JPH06507174A - ニューロキニン1レセプターを有する組織を検出および局部化する方法 - Google Patents
ニューロキニン1レセプターを有する組織を検出および局部化する方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ニューロキニンlレセプターを有する組織を検出および局部化する方法
本発明は、温血動物の体内においてニューロキニンlレセプターをイイする組織
を検出および局部化する方法に関する。本発明はまた、温血動物の体内において
その表面上にニューロキニンlレセプターを有する腫瘍を治療的に処置する方法
に関する。本発明はさらに、−に記の方法に使用される医薬組成物および放射性
医薬組成物を製造するためのキットに関する。
インビトロで行なわれた結合研究により、種々の生物学的プロセスの調整に関す
−する小ペプチドおよびこれらの類似体は特定の組織に対して高い親和性を有す
ることが明らかにされている。ニューロキニン1(NK+)レセプターは脳およ
び末梢の両方の組織において明示されている。このような組織はP物質(S P
)および関連化合物のような特定の小ペプチドとの相互作用を好む。
こねらの研究において、SPの1211 ■−ポルトン ハンター誘導体および
関連化合物を使用してこのような小ペプチドのNKI特腎的結合部位との結合親
和力を測定した。最近の刊行物の幾つかはこわらのインヒドロでの研究に向けら
れており、また供試動物の種々の組織標本、例えば脳粘膜、シナプトソーム、十
二指腸粘膜、@胱、腸骨、頚動脈および唾液腺の標本が使用されている。
このt月二ついての参考文献はラビエラ(Lavielle)らのバイオ〜15
(1989年)、レウ(Lew)らのコール ジエイ パーマコル(Eur、
J、 Pharmacol) 、胆4.97〜+08(1990年)およびト
ーサナント (Tousignant)らのゴレイン リサーチ(Brain
Re5earch)、本発明の目的は温血動物の体内においてニューロキニンl
レセプターを有する組織を検出および局部化する方法を提供することである。こ
のような方法はNKIレセプターを有する腫瘍例えば悪性膠瘍、好クローム性細
胞腫、傍節および5CLC(小細胞肺ガン)のよ、うな体組織中のニューロキニ
ンlレセプターに関連する種々の疾病および障害をインビボで診断する際に、ま
たを髄を含む中枢神経系における再生神経組織例えば多発神経病、神経部分およ
び他の変性プロセスのような特定の組織、並びに例えば肉芽腫、リンパ腫および
クローン病のような免疫学的反応を示す組織におけるNKIレセプターを映像化
する際に強力な手段となりうる。上記の疾病および障害のための特異的な治療を
行なうには、初期の段階でNKIレセプターを有する組織を検出し、局所にとど
めることが、この上なく重要である。さらに、良い診断法もまた使用する治療法
をサポートするに不可欠である。このような診断法に使用される薬剤には各種の
条件、例えば宿主抵抗および/または治療的処置において非毒性で無害であるこ
と、検出可能で選択性が高いことなどが課される。必要な高い選択性とは、体内
に導入された後の診断剤が周囲の組織よりも検出または映像化の対象の組織にお
いてより多く蓄積しなければならないことを意味する。この選択性により、すな
わち非標的組織と比較して標的組織における診断剤の濃度が相当高いため、使用
者は疾病または障害を正確に診断することができる。体外で検出可能とするため
に、診断剤は好ましくは放射性核種または常磁性金属同位体で標識するべきであ
る。前者の場合、適当な検出器(スギャニング)を用いて放射線を検出すること
ができる。この分野の現代の技術はエミッション断層撮影法を使用しており、γ
線を放射する同位体が使用される場合、いわゆる単光子エミッションコンピュー
ター断層撮影法(SPECT)を利用してもよい。常磁性診断剤の使用により、
磁気共鳴による画像化での検出が可能になる。
上記の目的は、(i)ニューロキニンlレセプターに対して選択的な親和性を有
し、(a)Tc−99m、Pb−203、Ga−67、Ga−68、As−72
、In−1ll In−113m、Ru−97、Cu−62、Cu−64、Fe
−52、Mn −52m、Cr−51,Na−23、Gd−157、Mn55、
Dy−162、Cr−52およびFe−56からなる群より選択され、ペプチド
のアミノ基、好ましくは末端アミノ基と反応することができ、金属同位体をキレ
ート化するためのキレート化基を有する適当なリンカ−を介してペプチドと結合
される検出可能な金属同位体、または(b)I−123、l−131Br−75
およびBr−76から選択され、直接もしくはチロシル結合基を介してペプチド
と結合される検出可能なハロゲン放射性同位体で標識された小ペプチドを含む組
成物を体外で画像化するのに十分な量で温血動物に投与し、その後(i)前記動
物を体外の画像化に付して前記動物の体内の標的部位をバックグラウンドの放射
能に関して測定し、それにより体内の標的組織を検出および局部化する方法によ
り、本発明に従って達成されうる。
ニューロキニンlレセプターに対して選択的な親和性を有する上記の標識ペプチ
ドを、インビボでの応用の前兆となる幾つかの適当なモデル実験で試験した。こ
れらの実験は実施例に記載する。
その結果から、試験した標識ペプチドがこれらを診断剤として好適なものにする
特性を有することは明白である。実施例から明らかなように、標識ペプチドは投
与後、例えば独立した同位体によりパックグラウンドの放射能が干渉されること
なく標的の器管または組織の画像化を行なうのに十分な程長い間そのまま残る。
さらに、本発明の方法はまたニューロキニンlレセプターを有する組織が動物の
腹部に存在する場合、これらの組織を検出および局部化するのに、例えば腹腔内
の特定の腫瘍を検出および局部化するのに、またクローン病を映像化するのに好
適であることはこの」二なく重要である。実施例、すなわち本明細書に記載の肝
臓の潅流のモデル実験から明らかなように、試験した本発明の標識ペプチドは非
常に遅い肝臓の代謝クリアランスを示すため、腹部だけでなく循環系においても
小さなバックグラウンド放射能が得られるにすぎない。上記のモデル実験で測定
された、また実施例で説明されたこれらの代謝特性は好ましい標的組織対パック
グラウンド比を与え、るため、それにより標識ペプチドは本発明の方法に特に適
したものとなる。対比して、上記のインビトロでの結合研究から知られている+
2J−ポルトンハンター変性SPは比較的速い肝臓の代謝クリアランスを示すた
め、この物質はインビボでの応用にはあまり適しておらず、またこのことは実施
例から明らかである。
本発明の別の目的は温血動物の体内においてそれらの表面にニューロキニンlレ
セプターを有する腫瘍を治療的に処置する方法を提供することである。
この目的は、上記で定義された小ペプチドからなり、ペプチドは上記したように
適切なリンカ−を介して目的に適した同位体で標識されている組成物を温血動物
に、腫瘍を除去または抑制するのに有効な量で投与することにより、本発明の別
の見地に従って達成されうる。腫瘍を除去または抑制するのに適した同位体はR
e−186、Re−188、As−77、Y−90、Cu−67、Er−169
,5n−12L Te−127、Pr−142、Pr−143、Au−198、
Pd−109およびDy−165のようなβ線を放射する同位体である。
上記の標識ペプチドのニューロキニンlレセプターに対する選択的な親和性によ
り、これらの標識化合物はニューロキニンl結合部位に関連する特定の悪性腫瘍
、例えば悪性膠腫、好クローム性細胞腫、傍節および5CLCの治療的処置に特
に適している。
本発明の方法に使用される標識ペプチドは好ましくは一般式%式%
(式中、すべての記号m、n、o、pおよびqはlであり、または記号m、n、
o、pおよびqの1つ以外はすべて1で、残りの記号は0であり:
R1は水素原子または01〜C4−アルキルカルボニル基であり。
R2はア、ミノ基、ヒドロキシ基または01〜C2−アルコキシ基であり:
A、はArg、Glyまたは5−オキソ−Pro (pGlu)であり。
A、はProまたはβ−Alaであり;A、はLysまたはAspであり。
A、はGln、Asnまたは5−オキソ−Proであり。
A5はGln、Lys、Arg、N−アシル化Argまたは5−オキソ−Pro
であり、
あるいはA、はA、と−緒になってシスチン部分を形成し:A、はPheまたは
Tyrであり:
A7はGIy、SarまたはProであり;AsはLeuまたはProであり;
そしてSは0、lまたは2である)の化合物またはそのTy r0誘導体から誘
導される。
このような上記の一般式Iの化合物の適当な例は、fil H−Arg−Pro
−Lys−Pro−Gln−Gin−Phe−Phe−Gly−Leu−Met
−NHt(P物質)
+2J H−Arg−Pro−Lys−Pro−Gin−Gln−Phe−Ph
e−3ar−Leu−Met(Ox)−N)Irf3) H−−Ala−Gln
−Gln−Phe−Phe−3ar−Leu−Met(Ot)−NHt(4)H
−^rg−Pro−Ly 5−Pro −G In −G In−Pt+e−T
yr−G ly−Leu−Me t −NHtおよ■
並びにこれらのTy r’誘導体である。
本発明はまた、そのうちの少なくとも1つがd−配置を有するアミノ酸からなる
上記で定義された樟識小ペプチドの使用に関する一本発明において使用される標
識ペプチドはまた、天然のアミド結合、すなわち−Co−NH−結合の他に、い
わゆる疑似ペプチド結合、すなわち−cHt −NH−結合を含んでもよい。
上記で定義された望ましい同位体は動物への投与後のこの標識の分離を減少する
べく小ペプチド分子に堅く結合されているべきである。上記から明らかなように
、リンカ−の適切な選択は本発明の必須要件である。小ペプチドは直接に、また
は間接に、すなわちチロシル基を介して所望のハロゲン放射性同位体で標識する
ことができる。直接的な標識付けは例えばハロゲン原子または放射性ハロゲン原
子をペプチド分子中に存在する活性芳香基(例えばチロシルまたはイミダゾリル
)にそれ自体公知の方法で導入し、所望ならば次に例えば欧州特許第165.6
30号に記載の方法で■−123、I−13L Br−75またはBr−76と
交換することにより行なわれる。しかしながら、一般にペプチドのアミノ基、好
ましくは末端アミノ基と反応することができ、同位体を結合するための官能基を
有するリンカ−を介しての標識付けが好ましい。
このリンカ−を使用することにより、一般により良く所望の同位体をペプチド分
子に導入することができる。このペプチドの生物学的特性をできるだけ維持する
ために、リンカ−をペプチド分子の末端アミノ基に結合することが有利である。
NKIレセプターに対する選択的な親和性と遅い肝臓の代謝クリアランスを兼ね
備える、放射性ハロゲンで標識されたペプチドを製造するのに、チロシル結合基
が非常に適していることがわかった。チロシル部分はペプチド合成中に、アミノ
酸鎖、好ましくはその〇−位に導入することができる。あるいは、チロシル基は
ペプチドのチロシンまたはその官能性誘導体との別の反応により導入することが
できる。このようにして得られたペプチド誘導体は適当な反応により所望の放射
性ハロゲン同位体と置換される。このようにして、ペプチドはその生物学的特性
に影響を及ぼすことなく、所望の放射性ハロゲン同位体で標識することができる
。放射性ハロゲン化反応は好ましくは、クロラミンTまたはヨートゲンのような
ハライドー酸化剤の存在下でペプチドをIllヒ、 I ! l l−1? B
B r−1および?8Br−選択されるアルカリ金属放射性核種の溶液と反応
させることにより達成される。あるいは、上記の置換反応は非放射性ハロゲンを
用いて行なうことができ、その後放射性ハロゲンとのハロ交換が例えば欧州特許
第165.630号に記載のようにして行なわれる。
金属同位体を小ペプチドに結合するのに適したリンカ−はキレート化基を有する
。このような同位体はTc−99m、Pb−203、Ga−67、Ga−68、
As−72、In−l1l、In −l 13m、 Ru−97、Cu−62、
Cu−64、Fe−52、Mn−52m、Cr−51Na−23、Gd−157
、Mn−55、DY−162、Cr−52、Fe−56、Re−186、Re−
188、As−77、Y−90,Cu−67、Er−169,5n−121,T
e−127、Pr−142、Rr−143、Au−198、Pd−109および
DY−165からなる群より選択される。金属同位体をタンパク質に結合するた
めの種々のカップリング剤は文献に記載されており、例えばタンパク質とのカッ
プリング後に金属同位体をN t S !−1N s S−またはN4−四配位
環構造により錯体化することのできる化合物;欧州特許出願第178.125号
に開示されているマレイミド誘導体のようなアミノ含有化合物;ペプチド誘導体
;および例えばイソシアネート、ホルミル、ジアゾニウム、イソチオシアネート
、アルコキシ力ルヒミトイル基などのようなキレート化基を有する化合物である
。
好適なリンカ−は例えばエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ノエチレントリ
アミン五酢酸(DTPA) 、エチレングリコール−〇、0°−ビス(2−アミ
ノエチル)−N、N、N’ 、N’ −四酢酸(EGTA) 、N、N’−ビス
(ヒドロキシベンジル)エチレンジアミン−N、 N’ −二酢酸(HBED)
、トリエチレンテトラミン六酢酸(TTHA) 、置換EDTA、置換DTP
A、1.4,7.10−テトラ−アザシクロドデカン−N、N’、N”。
N′°°−四酢酸(DOTA)または1,4,8.11−テトラアザシクロテト
ラデカン−N、N’ 、N”、N”’ −四酢酸(TETA)のようなNを含有
する二酢酸もしくは多酢酸、またはこれらの誘導体から誘導される。しかしなが
ら、問題の小ペプチドを変形するた、めのものとしては、PCT出願WO391
07456に記載のカップリング剤から誘導されるリンカ−が好ましい。
これらのカップリング剤は一般に式
(式中、RはN、OおよびSから選択される1個以上のへテロ原子および/また
は1個以上のNH基により中断することのできる分枝状または非分枝状の、場合
によっては置換されたヒドロカルビル基であり:そして
Yはペプチドのアミノ基と反応することができ、好ましくはカルボニル、カルビ
ミドイル、N〜(C+〜C5)−アルキルヵルビミトイル、N−ヒトロキシカル
ビミドイルおよびN−(C,〜C6アルコキシカルビミドイルからなる群より選
択される基である)で表される。これらのカップリング剤の例は未置換の、また
は置換された2−イミノチオランおよび2−イミノチアシクロヘキサンである。
問題のペプチドの変形、すなわちカップリング剤との反応によりペプチド抱合体
が得られる。この反応は一般に簡単な方法で行なうことができる。その後の錯生
成反応において、金属同位体は塩またはキレートの形態のペプチド抱合体に付与
される。後者の場合、比較的弱いキレート化剤、例えばホスホネート、ポリホス
ホネート、オキシネート、カルボキシレート、ヒドロキシカルボキシレート、ア
ミノカルボキシレートまたはエノラートが使用される。次に、所望の錯体がリガ
ンド交換により生成する。錯生成反応は一般に簡単な方法でペプチドを節約する
条件下、行なうことができる。
本発明はさらに上記の方法で使用される医薬組成物に関し、この組成物は薬学的
に許容しうる担体および所望により少な(とも1種の薬学的に許容しつる補助剤
の他に、活性物質としてニューロキニンlレセプターに対して選択的に親和性を
有し、上記で定義されたような検出可能な同位体で標識された小ペプチドを含有
する。このような組成物は診断に使用され、または上記したように適当な同位体
で標識された場合は治療に使用される。所望ならば、このようにして得られた組
成物は例えば薬学的に許容しうる液状担体物質を加えることにより静脈内または
皮下投与に適した形態とすることができる。静脈内または皮下投与の場合、溶液
はもちろん滅菌状態にするべきである。
本発明はまた、上記の組成物において活性成分として使用される標識小ペプチド
に関し、このペプチドはニューロキニンlレセプターに対して選択的な親和性を
有し、上記で定義されたような同位体で標識されている。
放射性標識ペプチドが診断剤として使用される場合、しばしば、使用する放射性
標識化合物の不良な貯蔵寿命および/または放射性核種の短い半減期に関連して
、すぐ使用できる組成物の処理を使用者に任せることができないことがよくある
。このような場合、使用者は病院または実験室において放射性核種での標識付は
反応を行なう。この目的のために、種々の反応成分が使用者にいわゆる[キット
の形態で提供される。所望の反応を行なうのに必要な操作は使用者が自由にでき
る設備を使用してキットから放射性標識組成物を製造することができるように、
できるだけ簡単であるべきことは明白である。したがって、本発明はまた放射性
医薬組成物を製造するためのキットに関する。
このような本発明のキットは(i)ニューロキニンlレセプターに対して選択的
な親和性を有し、場合によっては上記で定義されたような結合基を含む小ペプチ
ドであり、所望によりこの物質に不活性の薬学的に許容しうる担体および/また
は配合剤および/または補助剤が加えられる; (i)適当な放射性核種の化合
物の溶液;および(ii)キット中に存在する各成分を反応させるための処方を
書いた使用説明書からなる。
上記のキ、ットに適した放射性核種はPb−203、Ga−67、Ga−68、
As−72、In−l1l、In−113m、Ru−97、Tc−99m、 R
e−186、Re−188、Cu−62、Cu−64、Fe−52、Mn−52
m、 Cr−51,I −123、I−131、Br−75、Br−76、As
−77、Y−90、Cu−67、Er−169,5n−121,Te−127、
Pr−142、Pr−143、Au−198、Pd−109およびDy−165
である。このようなキットにおいて、放射性核種がl−123、l−131、B
r−75およびBr−76から選択される放射性ハロゲンである場合、好ましく
は当該技術分野で一般に知られているアルカリ金属ハロゲン化物がキットの成分
として使用され、所望ならばクロラミンTまたはヨードゲン(登録商標)のよう
なハライド酸化剤を伴なう。好ましくは、上記のキットの成分として使用される
小ペプチドは上記で定義されたようなカップリング剤との反応により変形されて
いる。その結果得られるペプチド抱合体は放射性核種を簡単な方法で堅く結合す
るのに便宜を与える。ペプチドを変形するのに適したカップリング剤は前記に詳
細に記載されている。前記の化合物のようなNを含有する二酢酸もしくは多酢酸
またはこれらの誘導体はIn−111およびIn−113mのような種々の金属
放射性核種をペプチド分子に結合するのに特に適していることがわかった。使用
者に供給されるキットはまた上記の(i)で定義された成分(複数回)と使用説
明書から構成されてもよく、一方、上記の(ii)で定義された放射性核種の化
合物の溶液は制限された貯蔵寿命を有し、単独に使用者にその処理を任せてもよ
い。
キットがTc−99m、 Re −I 86またはRe−188で標識された放
射性医薬組成物を製造するのに役立つ場合、このような本発明のキットは上記の
(i)で定義された成分(複数回)の他に、(ii)還元剤、そして所望ならば
キレート化剤、および(ii)キットの各成分をペルテクネテート溶液の形態の
Tc−99mまたはベルレネート溶液の形態のRe−186もしくはRe−18
8と反応させるための処方を書いた使用説明書を含んでもよい。所望ならば、キ
ットの各成分はそれらが相溶しうるならば混合してもよい。キットはペルテクネ
テートまたはベルレネートを還元するための還元剤、例えばジチオニット金属性
還元剤または錯体を安定にする還元剤例えば5nC1t 、Sn (n)−タル
トレート、Sn (n)−ホスホネート、Sn (If)−ピロホスフェートま
たは5n(II)−グルコヘプトネートを含むべきである。
使用者は適当な発生器からペルテクネテートまたはベルレネート溶液を簡単に得
ることができる。
好ましい態様において、本発明のキットは前記で定義されたようなペプチドをカ
ップリング剤で処理して変形することにより得られる変形ペプチドまたはペプチ
ド抱合体を含む。好適なカップリング剤は前記に記載されている。一般式(式中
、各記号は前記の意味を有する)の化合物をカップリング剤として使用すること
が好ましい。
放射性核種がキットそれ自体に存在する場合、ペプチド抱合体との錯生成反応は
各成分を天然の溶媒中で混合し、これらを反応させることにより簡単に引き起こ
すことができる。この目的のために、放射性核種を前記したように比較的弱いキ
レート化剤に結合されたキレートの形態のペプチド抱合体を付与してもよい。
キットが前記で定義されたようなペプチド抱合体を含み、そしてTc−99m、
Re−186またはRe−188で標識された放射性医薬組成物の製造を意図
するものである場合、好ましくは放射性核種はペルテクネテートまたはベルレネ
ートの形態で別に加えられる。この場合、キットはペルテクネテートまたはベル
レネートを還元するのに適した還元剤、そして所望ならばキレート化剤を含むっ
還元剤として、例えばジチオニットまたは金属性還元剤を使用してもよい。各成
分はこれらが相溶性ならば、場合によっては混合してもよい。混合成分は好まし
くは凍結乾燥されているこのような単成分キットは、使用者が放射性核種溶液と
反応させるのに特に適している。上記のキットのための還元剤として、好ましく
は例えばSn (n) 、Fe (n) 、Cu (I) 、Ti (■)また
は5b(III)のような金属性還元剤が使用され、特にSn (II)が好適
である。上記のキットのペプチド成分、すなわち好ましくはペプチド抱合体は例
えば生理的食塩水溶液またはある種の緩衝液の形態の溶液として供給されるが、
好ましくは乾燥状態、例えば凍結乾燥状態で存在する。注射液用成分として使用
される場合、それは滅菌されるべきであり、また構成成分が乾燥状態にあるなら
ば、使用者は好ましくは滅菌生理的食塩水溶液を溶媒として使用するべきである
。所望ならば、上記の構成成分は例えばアスコルビン酸、ゲンチシン酸またはこ
れらの酸の塩のような適当な安定剤を用いて常法により安定化してもよ(、ある
いは例えばグルコース、ラクトース、マンニトールなどの充填剤のような他の補
助剤を含んでもよい。
次の実施例を用いて本発明をより詳細に説明する。
〔実施例1〕標識ペプチドの合成
いわゆるエフモック(Fmoc)法〔インド ジエイ ペプト プロティン レ
ス(Int、 J、 Pept、 Protein Re5)、35 、161
〜214(1990年)〕を使用して固相メハーフィールド(Merrifie
ld)法〔ジエイ エイエム ケム ソシ(J、 Am、 Che+n、 So
c、 )、85.2149(1963年)〕に従って、Tyr’−P物質を合成
した。このことはエフモック(Fmoc)で保護されたアミノ酸が連続的にカッ
プリングされ、その度毎にエフモック(Fmoc)保護基が塩基性溶媒で分解さ
れるということを意味する。
DTPA−P物質はりシンで保護されたP物質およびDTPA−二無水物を使用
してハナトイッチ(Hnatowich)の方法(米国特許第4.479.93
0号)により製造した。同様にして、DTPA−Tyr’ −P物質を製造した
。
Tyr’−P物質はl−123を用いて、この化合物をホスフェート緩衝液に溶
解し、等モル量のl!! l−一沃化ナトリウムをこの溶液にクロラミンTの存
在下で加えることにより標識した。
DTPA−変形ペプチドのIn−111での標識付けは、このペプチドを0.0
1M酢酸に溶解し、これらの溶液を0.5M水性酢酸ナトリウム中における”’
In−1nCIs溶液を室温で混合することにより行なった。次に、中和するた
めにHEPES緩衝剤を加えた。
〔実施例2〕結合試験
インビトロでの結合試験は標準システムで+ts■−ポルトンハンターP物質f
(”’r)BH−8PI と上記で合成した標識ペプチドとの置換を調べるこ
とにより行なった。図1は[12’I〕BH−8Pがラットの大脳皮質の膜およ
びヒトの膠腫の膜と特定的に結合するが、ヒトの髄膜腫の膜とは結合しないこと
を示している。
[”’I)BH−3Pと沃素化Tyr’ −P物質との置換は図2に示される:
測定されたICs。値(nM)は0.4(皮質)および0.7(膠腫)である。
In−DTPA錯体−Tyr’ −P物質との置換は図3に示される;ICs。
値(nM)は0.9(皮質)および3.2(膠腫)である。
これらの結果から、本発明の標識ペプチドは組織膜上に存在するSP−レセプタ
ーのSPと置換することができるため、これらのレセプターと特定的に結合する
ことがわかる。
〔実施例3〕標識されたP物質を用いた肝臓の潅流実験肝臓の潅流用モデルをド
クター(Docter)らのエンドクリノロシイ(Endocrinology
) 、126.451〜459(1990年)に記載されているように使用した
。このモデルの単離されたラットの肝臓の潅流による生物活性な物質の取扱いが
ヒトの循環系において使用される物質の代謝物の出現に関して非常に良好な予想
値を有することは当該技術分野において一般に容認されている事実である。つま
り、このモデルにおいて、単離された肝臓は1%ウシ血清アルブミンおよび10
mMグルコースを補足したKrebs −Ringer溶媒を用いて再循環シス
テムで潅流される。0.5時間の前潅流後、標識されたP物質(5μCi)の溶
媒への添加により実験を開始した。所定の時間に溶媒サンプルを採取した。溶媒
サンプルを5eppak (登録商標)C,−18カラムを使用するカラムクロ
マトグラフィーにより分析した。
平均の結果を図4〜6に示す。これらから、全放射能およびペプチドの結合され
た放射能(「タンパク質」と表示する)が消滅し、付随的にペプチドの結合され
ていない放射能が循環溶媒中に分解生成物として出現することがわかる。
図7〜9は供試標識ペプチドの胆汁への排出を示す。
図4および7において[12’11 BH−8Pの結果が示されており、60分
後に、明らかにかなりの程度まで肝臓の代謝クリアランスを介して全放射能の約
50%が消滅し、約25%の放射能が胆汁に排出されたことがわかる。本発明の
供試標識ペプチドとの違いは著しい。[12”I)Tyr’ −8Pの結果は図
5および8に示されており、60分後に全放射能の約15%だけが消滅し、胆汁
に排出された放射能は約0.8%だけであり、120分後に約1.2%まで増加
したにすぎないことがわかる。より好ましい結果は(”’Inl DTPA−T
yr’−8Pを用いて得られ(図6および9)、120分後にごく僅かな放射能
の胆汁への排出が観察されるにすぎない。
上記の結果から、(”I:l BH−8Pと対比して本発明の標識ペプチドは肝
臓の取扱いに関してシンチグラフィー映像法のための有望な物質であると結論す
ることができる。これらの物質の肝臓による代謝クリアランスはごく僅かであり
、それによりハックグラウンドの放射能は低い。
〔実施例4〕インビボでの実験
C”’I nl DTPA−Ty r’ −8Pを用いた予備的な実験を肉芽腫
症のラットで行なった。肉芽腫がSP−レセプターを含むことはよく知られてい
る。放射性標識ペプチドを500μCiに相当する量注射した。ラットの脚に生
じた肉芽腫は注射してから2.5時間後にスキャニングすることにより容易に映
像化できる。
注射してから4時間または24時間後に致死させ、肉芽腫を含む種々の臓器を切
除し、そして秤量した。臓器の重量について補正された放射能の測定値を下記の
表1に示す。表1において、放射能は任意に1.0.相対放射能と固定して、血
中の放射能との比で表わす。
これらの結果から、スキャニングするためには十分な程の放射能が肉芽腫に相当
蓄積し、また腎クリアランスと比較して肝臓の代謝クリアランスはごく僅かであ
ると結論できる。
表1
相対放射能
肉芽腫 4.6 4.1 3.8
腎臓 +95.2 295.8 309.6肝臓 2.7 8.0 3.7
血中 1.0 1.0 1.0
−J −2−/ 0 / 2 J 4
(SP)淡”>gty磨
Fig、 /El
峙合年
l沖貧ノ洗OGnM)
f物!、7(LOGρW
Rg、 、3
国際調査報告
国際調査報告
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(72)発明者 ランパーツ、ステイーブン・ダブりニー・ジエイ
オランダ国、ウィースプ、シー・ジェイ・パン・ハウテンラーン 36、シー/
オーオクトルービューロウ・ゾーン・ビー・ヴイー
(72)発明者 クレニング、エリツク・ピーオランダ国、ウィースプ、シー・
ジエイ・パン・ハウテンラーン 36、シー/オーオクトルービューロウ・ゾー
ン・ビー・ヴイー
(72)発明者 バッカー、ヴイレム・エイチオランダ国、ウィースプ、シー・
ジェイ・パン・ハウテンラーン 36、シー/オーオクトルービューロウ・ゾー
ン・ビー・ヴイー
(72)発明者 パン・ハーゲン、ベトラス・エムオランダ国、ウィースプ、シ
ー・ジェイ・パン・ハウテンラーン 36、シー/オーオクトルービューロウ・
ゾーン・ビー・ヴイー
Claims (18)
- 1.(i)ニューロキニン1レセプターに対して選択的な親和性を有し、(a) Tc−99m、Pb−203、Ga−67、Ga−68、As−72、In−1 11、In−113m、Ru−97、Cu−62、Cu−64、Fe−52、M n−52m、Cr−51、Na−23、Gd−157、Mn−55、Dy−16 2、Cr−52およびFe−56からなる群より選択され、ペプチドのアミノ基 と反応することができ、金属同位体をキレート化するためのキレート化基を有す る適当なリンカーを介してペプチドと結合される検出可能な金属同位体または( b)I−123、I−131、Br−75およびBr−76から選択され、直接 もしくはチロシル結合基を介してペプチドと結合される検出可能なハロゲン放射 性同位体で標識された小ペプチドを含む組成物を体外で画像化するのに十分な量 で温血動物に投与し;その後(ii)前記動物を体外の画像化に付して前記動物 の体内の標的部位をバックグラウンドの放射能に関して測定し、それにより体内 の標的組織を検出および局部化することを包含する、温血動物の体内においてニ ューロキニン1レセプターを有する組織を検出および局部化する方法。
- 2.ニューロキニン1レセプターに対して選択的な親和性を有し、Re−186 、Re−188、As−77、Y−90、Cu−67、Er−169、Sn−1 21、Te−127、Pr−142、Pr−143、Au−198、Pd−10 9およびDy−165からなる群より選択され、ペプチドのアミノ基と反応する ことかでき、金属同位体をキレート化するためのキレート化基を有する適当なリ ンカーを介してペプチドと結合される金属同位体で標識された小ペプチドを含む 組成物を温血動物に、腫瘍を除去または抑制するのに有効な量で投与することを 包含する、温血動物の体内においてそれらの表面にニューロキニン1レセプター を有する腫瘍を治療的に処置する方法。
- 3.一般式 R1−(Al)m−A2)n−A3)o−Pro)p−A4)q−A5−Phe −A5−A7−A8−Met(0)n−R2(I) (式中、すべての記号m、n、o、pおよびqは1であり、または記号m、、n 、o、pおよびqの1つ以外はすべて1で、残りの記号は0であり; R1は水素原子またはC1〜C4−アルキルカルボニル基であり; R2はアミノ基、ヒドロキシ基またはC1〜C4−アルコキシ基であり; A1はArg、Glyまたは5−オキソ−Pro(pGlu)であり; A2はProまたはβ−AIaであり;A3はLysまたはAspであり; A4はGln、Asnまたは5−オキソ−Proであり;A5はGln、Lys 、Arg、N−アシル化Argまたは5−オキソ−Proであり; あるいはA5はA3と一緒になってシスチン部分を形成し;A6はPheまたは Tyrであり; A7はGly、SarまたはProであり;A8はLeuまたはProであり; そしてsは0、1または2である)の化合物またはそのTyr0誘導体から誘導 される標識ペプチドを含む組成物を温血動物に投与することを包含する請求の範 囲第1項または第2項記載の方法。
- 4.検出可能なハロゲン放射性同位体はチロシル結合基を介してペプチドの末端 アミノ基と結合される請求の範囲第1項または第3項記載の方法。
- 5.金属同位体をキレート化するためのキレート化基を有するリンカーはエチレ ンジアミン四酢酸(EDTA)、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、エ チレングリコール−0,0′−ビス(2−アミノエチル)−N,N,N′,N′ −四酢酸(EGTA)、N,N′−ビス(ヒドロキシベンジル)エチレンジアミ ン−N,N′−二酢酸(HBED)、トリエチレンテトラミン六酢酸(TTHA )、置換EDTA、置換DTPA、1,4,7,10−テト、ラーアザシクロド デカン−N,N′,N′′,N′′′−四酢酸(DOTA)または1,4,8, 11−テトラアザシクロテトラデカン−N,N′,N′′,N′′′−四酢酸( TETA)から誘導される請求の範囲第1項〜第3項記載の方法。
- 6.リンカーは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II)(式中、RはN、OおよびSから選 択される1個以上のヘテロ原子および/または1個以上のNH基により中断する ことのできる分枝状または非分枝状の、場合によっては置換されたヒドロカルビ ル基であり;そして Yはペプチドのアミノ基と反応することができ、好ましくはカルボニル、カルビ ミドイル、N−(C1〜C6)−アルキルカルビミドイル、N−ヒドロキシカル ビミドイルおよびN−(C1〜C6)−アルコキシカルビミドイルからなる群よ り選択される基である)の化合物から誘導される請求の範囲第1項〜第3項記載 の方法。
- 7.薬学的に許容しうる担体および所望により少なくとも1種の薬学的に許容し うる補助剤の他に、活性物質としてニューロキニン1レセプターに対して選択的 な親和性を有し、請求の範囲第1項で定義されたような検出可能な同位体で標識 された小ペプチドを含有する、請求の範囲第1項記載の方法に使用される医薬組 成物。
- 8.薬学的に許容しうる担体および所望により少なくとも1種の薬学的に許容し うる補助剤の他に、活性物質としてニューロキニン1レセプターに対して選択的 な親和性を有し、請求の範囲第2項で定義されたような検出可能な同位体で標識 された小ペプチドを含有する、請求の範囲第2項記載の方法に使用される医薬組 成物。
- 9.請求の範囲第3項記載の一般式(式中、各記号は請求の範囲第3項記載の意 味を有する)の化合物から誘導される標識小ペプチドを活性物質として含有する 請求の範囲第7項または第8項記載の組成物。
- 10.温血動物の体内においてニューロキニン1レセプターを有する組織を検出 および局部化するための診断剤を製造するための請求の範囲第7項または第9項 記載の組成物の使用。
- 11.温血動物の体内においてそれらの表面にニューロキニン1レセプターを有 する腫瘍を処理するための治療剤を製造するための請求の範囲第8項または第9 項記載の組成物の使用。
- 12.ニューロキニン1レセプターに対して選択的な親和性を有し、それぞれ請 求の範囲第1項または第2項で定義されたような同位体で標識されるペプチドで ある、請求の範囲第7項または第8項記載の組成物中の活性成分として使用され る標識小ペプチド。
- 13.請求の範囲第3項記載の一般式(式中、各記号は請求の範囲第3項記載の 意味を有する)の化合物から誘導されるペプチドである、請求の範囲第12項記 載の標識小ペプチド。
- 14.(i)ニューロキニン1レセプターに対して選択的な親和性を有し、場合 によっては請求の範囲第1項で定義されたような結合基を含む小ペプチドであり 、所望によりこの物質に不活性の薬学的に許容しうる担体および/または配合剤 および/または補助剤が加えられる;(ii)Pb−203、Ga−67、Ga −68、As−72、In−111、In−113m、Tc−99m、Re−1 86、Re−188、Ru−97、Cu−62、Cu−64、Fe−52、Mn −52m、Cr−51、I−123、I−131、Br−75、Br−76、A s−77、Y−90、Cu−67、Er−169、Sn−121、Te−127 、Pr−142、Pr−143、Au−198、Pd−109およびDy−16 5からなる群より選択される放射性核種の化合物の溶液および(iii)キット 中に存在する各成分を反応させるための処方を書いた使用説明書を含有する、放 射性医薬組成物を製造するためのキット。
- 15.(i)ニューロキニン1レセプターに対して選択的な親和性を有し、場合 によっては請求の範囲第1項で定義されたような結合基を含む小ペプチドであり 、所望によりこの物質に不活性の薬学的に許容しうる担体および/または配合剤 および/または補助剤が加えられる;(ii)還元剤、そして所望ならばキレー ト化剤;および(iii)キットの各成分をペルテクネテート溶液の形態のTc −99mまたはペルレネート溶液の形態のRe−186もしくはRe−188と 反応させるための処方を書いた使用説明書を含有し、場合によっては成分(i) および(ii)は混合されるものである、放射性医薬組成物を製造するためのキ ット。
- 16.小ペプチドとして請求の範囲第3項記載の一般式(式中、各記号は請求の 範囲第3項記載の意味を有する)の化合物を含有する請求の範囲第14項または 第15項記載のキット。
- 17.請求の範囲第1項で定義されたような放射性核種を結合またはキレート化 するための官能基を有するリンカーとの反応により、請求の範囲第1項または第 3項で定義されたような小ペプチドを変形して得られるペプチド抱合体を含有す る請求の範囲第14項〜第16項の何れかの項記載のキット。
- 18.エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ジエチレントリアミン五酢酸(D TPA)、エチレングリコール−0,0′−ビス(2−アミノエチル)−N,N ,N′,N′−四酢酸(EGTA)、N,N′−ビス(ヒドロキシベンジル)エ チレンジアミン−N,N′−二酢酸(HBED)、トリエチレンテトラミン六酢 酸(TTHA)、置換EDTA、置換DTPA、1,4,7,10−テトラーア ザシクロドデカン−N,N′,N′′,N′′′,−四酢酸(DOTA)または 1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−N,N′,N′′,N′′ ′−四酢酸(TETA)あるいは一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼(II)(式中、RはN、OおよびSから選 択される1個以上のヘテロ原子および/または1個以上のNH基により中断する ことのできる分枝状または非分枝状の場合によっては置換されたヒドロカルビル 基であり;そして Yはペプチドのアミノ基と反応することができ、好ましくはカルボニル、カルビ ミドイル、N−(C1〜C8)−アルキルカルビミドイル、N−ヒドロキシカル ビミドイルおよびN−(C1〜C6)−アルコキシカルビミドイルからなる群よ り選択される基である)の化合物から誘導されるリンカーとの反応により、ペプ チドを変形して得られるペプチド抱合体を含有する請求の範囲第17項記載のキ ット。
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