボニ
ル、ｐ−ブロモベンジロキシカルボニル、ρ−メトキシ
ベンジロキシ力ルボニル、１−（ｐ−ビフェニリルｌｌ
−メチルエトキシカルボニル、α、α−ジメチルー３，
５−ジメトキシベンジロキシ力ルポニル及びベンズヒド
ロキシカルボニル；（３）脂肪族ウレタン保護基、例え
ば第三ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピ
ルメトキシカルボニル、イソプロビロキシカルボニル、
エトキシカルボニル及びアリロキシカルボニル；（４）
シクロアルキルウレタン型保護基、例えばシクロベンチ
ロキシカルボニル、アダマンチロキシカルボニル、及び
シクロへキシロキシカルボニル；（５）フェニルチオカ
ルボニルのようなチオウレタン型保護基；（６）トリフ
ェニルメチル（トリデル）とベンジルのようなアルキル
型保護基；及び（７）トリメチルシランのようなトリア
ルキルシラン基がある。好ましいα−アミノ保護基は第
三ブチロキシカルボニルである。
適当なカップリング試薬の選択はこの技術の範囲内にあ
る。添加アミノ酸がＧｌｎ、　Ａｓｎ又はＡｒｇの場合
の特に適したカップリング試薬は、Ｎ、Ｎ’−ジイソプ
ロピルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールである。これらの試薬の使用はニトリル及びラクタ
ムの形成を予防する。その他のカップリング剤は（＋）
カルボジイミド（例えばＮ、Ｎζジシクロへキシルカル
ボジイミドとＮ−エチル−Ｎ’−（γ−ジメチルアミノ
プロピルカルポジイミド）；（２）シアナミド類（例え
ばＮ、Ｎ’−ジベンジルシアナミド”）　；　（３）ケ
テンイミンｌｌｉ　；　（４）イソキサゾリウム塩（例
えばＮ−エチル−５−フェニル−イソキサゾリウム−３
′−スルホネート）　；　（５）環中に１４個の窒素を
含有する芳香族性で単環の窒素含有複素環式アミド類、
例えばイミダゾリド類、ビラゾリド類及び１，２．４−
）リアゾリド類（有用な特定的な複素環式アミド類はＮ
、Ｎ’−カルボニルジイミダゾールとＮ。
Ｎ′−カルボニル−ジー１．２．４−　トリアゾールを
包含する）；（６）アルコキシル化アセチレン（例えば
エトキシアセチレン）　；　（７）アミノ酸のカルボキ
シル部分と混合無水物を形成する試薬（例えばエチルク
ロロフォルメートとイソブチルクロロフォルメート）又
はカップリングしようとするアミノ酸の対称無水物（例
えばＢｏｃ−Ａｌａ−０−Ａｌａ−Ｂｏａ）　；及び（
８）一つの環上に１個のヒドロキシ基をもった窒素含有
複素環式化合物類（例えばＮ−ヒドロキシフタルイミド
、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド及び１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール）である。その他の活性化試薬と、ペプ
チドのカップリングにおけるそれらの使用は、ケイバー
（Ｋａｐｏｏｒ）、Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ。
５９巻！−２７頁（１９７０年）に記述されている。出
願人らは、Ａｒｇ、Ａｓｎ及びＧｌｎを除き、すべての
アミノ酸に対するカップリング試薬として、対称的無水
物の使用を好ましいと考える。
各々の保護アミノ酸又はアミノ酸配列は、４倍過剰量で
固体相反発器に導入され、ジメチルホルムアミド：塩化
メチレン（１：１）又はジメチルホルムアミドのみ、又
は好ましくは塩化メチレンのみの媒体中でカップリング
が行なわれる。不完全なカップリングが起こる場合は、
α−アミノ保護基の除去前に、固体相反発器中で次のア
ミノ酸のカップリングに先立って、カップリング手順を
繰り返す。各合成段階でのカップリング反応の成功は、
イー・カイザー（Ｅ、にａｉｓｅｒ）ら、Ａｎａｌｙｔ
、　Ｂｉｏｃｈｅｍ。
３４巻５９５頁（１９７０年）に記述されたとおりに、
ニンヒドリン反応によって監視される。
所望のアミノ酸配列が得られた後、ペプチドは樹脂から
除去される。これは樹脂結合ポリペプチドを無水フッ化
水素酸中の硫化ジメチル、ｐ−クレゾール、及びチオク
レゾールの溶液で処理するなど加水分解によって行なう
ことができる。
固体相ペプチド合成の技術に知られているように、アミ
ノ酸類の多くは連鎖生成中に保護を必要とするような官
能基をもっている。適当な保護基の選定と使用は当業者
の能力の範囲内にあり、保護しようとするアミノ酸と、
ペプチド上の他の保護アミノ酸残基の存在に依存しよう
、このような側鎖保護基の選択は、α−アミノ部分の保
護基の開裂中にそれが除去されてはならないという点で
決定的重要性をもっている０例えば、リシンに適した側
鎖保護基はベンジロキシカルボニル及び置換ベンジロキ
シカルボニル［この置換基はハロゲン（例えばクロロ、
ブロモ、フルオロ）及びニトロ（例えば２−クロロベン
ジロキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジロキシカルボニ
ル６，４−ジクロロベンジロキシカルボニル）から選ば
れるコ、トシル、ｔ−アミロキシ力ルボニル、ｔ−ブチ
ロキシカルボニル、及びジイソプロピルメトキシカルボ
ニルである。
スレオニンとセリンのアルコール性ヒドロキシル基はア
セチル、ベンゾイル、第三ブチル、トリチル、ベンジル
、２，６−ジクｒ：１ａベンジル又はベンジロキシカル
ボニル基で保護できる。アスパラギン酸とグルタミン酸
のカルボン酸ヒドロキシル基は、ベンジル又はシクロヘ
キシル基で保護できる。好ましい保護基はベンジルであ
る。
これらの基はこの技術で周知の手順によって除去できる
。典型的には、保護基の除去はペプチド鎖合成が完了し
てから行なわれるが、保護基はその他の任意適当な時に
除去できる。
式ｌペプチド誘導体がニューロキニンＡ拮抗剤として作
用するための能力は、バック（Ｂｕｃｋ）ら、５ｃｉｅ
ｎｃｅ　２２６巻９８７−９８９頁（１９８４年）の方
法を使用して、これらのペプチドが哺乳類ニューロキニ
ンＡ（ＮＫ２）受容体についてヨウ素化ニューロキニン
Ａと競合する能力により、またブリストウ（Ｂ　ｒ　ｉ
　ｓ　ｔ　ｏｗ）ら、Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｊ、　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、　９０巻２１１−２２１頁（１９８７年）
の方法を使用して、このような化合物類がニューロキニ
ンＡで誘発されるホスファチジルイノシトールの転換を
刺激又は抑制する能力により、又はジオン（旧ｏｎ）ら
、Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅ　４１巻２２６９−２２７
８頁（１９８７年）の方法を使用して、二二一ロキニン
Ａで誘発される平滑筋収縮に拮抗する能力によって例証
できる。
本発明のペプチド誘導体類がニューロキニンＡ拮抗剤と
して作用する能力があるため、化合物類は免疫抑制剤と
して、また関節炎、−喘息、痛み、炎症、腫瘍成長、胃
腸の運動過剰、ハンチントン病、精神病、神経炎、神経
痛、片頭痛を含めた頭痛、高血圧、尿失禁、じんましん
、カルチノイド症候群、インフルエンザ、及び感冒の処
置に有用である。経口、非経口によらず、有効投与量は
当業者が容易に決定できるものであり、ニューロキニン
Ａ（Ｎに２）受容体の拮抗を生ずる投与量である。
例えば、本発明ペプチドの有効投与量は、−日当たり患
者の体重に８当たり約０．５μｇないし約５００ｍｇで
ありうる。化合物類は活性化合物的１　ｍｇないし約５
００　ｔａｇを含有する単位適量形式で都合よく投与さ
れ、−日当たり１−４回ないしそれ以上の単位適屋形式
で投与できる。本明細書で使用される用語「患者」とは
、ヒトを含めた霊長類、羊、馬、牛、豚、犬、猫、ラッ
ト、及びハツカネズミのような哺乳類を意味する。
ペプチド誘導体類の幾つかは経口投与後、腸を通過して
生き残ることもあるが、出願人らは非経口投与、例えば
皮下、静脈内、筋肉内又は腹膜内；デボ−注射による投
与；移植製剤；又は鼻、のど、気管なとの粘膜へ、本発
明のペプチド誘導体を含有するアエロゾル缶で、スプレ
ー又は乾燥粉末型としての適用が好ましいと考える。
非経口投与には、化合物類は薬学担体を伴った生理学的
に受入れられる希釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注
射可能な適量として投与でき、担体は、表面活性剤その
他の薬学的に受は入れられる助剤を伴って、又は伴って
いない水や油類のようなｓ箇液体でありうる。これらの
製剤に使用できる油類の例は、石油、動植物、又は合成
起源のもの、例えば落花生油、大豆油、及び鉱油である
。
概して、水、食塩水、デキストロース水溶液、及び関連
する糖溶ｉ夜、エタノール及びプロピレングリコールや
ポリエチレングリコールのようなグリコール類が、特に
注射液用に好ましい液体担体である。
化合物類は、デボ−注射剤又は移植製剤の形で投与でき
、これらは活性分の持続的放出を可能とするような方法
で処方できる。活性成分はベレットや小円筒形に圧縮さ
れて、皮下又は筋肉内にデボ−注射剤又は移植剤として
移植できる。移植剤は生物劣化可能な重合体類や合成シ
リコーン類、例えばダウコーニング・コーポレーション
で製造されるシリコンゴムのシラスチックのような不活
性材料を使用できる。
［実施例］ 本発明は、以下の非限定的な実施例によって例示されて
いる。
実施例１　ホスファチジルイノシトールの転換への影響
によって例証される、）Ｉ−Ａｓｐ−ＳｅｒＰｈｅ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ψ　［ＣＩＩ　。Ｎ　１１コー
Ｌｅｕ−Ｎｌ１２及びＨ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ψ［Ｃ）Ｉ２Ｎ−（ＣＨ３）］
−Ｌｅｕ−ＮＨ２によるニューロキニンＡ受容体の拮抗 ハムスター数匹の膀胱を集めて刻み、１２０ｍＭ　Ｎａ
Ｃ１及び５　ｍＭにＣ１を含有する４℃の５０ｍＭ）リ
ス−ＨＣＩ（ｐ）ｌ　７．４）中で均質化し、４８，０
００　ｘＧで１５分の遠心分離にかけた。ベレットを、
１０　ｍＭ　ＥＤＴＡと３００　ｍＭＫＣＩを含有する
５０ｍＭ）リス−ｔＩＣＩ（ｐｔｌ　７．４）中で、４
℃で３０分間に再懸濁した。懸濁液を上のように遠心分
難し、ベレットを混ぜ物のない５０ｍＭ）リス−ＨＣＩ
（ｐｔｌ　７．４）中で２回洗い、同様な遠心分離にか
けた。次に組織を培！！緩衝液中に再懸濁し、各検定試
験管にアリコート（約３−５　ｍｇの組織）を加えて検
定を開始した。検定試験管は、５０ｍＭ）リス−ＨＣ（
ｐＨ７，４）、０．０２＄ＢＳＡ、４０Ｉｌ／１バシト
ラシン、４μｇ／ｍｌキモスタチン、４μｇ／ｍ１ロイ
ペプチン、２　ｍＭＭｎＣＩ２．０．１　ｎＭ　１２５
ヨードヒスチジル１−ニューロキニンＡ（アマ−ジャム
・コープ）、及び０．０３　ｎＭないし１００μ門の範
囲の濃度の表題化合物又は標準物質からなる培養緩？ｇ
ｊ液を含有した。検定は、室温で１２０分間平衡化させ
た。この時間の後、各試験管の内容物を、０．５Ｉ　Ｂ
ＳＡ中に事前浸漬したホワットマンＧＦ／Ｂフィルター
に通して急いで濾過し、フィルターを水冷した混ぜ物の
ない５０　ｍＭ　）リス−１１ｃＩ（＋）１１７．４）
で、急いで２回洗った。フィルターに結合された放射能
をガンマ計測器で定量した。特異的結合（最大）は、１
μ門未標識ニユーロキニンＡの存在下及び不在下の結合
間の差として定義された。ヨウ素化ニューロキニンＡ結
合の試験化合物類又は標準による競合を、この最大競合
の百分率として表わした。Ｉｃ、ｏ値（受容体結合の５
０％を抑制するのに要する濃度）は、表題化合物の場合
、１００−２００　ｎＭであることがわかった（第１図
）。
実施例２　ホスファチジルイノシトールの転換への影響
によって例証される、１ｌＡｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ψ　［ＣＨ２ＮＨコー１ｅｕ−
ＮＨ２及びＨ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌ
ｙ−Ｌｅｕ−ψ［ＣＨ□Ｎ（ＣＨａ）］−ＬｅＵ−ＮＨ
２によるニューロキニンＡ受容体の拮抗 ハムスター数匹の膀胱を集めて刻み、組織チョッパーで
３５０μｍに刻んだ。刻んだ組織を３７℃のりレブス＝
ヘペス緩衝液中で３０分培養し、新しい緩衝液と１５分
ごとに代えた０次に６■−イノシトール１００−２００
μＣｉを含有するこの緩衝液中でＭＪｍを培養した。次
に組織を洗い、クレブス＝ヘペス（１０ｍＭ　Ｌｉ＋を
含有）中で更に３０分培養し、１５分ごとに新しい緩衝
液と取り替えた０組織塊（検定管当たり約１０−２０　
ｍｇ）の一部をＬｉ＋緩衝液中に入れ、２５μＩ中の試
験化合物を添加し、次に２５μｉ中の種々の濃度のニュ
ーロキニンＡを加え、最終容量を２５０μｍとした。ｌ
試験化合物をｌ　ｎＨないし１００μ門の範囲の濃度で
評価し、ニューロキニンＡｌｔｌｎＨないしｌＯμＨの
範囲の濃度で評価した。また、試験化合物の作用活性を
試験するために、指示濃度の試験化合物を単独で評価し
た。室温で３０分後、ホスファチジルイノシトールの転
換をクロロホルム：メタノール（１：２）９４０μｍの
添加と、これに続いてクロロホルム３１０μ盲と水３１
０μｍの添加によフて終了させた。次に６管を１５秒問
うず巻状にかきまぜ、次いで相分離のため３０００　ｒ
ｐｍで１０分間遠心分離した。上相（水性）９００．ｕ
　＋を０．５　ｍｌバイオラドＡＧ−１Ｘ８（フォルメ
ート）イオン交換カラムに充填した。
底相（クロロホルム）５０μｍを６管から取り出し、計
測バイアル中に入れ、乾燥し、シンチレーション流体中
で計測した。カラム上のミネラルを次の順序で洗った。
ｌ）水１０　ｍｌ ２）　５　ｍＭ四ホウ酸二ナトリウム／６０　ｍＭ蟻酸
ナトリウム５１ ３）　０．１Ｍ蟻酸中の団蟻酸アンモニウム１０　ｍｌ
最終（第三）洗浄液を集め、１１をＡＣＳシンチラント
６１と混合して計測した。各試料について、これらのカ
ウント（全イノシトールホスフェート）と対応する有機
相のカウントとの比を計算した。試験化合物及びｌ又は
標準物質の存在下における比を、対照検定管（すなわち
刺激性作用剤を含まないもの）での比と比較した。投与
量一応答曲線を作図し、試験化合物がニューロキニンＡ
で誘発されるホスファチジルイノシトール転換を刺激な
いし抑制する能力について、グラフ分析により、又はコ
ンピュータプログラムの助けによって決定した。
これは第２図と第３図に例示されている。
実施例３　ハムスター膀胱収縮製剤 ジオン（Ｄｉｏｎ）ら（Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　
４１巻２２６９−２２７８頁（１９８７年）］に記述さ
れているとおりに、ゴールデンジリア種の雄ハムスター
（７５−１００ｇ）からの膀胱細片を３１’Ｃ１静止張
力１ｇのタイロード緩衝液に懸濁した。各試験化合物の
添加に先立フて、エンケファリナーゼ抑ル１剤のチオル
ファンｌＯμｉを１５分間に緩衝液に添加した。累積Ｎ
にＡ投与量一応答曲線を、初めに試験化合物の不在下に
、次いで存在下に構築した。試験化合物を、これら自体
に収縮効果があるかどうかを確かめるために、同じく累
積的に添加した。ＩＩ察された試験化合物の効果は、次
の累積濃度を添加する前に平坦化された。
これらの条件下に、ＮＫＡ収縮効果のＥＣ，ｏは一般に
１０ｎＭであり、文献の値とよく一致していた。収縮デ
ータは静止張力以上に発現した張力のダラムとして表現
されている。これらの別個のハムスター膀胱組織で、Ｈ
−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ
［Ｃｌ２ＮＨ］Ｌｅｕ−Ｎｌ２又はＨ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ
−Ｐｉｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［ＣＨ２Ｎ（ＣＨ
３）］Ｌｅｕ−ＮＨ２は１０μＭまで収縮を起こさなか
った。第４図と第５図は、試験化合物の不在下及び存在
下におけるＮＫＡＩＩ度の間数としての収縮力を示す。
実施例４ １　、　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−アルデヒド合成［フエーレン
ツ・ジエイ・エイ（Ｆｅｈｒｅｎｔｚｔ　Ｊ−Ａ−）及
びカスト０−ビー（Ｃａｓｔｒｏ、　Ｂ、）　５ｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ　（１９８３年）６７Ｂ−６７８頁］： Ａ、　Ｎ−ｔ−８ｏｃ−ロイシンＮ−メトキシ−Ｎ−メ
チルアミドＢｏｃ−ロイシン水和物１５．０ミリモルを
乾燥エーテル３０１に溶解した。溶液を無水ＭｇＳＯ４
で乾燥し、固体を濾過によって除去した。カルボニルジ
イミダゾール１６．５ミリモルを濾液に加え、反応を室
温で２０分かきまぜた。生ずる溶液に、ジメチルホルム
アミド１５　ｍｌとジイソプロピルエチルアミン３．９
１中の０．Ｎ−ジメチルヒトミキシルアミン塩酸塩（２
２，５ミリモル）の懸濁液を添加した０反応混合物を室
温で一夜かきまぜた０反応を酢酸エチル７５ｍ１で希釈
し、冷たいＩＮ　ＨＣＩ（３ｘ４０　ｍｌ）、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３（３ｘ４０　ｍｌ）及び飽和ＮａＣＩｕｘ４０
　ｍｌ）で洗った。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過
し、酢酸エチルを真空中で除去した０分析データ：　Ｒ
ｆ（シリカゲルＦ２５４）：　０．５＋（酢酸エチル／
ヘキサン３：２Ｇ　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）ＴＭＳ
　１ｎｔ）：　δ＝０．９５　ｐｐｍ（２ｄ、６Ｈ，Ｊ
＝６．６　）１ｚ）；１．４２（ｓ、ＩＩＨ）：　１．
６４−１．８０（ｍ、Ｉ）Ｉ）：　３．２０（ｓ、　３
Ｈ）：　３．８０（！３．３Ｈ）；　４．７２（Ｉｍ、
１８）：　５．１０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．５　Ｈｚ）質
量スペクトル：　Ｍ＋Ｈ”：理論１直２７５、測定値２
７５゜８、　Ｒｏｅ−ロイシンアルデヒド Ｂｏｃ−ロイシン−メトキシ−Ｎ−メチルアミド２．５
ミリモルを乾燥エーテル３０　ｍｌに溶解した。この溶
液に、水素化アルミニウムリチウム３．２ミリモル（１
Ｍテトラヒドロフラン溶液）を添加した。反応を室温で
２０分かきまぜ、次いで水１０　ｍｌ中のＮａＨＳＯ４
（０，６ｇ）の溶液を添加して注意深く停止させた。
反応混合物をエーテル７５１に添加し、冷たいＩＮＨ（
ｌ（３ｘ３０　ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ３０　
ｍｌ）、及び飽和ＩＮ　ＮａＣＩ（３ｘ３０　ｍｌ）で
洗った。有機相をｔＬｇｓＯ４て乾燥し、濾過し、溶媒
を真空中で除去した。分析データ：　Ｒｆ（シリカゲル
６０　Ｆ２５４）　：　０．６８（酢酸エチル／ヘキサ
ン３：２）。質量スペクトル：　Ｍ＝）Ｉ’″：理論値
２１６、測定＋１１２１６゜ ｎ、Ｌｅｕ−樹脂の合成 自動化ペプチド合成機での標準的な固体相ペプチド合成
手法を用いた。Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−樹脂（０，５ミリモル
）の生成後、Ｂｏｃ保護基を除去し、樹脂をジメチルホ
ルムアミド、ジクロロメタンで洗って乾燥した。
■、還元アミド結合（Ｌｅｕψ［ＣＨ２ＮＨ］の形成り
ｏｃ−Ｌｅｕアルデヒド（２ミリモル）をジメチルホル
ムアミド１０１中の１工酢酸に溶解し、Ｌ　ｅ　ＩＩ−
樹脂（０゜５ミリモル、上の■を参照）を含有する反応
容器にこの溶液を添加した。この混合物に、ジメチルホ
ルムアミド２１中のＮａＣＮ８Ｈ３（１５０ｍｇ）の溶
液を添加した。混合物を４時間振とうし、反応容器から
排出し、樹脂をジメチルホルムアミド、及び次にジクロ
ロメタンで洗った。
ｒＶ、［ψ［Ｃｌ２ＮＨ］９．　　Ｌｅｕ”コＮＫＡ４
−＋ｏの合成残りのアミノ酸［ＧＩＹ、　Ｖａｌ、　Ｐ
ｈｅ、　Ｓｅｒ　（Ｂｚｌ）及びＡｓｐ（Ｃｈ、ｘｌ）
］を順序に従って添加して、自動化ペプチド合成機での
ペプチド合成を終了した。ペプチドを樹脂から開裂し、
無水ＨＦ／アニソール（１０：ｌ）を用いて全体的に脱
保護した。逆相ＨＰＬＣ手法を使用して、ペプチドを精
製した。分析データ：アミノ酸分析：　（）ＩｃＩ消化
）Ａｓｐ（１，０３）；　Ｓｅｒ（０，９３）；Ｇｌｙ
（１，０１）：　Ｖａｌ（０，９６）：　Ｐｈｅ（０，
７４）、ペプチド含有量：　５３．４χ、高速原子衝撃
質量スペクトル分析二Ｍ＋）に、理論ｆ＋Ｗ７３５、観
測ｆＩ！ｌ７３５゜Ｖ、［申［ＣＨ２ＮＣｌｌ３］９＋
　Ｌｅｕ１０］ＮにＡ４−１０の合成上のｍに述べたと
おりに、Ｎ−メチル−Ｌｅｕ−樹脂（０，５ミリモル）
（上の■に従ってＢｏａ−Ｎ−メチルロイシンから調製
）をＢｏｃ−Ｌｅｕアルデヒド（２，０ミリモル）と反
応させた。次に、上の■に述べたとおりに、ペプチド合
成を完了させた。分析データ：アミノ酸分析：　（ＨＣ
Ｉ消化物）Ａｓｐ（１，０１）；　Ｓｅｒ（０，８９）
：　Ｇｌｙ（１，０２）：　Ｖａｌ（＋、ＯＯ）；Ｐｈ
ｅ（０，９８）−ペプチド含有量：　５３．５Ｌ高速原
子衝撃質量スペクトル分析：Ｍ＋■“、理論値７４９、
測定値７４９゜ Ｖｌ、［ψ［Ｃｌ２）Ｉｃ）Ｉ２Ｒコ９１　　Ｌｅｕ１
０］ＮＫＡ’−１０の合成りｏｃ−ＬｅｕＥψ（Ｃ）１
２Ｎ）ｌ）コーＬｅｕ樹脂を上の■及びｍ　ニ従って調
製する。次に、上の■に述べたとおりに、ＮａＣＮ８Ｈ
３の存在下に、ジメチルホルムアミド中Ｉ　ｌｌｌ０Ａ
ｃｌＯｍｌ中のＲ−ＣＩ−１０（２，５ミリモル）と樹
脂を反応させる。次に、上の■に述べたとおりに、ペプ
チド合成を完了させる。
図面の解説 第１図は、ハムスター膀胱からの１１２５標識付きＮＫ
Ａと置き換わる試験化合物の能力によって例証されると
おり、ＮＷＡ受容体での結合に対する１ｉ−Ａｓｐ−Ｓ
ｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［Ｃ１１２Ｎ
　＋１　］　＋１ｅ　ｕ　−Ｎ　ＩＩ　２及び）Ｉ　−
Ａ　５ｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ
［ＣＨ２ＮＣＨ３］Ｌｅｕ−Ｎｌ２の拮抗能力を示す（
実施例り。横座標（Ｘ軸）はニューロキニンＡ　（ＮＫ
Ａ）受容体の作用剤又は拮抗剤濃度（ナノモル）を対数
で示す。縦座標（ｙ軸）は、最大特異結合の百分率とし
て測定された、各試験作用剤又は拮抗剤について観察さ
れた特異的結合を示す。
−〇−ＮにＡ −・−ＮにＡ（３−１０） 一Δ−ＮにＡ（４−１０） −ム−Ｈ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−
Ｌｅｕψ［Ｃ）１２ＮＨ］−１ｅｕ−Ｎｌ２ 試験作用剤はＮＫＡとＮＫＡの第三ないし策士アミノ酸
からなるＮＫＡ断片［ＮＫＡ（３−１０）］、及び同じ
く第四ないし策士アミノ酸からなるＮＫＡ断片［ＮＫＡ
（４−１０）］であった。値は６−１２回の実験のＭＥ
ＡＮ±Ｓ、Ｅ、Ｍ、である。
ＩＣ５ｏ値はグラフで５０％抑制点から推定された。
第２図は、ハムスターの膀胱でのホスファチジルイノシ
トール（Ｐｌ）転換に対する効果（実施例２）によって
例証されるとおり、ＮＫＡ受容体の結合に対するＨ−Ａ
ｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［Ｃ
ｌｌ２ＮＩＩ］−Ｌｅｕ−Ｎｌ２の拮抗能力を例示して
いる。横座標（Ｘ軸）はＮにＡ受容体の作用剤又は拮抗
剤濃度（ｎＭ）を対数で示す。縦座標（ｙ軸）は、対照
の百分率として観察されたＰ１転換率を示す。
−・−ＮにＡ １０Ｂ　Ｍ　Ｈ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇ
ｌｙ−Ｌｅｕψ［ＣＨ２Ｎ　Ｎ　］　−Ｌｅｕ−ＮＮ２
は、競合的な形でかなり右寄りの）ＩＫＡ投与量−応答
曲線をもたらした。値は１回の三重試験からのＭＥＡＮ
　＋　Ｓ、Ｅ、Ｍ、である。
第３図は、ハムスターの膀胱でのホスファチジルイノシ
トール（Ｐｌ）転換に対する効果（実施例２）によって
例証されるとおり、ＮＷＡ受容体の結合に対するＨ−Ａ
ｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［Ｃ
ｌ２Ｎ（ＣＨ３）コーＬｅｕ−ＮＨ２（ＭＤＬ　２９９
１６）の拮抗能力を例示している。
横座標（Ｘ軸）はＮＫＡ受容体の作用剤又は拮抗剤濃度
（ｎＭ）を対数で示す、縦座標（ｙ軸）は、対照の百分
率として観察されたＰ１転換率を示す。
−（）−−ＮにＡ Ｌｅｕ−Ｎｌ２ Ｌｅｕψ［ＣＨ２Ｎ（ＣＨａ）Ｊ−ＬｅＬｌ−ＮＨ４Ｉ
、ｌＯ及び１００μＭ　Ｈ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−
Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［ＣＨ２Ｎ（ＣＨａ）］−Ｌ
ｅｕ−ＮＨ２は、競合的な形でかなり右寄りのＮＫＡ投
与量一応答曲線をもたらした。これらのデータのシルト
作図は競合的拮抗を示す一〇％９９の傾斜と、７．６６
のｐＡ２をもっている。１００μ門までのＨ−Ａｓｐ−
Ｓｅｒ４ｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［Ｃ１１２Ｎ
（ＣＨ３）］−Ｌｅｕ−ＮＨ２は、わずか５χの部分的
作用剤活性をもち、１ｌ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［ＣＨ２ＮＨ］−Ｌｅｕ−Ｎｌ
２は、わずか１２％の部分的作用剤活性をもっていた。
値は１回の三重試験からのＭＥＡＮ　＋　Ｓ、Ｅ、Ｍ、
である。
第４図は、ハムスター膀胱製剤での、ＮＫＡで媒介され
る収縮活性に対するＨ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａ
ｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［ＣＨ２ＮＨ］−Ｌｅｕ−Ｎｌ２
の拮抗効果（実施例３）を例示している。横座標（Ｘ軸
）は、ＮにＡ又は１０ＢＭＨ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［ＣＨ２ＮＨ］−Ｌｅｕ−
Ｎ）Ｉ２を伴ったＮＫＡの濃度（ナノモルｎＭ）を対数
で示す。値は１回の三重試験からのＭＥＡＮ　＋　Ｓ、
Ｅ、Ｍ、である。
第５図は、ハムスター膀胱製剤での、ＮにＡで媒介され
る収縮活性に対するＨ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａ
ｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）］−Ｌｅｕ
−ＮＨ２の拮抗効果（実施例３）を例示している。横座
標（Ｘ軸）は、ＮＫＡ又は１０μ門Ｈ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ
−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［ＣＨ２Ｎ（ＣＨ
３）］−Ｌｅｕ−Ｎ■２を伴ったＮＷＡの濃度（ナノモ
ルｎＭ）を対数で示す。
値は１回の三重試験からのＭＥＡＮ　＋　ｓ、Ｅ、Ｍ、
である。
【図面の簡単な説明】
第１図は、ハムスター膀胱からの１１２５標識付きＮＫ
Ａと置き喚わる試験化合物の能力によって例証されると
おり、ＮＫＡ受容体での結合に対する）Ｉ−Ａｓｐ−Ｓ
ｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［Ｃｌ２ＮＨ
］Ｌｅｕ−Ｎｌ２及びＨ−Ａ　５ｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−
Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［Ｃｌ２ＮＣＨ３］Ｌｅｕ−
Ｎｌ２の拮抗能力を示すグラフ（実施例１）。 第２図は、ハムスターの膀胱でのホスファチジルイノシ
トール（Ｐｌ）転換に対する効果（実施例２）によって
例証されるとおり、ＮＷＡ受容体の結合に対するＨ−Ａ
ｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［Ｃ
Ｈ２ＮＮ］−Ｌｅｕ−ＮＨ３の拮抗能力を例示している
グラフ。 第３図は、ハムスターの膀胱でのホスファチジルイノシ
トール（Ｐｌ）転換に対する効果（実施例２）によって
例証されるとおり、ＮＫＡ受容体の結合に対するＨ−Ａ
ｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［Ｃ
Ｈ２Ｎ（ＣＨ３）］−Ｌｅｕ−Ｎ）１２（ＭＤＬ　２９
９１６）の拮抗能力を例示しているグラフ。 第４図は、ハムスター膀胱製剤での、ＮＫＡで媒介され
る収縮活性に対するＨ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａ
ｌ−Ｇｌｙ−しｅｕψ［ＣＩ　。Ｎ　ＨコーＬｅｕ−Ｎ
ｆ１２の拮抗効果（実施例３）を例示しているグラフ。 第５図は、ハムスター膀胱製剤での、ＮＫＡで媒介され
る収縮活性に対するＨ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｌ＋ｅ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［Ｃ１ｌ。Ｎ（ＣＨ３）］−Ｌ
ｅｕ−ＮＨ２の拮抗効果（実施例３）を例示しているグ
ラフ。 出願人　メレル　ダウ　フ７−マスーテイカルズインコ
ーボレーテツＩ・

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 Ｘ−Ａ＿１−Ａ＿２−Ａ＿３−Ａ＿４−Ａ＿５−Ａ＿６
    −Ｙ ［式中Ｘは水素、１−６個の炭素原子のアルキル基、又
    は２−１０個の炭素原子のアシル基であり、Ａ＿１は結
    合又は１−４個のアミノ酸からなる基であり、Ａ＿２は
    結合又はＡｓｐ又はＧｌｕであり、Ａ＿３は任意のアミ
    ノ酸であり、 Ａ＿４はＰｈｅ又はＮ−Ｍｅ−Ｐｈｅであり、Ａ＿５は
    Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｔｙｒ、Ｎ
    ｌｅ、Ｍｅｔ又はＮ−Ｍｅ−Ｖａｌであり、 Ａ＿６はＧｌｙ又はＳａｒであり、かつ Ｙは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であって、ここでＢは次式、すなわち ▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ＿２−Ｓ−
    、−ＣＨ＿２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、▲数式、化学式
    、表等があります▼、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２−、及び
    ▲数式、化学式、表等があります▼のいずれかであり、
    ここでＲは水素原子又は１−４個の炭素原子のアルキル
    基又はフェニルアルキレン基であって、その場合アルキ
    レン部分は直鎖又は分枝鎖であり、１−６個の炭素原子
    をもち、フェニル部分は未置換か、又はＣ＿１＿−＿４
    アルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、ヒドロキシ、又
    はハロゲン基でモノ置換されており、 Ｒ＿１とＲ＿２は各々独立にイソプロピル、イソブチル
    、第二ブチル、ｎ−ブチル、及び２−（メチルチオ）エ
    チル基から選ばれる］のペプチド誘導体、又は製薬学的
    に受け入れられるその塩。 ２、Ｘが水素である、特許請求の範囲第１項のペプチド
    誘導体。 ３、Ａ＿１が結合であり、ＸがＧｌｔ、Ｍａｌ、Ｆｕｍ
    又はＳｕｃである、特許請求の範囲第１項のペプチド誘
    導体。 ４、Ａ＿１が結合であり、ＸがＳｕｃである、特許請求
    の範囲第１項のペプチド誘導体。５、Ａ＿１がＨｉｓ−
    Ｌｙｓ−Ｔｈｒ、Ｌｙｓ−Ｔｈｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ−Ｖ
    ａｌ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｌｙ
    ｓ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ、Ｌｙｓ−Ｓｅｒ
    、Ｓｅｒ、ｐＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ、Ｐｒｏ
    −Ｓｅｒ−Ｌｙｓ、Ｓｅｒ−Ｌｙｓ、又はＬｙｓである
    、特許請求の範囲第１項のペプチド誘導体。 ６、Ａ＿１がＨｉｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ、Ｌｙｓ−Ｔｈｒ
    、又はＴｈｒである、特許請求の範囲第１項のペプチド
    誘導体。 ７、Ａ＿２がＡｓｐである、特許請求の範囲第１項のペ
    プチド誘導体。 ８、Ａ＿３がＧｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｓａｒ、Ａｌａ
    又はＳｅｒである、特許請求の範囲第１項のペプチド誘
    導体。 ９、Ａ＿３がＡｌａ又はＳｅｒである、特許請求の範囲
    第１項のペプチド誘導体。 １０、Ａ＿４がＰｈｅである、特許請求の範囲第１項の
    ペプチド誘導体。 １１、Ａ＿５がＶａｌである、特許請求の範囲第１項の
    ペプチド誘導体。 １２、Ａ＿６がＧｌｙである、特許請求の範囲第１項の
    ペプチド誘導体。 １３、Ｂが▲数式、化学式、表等があります▼である、
    特許請求の範囲第１項のペプチド誘導体。 １４、Ｒ＿１がイソブチルである、特許請求の範囲第１
    項のペプチド誘導体。 １５、Ｒ＿２が２−メチルチオエチル、イソブチル、又
    はｎ−ブチルである、特許請求の範囲第１項のペプチド
    誘導体。 １６、Ｒ＿１とＲ＿２が各々イソブチルである、特許請
    求の範囲第１項のペプチド誘導体。 １７、Ｘが水素、Ｇｌｔ、Ｍａｌ、Ｆｕｍ又はＳｕｃで
    あり、Ａ＿１が結合、Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ、Ｌｙｓ
    −Ｔｈｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−
    Ｓｅｒ、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｌ
    ｙｓ−Ｓｅｒ、Ｌｙｓ−Ｓｅｒ、Ｓｅｒ、ｐＧｌｕ−Ｐ
    ｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ、Ｓｅ
    ｒ−Ｌｙｓ又はＬｙｓであり；Ａ＿２が結合、Ａｓｐ又
    はＧｌｕであり；Ａ＿３がＧｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｓ
    ａｒ、Ａｌａ又はＳｅｒであり；Ａ＿４がＰｈｅ又はＮ
    −Ｍｅ−Ｐｈｅであり；Ａ＿５がＩｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅ
    ｕ、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｔｙｒ、Ｎｌｅ、Ｍｅｔ、又はＮ
    −Ｍｅ−Ｖａｌであり、Ａ＿６がＧｌｙ又はＳａｒであ
    り；Ｂが−ＣＨ＿２ＮＨ−であり、かつＲ＿１とＲ＿２
    が各々独立にイソプロピル、イソブチル、第二ブチル、
    ｎ−ブチル、又は２−（メチルチオ）エチルから選ばれ
    る、特許請求の範囲第１項のペプチド誘導体。 １８、Ｘが水素である、特許請求の範囲第１７項のペプ
    チド誘導体。 １９、Ａ＿１が結合、Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ、Ｌｙｓ
    −Ｔｈｒ又はＴｈｒである、特許請求の範囲第１７項の
    ペプチド誘導体。 ２０、Ａ＿２が結合又はＡｓｐである、特許請求の範囲
    第１７項のペプチド誘導体。 ２１、Ｘが水素であり、Ａ＿１がＨｉｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈ
    ｒ、Ｌｙｓ−Ｔｈｒ又はＴｈｒであり、かつＡ＿２がＡ
    ｓｐである、特許請求の範囲第１７項のペプチド誘導体
    。 ２２、Ａ＿３がＡｌａ又はＳｅｒである、特許請求の範
    囲第１７項のペプチド誘導体。 ２３、Ａ＿４がＰｈｅである、特許請求の範囲第１７項
    のペプチド誘導体。 ２４、Ａ＿６がＶａｌである、特許請求の範囲第１７項
    のペプチド誘導体。 ２５、Ａ＿６がＧｌｙである、特許請求の範囲第１７項
    のペプチド誘導体。 ２６、Ｂが▲数式、化学式、表等があります▼である、
    特許請求の範囲第１７項のペプチド誘導体。 ２７、Ｒ＿１が第二ブチルである、特許請求の範囲第１
    ７項のペプチド誘導体。 ２８、Ｒ＿２が２−（メチルチオ）エチル、第二ブチル
    、又はｎ−ブチルである、特許請求の範囲第１７項のペ
    プチド誘導体。 ２９、Ｈ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−
    Ｌｅｕψ［ＣＨ＿２ＮＨ］−Ｌｅｕ−ＮＨ＿２又はＨ−
    Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［
    ＣＨ＿２Ｎ（ＣＨ＿３）］Ｌｅｕ−ＮＨ＿２である、特
    許請求の範囲第１７項のペプチド誘導体。 ３０、特許請求の範囲第１−２９項のいずれか一のペプ
    チド誘導体の有効量を含む必要な患者に投与されるべき
    ニューロキニンＡの拮抗剤。 ３１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｂは次式、すなわち ▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ＿２−Ｓ−
    、−ＣＨ＿２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、▲数式、化学式
    、表等があります▼、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２、及び▲
    数式、化学式、表等があります▼の基であり、ここでＲ
    ’は水素原子又は１−４個の炭素原子のアルキル基又は
    フェニルアルキレン基であって、その場合アルキレン部
    分は直鎖又は分枝鎖であり、１−６個の炭素原子をもち
    、フェニル部分は未置換か、又はＣ＿１＿−＿４アルキ
    ル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、ヒドロキシ、又はハロ
    ゲン基でモノ置換されており、 Ｒ＿１とＲ＿２は各々独立にイソプロピル、イソブチル
    、第二ブチル、ｎ−ブチル、及び２−（メチルチオ）エ
    チル基から選ばれ、Ｂｏｃはブチロキシカルボニル保護
    基であり、丸で囲んだＲは樹脂を表わす］の樹脂結合化
    合物に対し、 アミノ保護基を除去することによって露出されている成
    長中のペプチド鎖の末端アミノ基に於いて、Ａ＿６から
    Ａ＿１の順序でアルファアミノ保護されたアミノ酸類を
    結合させることを含めてなる、式 Ｘ−Ａ＿１−Ａ＿２−Ａ＿３−Ａ＿４−Ａ＿５−Ａ＿６
    −Ｙ ［式中Ｘは水素、１−６個の炭素原子のアルキル基、又
    は２−１０個の炭素原子のアシル基であり、Ａ＿１は結
    合又は１−４個のアミノ酸からなる基であり、Ａ＿２は
    結合又はＡｓｐ又はＧｌｕであり、Ａ＿３は任意のアミ
    ノ酸であり、 Ａ＿４はＰｈｅ又はＮ−Ｍｅ−Ｐｈｅであり、Ａ＿５は
    Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｔｙｒ、Ｎ
    ｌｅ、Ｍｅｔ又はＮ−Ｍｅ−Ｖａｌであり、 Ａ＿６はＧｌｙ又はＳａｒであり、かつ Ｙは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であって、ここでＢ、Ｒ＿１及びＲ＿２は上に定義
    されたとおり］のペプチド誘導体類、又は薬学的に受け
    入れられるその塩の製法。 ３２、Ｘが水素である、特許請求の範囲３１項の方法。 ３３、Ａ＿１が結合であり、ＸがＧｌｔ、Ｍａｌ、Ｆｕ
    ｍ又はＳｕｃである、特許請求の範囲第３１項の方法。 ３４、Ａ＿１が結合であり、ＸがＳｕｃである、特許請
    求の範囲第３１項の方法。 ３５、Ａ＿１がＨｉｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ、Ｌｙｓ−Ｔｈ
    ｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ
    、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−
    Ｓｅｒ、Ｌｙｓ−Ｓｅｒ、Ｓｅｒ、ｇＧｌｕ−Ｐｒｏ−
    Ｓｅｒ−Ｌｙｓ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ、Ｓｅｒ−Ｌ
    ｙｓ、又はＬｙｓである、特許請求の範囲第３１項の方
    法。 ３６、Ａ＿１がＨｉｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ、Ｌｙｓ−Ｔｈ
    ｒ、又はＴｈｒである、特許請求の範囲第３１項の方法
    。 ３７、Ａ＿２がＡｓｐである、特許請求の範囲第３１項
    の方法。 ３８、Ａ＿３がＧｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｓａｒ、Ａｌ
    ａ又はＳｅｒである、特許請求の範囲３１項の方法。 ３９、Ａ＿３がＡｌａ又はＳｅｒである、特許請求の範
    囲第３１項の方法。 ４０、Ａ＿４がＰｈｅである、特許請求の範囲第３１項
    の方法。 ４１、Ａ＿５がＶａｌである、特許請求の範囲第３１項
    の方法。 ４２、Ａ＿６がＧｌｙである、特許請求の範囲第３１項
    の方法。 ４３、Ｂが▲数式、化学式、表等があります▼である、
    特許請求の範囲第３１項の方法。４４、Ｒ＿１がイソブ
    チルである、特許請求の範囲第３１項の方法。 ４５、Ｒ＿２が２−メチルチオエチル、イソブチル、又
    はｎ−ブチルである、特許請求の範囲第３１項の方法。 ４６、Ｒ＿１とＲ＿２が各々イソブチルである、特許請
    求の範囲第３１項の方法。 ４７、Ｘが水素、Ｇｌｔ、Ｍａｌ、Ｆｕｍ又はＳｕｃで
    あり、Ａ＿１が結合、Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ、Ｌｙｓ
    −Ｔｈｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−
    Ｓｅｒ、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｌ
    ｙｓ−Ｓｅｒ、Ｌｙｓ−Ｓｅｒ、Ｓｅｒ、ｐＧｌｕ−Ｐ
    ｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ、Ｓｅ
    ｒ−Ｌｙｓ又はＬｙｓであり；Ａ＿２が結合、Ａｓｐ又
    はＧｌｕであり；Ａ＿３がＧｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｓ
    ａｒ、Ａｌａ又はＳｅｒであり；Ａ＿４がＰｈｅ又はＮ
    −Ｍｅ−Ｐｈｅであり；Ａ＿６がＩｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅ
    ｕ、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｔｙｒ、Ｎｌｅ、Ｍｅｔ、又はＮ
    −Ｍｅ−Ｖａｌであり、Ａ＿６がＧｌｙ又はＳａｒであ
    り；Ｂが−ＣＨ＿２ＮＨ−であり、かつＲ＿１とＲ＿２
    が各々独立にイソプロピル、イソブチル、第二ブチル、
    ｎ−ブチル、又は２−（メチルチオ）エチルである、特
    許請求の範囲第３１項の方法。 ４８、Ｘが水素である、特許請求の範囲第４７項の方法
    。 ４９、Ａ＿１が結合、Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ、Ｌｙｓ
    −Ｔｈｒ又はＴｈｒである、特許請求の範囲第４７項の
    方法。 ５０、Ａ＿２が結合又はＡｓｐである、特許請求の範囲
    第４７項の方法。 ５１、Ｘが水素であり、Ａ＿１がＨｉｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈ
    ｒ、Ｌｙｓ−Ｔｈｒ又はＴｈｒであり、かつＡ＿２がＡ
    ｓｐである、特許請求の範囲第４７項の方法。 ５２、Ａ＿３がＡｌａ又はＳｅｒである、特許請求の範
    囲第４７項の方法。 ５３、Ａ＿４がＰｈｅである、特許請求の範囲第４７項
    の方法。 ５４、Ａ＿５がＶａｌである、特許請求の範囲第４７項
    の方法。 ５５、Ａ＿６がＧｌｙである、特許請求の範囲第４７項
    の方法。 ５６、Ｂが▲数式、化学式、表等があります▼である、
    特許請求の範囲第４７項の方法。５７、Ｒ＿１が第二ブ
    チルである、特許請求の範囲第４７項の方法。 ５８、Ｒ＿２が２−（メチルチオ）エチル、第二ブチル
    、又はｎ−ブチルである、特許請求の範囲第４７項の方
    法。 ５９、Ｈ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−
    Ｌｅｕψ［ＣＨ＿２ＮＨ］−Ｌｅｕ−ＮＨ＿２又はＨ−
    Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［
    ＣＨ＿２Ｎ（ＣＨ＿３）］Ｌｅｕ−ＮＨ＿２である、特
    許請求の範囲第４７項の方法。
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