JPH04210998A - ペプチド誘導体による消化管の内皮イオン分泌の抑制 - Google Patents
ペプチド誘導体による消化管の内皮イオン分泌の抑制Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/52—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with only normal peptide links in the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
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- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/57545—Neuropeptide Y
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
[0001]
【産業上の利用分野】本発明は消化管の内皮からのイオ
ン分泌を抑制するペプチド誘導体に関する。これらのペ
プチド誘導体は下痢特にカルチノイド(癌様腫)症候群
、炎症性の腸の病気、及びV I Pomaと関連した
下痢の治療に有用である。 [0002]
ン分泌を抑制するペプチド誘導体に関する。これらのペ
プチド誘導体は下痢特にカルチノイド(癌様腫)症候群
、炎症性の腸の病気、及びV I Pomaと関連した
下痢の治療に有用である。 [0002]
【従来の技術】ソマトスタチンはある種の下垂体腺腫、
島腺腫、グルカゴツマ(glucagonoma)カル
シノイド症候群、及び脈管活性小腸ペプチド分泌腫瘍(
V I Poma)ならびに種々の他の症状を有する患
者の治療に有用であることが報告されてきた。しかしソ
マトスタチン療法は主としてこの天然のペプチドの非常
に短い血清半減期の為に限られたものであった。最近合
成のペプチドであるオクトレオチドアセテートが開発さ
れた。この化合物は天然のソマトスタチンの生物活性の
多くを有しているが、その制限の多くを克服している。 オクトレオチドは下痢に関連したカルシノイド症候群及
びVIPomaの治療に於ける用途に対しUSFDAか
ら認められている。 ソマトスタチン及びその類似体の使用はソマトスタチン
様の試薬がインシュリン、グルカゴン、膵臓ポリペプチ
ド、ガストリン、胃液抑制ペプチド、モチリン、ニュロ
テンシン、セクレチン、コレシストキニン、膵臓トリプ
シン、及び膵臓のアミラーゼの分泌の抑制、脂肪吸収の
減少、及び炭水化物吸収の遅れを含めた多くの種類の生
理学的な活性を有しているという事実のために難しい。 (エム、デイ−、カップ及びビー、エル、エルスタッ
ド、C11nical Pharmacy 8: 25
5−273 (1989))。 [0003]
島腺腫、グルカゴツマ(glucagonoma)カル
シノイド症候群、及び脈管活性小腸ペプチド分泌腫瘍(
V I Poma)ならびに種々の他の症状を有する患
者の治療に有用であることが報告されてきた。しかしソ
マトスタチン療法は主としてこの天然のペプチドの非常
に短い血清半減期の為に限られたものであった。最近合
成のペプチドであるオクトレオチドアセテートが開発さ
れた。この化合物は天然のソマトスタチンの生物活性の
多くを有しているが、その制限の多くを克服している。 オクトレオチドは下痢に関連したカルシノイド症候群及
びVIPomaの治療に於ける用途に対しUSFDAか
ら認められている。 ソマトスタチン及びその類似体の使用はソマトスタチン
様の試薬がインシュリン、グルカゴン、膵臓ポリペプチ
ド、ガストリン、胃液抑制ペプチド、モチリン、ニュロ
テンシン、セクレチン、コレシストキニン、膵臓トリプ
シン、及び膵臓のアミラーゼの分泌の抑制、脂肪吸収の
減少、及び炭水化物吸収の遅れを含めた多くの種類の生
理学的な活性を有しているという事実のために難しい。 (エム、デイ−、カップ及びビー、エル、エルスタッ
ド、C11nical Pharmacy 8: 25
5−273 (1989))。 [0003]
【発明が解決しようとする課題】その活性がより選択的
な物質が望ましい。 [0004] ノイロペプチドYは腸の内皮細胞のクロ
ライドイオンの正味の吸収を生じること(グー。ニー、
ヒユーベル、及びケイ、ニス、レンクイスト、J、 P
harmacol、 & Exp、 Ther、 23
8: 167−169(1986)及びエイチ、エム、
コックス等、J、 Physiology 398:
65−80(1988)) ;そして、分泌促進剤で
生じるクロライドの輸送の抑制を生じることが知られて
いる(エイチ、エム、コックス及び工乙ダブリュ、クス
ベルトPflugers Arch、 413: 38
−42 (1988))。IPの場合は、NPYはVI
Pによって誘発されるであろうcAMP生産を抑制する
ことによってVIPの作用を抑制すると考えられる(エ
イ、エル、セルビン等、En: doc r ino
logy、124: 692−700(1989))
、この効果を生体内で達成する為のノイロペプチドY自
身の使用は、ノイロペプチドYの血管での影響の為に難
しい。この特許に記載されている類似体は腸に対する選
択的な作用を有しており、もともとあるホルモンの血管
での悪影響がほとんど無いか全く無い。 [0005]
な物質が望ましい。 [0004] ノイロペプチドYは腸の内皮細胞のクロ
ライドイオンの正味の吸収を生じること(グー。ニー、
ヒユーベル、及びケイ、ニス、レンクイスト、J、 P
harmacol、 & Exp、 Ther、 23
8: 167−169(1986)及びエイチ、エム、
コックス等、J、 Physiology 398:
65−80(1988)) ;そして、分泌促進剤で
生じるクロライドの輸送の抑制を生じることが知られて
いる(エイチ、エム、コックス及び工乙ダブリュ、クス
ベルトPflugers Arch、 413: 38
−42 (1988))。IPの場合は、NPYはVI
Pによって誘発されるであろうcAMP生産を抑制する
ことによってVIPの作用を抑制すると考えられる(エ
イ、エル、セルビン等、En: doc r ino
logy、124: 692−700(1989))
、この効果を生体内で達成する為のノイロペプチドY自
身の使用は、ノイロペプチドYの血管での影響の為に難
しい。この特許に記載されている類似体は腸に対する選
択的な作用を有しており、もともとあるホルモンの血管
での悪影響がほとんど無いか全く無い。 [0005]
【課題を解決する手段】本発明者はノイロペプチドY受
容体に対するアゴニスト活性を有すると前に報告されて
いるある種のペプチド誘導体が消化管の内皮から分泌さ
れるイオンの抑制も行なうことを発見した。そのような
化合物は、下痢、特にカルシノイド症候群及びVIPo
maと関連した下痢の処置に有益である。 [0006]式
容体に対するアゴニスト活性を有すると前に報告されて
いるある種のペプチド誘導体が消化管の内皮から分泌さ
れるイオンの抑制も行なうことを発見した。そのような
化合物は、下痢、特にカルシノイド症候群及びVIPo
maと関連した下痢の処置に有益である。 [0006]式
【3】
〔式中X1はLeu、 Ile、 Met、 Nle、
Valであり、X2はLeu、 Ile、 Met、
Nle、Valであり、R1、R2、R3及びR4は
それぞれ独立に水素及び(C+〜C4)アルキルから選
択され、Tnは(C2〜C1o)アシル、(01〜C4
)アルキルであり、TcはOR’又はNHK’であり、
ここでR′は水素又は(C+〜C4)アルキルであり、
θは構造式−NH−(CH2)n CO2−の基であ
り、ここでnは1〜11の整数であり、Xは結合である
か、又は式 %式%) (5) ( () C(=0)−1及び−N(H)−C(=0)−N(H)
−であり、ここでR5とR6はそれぞれ独立に水素及び
(C+〜C4)アルキルからなる群から選ばれ、mは1
〜3の値の整数である〕のペプチド誘導体、又は製薬上
受入れられるその塩は、消化管の内皮からのイオンの分
泌を抑制し、下痢、特にカルシノイド症候群及びV I
Pomaと関連した下痢の治療に有用である。 [0007]アミノ酸類の以下の一般的な略字が本明細
書を通じて使用されている。 Ala−アラニン Val−バリン Leu−ロイシン 11e−イソロイシン Pro−プロリン Met−メチオニン 5et−セリン Thr−スレオニン Cys−システィン cys−旧システィン Tyr−チロシン Asn−アスパラギン Asp−アスパラギン酸 Lys−リシン Arg−アルギニン His−ヒスチジン Glu−グルタメート N1e−ノルロイシン Aoc −8−アミノオクタン酸 # NH2 [0008]アルキル基は、直鎖状、分枝状、又は環式
アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、
イソペンチル、第二ペンチル、シクロペンチル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、シクロヘキシル、及びシクロペンチ
ルメチルを包含するものとして扱われる。2−10個の
炭素原子のアシル基は、基当たり1又は2個のカルボニ
ル部分をもった直状、分枝状、環式、飽和及び不飽和ア
シル基、例えばアセチル、ベンゾイル、サクシニル、マ
レイル、及びグルタリルを包含するものとして扱われる
。アミノ末端アミノ酸のアミノ基が二つのアルキル又は
アシル基で置換されているペプチドも本発明のペプチド
の範囲内にあると考えられる。 [0009]グリシンを例外として天然アミノ酸類はキ
ラル炭素原子を含有する。他に特定的に注意がなければ
、本明細書で引用される光学活性アミノ酸類はL−配置
のものである。注目されるのは、式1ペプチドのアミノ
末端から8個目のα−アミノ酸のα−炭素原子に対応す
る炭素原子は、環化できるようにD−立体配置でなくて
はならない。この炭素原子はJIDl+で示される。 [0010]式1のポリペプチド類は任意の無毒性の有
機酸又は無機酸と薬学的に受は入れられる塩類を形成で
きる。適当な塩類を形成する無機酸類の例は塩酸、臭化
水素酸、硫酸及び燐酸、並びにオルト燐酸−水素ナトリ
ウムと硫酸水素カリウムのような酸金属塩類を包含する
。 適当な塩類を形成する有機酸の例はモノ、ジ、及びトリ
カルボン酸類を包含する。このような酸類の例は、例え
ば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、
コハク酸、ゲルタール酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキ
シマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニ
ル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、2−フェノキシ安息香酸
、及びメタンスルホン酸と2−ヒドロキシェタンスルホ
ン酸のようなスルホン酸類である。カルボキシ末端部分
の塩類は、任意適当な無機又は有機塩基とともに形成さ
れる無毒性カルボン酸塩類を包含する。例示的には、こ
れらの塩類はアルカリ金属、例えばナトリウムとカリウ
ム;アルカリ土類金属、例えばカルシウムとマグネシウ
ム;アルミニウムを含めた第1IIA族の軽金属;及び
有機第一級、第二級及び第三級アミン類、例えばトリエ
チルアミンを含めたトリアルキルアミン類、プロ力イン
、ジベンジルアミン、1−エテナミン、N、N”−ジベ
ンジルエチレンジアミン、ジヒドロアビエチルアミン、
N−(低級)アルキルピペリジン、及びその他任意適当
なアミンを包含する。 [0011]化合物類の任意の一般群の場合と同様、あ
る基が好ましい。本発明者はXlがイソロイシンである
式1ペプチド誘導体類を好ましいとする。本発明者はX
2がイソロイシンである式1ペプチド誘導体類も好まし
いと考える。特に好ましいのはXlとX2が各々イソロ
イシンである式1のペプチド誘導体である。またTcが
NH2である、そしてθがAocであるペプチド誘導体
も好ましい。 またR1、R2、R3及びR4がそれぞれ水素であり、
Xが5−8−基である化合物も好ましい。最も好ましい
式1のペプチド誘導体は式2のペプチド誘導体である。
Valであり、X2はLeu、 Ile、 Met、
Nle、Valであり、R1、R2、R3及びR4は
それぞれ独立に水素及び(C+〜C4)アルキルから選
択され、Tnは(C2〜C1o)アシル、(01〜C4
)アルキルであり、TcはOR’又はNHK’であり、
ここでR′は水素又は(C+〜C4)アルキルであり、
θは構造式−NH−(CH2)n CO2−の基であ
り、ここでnは1〜11の整数であり、Xは結合である
か、又は式 %式%) (5) ( () C(=0)−1及び−N(H)−C(=0)−N(H)
−であり、ここでR5とR6はそれぞれ独立に水素及び
(C+〜C4)アルキルからなる群から選ばれ、mは1
〜3の値の整数である〕のペプチド誘導体、又は製薬上
受入れられるその塩は、消化管の内皮からのイオンの分
泌を抑制し、下痢、特にカルシノイド症候群及びV I
Pomaと関連した下痢の治療に有用である。 [0007]アミノ酸類の以下の一般的な略字が本明細
書を通じて使用されている。 Ala−アラニン Val−バリン Leu−ロイシン 11e−イソロイシン Pro−プロリン Met−メチオニン 5et−セリン Thr−スレオニン Cys−システィン cys−旧システィン Tyr−チロシン Asn−アスパラギン Asp−アスパラギン酸 Lys−リシン Arg−アルギニン His−ヒスチジン Glu−グルタメート N1e−ノルロイシン Aoc −8−アミノオクタン酸 # NH2 [0008]アルキル基は、直鎖状、分枝状、又は環式
アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、
イソペンチル、第二ペンチル、シクロペンチル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、シクロヘキシル、及びシクロペンチ
ルメチルを包含するものとして扱われる。2−10個の
炭素原子のアシル基は、基当たり1又は2個のカルボニ
ル部分をもった直状、分枝状、環式、飽和及び不飽和ア
シル基、例えばアセチル、ベンゾイル、サクシニル、マ
レイル、及びグルタリルを包含するものとして扱われる
。アミノ末端アミノ酸のアミノ基が二つのアルキル又は
アシル基で置換されているペプチドも本発明のペプチド
の範囲内にあると考えられる。 [0009]グリシンを例外として天然アミノ酸類はキ
ラル炭素原子を含有する。他に特定的に注意がなければ
、本明細書で引用される光学活性アミノ酸類はL−配置
のものである。注目されるのは、式1ペプチドのアミノ
末端から8個目のα−アミノ酸のα−炭素原子に対応す
る炭素原子は、環化できるようにD−立体配置でなくて
はならない。この炭素原子はJIDl+で示される。 [0010]式1のポリペプチド類は任意の無毒性の有
機酸又は無機酸と薬学的に受は入れられる塩類を形成で
きる。適当な塩類を形成する無機酸類の例は塩酸、臭化
水素酸、硫酸及び燐酸、並びにオルト燐酸−水素ナトリ
ウムと硫酸水素カリウムのような酸金属塩類を包含する
。 適当な塩類を形成する有機酸の例はモノ、ジ、及びトリ
カルボン酸類を包含する。このような酸類の例は、例え
ば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、
コハク酸、ゲルタール酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキ
シマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニ
ル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、2−フェノキシ安息香酸
、及びメタンスルホン酸と2−ヒドロキシェタンスルホ
ン酸のようなスルホン酸類である。カルボキシ末端部分
の塩類は、任意適当な無機又は有機塩基とともに形成さ
れる無毒性カルボン酸塩類を包含する。例示的には、こ
れらの塩類はアルカリ金属、例えばナトリウムとカリウ
ム;アルカリ土類金属、例えばカルシウムとマグネシウ
ム;アルミニウムを含めた第1IIA族の軽金属;及び
有機第一級、第二級及び第三級アミン類、例えばトリエ
チルアミンを含めたトリアルキルアミン類、プロ力イン
、ジベンジルアミン、1−エテナミン、N、N”−ジベ
ンジルエチレンジアミン、ジヒドロアビエチルアミン、
N−(低級)アルキルピペリジン、及びその他任意適当
なアミンを包含する。 [0011]化合物類の任意の一般群の場合と同様、あ
る基が好ましい。本発明者はXlがイソロイシンである
式1ペプチド誘導体類を好ましいとする。本発明者はX
2がイソロイシンである式1ペプチド誘導体類も好まし
いと考える。特に好ましいのはXlとX2が各々イソロ
イシンである式1のペプチド誘導体である。またTcが
NH2である、そしてθがAocであるペプチド誘導体
も好ましい。 またR1、R2、R3及びR4がそれぞれ水素であり、
Xが5−8−基である化合物も好ましい。最も好ましい
式1のペプチド誘導体は式2のペプチド誘導体である。
【化4】
[0012]本発明のタンパク類は当業者に容易に知ら
れる種々の手順によって調製できる。このような手順は
固体相逐次手順を包含する。固体相逐次手順は自動化ペ
プチド合成機の使用など、確立された自動化方法を用い
て実施できる。使用の樹脂支持体はペプチド類の固相調
製にこの技術で慣用的に使用される任意適当な樹脂であ
り、好ましくは0.5ないし約3%のジビニルベンゼン
で架橋されたポリスチレンであって、これを、p−メチ
ルベンズヒドリルアミン又はベンズヒドリルアミン誘導
体へ変換するか(C末端アミド)、又はクロロメチル化
又はヒドロキシメチル化させ、初めに導入されたα−ア
ミノ保護アミノ酸とのエステル形成用の位置を提供する
(C末端アルキルアミド及びエステルを生じるため)。 [0013]ヒドロキシメチル樹脂の一例は、ポダンス
ズキ(Bodanszky)ら、Chem、 Ind、
(London) 38巻1597−98頁(196
6年)に記述されている。クロロメチル化樹脂は、バイ
オラド研究所(カリフォルニア州すッチモンド)から市
販されており、このような樹脂の調製はスチュワート(
Stewart)ら、「固体相ペプチド合成」(フリー
マン社、サンフランシスコ、1969年)第1章1−6
頁に記述されている。保護されたアミノ酸はギシン(G
isin)、He1v、 Chem、 Acta。 56巻1476頁(1973年)の手順によって樹脂に
結合させることができる。樹脂に結合された多くの保護
アミノ酸が市販されている。−例として、カルボキシ末
端がThr残基である場合の本発明のポリペプチドをつ
くるには、ベンジル化ヒドロキシメチル化フェニルアセ
トアミドメチル(PAM)樹脂へ結合された第三ブチロ
キシカルボニル(Boc)保護されたThrが使用可能
であり、市販されている。 [0014]樹脂支持体へのα−アミノ保護アミノ酸の
カップリング後、保護基は塩化メチレン中のトリフルオ
ロ酢酸、トリフルオロ酢酸のみ、又はジオキサン中のH
CIを使用するなどの任意適当な手順を用いて除去され
る。脱保護は、0℃と室温の間の温度で実施される。特
定的なα−アミノ保護基の除去用のその他の標準的開裂
試薬及び条件を使用できる。α−アミノ保護基の除去後
、その他のアミノ保護アミノ酸類は所望の順序で段階的
に結合される。その代わりに、樹脂支持されたアミノ酸
配列とのカップリングに先立って、複数のアミノ酸基を
溶液法によって結合させることができる。 (0015]ポリペプチド配列へ導入される各アミノ酸
と共に使用されるα−アミノ保護基は、この技術で知ら
れた任意のこのような保護基でありうる。考えられるα
−アミノ保護基の部類としては以下のものがある。(1
)アシル型保護基、例えばホルミル、トリフルオロアセ
チル、フタリル、トルエンスルホニル(トシル)、ベン
ゼンスルホニル、ニトロ−フェニルスルフェニル、トリ
チルスルフェニル、0−ニトロフェノキシアセチル、及
びα−クロロブチリル;(2)芳香族ウレタン型保護基
、例えばベンシロキシカルボニル及び置換ベンジロキシ
カルボニル、例えばp−クロロベンジロキシカルボニル
、p−ニトロベンジルカルボニル、p−ブロモベンジロ
キシカルボニル、p−メトキシベンジロキシ力ルポニル
、1−(p−ビフェニリル)1−メチルエトキシカルボ
ニル、α、α−ジメチルー3,5−ジメトキシベンジロ
キシカルボニル、ペンズヒドリロキシ力ルボニル、及び
9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc);
(3)脂肪族ウレタン保護基、例えば第三ブチロキシ
カルボニル(Boc)、ジイソプロピルメトキシカルボ
ニル、イソプロビロキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル及びアリロキシカルボニル;(4)シクロアルキルウ
レタン型保護基、例えばシクロペンチロキシカルボニル
、アダマンチロキシカルボニル、及びシクロへキシロキ
シカルボニル;(5)フェニルチオカルボニルのような
チオウレタン型保護基;(6)トリフェニルメチル(ト
リチル)及びベンジルのようなアルキル型保護基;及び
(7)トリメチルシランのようなトリアルキルシラン基
。好ましいαアミノ保護基は第三ブチロキシカルボニル
又はFmocである。 [0016]適当なカップリング試薬の選択はこの技術
の範囲内にある。付加アミノ酸がGln、 Asn又は
Argの場合の特に適したカップリング試薬は、N、
N’−ジイソプロピルカルボジイミドと1−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールである。これらの試薬の使用はニト
リル及びラクタムの形成を予防する。その他のカップリ
ング剤は(1)カルボジイミド(例えLfN、N’−ジ
シクロへキシルカルボジイミドとN−エチル−N′−(
γ−ジメチルアミノプロピルカルポジイミド) ; (
2)シアナミド類(例えばN、 N’−ジベンジルシア
ナミド) ; (3)ケテンイミン類;(4)イソキサ
ゾリウム塩(例えばN−エチル−5−フェニル−イソキ
サゾリウム−3′−スルホネート’) ; (5)環中
に1−4個の窒素を含有する芳香族性で単環の窒素含有
複素環式アミド類、例えばイミダゾリド類、ピラゾリド
類及び1.2.4−トリアゾリド類(有用な特定的な複
素環式アミド類はN、 N’−カルボニルジイミダゾー
ルとN、 N’−カルボニル−ジー1.2.4−トリア
ゾールを包含する) ; (6)アルコキシル化アセチ
レン(例えばエトキシアセチレン’) ; (7)アミ
ノ酸のカルボキシル部分と混合無水物を形成する試薬(
例えばエチルクロロフォルメートとイソブチルクロロフ
ォルメート)又はカップリングしようとするアミノ酸の
対称無水物(例えば(Boc−Ala)20);及び(
8)一つの環窒素上に1個のヒドロキシ基をもった窒素
含有複素環式化合物類(例えばN−ヒドロキシフタルイ
ミド、N−ヒドロキシフタルイミド及び1−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール)である。その他の活性化試薬と、
ペプチドのカップリングにおけるそれらの使用は、ケイ
パー(Kapoor)、J、 Pharm、 Sci、
59巻1−27頁(1970年)に記述されている。出
願人らは、Arg、 Asn及びGlnを除き、すべて
のアミノ酸に対するカップリング試薬として、対称的無
水物の使用を好ましいと考える。 [0017]各々の保護アミノ酸又はアミノ酸配列は、
4倍過剰量で固体相反応器に導入され、ジメチルホルム
アミド:塩化メチレン(1:1)又はジメチルホルムア
ミドのみ、又は好ましくは塩化メチレンのみの媒体中で
カップリングが行なわれる。不完全なカップリングが起
こる場合は、α−アミノ保護基の除去前に、固体相反応
器中で次のアミノ酸のカップリングに先立って、カップ
リング手順を繰り返す。各合成段階でのカップリング反
応の成功は、イー・カイザー(E、 Kaiser)ら
、Analyt、 Biochem、34巻595頁(
1970年)に記述されたとおりに、ニンヒドリン反応
によって監視される。 [0018]所望のアミノ酸配列が得られた後、ペプチ
ドは樹脂から除去される。これは樹脂結合ポリペプチド
をフッ化水素酸溶液中の硫化ジメチル、p−クレゾール
、及びチオクレゾールの溶液で処理するなど加水分解に
よって行なうことができる。 [0019]固体相ペプチド合成の技術に知られている
ように、アミノ酸類の多くは連鎖生成中に保護を必要と
するような官能基をもっている。適当な保護基の選定と
使用は当業者の能力の範囲内にあり、保護しようとする
アミノ酸と、ペプチド上の他の保護アミノ酸残基の存在
に依存しよう。このような側鎖保護基の選択は、α−ア
ミノ部分の保護基の開裂中にそれが除去されてはならな
いという点で決定的重要性をもっている。例えば、リジ
ンに適した側鎖保護基はベンジロキシカルボニル及び置
換ベンジロキシカルボニル[この置換基はハロゲン(例
えばクロロ、ブロモ、フルオロ)及びニトロ(例えば2
−クロロベンジロキシカルボニル、p−ニトロベンジロ
キシカルボニル、3,4−ジクロロベンジロキシカルボ
ニル)から選ばれる]、トシル、t−アミロキシカルボ
ニル、t−ブチロキシカルボニル、及びジイソプロピル
メトキシカルボニルである。スレオニンとセリンのアル
コール性ヒドロキシル基はアセチル、ベンゾイル、第三
ブチル、トリチル、ベンジル、2,6−ジクロロベンジ
ル又はベンジロキシカルボニル基で保護できる。アスパ
ラギン酸とグルタミン酸のカルボキシル基はベンジル又
はシクロヘキシル基で保護される。好ましい保護基はベ
ンジルである。 [00201これらの基はこの技術で周知の手順によっ
て除去できる。典型的には、保護基の除去はペプチド鎖
合成が完了してから行なわれるが、保護基はその他の任
意適当な時に除去できる。 [00211一般に環化されたペプチドは支持体からペ
プチドを除去する前又は後の何れかに、適当な前駆体の
線形ペプチド誘導体から製造される。Xが−5−8−基
である式1の化合物は、対応する遊離スルフヒドリル含
有線形ペプチドから良くしられて結合技術、例えば線形
ペプチドを例えばシュワード等、 「同相ペプチド合成
」 (サンフランシスコのフリーマンアンドカンパニー
、1969年)第1章、95頁に記載されるフェリシア
ン化カリウムで酸化すること等によって製造される。X
が−S −AlkS−−0−Alk−0−−0−Alk
−8−1又は−8Alk−0−基であって、Alkがエ
チレンである式1の化合物は、遊離スルフヒドリル含有
及び/又はアルコール含有線形ペプチドからエッチ、ア
イ、モスベルブ及びジェ、アール、オムンアース、J、
Amer、 Chem、 Soc、 107.298
6−2987 (1985)中に記載されるのと類似の
方法で適当な非環式又は環式、飽和又は不飽和アルキル
の1.2−ブロモ誘導体との反応によって製造できる。 Alkがメチレン基であるXが−5−Alk−−S−基
である式1の化合物は、遊離スルフヒドリル含有線形ペ
プチドの適当な非環式又は環式飽和又は不飽和アルキル
ケトン又はアルデヒドとの、J、Amer、 Chem
、 Soc、 76、1945 (1954)に記載さ
れたのと類似の方法による反応によって製造される。X
が一〇−又は−S−基である式1の化合物の製造は、ケ
イ、ジョスト、Co11ect、 Czech、 Ch
em、 Commun、 36.218(1971)に
述べられた方法、及び米国特許第4.161.521に
述べられた方法によって達成できる。Xが−C(=O)
N(R)又は−N(R)C(=0)である式1の化合物
は、環状ラクタムであり、シラー等、J、 Med、
Chem、 28: 1766−1771 (1985
)又はアルーオブリド等、J、 Med、 Chem、
32: 2555−2561 (1989)によって
記載される様に、側鎖カップリングによって得られる。 Xが−C(=O)−0−1−〇C(=O)−−C(=O
)−8−1又は−3−C(=O)基である式1の化合物
はデプシペプチド及びチオデプシペプチド類である。こ
れらの化合物は結合剤(例えば1エチル−3−(3−ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミド)との線形ペプ
チド類似体のエステル化によって製造できる。アール、
ケイ、オルセン及びエム、ケ乙ダオン、Pept 1d
es :合成、構造−機能(Synthesis 5t
ructure−Function)、デイ−、エッチ
、リッチ及びイー、グロス編1981、ロックフォード
のピアースケミカルカンパニー、41〜44頁を参照。 Xが−NHC(=O)−NH−である式1の化合物は、
それ以外の時は保護されているペプチド断片中の二つの
遊離アミノ基の分子内環化によって製造される。遊離ア
ミノ前駆体は非常にゆっくりと1.1当景のホスゲンで
滴定され、所望の分子内環化された尿素物体を生じる。 式1のペプチド誘導体が内皮イオン分泌を抑制する能力
はエッチ、コックス等、J、 Physiol 398
: 65−80 (1988)に記載されるようにショ
ートサーキットカレントの減少によって実証され、2は
ほとんどNPY自身と同じくらい効果的であることが分
った。これはC7NPY及びC3−NYP等の他の類似
体と対称的である。 (前にP、N、A、S、 USA
86:4377−4381(1981)に記載され、
これらは顕著に2又はNPYのいずれよりも効力が小さ
い。) [00221本発明のペプチド誘導体は内皮イオン分泌
を抑制する能力のおかげで、撹乱されたイオン分泌と関
連した下痢、特にカルシノイド症候群及びV I Po
maと関連した下痢、及び例えば細菌毒素、胆汁酸、及
び吸収されない食物の脂肪、及びカルシトニン等のある
種のホルモンによって一般に生じる分泌性の下痢を防止
するのに有用である。 [0023]内皮イオン分泌を抑制するのに要求される
、即ち抗下痢剤として作用するのに要求される本発明の
ペプチド誘導体の投与量は、患者、処置される症状のひ
どさ、及び選ばれるペプチド誘導体に依存して、−日あ
たり患者体重Kgあたり、1.0mcg/kg〜100
mcg/kgである。 特定の患者に対する特定の投与量は容易に決定出来る。 好ましくは1〜4回の毎日の投与量が典型的には投与量
あたり100mcg〜500mcgの活性化合物として
投与される。 [0024]本明細書で使用される用語の「患者」は、
ヒトを含めた霊長類、羊、馬、牛、豚、犬、猫、ラット
及びハツカネズミのような哺乳類を意味するものとして
扱われる。 [0025]ペプチド誘導体類の幾つかは経口投与後、
消化管を通過して生き残ることもあるが、出願人らは非
経口投与、例えば皮下、静脈内、筋肉内又は腹膜内;デ
ポ−注射による投与;移植製剤;又は鼻、咽喉、気管な
どの粘膜へ、噴霧液又は乾燥粉末型の本発明のペプチド
誘導体を含有するアエロゾル缶での適用が好ましいと考
える。 [0026]非経ロ投与には、化合物類は薬学担体を伴
った生理学的に受入れられる希釈剤中の化合物の溶液又
は懸濁液の注射可能な適景として投与でき、担体は、表
面活性剤その他の薬学的に受は入れられる助剤を伴って
、又は伴っていない水や油類のような無菌液体でありう
る。 これらの製剤に使用できる油類の例は、石油、動植物、
又は合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油、及び鉱
油である。概して、水、食塩水、デキストロース水溶液
、及び関連する糖溶液、エタノールやグリコール類、例
えばプロピレングリコールやポリエチレングリコールが
、特に注射液用に好ましい液体担体である。 [0027]化合物類は、デポ−注射剤又は移植製剤の
形で投与でき、これらは活性分の持続的放出を可能とす
るような方法で処方できる。活性成分はペレットや小円
筒形に圧縮されて、皮下又は筋肉内にデポ−注射剤又は
移植剤として移植できる。移植剤は生物分解可能な重合
体類や合成シリコーン類、例えばダウコーニング・コー
ポレーションで製造されるシリコンゴムのシラスチック
のような不活性材料を使用できる。 [0028] (実施例〕 本発明は、以下の非限定的な実施例によって例示されて
いる。 [0029]実施例1
れる種々の手順によって調製できる。このような手順は
固体相逐次手順を包含する。固体相逐次手順は自動化ペ
プチド合成機の使用など、確立された自動化方法を用い
て実施できる。使用の樹脂支持体はペプチド類の固相調
製にこの技術で慣用的に使用される任意適当な樹脂であ
り、好ましくは0.5ないし約3%のジビニルベンゼン
で架橋されたポリスチレンであって、これを、p−メチ
ルベンズヒドリルアミン又はベンズヒドリルアミン誘導
体へ変換するか(C末端アミド)、又はクロロメチル化
又はヒドロキシメチル化させ、初めに導入されたα−ア
ミノ保護アミノ酸とのエステル形成用の位置を提供する
(C末端アルキルアミド及びエステルを生じるため)。 [0013]ヒドロキシメチル樹脂の一例は、ポダンス
ズキ(Bodanszky)ら、Chem、 Ind、
(London) 38巻1597−98頁(196
6年)に記述されている。クロロメチル化樹脂は、バイ
オラド研究所(カリフォルニア州すッチモンド)から市
販されており、このような樹脂の調製はスチュワート(
Stewart)ら、「固体相ペプチド合成」(フリー
マン社、サンフランシスコ、1969年)第1章1−6
頁に記述されている。保護されたアミノ酸はギシン(G
isin)、He1v、 Chem、 Acta。 56巻1476頁(1973年)の手順によって樹脂に
結合させることができる。樹脂に結合された多くの保護
アミノ酸が市販されている。−例として、カルボキシ末
端がThr残基である場合の本発明のポリペプチドをつ
くるには、ベンジル化ヒドロキシメチル化フェニルアセ
トアミドメチル(PAM)樹脂へ結合された第三ブチロ
キシカルボニル(Boc)保護されたThrが使用可能
であり、市販されている。 [0014]樹脂支持体へのα−アミノ保護アミノ酸の
カップリング後、保護基は塩化メチレン中のトリフルオ
ロ酢酸、トリフルオロ酢酸のみ、又はジオキサン中のH
CIを使用するなどの任意適当な手順を用いて除去され
る。脱保護は、0℃と室温の間の温度で実施される。特
定的なα−アミノ保護基の除去用のその他の標準的開裂
試薬及び条件を使用できる。α−アミノ保護基の除去後
、その他のアミノ保護アミノ酸類は所望の順序で段階的
に結合される。その代わりに、樹脂支持されたアミノ酸
配列とのカップリングに先立って、複数のアミノ酸基を
溶液法によって結合させることができる。 (0015]ポリペプチド配列へ導入される各アミノ酸
と共に使用されるα−アミノ保護基は、この技術で知ら
れた任意のこのような保護基でありうる。考えられるα
−アミノ保護基の部類としては以下のものがある。(1
)アシル型保護基、例えばホルミル、トリフルオロアセ
チル、フタリル、トルエンスルホニル(トシル)、ベン
ゼンスルホニル、ニトロ−フェニルスルフェニル、トリ
チルスルフェニル、0−ニトロフェノキシアセチル、及
びα−クロロブチリル;(2)芳香族ウレタン型保護基
、例えばベンシロキシカルボニル及び置換ベンジロキシ
カルボニル、例えばp−クロロベンジロキシカルボニル
、p−ニトロベンジルカルボニル、p−ブロモベンジロ
キシカルボニル、p−メトキシベンジロキシ力ルポニル
、1−(p−ビフェニリル)1−メチルエトキシカルボ
ニル、α、α−ジメチルー3,5−ジメトキシベンジロ
キシカルボニル、ペンズヒドリロキシ力ルボニル、及び
9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc);
(3)脂肪族ウレタン保護基、例えば第三ブチロキシ
カルボニル(Boc)、ジイソプロピルメトキシカルボ
ニル、イソプロビロキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル及びアリロキシカルボニル;(4)シクロアルキルウ
レタン型保護基、例えばシクロペンチロキシカルボニル
、アダマンチロキシカルボニル、及びシクロへキシロキ
シカルボニル;(5)フェニルチオカルボニルのような
チオウレタン型保護基;(6)トリフェニルメチル(ト
リチル)及びベンジルのようなアルキル型保護基;及び
(7)トリメチルシランのようなトリアルキルシラン基
。好ましいαアミノ保護基は第三ブチロキシカルボニル
又はFmocである。 [0016]適当なカップリング試薬の選択はこの技術
の範囲内にある。付加アミノ酸がGln、 Asn又は
Argの場合の特に適したカップリング試薬は、N、
N’−ジイソプロピルカルボジイミドと1−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールである。これらの試薬の使用はニト
リル及びラクタムの形成を予防する。その他のカップリ
ング剤は(1)カルボジイミド(例えLfN、N’−ジ
シクロへキシルカルボジイミドとN−エチル−N′−(
γ−ジメチルアミノプロピルカルポジイミド) ; (
2)シアナミド類(例えばN、 N’−ジベンジルシア
ナミド) ; (3)ケテンイミン類;(4)イソキサ
ゾリウム塩(例えばN−エチル−5−フェニル−イソキ
サゾリウム−3′−スルホネート’) ; (5)環中
に1−4個の窒素を含有する芳香族性で単環の窒素含有
複素環式アミド類、例えばイミダゾリド類、ピラゾリド
類及び1.2.4−トリアゾリド類(有用な特定的な複
素環式アミド類はN、 N’−カルボニルジイミダゾー
ルとN、 N’−カルボニル−ジー1.2.4−トリア
ゾールを包含する) ; (6)アルコキシル化アセチ
レン(例えばエトキシアセチレン’) ; (7)アミ
ノ酸のカルボキシル部分と混合無水物を形成する試薬(
例えばエチルクロロフォルメートとイソブチルクロロフ
ォルメート)又はカップリングしようとするアミノ酸の
対称無水物(例えば(Boc−Ala)20);及び(
8)一つの環窒素上に1個のヒドロキシ基をもった窒素
含有複素環式化合物類(例えばN−ヒドロキシフタルイ
ミド、N−ヒドロキシフタルイミド及び1−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール)である。その他の活性化試薬と、
ペプチドのカップリングにおけるそれらの使用は、ケイ
パー(Kapoor)、J、 Pharm、 Sci、
59巻1−27頁(1970年)に記述されている。出
願人らは、Arg、 Asn及びGlnを除き、すべて
のアミノ酸に対するカップリング試薬として、対称的無
水物の使用を好ましいと考える。 [0017]各々の保護アミノ酸又はアミノ酸配列は、
4倍過剰量で固体相反応器に導入され、ジメチルホルム
アミド:塩化メチレン(1:1)又はジメチルホルムア
ミドのみ、又は好ましくは塩化メチレンのみの媒体中で
カップリングが行なわれる。不完全なカップリングが起
こる場合は、α−アミノ保護基の除去前に、固体相反応
器中で次のアミノ酸のカップリングに先立って、カップ
リング手順を繰り返す。各合成段階でのカップリング反
応の成功は、イー・カイザー(E、 Kaiser)ら
、Analyt、 Biochem、34巻595頁(
1970年)に記述されたとおりに、ニンヒドリン反応
によって監視される。 [0018]所望のアミノ酸配列が得られた後、ペプチ
ドは樹脂から除去される。これは樹脂結合ポリペプチド
をフッ化水素酸溶液中の硫化ジメチル、p−クレゾール
、及びチオクレゾールの溶液で処理するなど加水分解に
よって行なうことができる。 [0019]固体相ペプチド合成の技術に知られている
ように、アミノ酸類の多くは連鎖生成中に保護を必要と
するような官能基をもっている。適当な保護基の選定と
使用は当業者の能力の範囲内にあり、保護しようとする
アミノ酸と、ペプチド上の他の保護アミノ酸残基の存在
に依存しよう。このような側鎖保護基の選択は、α−ア
ミノ部分の保護基の開裂中にそれが除去されてはならな
いという点で決定的重要性をもっている。例えば、リジ
ンに適した側鎖保護基はベンジロキシカルボニル及び置
換ベンジロキシカルボニル[この置換基はハロゲン(例
えばクロロ、ブロモ、フルオロ)及びニトロ(例えば2
−クロロベンジロキシカルボニル、p−ニトロベンジロ
キシカルボニル、3,4−ジクロロベンジロキシカルボ
ニル)から選ばれる]、トシル、t−アミロキシカルボ
ニル、t−ブチロキシカルボニル、及びジイソプロピル
メトキシカルボニルである。スレオニンとセリンのアル
コール性ヒドロキシル基はアセチル、ベンゾイル、第三
ブチル、トリチル、ベンジル、2,6−ジクロロベンジ
ル又はベンジロキシカルボニル基で保護できる。アスパ
ラギン酸とグルタミン酸のカルボキシル基はベンジル又
はシクロヘキシル基で保護される。好ましい保護基はベ
ンジルである。 [00201これらの基はこの技術で周知の手順によっ
て除去できる。典型的には、保護基の除去はペプチド鎖
合成が完了してから行なわれるが、保護基はその他の任
意適当な時に除去できる。 [00211一般に環化されたペプチドは支持体からペ
プチドを除去する前又は後の何れかに、適当な前駆体の
線形ペプチド誘導体から製造される。Xが−5−8−基
である式1の化合物は、対応する遊離スルフヒドリル含
有線形ペプチドから良くしられて結合技術、例えば線形
ペプチドを例えばシュワード等、 「同相ペプチド合成
」 (サンフランシスコのフリーマンアンドカンパニー
、1969年)第1章、95頁に記載されるフェリシア
ン化カリウムで酸化すること等によって製造される。X
が−S −AlkS−−0−Alk−0−−0−Alk
−8−1又は−8Alk−0−基であって、Alkがエ
チレンである式1の化合物は、遊離スルフヒドリル含有
及び/又はアルコール含有線形ペプチドからエッチ、ア
イ、モスベルブ及びジェ、アール、オムンアース、J、
Amer、 Chem、 Soc、 107.298
6−2987 (1985)中に記載されるのと類似の
方法で適当な非環式又は環式、飽和又は不飽和アルキル
の1.2−ブロモ誘導体との反応によって製造できる。 Alkがメチレン基であるXが−5−Alk−−S−基
である式1の化合物は、遊離スルフヒドリル含有線形ペ
プチドの適当な非環式又は環式飽和又は不飽和アルキル
ケトン又はアルデヒドとの、J、Amer、 Chem
、 Soc、 76、1945 (1954)に記載さ
れたのと類似の方法による反応によって製造される。X
が一〇−又は−S−基である式1の化合物の製造は、ケ
イ、ジョスト、Co11ect、 Czech、 Ch
em、 Commun、 36.218(1971)に
述べられた方法、及び米国特許第4.161.521に
述べられた方法によって達成できる。Xが−C(=O)
N(R)又は−N(R)C(=0)である式1の化合物
は、環状ラクタムであり、シラー等、J、 Med、
Chem、 28: 1766−1771 (1985
)又はアルーオブリド等、J、 Med、 Chem、
32: 2555−2561 (1989)によって
記載される様に、側鎖カップリングによって得られる。 Xが−C(=O)−0−1−〇C(=O)−−C(=O
)−8−1又は−3−C(=O)基である式1の化合物
はデプシペプチド及びチオデプシペプチド類である。こ
れらの化合物は結合剤(例えば1エチル−3−(3−ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミド)との線形ペプ
チド類似体のエステル化によって製造できる。アール、
ケイ、オルセン及びエム、ケ乙ダオン、Pept 1d
es :合成、構造−機能(Synthesis 5t
ructure−Function)、デイ−、エッチ
、リッチ及びイー、グロス編1981、ロックフォード
のピアースケミカルカンパニー、41〜44頁を参照。 Xが−NHC(=O)−NH−である式1の化合物は、
それ以外の時は保護されているペプチド断片中の二つの
遊離アミノ基の分子内環化によって製造される。遊離ア
ミノ前駆体は非常にゆっくりと1.1当景のホスゲンで
滴定され、所望の分子内環化された尿素物体を生じる。 式1のペプチド誘導体が内皮イオン分泌を抑制する能力
はエッチ、コックス等、J、 Physiol 398
: 65−80 (1988)に記載されるようにショ
ートサーキットカレントの減少によって実証され、2は
ほとんどNPY自身と同じくらい効果的であることが分
った。これはC7NPY及びC3−NYP等の他の類似
体と対称的である。 (前にP、N、A、S、 USA
86:4377−4381(1981)に記載され、
これらは顕著に2又はNPYのいずれよりも効力が小さ
い。) [00221本発明のペプチド誘導体は内皮イオン分泌
を抑制する能力のおかげで、撹乱されたイオン分泌と関
連した下痢、特にカルシノイド症候群及びV I Po
maと関連した下痢、及び例えば細菌毒素、胆汁酸、及
び吸収されない食物の脂肪、及びカルシトニン等のある
種のホルモンによって一般に生じる分泌性の下痢を防止
するのに有用である。 [0023]内皮イオン分泌を抑制するのに要求される
、即ち抗下痢剤として作用するのに要求される本発明の
ペプチド誘導体の投与量は、患者、処置される症状のひ
どさ、及び選ばれるペプチド誘導体に依存して、−日あ
たり患者体重Kgあたり、1.0mcg/kg〜100
mcg/kgである。 特定の患者に対する特定の投与量は容易に決定出来る。 好ましくは1〜4回の毎日の投与量が典型的には投与量
あたり100mcg〜500mcgの活性化合物として
投与される。 [0024]本明細書で使用される用語の「患者」は、
ヒトを含めた霊長類、羊、馬、牛、豚、犬、猫、ラット
及びハツカネズミのような哺乳類を意味するものとして
扱われる。 [0025]ペプチド誘導体類の幾つかは経口投与後、
消化管を通過して生き残ることもあるが、出願人らは非
経口投与、例えば皮下、静脈内、筋肉内又は腹膜内;デ
ポ−注射による投与;移植製剤;又は鼻、咽喉、気管な
どの粘膜へ、噴霧液又は乾燥粉末型の本発明のペプチド
誘導体を含有するアエロゾル缶での適用が好ましいと考
える。 [0026]非経ロ投与には、化合物類は薬学担体を伴
った生理学的に受入れられる希釈剤中の化合物の溶液又
は懸濁液の注射可能な適景として投与でき、担体は、表
面活性剤その他の薬学的に受は入れられる助剤を伴って
、又は伴っていない水や油類のような無菌液体でありう
る。 これらの製剤に使用できる油類の例は、石油、動植物、
又は合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油、及び鉱
油である。概して、水、食塩水、デキストロース水溶液
、及び関連する糖溶液、エタノールやグリコール類、例
えばプロピレングリコールやポリエチレングリコールが
、特に注射液用に好ましい液体担体である。 [0027]化合物類は、デポ−注射剤又は移植製剤の
形で投与でき、これらは活性分の持続的放出を可能とす
るような方法で処方できる。活性成分はペレットや小円
筒形に圧縮されて、皮下又は筋肉内にデポ−注射剤又は
移植剤として移植できる。移植剤は生物分解可能な重合
体類や合成シリコーン類、例えばダウコーニング・コー
ポレーションで製造されるシリコンゴムのシラスチック
のような不活性材料を使用できる。 [0028] (実施例〕 本発明は、以下の非限定的な実施例によって例示されて
いる。 [0029]実施例1
【化5】
ペプチド2を0.5ミリモルスケ
ルで、
アブライドバイ
オシステムズ、モデル430−Aペプチドシンセサイザ
ーを用いてp−メチルベンズヒドリルアミン樹脂(0,
40ミリモル/g、ケンタラキー州ルイズビルのペプチ
ドインターナショナル)に対する同相法によって合成し
た。全ての残基は製造業者によって供給されたプロトコ
ルを用いて、Nα−t−ブトキシカルボニル(Boc)
−保護アミノ酸の対称無水物としてダブルカップルした
が、但し、アルギニン、アスパラギン、グルタミンはジ
シクロへキシルカルボジイミド及び1−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールを用いてダブルカップルした。側鎖保護
は次の通りである。Arg(Tos)、Cys (pM
eBz l)、Glu(Bzl)、His(Tos)、
Ser (Bzl)、Tyr (2−Br2)、ここで
Tosはトシル、Chxはシクロヘキシル、pMeBZ
lはp−メチルベンジル、Bzlはベンジル、2−Br
Zは2−ブロモベンジロキシカルボニルである。ペプチ
ドは樹脂支持体から開裂され、5%容量/容量アニソー
ルを含有している液体HFの中で一5℃で40分間脱保
護された。真空でHFを除去した後にペプチドを樹脂か
ら30%容量/容量酢酸及び水で抽出した。抽出物を1
リツトルに希釈し、pHを水酸化アンモニウムで8と9
の間に調節し、そして0.0INフエリシアン化カリウ
ムを黄色の色が続くまで加えた(=25ml)。30分
攪拌後、pHを氷酢酸でく5に下げ、溶液を25m1の
沈降させたAG 3−X4A樹脂(Rio−Rad)と
共に2時間攪拌した。溶液を樹脂から瀘過し、凍結乾燥
した。残ったペプチド物質を分離用HPLCによってダ
イナマックス018カラム(41,4X 250mm、
ライニンインストラメンツ)上で0.1%トリフルオロ
酢酸中のアセトニトリルを溶離剤として用いて精製した
。ペプチドの純度及び同定は分析用HPLC(ブイダッ
ク(Vydac) 218TP54C+sカラム、4.
6 x 250mm、2.0ml/分、to =1.9
分、25分間にわたる0.1%トトリルオロ酢酸中15
〜40%又は25〜50%(容量/容量)アセトニトリ
ルの線形勾配)、アミノ酸分析(8%(容量/容量)フ
ェノールを含有してる6M HCl、106℃;20及
び40時間)、及び高速原子衝突マススペクトロメトリ
ー(M−3can)で評価した。更に環状の類似体は、
エルマン(Ellman)試薬で試験したときにネガチ
ブであることが示され、ジスルフィドの存在を確認した
。 アミノ酸分析 Asx 1.00(1); Thr
1.01(1); Ser 1.00(1); Glx
1.03(1); l1e1.86(2); Leu
0.99(1); Tyr 2.02(2); Hi
s O,97(1); Lys 1.10(1); A
rg 2.97(3)。 FAB−MS : (M+H) =2194.2 (還
元) (計算値、 2193.2)ε280 =282
1
ーを用いてp−メチルベンズヒドリルアミン樹脂(0,
40ミリモル/g、ケンタラキー州ルイズビルのペプチ
ドインターナショナル)に対する同相法によって合成し
た。全ての残基は製造業者によって供給されたプロトコ
ルを用いて、Nα−t−ブトキシカルボニル(Boc)
−保護アミノ酸の対称無水物としてダブルカップルした
が、但し、アルギニン、アスパラギン、グルタミンはジ
シクロへキシルカルボジイミド及び1−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールを用いてダブルカップルした。側鎖保護
は次の通りである。Arg(Tos)、Cys (pM
eBz l)、Glu(Bzl)、His(Tos)、
Ser (Bzl)、Tyr (2−Br2)、ここで
Tosはトシル、Chxはシクロヘキシル、pMeBZ
lはp−メチルベンジル、Bzlはベンジル、2−Br
Zは2−ブロモベンジロキシカルボニルである。ペプチ
ドは樹脂支持体から開裂され、5%容量/容量アニソー
ルを含有している液体HFの中で一5℃で40分間脱保
護された。真空でHFを除去した後にペプチドを樹脂か
ら30%容量/容量酢酸及び水で抽出した。抽出物を1
リツトルに希釈し、pHを水酸化アンモニウムで8と9
の間に調節し、そして0.0INフエリシアン化カリウ
ムを黄色の色が続くまで加えた(=25ml)。30分
攪拌後、pHを氷酢酸でく5に下げ、溶液を25m1の
沈降させたAG 3−X4A樹脂(Rio−Rad)と
共に2時間攪拌した。溶液を樹脂から瀘過し、凍結乾燥
した。残ったペプチド物質を分離用HPLCによってダ
イナマックス018カラム(41,4X 250mm、
ライニンインストラメンツ)上で0.1%トリフルオロ
酢酸中のアセトニトリルを溶離剤として用いて精製した
。ペプチドの純度及び同定は分析用HPLC(ブイダッ
ク(Vydac) 218TP54C+sカラム、4.
6 x 250mm、2.0ml/分、to =1.9
分、25分間にわたる0.1%トトリルオロ酢酸中15
〜40%又は25〜50%(容量/容量)アセトニトリ
ルの線形勾配)、アミノ酸分析(8%(容量/容量)フ
ェノールを含有してる6M HCl、106℃;20及
び40時間)、及び高速原子衝突マススペクトロメトリ
ー(M−3can)で評価した。更に環状の類似体は、
エルマン(Ellman)試薬で試験したときにネガチ
ブであることが示され、ジスルフィドの存在を確認した
。 アミノ酸分析 Asx 1.00(1); Thr
1.01(1); Ser 1.00(1); Glx
1.03(1); l1e1.86(2); Leu
0.99(1); Tyr 2.02(2); Hi
s O,97(1); Lys 1.10(1); A
rg 2.97(3)。 FAB−MS : (M+H) =2194.2 (還
元) (計算値、 2193.2)ε280 =282
1
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項1】 式 【1】 〔式中X1はLeu、 Ile、 Met、 Nle、
又はValであり、X2はLeu、 Ile、 Met
、 Nle、 Valであり、R1、R2、R3及びR
4はそれぞれ独立に水素及び(C+〜C4)アルキルか
ら選択され、Tnは(02〜C1o)アシル、(C1〜
C4)アルキルであり、TcはOR’又はNHK”であ
り、ここでR′は水素又は(C+〜C4)アルキルであ
り、θは構造式−NH(CH2)ncO2−の基であり
、ここでnは1〜11の整数であり、Xは結合であるか
、又は式 %式%(6) () ( () C(=O)−1及び−N(H)−C(=O)−N(H)
−であり、ここでR5とR6はそれぞれ独立に水素及び
(C+〜C4)アルキルからなる群から選ばれ、mは1
〜3の値の整数である〕のペプチド誘導体、又は製薬上
受入れられるその塩。 【請求項2】Xlがイソロイシンである請求項1に記載
のペプチド誘導体。 【請求項3】X2がイソロイシンである請求項1に記載
のペプチド誘導体。 【請求項4】 XlとX2がそれぞれイソロイシンであ
る請求項1に記載のペプチド誘導体。 【請求項5】 θがAocである請求項1に記載のペプ
チド誘導体。 【請求項6】XlとX2がそれぞれイソロイシンである
請求項5に記載のペプチド誘導体。 【請求項71 TCが−NH2である請求項1に記載
のペプチド誘導体。 【請求項8】 式 【2】 である請求項1に記載のペプチド誘導体。 【請求項9】 請求項1〜8の何れか−に記載のペプチ
ド誘導体を含有する下痢の処置剤。 【請求項10】 請求項1〜8の何れか−に記載のペ
プチド誘導体を含有する分泌性の下痢の処置剤。 【請求項11】 請求項1〜8の何れか−に記載のペ
プチド誘導体の有効量を含有するカルシノイド症候群と
関連する下痢の処置剤。 【請求項12】 請求項1〜8の何れか−に記載のペ
プチド誘導体の有効量を含有するV I Pomaと関
連する下痢の処置剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US47049290A | 1990-01-25 | 1990-01-25 | |
US470,492 | 1990-01-25 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04210998A true JPH04210998A (ja) | 1992-08-03 |
Family
ID=23867833
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3019175A Pending JPH04210998A (ja) | 1990-01-25 | 1991-01-21 | ペプチド誘導体による消化管の内皮イオン分泌の抑制 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0439174A3 (ja) |
JP (1) | JPH04210998A (ja) |
KR (1) | KR910014397A (ja) |
AU (1) | AU6986891A (ja) |
IE (1) | IE910248A1 (ja) |
ZA (1) | ZA91430B (ja) |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3811193A1 (de) * | 1988-04-01 | 1989-10-19 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue peptide, verfahren zu ihrer herstellung und diese peptide enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
-
1991
- 1991-01-21 JP JP3019175A patent/JPH04210998A/ja active Pending
- 1991-01-21 ZA ZA91430A patent/ZA91430B/xx unknown
- 1991-01-22 AU AU69868/91A patent/AU6986891A/en not_active Abandoned
- 1991-01-23 KR KR1019910001077A patent/KR910014397A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-01-24 IE IE024891A patent/IE910248A1/en unknown
- 1991-01-24 EP EP19910100912 patent/EP0439174A3/en not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE910248A1 (en) | 1991-07-31 |
KR910014397A (ko) | 1991-08-31 |
ZA91430B (en) | 1991-11-27 |
AU6986891A (en) | 1991-08-01 |
EP0439174A3 (en) | 1991-11-06 |
EP0439174A2 (en) | 1991-07-31 |
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