JPH02111794A - ニューロペプチドｙ作用剤及び部分的作用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はニューロペプチドＹの作用剤である新規なペプ
チド誘導体に間する。

［従来の技術］ ポルシンニューロペプチドＹ　（ｐＮＰＶ）は、中枢及
び末梢神経系に広く分布する特異な部類のペプチドに属
する３６アミノ酸残基のペプチドである。ＮＰＹの受容
体は中枢神経系にも末梢神経系にも見られる。脳では、
ＮＰＹは食物摂取の有力な刺激剤であり、黄体形成ホル
モン、成長ホルモン、及びプロラクチンを刺激し、心血
管系の低下をもたらす。

ＮＰＹは有力な末梢血管収縮剤でもあり、狭心症患者に
一時的な心筋虚血を起こすことが報告されている。これ
らの受容体の作用剤である薬剤は、食欲を増進し、性行
動を低下させ、甲状腺刺激ホルモン、プロラクチン、及
び黄体形成ホルモンを低下させるため、避妊薬としてや
、性的非行者の性衝動の抑制に、また早すぎる思春期、
子宮内膜症、乳房１ｉＩＮ、前立腺腫瘍のような生殖系
関連の疾患の処置に使用され、また放出刺激によって成
長ホルモン水準を低下させ、末梢血管拡張剤としての作
用があるため低血圧剤としても作用することが予悟され
る。本発明化合物類は、神経性食欲不振のような摂食性
疾患の処置に使用できる。

［発明が解決しようとする課題］ 式１−４ Ｖ−Ｐ−５−に−Ｐ−Ｄ−Ｎ−Ｐ−Ｇ−Ｅ−［１−Ａ−
Ｐ−Ａ−Ｅ−Ｘ　１−Ｌ−Ｘ　２−Ｒ−〜’−Ｖ−Ｘ３
−Ａ−Ｌ−Ｒ−Ｈ−Ｖ−Ｘ４−Ｎ−Ｌ−Ｘ６−Ｔ−Ｒ−
Ｘ６−Ｒ−Ｙ−Ｔｃ　　　１Ｙ−Ｐ−５−に−Ｐ−Ｄ−
Ｎ−θ　−Ｙ２−Ｒ−Ｙ−Ｙ−Ｘ、−Ａ−Ｌ−Ｒ−Ｈ−
Ｙ−Ｘ４−Ｎ−Ｌ−Ｘ５−７．−Ｒ−Ｑ−Ｒ−Ｙ−Ｔｃ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３　’Ｖ−
Ｐ−５−に−Ｐ−［１−θ−Ｖ−Ｘ３−Ａ−Ｌ−Ｒ−１
１−Ｙ−Ｘ４−Ｎ−Ｌ−Ｘ５−Ｔ−Ｒ−Ｇ−Ｒ”Ｖ−Ｔ
−Ｃ 又は ’１’−Ｐ−５−に−Ｐ−Ｄ−θ−Ｙ−Ｘ、４−Ａ−Ｌ
−Ｒ−１１−Ｙ−Ｘ４−Ｎ−Ｌ−Ｘ５−Ｔ−Ｒ−Ｑ−Ｒ
−Ｙ−Ｔｃ　　　　　　　　　　　　　　　　　　２　
’Ｙ−Ｐ−５−に一θ−Ｒ−トＹ−Ｘ４−Ｎ−Ｌ−Ｘ５
−Ｔ−Ｒ−Ｇ−Ｒ−Ｖ−Ｔｃ、　　４．’［式中Ｘ、は
Ｅ叉は口であり、 ×２はＳ又はＡであり、 ×３はＳ又はＡであり、 ×４はり、　　ｌ、　Ｍ、ＮＩｅ、ｇはＶてあり、×５
はし、１、門、Ｎｌｅ又はＶてあり、×６は【１、Ｐ、
　Ｈ叉はＩてあり、 ＴｃはＯＲ’又はＮＯＲ’であり、 ここでＲ′は水素又は（ｃｔ−ｃ４）アルキル基てあり
、θは構造式 −ＮＨ−（Ｃ１１２）ｎ−ＣＯ２− （式中ｎは１−１１の整＊’ｔ　＞の基である］のペプ
チド誘導体、又は薬学的に受は入れられるその塩類は、
ニューロペプチドＹの作用剤（アゴニスト）である。こ
れらのペプチド誘導体は温血動物の血圧を高め、また神
経性食欲不標のような摂食性疾患の処置にも有用である
。

［課題を解決する手段］ アミノ酸類と７ミノ及びカルボキシ末端基の以下の略字
体が、本明細書を通して使用されている。

Ａｌａ（叉はＡ）−アラニン Ｖａｌ（叉はν）−バリン しｅｌｌ（又はし）−ロイシン ｅ（叉は１）−イソロイシン Ｐｒｏ（叉？、ｔＰ）−プロリン Ｍｅｔ（又はＭ）−メチオニン ５ｅｒ（又はＳ）−七リン Ｔｈｒ（又はＴ）−スしオニン Ｃｙｓ（又はＣ）−システィン ｃｙｓ（又はｃ）　−Ｄ−システィン Ｔｙｒ（又はＹ〉−チロシン Ａｓｎ（又はＮ）−アスパラギン Ａｓｐ（又は［１）−アスパラギン酸 Ｌｙｓ（叉はＫ）−リジン Ａｒｇ（又はＲ）−フルギニン １１ｉｓ（又は］（）−ヒスチジン Ｇ　ｌ　１１　（又は）Ｅ−グルタミンＮ１ｅ−ノルロ
イシン Ａｏｃ・８−７ミノオクタン酸 Ｉｔ　　−−Ｎｉ１２ アルキル基は直鎖１９分枝鎖又は環式フルキル基、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イツブロビル、ブチル、
イソブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、第
二ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル
、シクロヘキシル、及びシクロペンチルメチルを包含す
る意図がある。２−１０個の炭素原子のアシル基は、基
当たり１個又は２ｆｌａｌのカルボニル部分をもった直
鎖、分枝鎖、環式、飽和及び不飽和アシル基、例えばア
セチル、ヘンジイル、サクシニル、マレイル、及びグル
タリルを包含する意図がある。アミノ末端アミノ酸のア
ミノ基が２個のアルキル又はアシル基て置換されている
場合のペプチド類も、本発明のペプチド類の範囲内にあ
ると考えられる。

グリシンを除く天然アミノ酸はキラル炭素原子を含有し
ている。他に特定的な指示がなければ、本明細書で言及
されろ光学活性アミノ酸はし一立体配置のものである。

式ｌのポリペブチＦ’　Ｈは任意の簀毒性有機又は無機
酸と薬学的に受は入れられる塩帥を形成てきる。適当な
塩類を形成する無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、ｆＲ酸
及び燐酸、並びにオルト燐酸−水素ナトリウムや６Ａ　
Ｍ水素カリウムのような酸金属塩類を包含する。適当な
塩類を形成する有機酸の例はモノ、ジ、及びトリカルボ
ンｖＩ類を包含する。

このようなｌｌ類の例は、例えば酢酸、グリコール酸、
乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、
フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビ
ン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、
ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル
酸、２−フェノキシ安息香酸、及びメタンスルホン酸と
２−ヒドロキシェタンスルホン酸のようなスルホンＭ　
Ｅｉを包含する。カルボキシ末端アミノ酸部分の塩類は
、任意適当な無機又は有宍塩基とて形成される無毒性カ
ルボン酸塩類を包含する。例示的には、これらの塩類は
ナトリウムとカリウムのようなアルカリ金属；カルシウ
ムとマグネシウムのようなアルカリ土類金属；アルミニ
ウムを含めた第ｔｌｌｌＡ族軽金属；綾び例えばトリエ
チルアミン、フ゛口力イン、ジベンジルアミン、１−エ
テナミン、Ｎ、Ｎ’−ジヘンジルエチレンジアミン、ジ
ヒドロ７ビエチルアミン、Ｎ−（低級）アルキルピペリ
ジン及びその他任意適当なアミンを含めたトリアルキル
アミン類などの有機第一級、第二級及び第三級アミン類
を包含する。

任意の一般群の化学化合物類と同様、ある群が好ましい
。出願人らは、Ｘ、がグルタメー）　（Ｅ）の場合の式
１ペプチド誘導体類を好ましいと考える。

また出願人らは、×２と×３が独立にセリン（Ｓ）又は
アラニン（Ａ）の場合の式！ペプチド誘導体類、並びに
Ｘ４又は×５が独立にロイシン（Ｌ）又はイソロイシン
（１）の場合、Ｔｃ＝Ｎ）１２の場合、及びθがＡｏｃ
の場合の式ｌペプチド誘導体類を好ましいと考える。最
も好ましい式１−４ペプチド誘導体は、それぞれ式５−
８のペプチド誘導体である。

Ｖ−Ｐ−５−に−Ｐ−Ｄ−Ｎ　−Ｐ−Ｇ−Ｅ　−Ｄ−Ａ
−Ｐ−Ａ−Ｅ−Ｅ−Ｌ−５−Ｒ−Ｙ−Ｙ−Ａ−Ａ−Ｌ−
Ｒ−）１−Ｙ−Ｌ−Ｎ−Ｌ−１，−Ｔ−Ｒ−Ｑ−Ｒ−Ｙ
−＃　　　　　　５Ｖ−Ｐ−５−に−Ｐ−Ｄ−Ａｏｃｌ
’−５−Ａ−Ｌ−Ｒ−ｔｌ−Ｙ−１−Ｎ−Ｌ−Ｉ−Ｔ−
Ｒ−（１−Ｒ−Ｙ−＃ ６′ Ｖ−Ｐ−５−に−Ｐ−０−Ｎ−Ａｏｃ−Ａ−Ｒ−Ｙ−Ｖ
−５−Ａ−Ｌ−Ｒ−Ｈ−Ｖ−Ｉ−Ｎ−Ｌ−１−Ｔ−Ｒ−
Ｑ−Ｒ−Ｙ−＃ ７　′ ｙ−ｐ−ｓ−に−Ａｏｃ−Ｒ−Ｈ−Ｙ−Ｉ−Ｎ−Ｌ−ｌ
−Ｔ−Ｒ−Ｇ−Ｒ−Ｙ−＃　　　８　’本発明の蛋白質
は、当業者に容易に知られる種々の手順によってつくる
ことができる。このような手順は、自動化ペプチド合成
機の使用なとの確立された自動化方法を用いて実施でき
る固体相配り１１決定手順を包含している。

使用の樹脂支持体は、ポリペプチド類の固体相調製技術
で慣用的に使用される任意適当な樹脂であり、好ましく
は０．５ないし約３χのジビニルベンゼンで架橋させた
ポリスチレンであって、これはｐ−メチルベンズヒドリ
ルアミンやベンズヒドリルアミン誘導体へ転化されたも
の（Ｃ−末端アミＦ用）か、又はクロロメチル化ないし
ヒドロキシメチル化されると、初期に導入されたα−７
ミノ保護されたアミノ＊（Ｃ・末端アルキルアミド類及
びエステルの製造用）のエステル形成用位置が提供され
る。

ヒドロキシメチル！４脂の一例は、ボダンスズキ（Ｂｏ
ｄａｎｓｚｋｙ）ら、Ｃｈｅ＋＋＋、　　ｌｎｄ、　　
（Ｌｏｎｄｏｎ）　３８巻１５９７−９８頁（１０６６
年）に記述されている。クロロメチル化樹脂は、バイオ
ラド研を所（カリフォルニア州すッチモント）から市販
されており、このような樹脂の調製はスチュワート（Ｓ
ｔｅ讐ａｒｔ）ら、「固体相ペプチド合成」（フリーマ
ン社、サンフランシスコ、１９６９年）第１章１６頁に
記述されている。保護されたアミノ酸はギシン（Ｇｉｓ
ｉｎ）、１ｌｅｌｖ、　ＣＩ＋ｅｍ、　Ａｃｔａ。

５６巻１４７６頁（１９７３年）の手＋１１Ｏによって
樹脂に結合させることができる。樹脂に結合された多く
の保護アミノ酸が市販されている。−例として、カルボ
キシ末端がＴｈｒ残基である場合の木発′明のポリペプ
チドをつくるには、ヘンシル化ヒドロキシメチル化フェ
ニルアセトアミドメチル（ＰＡＭ）樹脂へ結合された第
三ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護されたＴｌ＋ｒ
が使用可能であり、市販されている。

プリング後、保護基は塩゛化メチレン中のトリフルオロ
酢酸、トリフルオロ酢酸のみ、又はジオキサン中のＨＣ
Ｉを使用するなとの任意適当な手順を用いて除去される
。脱保護は、０℃と室温の間の温度で実施される。特定
的なα−７ミノ保護基の除去用のその他の標準的開裂試
薬及び条件を使用できる。α−アミノ保護基の除去後、
その他のアミノ保護アミノ酸類は所望の順序で段階的に
結合される。その代わりに、樹脂支持されたアミノ酸配
列とのカップリングに先立って、複数のアミノ酸基を溶
液法によって結合させることができる。

ポリペプチド配列へ導入される各アミノ酸と共に使用さ
れるα−７ミノ保護基は、この技術で知られた任意のこ
のような１呆護基てありうる。考えられるα−７ミノ保
護基の部類としては以下のものがある。（１）アシル型
１呆護基、例えばホルミル、トリフルオロアセチル、フ
タリル、トルエンスルホニル（トシル）、ヘンセンスル
ホニル、ニトロ−フェニルスルフェニル、トリチルスル
フェニル、樹脂支持体へのα−７ミノ保護アミノ酸のカ
ッ０−ニトロフェノキシアセチル、及びα−クロロブチ
リル：（２）芳香族ウレタン型保護基、例えばベンジロ
キシカルボニル及び置換ヘンシロキシカルボニル、例え
ばｐ−クロロヘンシロキシカルボニル、ｐ−ニトロベン
ジルカルボニル、ｐ−ブロモヘンシロキシカルボニル、
ｐ−メトキシヘンシロキシカルボニル、１−（ｐ−ヒフ
エニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α、α−
ジメチルー３，５−ジメトキシベンジロキシカルボニル
、ヘンス゛ヒドリロキシ力ルポニル、及び９−フルオレ
ニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）　：　（３）脂肪
族ウレタン１７謹基、例えば第三ブトキシカルボニル（
Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプ
ロビロキシカルボニル、エトキシカルボニル及びアリロ
キシカルボニル：（４）シクロアルキルウレタン型保護
基、例えばシクロベンチロキシカルボニル、アダマンチ
ロキシカルボニル、及びシクロへキシロキシカルボニル
；（５）フェニルチオカルボニルのようなチオウレタン
型保護基；（６））リフェニルメチル（トリチル）及び
ヘンシルのようなアルキル型侃護基；及び（７〉トノメ
チルシランのようなトリアルキルシラン基。

好ましいα−アミノ保護基は第三ブチロキシカルボニル
とＦｍｏｃである。

適当なカップリング試薬の選択はこの技術の範囲内にあ
る。付加アミノ酸がＧ１「１、Ａｓ口又はＡｒｇの場合
の特に適したカップリング試薬は、Ｎ、Ｎ’−ジイソプ
ロビル力ルポシイミトと１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールである。これらの試薬の使用はニトリル及びラクタ
ムの形成を予防する。その他のカップリング剤は（１）
カルボジイミド（例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカ
ルボジイミドとＮ−エチル−Ｎ’−（γ−ジメチルアミ
ノフ：ロピル力ルポジイλト）；（２）シアナミド類（
例えばＮ、Ｎ−ジベンジルシアナミド）；（３）ケテン
イミン類：（４〉イソキサツリウム塩（例えばＮ−エチ
ル−５−フェニルーイソキ→ｔゾリウム−３′−スルホ
ネー）　’）　：　（５）環中に１４個の窒素を含有す
る芳香族性て単環の窒素含有複素環式アミド類、例えば
イミダゾリド類、ビラゾリト類及び１．２．４−　）リ
アソリド類（有用な特定的複素環式アミド類はＮ、Ｎ’
−カルボニルジイミダゾールとＮ、Ｎ−カルボニル−ジ
ー１．２．４−）リアソールを包含する）；（６）アル
コキシル化アセチレン（例えばエトキシアセチレン）　
：　（７）アミノ酸のカルボキシル部分と混合兼水物を
形成する試薬（例えばエチルクロロフォルメートとイソ
アチルクロロフォルメート）又はカップリングしようと
するアミノ酸の対称兼水物（例えば（Ｂｏｃ−Ａｌａ）
２−１：ｌ）　：及び（８）一つの環窒素上に１個のヒ
ドロキシ基をもった窒素含有複素環式化合物頚（例えば
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒトロキシサクシン
イミト及びｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）である
。その他の活性化試薬と、ペプチドのカップリングにお
けるそれらの使用は、ケイバー（Ｋａｐｏｏｒ）、Ｊ、
　Ｐｈ、Ｌｒｍ、　Ｓｃｉ、５９巻１−２７頁（１９７
０年）に記述されている。出願人らはＡｒｇ、Ａｓｎ及
びＧ　ｌ　ｎを除き、すべてのアミノ酸に対するカップ
リング試薬として、対称的無水物の使用を好ましいと考
える。

各々の（呆護アミノ酸又はアミノ酸配列は、４倍過剰量
で固体相反応器に導入され、ジメチルホルムアミド：塩
化メチレン（１：Ｉ）又はジメチルホルムアミドのみ、
又は好ましくは塩１ヒメチレンのみの媒体中でカップリ
ングが行なわれる。不完全なカップリングが起こる場合
は、α−アミノ保護基の除去前に、固体相反発器中で次
のアミノ酸のカップリングに先立って、カップリング手
順を繰り返す。各合成段階でのカップリング反応の成功
は、イ一番カイザー（Ｅ、にａｉｓｅｒ）ら、Ａｎａｌ
ｙｔ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ。

３４巻５９５頁（１９７０年）に記述されたとおりに、
ニンヒドリン反応によって監視される。

所望のアミノ酸配列が得られた後、ペプチドは樹脂から
除去される。これは樹脂結合ポリペプチドをｊα体フッ
化水素酸中の硫化ジメチル、ｐ−クレゾール、及びチオ
クレゾールの溶液で処理するなど、加水分解によって行
なうことができる。

固体相ペプチド合成の技術で知られているように、アミ
ノ酸類の多くは連鎖生成中に保護を必要とするような官
能基をもっている。適当な１呆謹基の選定と使用は当業
者の能力の範囲内にあり、保護しようとするアミノ酸と
、ペプチド上の他の保護アミノ酸残基の存在に依存しよ
う。このような側鎖保護基の選択は、α−７ミノ部分の
保護基の開裂中にそれが除去されてはならないという点
て決定的重要性をもっている。例えば、リシンに適した
側鎖保護基はヘンシロキシカルボニル及び置喚ベンジロ
キシカルボニル［この置換基はハロゲン（例えばクロロ
、ブロモ、フルオロ）及びニトロ（例えば２−クロロヘ
ンシロキシカルボニル、ｐ−ニトロヘンシロキシカルボ
ニル、３，４−ジクロロヘンシロキシカルボニル）から
選ばれる］、トシル、ｔ−アミロキジカルボニル、ｔ−
ブチロキシカルボニル、及びジイソプロピルメトキシカ
ルボニルである。

スレオニンとセリンのアルコール性ヒドロキシル基はア
セチル、ヘンソイル、第三ブチル、トリチル、ヘンシル
、２，６−シクロヘキシル基ルポンシロキシカルボニル
基で保護できる。アスパラギン酸とグルタミン酸のカル
ボン酸基は、ベンジル又はシクロヘキシル基で保護でき
ろ。好ましい１呆護基はペンシルである。

これらの基はこの技術で周知の手順によって除去できる
。典型的には、保護基の除去はペプチド鎖合成が完了し
てから行なわれるが、保護基はその他の任意適当な時に
除去できる。

式！ペプチド誘導体がニューロペプチドＹの作用剤とし
て作用する能力は、ルントバーグ（Ｌｕｎｄｂｅｒｇ）
ら、Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｃｏｌ、　１４５巻２１−９頁
（１９８８年）の方法を用いて、これらのペプチドが受
容体についてヨウ素化ニューロペプチドＹと競合する能
力によって立証できる。１２５１−ポルトン−ハンター
−ニューロペプチＦ’　Ｙ　（ＦＩＨＮＰＹ；アマ−ジ
ャム）の結合を豚Ｉ！臓の粗製膜で実施した。凍結１！
臓からの１１便をタッチキニンペプチド結合研究（バッ
クら、ｌ　り８４年）について既述されたとおりここ調
製した。ペプチド類似体、１３０ｍＭ　ＮａＣｌ、２．
７ｍＭ　ＫＣＩ、２ｍＭ　ＭｇＣｌ２、！、８ｍＭ　Ｃ
ａＣｌ２．２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、４　Ｂ／ｍｌ　Ｒ５
Ａ、４０７１ｇ／ｍ１バシトラシン、４μｇ／ｍ１ロイ
ペプチン及び４　Ｉｔ　ｙ、／ｍｏｌキモスタチンを含
有する緩衝Ｉα（ｐ　Ｉｔ　？　’、　４　）中で、Ｉ
ｌｌ製剤アリコート（絹織約１５　ｍｇ）を室温で２時
間培養した。Ｂ　ＩＩ　Ｎ　Ｆ　’／を０．１　ｎＭｉ
ｆ１１度で培養し、Ｉ　７ｚ　Ｍ　ｐＮＰＶを含有させ
て非特異的結合を測定した。０．５ｚヒストン（ＩＩ−
Ａｓ型：シグマ社）中で一夜事前浸漬させたワットマン
ＧＦ／Ｃフィルターで試料を急いて濾過し、水冷した単
純ＨＥＰＥＳ−塩緩衝液（ｐ）Ｉ　７．４）で２回洗っ
た。試験ペプチドの１ｃ６ＱＩＬｌ！を、６−１ｏ地点
の競合曲線から計算した。この手順を用いて、実施例！
及び２のペプチド誘導体は＜５０ｎＭのＩＣ５ｏをもつ
ことがわかった。

本発明のペプチド誘導体類がニューロペプチドＹの作用
剤として作用する能力があるため、化合物類は低血圧作
用、並びに血管収縮作用と冠状動脈の狭窄、回腸弛緩作
用、及び空腹増進のような貴重な薬理学的性状をもって
いる。本発明のＮＰＶ作用剤の有意義な医学的用途は、
神経性な欲不係のような摂食性疾患の処置にある。

ニューロペプチドＹに作用し、従って高血圧、血管収縮
その他の効果をつくりだすのに必要な本発明のペプチド
誘導体の投与量は、１日当たり患者体重ｋｇ当たり０．
２　ｍｇないし２５０　ｍｇであるが、患者と処置すべ
き症状の程度、及び選ばれるペプチド誘導体によって変
わる。特定の患者に適した投与量は容易に決定できる。

典型的には、１日１−４回の投与で、１回当たり活性成
分５ＩＩ１ｇないし＋００　ｒｎｙ。

を投与するのが好ましい。

本明細書で使用される用語の「患者」はヒトを含めた霊
長類、羊、馬、牛、豚、犬、猫、う・ント及びハツカネ
ズミのような鴫乳頚を意味している。

ペプチド誘導体類の幾つかは経口投与後、腸を通過して
生き残ることもあるが、出願人らは非経口投与、例えば
皮下、静脈内、筋肉内又は腹膜内；デボ−注射による投
与：移植製剤：又は噴ｎｊα又は乾燥粉末梨の本発明の
ペプチド誘導体を含有する７工ロソル缶での鼻、咽喉、
気管支なとの粘膜への適用を好ましいと考える。

非経口投与には、１ヒ合物類は薬学担体を渾った生理学
的に受入れられる希釈剤中の化合物の溶液又は懸濁１夜
の注射可能なａｌｔとして投与でき、担体は、表面活性
剤その池の薬学的に受は入れられる助剤を伴って、又は
伴っていない水や油類のような制菌液体でありうる。こ
れらの製剤に使用できる油類の例は、石油、動植物、又
は合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油、及び鉱油
である。

概して、水、食塩水、デキストロース水溶液、及ひ関連
の糖ｒ？Ｊ　ｉｆｆ、エタノールやグリコール類、例え
ばプロピレングリコールやポリエチレングリコールが、
特に注射液用に好ましい液体担体である。

化合物類は、デボ−注射剤又は移植製剤の形で投与でき
、これらは活性分の持続的放出を可能とするような方法
で処方できる。活性成分はペレットや小円筒形に圧縮さ
れて、皮下叉は筋肉内にデボ−注射剤又は移植剤として
移植できる。移植剤は生物劣化可能な重合体類や合成シ
リコーン類、例えばダウコーニング・コーポレーション
で製造されるシリコンゴムのシラスチックのような不活
性１オ料を使用できる。

［実施例］ 本発明は、以下の非限定的な実施例によって例示されて
いる。

実施例Ｉ　　Ｖ−Ｐ−５−に−Ｐ−Ｄ−Ｎ−Ｐ−Ｇ−Ｅ
−Ｄ−Ａ−Ｐ−Ａ−Ｅ−Ｅ−Ｌ−５−Ｙ−Ｙ−Ａ−Ａ−
Ｌ−Ｒ−Ｈ−Ｙ−Ｌ−Ｎ−Ｌ−Ｌ−Ｔ−Ｒ−Ｑ−Ｒ−ｙ
−ｓの調製 又は Ｙ−Ｐ−５−に−Ｐ−Ｄ−Ｎ−Ｐ−Ｇ−Ｅ−Ｄ−Ａ−Ｐ
−Ａ−Ｅ−Ｅ−Ｌ−５−Ｒ−Ｖ−Ｙ−Ａ−Ａ−Ｌ−Ｒ−
Ｈ−Ｙ−Ｌ−Ｎ−Ｌ−Ｌ−Ｔ−Ｒ−Ｑ−Ｒ−Ｙ−雲の！
ｌｌ！！ 表題のペプチド誘導体は、アプライド・バイオシステム
ズ社モデル４３０−Ａペプチド合成機を使用して、ｐ−
メチルベンズヒドリルアミン樹脂（０，４０ミリモル／
ｇ：ペブチド・インターナショナル社）での固体相方法
により、０．５ミリモル規模で合成された。Ａｒｇ、　
Ａｓｎ及びＧｌｎがＤＣＣ／ＨＯＢＴ法によって二重カ
ップリングされたことを除き、すべての残基はＮ　Ｌ　
Ｐ　Ｈ”１−ｔ−Ｂ　ｏ　ｃ−保護されたアミノ酸の対
称的無水物として二重カップリングされた。側鎖の保護
は以下のとおりであった。　Ａｒｇ（Ｔｏｓ）、　Ａｓ
ｐ（Ｃｈｘ）。

Ｃｙｓ（ｐＭｅＢｚｌ）、　Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、　Ｈｉ
ｓ（Ｔｏｓ）、　５ｅｒ（Ｂｚｌ）。

Ｔｙｒ（２−ＢｒＺ）、　Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）、　Ｌｙｓ
（２−Ｃｌｚ）。ペプチド（理論値０．２５ミリモル）
を樹脂支持体から開裂し、５ｚアニソールを含有する液
体ｔＩＦ中で５℃、４０分間脱保護した。真空中で）Ｈ
Ｆ除去後、ペプチドを３０１酢酸と水で樹脂から抽出し
た。溶液を樹脂から濾過し、凍結乾燥した。残ったペプ
チド材料は、溶離剤としてＯ０ｌχトリフルオロ酢酸中
のアセトニトリルを使用して、ダイナマックスＣ−１８
カラム（４１，４ｘ２５０　ｍｌ＋ｌ；　ライニン社）
上での分離用１１ＰＬｃによってＭ製された。ペプチド
の純度と内容は、分析用＋１ＰＬＣ（グイダック２１８
ＴＰ５４カラム、４．６　ｃｍ　ｘ　２５０　ｉｓ。

２．０　ｍｌ／分、ｔ、ｃ　−、１，９分、　、０．ｌ
！　ＴＦＡ中１５−４０！アセトニトリルの線状勾配で
２５分）、アミノ酸分析（Ａ＾Ａ）（８１フエノールを
含有するｆ’ｉＮ　Ｈ（Ｉ：　ｌＯ［７℃；２０及び４
０時間）、及び高速原子衝撃−質量分析法（ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ）（Ｍ−スキャン社）によって評価された。

ＡＡＡ日：　Ｂ−１，９６：　Ｔ−１，０：３：　Ｓ−
１，６２；　Ｐ−１，８８：　Ａ−１゜９（ｉ；　ｌ−
２，８４；　Ｌ−２，１４；　Ｙ−４，０４；　Ｈ−１
，０９；　Ｒ−４，０６゜ａＧＮ　ＨＣＩ、２４時間、
１０６℃。

ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３３１１．２±ＩＩＩＩＩＪ
。

実施例２ Ｙ’Ｐ−５−に−Ｃ−Ｄ−Ａｏ（−Ｙ−５−Ａ−ｃ−Ｒ
−）１−Ｖ−１−Ｎ−Ｌ−１−Ｔ−Ｒ−ＱＲ−、Ｖ−＃
の調製 表題のペプチド誘導体は、アプライド・バイオシステム
ズ社モデル４　：（Ｏ−Ａペプチド合成機を使用して、
ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂（０，４０ミリモ
ル／８；ペプチド・インターナショナル社）での固体相
方法により、０．５ミリモル規模で合成されたａ　Ａｒ
ｇ、　Ａｓｎ及びＧｉｎがＤＣＣ／ＨＯＢＴ法によって
二重カップリングされたことを除き、すべての残基はＮ
＾ＬＰＨＩＩＩ−ｔ−Ｂｏｃ−保護されたアミノ酸の対
称的無水物として二重カップリングされた。側鎖の保護
は以下のとおりであった。Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　、　Ａｓ
ｐ（Ｃｈｘ）。

Ｃｙｓ（ｐＭｅＢｚｌ）、　Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、　Ｈｉ
ｓ（Ｔｏｓ）、　５ｅｒ（Ｂｚｌ）。

Ｔｙｒ（２−ＢｒＺ）、　Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）、　Ｌｙｓ
（２−ＣＩＺ）。ペプチド（理論値０．２５ミリモル）
を樹脂支持体から開裂し、５Ｉアニソールを含有する液
体ＨＦ中で５℃、４０分間脱保護した。真空中でＨＦ除
去後、ペプチドを３０１酢酸と水で樹脂から抽出した。

抽出液を１リツトルに希釈し、水酸化アンモニウムでｐ
Ｉ（を８と９の間に調整し、０．０１Ｎフエリシアン化
カリウム（約２５　ｍｌ）を黄色が持続するまで添加し
た。３０分かきまぜてから、氷酢酸でｐＨを（５に下げ
、溶液を沈降ＡＣ３Ｘ４ＡＩ６１脂（バイオラド社）２
５　ｍｌと一緒に２時間かきまぜた。溶液を樹脂から濾
過し、凍結乾燥した。残ったペプチド材料は、溶離剤と
して０．１χトリフルオロ酢酸中のアセトニトリルを使
用して、ダイナマックスＣ−１８カラム（４１，４ｘ２
５０　ｌｌ１ｍ；　ライニン社）上での分離用＋１　Ｐ
　Ｌ　Ｃによって精製された。ペプチドの純度と内容は
、分析用ＨＰＬＣ（グイダック２１８ＴＰ５４カラム、
４．６　ｃｍ　ｘ　２５０　ｍｍ、　２．０　ｍｌ／分
、ｔｃ　−１，９分、０．ＩＸ　ＴＦＡ中１５−４０エ
ア七トニトリルの線状勾配で２５分）、アミノ酸分析（
ＡＡＡ）（８！フエノールを含有する６Ｎ　ＨＣＩ；　
１００℃：２０及び４０時間）、及び高速原子衝撃−ｗ
量分析法（ＦＡＲ−ＭＳ）（Ｍ−スキャン社）によって
評１１１１ｉされた。

ＡＡＡ８：　　Ｂｉ、８り；　　Ｔ−０，９９；　　Ｓ
−１，６８；　　Ｚ−１，１３；　　Ｐ−０゜０３；　
Ａ−１，０３；　Ｌ−１，０９；　ｌ−２，０７；　Ｖ
−３，８８；　Ｈ−０，９４；Ｒ−３，０６゜ ８６Ｎ　ＨＣＩ、　２４時間、１０６°Ｃ１ＦＡＲ−Ｍ
Ｓ　２８８８．０±１ｍｕ。

実施例３ Ｙ−Ｐ−５−に−Ｐ−Ｄ−ｃ−Ａｏｃ−Ａ−Ｒ−Ｃ−Ｙ
−５−Ａ−Ｌ−Ｒ−Ｈ−Ｙ−１−Ｎ−Ｌ−１−Ｔ−Ｒ−
（１−Ｒ−Ｙ−＃の調製 実質的に実施例２の手順を使用して、表題化合物をつく
った。

ＡＡＡ”：　Ｂ−２，０３；　Ｔ−１，０５；　Ｓ−１
，８３；　Ｚ−１，１０；　Ｐ−１゜９８；　Ａ−２，
０４；　Ｌ−２，０？；　ｌ−１，９３；　Ｖ−３，９
１；　Ｋ−１，０２；１１−０．り８；　Ｒ−３，８７
゜ ’６Ｎ　ｌＩｃ１．２４時間、１０６℃。

ＦＡＢ−ＭＳ　３３２７±Ｉｍｕ。

実施例４ Ｙ−Ｃ−５−に−Ａｏｃ−Ｒ−Ｈ−ｃ−ｌ　−Ｎ−Ｌ−
Ｉ　−Ｔ−Ｒ−Ｇ−Ｒ−Ｖ−＃の調製実質的に実施例２
の手順を使用して、表題１ヒ合物をつくった。

ＡＡＡ’：　Ｂ−１，００；　Ｓ−１，００；　Ｔ−１
，０１；　Ｚ−１，０３；　Ｌ−０゜９９；　ｌ−１，
８６；　Ｙ−２，０６；　ＩＩ−０，９７；　Ｒ−２，
９７；　ｋ−１，１０゜’６Ｎ　ＨＣＩ、　２４時間、
１０６°Ｃ６ＦＡＢ−ＭＳ　２＋９３±ｌ　ｍｕ。

同様な方法で、実施例５−１２の化合物類をつくった。

実施例 Ｎ−Ｌ−１−Ｔ−Ｒ−Ｐ−Ｒ−Ｙ−１を実施例５−１２
の化合物類は次の特性をもっている。

Ｎ−Ｌ−１−Ｔ−Ｒ−１１−Ｒ−Ｖ−＃Ｙ−Ｐ−５−に
−Ｐ−［１−Ｎ−Ｐ−１；−Ｅ−Ｄ−Ａ−Ｐ−Ａ−Ｅ−
［＋−Ｌ−Ａ−Ｒ−Ｖ−Ｙ−Ｓ−Ａ−Ｌ−Ｒ−１１−Ｙ
−１−Ｎ−Ｌ−１−Ｔ−Ｒ−Ｐ−Ｒ−Ｙ−＃Ｖ−Ｐ−５
−に−Ｐ−１１−Ｎ−Ｐ−Ｇ−Ｅ−［＋−Ａ−Ｐ−Ａ−
Ｅ−Ｄ−Ｌ−Ａ−Ｒ−Ｖ−Ｙ−５−Ａ−Ｌ−Ｒ−１１−
Ｙ−１−Ｎ−Ｌ−１−Ｔ−Ｒ−１１−Ｒ−ＹＶ−Ａｏｃ
−ｌ−Ｎ−Ｌ−Ｉ−Ｔ−Ｒ・０−Ｒ−Ｙ−＃Ｙ−Ｐ−Ｓ
−に−Ｐ−Ｄ−Ｎ−Ａｎｃ−Ａ−Ｒ−Ｙ−Ｙ−５−Ａ−
Ｌ−Ｒ−ＩＩ−Ｙ−−Ｎ−Ｌ−１−Ｔ−Ｒ−Ｑ・Ｒ−Ｙ
−１１３３３３，７ ４２２０，１ ４２６０，１ １４７８，９ ３３９７，８ １９７６，０ ４２３６，２ ３３３４，２ ４２２０，８ ４２６２゜４ １４８０．０ ３３９８．９ １９７８．４ ４２３６．２ 僅少 僅少 Ｖ−Ｃ−Ａｏｃ−Ｒ−Ｈ−ｃ−１−Ｎ−Ｌ−１−Ｔ−Ｒ
−Ｑ−Ｒ−Ｙ−＃Ｙ−Ｐ−５−に−Ｐ−ローＮ−Ｐ−，
Ｇ−Ｅ−１１−Ａ−Ｐ−Ａ−Ｅ−ローＬ−Ａ−Ｒ−Ｙ−
Ｙ−５−Ａ−Ｌ−Ｒ４−Ｙ−１−Ｎ−Ｌ−１−Ｔ−Ｒ−
１−Ｒ−Ｙ−１ｔに Ｖ １．９４（２）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 【遺伝子配列があります】 ［式中Ｘ＿１はＥ又はＤであり、 Ｘ＿２はＳ又はＡであり、 Ｘ＿３はＳ又はＡであり、 Ｘ＿４はＬ、Ｉ、Ｍ、Ｎｌｅ又はＶであり、Ｘ＿５はＬ
   、Ｉ、Ｍ、Ｎｌｅ又はＶであり、Ｘ＿６はＱ、Ｐ、Ｈ又
   はＩであり、 ＴｃはＯＲ’又はＮＨＲ’であり、 ここでＲ’は水素又は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基で
   あり、θは構造式 −ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＯ＿２− （式中ｎは１−１１の整数）の基である］のペプチド誘
   導体、又は薬学的に受け入れられるその塩。 ２、Ｘ＿２がＡである、特許請求の範囲第１項に記載の
   ペプチド誘導体。 ３、Ｘ＿３がＳである、特許請求の範囲第１項に記載の
   ペプチド誘導体。 ４、Ｘ＿４がＩである、特許請求の範囲第１項に記載の
   ペプチド誘導体。 ５、Ｘ＿５がＩである、特許請求の範囲第１項に記載の
   ペプチド誘導体。 ６、Ｘ＿６がＱである、特許請求の範囲第１項に記載の
   ペプチド誘導体。 ７、θがＡｏｃである、特許請求の範囲第１項に記載の
   ペプチド誘導体。 ８、【遺伝子配列があります】 である、特許請求の範囲第１項に記載のペプチド誘導体
   。 ９、ニューロペプチドＹ受容体を特許請求の範囲第１−
   ８項の一つのもののペプチド誘導体と接触させることを
   含めてなる、ニューロペプチドＹ受容体の活性化方法。 １０、特許請求の範囲第１−８項の一つのもののペプチ
   ド誘導体の有効量を含む、患者の低血圧の処置剤。 １１、特許請求の範囲第１−８項の一つのもののペプチ
   ド誘導体の有効量を含む、患者の拒食症を処置する方法
   。 １２、式 【遺伝子配列があります】 ［式中Ｘ＿１はＥ又はＤであり、 Ｘ＿２はＳ又はＡであり、 Ｘ＿３はＳ又はＡであり、 Ｘ＿４はＬ、Ｉ、Ｍ、Ｎｌｅ又はＶであり、Ｘ＿５はＬ
   、Ｉ、Ｍ、Ｎｌｅ又はＶであり、Ｘ＿６はＱ、Ｐ、Ｈ又
   はＩであり、 ＴｃはＯＲ’又はＮＨＲ’であり、 ここでＲ’は水素又は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基で
   あり、θは構造式 −ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＯ＿２− （式中ｎは１−１１の整数）の基である］のペプチド誘
   導体、又は薬学的に受け入れられるその塩の製法であつ
   て、適当に保護されたチロシンを活性樹脂支持体に結合
   させ、次にプロリン又はシステインからカルボキシ末端
   チロシンまでの他方のアルファアミノ保護されたアミノ
   酸類を、予めアミノ保護基を除くことによって露出させ
   ておいた成長中のペプチド鎖の末端アミノ基へ結合させ
   、内部的に環化したペプチド誘導体を所望する場合は、
   線状ペプチドを酸化的カップリングにかけ、最後に所望
   のペプチドを単離することを含めてなる方法。