JP2916164B2 - 抗凝固剤ペプチドアルコール類 - Google Patents
抗凝固剤ペプチドアルコール類Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/81—Protease inhibitors
- C07K14/815—Protease inhibitors from leeches, e.g. hirudin, eglin
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗凝固剤として有用な新規なペプチドアルコ
ールに関する。
ールに関する。
抗凝固剤は、薬理学的処理、例えば急性の深部静脈血
栓、肺塞栓症、急性の四肢の動脈塞栓、心筋梗塞、及び
伝染性静脈内凝固の治療に有用である。抗凝固剤の予防
的な投与は、リウマチ性又は動脈硬化性の心臓病を有す
る患者の塞栓症の再発の防止及び手術によるある種の血
栓塞栓合併症の防止をすると信じられている。抗凝固剤
の投与は又冠状動脈及び脳血管病の治療に有用であるこ
とが示されている。静脈血栓、特に心臓筋肉及び脳に供
給している動脈中のものは死亡の主要な原因である。
栓、肺塞栓症、急性の四肢の動脈塞栓、心筋梗塞、及び
伝染性静脈内凝固の治療に有用である。抗凝固剤の予防
的な投与は、リウマチ性又は動脈硬化性の心臓病を有す
る患者の塞栓症の再発の防止及び手術によるある種の血
栓塞栓合併症の防止をすると信じられている。抗凝固剤
の投与は又冠状動脈及び脳血管病の治療に有用であるこ
とが示されている。静脈血栓、特に心臓筋肉及び脳に供
給している動脈中のものは死亡の主要な原因である。
ヒルディン（Hirudin）は、蛭の唾液腺から単離され
た65残基のポリペプチドである。これは抗凝固剤であっ
て、それはトロンビンに特異的な阻害剤である。これは
非常に強力であるが蛭抽出物から単離されたヒルディン
の臨床的な使用は、限られた量、高価であること、及び
この寸法のあらゆる外来の蛋白質の投与に続いて一般的
におきるアレルギー反応のために出来そうもないことで
ある。
た65残基のポリペプチドである。これは抗凝固剤であっ
て、それはトロンビンに特異的な阻害剤である。これは
非常に強力であるが蛭抽出物から単離されたヒルディン
の臨床的な使用は、限られた量、高価であること、及び
この寸法のあらゆる外来の蛋白質の投与に続いて一般的
におきるアレルギー反応のために出来そうもないことで
ある。
本発明者は、抗凝固活性に対し少なくとも部分的に寄
与しているヒルディンの特異的な領域を発見した。この
領域は化学的に合成され、そしてその類似体のあるもの
はトロンビンの認識場所に結合するように見えるが空間
的に分離されている酵素開裂場所には結合しないようで
ある。この合成ペプチドの結合は、フィブリノーゲンが
トロンビンの認識場所に結合することを競走的に防止す
る。このトロンビンはフィブリンの生産及び擬塊形成に
必要なものである。本発明者は本発明に於いてこのペプ
チドのある種の還元された誘導体を製造した。これらの
新しい誘導体のカルボン酸官能基は対応するアルコール
官能基に還元されている。本発明のペプチドアルコール
は、かなりの抗凝固活性を有し、トロンビンの開裂場所
に結合することなく認識場所のみに結合するその並外れ
た能力は、化学的に興味が有り、抗凝固療法に対し治療
上有意義な補助を提供するものである。更に、アルコー
ル官能基の存在は、強められた効力及び作用の持続の延
長を与えるものである。
与しているヒルディンの特異的な領域を発見した。この
領域は化学的に合成され、そしてその類似体のあるもの
はトロンビンの認識場所に結合するように見えるが空間
的に分離されている酵素開裂場所には結合しないようで
ある。この合成ペプチドの結合は、フィブリノーゲンが
トロンビンの認識場所に結合することを競走的に防止す
る。このトロンビンはフィブリンの生産及び擬塊形成に
必要なものである。本発明者は本発明に於いてこのペプ
チドのある種の還元された誘導体を製造した。これらの
新しい誘導体のカルボン酸官能基は対応するアルコール
官能基に還元されている。本発明のペプチドアルコール
は、かなりの抗凝固活性を有し、トロンビンの開裂場所
に結合することなく認識場所のみに結合するその並外れ
た能力は、化学的に興味が有り、抗凝固療法に対し治療
上有意義な補助を提供するものである。更に、アルコー
ル官能基の存在は、強められた効力及び作用の持続の延
長を与えるものである。
式 Ｘ−A1−A2−A3−A4−A5−A6−A7−A8−A9−A10−オー
ル 〔式中 Ｘは水素、１〜６個の炭素原子の１又は２個のアルキ
ル基、又は２〜10個の炭素原子の１又は２個のアシル
基、カルボベンジロキシ又はｔ−ブチロキシカルボニル
から選ばれるアミノ末端残基であり、A1は結合であるか
又は任意のアミノ酸の１〜11の残基を含有しているペプ
チド断片であり、 A2は、Phe、SubPhe、β−（２−及び３−チエニル）
アラニン、β−（２−及び３−フラニル）アラニン、β
−（２−,3−，及び４−ピリジル）アラニン、β−（ベ
ンゾチエニル−２−及び３−イル）アラニン、β−（１
−及び２−ナフチル）アラニン、Tyr、又はTrpであり、 A3はGlu又はAspであり、 A4は任意のアミノ酸であり、 A5はIle、Val、Leu、Nle、又はPheであり、 A6はPro、Hyp、3,4−デヒドロPro、チアゾリジン−４
−カルボキシレート、Sar、NMePgl、又はＤ−Alaであ
り、 A7は任意のアミノ酸であり、 A8は任意のアミノ酸であり、 A9はTyr、Met、Trp、Phe、Leu、Nle、Ile、Val、Cha
及びProから選ばれる親油性アミノ酸であるか又はこれ
らの親油性アミノ酸の少なくとも一つを含有しているジ
ペプチドであり、 A10−オールは、炭素末端アミノ酸がそのアルコール
誘導体に還元されている０〜５つの任意のアミノ酸残基
を含有している還元されたペプチド断片である〕のペプ
チド誘導体は有用な抗凝固剤である。
ル 〔式中 Ｘは水素、１〜６個の炭素原子の１又は２個のアルキ
ル基、又は２〜10個の炭素原子の１又は２個のアシル
基、カルボベンジロキシ又はｔ−ブチロキシカルボニル
から選ばれるアミノ末端残基であり、A1は結合であるか
又は任意のアミノ酸の１〜11の残基を含有しているペプ
チド断片であり、 A2は、Phe、SubPhe、β−（２−及び３−チエニル）
アラニン、β−（２−及び３−フラニル）アラニン、β
−（２−,3−，及び４−ピリジル）アラニン、β−（ベ
ンゾチエニル−２−及び３−イル）アラニン、β−（１
−及び２−ナフチル）アラニン、Tyr、又はTrpであり、 A3はGlu又はAspであり、 A4は任意のアミノ酸であり、 A5はIle、Val、Leu、Nle、又はPheであり、 A6はPro、Hyp、3,4−デヒドロPro、チアゾリジン−４
−カルボキシレート、Sar、NMePgl、又はＤ−Alaであ
り、 A7は任意のアミノ酸であり、 A8は任意のアミノ酸であり、 A9はTyr、Met、Trp、Phe、Leu、Nle、Ile、Val、Cha
及びProから選ばれる親油性アミノ酸であるか又はこれ
らの親油性アミノ酸の少なくとも一つを含有しているジ
ペプチドであり、 A10−オールは、炭素末端アミノ酸がそのアルコール
誘導体に還元されている０〜５つの任意のアミノ酸残基
を含有している還元されたペプチド断片である〕のペプ
チド誘導体は有用な抗凝固剤である。
次の一般的なアミノ酸の短縮形がこの明細書を通じて
使用される。
使用される。
Ac−アセチル Ala（又はＡ）−アラニン DAla（又はａ）−Ｄ−アラニン Arg（又はＲ）−アルギニン Asn（又はＮ）−アスパラギン Asp（又はＤ）−アスパラギン酸 pClPhe−パラクロロフェニルアラニン Cha−シクロヘキシルアラニン Cys（又はＣ）−システイン 3,4−デヒドロPro−3,4−デヒドロプロリン Gly（又はＧ）−グリシン Glu（又はＥ）−グルタミン酸 Ｄ−Glu（又はｅ）−Ｄ−グルタミン酸 Gln（又はＱ）−グルタミン Glt−グルタリル His（又はＨ）−ヒスチジン Hyp−ヒドロキシプロリン Ile（又はＩ）−イソロイシン Leu（又はＬ）−ロイシン Lys（又はＫ）−リジン Mal−マレイル Met（又はＭ）−メチオニン NMePgl−Ｎ−メチルフェニルグリシン Npa−β−（ナフチル）アラニン pNO2Phe−パラニトロフェニルアラニン Nle−ノルロイシン Orn−オルニチン pSubPhe−パラ置換フェニルアラニン Phe（又はＦ）−フェニルアラニン Pgl−フェニルグリシン Pro（又はＰ）−プロリン Sar−サルコシン（Ｎ−メチルグリシン） Ser（又はＳ）−セリン SubPhe−オルソ、メタ、又はパラ、モノ−又はジ−置
換フェニルアラニン Suc−サクシニル Thr（又はＴ）−スレオニン Trp（又はＷ）−トリプトファン Tyr（又はＶ）−チロシン Val（又はＶ）−バリン 「炭素末端アミノ酸がそのアルコール誘導体に還元さ
れている任意のアミノ酸の１〜５個の残基を含有する還
元されたペプチド断片」という表現は、本発明者は炭素
末端アミノ酸のカルボン酸基の炭素原子がヒドロキシメ
チル基、−（CH2）OHと置き換えられていることを意図
している。本発明のポリペプチドのA10基は、５個まで
のアミノ酸を含有し得るが炭素末端アミノ酸のみが対応
するアルコール誘導体に還元されていることを意図して
いる。事実ペプチド結合が不可能となるから炭素末端ア
ミノ酸を除いて任意の他のものがそのように還元される
のは可能ではない。もちろん、A10が単一のアミノ酸で
ある場合には、この単一の酸はそのアルコール誘導体に
還元されている。そのような還元されたアミノ酸の構造
式は式 で表される得る。式中Ｒは各アミノ酸の特徴的な基であ
る。例えば、Ｒはグリシンの場合は水素であり、アラニ
ンの場合はメチルであり、バリンの場合はイソプロピル
であり、フェニルアラニンのときはベンジルであり、シ
ステインのときはメルカプトメチルである。プロリンの
還元された形態は次の構造式のアルコールである。
換フェニルアラニン Suc−サクシニル Thr（又はＴ）−スレオニン Trp（又はＷ）−トリプトファン Tyr（又はＶ）−チロシン Val（又はＶ）−バリン 「炭素末端アミノ酸がそのアルコール誘導体に還元さ
れている任意のアミノ酸の１〜５個の残基を含有する還
元されたペプチド断片」という表現は、本発明者は炭素
末端アミノ酸のカルボン酸基の炭素原子がヒドロキシメ
チル基、−（CH2）OHと置き換えられていることを意図
している。本発明のポリペプチドのA10基は、５個まで
のアミノ酸を含有し得るが炭素末端アミノ酸のみが対応
するアルコール誘導体に還元されていることを意図して
いる。事実ペプチド結合が不可能となるから炭素末端ア
ミノ酸を除いて任意の他のものがそのように還元される
のは可能ではない。もちろん、A10が単一のアミノ酸で
ある場合には、この単一の酸はそのアルコール誘導体に
還元されている。そのような還元されたアミノ酸の構造
式は式 で表される得る。式中Ｒは各アミノ酸の特徴的な基であ
る。例えば、Ｒはグリシンの場合は水素であり、アラニ
ンの場合はメチルであり、バリンの場合はイソプロピル
であり、フェニルアラニンのときはベンジルであり、シ
ステインのときはメルカプトメチルである。プロリンの
還元された形態は次の構造式のアルコールである。
ここで、そのアルコール誘導体に還元されたアミノ酸
は「オール」が後に続く三つの文字のコード（又は他の
短縮形）又は一つの文字のコードのいずれかを用いて短
縮される。例えば「Ala−オール」又は「Ａ−オール」
はカルボン酸部分が対応するアルコールに還元されたア
ラニンを意味し、「Leu−オール」又は「Ｌ−オール」
は、カルボン酸部分が対応するアルコールに還元されて
いるロイシンを意味する。
は「オール」が後に続く三つの文字のコード（又は他の
短縮形）又は一つの文字のコードのいずれかを用いて短
縮される。例えば「Ala−オール」又は「Ａ−オール」
はカルボン酸部分が対応するアルコールに還元されたア
ラニンを意味し、「Leu−オール」又は「Ｌ−オール」
は、カルボン酸部分が対応するアルコールに還元されて
いるロイシンを意味する。
アルキル基及びアルコキシ基のアルキル部分は直鎖、
分枝鎖、又は環状のアルキル基を含むものとし、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、第二ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘ
キシル、シクロヘキシル及びシクロペンチルメチルであ
る。２〜10個の炭素原子のアシル基は、直鎖、分枝鎖、
環状、飽和及び不飽和の、基当たり１〜２個のカルボニ
ル基を有するアシル基を含むものとし、例えば、アセチ
ル、ベンゾイル、サクシニル、マレイル、及びグルタリ
ルである。ハロゲン基はフルオロ、クロロ、ブロモ又は
ヨード基である。
分枝鎖、又は環状のアルキル基を含むものとし、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、第二ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘ
キシル、シクロヘキシル及びシクロペンチルメチルであ
る。２〜10個の炭素原子のアシル基は、直鎖、分枝鎖、
環状、飽和及び不飽和の、基当たり１〜２個のカルボニ
ル基を有するアシル基を含むものとし、例えば、アセチ
ル、ベンゾイル、サクシニル、マレイル、及びグルタリ
ルである。ハロゲン基はフルオロ、クロロ、ブロモ又は
ヨード基である。
「任意のアミノ酸」という用語は本明細書ではアミノ
置換基を有する任意のカルボン酸を含むものとは意図せ
ず、ポリペプチド誘導体の技術の当業者に一般的に使用
されるものとして使用され、天然のアミノ酸並びに他の
「非蛋白」α−アミノ酸であって、天然のペプチドの合
成類似体を製造するときにペプチド化学技術で一般的に
使用されるものである。天然のアミノ酸はグリシン、ア
ラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、メ
チオニン、スレオニン、フェニルアラニン、チロシン、
トリプトファン、システイン、プロリン、ヒスチジン、
アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタ
ミン、アルギニン、オルニチン、及びリジンである。
「非蛋白」α−アミノ酸の例は、ノルロイシン、ノルバ
リン、アロイソロイシン、ホモアルギニン、チアプロリ
ン、デヒドロプロリン、ヒドロキシプロリン（Hyp）、
ホモセリン、シクロヘキシルグリシン（Chg）、α−ア
ミノ−ｎ−酪酸（Aba）、シクロヘキシルアラニン（Ch
a）、アミノフェニル酪酸（Pha）、フェニル部分のオル
ソ、メタ、又はパラ位置で１又は２個の次のもので置換
されているフェニルアラニン、即ち（C1〜C4）アルキ
ル、（C1〜C4）アルコキシ、ハロゲン、又はニトロ基で
置換されたもの；又はメチレンジオキシ基で置換された
もの；β−２−及び３−チエニルアラニン、β−２−及
び３−フラニルアラニン、β−２−,3−，及び４−ピリ
ジルアラニン、β−（ベンゾチエニル−２−及び３−イ
ル）アラニン、β−（１−及び２−ナフチル）−アラニ
ン；セリン、スレオニン、又はチロシンのＯ−アルキル
化誘導体、Ｓ−アルキル化システイン、チロシンのＯ−
サルフェートエステル、3,5−ジヨードチロシン及び天
然のアミノ酸のＤ−異性体である。
置換基を有する任意のカルボン酸を含むものとは意図せ
ず、ポリペプチド誘導体の技術の当業者に一般的に使用
されるものとして使用され、天然のアミノ酸並びに他の
「非蛋白」α−アミノ酸であって、天然のペプチドの合
成類似体を製造するときにペプチド化学技術で一般的に
使用されるものである。天然のアミノ酸はグリシン、ア
ラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、メ
チオニン、スレオニン、フェニルアラニン、チロシン、
トリプトファン、システイン、プロリン、ヒスチジン、
アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタ
ミン、アルギニン、オルニチン、及びリジンである。
「非蛋白」α−アミノ酸の例は、ノルロイシン、ノルバ
リン、アロイソロイシン、ホモアルギニン、チアプロリ
ン、デヒドロプロリン、ヒドロキシプロリン（Hyp）、
ホモセリン、シクロヘキシルグリシン（Chg）、α−ア
ミノ−ｎ−酪酸（Aba）、シクロヘキシルアラニン（Ch
a）、アミノフェニル酪酸（Pha）、フェニル部分のオル
ソ、メタ、又はパラ位置で１又は２個の次のもので置換
されているフェニルアラニン、即ち（C1〜C4）アルキ
ル、（C1〜C4）アルコキシ、ハロゲン、又はニトロ基で
置換されたもの；又はメチレンジオキシ基で置換された
もの；β−２−及び３−チエニルアラニン、β−２−及
び３−フラニルアラニン、β−２−,3−，及び４−ピリ
ジルアラニン、β−（ベンゾチエニル−２−及び３−イ
ル）アラニン、β−（１−及び２−ナフチル）−アラニ
ン；セリン、スレオニン、又はチロシンのＯ−アルキル
化誘導体、Ｓ−アルキル化システイン、チロシンのＯ−
サルフェートエステル、3,5−ジヨードチロシン及び天
然のアミノ酸のＤ−異性体である。
「親油性のアミノ酸」という用語には、Tyr、Phe、Le
u、Met、Nle、Ile、Val、His及びProが含まれる。
u、Met、Nle、Ile、Val、His及びProが含まれる。
グリシンを例外として天然のアミノ酸は不斉炭素原子
を含有する。他に特定的に示されていない限り、本明細
書で述べられる光学活性アミノ酸はＬ−立体配置であ
る。例えば、A1又はA10基の任意のアミノ酸はＤ−又は
Ｌ−立体配置であり得る。慣例にしたがって本明細書で
記載されるペプチドの構造はアミノ末端が鎖の左側、カ
ルボキシ末端が鎖の右側であるように記載される。
を含有する。他に特定的に示されていない限り、本明細
書で述べられる光学活性アミノ酸はＬ−立体配置であ
る。例えば、A1又はA10基の任意のアミノ酸はＤ−又は
Ｌ−立体配置であり得る。慣例にしたがって本明細書で
記載されるペプチドの構造はアミノ末端が鎖の左側、カ
ルボキシ末端が鎖の右側であるように記載される。
式１のポリペプチドは任意の無毒性の有機又は無機酸
と製薬上受け入れられる塩を形成できる。適当な塩を形
成する無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐
酸、及び酸金属塩、例えばオルト燐酸一水素ナトリウム
及び硫酸水素カリウムが含まれる。適当な塩を形成する
有機酸の例にはモノ、ジ及びトリカルボン酸が含まれ
る。そのような酸の例には、例えば酢酸、グリコール
酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル
酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香
酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリ
チル酸、２−フェノキシ安息香酸及びスルホン酸、例え
ばメタンスルホン酸及び２−ヒドロキシエタンスルホン
酸が含まれる。カルボキシ末端アミノ酸の塩には任意の
適当な無機又は有機塩基と形成される無毒のカルボン酸
塩が含まれる。例示すればこれらの塩にはアルカリ金
属、例えばナトリウム及びカリウムとのもの、アルカリ
土類金属、例えばカルシウム、及びマグネシウムとのも
の、III A族のアルミニウムを含めた軽金属とのもの、
及び有機第一級、第二級及び第三級アミン、例えばトリ
エチルアミンを含めたトリアルキルアミン、プロカイ
ン、ジベンジルアミン、１−エタナミン、N,N′−ジベ
ンジルエチレンジアミン、ジヒドロアビエチルアミン、
Ｎ−（低級）アルキルピペリジン、及び任意の他の適当
なアミンが含まれる。
と製薬上受け入れられる塩を形成できる。適当な塩を形
成する無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐
酸、及び酸金属塩、例えばオルト燐酸一水素ナトリウム
及び硫酸水素カリウムが含まれる。適当な塩を形成する
有機酸の例にはモノ、ジ及びトリカルボン酸が含まれ
る。そのような酸の例には、例えば酢酸、グリコール
酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル
酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香
酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリ
チル酸、２−フェノキシ安息香酸及びスルホン酸、例え
ばメタンスルホン酸及び２−ヒドロキシエタンスルホン
酸が含まれる。カルボキシ末端アミノ酸の塩には任意の
適当な無機又は有機塩基と形成される無毒のカルボン酸
塩が含まれる。例示すればこれらの塩にはアルカリ金
属、例えばナトリウム及びカリウムとのもの、アルカリ
土類金属、例えばカルシウム、及びマグネシウムとのも
の、III A族のアルミニウムを含めた軽金属とのもの、
及び有機第一級、第二級及び第三級アミン、例えばトリ
エチルアミンを含めたトリアルキルアミン、プロカイ
ン、ジベンジルアミン、１−エタナミン、N,N′−ジベ
ンジルエチレンジアミン、ジヒドロアビエチルアミン、
Ｎ−（低級）アルキルピペリジン、及び任意の他の適当
なアミンが含まれる。
化合物の任意の一般基がそうであるようにある基が好
ましい。本発明者は式１のペプチド誘導体であって Ｘが水素、アセチル、又はサクシニルであるものが好
ましいと考える。また、 A1がThr−Pro−Lys−Pro−Gln−Ser−His−Asn−Asp
−Gly−Asp、 −Ser−Thr−Pro−Asn−Pro−Glu−Ser−His−Asn−A
sn−Gly−Asp、 −His−Asn−Asp−Gly−Asp−、 −Asp−Asp−Gly−Asp−、 −Asp−Gly−Asp−、 −Gly−Asp−、 −Asp−、又は結合であり、 A2がPhe、β−２−又は３−チエニルアラニン、Tyr、
Trp、Npa又はpClPheであり、 A3がGluであり、 A4がGlu、Asp、Pro又はAlaであり、 A5がIle、Leuであり、 A6がPro、Sar、Ｄ−Ala、Hyp又はNMePglであり、 A7がGlu、Gln、Asp又はAlaであり、 A8がGlu、Asp又はAlaであり、 A9がPro、Ala−Tyr、Ala−Cha、Tyr−Cha、Tyr−Le
u、Ala−Phe、Tyr−Tyrであり、 A10−オールがGlu−オール、Asn−オール、Pro−オー
ル、Gln−オール、Ala−オール、Ｄ−Lys−オール、Lys
−オール、Ｄ−Asp−オール、Orn−オール又はAsp−Glu
−オールである ものが好ましい。
ましい。本発明者は式１のペプチド誘導体であって Ｘが水素、アセチル、又はサクシニルであるものが好
ましいと考える。また、 A1がThr−Pro−Lys−Pro−Gln−Ser−His−Asn−Asp
−Gly−Asp、 −Ser−Thr−Pro−Asn−Pro−Glu−Ser−His−Asn−A
sn−Gly−Asp、 −His−Asn−Asp−Gly−Asp−、 −Asp−Asp−Gly−Asp−、 −Asp−Gly−Asp−、 −Gly−Asp−、 −Asp−、又は結合であり、 A2がPhe、β−２−又は３−チエニルアラニン、Tyr、
Trp、Npa又はpClPheであり、 A3がGluであり、 A4がGlu、Asp、Pro又はAlaであり、 A5がIle、Leuであり、 A6がPro、Sar、Ｄ−Ala、Hyp又はNMePglであり、 A7がGlu、Gln、Asp又はAlaであり、 A8がGlu、Asp又はAlaであり、 A9がPro、Ala−Tyr、Ala−Cha、Tyr−Cha、Tyr−Le
u、Ala−Phe、Tyr−Tyrであり、 A10−オールがGlu−オール、Asn−オール、Pro−オー
ル、Gln−オール、Ala−オール、Ｄ−Lys−オール、Lys
−オール、Ｄ−Asp−オール、Orn−オール又はAsp−Glu
−オールである ものが好ましい。
特に好ましいのは、式１のペプチド誘導体であって Ｘがアセチルであり、A1がGly−Asp又はAsp、又はＸ
がサクシニルであり、A1が結合であって、A2がPhe、β
−（２−チエニルアラニン）又はTyrであり、 A3がGluであり、 A4がGlu又はProであり、 A5がIleであり、 A6がProであり、 A7がGluであり、 A8がGlu又はAspであり、 A9がTyr−Leu、Ala−Tyr、Tyr−Tyr、Ala−Phe、Ala
−Cha又はProであり、 A10−オールがAla−オール、Gln−オール、Asp−オー
ル、Pro−オール、Ｄ−Asp−オール、Ｄ−Lys−オー
ル、Ｄ−Glu−オール又は−Asp−Glu−オールであるも
のである。
がサクシニルであり、A1が結合であって、A2がPhe、β
−（２−チエニルアラニン）又はTyrであり、 A3がGluであり、 A4がGlu又はProであり、 A5がIleであり、 A6がProであり、 A7がGluであり、 A8がGlu又はAspであり、 A9がTyr−Leu、Ala−Tyr、Tyr−Tyr、Ala−Phe、Ala
−Cha又はProであり、 A10−オールがAla−オール、Gln−オール、Asp−オー
ル、Pro−オール、Ｄ−Asp−オール、Ｄ−Lys−オー
ル、Ｄ−Glu−オール又は−Asp−Glu−オールであるも
のである。
本発明のペプチドは当業者に容易に知られ得る種々の
手順で製造できる。そのような手順には固相連続及びブ
ロック合成、遺伝子クローニング及びこれらの技術の組
み合わせが含まれる。固相連続手順は自動化されたペプ
チド合成機の使用によるなど確立された自動方法を用い
て実施できる。この手順に於いてペプチドは最後から二
番目のＣ−末端保護アミノ酸から始め樹脂上で構築され
る。使用される樹脂支持体は、慣用的にこの技術でポリ
ペプチドの固相合成に用いられる任意の適当な樹脂であ
り得、好ましくは0.5〜約３％のジビニルベンゼンで架
橋されているポリスチレンで、クロロメチル化又はヒド
ロキシメチル化のいずれかがされていて、最初に導入さ
れるαアミノ保護アミノ酸とエステル形成の場所が与え
られているものである。連続の結合が完了した後にBoc
保護基がその場所に残されるか又は除去され、そしてＮ
−末端アミノ基がアシル化される。樹脂から保護フラグ
メントを置き換えることは適当なアミノアルコールを用
いて達成できた。
手順で製造できる。そのような手順には固相連続及びブ
ロック合成、遺伝子クローニング及びこれらの技術の組
み合わせが含まれる。固相連続手順は自動化されたペプ
チド合成機の使用によるなど確立された自動方法を用い
て実施できる。この手順に於いてペプチドは最後から二
番目のＣ−末端保護アミノ酸から始め樹脂上で構築され
る。使用される樹脂支持体は、慣用的にこの技術でポリ
ペプチドの固相合成に用いられる任意の適当な樹脂であ
り得、好ましくは0.5〜約３％のジビニルベンゼンで架
橋されているポリスチレンで、クロロメチル化又はヒド
ロキシメチル化のいずれかがされていて、最初に導入さ
れるαアミノ保護アミノ酸とエステル形成の場所が与え
られているものである。連続の結合が完了した後にBoc
保護基がその場所に残されるか又は除去され、そしてＮ
−末端アミノ基がアシル化される。樹脂から保護フラグ
メントを置き換えることは適当なアミノアルコールを用
いて達成できた。
ヒドロキシメチル樹脂の例はボダンスキー等、Chem.I
nd.（London）38,1597−98（1966）に記載されている。
クロロメチル化樹脂はバイオラドラボラトリー、カリフ
ォルニア州、リッチモンドから市販されており、そのよ
うな樹脂の製造はスチュワート等、「固相ペプチド合
成」（フリーマンアンドカンパニー、サンフランシスコ
1969）１章、１〜６頁に記載されている。保護されたア
ミノ酸はギシン、Helv.Chem.Acta,56,1476（1973）の手
順によって樹脂に結合できる。多くの樹脂結合保護アミ
ノ酸が市販されている。例としてカルボキシ末端がThr
残基である本発明のポリペプチドを製造するには、第三
級ブチルオキシカルボニル（Boc）保護Thrであって、ベ
ンジル化されたヒドロキシメチル化されたフェニルアセ
タミドメチル（PAM）樹脂の結合されたものを使用出
来、これは市販されている。
nd.（London）38,1597−98（1966）に記載されている。
クロロメチル化樹脂はバイオラドラボラトリー、カリフ
ォルニア州、リッチモンドから市販されており、そのよ
うな樹脂の製造はスチュワート等、「固相ペプチド合
成」（フリーマンアンドカンパニー、サンフランシスコ
1969）１章、１〜６頁に記載されている。保護されたア
ミノ酸はギシン、Helv.Chem.Acta,56,1476（1973）の手
順によって樹脂に結合できる。多くの樹脂結合保護アミ
ノ酸が市販されている。例としてカルボキシ末端がThr
残基である本発明のポリペプチドを製造するには、第三
級ブチルオキシカルボニル（Boc）保護Thrであって、ベ
ンジル化されたヒドロキシメチル化されたフェニルアセ
タミドメチル（PAM）樹脂の結合されたものを使用出
来、これは市販されている。
α−アミノ保護アミノ酸を樹脂支持体に結合した後に
保護基を任意の適当な手順、例えば塩化メチレン中のト
リフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸のみ、又はジオキサ
ン中のHClを使用することによって除去される。脱保護
は０℃から室温の間の温度で実施される。特定のα−ア
ミノ保護基の除去のための他の標準の開裂試薬及び条件
を使用できる。α−アミノ保護基の除去の後、他のアミ
ノ保護アミノ酸を所望の順序で段階的に結合する。別の
方法として複数のアミノ酸基を樹脂支持アミノ酸配列と
結合する前に溶液方法で結合することが出来る。
保護基を任意の適当な手順、例えば塩化メチレン中のト
リフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸のみ、又はジオキサ
ン中のHClを使用することによって除去される。脱保護
は０℃から室温の間の温度で実施される。特定のα−ア
ミノ保護基の除去のための他の標準の開裂試薬及び条件
を使用できる。α−アミノ保護基の除去の後、他のアミ
ノ保護アミノ酸を所望の順序で段階的に結合する。別の
方法として複数のアミノ酸基を樹脂支持アミノ酸配列と
結合する前に溶液方法で結合することが出来る。
ポリペプチド配列に導入される各アミノ酸とともに使
用するアミノ保護基は、任意のこの技術で知られた保護
基であり得る。α−アミノ保護基の類の内、考慮に入れ
られているものは（１）アシル型保護基、例えばホルミ
ル、トリフルオロアセチル、フタリル、トルエンスルホ
ニル（tosyl）、ベンゼンスルホニル、ニトロフェニル
スルフェニル、トリチルスルフェニル、ｏ−ニトロフェ
ノキシアセチル及びα−クロロブチリル、（２）芳香族
ウレタン型保護基、例えばベンジロキシカルボニル及び
置換ベンジロキシカルボニル、例えばｐ−クロロベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル−カルボニ
ル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリ
ル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチ
ル−3,5−ジメトキシベンジロキシカルボニル及びベン
ズヒドロキシカルボニル、（３）脂肪族ウレタン保護
基、例えば第三ブチルオキシカルボニル（Boc）、ジイ
ソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル及びアリロキシカルボニ
ル、（４）シクロアルキルウレタン型保護基、例えばシ
クロペンチロキシカルボニル、アダマンチロキシカルボ
ニル及びシクロヘキロキシカルボニル、（５）チオウレ
タン型保護基、例えばフェニルチオカルボニル、（６）
アルキル型保護基、例えばトリフェニルメチル（トリチ
ル）及びベンジル、及び（７）トリアルキルシラン基、
例えばトリメチルシランである。好ましいα−アミノ保
護基は第三ブトキシカルボニルである。
用するアミノ保護基は、任意のこの技術で知られた保護
基であり得る。α−アミノ保護基の類の内、考慮に入れ
られているものは（１）アシル型保護基、例えばホルミ
ル、トリフルオロアセチル、フタリル、トルエンスルホ
ニル（tosyl）、ベンゼンスルホニル、ニトロフェニル
スルフェニル、トリチルスルフェニル、ｏ−ニトロフェ
ノキシアセチル及びα−クロロブチリル、（２）芳香族
ウレタン型保護基、例えばベンジロキシカルボニル及び
置換ベンジロキシカルボニル、例えばｐ−クロロベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル−カルボニ
ル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリ
ル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチ
ル−3,5−ジメトキシベンジロキシカルボニル及びベン
ズヒドロキシカルボニル、（３）脂肪族ウレタン保護
基、例えば第三ブチルオキシカルボニル（Boc）、ジイ
ソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル及びアリロキシカルボニ
ル、（４）シクロアルキルウレタン型保護基、例えばシ
クロペンチロキシカルボニル、アダマンチロキシカルボ
ニル及びシクロヘキロキシカルボニル、（５）チオウレ
タン型保護基、例えばフェニルチオカルボニル、（６）
アルキル型保護基、例えばトリフェニルメチル（トリチ
ル）及びベンジル、及び（７）トリアルキルシラン基、
例えばトリメチルシランである。好ましいα−アミノ保
護基は第三ブトキシカルボニルである。
適当な結合剤の選択は、当業者の行い得る範囲内のも
のである。特に適した結合剤であって加えられるべきア
ミノ酸がGln、Asn又はArgであるものはN,N′−ジイソプ
ロピルカルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールである。これらの試薬の使用はニトリル及びラク
タムの形成を防止する。他の結合剤は（１）カルボジイ
ミド類（例えばN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド及びＮ−エチル−Ｎ′−（γ−ジメチルアミノプロピ
ルカルボジイミド））、（２）シアナミド類（例えば、
N,N−ジベンジルシアナミド）、（３）ケテンイミン
類、（４）イソキサゾリウム塩（例えば、Ｎ−エチル−
５−フェニル−イソキサゾリウム−３′−スルフォネー
ト）、（５）１〜４個の窒素原子を環中に含む芳香族性
の単環式窒素含有複素環アミド、例えばイミダゾリド
類、ピラゾリド類、及び1,2,4−トリアゾリド類であ
る。有用な特定の複素環アミド類にはN,N′−カルボニ
ルジイミダゾール及びN,N−カルボニル−ジ−1,2,4−ト
リアゾール、（６）アルコキシ化アセチレン（例えば、
エトキシアセチレン）、（７）アミノ酸のカルボニル部
分と混合無水物を形成する試薬（例えば、エチルクロロ
ホルメート及びイソブチルクロロホルメート）又は結合
されるべきアミノ酸の対称的な無水物（例えば、Boc−A
la−Ｏ−Ala−Boc）及び（８）一つの環窒素上にヒドロ
キシル基を有する窒素含有複素環化合物（例えば、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）である。他
の活性化試薬及びペプチド結合に於けるそれらの用途
は、カブール,J,Pharm.Sci.,59,1−27頁（1970）により
記載されている。本発明者等は結合試薬として対称無水
物を使用するのがArg、Asn及びGln以外の全てのアミノ
酸に対し好ましいと考えている。
のである。特に適した結合剤であって加えられるべきア
ミノ酸がGln、Asn又はArgであるものはN,N′−ジイソプ
ロピルカルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールである。これらの試薬の使用はニトリル及びラク
タムの形成を防止する。他の結合剤は（１）カルボジイ
ミド類（例えばN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド及びＮ−エチル−Ｎ′−（γ−ジメチルアミノプロピ
ルカルボジイミド））、（２）シアナミド類（例えば、
N,N−ジベンジルシアナミド）、（３）ケテンイミン
類、（４）イソキサゾリウム塩（例えば、Ｎ−エチル−
５−フェニル−イソキサゾリウム−３′−スルフォネー
ト）、（５）１〜４個の窒素原子を環中に含む芳香族性
の単環式窒素含有複素環アミド、例えばイミダゾリド
類、ピラゾリド類、及び1,2,4−トリアゾリド類であ
る。有用な特定の複素環アミド類にはN,N′−カルボニ
ルジイミダゾール及びN,N−カルボニル−ジ−1,2,4−ト
リアゾール、（６）アルコキシ化アセチレン（例えば、
エトキシアセチレン）、（７）アミノ酸のカルボニル部
分と混合無水物を形成する試薬（例えば、エチルクロロ
ホルメート及びイソブチルクロロホルメート）又は結合
されるべきアミノ酸の対称的な無水物（例えば、Boc−A
la−Ｏ−Ala−Boc）及び（８）一つの環窒素上にヒドロ
キシル基を有する窒素含有複素環化合物（例えば、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）である。他
の活性化試薬及びペプチド結合に於けるそれらの用途
は、カブール,J,Pharm.Sci.,59,1−27頁（1970）により
記載されている。本発明者等は結合試薬として対称無水
物を使用するのがArg、Asn及びGln以外の全てのアミノ
酸に対し好ましいと考えている。
各々の保護されたアミノ酸又はアミノ酸配列は、約４
倍の過剰で固相反応器に導入されカップリングをジメチ
ルホルムアミド対塩化メチレン（1:1）の媒体中又はジ
メチルホルムアミド単独の中、又は好ましくは塩化メチ
レン単独の中で実施する。不完全なカップリングが生じ
た場合には、カップリング手順を固相反応器中の次のア
ミノ酸のカップリングの前にα−アミノ保護基の除去前
に繰り返す。合成の各段階に於けるカップリング反応の
成功はイー．カイザー等,Analyt.Biochem.34,595（197
0）により記載されるニンヒドリン反応によってモニタ
ーする。
倍の過剰で固相反応器に導入されカップリングをジメチ
ルホルムアミド対塩化メチレン（1:1）の媒体中又はジ
メチルホルムアミド単独の中、又は好ましくは塩化メチ
レン単独の中で実施する。不完全なカップリングが生じ
た場合には、カップリング手順を固相反応器中の次のア
ミノ酸のカップリングの前にα−アミノ保護基の除去前
に繰り返す。合成の各段階に於けるカップリング反応の
成功はイー．カイザー等,Analyt.Biochem.34,595（197
0）により記載されるニンヒドリン反応によってモニタ
ーする。
所望のアミノ酸配列が得られた後にペプチドを樹脂か
ら除去する。これは加水分解、例えば樹脂結合ポリペプ
チドを炭素末端アミノアルコール残基、酢酸、及びジク
ロロメタン（DCM）で処理することによって成し得る。
ら除去する。これは加水分解、例えば樹脂結合ポリペプ
チドを炭素末端アミノアルコール残基、酢酸、及びジク
ロロメタン（DCM）で処理することによって成し得る。
固相ペプチド合成の技術で知られるようにアミノ酸の
多くは鎖製造の間に保護を要する官能基を有している。
適当な保護基の使用及び選択は当業者の能力の範囲内に
あるものであって、保護されるべきアミノ酸及びペプチ
ド上の他の保護されるアミノ酸残基の存在に依存する。
そのような側鎖保護基の選択はα−アミノ部分の保護基
の開裂の間開裂によって除去されないものでなければな
らないという点で臨界的である。例えば、リジンに対す
る適した側鎖保護基はベンジロキシカルボニル及び置換
ベンジロキシカルボニルであり、そのような置換基はハ
ロ（例えば、クロロ、ブロモ、フルオロ）及びニトロ
（例えば、２−クロロベンジルキシカルボニル、ｐ−ニ
トロベンジロキシカルボニル、3,4−ジクロロベンジロ
キシカルボニル）、トシル、ｔ−アミロキシカルボニ
ル、ｔ−ブチロキシカルボニル及びジイソプロピルメト
キシカルボニルから選ばれる。スレオニン及びセリンの
アルコール性ヒドロキシル基は、アセチル、ベンゾイ
ル、第三ブチル、トリチル、ベンジル、2,6−ジクロロ
ベンジル又はベンジロキシカルボニル基で保護され得
る。好ましい保護基はベンジルである。
多くは鎖製造の間に保護を要する官能基を有している。
適当な保護基の使用及び選択は当業者の能力の範囲内に
あるものであって、保護されるべきアミノ酸及びペプチ
ド上の他の保護されるアミノ酸残基の存在に依存する。
そのような側鎖保護基の選択はα−アミノ部分の保護基
の開裂の間開裂によって除去されないものでなければな
らないという点で臨界的である。例えば、リジンに対す
る適した側鎖保護基はベンジロキシカルボニル及び置換
ベンジロキシカルボニルであり、そのような置換基はハ
ロ（例えば、クロロ、ブロモ、フルオロ）及びニトロ
（例えば、２−クロロベンジルキシカルボニル、ｐ−ニ
トロベンジロキシカルボニル、3,4−ジクロロベンジロ
キシカルボニル）、トシル、ｔ−アミロキシカルボニ
ル、ｔ−ブチロキシカルボニル及びジイソプロピルメト
キシカルボニルから選ばれる。スレオニン及びセリンの
アルコール性ヒドロキシル基は、アセチル、ベンゾイ
ル、第三ブチル、トリチル、ベンジル、2,6−ジクロロ
ベンジル又はベンジロキシカルボニル基で保護され得
る。好ましい保護基はベンジルである。
これらの基はこの技術で良く知られた手順で除去でき
る。典型的には保護基の除去はペプチド鎖合成が完了し
た後であるが、保護基は任意の他の適当なときに除去す
ることも出来る。
る。典型的には保護基の除去はペプチド鎖合成が完了し
た後であるが、保護基は任意の他の適当なときに除去す
ることも出来る。
本発明のアルコールペプチド誘導体の抗凝固投与量
は、治療されるべき患者血栓症状のひどさ、及び選ばれ
るペプチド誘導体に依存し、一日当たり患者体重キログ
ラム当たり0.2mg〜250mgである。特定の患者に対する適
当な投与量は容易に決定され得る。好ましくは１〜４回
の毎日の投与がなされ典型的には投与当たり5mg〜100mg
の活性化合物が投与される。本発明のペプチドアルコー
ルの体外媒体、例えば保存された全血中に於ける血液凝
固を防止するか又は抑制するのに要する量は、容易に当
業者により決定され得る。
は、治療されるべき患者血栓症状のひどさ、及び選ばれ
るペプチド誘導体に依存し、一日当たり患者体重キログ
ラム当たり0.2mg〜250mgである。特定の患者に対する適
当な投与量は容易に決定され得る。好ましくは１〜４回
の毎日の投与がなされ典型的には投与当たり5mg〜100mg
の活性化合物が投与される。本発明のペプチドアルコー
ルの体外媒体、例えば保存された全血中に於ける血液凝
固を防止するか又は抑制するのに要する量は、容易に当
業者により決定され得る。
抗凝固療法は種々の血栓症状、特に冠状動脈及び脳血
管病の処置及び予防には示唆されている。この分野で経
験を積んだ者は、抗凝固療法を要求するような状況に容
易に気がつく。本明細書で使用する「患者」という用語
は、哺乳類、例えば人を含めた霊長類、羊、馬、牛、
豚、犬、猫、ラット及びマウスを意味するものとする。
血液凝固の抑制は、血栓症状を有する個人の抗凝固療法
に有用であるのみらなず血液凝固の抑制が望ましい場
合、例えば保存された全血の凝固の防止及び試験又は貯
蔵のための他の生物学的試料に於ける凝固の防止などに
於いてなどあらゆる場合に有用である。
管病の処置及び予防には示唆されている。この分野で経
験を積んだ者は、抗凝固療法を要求するような状況に容
易に気がつく。本明細書で使用する「患者」という用語
は、哺乳類、例えば人を含めた霊長類、羊、馬、牛、
豚、犬、猫、ラット及びマウスを意味するものとする。
血液凝固の抑制は、血栓症状を有する個人の抗凝固療法
に有用であるのみらなず血液凝固の抑制が望ましい場
合、例えば保存された全血の凝固の防止及び試験又は貯
蔵のための他の生物学的試料に於ける凝固の防止などに
於いてなどあらゆる場合に有用である。
ペプチド誘導体の幾つかは経口投与の後腸を通過して
も生延び得るが、本発明者は非経口投与、例えば皮下、
静脈内、筋肉内又は腹腔内投与、デポー注射による投
与、移植製剤による投与又は粘膜への適用、例えば鼻、
喉及び気管支に対する適用、例えば本発明のペプチド誘
導体をスプレー又は乾燥粉末形で含有しているエロゾル
の缶に於ける投与が好ましいと考えている。
も生延び得るが、本発明者は非経口投与、例えば皮下、
静脈内、筋肉内又は腹腔内投与、デポー注射による投
与、移植製剤による投与又は粘膜への適用、例えば鼻、
喉及び気管支に対する適用、例えば本発明のペプチド誘
導体をスプレー又は乾燥粉末形で含有しているエロゾル
の缶に於ける投与が好ましいと考えている。
化合物の非経口投与は、表面活性剤及び他の製薬上受
け入れられる助剤の添加有り又は無しで、水又は油の様
な滅菌液体であり得る製薬担体と共に生理学的に受け入
れられる希釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注射可能
な投与物として投与され得る。これらの製剤中で使用で
きる油の例は石油、動物、植物、又は合成起源のもの、
例えばピーナツ油、大豆油、及び鉱油である。一般に、
水、塩水、デキストロース水溶液及び関連糖溶液、エタ
ノール及びグリコール類、例えばプロピレングリコール
又はポリエチレングリコールが好ましい液体担体で、特
に注射溶液に良い。
け入れられる助剤の添加有り又は無しで、水又は油の様
な滅菌液体であり得る製薬担体と共に生理学的に受け入
れられる希釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注射可能
な投与物として投与され得る。これらの製剤中で使用で
きる油の例は石油、動物、植物、又は合成起源のもの、
例えばピーナツ油、大豆油、及び鉱油である。一般に、
水、塩水、デキストロース水溶液及び関連糖溶液、エタ
ノール及びグリコール類、例えばプロピレングリコール
又はポリエチレングリコールが好ましい液体担体で、特
に注射溶液に良い。
化合物は、デポー注射又は移植製剤の形態で投与する
ことが出来、これらは活性成分の持続放出を可能とする
ような方法で処方され得る。活性成分は、ペレット又は
小シリンダー形に圧縮され皮下又は筋肉内にデポー注射
又は移植片として移植される。移植片は生物分解可能な
重合体又は合成シリコン、例えばシラスチック、即ちダ
ウ−コーニングコーポレーションにより製造されたシリ
コンゴムなどの不活性物質を使用することが出来る。
ことが出来、これらは活性成分の持続放出を可能とする
ような方法で処方され得る。活性成分は、ペレット又は
小シリンダー形に圧縮され皮下又は筋肉内にデポー注射
又は移植片として移植される。移植片は生物分解可能な
重合体又は合成シリコン、例えばシラスチック、即ちダ
ウ−コーニングコーポレーションにより製造されたシリ
コンゴムなどの不活性物質を使用することが出来る。
本発明は、次の非限定実施例により説明される。
実施例 １ 炭素末端ペプチドアルコールの製造 ペプチドをデグラド及びカイザー（J.Org.Chem.45,12
95−1300（1980））の方法により製造したｐ−ニトロベ
ンズヒドリリデンイソニトロソ樹脂（オキシム樹脂）を
用いて合成した。オキシム樹脂（0.54g、0.52ミリモル/
0.97ミリモル/g置換）をアプライドバイオシステムズモ
デル430Aペプチドシンセサイザーの容器中に入れた。Bo
c−保護アミノ酸を二倍過剰でそれらの対称無水物とし
て順次単一結合させた。使用した側鎖保護は、次の通り
である。Asp（Chx）、Glu（Bzl）、Tyr（２−BrZ）。シ
ンセサイザーのプログラムは、各サイクルに対し次のプ
ロトコルを与えるように記載された。
95−1300（1980））の方法により製造したｐ−ニトロベ
ンズヒドリリデンイソニトロソ樹脂（オキシム樹脂）を
用いて合成した。オキシム樹脂（0.54g、0.52ミリモル/
0.97ミリモル/g置換）をアプライドバイオシステムズモ
デル430Aペプチドシンセサイザーの容器中に入れた。Bo
c−保護アミノ酸を二倍過剰でそれらの対称無水物とし
て順次単一結合させた。使用した側鎖保護は、次の通り
である。Asp（Chx）、Glu（Bzl）、Tyr（２−BrZ）。シ
ンセサイザーのプログラムは、各サイクルに対し次のプ
ロトコルを与えるように記載された。
１） １ミリモルの予め形成された対称無水物を加え
る、 ２） ５％の追加的な容量のDIEA（？）を加える、 ３） １時間撹拌する、 ４） 排出、 ５） DCMで洗浄する（５×/1分）、 ６） DCM中の20％TFAで洗浄する（１分）、 ７） DCM中の20％TFAで15分間処理する、 ８） DCMで洗浄する（３×/0.5分）、 ９） イソプロパノールで洗浄する（４分）、 10） 洗浄する（３×/0.5分）、 11） イソプロパノールで洗浄する（４分）、 12） DCMで洗浄する（３×/0.5分）、 13） イソプロパノールで洗浄する（４分）、 14） 洗浄する（３×/0.5分）。
る、 ２） ５％の追加的な容量のDIEA（？）を加える、 ３） １時間撹拌する、 ４） 排出、 ５） DCMで洗浄する（５×/1分）、 ６） DCM中の20％TFAで洗浄する（１分）、 ７） DCM中の20％TFAで15分間処理する、 ８） DCMで洗浄する（３×/0.5分）、 ９） イソプロパノールで洗浄する（４分）、 10） 洗浄する（３×/0.5分）、 11） イソプロパノールで洗浄する（４分）、 12） DCMで洗浄する（３×/0.5分）、 13） イソプロパノールで洗浄する（４分）、 14） 洗浄する（３×/0.5分）。
合成の完了の後、樹脂を真空で乾燥する。樹脂を次に
２当量のアラニノール（最初の樹脂置換に基づく）及び
DCM中の１当量の酢酸で室温で20時間処理する。樹脂を
濾過する。濾液を凍結乾燥する。残留物を−５℃で30分
間、２％アニソールを含有する液体HFで処理する。真空
でHFを除去したらペプチドを30％アセトニトリルで抽出
し、凍結乾燥する。残留物を調製用HPLC（ダイナマック
スC1821.4×150mmカラム）によってアセトニトリル/0.1
％TFA系を用いて精製する。この方法で得られたペプチ
ドはFAB−MSにより所望の分子イオンピークを与え、そ
して所望のペプチドに従うアミノ酸分析を有していた。
この方法で次の述べられた性質を有するペプチドが作ら
れた。
２当量のアラニノール（最初の樹脂置換に基づく）及び
DCM中の１当量の酢酸で室温で20時間処理する。樹脂を
濾過する。濾液を凍結乾燥する。残留物を−５℃で30分
間、２％アニソールを含有する液体HFで処理する。真空
でHFを除去したらペプチドを30％アセトニトリルで抽出
し、凍結乾燥する。残留物を調製用HPLC（ダイナマック
スC1821.4×150mmカラム）によってアセトニトリル/0.1
％TFA系を用いて精製する。この方法で得られたペプチ
ドはFAB−MSにより所望の分子イオンピークを与え、そ
して所望のペプチドに従うアミノ酸分析を有していた。
この方法で次の述べられた性質を有するペプチドが作ら
れた。
１）SucFEPIPEYL−オール MW 1092.6 FAB−MS（MH）+1094.0 tR 17.53 E2801573 ペプチド含量79.8％ Glx(２) Pro(２) Ile(１) Tyr(１) Phe(１) 2.08 1.01 0.94 0.99 0.98 ２）SucFEPIPEEYChaA−オール MW 1332.7 FAB−MS（MH）+1333.4 tR 20.2分 E2801755 ペプチド含量73％ Glx(３) Pro(２) Ile(１) Tyr(１) Phe(１) 3.04 2.03 0.92 1.00 0.97 Cha(１) 0.95 ３）SucFEPIPEEYL−オール MW 1221.6 FAB−MS（MH）+1222.8 tR 16.83 E2801686 ペプチド含量72.1％ Glx(２) Pro(２) Ile(１) Tyr(１) Phe(１) 3.09 1.98 0.96 0.97 1.00
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６０７ (56)参考文献 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1987）30 （９）Ｐ．1688−1691 Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，（1979）24 Ｐ．621−624 Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，255（23) （1980） Ｐ．11464−11472 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】式 Ｘ−A1−A2−A3−A4−A5−A6−A7−A8−A9−A10−オー
ル 〔式中 Ｘは水素、アセチル基、又はスクシニル基であり、 A1は、結合、Gly−Asp、又はAspであり、 A2は、Phe、Tyr、又はTrpであり、 A3は、Glu、又はAspであり、 A4は、Glu、Pro、又はAlaであり、 A5は、Ile、Leu、Val、又はPheであり、 A6は、Pro、Hyp、NMePgl、又はＤ−Alaであり、 A7は、Glu、Ala、Gln、又はSarであり、 A8は、結合、Glu、Asp、又はAlaであり、 A9は、Tyr−Leu、Tyr−Cha、Leu、Ala−Tyr、Ala−Ph
e、Ala−Cha、Ala−Leu、又はCha−Leuであるか、又はA
10−オールが−オール即ちヒドロキシル基のときこれら
のアミノ酸又はジペプチドの炭素末端側がアルコール誘
導体に還元されていることを示し、 A10−オールは、炭素末端アミノ酸がそのアルコール誘
導体に還元されている、−オール、Gln−オール、Pro−
オール、Ala−オール、Lys−オール、Ｄ−Lys−オー
ル、Glu−オール、Asp−オール、Asn−オール、Asp−Gl
u−オール、Ｄ−Glu−オール、又はＤ−Asp−オールの
還元されたペプチド断片である〕のアルコールペプチド
誘導体。 - 【請求項２】A2がPhe又はTyrである請求項１に記載のア
ルコールペプチド誘導体。 - 【請求項３】A3がGluである請求項１に記載のアルコー
ルペプチド誘導体。 - 【請求項４】A5がIleである請求項１に記載のアルコー
ルペプチド誘導体。 - 【請求項５】A6がProである請求項１に記載のアルコー
ルペプチド誘導体。 - 【請求項６】A7がGlu又はAlaである請求項１に記載のア
ルコールペプチド誘導体。 - 【請求項７】A8がGlu又はAspである請求項１に記載のア
ルコールペプチド誘導体。 - 【請求項８】A9がTyr−Leu、Ala−Tyr、又はAla−Chaで
ある請求項１に記載のアルコールペプチド誘導体。 - 【請求項９】Ｈ−Gly−Asp−Phe−Glu−Glu−Ile−Pro
−Glu−Glu−Tyr−Leu−Gln−オール、 Suc−Phe−Glu−Glu−Ile−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu−
Gln−オール、 Ｈ−Gly−Asp−Phe−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−Asp−A
la−Tyr−Asp−Glu−オール、 Suc−Phe−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu−
Pro−オール、 Suc−Phe−Glu−Glu−Ile−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu−
Gln−オール、 Suc−Phe−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu−
Gln−オール、 Suc−Tyr−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu−Ala−Phe−
Ｄ−Lys−オール、 Suc−Tyr−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu−Ala−Tyr−
Lys−オール、 Suc−Tyr−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu−Ala−Cha−
Lys−オール、 Suc−Tyr−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu−Ala−Cha−
Lys−オール、 Suc−Tyr−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu−Ala−Phe−
Glu−オール、 Suc−Tyr−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu−Ala−Phe−
Gln−オール、又は Suc−Tyr−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu−Ala−Cha−
Asp−オールである請求項１に記載のアルコールペプチ
ド誘導体。 - 【請求項１０】請求項１〜９のいずれか一に記載のアル
コールペプチド誘導体の血液凝固有効量と媒体とを接触
させることからなる媒体中の血液凝固を減少させる方
法。 - 【請求項１１】式 Ｘ−A1−A2−A3−A4−A5−A6−A7−A8−A9−A10−オー
ル 〔式中 Ｘは水素、アセチル基、又はスクシニル基であり、 A1は、結合、Gly−Asp、又はAspであり、 A2は、Phe、Tyr、又はTrpであり、 A3は、Glu、又はAspであり、 A4は、Glu、Pro、又はAlaであり、 A5は、Ile、Leu、Val、又はPheであり、 A6は、Pro、Hyp、NMePgl、又はＤ−Alaであり、 A7は、Glu、Ala、Gln、又はSarであり、 A8は、結合、Glu、Asp、又はAlaであり、 A9は、Tyr−Leu、Tyr−Cha、Leu、Ala−Tyr、Ala−Ph
e、Ala−Cha、Ala−Leu、又はCha−Leuであるか、又はA
10−オールが−オール即ちヒドロキシル基のときこれら
のアミノ酸又はジペプチドの炭素末端側がアルコール誘
導体に還元されていることを示し、 A10−オールは、炭素末端アミノ酸がそのアルコール誘
導体に還元されている、−オール、Gln−オール、Pro−
オール、Ala−オール、Lys−オール、Ｄ−Lys−オー
ル、Glu−オール、Asp−オール、Asn−オール、Asp−Gl
u−オール、Ｄ−Glu−オール、又はＤ−Asp−オールの
還元されたペプチド断片である〕のペプチドアルコール
を製造する方法に於いて、 （ａ）A9アミノ酸に対応する適当に保護されたアミノ酸
を活性化された樹脂支持体に結合させ、 （ｂ）次に、他のαアミノ保護アミノ酸を、カルボキシ
からアミノ末端への順序、即ちA8ないしA1の順序でアミ
ノ保護基を除去することによって暴露させつつ成長して
いるペプチド鎖の末端アミノ末端に結合させ、 そして（ｃ）最後に樹脂結合ペプチドをシクロロメタン
中の約２当量のA10−オールに対応するカルボキシ末端
アミノアルコール及び約１当量の酢酸で処理してペプチ
ドを樹脂から解放し、そして同時にカルボキシ末端ペプ
チドアルコールをペプチドに結合させ、このようにして
所望のペプチドアルコール誘導体を生じることからなる
方法。
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|---|---|---|---|
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| US192,409 | 1988-05-10 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JP2916164B2 true JP2916164B2 (ja) | 1999-07-05 |
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ID=22709524
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1115900A Expired - Fee Related JP2916164B2 (ja) | 1988-05-10 | 1989-05-09 | 抗凝固剤ペプチドアルコール類 |
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|---|---|
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| JP (1) | JP2916164B2 (ja) |
| KR (1) | KR0131378B1 (ja) |
| CN (1) | CN1041157A (ja) |
| AT (1) | ATE108801T1 (ja) |
| AU (1) | AU626070B2 (ja) |
| CA (1) | CA1341354C (ja) |
| DE (1) | DE68916850T2 (ja) |
| DK (1) | DK226889A (ja) |
| ES (1) | ES2060689T3 (ja) |
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| HU (1) | HU202556B (ja) |
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| US5196404B1 (en) * | 1989-08-18 | 1996-09-10 | Biogen Inc | Inhibitors of thrombin |
| US5240913A (en) * | 1989-08-18 | 1993-08-31 | Biogen, Inc. | Inhibitors of thrombin |
| US6060451A (en) * | 1990-06-15 | 2000-05-09 | The National Research Council Of Canada | Thrombin inhibitors based on the amino acid sequence of hirudin |
| AU640502B2 (en) * | 1990-07-24 | 1993-08-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Analogs of hirudin having antiplatelet activity |
| WO1992001710A1 (en) * | 1990-07-24 | 1992-02-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Anticoagulant peptides |
| US5574012A (en) * | 1990-07-24 | 1996-11-12 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Analogs of hirudin having anti-platelet activity |
| US5242810A (en) * | 1990-12-07 | 1993-09-07 | Biogen, Inc. | Bifunctional inhibitors of thrombin and platelet activation |
| CN1124964A (zh) * | 1993-06-11 | 1996-06-19 | 默里尔药物公司 | 三功能抗凝血酶和抗血小板的肽 |
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| US6057314A (en) * | 1995-12-21 | 2000-05-02 | Biochem Pharma Inc. | Low molecular weight bicyclic thrombin inhibitors |
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| DE3438296A1 (de) * | 1984-04-18 | 1985-11-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue polypeptide mit blutgerinnungshemmender wirkung, verfahren zu deren herstellung bzw. gewinnung, deren verwendung und diese enthaltende mittel |
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| ZA883444B (ja) * | 1987-05-21 | 1988-11-16 |
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- 1989-05-09 FI FI892222A patent/FI892222A/fi not_active Application Discontinuation
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- 1989-05-09 HU HU892276A patent/HU202556B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-05-09 DK DK226889A patent/DK226889A/da not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２５５（２３）（１９８０） Ｐ．１１４６４−１１４７２ |
| Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８７）３０（９）Ｐ．１６８８−１６９１ |
| Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，（１９７９）２４ Ｐ．６２１−６２４ |
Also Published As
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