DE69120158T2 - Hirudin-Analoge mit Antiblutplättchen-Aktivität - Google Patents
Hirudin-Analoge mit Antiblutplättchen-AktivitätInfo
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
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- C07K14/815—Protease inhibitors from leeches, e.g. hirudin, eglin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
- Diese Erfindung betrifft die Verwendung von Peptidanaloga für die Herstellung von Arzneimitteln zur Verwendung als Antikoagulantien und Thrombocytenaggregationshemmer.
- Antikoagulantien sind nützliche Arzneimittel für die pharmakologische Behandlung z.B. einer akuten tiefen Venenthrombose, Lungenembolie, akuten arteriellen Embolie der Extremitäten, eines Myokardinfarktes und einer disseminierten intravaskulären Koagulation. Man nimmt an, daß die prophylaktische Verabreichung von Antikoagulantien ein erneutes Auftreten von Embolien bei Patienten mit rheumatischen oder arteriosklerotischen Herzleiden verhindert und bestimmte postoperative thromboembolische Komplikationen vermeidet. Die Verabreichung von Antikoagulantien ist auch bei der Behandlung von Erkrankungen der Koronararterie und bei zerebrovaskulären Leiden indiziert. Die arterielle Thrombose, insbesondere in Arterien, die den Herzmuskel und das Gehirn versorgen, ist eine sehr häufige Todesursache.
- Thrombocytenaggregationshemmer sind nützliche Arzneimittel für die pharmakologischen Behandlung von Thrombocytenassoziierten thromboembolischen Krankheiten, die primär arteriellen Ursprungs sind. Thrombocytenaggregationshemmer können z.B. eingesetzt werden, um ein erneutes Auftreten von Myokardinfarkten und cerebrovaskulären Insulten zu verhindern.
- Hirudin ist ein Polypeptid mit 65 Resten, das aus den Speicheidrüsen von Blutegeln isoliert wird. Es ist ein Antikoagulans, das als Thrombin-spezifischer Hemmstoff wirkt. Hirudin ist zwar sehr wirksam, der klinische Einsatz dieser aus Blutegelextrakten isolierten Substanz, erscheint jedoch unwahrscheinlich, da Hirudin nur in begrenzter Menge zur Verfügung steht, das Medikament teuer ist und allergische Reaktionen auftreten, die üblicherweise nach der Verabreichung eines fremden Proteins dieser Größe beobachtet werden.
- Der Anmelder hat früher schon einen spezifischen Bereich von Hirudin entdeckt, der, mindestens zum Teil, für die Antikoagulans-Aktivität dieser Substanz verantwortlich ist. Dieser Bereich wurde chemisch synthetisiert, es zeigte sich, daß bestimmte Analoga davon an die Erkennungsstelle von Thrombin binden, nicht jedoch an die enzymatische Spaltstelle, die davon räumlich getrennt ist. Die Bindung der synthetischen Peptide verhindert kompetitiv die Bindung von Fibrinogen an die Erkennungsstelle von Thrombin, eine Grundvoraussetzung der Fibrinproduktion und der Erzeugung von Blutgerinnseln.
- In mehreren Berichten wurden die Fähigkeiten des Oligopeptids Arg-Gly-Asp und verwandter Peptide beschrieben, die Thrombocyten-abhängige Erzeugung von Thromben zu hemmen. Y. Cadroy et al., J. Clin. Invest. 84 (1989), 939-944.
- Peptidderivate der Formel 1
- X-A&sub1;A&sub2;A&sub3;A&sub4;A&sub5;A&sub6;A&sub7;A&sub8;A&sub9;A&sub1;&sub0;A&sub1;&sub1;Y (1),
- wobei
- X einen aminoterminalen Rest darstellt, ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, einem oder zwei Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem oder zwei Acylresten mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, der Carbobenzyloxygruppe, der Gruppe H&sub2;NC(NH)- oder der t-Butyloxycarbonylgruppe;
- A&sub1; eine Bindung darstellt oder ein Peptid bedeutet, das 1 bis 11 Reste einer beliebigen Aminosäure enthält;
- A&sub2; einen Rest der Formel 6 darstellt
- wobei
- Z eine Bindung oder die Gruppe -NH- oder einen -N(C&sub1;- C&sub4;-Alkyl) -Rest bedeutet;
- q 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
- R' die Gruppe -NH&sub2; oder N(H)C(=NH)NH&sub2; bedeutet;
- P eine ortho-, meta- oder para-Phenylen- oder eine 1,2-, 1,3- oder 1,4-Cyclohexadiylgruppe darstellt;
- A&sub3; Phe, SubPhe, β-(2- und 3-Thienyl)alanin, β-(2- und 3-Puranly)alanin, β-(2-, 3- und 4-Pyridyl)alanin, β- (Benzothienyl-2- und 3-yl)alanin, β-(1- und 2-Naphthyl)alanin, Tyr oder Trp bedeutet;
- A&sub4; Glu, Asp, Ser(OSO&sub3;H), Ser(OPO&sub3;H), hSer(OSO&sub3;H), Cysteinsäure oder Homocysteinsäure darstellt;
- A&sub5; eine beliebige Aminosäure bedeutet;
- A&sub6; Ile, Val, Leu, Nle oder Phe darstellt;
- A&sub7; Pro, Hyp, 3,4-DehydroPro, Thiazolidin-4-carboxylat, Sar, NMePg1 oder D-Ala bedeutet;
- A&sub8; eine beliebige Aminosäure darstellt;
- A&sub9; eine beliebige Aminosäure bedeutet;
- A&sub1;&sub0; eine lipophile Aminosäure darstellt, ausgewählt aus Tyr, Trp, Phe, Leu, Nle, Ile, Val, Cha und Pro, oder ein Dipeptid bedeutet, das mindestens eine dieser lipophilen Aminosäuren enthält;
- A&sub1;&sub1; eine Bindung oder ein Peptidfragment darstellt, das ein bis fünf Reste einer beliebigen Aminosäure enthält; und
- Y einen carboxyterminalen Rest bedeutet, ausgewählt aus der OH-Gruppe, einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, der Aminogruppe, einer mono- oder di-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylsubstituierten Aminogruppe oder der Benzylaminogruppe;
- und die pharmazeutisch verträglichen Salze können für die Herstellung von Arzneimitteln zum Einsatz als Antikoagulantien verwendet werden.
- Die folgenden gebräuchlichen Abkürzungen der Aminosäuren werden in dieser Beschreibung verwendet:
- Gly - Glycin
- Ala - Alanin
- Val - Valin
- Leu - Leucin
- Ile - Isoleucin
- Cha - Cyclohexylalanin
- Orn - Ornithin
- Pro - Prolin
- Phe - Phenylalanin
- Trp - Tryptophan
- Met - Methionin
- Ser - Serin
- Thr - Threonin
- Cys - Cystein
- Tyr - Tyrosin
- Asn - Asparagin
- Gln - Glutamin
- Asp - Asparaginsäure
- Glu - Glutaminsäure
- Lys - Lysin
- Hly - Homolysin
- Arg - Arginin
- Har - Homoarginin
- His - Histidin
- Nle - Norleucin
- Hyp - Hydroxyprolin
- Glt - Glutaryl
- Mal - Maleyl
- Npa - β-(2-Naphthyl)alanin
- 3,4-Dehydropro - 3,4-Dehydroprolin
- Tyr(SO&sub3;H) - Tyrosinsulfat
- Pgl - Phenylglycin
- NMePgl - N-Methylphenylglycin
- Sar - Sarcosin (N-Methylglycin)
- pSubPhe - para-substituiertes Phenylalanin
- SubPhe - ortho-, meta- oder para-, mono- oder di-substituiertes Phenylalanin
- Dala - D-Alanin
- Ac - Acetyl
- Suc - Succinyl
- pClPhe - para-Chlorphenylalanin
- pNO&sub2;Phe - para-Nitrophenylalanin
- Tyr(Me) - O'-Methyl-4-tyrosin
- 5GP - 5-Guanidinopentyl
- 5AP - 5-Aminopentyl
- Ein Alkylrest und der Alkylanteil eines Alkoxyrestes soll hier unverzweigte, verzweigte oder cyclische Alkylreste enthalten, z.B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, sek.-Pentyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Cyclohexyl- und Cyclopentylmethylgruppe. Ein Acylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen soll hier unverzweigte, verzweigte und cyclische gesättigte und ungesättigte Acylreste mit 1 oder 2 Carbonyleinheiten pro Rest umfassen, z.B. die Acetyl-, Benzoyl-, Succinyl, Maleyl- und Glutarylgruppierung. Eine Halogengruppe ist eine Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodgruppe.
- Die hier verwendete Bezeichnung "eine beliebige Aminosäure" umfaßt sowohl die in der Natur vorkommenden Aminosäuren als auch andere "Nicht-Protein"-α-Aminosäuren, die üblicherweise in der Peptidchemie eingesetzt werden, um synthetische Analoga von in der Natur vorkommenden Peptiden herzustellen. Die in der Natur vorkommenden Aminosäuren sind Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Serin, Methionin, Threonin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Cystein, Prolin, Histidin, Asparaginsäure, Asparagin, Glutaminsäure, Glutamin, Arginin, Ornithin und Lysin. Beispiele von "Nicht-Protein"-α-Aminosäuren sind Norleucin, Norvalin, Alloisoleucin, Homoarginin, Thiaprolin, Dehydroprolin, Hydroxyprolin (Hyp), Homoserin, Ser(OSO&sub3;H), hSer(OSO&sub3;H), Cysteinsäure, Homocysteinsäure, Cyclohexylglycin (Chg), α-Amino-n-buttersäure (Aba), Cyclohexylalanin (Cha), Aminophenylbuttersäure (Pba), Phenylalanine, substituiert in ortho-, meta- oder para-Stellung der Phenyleinheit mit einer oder zwei der folgenden Gruppen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylreste, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxyreste, Halogenatome oder Nitrogruppen, oder substituiert mit einer Methylendioxygruppe, β-2- und 3- Thienylalanin, β-2- und 3-Furanylalanin, β-2-, 3- und 4-Pyridylalanin, β-(Benzothienyl-2- und 3-yl)alanin, β-(1- und 2- Naphthyl)alanin, O-alkylierte Derivate von Serin, Threonin oder Tyrosin, S-alkyliertes Cystein, der O-Sulfatester von Tyrosin, 3,5-Diiodtyrosin und die D-Isomere der in der Natur vorkommenden Aminosäuren. Die Bezeichnung "eine beliebige Aminosäure" soll auch die in der Natur vorkommenden und Nicht- Protein-α-Aminosäuren der folgenden Formeln umfassen,
- wobei p, q und r jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 5 sind und R ein Wasserstoffatom oder einen (C&sub1;-C&sub4;) -Alkylrest bedeutet.
- Die Bezeichnung "lipophile Aminosäure" umfaßt Tyr, Phe, Leu, Nle, Ile, Val, His und Pro.
- Die natürlichen Aminosäuren enthalten mit Ausnahme von Glycin ein chirales Kohlenstoffatom. Sofern nicht anders angegeben, liegen die hier genannten optisch aktiven Aminosäuren in der L-Konfiguration vor, einschließlich der in den Formeln 2, 3 und 4 dargestellten Aminosäuren. Z.B. kann eine beliebige Aminosäure der A&sub1;- oder A&sub1;&sub0;-Gruppe in der D- oder der L-Konfiguration vorliegen. Die Peptidstruktur ist hier in herkömmlicher Form niedergeschrieben, wobei das aminoterminale Ende auf der linken Seite der Kette und das carboxyterminale Ende auf der rechten Seite der Kette steht. Bei Verwendung des Drei-Buchstaben-Codes für die Aminosäuren in herkömmlicher Form bezeichnet ein Drei-Buchstaben-Code, der mit einem Großbuchstaben beginnt, die L-Konfiguration und ein Drei-Buchstaben-Code, der mit einem Kleinbuchstaben beginnt, die D-Konfiguration.
- Die Polypeptide der Formel 1 können mit jeder beliebigen nichttoxischen, organischen oder anorganischen Säure pharmazeutisch verträgliche Salze erzeugen. Beispiele der anorganischen Säuren, die geeignete Salze erzeugen, umfassen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und saure Metallsalze, wie z.B. Natriummonohydrogenorthophosphat und Kahumhydrogensulfat. Beispiele der organischen Säuren, die geeignete Salze erzeugen, umfassen die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren Beispiele solcher Säuren sind z.B. Essigsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und Sulfonsäuren, wie z.B. Methansulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure. Salze des carboxyterminalen Aminosäurerestes umfassen die nichttoxischen Carbonsäuresalze, die mit beliebigen geeigneten anorganischen oder organischen Basen erzeugt werden. Beispiele dieser Salze umfassen Salze von Alkalimetallen, wie z.B. Natrium und Kalium; Erdalkalimetallen, wie z.B. Calcium und Magnesium; Leichtmetallen der Gruppe IIIA, umfassend Aluminium; und organischen primären, sekundären und tertiären Ammen, wie z.B. Trialkylaminen, einschließlich Triethylamin, Procain, Dibenzylamin, 1-Ethenamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Dihydroabietylamin, N-(Nieder)alkylpiperidin und beliebigen anderen geeigneten Ammen.
- Wie bei jeder allgemeinen Gruppe chemischer Verbindungen sind bestimmte Verbindungen bevorzugt. Die Verwendung von Peptidderivaten der Formel 1 ist bevorzugt, wobei X ein Wasserstoffatom, eine Acetyl- oder Succinylgruppe bedeutet.
- Außerdem ist die Verwendung von Verbindungen der Formel 1 bevorzugt, bei denen
- A&sub1; Thr-Pro-Lys-Pro-Gln-Ser-His-Asn-Asp-Gly-Asp,
- -Ser-Thr-Pro-Asn-Pro-Glu-Ser-His-Asn-Asn-Gly-Asp-,
- -His-Asn-Asp-Gly-Asp-,
- -Asn-Asp-Gly-Asp-,
- -Asp-Gly-Asp-,
- -Gly-Asp-,
- -Asp- oder eine Bindung darstellt;
- A&sub2; wie vorstehend definiert ist, wobei R' die Gruppe -N(H)C(=NH)NH&sub2; darstellt, Z die Gruppe -NH- oder eine Bindung bedeutet, B die Gruppe -C(= O)-N(H)darstellt,
- A&sub3; vorzugsweise Phe, β-2- oder 3-Thienylalanin, Tyr, Trp, Npa, pClPhe oder Tyr(Me) bedeutet;
- q eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist;
- A&sub4; Glu;
- A&sub5; Glu, Asp, Pro oder Ala;
- A&sub6; Ile, Leu;
- A&sub7; Pro, Sar, D-Ala, Hyp oder NMePgl;
- A&sub8; Glu, Gln, Asp oder Ala;
- A&sub9; Glu, Asp oder Ala;
- A&sub1;&sub0; Pro, Ala-Tyr, Ala-Cha, Tyr-Cha, Tyr-Leu, Ala-Phe, Tyr-Tyr;
- A&sub1;&sub1; Glu, glu, Asn, Asp-Glu, Pro, Gln, Ala, eine Bindung, D-Lys, Lys, asp oder Orn; und
- Y -OH oder -NH&sub2; bedeutet.
- Außerdem ist die Verwendung von Verbindungen der Formel 1 bevorzugt, bei denen
- X ein Wasserstoffatom darstellt;
- A&sub1; eine Bindung bedeutet;
- A&sub2; die zweite gezeigte Struktur aufweist und Z eine Bindung ist, q 0 ist und R' und P wie vorstehend definiert sind;
- A&sub3; vorzugsweise Phe, β-2- oder 3-Thienylalanin, Tyr, Trp, Npa, pClPhe oder Tyr((Me) bedeutet;
- q eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist;
- A&sub4; Glu;
- A&sub5; Glu, Asp, Pro oder Ala;
- A&sub6; Ile, Leu;
- A&sub7; Pro, Sar, D-Ala, Hyp oder NMePgl;
- A&sub8; Glu, Gln, Asp oder Ala;
- A&sub9; Glu, Asp oder Ala;
- A&sub1;&sub0; Pro, Ala-Tyr, Ala-Cha, Tyr-Cha, Tyr-Leu, Ala-Phe, Tyr-Tyr;
- A&sub1;&sub1; Glu, glu, Asn, Asp-Glu, Pro, Gln, Ala, eine Bindung, D-Lys, Lys, asp oder Orn; und
- Y -OH oder -NH&sub2; bedeutet.
- Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Peptidderivaten der Formel 1, bei denen entweder X eine Succinylgruppe oder ein Wasserstoffatom darstellt und A&sub1; Gly-Asp oder Asp bedeutet, oder X Succinyl darstellt und A&sub1; eine Bindung ist und bei denen
- Z die Gruppe -NH- oder eine Bindung darstellt;
- R' die Gruppe H&sub2;NC(=NH)NH- bedeutet;
- q 3 ist;
- A&sub3; Phe, Tyr, Tyr(Me) oder Trp;
- A&sub4; Glu;
- A&sub5; Glu oder Pro;
- A&sub6; Ile;
- A&sub7; Pro;
- A&sub8; Glu;
- A&sub9; Glu oder Asp;
- A&sub1;&sub0; Tyr-Leu, Ala-Tyr, Tyr-Tyr, Ala-Phe, Ala-Cha oder Pro;
- A&sub1;&sub1; Gln, Asp, Pro, eine Bindung, D-Asp, D-Lys, glu oder -Asp-Glu; und
- Y -OH oder -NH&sub2; bedeutet.
- Außerdem ist die Verwendung von Peptidderivaten der Formel 1 besonders bevorzugt, wobei
- X ein Wasserstoffatom darstellt;
- A&sub1; eine Bindung ist;
- A&sub2; die zweite gezeigte Struktur aufweist und Z eine Bindung ist, q 0 ist, P eine para-Phenylen- oder 1,4-Cyclohexadiylgruppe und R' die Gruppe -NH&sub2; oder -N(H)C(=NH)NH&sub2; bedeutet;
- A&sub3; Phe oder Trp;
- A&sub4; Glu oder Pro;
- A&sub5; Glu oder Pro;
- A&sub6; Ile;
- A&sub7; Pro;
- A&sub8; Glu;
- A&sub9; Glu oder Asp;
- A&sub1;&sub0; Ala oder Cha;
- A&sub1;&sub1; Glu; und
- Y -OH oder -NH&sub2; bedeutet.
- Die Proteine dieser Erfindung können durch eine Vielzahl von Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden. Solche Verfahren umfassen die stufenweise durchgeführte Festphasensynthese und Blocksynthese, Gendonierung und Kombinationen dieser Techniken. Das stufenweise durchgeführte Festphasenverfahren kann unter Verwendung eingeführter automatisierter Methoden durchgeführt werden, z.B. unter Einsatz einer automatischen Peptidsyntheseapparatur. In diesem Verfahren wird eine α-Amino-geschützte Aminosäure an einen Harzträger gebunden. Der verwendete Harzträger kann ein beliebiges geeignetes Harz sein, das von einem Fachmann üblicherweise für die Festphasensynthese von Polypeptiden eingesetzt wird, vorzugsweise Polystyrol, das mit 0,5 bis etwa 3 % Divinylbenzol vernetzt wurde, welches entweder chlormethyliert oder hydroxymethyliert wurde, wodurch Stellen für die Esterbildung mit der zu Beginn eingeführten α-Amino-geschützten Aminosäure bereitgestellt werden.
- Ein Beispiel eines Hydroxymethyl-Harzes wird von Bodanszky et al., Chem. Ind. (London) 38 (1966), 1597-1598, beschrieben. Ein chlormethyliertes Harz ist von Bio Rad Laboratories, Richmond, Kalifornien, im Handel erhältlich, die Herstellung eines solchen Harzes wird von Stewart et al., "Solid Phase Peptide Synthesis" (Freeman & Co., San Francisco, 1969), Kapitel 1, S. 1-6, beschrieben. Die geschützte Aminosäure kann nach dem Verfahren von Gisin, Helv. Chem. Acta 56 (1973), 1476, an das Harz gebunden werden. Viele an Harz gebundene, geschützte Aminosäuren sind im Handel erhältlich. Beispielsweise kann für die Herstellung eines erfindungsgemäßen Polypeptides, in dem das carboxyterminale Ende ein Thr-Rest ist, ein durch die tert. -Butyloxycarbonyl (Boc) -Gruppe geschütztes Thr, gebunden an ein benzyliertes, hydroxymethyliertes Phenylacetamidomethyl(PAM)-Harz, verwendet werden, das im Handel erhältlich ist.
- Nach Kopplung der α-Amino-geschützten Aminosäure an den Harzträger wird die Schutzgruppe entfernt, wobei ein beliebiges geeignetes Verfahren eingesetzt wird, z.B. wird Trifluoressigsäure in Methylenchlorid, Trifluoressigsäure alleine oder HCl in Dioxan verwendet. Die Entfernung der Schutzgruppe wird bei einer Temperatur zwischen 0ºC und Raumtemperatur durchgeführt. Jedoch können für die Entfernung von spezifischen Schutzgruppen der α-Aminogruppe auch andere herkömmliche Abspaltungsreagentien und -bedingungen verwendet werden. Nach der Entfernung der Schutzgruppe der α-Aminogruppe werden die anderen α-Amino-geschützten Aminosäuren stufenweise in der gewünschten Reihenfolge angehängt. In einer anderen Ausführungsform können mehrere Aminosäurereste durch das Lösungs-Verfahren zuerst gekoppelt werden, bevor sie mit der am Harz gebundenen Aminosäuresequenz verknüpft werden.
- Die Schutzgruppe der α-Aminogruppe, die bei jeder Aminosäure verwendet wird, welche in die Polypeptidsequenz eingeführt wird, kann eine beliebige Schutzgruppe sein, die dem Fachmann bekannt ist. Zu den Klassen der in Frage kommenden Schutzgruppen der α-Aminogruppe zählen (1) Schutzgruppen vom Acyl-Typ, wie z.B. die Formyl-, Trifluoracetyl-, Phthalyl-, Toluolsulfonyl- (Tosyl-), Benzolsulfonyl-, Nitrophenylsulfenyl-, Tritylsulfenyl-, o-Nitrophenoxyacetyl- und α-Chlorbutyrylgruppe; (2) Schutzgruppen vom aromatischen Urethan-Typ, wie z.B. die Benzyloxycarbonylgruppe und substituierte Benzyloxycarbonylgruppen, wie z.B. die p-Chlorbenzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, p-Brombenzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, 1-(p-Biphenylyl)-1-methylethoxycarbonyl-, α,α-Dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl- und Benzhydryloxycarbonylgruppe; (3) aliphatische Urethan-Schutzgruppen, wie z.B. die tert.-Butyloxycarbonyl- (Boc), Diisopropylmethoxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- und Allyloxycarbonylgruppe; (4) Schutzgruppen vom Cycloalkyl-Urethan-Typ, wie z.B. die Cyclopentyloxycarbonyl-, Adamantyloxycarbonylund Cyclohexyloxycarbonylgruppe; (5) Schutzgruppen vom Thiourethan-Typ, wie z.B. die Phenylthiocarbonylgruppe; (6) Schutzgruppen vom Alkyl-Typ, wie z.B. die Triphenylmethyl(Trityl-) und Benzylgruppe; und (7) Trialkylsilangruppen, z.B. die Trimethylsilangruppe. Die bevorzugte Schutzgruppe für die α-Aminogruppe ist die tert. -Butyloxycarbonylgruppe.
- Ein geeignetes Kopplungsreagens kann der Fachmann auswählen. Ein besonders geeignetes Kopplungsreagens, wenn die anzuhängende Aminosäure Gln, Asn oder Arg ist, stellen N,N'-Diisopropylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol dar. Die Verwendung dieser Reagentien verhindert die Erzeugung von Nitrilen und Lactamen. Andere Kopplungsmittel sind (1) Carbodiimide (z.B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und N-Ethyl-N'-(γ-dimethylaminopropylcarbodiimid); (2) Cyanamide (z.B. N,N-Dibenzylcyanamid) ; (3) Ketenimine; (4) Isoxazohumsalze (z.B. N-Ethyl-5phenyl-isoxazolium-3'-sulfonat; (5) monocyclische Stickstoffenthaltende heterocyclische Amide aromatischen Charakters, die ein bis vier Stickstoffatome im Ring enthalten, wie z.B. Imidazolide, Pyrazolide und 1,2,4-Triazolide. Spezifische heterocyclische Amide, die nützlich sind, umfassen N,N'-Carbonyldiimidazol und N,N-Carbonyl-di-1,2,4-triazol; (6) alkoxyliertes Acetylen (z.B. Ethoxyacetylen) ; (7) Reagentien, die mit der Carboxylgruppe der Aminosäure ein gemischtes Anhydrid erzeugen (z.B. Ethylchlorformiat und Isobutylchlorformiat) oder das symmetrische Anhydrid der zu koppelnden Aminosäure (z.B. Boc-Ala-O-Ala-Boc) und (8) Stickstoff-enthaltende heterocyclische Verbindungen, die an einem Ringstickstoffatom eine Hydroxylgruppe aufweisen (z.B. N-Hydroxyphthalimid, N-Hydroxysuccinimid und 1-Hydroxybenzotriazol). Andere Aktivierungsreagentien und ihre Verwendung bei der Peptidkopplung werden von Kapoor, J. Pharm. Sci. 59 (1970), 1-27, beschrieben. Die Anmelder bevorzugen die Verwendung des symmetrischen Anhydrids als Kopplungsreagens für alle Aminosäuren, außer Arg, Asn und Gln.
- Jede geschützte Aminosäure oder Aminosäuresequenz wird in etwa vierfachem Überschuß in den Festphasenreaktor eingeführt, die Kopplung wird in einem Medium aus Dimethylformamid und Methylenchlorid (1:1) oder in Dimethylformamid alleine oder vorzugsweise in Methylenchlorid alleine durchgeführt. In Fällen, in denen eine unvollständige Kopplung stattfindet, wird das Kopplungsverfahren vor Entfernung der Schutzgruppe der α-Aminogruppe wiederholt, bevor im Festphasenreaktor die Anknüpfung der nächsten Aminosäure durchgeführt wird. Der Erfolg der Kopplungsreaktion wird bei jedem Syntheseabschnitt mit Hilfe der Ninhydrin-Reaktion kontrolliert, wie von E. Kaiser et al., Analyt. Biochem. 34 (1970), 595, beschrieben.
- Nachdem die gewünschte Aminosäuresequenz erhalten wurde, wird das Peptid vom Harz abgespalten. Dies kann durch Hydrolyse erreicht werden, z.B. indem das am Harz gebundene Polypeptid mit einer Lösung von Dimethylsulfid, p-Kresol und Thiokresol in verdünnter wäßriger Fluorwasserstoffsäure behandelt wird.
- Wie dem Fachmann der Festphasen-Peptidsynthese bekannt ist, weisen viele Aminosäuren funktionelle Gruppen auf, die während der Synthese der Kette geschützt werden müssen. Die Verwendung und die Auswahl der geeigneten Schutzgruppe zählt zu den Fähigkeiten des Fachmannes und hängt von der zu schützenden Aminosäure und vom Vorliegen anderer geschützter Aminosäurereste auf dem Peptid ab. Die Auswahl einer solchen Schutzgruppe für die Seitenkette ist deshalb kritisch, da es eine Schutzgruppe sein muß, die nicht während der Abspaltung der Schutzgruppe der α-Aminogruppe abgespalten wird. Geeignete Schutzgruppen für die Seitenkette für Lysin sind z.B. die Benzyloxycarbonylgruppe und substituierte Benzyloxycarbonylgruppen, wobei der Substituent ausgewählt wird aus einem Halogenatom (z.B. Chlor-, Brom-, Fluor-) und einer Nitrogruppe (z.B. 2-Chlorbenzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, 3,4-Dichlorbenzyloxycarbonylgruppe), einer Tosyl-, t-Amyloxycarbonyl-, t-Butyloxycarbonyl- und Diisopropylmethoxycarbonylgruppe. Die alkoholische Hydroxylgruppe von Threonin und Serin kann mit einer Acetyl-, Benzoyl-, tert.-Butyl-, Trityl-, Benzyl-, 2,6-Dichlorbenzyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe geschützt werden. Die bevorzugte Schutzgruppe ist die Benzylgruppe.
- Diese Gruppen können nach Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, entfernt werden. Typischerweise werden die Schutzgruppen entfernt, nachdem die Synthese der Peptidkette vollständig abgelaufen ist, jedoch können die Schutzgruppen auch zu jeder beliebigen anderen geeigneten Zeit entfernt werden.
- Die thrombocytenaggregationshemmende Dosis eines erfindungsgemäßen Peptidanalogons liegt bei 0,2 mg/kg bis 250 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, abhängig vom Patienten, der Schwere des zu behandelnden thrombotischen Krankheitszustandes und dem gewählten Peptidanalogon. Die geeignete Dosis für einen bestimmten Patienten kann einfach bestimmt werden. Vorzugsweise werden täglich ein bis vier Dosen typischerweise mit 5 mg bis 100 mg Wirkstoff pro Dosis verabreicht.
- Die Thrombocytenaggregationshemmung ist für die Prophylaxe des erneuten Auftretens eines Myokardinfarktes und cerebrovaskulären Insultes indiziert, außerdem ist sie für die Behandlung anderer, mit der Thrombocytenaggregation zusammenhängender Krankheiten angezeigt. Der Fachmann auf diesem Gebiet kennt die Umstände, die eine Behandlung mit Antikoagulantien und Thrombocytenaggregationshemmern erforderlich machen. Der hier verwendete Begriff "Patient" bezeichnet Säuger, wie Primaten, einschließlich Menschen, Schafe, Pferde, Rinder, Schweine, Hunde, Katzen, Ratten und Mäuse.
- Zwar können einige der Peptidderivate nach der oralen Verabreichung die Passage durch den Verdauungstrakt überstehen, die Anmelder bevorzugen jedoch eine nicht-orale Verabreichung, z.B. die subkutane, intravenöse, intramuskuläre oder intraperitoneale Gabe, die Verabreichung durch eine Depotinjektion, durch ein implantierbares Präparat oder durch Aufbringen auf die Schleimhäute, z.B. die Schleimhäute der Nase, des Rachens und der Bronchien, z.B. in einem Aerosol, welches ein erfindungsgemäßes Peptidderivat in Spray- oder trockener Pulverform enthalten kann.
- Die Arzneimittel für die parenterale Verabreichung werden so zubereitet, daß die Verbindungen als injizierbare Dosisformen verabreicht werden können, wobei sie als Lösung oder Suspension der Verbindung in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger, der eine sterile Flüssigkeit, wie z.B. Wasser oder Öle, sein kann, mit oder ohne Zusatz eines oberflächenaktiven Mittels oder anderer pharmazeutisch verträglichlicher Adjuvantien, vorliegen. Beispiele von Ölen, die in diesen Präparaten verwendet werden können, sind Öle, die aus Erdöl stammen, Öle tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, z.B. Erdnußöl, Sojaöl und Mineralöl. Bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für Injektionslösungen, sind im allgemeinen Wasser, Kochsalzlösung, wäßrige Lösungen von Dextrose und verwandten Zuckern, Ethanol und Glykole, wie z.B. Propylenglykol oder Polyethylenglykol.
- Die Arzneimittel werden so zubereitet, daß die Verbindungen in Form einer Depotinjektion oder eines implantierbaren Präparates verabreicht werden können, diese werden in einer Art und Weise formuliert, daß eine Langzeitwirkung des Wirkstoffes erhalten wird. Der Wirkstoff kann in Kügelchen oder kleine Zylinder gepreßt werden und subkutan oder intramuskulär als Depotinjektionen oder Implantate implantiert werden. Implantate können inerte Substanzen enthalten, wie z.B. biologisch abbaubare Polymere oder synthetische Silicone, z.B. Silastic, ein Siliconkautschuk, hergestellt von der Dow-Corning Corporation.
- Diese Erfindung wird in den folgenden Beispielen erläutert, die den Umfang der Patentansprüche in keiner Weise einschränken sollen.
- Das Peptid wurde nach Festphasenverfahren synthetisiert, wobei 0,1 mMol eines 0,66 mMol/g Boc-(Bzl)D-Glu-Harzes verwendet wurden. Doppelte symmetrische Anhydrid-Kopplungen wurden mit 2,0 mmol Nα-Boc-Aminosäure (Peptides International) durchgeführt. Als Schutzgruppen der Seitenketten wurden die folgenden Gruppen verwendet: Asp(Chx), Trp(CHO), Glu(Bzl). Nach vollständigem Ablauf der Synthese wurde der Nα-Boc-Schutz mit 50 % Trifluoressigsäure in Methylenchlorid entfernt. Das Harz wurde dreimal mit Methylenchlorid gewaschen, durch dreimaliges Waschen mit 10 % Diisopropylethylamin in Methylenchlorid neutralisiert, dreimal mit Methylenchiond gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Die Schutzgruppen des Peptids wurden entfernt und das Peptid durch Fluorwasserstoffsäure, enthaltend 2 % Anisol, bei 0ºC in 35 Minuten vom Harz abgespalten. Die Fluorwasserstoffsäure wurde unter vermindertem Druck bei 0ºC entfernt, das Peptid mit Ethyläther gefällt, mit 30 % wäßriger Essigsäure vom Harz extrahiert und gefriergetrocknet.
- Die Hälfte dieses rohen 5-AP-Analogons wurde mit O-Methylisoharnstoff 16 Stunden bei 5ºC behandelt, wodurch das rohe 5-GP-Analogon erhalten wurde.
- Das Peptid wurde durch Entsalzen auf einer 92 x 2,6 cm Sephadex G-15-Säule in 5 % wäßriger Essigsäure gereinigt und gefriergetrocknet. Eine präparative HPLC wurde auf einer C¹&sup8;- Vydac 218TP1010-Säule (250 x 10 mm) mit 24 % Acetonitril in 0,1 % wäßriger Trifluoressigsäure mit 5 ml/Min. durchgeführt. Der Hauptpeak wurde gesaminelt und gefriergetrocknet. Die Homogenität wurde mit Hilfe von HPLC und DC festgestellt.
- In gleicher Art und Weise wurden die Peptide der folgenden Beispiele 2 bis 6 hergestellt.
- 4-Guanidinomethylcyclohexylcarbonyl-Gly-Asp-Phe-Glu-Pro-Ile- Pro-Glu-Glu-Ala-Cha-glu-OH
- Die Peptide der Beispiele 1 bis 12 weisen die folgenden Eigenschaften auf: Beispiel-Nr. Aminosäureanalyse (Hydrolyse mit 6 N HCl; 24 Std. bei 105ºC) Physikalische Eigenschaften Beispiel-Nr. FAB-MS Beispiel-Nr. Rind Anti-Thrombin Hund Anti-Thrombocyten
Claims (22)
1. Verwendung eines Peptidanalogs der Formel 1
X-A&sub1;A&sub2;A&sub3;A&sub4;A&sub5;A&sub6;A&sub7;A&sub8;A&sub9;A&sub1;&sub0;A&sub1;&sub1;-Y (1)
wobei
X ein aminoterminaler Rest ist, ausgewählt aus
Wasserstoff, einer oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, einer oder zwei Acylgruppen mit
2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Carbobenzyloxy,
H&sub2;NC(NH) - oder t-Butyloxycarbonylgruppen;
A&sub1; eine Bindung oder ein Peptid ist, das 1 bis 11
Reste irgendeiner Aminosäure enthält;
A&sub2; eine Gruppe der Formel
ist, worin
Z eine Bindung oder eine -NH-Gruppe oder ein
-N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-rest ist;
q 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
R' -NH&sub2; oder -N(H)C(=NH)NH&sub2; ist;
P ein ortho-, meta- oder para-Phenylen oder ein 1,2-,
1,3- oder 1,4-Cyclchexadiyl ist;
A&sub3; Phe, SubPhe, β-(2- und 3-Thienyl)alanin, β-(2- und
3-Furanyl)alanin, β-(2-, 3- und 4-Pyridyl)alanin,
β-(Benzothienyl-2- und 3-yl)alanin, β-(1- und 2-
Naphthyl)alanin, Tyr oder Trp ist;
A&sub4; Glu, Asp, Ser(OSO&sub3;H), Ser(OPO&sub3;H), hSer(OSO&sub3;H),
Cysteinsäure oder Homocysteinsäure ist;
A&sub5; irgendeine Aminosäure ist;
A&sub6; Ile, Val, Leu, Nle oder Phe ist;
A&sub7; Pro, Hyp, 3,4-dihydroPro, Thiazolidin-4-carboxylat,
Sar, NMePgl oder D-Ala ist;
A&sub8; irgendeine Aminosäure ist;
A&sub9; irgendeine Aminosäure ist;
A&sub1;&sub0; eine lipophile Aminosäure, ausgewählt aus Tyr, Trp,
Phe, Leu, Nle, Ile, Val, Cha und Pro oder ein
Dipeptid ist, das mindestens eine dieser lipophilen
Aminosäuren enthält;
A&sub1;&sub1; eine Bindung oder ein Peptidfragment ist, das ein
bis fünf Reste irgendeiner Aminosäure enthält; und
Y ein carboxyterminaler Rest ist, ausgewählt aus
einem OH-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Amino-, mono- oder
di(C&sub1;-C&sub4;) alkylsubstituierten Amino-, oder
Benzylaminorest;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in der
Behandlung von Krankheiten, die mit
Blutplättchenaggregation verbunden sind.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei A&sub3; Phe, β-(2- oder 3-
Thienyl)alanin oder Tyr ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei A&sub4; Glu ist.
4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei A&sub5; Glu, Ala oder Pro
ist.
5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei A&sub6; Ile
ist.
6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei A&sub7; Pro ist.
7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei A&sub8; Glu oder Ala ist.
8. Verwendung nach Anspruch 1, wobei A&sub9; Glu oder Asp ist.
9. Verwendung nach Anspruch 1, wobei A&sub1;&sub0; Tyr-Leu, Ala-Tyr
oder Ala-Cha ist.
10. Verwendung nach Anspruch 1, wobei A&sub1;&sub1; Gln, Asp, Pro,
eine Bindung, Asn, Asp-Glu, Glu, Ala, D-Lys, Lys, D-Asp,
D-Glu oder Orn ist.
11. Verwendung nach Anspruch 1, wobei X H, Acetyl oder
Succinyl ist.
12. Verwendung nach Anspruch 1, wobei Y OH oder NH&sub2; ist.
13. Verwendung des Peptidanalogs
5GP-Gly-Asp-Trp-Glu-Pro-Ile-Pro-Glu-Glu-Ala-Cha-glu-OH
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in der
Behandlung von mit Blutplättchenaggregation verbundenen
Krankheiten.
14. Verwendung des Peptidanalogs
5AP-Gly-Asp-Trp-Glu-Glu-Ile-Pro-Glu-Glu-Ala-Cha-glu-OH
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in der
Behandlung von mit Blutplättchenaggregation verbundenen
Krankheiten.
15. Verwendung des Peptidanalogs
5AP-Gly-Asp-Tyr(Me)-Glu-Pro-Ile-Pro-Glu-Glu-Ala-Cha-glu-
OH
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in der
Behandlung von mit Blutplättchenaggregation verbundenen
Krankheiten.
16. Verwendung des Peptidanalogs
5GP-Gly-Asp-Tyr(Me)-Glu-Pro-Ile-Pro-Glu-Glu-Ala-Cha-glu-
OH
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in der
Behandlung von mit Blutplättchenaggregation verbundenen
Krankheiten.
17. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Peptidanalog
4-Aminomethylbenzoyl-Asp-Trp-Glu-Pro-Ile-Pro-Glu-Glu-
Ala-Cha-glu-OH ist.
18. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Peptidanalog
4-Guanidinomethylbenzoyl-Asp-Trp-Glu-Pro-Ile-Pro-Glu-
Glu-Ala-Cha-glu-OH ist.
19. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Peptidanalog
4-Guanidinomethylcyclohexylcarbonyl-Asp-Trp-Glu-Pro-Ile-
Pro-Glu-Glu-Ala-Cha-glu-OH ist.
20. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Peptidanalog
4-Aminomethylcyclohexylcarbonyl-Gly-Asp-Phe-Glu-Pro-Ile-
Pro-Glu-Glu-Ala-Cha-glu-OH ist.
21. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Peptidanalog
4-Guanidinomethylcyclohexylcarbonyl-Gly-Asp-Phe-Glu-Pro-
Ile-Pro-Glu-Glu-Ala-Cha-glu-OH ist.
22. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Verwendung in der Behandlung von Krankheiten, die mit
Blutplättchenaggregation verbunden sind, umfassend die
Kombination einer wirksamen Menge eines in einem der
Ansprüche 1 bis 21 definierten Peptids oder eines
pharmazeutisch verträglichen Salzes davon mit einem
pharmazeutisch verträglichen Träger.
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