JPH04234327A - 血小板凝集阻害活性を有するヒルディンの類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】本発明は凝固防止剤及び抗血小板
剤として医薬用途を有するペプチド類似体に関する。凝
固防止剤は、例えば急性深静脈血栓症、肺塞栓症、四肢
の急性動脈塞栓症、心筋梗塞、及び散在性血管内凝固の
薬理学的処置に有用な治療剤である。凝固防止剤の予防
的投与は、リュウマチ性又は動脈硬化性心臓病患者の塞
栓再発を予防し、外科手術のある血栓塞栓合併症を予防
すると考えられる。また、凝固防止剤の投与は、冠状動
脈及び脳血管病の処置にも指示されている。動脈血栓症
、特に心筋と脳に供給する動脈のそれは、一つの有力な
死因となっている。抗血小板剤は、起源が主として動脈
に由来する血栓栓塞病に関連した血小板の薬理学的処理
に有用な治療剤である。例えば抗血小板剤は再発心筋梗
塞及び脳卒中を予防するのに使用できる。

【従来の技術】ヒルジンはヒルの唾液腺から単離された
６５残基のポリペプチドである。これはトロンビンの特
異的抑制剤である凝固防止剤である。極めて強力である
が、ヒル抽出物から単離されたヒルジンの臨床使用は、
量的に限定されていて高価であり、この大きさの異種タ
ンパクの投与にには一般にアレルギー反応を伴うため見
込みがないと思われる。ヒルジンの特異的領域で、少な
くとも部分的にその凝固防止剤活性を担当している領域
を先に出願人らは発見した。この領域は、化学的に合成
され、その類似体のあるものはトロンビンの認識部位に
結合するように見えるが、空間的に離れている酵素開裂
部位には結合しないようである。合成ペプチド類の結合
は、フィブリン生産と凝塊形成への前提条件であるトロ
ンビンの認識部位へのフィブリノーゲンの結合を競争的
に妨げる。幾つかの報告はオリゴペプチドＡｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ及び関連するペプチド類が血小板に依存する
血栓形成を抑制する能力があることを記載している。Ｙ
．カドロイ等、Ｊ．　Ｃｌｉｎ．　Ｉｎｖｅｓｔ．　８
４，　９３９−９４４　（１９８９）。

【発明が解決しようとする課題】本発明者は、抗血栓Ａ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ断片及び前に注目したヒルディン
のＣ−末端断片抗トロンビン類似体の両方を、両者の作
用を有する単一物中に組入れる幾つかの手段を発見した
。

【課題を解決する手段】式 Ｘ−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８
−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１のペプチド誘導体、及び製薬上
受け入れられるその塩は有用な抗凝固剤である。〔式中
Ｘは水素、１−６個の炭素原子の１個又は２個のアルキ
ル基、又は２−１０個の炭素原子の１個又は２個のアシ
ル基、カルボベンジルオキシ、Ｈ２ＮＣ（ＮＨ）−、又
はｔ−ブチルオキシカルボニル基であり；Ａ１は結合、
又は任意のアミノ酸の１−１１個の残基を含有するペプ
チドであり；Ａ２は次の式

【化２】 のうちの一つの基であるが、ここでＺは結合又は−ＮＨ
−又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−基であり、ｑは０
又は１〜５の整数であり、Ｒ’は−ＮＨ２又は−Ｎ（Ｈ
）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｂは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（
Ｒ）−、−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（
＝Ｏ）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）
ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ
２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、又は−Ｃ
Ｈ２ＳＯ２−であり、ここでＲはＨ又はＣ（１−４）ア
ルキルであり、Ｐはオルソ−、メタ−、又はパラ−フェ
ニレン、又は１，２−、１，３−、１，４−シクロヘキ
サジイルであり、Ａ３はＰｈｅ、ＳｕｂＰｈｅ、β−（
２−及び３−チエニル）アラニン、β−（２−及び３−
フラニル）アラニン、β−（２−、３−及び４−ピリジ
ル）アラニン、β−（ベンゾチエニル−２−及び３−イ
ル）アラニン、β−（１−及び２−ナフチル）アラニン
、Ｔｙｒ又はＴｒｐであり；Ａ４はＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｓ
ｅｒ（ＯＳＯ３Ｈ）、Ｓｅｒ（ＯＰＯ３Ｈ）、ｈＳｅｒ
（ＯＳＯ３Ｈ）、システイン酸又はホモシステイン酸で
あり； Ａ５は任意のアミノ酸であり； Ａ６はＩｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ又はＰｈｅであ
り；Ａ７はＰｒｏ、Ｈｙｐ、３，４−デヒドロＰｒｏ、
チアゾリジン−４−カルボキシレート、Ｓａｒ、ＮＭｅ
Ｐｇｌ、Ｄ−Ａｌａであり；Ａ８は任意のアミノ酸であ
り； Ａ９は任意のアミノ酸であり； Ａ１０はＴｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉ
ｌｅ、Ｖａｌ、Ｃｈａ、及びＰｒｏから選ばれる親油性
アミノ酸であるか、又はこれらの親油性アミノ酸の少な
くとも一つを含有するジペプチドであり； Ａ１１は結合、又は任意のアミノ酸の１−５個の残基を
含有するペプチド断片であり；またＹはＯＨ、（Ｃ１−
Ｃ６）アルコキシ、アミノ、モノ、又はジ（Ｃ１−Ｃ４
）アルキル置換アミノまたはベンジルアミノから選ばれ
るカルボキシ末端残基である〕。アミノ酸類の以下の一
般的な略字が本明細書を通じて使用されている。 Ｇｌｙ　−　グリシン Ａｌａ　−　アラニン Ｖａｌ　−　バリン Ｌｅｕ　−　ロイシン Ｉｌｅ　−　イソロイシン Ｃｈａ　−　シクロヘキシルアラニン Ｏｒｎ　−　オルニチン Ｐｒｏ　−　プロリン Ｐｈｅ　−　フェニルアラニン Ｔｒｐ　−　トリプトファン Ｍｅｔ　−　メチオニン Ｓｅｒ　−　セリン Ｔｈｒ　−　スレオニン Ｃｙｓ　−　システイン Ｔｙｒ　−　チロシン Ａｓｎ　−　アスパラギン Ｇｌｎ　−　グルタミン Ａｓｐ　−　アスパラギン酸 Ｇｌｕ　−　グルタミン酸 Ｌｙｓ　−　リジン Ｈｌｙ　−　ホモシステイン Ａｒｇ　−　アルギニン Ｈａｒ　−　ホモアルギニン Ｈｉｓ　−　ヒスチジン Ｎｌｅ　−　ノルロイシン Ｈｙｐ　−　ヒドロキシプロリン Ｇｌｔ　−　グルタリル Ｍａｌ　−　マレイル Ｎｐａ　−　　β−（２−ナフチル）アラニン３，４−
デヒドロＰｒｏ　−　３，４−デヒドロプロリンＴｙｒ
（ＳＯ３Ｈ）　−　チロシン硫酸塩Ｐｇｌ　−　フェニ
ルグリシン ＮＭｅＰｇｌ　−　Ｎ−メチル−フェニルグリシン　Ｓ
ａｒ　−　サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）ｐＳｕＰ
ｈｅ　−　パラ置換フェニルアラニンＳｕｂＰｈｅ　−
　オルト、メタ、又はパラ、モノ−又はジ−置換フェニ
ルアラニン Ｄ−Ａｌａ　−　Ｄ−アラニン Ａｃ　−　アセチル Ｓｕｃ　−　サクシニル ｐＣｌＰｈｅ　−　パラ−クロロ−フェニルアラニンｐ
ＮＯ２Ｐｈｅ　−　パラ−ニトロ−フェニルアラニンＴ
ｙｒ（Ｍｅ）　−　Ｏ’−メチル−４−チロシン５ＧＰ
　−　５−グアニジノペンチル ５ＡＰ　−　５−アミノペンチル アルキル基と、アルコキシ基のアルキル部分は、直鎖状
、分枝状、又は環式アルキル基、例えばメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三
ブチル、ペンチル、イソペンチル、第二ペンチル、シク
ロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル
、及びシクロペンチルメチルを包含するものとして扱わ
れる。２−１０個の炭素原子のアシル基は、基当たり１
又は２個のカルボニル部分をもった直状、分枝状、環式
、飽和及び不飽和アシル基、例えばアセチル、ベンゾイ
ル、サクシニル、マレイル、及びグルタリルを包含する
ものとして扱われる。ハロゲン基はフルオロ、クロロ、
ブロモ又はヨード基である。本明細書で使用される用語
「任意のアミノ酸」は天然のアミノ酸、並びに天然のペ
プチド類の合成類似体をつくる時にペプチド化学の当業
者に一般的に利用されるその他の「非タンパク」α−ア
ミノ酸類を包含する。天然のアミノ酸類は、グリシン、
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、
メチオニン、スレオニン、フェニルアラニン、チロシン
、トリプトファン、システイン、プロリン、ヒスチジン
、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グル
タミン、アルギニン、オルニチン、及びリシンである。 「非タンパク」α−アミノ酸類の例はノルロイシン、ノ
ルバリン、アロイソロイシン、ホモアルギニン、チアプ
ロリン、デヒドロプロリン、ヒドロキシプロリン（Ｈｙ
ｐ）、ホモセリン、Ｓｅｒ（ＯｓＯ３Ｈ）、ｈＳｅｒ（
ＯＳＯ３Ｈ）、システイン酸、ホモシステイン酸、シク
ロヘキシルグリシン、α−アミノ−ｎ−酪酸（Ａｂａ）
、シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、アミノフェニル
酪酸（Ｐｂａ）、フェニル部分のオルト、メタ、又はパ
ラ位置が次のもの、すなわち（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、又はニトロ基の
一つないし二つで置換されたフェニルアラニン類、又は
メチレンジオキシ基で置換されたフェニルアラニン、β
−２−及び３−チエニルアラニン、β−２−及び３−フ
ラニルアラニン、β−２−、３−、及び４−ピリジルア
ラニン、β−（ベンゾチエニル−２−及び３−イル）ア
ラニン、β−（１−及び２−ナフチル）アラニン、セリ
ン、スレオニン又はチロシンのＯ−アルキル化誘導体類
、Ｓ−アルキル化システイン、チロシンのＯ−硫酸エス
テル、３，５−ジヨードチロシン、及び天然のアミノ酸
類のＤ−異性体類である。また任意のアミノ酸という用
語には式

【化３】 〔式中ｐ、ｑ及びｒは各々独立に１〜５の整数であり、
ここでＲは水素又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基である。 〕の天然の及び非蛋白質α−アミノ酸を包含することが
意図される。用語「親油性アミノ酸」は、Ｔｙｒ、Ｐｈ
ｅ、Ｌｅｕ、　Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｈｉｓ、及び
Ｐｒｏを包含する。グリシンを例外として天然アミノ酸
類はキラル炭素原子を含有する。 他に特定的に注意がなければ、本明細書で引用される光
学活性アミノ酸類は、式２、３及び４に描かれるアミノ
酸を含めてＬ−立体配置のものである。例えば、Ａ１な
いしＡ１０基のアミノ酸の任意のものはＤ−又はＬ−配
置のものでありうる。慣例により、本明細書に描かれる
ペプチド類の構造では、アミノ末端が連鎖の左側にあり
、カルボキシ末端が連鎖の右側にある。また慣例の通り
アミノ酸に三文字コ−ドを使用するときは、大文字で始
る三文字コ−ドはＬ−立体配置を表し、小文字で始る三
文字コ−ドはＤ−立体配置を表す。式１のポリペプチド
類は任意の無毒性の有機酸又は無機酸と薬学的に受け入
れられる塩類を形成できる。適当な塩類を形成する無機
酸類の例は塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸、並びにオ
ルト燐酸一水素ナトリウムと硫酸水素カリウムのような
酸金属塩類を包含する。適当な塩類を形成する有機酸の
例はモノ、ジ、及びトリカルボン酸類を包含する。この
ような酸類の例は、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、
ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタール酸、フマ
ール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸
、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒド
ロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、
２−フェノキシ安息香酸、及びメタンスルホン酸と２−
ヒドロキシエタンスルホン酸のようなスルホン酸類であ
る。カルボキシ末端アミノ酸部分の塩類は、任意適当な
無機又は有機塩基とともに形成される無毒性カルボン酸
塩類を包含する。例示的には、これらの塩類はアルカリ
金属、例えばナトリウムとカリウム；アルカリ土類金属
、例えばカルシウムとマグネシウム；アルミニウムを含
めた第ＩＩＩＡ族の軽金属；及び有機第一級、第二級及
び第三級アミン類、例えばトリエチルアミンを含めたト
リアルキルアミン類、プロカイン、ジベンジルアミン、
１−エテナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミ
ン、ジヒドロアビエチルアミン、Ｎ−（低級）アルキル
ピペリジン、及びその他任意適当なアミンを包含する。 化合物類の任意の一般群の場合と同様、ある基が好まし
い。出願人らは以下の場合の式１ペプチド誘導体類を好
ましいと考える。すなわちＸが水素、アセチル、又はサ
クシニルの場合である。また、以下の場合の式１化合物
類も好ましい。すなわちＡ１が Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｈ
ｉｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ、−Ｓｅｒ−Ｔ
ｈｒ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｈｉ
ｓ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−、 −Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−、−Ａｓ
ｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−、−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ−、 −Ｇｌｙ−Ａｓｐ−、 −Ａｓｐ−、又は結合である。 Ａ２は上に定義の通りでありここでＲ’は−Ｎ（Ｈ）Ｃ
（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｚは−ＮＨ−又は結合であり
、Ｂは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−であり、Ａ３は好まし
くはＰｈｅ、β−（２−又は３−チエニルアラニン、Ｔ
ｙｒ、Ｔｒｐ、Ｎｐａ、ｐＣｌＰｈｅ又はＴｙｒ（Ｍｅ
）であり； ｑは２〜４の整数であり； Ａ４はＧｌｕであり； Ａ５はＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、又はＡｌａであり；Ａ
６はＩｌｅ、Ｌｅｕであり； Ａ７はＰｒｏ、Ｓａｒ、Ｄ−Ａｌａ、Ｈｙｐ又はＮＭｅ
Ｐｇｌ、であり；Ａ８はＧｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、又は
Ａｌａであり；Ａ９はＧｌｕ、Ａｓｐ、又はＡｌａであ
り；Ａ１０はＰｒｏ、Ａｌａ−Ｔｙｒ、Ａｌａ−Ｃｈａ
、Ｔｙｒ−Ｃｈａ、Ｔｙｒ−Ｌｅｕ、Ａｌａ−Ｐｈｅ、
Ｔｙｒ−Ｔｙｒであり；　　Ａ１１はＧｌｕ、ｇｌｕ、
Ａｓｎ、Ａｓｐ−Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、結
合、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ、ａｓｐ又はＯｒｎであり；そ
して ＹはＯＨ又はＮＨ２である。 出願人はまた次の化合物が好ましいと考える。すなわち
Ｘは水素； Ａ１は結合； Ａ２は二番目に表わされた構造で、Ｚが結合、ｑが０、
Ｒ’とＰは上に定義の通りであり； Ａ３は好ましくはＰｈｅ、β−（２−又は３−チエニル
アラニン、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｎｐａ、ｐＣｌＰｈｅ又は
Ｔｙｒ（Ｍｅ）であり；ｑは２〜４の整数であり； Ａ４はＧｌｕであり； Ａ５はＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、又はＡｌａであり；Ａ
６はＩｌｅ、Ｌｅｕであり； Ａ７はＰｒｏ、Ｓａｒ、Ｄ−Ａｌａ、Ｈｙｐ又はＮＭｅ
Ｐｇｌ、であり；Ａ８はＧｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、又は
Ａｌａであり；Ａ９はＧｌｕ、Ａｓｐ、又はＡｌａであ
り；Ａ１０はＰｒｏ、Ａｌａ−Ｔｙｒ、Ａｌａ−Ｃｈａ
、Ｔｙｒ−Ｃｈａ、Ｔｙｒ−Ｌｅｕ、Ａｌａ−Ｐｈｅ、
Ｔｙｒ−Ｔｙｒであり；　　Ａ１１はＧｌｕ、ｇｌｕ、
Ａｓｎ、Ａｓｐ−Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、結
合、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ、ａｓｐ又はＯｒｎであり；そ
してＹはＯＨ又はＮＨ２である。 特に好ましいのはＸがサクシニル又は水素でＡ１がＧｌ
ｙ−Ａｓｐ又はＡｓｐであるか、又はＸがサクシニルで
Ａ１が結合、そして Ｚが−ＮＨ−又は結合、 Ｒ’がＨ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−； ｑが３； Ｂが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−； Ａ３はＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、又はＴｒｐで
あり；Ａ４はＧｌｕであり； Ａ５はＧｌｕ又はＰｒｏであり； Ａ６はＩｌｅであり； Ａ７はＰｒｏであり； Ａ８はＧｌｕであり； Ａ９はＧｌｕ又はＡｓｐであり； Ａ１０はＴｙｒ−Ｌｅｕ、Ａｌａ−Ｔｙｒ、Ｔｙｒ−Ｔ
ｙｒ、Ａｌａ−Ｐｈｅ、Ａｌａ−Ｃｈａ、又はＰｒｏで
あり； Ａ１１はＧｌｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、結合、Ｄ−Ａｓｐ、
Ｄ−Ｌｙｓ、ｇｌｕ又は−Ａｓｐ−Ｇｌｕであり；そし
てＹはＯＨ又はＮＨ２である。出願人が特に好ましいと
考えているのは以下の式１のペプチド誘導体である。Ｘ
が水素； Ａ１が結合； Ａ２が二番目に表わされている構造で、Ｚが結合、ｑが
０、Ｐがパラフェニレン又は１，４−シクロヘキサジイ
ル、そしてＲ’が−ＮＨ２又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）
ＮＨ２；Ａ３はＰｈｅ又はＴｒｐであり； Ａ４はＧｌｕ又はＰｒｏであり； Ａ５はＧｌｕ又はＰｒｏであり； Ａ６はＩｌｅであり； Ａ７はＰｒｏであり； Ａ８はＧｌｕであり； Ａ９はＧｌｕ又はＡｓｐであり； Ａ１０はＡｌａ又はＣｈａであり； Ａ１１はｇｌｕであり；そしてＹはＯＨ又はＮＨ２であ
る。 本発明のタンパク類は当業者に容易に知られる種々の手
順によって調製できる。このような手順は固体相逐次及
びブロック合成、遺伝子クローニング、及びこれらの手
法の組合わせを包含する。固体相逐次手順は自動化ペプ
チド合成機の使用など、確立された自動化方法を用いて
実施できる。この手順では、α−アミノ保護アミノ酸は
樹脂支持体に結合される。使用の樹脂支持体はペプチド
類の固体相調製にこの技術で慣用的に使用される任意適
当な樹脂で、好ましくは０．５ないし約３％のジビニル
ベンゼンで架橋されたポリスチレンであって、これをク
ロロメチル化又はヒドロキシメチル化させると、初めに
導入されたα−アミノ保護アミノ酸とのエステル形成用
の位置が提供される。ヒドロキシメチル樹脂の一例は、
ボダンスズキ（Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ）ら、Ｃｈｅｍ．Ｉ
ｎｄ．　（Ｌｏｎｄｏｎ）　３８巻１５９７−９８頁（
１９６６年）に記述されている。クロロメチル化樹脂は
、バイオラド研究所（カリフォルニア州リッチモンド）
から市販されており、このような樹脂の調製はスチュワ
ート（Ｓｔｅｗａｒｔ）ら、「固体相ペプチド合成」（
フリーマン社、サンフランシスコ、１９６９年）第１章
１−６頁に記述されている。保護されたアミノ酸はギシ
ン（Ｇｉｓｉｎ）、Ｈｅｌｖ．　Ｃｈｅｍ．　Ａｃｔａ
，５６巻１４７６頁（１９７３年）の手順によって樹脂
に結合させることができる。樹脂に結合された多くの保
護アミノ酸が市販されている。一例として、カルボキシ
末端がＴｈｒ残基である場合の本発明のポリペプチドを
つくるには、ベンジル化ヒドロキシメチル化フェニルア
セトアミドメチル（ＰＡＭ）樹脂へ結合された第三ブチ
ロキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護されたＴｈｒが使用可
能であり、市販されている。樹脂支持体へのα−アミノ
保護アミノ酸のカップリング後、保護基は塩化メチレン
中のトリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸のみ、又はジ
オキサン中のＨＣｌを使用するなどの任意適当な手順を
用いて除去される。脱保護は、０℃と室温の間の温度で
実施される。特定的なα−アミノ保護基の除去用のその
他の標準的開裂試薬及び条件を使用できる。α−アミノ
保護基の除去後、その他のアミノ保護アミノ酸類は所望
の順序で段階的に結合される。その代わりに、樹脂支持
されたアミノ酸配列とのカップリングに先立って、複数
のアミノ酸群を溶液法によって結合させることができる
。ポリペプチド配列へ導入される各アミノ酸と共に使用
されるα−アミノ保護基は、この技術で知られた任意の
このような保護基でありうる。考えられるα−アミノ保
護基の部類としては以下のものがある。（１）アシル型
保護基、例えばホルミル、トリフルオロアセチル、フタ
リル、トルエンスルホニル（トシル）、ベンゼンスルホ
ニル、ニトロ−フェニルスルフェニル、トリチルスルフ
ェニル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、及びα−クロ
ロブチリル；（２）芳香族ウレタン型保護基、例えばベ
ンジロキシカルボニル及び置換ベンジロキシカルボニル
、例えばｐ−クロロベンジロキシカルボニル、ｐ−ニト
ロベンジルカルボニル、ｐ−ブロモベンジロキシカルボ
ニル、ｐ−メトキシベンジロキシカルボニル、１−（ｐ
−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α
，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジロキシカル
ボニル、及びベンズヒドリロキシカルボニル；（３）脂
肪族ウレタン保護基、例えば第三ブチロキシカルボニル
（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソ
プロピロキシカルボニル、エトキシカルボニル及びアリ
ロキシカルボニル；（４）シクロアルキルウレタン型保
護基、例えばシクロペンチロキシカルボニル、アダマン
チロキシカルボニル、及びシクロヘキシロキシカルボニ
ル；（５）フェニルチオカルボニルのようなチオウレタ
ン型保護基；（６）トリフェニルメチル（トリチル）及
びベンジルのようなアルキル型保護基；及び（７）トリ
メチルシランのようなトリアルキルシラン基。好ましい
α−アミノ保護基は第三ブチロキシカルボニルである。 適当なカップリング試薬の選択はこの技術の範囲内にあ
る。付加アミノ酸がＧｌｎ、Ａｓｎ又はＡｒｇの場合の
特に適したカップリング試薬は、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロ
ピルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルである。これらの試薬の使用はニトリル及びラクタム
の形成を予防する。その他のカップリング剤は（１）カ
ルボジイミド（例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカル
ボジイミドとＮ−エチル−Ｎ’−（γ−ジメチルアミノ
プロピルカルボジイミド）；（２）シアナミド類（例え
ばＮ，Ｎ’−ジベンジルシアナミド）；（３）ケテンイ
ミン類；（４）イソキサゾリウム塩（例えばＮ−エチル
−５−フェニル−イソキサゾリウム−３’−スルホネー
ト）；（５）環中に１−４個の窒素を含有する芳香族性
で単環の窒素含有複素環式アミド類、例えばイミダゾリ
ド類、ピラゾリド類及び１，２，４−トリアゾリド類。 有用な特定的な複素環式アミド類はＮ，Ｎ’−カルボニ
ルジイミダゾールとＮ，Ｎ’−カルボニル−ジ−１，２
，４−トリアゾールを包含する；（６）アルコキシル化
アセチレン（例えばエトキシアセチレン）；（７）アミ
ノ酸のカルボキシル部分と混合無水物を形成する試薬（
例えばエチルクロロフォルメートとイソブチルクロロフ
ォルメート）又はカップリングしようとするアミノ酸の
対称無水物（例えば（Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｏ−Ａｌａ−Ｂ
ｏｃ）；及び（８）一つの環窒素上に１個のヒドロキシ
基をもった窒素含有複素環式化合物類（例えばＮ−ヒド
ロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド及
び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）である。その他
の活性化試薬と、ペプチドのカップリングにおけるそれ
らの使用は、ケイパー（Ｋａｐｏｏｒ）、Ｊ．　Ｐｈａ
ｒｍ．　Ｓｃｉ．５９巻１−２７頁（１９７０年）に記
述されている。出願人らは、Ａｒｇ、Ａｓｎ及びＧｌｎ
を除き、すべてのアミノ酸に対するカップリング試薬と
して、対称的無水物の使用を好ましいと考える。各々の
保護アミノ酸又はアミノ酸配列は、約４倍過剰量で固体
相反応器に導入され、ジメチルホルムアミド：塩化メチ
レン（１：１）又はジメチルホルムアミドのみ、又は好
ましくは塩化メチレンのみの媒体中でカップリングが行
なわれる。不完全なカップリングが起こる場合は、α−
アミノ保護基の除去前に、固体相反応器中で次のアミノ
酸のカップリングに先立って、カップリング手順を繰り
返す。各合成段階でのカップリング反応の成功は、イー
・カイザー（Ｅ．　Ｋａｉｓｅｒ）ら、Ａｎａｌｙｔ．
　Ｂｉｏｃｈｅｍ．３４巻５９５頁（１９７０年）に記
述されたとおりに、ニンヒドリン反応によって監視され
る。所望のアミノ酸配列が得られた後、ペプチドは樹脂
から除去される。これは樹脂結合ポリペプチドをフッ化
水素酸希水溶液中の硫化ジメチル、ｐ−クレゾール、及
びチオクレゾールの溶液で処理するなど加水分解によっ
て行なうことができる。固体相ペプチド合成の技術に知
られているように、アミノ酸類の多くは連鎖生成中に保
護を必要とするような官能基をもっている。適当な保護
基の選定と使用は当業者の能力の範囲内にあり、保護し
ようとするアミノ酸と、ペプチド上の他の保護アミノ酸
残基の存在に依存しよう。このような側鎖保護基の選択
は、α−アミノ部分の保護基の開裂中にそれが除去され
てはならないという点で決定的重要性をもっている。例
えば、リジンに適した側鎖保護基はベンジロキシカルボ
ニル及び置換ベンジロキシカルボニル［この置換基はハ
ロゲン（例えばクロロ、ブロモ、フルオロ）及びニトロ
（例えば２−クロロベンジロキシカルボニル、ｐ−ニト
ロベンジロキシカルボニル、３，４−ジクロロベンジロ
キシカルボニル）から選ばれる］、トシル、ｔ−アミロ
キシカルボニル、ｔ−ブチロキシカルボニル、及びジイ
ソプロピルメトキシカルボニルである。スレオニンとセ
リンのアルコール性ヒドロキシル基はアセチル、ベンゾ
イル、第三ブチル、トリチル、ベンジル、２，６−ジク
ロロベンジル又はベンジロキシカルボニル基で保護でき
る。好ましい保護基はベンジルである。これらの基はこ
の技術で周知の手順によって除去できる。典型的には、
保護基の除去はペプチド鎖合成が完了してから行なわれ
るが、保護基はその他の任意適当な時に除去できる。本
発明のペプチド誘導体の抗血小板投与量は、患者と、処
置される血栓症状の程度、及び選択されるペプチド誘導
体にもよるが、患者体重ｋｇ当たり０．２　ｍｇないし
２５０　ｍｇである。特定患者に適した投与量は容易に
決定できる。典型的には、投与量当たり活性化合物５　
ｍｇないし１００　ｍｇを１日１−４回投与するのが好
ましい。 抗血小板療法は心筋梗塞及び脳卒中の再発ならびに血小
板疑集と関連する他の病気の防止に効果があると示され
ている。この分野の経験者には、血液凝固防止及び抗血
小板療法を要する状況が容易に認められよう。本明細書
で使用される用語の「患者」は、ヒトを含めた霊長類、
羊、馬、牛、豚、犬、猫、ラット及びハツカネズミのよ
うな哺乳類を意味するものとして扱われる。ペプチド誘
導体類の幾つかは経口投与後、腸を通過して生き残るこ
ともあるが、出願人らは非経口投与、例えば皮下、静脈
内、筋肉内又は腹膜内；デポー注射による投与；移植製
剤；又は鼻、咽喉、気管などの粘膜へ、噴霧液又は乾燥
粉末型の本発明のペプチド誘導体を含有するアエロゾル
缶での適用が好ましいと考える。非経口投与には、化合
物類は薬学担体を伴った生理学的に受入れられる希釈剤
中の化合物の溶液又は懸濁液の注射可能な適量として投
与でき、担体は、表面活性剤その他の薬学的に受け入れ
られる助剤を伴って、又は伴っていない水や油類のよう
な無菌液体でありうる。これらの製剤に使用できる油類
の例は、石油、動植物、又は合成起源のもの、例えば落
花生油、大豆油、及び鉱油である。概して、水、食塩水
、デキストロース水溶液、及び関連する糖溶液、エタノ
ールやグリコール類、例えばプロピレングリコールやポ
リエチレングリコールが、特に注射液用に好ましい液体
担体である。化合物類は、デポー注射剤又は移植製剤の
形で投与でき、これらは活性分の持続的放出を可能とす
るような方法で処方できる。活性成分はペレットや小円
筒形に圧縮されて、皮下又は筋肉内にデポー注射剤又は
移植剤として移植できる。移植剤は生物分解可能な重合
体類や合成シリコーン類、例えばダウコーニング・コー
ポレーションで製造されるシリコンゴムのシラスチック
のような不活性材料を使用できる。

【実施例】本発明は、以下の非限定的な実施例によって
例示されている。 実施例１　　５ＧＰ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ
−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−
Ｃｈａ−ｇｌｕ−ＯＨの製造０．６６ミリモル／ｇのＢ
ｏｃ−（Ｂｚｌ）Ｄ−Ｇｌｕ−樹脂０．１ミリモルを使
用する固相方法によってペプチドを合成した。２．０ミ
リモルＮα−Ｂｏｃ−アミノ酸（ペプチド・インターナ
ショナル社）によって、二重対称性無水物カップリング
を実施した。利用した側鎖の保護はＡｓｐ（Ｃｈｘ）、
Ｔｒｐ（ＣＨＯ）、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）であった。合成完
了後、Ｎα−Ｂｏｃ保護は塩化メチレン中の５０％トリ
フルオロ酢酸で除去された。樹脂は塩化メチレンで３回
洗い、塩化メチレン中１０％ジイソプロピルエチルアミ
ンの洗浄液３回分で中和し、塩化メチレンで３回洗い、
真空で乾燥した。ペプチドを脱保護し、２％アニソール
を含有するＨＦにより、０℃で３５分間かけて、樹脂か
ら開裂させた。ＨＦを０℃の真空中で除去し、ペプチド
をエチルエ−テルで沈殿させ、３０％酢酸水溶液で樹脂
から抽出し、凍結乾燥した。この粗製５−ＡＰ類似体の
半分を５℃で１６時間Ｏ−メチルイソ尿素で処理して粗
製５−ＧＰ類似体を生成した。５％酢酸水溶液中で９２
ｘ２．６ｃｍセファデックスＧ−１５カラム上で脱塩し
、凍結乾燥することによりペプチドを精製した。分離用
ＨＰＬＣをＣ１８Ｖｙｄａｃ２１８ＴＰ１０１０（２５
０ｘ１０ｍｍ）カラム上で５ｍｌ／分の０．１％水性ト
リフルオロ酢酸中の２４％アセトニトリルで実施した。 主ピークを集め、凍結乾燥した。ＨＰＬＣとＴＬＣで均
質性を決定した。同様に、以下の実施例２〜６のペプチ
ドを調製した。 実施例２　　５ＡＰ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ
−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−
Ｃｈａ−ｇｌｕ−ＯＨ 実施例３　　Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ
−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−
Ｃｈａ−ｇｌｕ−ＯＨ 実施例４　　５ＡＰ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ（ＯＣＨ
３）−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌ
ｕ−Ａｌａ−Ｃｈａ−ｇｌｕ−ＯＨ実施例５　　Ｓｕｃ
−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ｇｌｕ−ＯＨ 実施例６　　５ＧＰ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ（ＯＣＨ
３）−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌ
ｕ−Ａｌａ−Ｃｈａ−ｇｌｕ−ＯＨ実施例７　　４−ア
ミノメチルベンゾイル−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−Ｐｒ
ｏ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｃｈａ
−ｇｌｕ−ＯＨ実施例８　　４−グアニジノメチルベン
ゾイル−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｐ
ｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｃｈａ−ｇｌｕ−ＯＨ
実施例９　　４−アミノメチル−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｇｌ
ｕ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ
−Ｃｈａ−ｇｌｕ−ＯＨ実施例１０　　４−グアニジノ
メチルシクロヘキシルカルボニル−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｇ
ｌｕ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌ
ａ−Ｃｈａ−ｇｌｕ−ＯＨ 実施例１１　　４−アミノメチルシクロヘキシルカルボ
ニル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｉｌ
ｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｃｈａ−ｇｌｕ
−ＯＨ 実施例１２　　４−グアニジノメチルシクロヘキシルカ
ルボニル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−
Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｃｈａ−ｇ
ｌｕ−ＯＨ 実施例１〜１２のペプチドは次の性質を有していた。 　　　　　　　　　　　　　　　　　アミノ酸分析実施
例　　（６Ｎ　ＨＣｌ加水分解：２４時間、１０５℃）
　番号　　　　Ｂ　　　　　　　Ｚ　　　　　　　Ａｒ
ｇ　　　　　　Ｐｒｏ　　　　　　Ａｌａ　　　　　　
Ｇｌｙ　　　　　　Ｉｌｅ　　　　　　１　　　　０．
６４　　　　　４．０６　　　　　１．０７　　　　　
２．０１　　　　　１．０１　　　　　０．９６　　　
　　０．９６　　２　　　　０．６０　　　　　４．０
７　　　　　１．０８　　　　　１．８５　　　　　１
．０８　　　　　０．９９　　　　　０．８４　　３　
　　　０．６６　　　　　４．０８　　　　　１．０２
　　　　　１．９７　　　　　１．０２　　　　　０．
９９　　　　　０．９６　　４　　　　０．９８　　　
　　４．０９　　　　　１．０４　　　　　１．９５　
　　　　１．０４　　　　　０．９８　　　　　０．９
６　　５　　　　１．０２　　　　　４．０９　　　　
　０．９７　　　　　１．９７　　　　　０．９７　　
　　　０．９８　　　　　１．０１　　６　　　　０．
９９　　　　　１．９６　　　　　１．０２　　　　　
１．９８　　　　　１．０２　　　　　０．９９　　　
　　０．９７

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｘ−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５
   −Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１ のペプチド類似体又はその製薬上受け入れられる塩の有
   効量を含む血小板凝集に関連する症状の処置剤〔式中Ｘ
   は水素、１−６個の炭素原子の１個又は２個のアルキル
   基、又は２−１０個の炭素原子の１個又は２個のアシル
   基、カルボベンジルオキシ、Ｈ２ＮＣ（ＮＨ）−、又は
   ｔ−ブチルオキシカルボニル基から選ばれるアミノ末端
   残基であり；Ａ１は結合、又は任意のアミノ酸の１−１
   １個の残基を含有するペプチド断片であり；Ａ２は次の
   式 【化１】 のうちの一つの基であるが、ここでＺは結合又は−ＮＨ
   −又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−基であり、ｑは０
   又は１〜５の整数であり、Ｒ’は−ＮＨ２又は−Ｎ（Ｈ
   ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｂは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（
   Ｒ）−、−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ
   （＝Ｏ）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ
   ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ
   Ｈ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、又は−
   ＣＨ２ＳＯ２−であり、ここでＲはＨ又はＣ（１−４）
   アルキルであり、Ｐはオルソ−、メタ−、又はパラ−フ
   ェニレン、又は１，２−、１，３−、１，４−シクロヘ
   キサジイルであり、Ａ３はＰｈｅ、ＳｕｂＰｈｅ、β−
   （２−及び３−チエニル）アラニン、β−（２−及び３
   −フラニル）アラニン、β−（２−、３−及び４−ピリ
   ジル）アラニン、β−（ベンゾチエニル−２−及び３−
   イル）アラニン、β−（１−及び２−ナフチル）アラニ
   ン、Ｔｙｒ又はＴｒｐであり；Ａ４はＧｌｕ、Ａｓｐ、
   Ｓｅｒ（ＯＳＯ３Ｈ）、Ｓｅｒ（ＯＰＯ３Ｈ）、ｈＳｅ
   ｒ（ＯＳＯ３Ｈ）、システイン酸又はホモシステイン酸
   であり； Ａ５は任意のアミノ酸であり； Ａ６はＩｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ又はＰｈｅであ
   り；Ａ７はＰｒｏ、Ｈｙｐ、３，４−デヒドロＰｒｏ、
   チアゾリジン−４−カルボキシレート、Ｓａｒ、ＮＭｅ
   Ｐｇｌ、Ｄ−Ａｌａであり；Ａ８は任意のアミノ酸であ
   り； Ａ９は任意のアミノ酸であり； Ａ１０はＴｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉ
   ｌｅ、Ｖａｌ、Ｃｈａ、及びＰｒｏから選ばれる親油性
   アミノ酸であるか、又はこれらの親油性アミノ酸の少な
   くとも一つを含有するジペプチドであり；Ａ１１は結合
   、又は任意のアミノ酸の１−５個の残基を含有するペプ
   チド断片であり；またＹはＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコ
   キシ、アミノ、モノ、又はジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル置
   換アミノ又はベンジルアミノから選ばれるカルボキシ末
   端残基である〕。
2. 【請求項２】　　Ａ３がＰｈｅ、β−（２−及び３−チ
   エニル）アラニン、又はＴｙｒである請求項１に記載の
   処置剤。
3. 【請求項３】　　Ａ４がＧｌｕである請求項１に記載の
   処置剤。
4. 【請求項４】　　Ａ５がＧｌｕ、Ａｌａ又はＰｒｏであ
   る請求項１に記載の処置剤。
5. 【請求項５】　　Ａ６がＩｌｅである請求項１に記載の
   処置剤。
6. 【請求項６】　　Ａ７がＰｒｏである請求項１に記載の
   処置剤。
7. 【請求項７】　　Ａ８がＧｌｕ又はＡｌａである請求項
   １に記載の処置剤。
8. 【請求項８】　　Ａ９がＧｌｕ又はＡｓｐである請求項
   １に記載の処置剤。
9. 【請求項９】　　Ａ１０がＴｙｒ−Ｌｅｕ、Ａｌａ−Ｔ
   ｙｒ、又はＡｌａ−Ｃｈａである請求項１に記載の処置
   剤。
10. 【請求項１０】　　Ａ１１がＧｌｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、
    結合、Ａｓｎ、Ａｓｐ−Ｇｌｕ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｄ−
    Ｌｙｓ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ又はＯｒｎで
    ある請求項１に記載の処置剤。
11. 【請求項１１】　　ＸがＨ、アセチル、又はサクシニル
    である請求項１に記載の処置剤。
12. 【請求項１２】　　ＹがＯＨ又はＮＨ２である請求項１
    に記載の処置剤。
13. 【請求項１３】　　Ｒ’が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ
    ２；ＸがＮＨ又は結合； Ｂが−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−； ｑが２〜４の整数である請求項１に記載の処置剤。
14. 【請求項１４】ＸがＨ又はサクシニル；Ａ１が結合； Ｒ’が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；Ｚが−ＮＨ又は
    結合； ｑが３、 Ｂが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−； Ａ３がＰｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ（Ｍｅ）又はＴｒｐであ
    り；Ａ４がＧｌｕであり； Ａ５がＧｌｕ又はＰｒｏであり； Ａ６がＩｌｅであり； Ａ７がＰｒｏであり； Ａ８がＧｌｕであり； Ａ９がＧｌｕ又はＡｓｐであり； Ａ１０が−Ａｌａ−Ｃｈａであり； Ａ１１がｇｌｕであり；そして ＹはＯＨである請求項１に記載の処置剤。
15. 【請求項１５】　　ペプチド類似体が５ＧＰ−Ｇｌｙ−
    Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇ
    ｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｃｈａ−ｇｌｕ−ＯＨである請
    求項１に記載の処置剤。
16. 【請求項１６】　　ペプチド類似体が５ＡＰ−Ｇｌｙ−
    Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇ
    ｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｃｈａ−ｇｌｕ−ＯＨである請
    求項１に記載の処置剤。
17. 【請求項１７】　　ペプチド類似体がＨ−Ａｒｇ−Ｇｌ
    ｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ
    −Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｃｈａ−ｇｌｕ−ＯＨであ
    る請求項１に記載の処置剤。
18. 【請求項１８】　　ペプチド類似体が５ＡＰ−Ｇｌｙ−
    Ａｓｐ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｐ
    ｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｃｈａ−ｇｌｕ−ＯＨ
    である請求項１に記載の処置剤。
19. 【請求項１９】　　ペプチド類似体が５ＧＰ−Ｇｌｙ−
    Ａｓｐ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｐ
    ｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｃｈａ−ｇｌｕ−ＯＨ
    である請求項１に記載の処置剤。
20. 【請求項２０】　　ペプチド類似体が４−アミノメチル
    ベンゾイル−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ
    −Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｃｈａ−ｇｌｕ−
    ＯＨである請求項１に記載の処置剤。
21. 【請求項２１】　　ペプチド類似体が４−グアニジノメ
    チルベンゾイル−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｉ
    ｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｃｈａ−ｇｌ
    ｕ−ＯＨである請求項１に記載の処置剤。
22. 【請求項２２】　　ペプチド類似体が４−アミノメチル
    −Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−
    Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｃｈａ−ｇｌｕ−ＯＨである
    請求項１に記載の処置剤。
23. 【請求項２３】　　ペプチド類似体が４−グアニジノメ
    チルシクロヘキシルカルボニル−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｇｌ
    ｕ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ
    −Ｃｈａ−ｇｌｕ−ＯＨである請求項１に記載の処置剤
    。
24. 【請求項２４】　　ペプチド類似体が４−アミノメチル
    シクロヘキシルカルボニル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−
    Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａ
    ｌａ−Ｃｈａ−ｇｌｕ−ＯＨである請求項１に記載の処
    置剤。
25. 【請求項２５】　　ペプチド類似体が４−グアニジノメ
    チルシクロヘキシルカルボニル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈ
    ｅ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ
    −Ａｌａ−Ｃｈａ−ｇｌｕ−ＯＨである請求項１に記載
    の処置剤。