JP2899391B2 - 抗凝固ペプチド - Google Patents
抗凝固ペプチドInfo
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- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
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- C07K14/815—Protease inhibitors from leeches, e.g. hirudin, eglin
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な抗凝固ペプチドに関し、そしてそれ自
体抗凝固剤の開発に貴重な試薬に関する。
体抗凝固剤の開発に貴重な試薬に関する。
抗凝固剤は、薬理学的処理、例えば急性の深部静脈血
栓、肺塞栓症、急性の四肢の動脈塞栓症、心筋梗塞、及
び伝染性静脈内凝固の治療に有用である。抗凝固剤の予
防的な投与は、リウマチ性又は動脈硬化性の心臓病を有
する患者の塞栓症の再発の防止及び手術によるある種の
血栓塞栓合併症の防止をすると信じられている。抗凝固
剤の投与は又冠状動脈及び脳血管病の治療に有用である
ことが示されている。静脈血栓、特に心臓筋肉及び脳に
供給している動脈中のものは死亡の主要な原因である。
栓、肺塞栓症、急性の四肢の動脈塞栓症、心筋梗塞、及
び伝染性静脈内凝固の治療に有用である。抗凝固剤の予
防的な投与は、リウマチ性又は動脈硬化性の心臓病を有
する患者の塞栓症の再発の防止及び手術によるある種の
血栓塞栓合併症の防止をすると信じられている。抗凝固
剤の投与は又冠状動脈及び脳血管病の治療に有用である
ことが示されている。静脈血栓、特に心臓筋肉及び脳に
供給している動脈中のものは死亡の主要な原因である。
ヒルディン（Hirudin）は、蛭の唾液腺から単離され
た65残基のポリペプチドである、それはトロンビンに特
異的な阻害剤である抗凝固剤である。これは非常に強力
であるが蛭抽出物から単離されたヒルディンの臨床的な
使用は、限られた量、高価であること、及びこの寸法の
あらゆる外来の蛋白質の投与に続いて一般的におきるア
レルギー反応のために出来そうもないことである。
た65残基のポリペプチドである、それはトロンビンに特
異的な阻害剤である抗凝固剤である。これは非常に強力
であるが蛭抽出物から単離されたヒルディンの臨床的な
使用は、限られた量、高価であること、及びこの寸法の
あらゆる外来の蛋白質の投与に続いて一般的におきるア
レルギー反応のために出来そうもないことである。
最初に本発明者は、抗凝固活性に対し少なくとも部分
的に寄与しているヒルディンの特異的な領域を発見し
た。この領域（ヒルディンのアミノ酸残基55〜65）は化
学的に合成され、トロンビンの認識場所に結合するよう
に見えるが、その認識場所は酵素開裂場所とは空間的に
分離されている。この合成ペプチドの結合は、フィブリ
ンの生産及び凝塊形成に必要であるトロンビンを認識す
る場所に、フィブリノーゲンが結合することを競争的に
防止するので、抗凝固剤として医薬としての価値を有す
る可能性がある。
的に寄与しているヒルディンの特異的な領域を発見し
た。この領域（ヒルディンのアミノ酸残基55〜65）は化
学的に合成され、トロンビンの認識場所に結合するよう
に見えるが、その認識場所は酵素開裂場所とは空間的に
分離されている。この合成ペプチドの結合は、フィブリ
ンの生産及び凝塊形成に必要であるトロンビンを認識す
る場所に、フィブリノーゲンが結合することを競争的に
防止するので、抗凝固剤として医薬としての価値を有す
る可能性がある。
本発明者は更に基本配列から単一のアミノ酸が欠失し
ているこのペプチドの誘導体を製造した。特定していう
と、この一連のアミノ酸欠失は全体としてみると位置的
及び組成的にペプチドの配列依存性の程度を定義するも
のであり、割合の範囲の広がった医薬設計の基礎を提供
する。この種のペプチド類自体の多くは親ペプチドの性
質を有しており、従って化学的に興味がもたれ抗凝固剤
治療の上で有意義なものとして役立つ。
ているこのペプチドの誘導体を製造した。特定していう
と、この一連のアミノ酸欠失は全体としてみると位置的
及び組成的にペプチドの配列依存性の程度を定義するも
のであり、割合の範囲の広がった医薬設計の基礎を提供
する。この種のペプチド類自体の多くは親ペプチドの性
質を有しており、従って化学的に興味がもたれ抗凝固剤
治療の上で有意義なものとして役立つ。
Suc−Tyr−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu−Ala−Cha−Ｄ−G
lu OH、 Ｈ−Gly−Asp−Phe−Glu−Glu−Ile−Glu−Glu−Tyr−L
eu−Gln−ON、 Suc−Tyr−Glu−Pro−Tiq−Glu−Glu−Ala−Cha−Ｄ−G
lu−OH、 Suc−Tyr−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu−Ala−Gln−
NH2、 Suc−Tyr−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−Ala−Cha−Asn−
OH、 Suc−Tyr−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu−Ala−Asn−
OH、 Mal−Tyr−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu−Ala−Cha−Ｄ−G
lu−OH、 Suc−Nap−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu−Ala−Cha−Ｄ−G
lu−OH、 Suc−Tyr−Glu−Ile−Pro−Glu−Glu−Ala−Cha−Ｄ−G
lu−OH、 Suc−Tyr−Glu−Pro−Pro−Glu−Glu−Ala−Cha−Ｄ−G
lu−OH、 Suc−Tyr−Glu−Pro−Ile−Glu−Glu−Ala−Cha−Ｄ−G
lu−OH、 Suc−Tyr−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−Ala−Cha−Ｄ−G
lu−OH、 Suc−Tyr−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu−Ala−Ｄ−G
lu−OH、 Suc−Tyr−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu−Ala−Gln−
OH、及び Suc−Phe−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu−Ala−Gln−
NH2からなる群から選択されるペプチド誘導体は有用な
抗凝固剤である。
lu OH、 Ｈ−Gly−Asp−Phe−Glu−Glu−Ile−Glu−Glu−Tyr−L
eu−Gln−ON、 Suc−Tyr−Glu−Pro−Tiq−Glu−Glu−Ala−Cha−Ｄ−G
lu−OH、 Suc−Tyr−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu−Ala−Gln−
NH2、 Suc−Tyr−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−Ala−Cha−Asn−
OH、 Suc−Tyr−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu−Ala−Asn−
OH、 Mal−Tyr−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu−Ala−Cha−Ｄ−G
lu−OH、 Suc−Nap−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu−Ala−Cha−Ｄ−G
lu−OH、 Suc−Tyr−Glu−Ile−Pro−Glu−Glu−Ala−Cha−Ｄ−G
lu−OH、 Suc−Tyr−Glu−Pro−Pro−Glu−Glu−Ala−Cha−Ｄ−G
lu−OH、 Suc−Tyr−Glu−Pro−Ile−Glu−Glu−Ala−Cha−Ｄ−G
lu−OH、 Suc−Tyr−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−Ala−Cha−Ｄ−G
lu−OH、 Suc−Tyr−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu−Ala−Ｄ−G
lu−OH、 Suc−Tyr−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu−Ala−Gln−
OH、及び Suc−Phe−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu−Ala−Gln−
NH2からなる群から選択されるペプチド誘導体は有用な
抗凝固剤である。
次の一般的な（１）アミノ酸及びそれらの３文字コー
ド、（２）修飾された及び普通でないアミノ酸、（３）
末端アミノ酸及びカルボキシ置換基がこの明細者を通じ
て使用される。
ド、（２）修飾された及び普通でないアミノ酸、（３）
末端アミノ酸及びカルボキシ置換基がこの明細者を通じ
て使用される。
（１）アミノ酸と３文字コード （２）修飾された及び普通でないアミノ酸 Aba−α−アミノ−ｎ−酪酸、 pClPhe−パラクロロフェニルアラニン、 Cha−シクロヘキシルアラニン、 Chg−シクロヘキシルグリシン、 Hyp−ヒドロキシプロリン Ｉ−Tyr−３−ヨードチロシン、５−ヨードチロシン、
3,5−ジヨードチロシン、 γMeGlu−Ｄ−グルタミン酸γメチルエステル、 NMePhe−Ｎ−メチルフェニルアラニン、 NMePgl−Ｎ−メチルフェニルグリシン、 Npa−β−（ナフチル）アラニン、 3,4−ジヒドロPro−3,4−ジヒドロプロリン pNO2Phe−パラニトロフェニルアラニン、 Nle−ノルロイシン Orn−オルニチン Pip−ピペコレート Pba−ｐ−アミノフェニル酪酸、 pSubPhe−パラ置換フェニルアラニン Pgl−フェニルグリシン Sar−サルコシン（Ｎ−メチルグリシン） SubPhe−オルソ、メタ、又はパラ、モノ−又はジ−置換
フェニルアラニン、 Tha−β−（２−チエニル）−アラニン、 Tiq−テトラヒドロイソキノリン３−カルボキシレー
ト、 （３）アミノ酸カルボキシ末端酸置換基 Ac−アセチル Azt−アゼチジン−２−カルボキシレート Cin−シンナモイル 3,4−ジヒドロCin−3,4−ジヒドロシナモイル Glt−グルタリル Mal−マレイル Oac−８−アミノオクタン酸、 Oct−ｎ−オクチル、 Suc−サクシニル、 Glt−グルタリル、 Tfa−トリフルオロアセチル、 ＃−Ｃ末端アミド。
3,5−ジヨードチロシン、 γMeGlu−Ｄ−グルタミン酸γメチルエステル、 NMePhe−Ｎ−メチルフェニルアラニン、 NMePgl−Ｎ−メチルフェニルグリシン、 Npa−β−（ナフチル）アラニン、 3,4−ジヒドロPro−3,4−ジヒドロプロリン pNO2Phe−パラニトロフェニルアラニン、 Nle−ノルロイシン Orn−オルニチン Pip−ピペコレート Pba−ｐ−アミノフェニル酪酸、 pSubPhe−パラ置換フェニルアラニン Pgl−フェニルグリシン Sar−サルコシン（Ｎ−メチルグリシン） SubPhe−オルソ、メタ、又はパラ、モノ−又はジ−置換
フェニルアラニン、 Tha−β−（２−チエニル）−アラニン、 Tiq−テトラヒドロイソキノリン３−カルボキシレー
ト、 （３）アミノ酸カルボキシ末端酸置換基 Ac−アセチル Azt−アゼチジン−２−カルボキシレート Cin−シンナモイル 3,4−ジヒドロCin−3,4−ジヒドロシナモイル Glt−グルタリル Mal−マレイル Oac−８−アミノオクタン酸、 Oct−ｎ−オクチル、 Suc−サクシニル、 Glt−グルタリル、 Tfa−トリフルオロアセチル、 ＃−Ｃ末端アミド。
次のものは既知のヒルディンの天然のアミノ酸配列変
化形の配列である。
化形の配列である。
ヒルディンのアミノ酸配列変化 発明の定義： グリシンを例外として天然のアミノ酸は不斉炭素原子
を含有する。他に特定的に示されていない限り、本明細
書で述べられる光学活性アミノ酸はＬ−立体配置であ
る。例えば、A1又はA10基の任意のアミノ酸はＤ−又は
Ｌ−立体配置であり得る。慣例にしたがって本明細書で
記載されるペプチドの構造はアミノ末端が鎖の左側、カ
ルボキシ末端が鎖の右側であるように記載される。
を含有する。他に特定的に示されていない限り、本明細
書で述べられる光学活性アミノ酸はＬ−立体配置であ
る。例えば、A1又はA10基の任意のアミノ酸はＤ−又は
Ｌ−立体配置であり得る。慣例にしたがって本明細書で
記載されるペプチドの構造はアミノ末端が鎖の左側、カ
ルボキシ末端が鎖の右側であるように記載される。
アルキル基及びアルコキシ基のアルキル部分は直鎖、
分枝鎖、又は環状のアルキル基を含むものとし、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、第二ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘ
キシル、シクロヘキシル及びシクロペンチルメチル、ヘ
プチル、オクチル（Oct）、８−アミノオクタン酸（Oa
c）である。２〜10個の炭素原子のアシル基は、直鎖、
分枝鎖、環状、飽和及び不飽和の、基当たり１〜２個の
カルボニル基を有するアシル基を含むものとし、例え
ば、アセチル（Ac）、アセチジン−２−カルボキシレー
ト（Azt），ベンゾイル、サクシニル、シナモイル（Ci
n）、DhCin、マレイル（Mal）、及びグルタリル（Glt）
である。アルキル及びアシル置換基の両方ともハロゲン
置換基を含有するものを含むものとし、ハロゲン基はフ
ルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード基、例えばトリフル
オロアセチル（Tfa）である。
分枝鎖、又は環状のアルキル基を含むものとし、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、第二ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘ
キシル、シクロヘキシル及びシクロペンチルメチル、ヘ
プチル、オクチル（Oct）、８−アミノオクタン酸（Oa
c）である。２〜10個の炭素原子のアシル基は、直鎖、
分枝鎖、環状、飽和及び不飽和の、基当たり１〜２個の
カルボニル基を有するアシル基を含むものとし、例え
ば、アセチル（Ac）、アセチジン−２−カルボキシレー
ト（Azt），ベンゾイル、サクシニル、シナモイル（Ci
n）、DhCin、マレイル（Mal）、及びグルタリル（Glt）
である。アルキル及びアシル置換基の両方ともハロゲン
置換基を含有するものを含むものとし、ハロゲン基はフ
ルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード基、例えばトリフル
オロアセチル（Tfa）である。
「任意のアミノ酸」という用語は本明細書ではアミノ
置換基を有する任意のカルボン酸を含むものとは意図せ
ず、ポリペプチド誘導体の技術の当業者に一般的に使用
されるものとして使用され、天然のアミノ酸並びに他の
「非蛋白」α−アミノ酸であって、天然のペプチドの合
成類似体を製造するときにペプチド化学技術で一般的に
使用されるものである。天然のアミノ酸はＬ−アミノ酸
のグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシ
ン、セリン、メチオニン、スレオニン、フェニルアラニ
ン、チロシン、トリプトファン、システイン、プロリ
ン、ヒスチジン、アスパラギン酸、アスパラギン、グル
タミン酸、グルタミン、アルギニン、オルニチン、及び
リジンである。またＤ−アミノ酸（Ｄ−異性体）のＤ−
アラニン、Ｄ−バリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシ
ン、Ｄ−セリン、Ｄ−メチオニン、Ｄ−スレオニン、Ｄ
−フェニルアラニン、Ｄ−チロシン、Ｄ−トリプトファ
ン、Ｄ−システイン、Ｄ−プロリン、Ｄ−ヒスチジン、
Ｄ−アスパラギン酸、Ｄ−アスパラギン、Ｄ−グルタミ
ン酸、Ｄ−グルタミン、Ｄ−アルギニンも“任意のアミ
ノ酸”に含まれる。又含まれる「非蛋白」α−アミノ酸
の例は、ノルロイシン、ノルバリン、アロイソロイシ
ン、ホモアルギニン、チアプロリン、ジヒドロプロリ
ン、ヒドロキシプロリン（Hyp）、ホモセリン、シクロ
ヘキシルグリシン（Chg）、α−アミノ−ｎ−酪酸（Ab
a）、シクロヘキシルアラニン（Cha）、アミノフェニル
酪酸（Pba）、オルソ、メタ、又はパラ位置でモノ又は
ジ置換されているフェニルアラニン、例えばパラ置換フ
ェニルアラニン（pSubPhe）及びパラクロロフェニルア
ラニン及びパラニトロフェニルアラニン（pNPhe）又は
次の：（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、ハ
ロゲン、又はニトロ基：の一又は二個でフェニルの置換
場所が置換されているもの；又はメチレンジオキシ基で
置換されたもの；β−２−及び３−チエニルアラニン、
β−２−及び３−フラニルアラニン、β−２−,3−，及
び４−ピリジルアラニン、β−（ベンゾチエニル−２−
及び３−イル）アラニン、β−（１−及び２−ナフチ
ル）−アラニン（Npa）；セリン、スレオニン、又はチ
ロシンのＯ−アルキル化誘導体、グルタミン酸とアスパ
ラギン酸のメチルエステル、Ｓ−アルキル化システイ
ン、チロシンのＯ−サルフェートエステル、３−ヨード
チロシン、５−ヨードチロシン、3,5−ジヨードチロシ
ン等のハロゲン化チロシンである。
置換基を有する任意のカルボン酸を含むものとは意図せ
ず、ポリペプチド誘導体の技術の当業者に一般的に使用
されるものとして使用され、天然のアミノ酸並びに他の
「非蛋白」α−アミノ酸であって、天然のペプチドの合
成類似体を製造するときにペプチド化学技術で一般的に
使用されるものである。天然のアミノ酸はＬ−アミノ酸
のグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシ
ン、セリン、メチオニン、スレオニン、フェニルアラニ
ン、チロシン、トリプトファン、システイン、プロリ
ン、ヒスチジン、アスパラギン酸、アスパラギン、グル
タミン酸、グルタミン、アルギニン、オルニチン、及び
リジンである。またＤ−アミノ酸（Ｄ−異性体）のＤ−
アラニン、Ｄ−バリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシ
ン、Ｄ−セリン、Ｄ−メチオニン、Ｄ−スレオニン、Ｄ
−フェニルアラニン、Ｄ−チロシン、Ｄ−トリプトファ
ン、Ｄ−システイン、Ｄ−プロリン、Ｄ−ヒスチジン、
Ｄ−アスパラギン酸、Ｄ−アスパラギン、Ｄ−グルタミ
ン酸、Ｄ−グルタミン、Ｄ−アルギニンも“任意のアミ
ノ酸”に含まれる。又含まれる「非蛋白」α−アミノ酸
の例は、ノルロイシン、ノルバリン、アロイソロイシ
ン、ホモアルギニン、チアプロリン、ジヒドロプロリ
ン、ヒドロキシプロリン（Hyp）、ホモセリン、シクロ
ヘキシルグリシン（Chg）、α−アミノ−ｎ−酪酸（Ab
a）、シクロヘキシルアラニン（Cha）、アミノフェニル
酪酸（Pba）、オルソ、メタ、又はパラ位置でモノ又は
ジ置換されているフェニルアラニン、例えばパラ置換フ
ェニルアラニン（pSubPhe）及びパラクロロフェニルア
ラニン及びパラニトロフェニルアラニン（pNPhe）又は
次の：（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、ハ
ロゲン、又はニトロ基：の一又は二個でフェニルの置換
場所が置換されているもの；又はメチレンジオキシ基で
置換されたもの；β−２−及び３−チエニルアラニン、
β−２−及び３−フラニルアラニン、β−２−,3−，及
び４−ピリジルアラニン、β−（ベンゾチエニル−２−
及び３−イル）アラニン、β−（１−及び２−ナフチ
ル）−アラニン（Npa）；セリン、スレオニン、又はチ
ロシンのＯ−アルキル化誘導体、グルタミン酸とアスパ
ラギン酸のメチルエステル、Ｓ−アルキル化システイ
ン、チロシンのＯ−サルフェートエステル、３−ヨード
チロシン、５−ヨードチロシン、3,5−ジヨードチロシ
ン等のハロゲン化チロシンである。
ヒルディンの配列又はその天然の変化形とうい表現
は、天然にヒルディンにおいて見出されるアミノ酸配列
が適用されることを意図している。
は、天然にヒルディンにおいて見出されるアミノ酸配列
が適用されることを意図している。
その一部という用語はヒルディン及びその変化形に対
して使用されるときは、ヒルディン又はおその変化形の
配列からの少なくとも４個のアミノ酸の連続領域を含む
ことを意味する。
して使用されるときは、ヒルディン又はおその変化形の
配列からの少なくとも４個のアミノ酸の連続領域を含む
ことを意味する。
「親油性のアミノ酸」という用語には、Tyr、Phe、Le
u、Met、Nle、Ile、Val、及びProが含まれる。更にイミ
ノ酸という用語は全てのＮ−アルキルアミノ酸を含むこ
とを意味する。イミノ酸の例にはＮ−メチルフェニルア
ラニン（NMePhe）、Ｎ−メチルフェニルグリシン（NMeP
gl）、2,4−ジヒドロプロリン（3,4−dihydroPro）、ｐ
−アミノフェニル酪酸（Pba）、サルコシン（Sar）、プ
ロリン（Pro）、ピペコリン（Pip）が挙げられる。
u、Met、Nle、Ile、Val、及びProが含まれる。更にイミ
ノ酸という用語は全てのＮ−アルキルアミノ酸を含むこ
とを意味する。イミノ酸の例にはＮ−メチルフェニルア
ラニン（NMePhe）、Ｎ−メチルフェニルグリシン（NMeP
gl）、2,4−ジヒドロプロリン（3,4−dihydroPro）、ｐ
−アミノフェニル酪酸（Pba）、サルコシン（Sar）、プ
ロリン（Pro）、ピペコリン（Pip）が挙げられる。
任意のアミノ酸の１〜11個の残基を含有するペプチド
という表現は、アミノ酸又はコアアミノ酸（A2−A9）の
カルボキシ末端の何れかへ、アミノ酸を付加すること
が、その固有の活性を有するコア構造を包含することを
意味する。
という表現は、アミノ酸又はコアアミノ酸（A2−A9）の
カルボキシ末端の何れかへ、アミノ酸を付加すること
が、その固有の活性を有するコア構造を包含することを
意味する。
式１のポリペプチドは任意の無毒性の有機又は無機酸
と製薬上受け入れられる塩を形成できる。適当な塩を形
成する無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐
酸、及び酸金属塩、例えばオルト燐酸一水素ナトリウム
及び硫酸水素カリウムが含まれる。適当な塩を形成する
有機酸の例にはモノ、ジ及びトリカルボン酸が含まれ
る。そのような酸の例には、例えば酢酸、グリコール
酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル
酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香
酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリ
チル酸、２−フェノキシ安息香酸及びスルホン酸、例え
ばメタンスルホン酸及び２−ヒドロキシエタンスルホン
酸が含まれる。カルボキシ末端アミノ酸の塩には任意の
適当な無機又は有機塩基と形成される無毒のカルボン酸
塩が含まれる。例示すればこれらの塩にはアルカリ金
属、例えばナトリウム及びカリウムとのもの、アルカリ
土類金属、例えばカルシウム、及びマグネシウムとのも
の、IIIA族のアルミニウムを含めた軽金属とのもの、及
び有機第一級、第二級及び第三級アミン、例えばトリエ
チルアミンを含めたトリアルキルアミン、プロカイン、
ジベンジルアミン、１−エタナミン、N,N′−ジベンジ
ルエチレンジアミン、ジヒドロアビエチルアミン、Ｎ−
（低級）アルキルピペリジン、及び任意の他の適当なア
ミンが含まれる。
と製薬上受け入れられる塩を形成できる。適当な塩を形
成する無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐
酸、及び酸金属塩、例えばオルト燐酸一水素ナトリウム
及び硫酸水素カリウムが含まれる。適当な塩を形成する
有機酸の例にはモノ、ジ及びトリカルボン酸が含まれ
る。そのような酸の例には、例えば酢酸、グリコール
酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル
酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香
酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリ
チル酸、２−フェノキシ安息香酸及びスルホン酸、例え
ばメタンスルホン酸及び２−ヒドロキシエタンスルホン
酸が含まれる。カルボキシ末端アミノ酸の塩には任意の
適当な無機又は有機塩基と形成される無毒のカルボン酸
塩が含まれる。例示すればこれらの塩にはアルカリ金
属、例えばナトリウム及びカリウムとのもの、アルカリ
土類金属、例えばカルシウム、及びマグネシウムとのも
の、IIIA族のアルミニウムを含めた軽金属とのもの、及
び有機第一級、第二級及び第三級アミン、例えばトリエ
チルアミンを含めたトリアルキルアミン、プロカイン、
ジベンジルアミン、１−エタナミン、N,N′−ジベンジ
ルエチレンジアミン、ジヒドロアビエチルアミン、Ｎ−
（低級）アルキルピペリジン、及び任意の他の適当なア
ミンが含まれる。
化合物の任意の一般基がそうであるようにある基が好
ましい。本発明者は式１のペプチド誘導体であって Ｘが水素、アセチル、又はサクシニルであるものが好ま
しいと考える。また、 A1が結合又はヒルディンの配列又はその天然の変更形で
１〜54個のアミノ酸を含むもの、又はその部分領域、又
は結合であり、 A2が、結合、Tyr、Trp、Glu、His、Leu、Phe、Ｄ−Ph
e、SubPhe、pChloroPhe、NMePhe、Tha、3,4−dihidroCi
n、Cin、Nap、β−（２−及び３−チエニル）アラニ
ン、β−（２−及び３−フラニル）アラニン、β−（２
−,3−，及び４−ピリジル）アラニン、β−（ベンゾチ
エニル−２−及び３−イル）アラニン、β−（１−及び
２−ナフチル）−アラニンであり、 A3が結合、Glu、Alaであり、 A4が結合、Glu、Asp、Pro、Ala、Azt、Pipイミノ酸又は
Ｄ−アミノ酸であり、 A5が結合、Ile、Leuであり、 A6が結合、Pro、Sar、Ｄ−Ala、Hyp又はNMePglであり、 A7が結合、Glu、Gln、Asp又はAlaであり、 A8が結合、Glu、Asp又はAlaであり、 A9が結合、Ala、Pro、Cha、又はジペプチドAla−Tyr、T
yr−Leu、Ala−Phe、Tyr−Tyr、Ala−Leu、Tyr−Ala、G
lu−Leu、Ｄ−Tyr−Leu、Leu−Phe、Sar−Cha、Pro−Ch
a、Cha−Leu、Ala−Cha、Tyr−Chaであり、 A10が結合、又はγMeGlu、Glu、Ｄ−Glu、Asn、Ｄ−As
n、Asn−オール、Pro、Gln、Ala、Lys、Ｄ−Lys、Asp、
Orn、Asp、Alaであり、 Ｙが、OH、（C1〜C8）アルコキシ、アミノ、モノ又はジ
（C1〜C4）アルキル置換アミノ、又はアルコール末端残
基であり、A3からA9の少なくとも一つの位置は結合であ
る。
ましい。本発明者は式１のペプチド誘導体であって Ｘが水素、アセチル、又はサクシニルであるものが好ま
しいと考える。また、 A1が結合又はヒルディンの配列又はその天然の変更形で
１〜54個のアミノ酸を含むもの、又はその部分領域、又
は結合であり、 A2が、結合、Tyr、Trp、Glu、His、Leu、Phe、Ｄ−Ph
e、SubPhe、pChloroPhe、NMePhe、Tha、3,4−dihidroCi
n、Cin、Nap、β−（２−及び３−チエニル）アラニ
ン、β−（２−及び３−フラニル）アラニン、β−（２
−,3−，及び４−ピリジル）アラニン、β−（ベンゾチ
エニル−２−及び３−イル）アラニン、β−（１−及び
２−ナフチル）−アラニンであり、 A3が結合、Glu、Alaであり、 A4が結合、Glu、Asp、Pro、Ala、Azt、Pipイミノ酸又は
Ｄ−アミノ酸であり、 A5が結合、Ile、Leuであり、 A6が結合、Pro、Sar、Ｄ−Ala、Hyp又はNMePglであり、 A7が結合、Glu、Gln、Asp又はAlaであり、 A8が結合、Glu、Asp又はAlaであり、 A9が結合、Ala、Pro、Cha、又はジペプチドAla−Tyr、T
yr−Leu、Ala−Phe、Tyr−Tyr、Ala−Leu、Tyr−Ala、G
lu−Leu、Ｄ−Tyr−Leu、Leu−Phe、Sar−Cha、Pro−Ch
a、Cha−Leu、Ala−Cha、Tyr−Chaであり、 A10が結合、又はγMeGlu、Glu、Ｄ−Glu、Asn、Ｄ−As
n、Asn−オール、Pro、Gln、Ala、Lys、Ｄ−Lys、Asp、
Orn、Asp、Alaであり、 Ｙが、OH、（C1〜C8）アルコキシ、アミノ、モノ又はジ
（C1〜C4）アルキル置換アミノ、又はアルコール末端残
基であり、A3からA9の少なくとも一つの位置は結合であ
る。
特に好ましいのは、式１のペプチド誘導体であって ＸがSuc、Mal、 A1が結合、 A2がTyr、Phe、Nap、 A3がGlu、又は結合、 A4がGlu、Pro、Tiq又は結合、 A5がIle、又は結合、 A6がPro、又は結合、 A7がGlu、又は結合、 A8がGlu、又は結合、 A9がAla−Cha、Tyr−Leu、Ala、Cha、 A10がGln、Ｄ−Glu、Asn、Ｄ−Asn、そして ＹがOH、NH2であり、A3からA8の少なくとも一つの位置
は結合であるものである。
は結合であるものである。
合成： 本発明のペプチドは当業者に容易に知られ得る種々の
手順で製造できる。そのような手順には固相連続及びブ
ロック合成、遺伝子クローニング及びこれらの技術の組
み合わせが含まれる。固相連続手順は自動化されたペプ
チド合成機の使用によるなど確立された自動方法を用い
て実施できる。この手順に於いてペプチドは最後から二
番目のＣ−末端保護アミノ酸から始め樹脂上で構築され
る。使用される樹脂支持体は、慣用的にこの技術でポリ
ペプチドの固相合成に用いられる任意の適当な樹脂であ
り得、好ましくは0.5〜約３％のジビニルベンゼンで架
橋されているポリスチレンで、クロロメチル化又はヒド
ロキシメチル化のいずれかがされていて、最初に導入さ
れるαアミノ保護アミノ酸とエステル形成の場所が与え
られているものである。連続の結合が完了した後にBoc
保護基がその場所に残されるか又は除去され、そしてＮ
−末端アミノ基がアシル化される。樹脂から保護フラグ
メントを置き換えることは適当なアミノアルコールを用
いて達成できた。
手順で製造できる。そのような手順には固相連続及びブ
ロック合成、遺伝子クローニング及びこれらの技術の組
み合わせが含まれる。固相連続手順は自動化されたペプ
チド合成機の使用によるなど確立された自動方法を用い
て実施できる。この手順に於いてペプチドは最後から二
番目のＣ−末端保護アミノ酸から始め樹脂上で構築され
る。使用される樹脂支持体は、慣用的にこの技術でポリ
ペプチドの固相合成に用いられる任意の適当な樹脂であ
り得、好ましくは0.5〜約３％のジビニルベンゼンで架
橋されているポリスチレンで、クロロメチル化又はヒド
ロキシメチル化のいずれかがされていて、最初に導入さ
れるαアミノ保護アミノ酸とエステル形成の場所が与え
られているものである。連続の結合が完了した後にBoc
保護基がその場所に残されるか又は除去され、そしてＮ
−末端アミノ基がアシル化される。樹脂から保護フラグ
メントを置き換えることは適当なアミノアルコールを用
いて達成できた。
ヒドロキシメチル樹脂の例はボダンスキー等、Chem.1
nd.（London）38,1597−98（1966）に記載されている。
クロロメチル化樹脂はバイオラドラボラトリー、カリフ
ォルニア州、リッチモンドから市販されており、そのよ
うな樹脂の製造はスチュワート等、「固相ペプチド合
成」（フリーマンアンドカンパニー、サンフランシスコ
1969）１章、１〜６頁に記載されている。保護されたア
ミノ酸はギシン、Helv.Chem.Acta,56,1476（1973）の手
順によって樹脂に結合できる。多くの樹脂結合保護アミ
ノ酸が市販されている。例としてカルボキシ末端がThr
残基である本発明のポリペプチドを製造するには、第三
級ブチルオキシカルボニル（Boc）保護Thrであって、ベ
ンジル化されたヒドロキシメチル化されたフェニルアセ
タミドメチル（PAM）樹脂に結合されたものを使用出来
る。
nd.（London）38,1597−98（1966）に記載されている。
クロロメチル化樹脂はバイオラドラボラトリー、カリフ
ォルニア州、リッチモンドから市販されており、そのよ
うな樹脂の製造はスチュワート等、「固相ペプチド合
成」（フリーマンアンドカンパニー、サンフランシスコ
1969）１章、１〜６頁に記載されている。保護されたア
ミノ酸はギシン、Helv.Chem.Acta,56,1476（1973）の手
順によって樹脂に結合できる。多くの樹脂結合保護アミ
ノ酸が市販されている。例としてカルボキシ末端がThr
残基である本発明のポリペプチドを製造するには、第三
級ブチルオキシカルボニル（Boc）保護Thrであって、ベ
ンジル化されたヒドロキシメチル化されたフェニルアセ
タミドメチル（PAM）樹脂に結合されたものを使用出来
る。
α−アミノ保護アミノ酸を樹脂支持体に結合した後に
保護基を任意の適当な手順、例えば塩化メチレン中のト
リフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸のみ、又はジオキサ
ン中のHClを使用することによって除去される。脱保護
は０℃から室温の間の温度で実施される。特定のα−ア
ミノ保護基の除去のための他の標準の開裂試薬及び条件
を使用できる。α−アミノ保護基の除去の後、他のアミ
ノ保護アミノ酸を所望の順序で段階的に結合する。別の
方法として複数のアミノ酸基を樹脂支持アミノ酸配列と
結合する前に溶液方法で結合することが出来る。
保護基を任意の適当な手順、例えば塩化メチレン中のト
リフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸のみ、又はジオキサ
ン中のHClを使用することによって除去される。脱保護
は０℃から室温の間の温度で実施される。特定のα−ア
ミノ保護基の除去のための他の標準の開裂試薬及び条件
を使用できる。α−アミノ保護基の除去の後、他のアミ
ノ保護アミノ酸を所望の順序で段階的に結合する。別の
方法として複数のアミノ酸基を樹脂支持アミノ酸配列と
結合する前に溶液方法で結合することが出来る。
ポリペプチド配列に導入される各アミノ酸とともに使
用するアミノ保護基は、任意のこの技術で知られた保護
基であり得る。α−アミノ保護基の類の内、考慮に入れ
られているものは（１）アシル型保護基、例えばホルミ
ル、トリフルオロアセチル、フタリル、トルエンスルホ
ニル（tosyl）、ベンゼンスルホニル、ニトロフェニル
スルフェニル、トリチルスルフェニル、ｏ−ニトロフェ
ノキシアセチル及びα−クロロブチリル、（２）芳香族
ウレタン型保護基、例えばベンジロキシカルボニル及び
置換ベンジロキシカルボニル、例えばｐ−クロロベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル−カルボニ
ル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリ
ル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチ
ル−3,5−ジメトキシベンジロキシカルボニル及びベン
ズヒドロキシカルボニル、（３）脂肪族ウレタン保護
基、例えば第三ブチルオキシカルボニル（Boc）、ジイ
ソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル及びアリロキシカルボニ
ル、（４）シクロアルキルウレタン型保護基、例えばシ
クロペンチロキシカルボニル、アダマンチロキシカルボ
ニル及びシクロヘキロキシカルボニル、（５）チオウレ
タン型保護基、例えばフェニルチオカルボニル、（６）
アルキル型保護基、例えばトリフェニルメチル（トリチ
ル）及びベンジル、及び（７）トリアルキルシラン基、
例えばトリメチルシランである。好ましいα−アミノ保
護基は第三ブトキシカルボニルである。
用するアミノ保護基は、任意のこの技術で知られた保護
基であり得る。α−アミノ保護基の類の内、考慮に入れ
られているものは（１）アシル型保護基、例えばホルミ
ル、トリフルオロアセチル、フタリル、トルエンスルホ
ニル（tosyl）、ベンゼンスルホニル、ニトロフェニル
スルフェニル、トリチルスルフェニル、ｏ−ニトロフェ
ノキシアセチル及びα−クロロブチリル、（２）芳香族
ウレタン型保護基、例えばベンジロキシカルボニル及び
置換ベンジロキシカルボニル、例えばｐ−クロロベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル−カルボニ
ル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリ
ル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチ
ル−3,5−ジメトキシベンジロキシカルボニル及びベン
ズヒドロキシカルボニル、（３）脂肪族ウレタン保護
基、例えば第三ブチルオキシカルボニル（Boc）、ジイ
ソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル及びアリロキシカルボニ
ル、（４）シクロアルキルウレタン型保護基、例えばシ
クロペンチロキシカルボニル、アダマンチロキシカルボ
ニル及びシクロヘキロキシカルボニル、（５）チオウレ
タン型保護基、例えばフェニルチオカルボニル、（６）
アルキル型保護基、例えばトリフェニルメチル（トリチ
ル）及びベンジル、及び（７）トリアルキルシラン基、
例えばトリメチルシランである。好ましいα−アミノ保
護基は第三ブトキシカルボニルである。
固相ペプチド合成の技術で知られているように、アミ
ノ酸の多くは鎖製造の間に保護を必要とする官能基を有
している。適当な保護基の使用及び選択は、当業者の能
力の範囲内であり、保護されるべきアミノ酸及びペプチ
ド上の他の保護されたアミノ酸残基の存在に依存する。
そのような側鎖保護基の選択は、α−アミノ部分の保護
基の開裂の間に、開裂によって除去されないものでなけ
ればならないという点で臨界的である。例えば、リジン
に対する適した側鎖保護基はベンジロキシカルボニル及
び置換ベンジロキシカルボニルであり、この置換基はハ
ロ（例えばクロロ、ブロモ、フルオロ）及びニトロ、
（例えば２−クロロベンジロキシカルボニル、ｐ−ニト
ロベンジロキシカルボニル、3,4−ジクロロベンジロキ
シカルボニル）、トシル、ｔ−アミロキシカルボニル、
ｔ−ブチロキシカルボニル及びジイソプロピルメトキシ
カルボニルである。スレオニンとセリンのアルコール性
ヒドロキシル基は、アセチル、ベンゾイル、第三ブチ
ル、トリチル、ベンジル、2,6−ジクロロベンジル、又
はベンジロキシカルボニル基で保護できる。好ましい保
護基はベンジルである。
ノ酸の多くは鎖製造の間に保護を必要とする官能基を有
している。適当な保護基の使用及び選択は、当業者の能
力の範囲内であり、保護されるべきアミノ酸及びペプチ
ド上の他の保護されたアミノ酸残基の存在に依存する。
そのような側鎖保護基の選択は、α−アミノ部分の保護
基の開裂の間に、開裂によって除去されないものでなけ
ればならないという点で臨界的である。例えば、リジン
に対する適した側鎖保護基はベンジロキシカルボニル及
び置換ベンジロキシカルボニルであり、この置換基はハ
ロ（例えばクロロ、ブロモ、フルオロ）及びニトロ、
（例えば２−クロロベンジロキシカルボニル、ｐ−ニト
ロベンジロキシカルボニル、3,4−ジクロロベンジロキ
シカルボニル）、トシル、ｔ−アミロキシカルボニル、
ｔ−ブチロキシカルボニル及びジイソプロピルメトキシ
カルボニルである。スレオニンとセリンのアルコール性
ヒドロキシル基は、アセチル、ベンゾイル、第三ブチ
ル、トリチル、ベンジル、2,6−ジクロロベンジル、又
はベンジロキシカルボニル基で保護できる。好ましい保
護基はベンジルである。
適当な結合剤の選択は、当業者の行い得る範囲内のも
のである。的に適した結合剤であって加えられるべきア
ミノ酸がGln、Asn又はArgであるものはN,N′−ジイソプ
ロピルカルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールである。これらの試薬の使用はニトリル及びラク
タムの形成を防止する。他の結合剤は（１）カルボジイ
ミド類（例えば、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド及びＮ−エチル−Ｎ′−（γ−ジメチルアミノプロ
ピルカルボジイミド））、（２）シアナミド類（例え
ば、N,N−ジベンジルシアナミド）、（３）ケテンイミ
ン類、（４）イソキサゾリウム塩（例えば、Ｎ−エチル
−５−フェニル−イソキサゾリウム−３′−スルフォネ
ート）、（５）１〜４個の窒素原子を環中に含む芳香族
性の単環式窒素含有複素環アミド、例えばイミダゾリド
類、ピラゾリド類、及び1,2,4−トリアゾリド類であ
る。有用な特定の複素環アミド類にはN,N′−カルボニ
ルジイミダゾール及びN,N−カルボニル−ジ−1,2,4−ト
リアゾール、（６）アルコキシ化アセチレン（例えば、
エトキシアセチレン）、（７）アミノ酸のカルボニル部
分と混合無水物を形成する試薬（例えば、エチルクロロ
ホルメート及びイソブチルクロロホルメート）及び結合
されるべきアミノ酸の対称的な無水物（例えば、Boc−A
la−Ｏ−Ala−Boc）及び（８）一つの環窒素上にヒドロ
キシル基を有する窒素含有複素環化合物（例えば、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）である。他
の活性化試薬及びペプチド結合に於けるそれらの用途
は、カプール,J.Pbarm.Sci.,59,1−27頁（1970）により
記載されている。本発明者等は結合試薬として対称無水
物を使用するのがArg、Asn及びGln以外の全てのアミノ
酸に対し好ましいと考えている。
のである。的に適した結合剤であって加えられるべきア
ミノ酸がGln、Asn又はArgであるものはN,N′−ジイソプ
ロピルカルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールである。これらの試薬の使用はニトリル及びラク
タムの形成を防止する。他の結合剤は（１）カルボジイ
ミド類（例えば、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド及びＮ−エチル−Ｎ′−（γ−ジメチルアミノプロ
ピルカルボジイミド））、（２）シアナミド類（例え
ば、N,N−ジベンジルシアナミド）、（３）ケテンイミ
ン類、（４）イソキサゾリウム塩（例えば、Ｎ−エチル
−５−フェニル−イソキサゾリウム−３′−スルフォネ
ート）、（５）１〜４個の窒素原子を環中に含む芳香族
性の単環式窒素含有複素環アミド、例えばイミダゾリド
類、ピラゾリド類、及び1,2,4−トリアゾリド類であ
る。有用な特定の複素環アミド類にはN,N′−カルボニ
ルジイミダゾール及びN,N−カルボニル−ジ−1,2,4−ト
リアゾール、（６）アルコキシ化アセチレン（例えば、
エトキシアセチレン）、（７）アミノ酸のカルボニル部
分と混合無水物を形成する試薬（例えば、エチルクロロ
ホルメート及びイソブチルクロロホルメート）及び結合
されるべきアミノ酸の対称的な無水物（例えば、Boc−A
la−Ｏ−Ala−Boc）及び（８）一つの環窒素上にヒドロ
キシル基を有する窒素含有複素環化合物（例えば、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）である。他
の活性化試薬及びペプチド結合に於けるそれらの用途
は、カプール,J.Pbarm.Sci.,59,1−27頁（1970）により
記載されている。本発明者等は結合試薬として対称無水
物を使用するのがArg、Asn及びGln以外の全てのアミノ
酸に対し好ましいと考えている。
各々の保護されたアミノ酸又はアミノ酸配列は、約４
倍の過剰で固相反応器に導入されカップリングをジメチ
ルホルムアミド対塩化メチレン（1:1）の媒体中又はジ
メチルホルムアミド単独の中、又は好ましくは塩化メチ
レン単独の中で実施する。不完全なカップリングが生じ
た場合には、カップリング手順を固相反応器中の次のア
ミノ酸のカップリングの前にα−アミノ保護基の除去前
に繰り返す。合成の各段階に於けるカップリング反応の
成功はイー．カイザー等,Analyt.Biochem.34,595（197
0）により記載されるニンヒドリン反応によってモニタ
ーする。
倍の過剰で固相反応器に導入されカップリングをジメチ
ルホルムアミド対塩化メチレン（1:1）の媒体中又はジ
メチルホルムアミド単独の中、又は好ましくは塩化メチ
レン単独の中で実施する。不完全なカップリングが生じ
た場合には、カップリング手順を固相反応器中の次のア
ミノ酸のカップリングの前にα−アミノ保護基の除去前
に繰り返す。合成の各段階に於けるカップリング反応の
成功はイー．カイザー等,Analyt.Biochem.34,595（197
0）により記載されるニンヒドリン反応によってモニタ
ーする。
α−アミノ保護アミノ酸の樹脂支持体へのカップリン
グにつづいて、塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸単
独、又はジオキサリン中のHClを用いるなどによって、
適当な任意の手順を用いて保護基が除去される。脱保護
は０℃から室温の間の温度で実施される。他の標準の開
裂試薬及び特定のα−アミノ保護基の除去についての条
件を使用できる。α−アミノ保護基の除去の後、他のア
ミノ保護アミノ酸が段階的に所望の順序で結合される。
別の方法として、複数のアミノ酸基が樹脂支持アミノ酸
配列とカップリングする前に溶液法によって結合され得
る。
グにつづいて、塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸単
独、又はジオキサリン中のHClを用いるなどによって、
適当な任意の手順を用いて保護基が除去される。脱保護
は０℃から室温の間の温度で実施される。他の標準の開
裂試薬及び特定のα−アミノ保護基の除去についての条
件を使用できる。α−アミノ保護基の除去の後、他のア
ミノ保護アミノ酸が段階的に所望の順序で結合される。
別の方法として、複数のアミノ酸基が樹脂支持アミノ酸
配列とカップリングする前に溶液法によって結合され得
る。
所望のアミノ酸配列が得られた後にペプチドを樹脂か
ら除去する、これは加水分解、例えば樹脂結合ポリペプ
チドをスカベンジャー（例えばアニソール）の存在下で
無水液体HFで処理することによって成し得る。典型的に
は、保護基除去はペプチド鎖合成が完了してからなされ
るが、保護基は任意の他の適当な時期に除去できる。
ら除去する、これは加水分解、例えば樹脂結合ポリペプ
チドをスカベンジャー（例えばアニソール）の存在下で
無水液体HFで処理することによって成し得る。典型的に
は、保護基除去はペプチド鎖合成が完了してからなされ
るが、保護基は任意の他の適当な時期に除去できる。
脱保護ペプチドの精製と分析は多くの標準手順で達成
される。適当な精製と分析手順の選択は当業者のできる
ことである。適当な精製手順は分離用HPLCである。精製
ペプチドの分析は分析的HPLC、アミノ酸分析、高速電子
衝突質量分析、及び任意の他の適当な分析手段である。
される。適当な精製と分析手順の選択は当業者のできる
ことである。適当な精製手順は分離用HPLCである。精製
ペプチドの分析は分析的HPLC、アミノ酸分析、高速電子
衝突質量分析、及び任意の他の適当な分析手段である。
治療用途 本発明のアルコールペプチド誘導体の抗凝固投与量
は、治療されるべき患者血栓症状のひどさ、及び選ばれ
るペプチド誘導体に依存し、一日当たり患者体重キログ
ラム当たり0.2mg〜250mgである。特定の患者に対する適
当な投与量は容易に決定され得る。好ましくは１〜４回
の毎日の投与がなされ典型的には投与当たり5mg〜100mg
の活性化合物が投与される。本発明のペプチドアルコー
ルの体外媒体、例えば保存された全血中に於ける血液凝
固を防止するか又は抑制するのに要する量は、容易に当
業者により決定され得る。
は、治療されるべき患者血栓症状のひどさ、及び選ばれ
るペプチド誘導体に依存し、一日当たり患者体重キログ
ラム当たり0.2mg〜250mgである。特定の患者に対する適
当な投与量は容易に決定され得る。好ましくは１〜４回
の毎日の投与がなされ典型的には投与当たり5mg〜100mg
の活性化合物が投与される。本発明のペプチドアルコー
ルの体外媒体、例えば保存された全血中に於ける血液凝
固を防止するか又は抑制するのに要する量は、容易に当
業者により決定され得る。
抗凝固療法は種々の血栓症状、特に冠状動脈及び脳血
管病の処置及び予防に示唆されている。この分野で経験
を積んだ者は、抗凝固療法を要求するような状況に容易
に気がつく。本明細書で使用する「患者」という用語
は、哺乳類、例えば人を含めた霊長類、羊、馬、牛、
豚、犬、猫、ラット及びマウスを意味するものとする。
血液凝固の抑制は、血栓症状を有する個人の抗凝固療法
に有用であるのみならず血液凝固の抑制が望ましい場
合、例えば保存された全血の凝固の防止及び試験又は貯
蔵のための他の生物学的試料に於ける凝固の防止などに
於いてなどあらゆる場合に有用である。
管病の処置及び予防に示唆されている。この分野で経験
を積んだ者は、抗凝固療法を要求するような状況に容易
に気がつく。本明細書で使用する「患者」という用語
は、哺乳類、例えば人を含めた霊長類、羊、馬、牛、
豚、犬、猫、ラット及びマウスを意味するものとする。
血液凝固の抑制は、血栓症状を有する個人の抗凝固療法
に有用であるのみならず血液凝固の抑制が望ましい場
合、例えば保存された全血の凝固の防止及び試験又は貯
蔵のための他の生物学的試料に於ける凝固の防止などに
於いてなどあらゆる場合に有用である。
ペプチド誘導体の幾つかは経口投与の後腸を通過して
も生延び得るが、本発明者は非経口投与、例えば皮下、
静脈内、筋肉内又は腹腔内投与、デポー注射による投
与、移植製剤による投与又は粘膜への適用、例えば鼻、
喉及び気管支に対する適用、例えば本発明のペプチド誘
導体をスプレー又は乾燥粉末形で含有しているエロゾル
の缶に於ける投与が好ましいと考えている。
も生延び得るが、本発明者は非経口投与、例えば皮下、
静脈内、筋肉内又は腹腔内投与、デポー注射による投
与、移植製剤による投与又は粘膜への適用、例えば鼻、
喉及び気管支に対する適用、例えば本発明のペプチド誘
導体をスプレー又は乾燥粉末形で含有しているエロゾル
の缶に於ける投与が好ましいと考えている。
化合物の非経口投与は、表面活性剤及び他の製薬上受
け入れられる助剤の添加有り又は無しで、水又は油の様
な滅菌液体であり得る製薬担体と共に生理学的に受け入
れられる希釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注射可能
な投与物として投与され得る。これらの製剤中で使用で
きる油の例は石油、動物、植物、又は合成起源のもの、
例えばピーナツ油、大豆油、及び鉱油である。一般に、
水、塩水、デキストロース水溶液及び関連糖溶液、エタ
ノール及びグリコール類、例えばプロピレングリコール
又はポリエチレングリコールが好ましい液体担体で、特
に注射溶液に良い。
け入れられる助剤の添加有り又は無しで、水又は油の様
な滅菌液体であり得る製薬担体と共に生理学的に受け入
れられる希釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注射可能
な投与物として投与され得る。これらの製剤中で使用で
きる油の例は石油、動物、植物、又は合成起源のもの、
例えばピーナツ油、大豆油、及び鉱油である。一般に、
水、塩水、デキストロース水溶液及び関連糖溶液、エタ
ノール及びグリコール類、例えばプロピレングリコール
又はポリエチレングリコールが好ましい液体担体で、特
に注射溶液に良い。
化合物は、デポー注射又は移植製剤の形態で投与する
ことが出来、これらは活性成分の持続放出を可能とする
ような方法で処方され得る。活性成分は、ペレット又は
小シリンダー形に圧縮され皮下又は筋肉内にデポー注射
又は移植片として移植される。移植片は生物分解可能な
重合体又は合成シリコン、例えばシラスチック、即ちダ
ウ−コーニングコーポレーションにより製造されたシリ
コンゴムなどの不活性物質を使用することが出来る。
ことが出来、これらは活性成分の持続放出を可能とする
ような方法で処方され得る。活性成分は、ペレット又は
小シリンダー形に圧縮され皮下又は筋肉内にデポー注射
又は移植片として移植される。移植片は生物分解可能な
重合体又は合成シリコン、例えばシラスチック、即ちダ
ウ−コーニングコーポレーションにより製造されたシリ
コンゴムなどの不活性物質を使用することが出来る。
本発明は、次の非限定実施例により説明される。
実施例１ 抗凝固ペプチドの製造 ベガ半自動ペプチドシンセサイザー上で、0.56ミリモ
ル/gBod D−Glu（Bzl）メリフィールド樹脂8.3ミリモル
を用いて、固相法によってこのペプチドを合成した。単
一の対称性無水物カップリングを、Ｎα−Bocアミノ酸
（ペプチズインターナショナル）18.3ミリモルで実施し
たが、但しBoc−Chaの場合はネガチブカイザー試験を与
えるのに２回のカップリング反応を要した。ペプチド樹
脂の一部（0.7〜1.5g）を除去し、３〜８サイクルの後
別にしておき、des−Glu57に対しては、1.36g（0.50mモ
ル）のBoc−Pro−Ile−Pro−Glu（Bzl）−Glu（Bzl）−
Ala−Cha−Ｄ−Glu（Bzl）メリフィールド樹脂を８サイ
クルの後リザーブした。保護されたペプチド断片樹脂
を、2.0mモルのアミノ酸との二重対照無水物の無水物カ
ップリングを用いて、Boc−Tyr（２−Brz）が加えられ
た、アプライドバイオシステムズ反応容器に移した。Ｎ
α−Boc保護を塩化メチレン中の50％トリフルオロ酢酸
で除去し、塩化メチレン中の10％ジイソプロピルエチル
アミンで３回洗浄して中和し、塩化メチレンで３回洗浄
し、窒素流下で乾燥した。ペプチドを、ジメチルホルム
アミド中のダブル無水コハク酸カップリングでＮαサク
シニル化し、ジメチルホルムアミドで３回濯ぎ、塩化メ
チレン中の10％ジイソプロピルエチルアミンで２回洗浄
して中和し、塩化メチレンで３回洗浄し、真空で乾燥し
た。ペプチドを脱保護し、０℃で60分５％アニソールを
含有する無水HFで樹脂から解裂した。０℃でHFを真空で
除去し、ペプチドを25％アセトニトリル水溶液で樹脂か
ら抽出し、凍結して凍結乾燥した。
ル/gBod D−Glu（Bzl）メリフィールド樹脂8.3ミリモル
を用いて、固相法によってこのペプチドを合成した。単
一の対称性無水物カップリングを、Ｎα−Bocアミノ酸
（ペプチズインターナショナル）18.3ミリモルで実施し
たが、但しBoc−Chaの場合はネガチブカイザー試験を与
えるのに２回のカップリング反応を要した。ペプチド樹
脂の一部（0.7〜1.5g）を除去し、３〜８サイクルの後
別にしておき、des−Glu57に対しては、1.36g（0.50mモ
ル）のBoc−Pro−Ile−Pro−Glu（Bzl）−Glu（Bzl）−
Ala−Cha−Ｄ−Glu（Bzl）メリフィールド樹脂を８サイ
クルの後リザーブした。保護されたペプチド断片樹脂
を、2.0mモルのアミノ酸との二重対照無水物の無水物カ
ップリングを用いて、Boc−Tyr（２−Brz）が加えられ
た、アプライドバイオシステムズ反応容器に移した。Ｎ
α−Boc保護を塩化メチレン中の50％トリフルオロ酢酸
で除去し、塩化メチレン中の10％ジイソプロピルエチル
アミンで３回洗浄して中和し、塩化メチレンで３回洗浄
し、窒素流下で乾燥した。ペプチドを、ジメチルホルム
アミド中のダブル無水コハク酸カップリングでＮαサク
シニル化し、ジメチルホルムアミドで３回濯ぎ、塩化メ
チレン中の10％ジイソプロピルエチルアミンで２回洗浄
して中和し、塩化メチレンで３回洗浄し、真空で乾燥し
た。ペプチドを脱保護し、０℃で60分５％アニソールを
含有する無水HFで樹脂から解裂した。０℃でHFを真空で
除去し、ペプチドを25％アセトニトリル水溶液で樹脂か
ら抽出し、凍結して凍結乾燥した。
分離用HPLCを80ml/分で0.1％トリフルオロ酢酸水溶液
中で15分かけて、29.6〜31.6％アセトニトリル線形勾配
でC18ベックマン50.8×150mmカラム上で実施した。主要
なピークを集め（280nmでモニター）凍結乾燥し、281mg
の所望生成物を生じた。均一性をHPLCで測定した。Vyda
c218TP54（4.6×250mm）C18カラム、2.0ml/分、t0＝1.5
分、0.1％トリフルオロ酢酸に対する25分にわたる15〜4
0％アセトニトリル線形勾配での溶離時間は17.1分。
中で15分かけて、29.6〜31.6％アセトニトリル線形勾配
でC18ベックマン50.8×150mmカラム上で実施した。主要
なピークを集め（280nmでモニター）凍結乾燥し、281mg
の所望生成物を生じた。均一性をHPLCで測定した。Vyda
c218TP54（4.6×250mm）C18カラム、2.0ml/分、t0＝1.5
分、0.1％トリフルオロ酢酸に対する25分にわたる15〜4
0％アセトニトリル線形勾配での溶離時間は17.1分。
精製した標識ペプチドの分析は、FAB−MSによると、
所望の分子イオンピークを与え、所望ペプチドと一致す
るアミノ酸分析を有していた。この方法で次のペプチド
は述べられた以下に特定される物理的性質を有してい
る。
所望の分子イオンピークを与え、所望ペプチドと一致す
るアミノ酸分析を有していた。この方法で次のペプチド
は述べられた以下に特定される物理的性質を有してい
る。
トロンビンで誘発したフィブリンの凝血の抑制検定で
試料を検定した。検定の全ての溶液を0.12M塩化ナトリ
ウム、0.01M燐酸ナトリウム、0.01％ナトリウムアジ
ド、及び0.1％牛血清アルブミン、pH7.4を含有する検定
緩衝液で造った。牛のトロンビンをマイクロ滴定リーダ
ー（バイオテック（Bio−Tek）EL309）によって405nmで
60分以内にフィブリンクロット形成がモニターできるよ
うに、適当な濃度に滴定した。このトロンビン溶液（50
μｌ、0.2pモル）を50μｌの試験される合成ペプチドの
溶液を含有しているミクロ滴定プレートのウェルに加え
た。１分撹拌し更に10分間20℃で培養した後、0.1％EDT
A中の100μｌの希釈血漿（1:10）を加え、20秒間渦巻か
せた。溶液の濁度を５分間隔でオートリーダーによって
モニターした。結果からIC50を計算し、阻害剤を含有し
ていない対照と比較した半分の濁度が観測されるように
導かれるペプチドの濃度として定義した。これはフィブ
リン凝血形成時間の２倍の増加に等しい。人又は牛のト
ロンビンを用いる検定の為には、トロンビンは30分の期
間にわたって同じ速度でフィブリン凝血を与える濃度に
滴定された。このように、次のペプチドは、以下に特定
した実施例で得られた生物的性質を有している。ここで
＋はIC50＞25μＭかつ＜200μＭを、＋＋はIC50＜25μ
Ｍを意味する。
試料を検定した。検定の全ての溶液を0.12M塩化ナトリ
ウム、0.01M燐酸ナトリウム、0.01％ナトリウムアジ
ド、及び0.1％牛血清アルブミン、pH7.4を含有する検定
緩衝液で造った。牛のトロンビンをマイクロ滴定リーダ
ー（バイオテック（Bio−Tek）EL309）によって405nmで
60分以内にフィブリンクロット形成がモニターできるよ
うに、適当な濃度に滴定した。このトロンビン溶液（50
μｌ、0.2pモル）を50μｌの試験される合成ペプチドの
溶液を含有しているミクロ滴定プレートのウェルに加え
た。１分撹拌し更に10分間20℃で培養した後、0.1％EDT
A中の100μｌの希釈血漿（1:10）を加え、20秒間渦巻か
せた。溶液の濁度を５分間隔でオートリーダーによって
モニターした。結果からIC50を計算し、阻害剤を含有し
ていない対照と比較した半分の濁度が観測されるように
導かれるペプチドの濃度として定義した。これはフィブ
リン凝血形成時間の２倍の増加に等しい。人又は牛のト
ロンビンを用いる検定の為には、トロンビンは30分の期
間にわたって同じ速度でフィブリン凝血を与える濃度に
滴定された。このように、次のペプチドは、以下に特定
した実施例で得られた生物的性質を有している。ここで
＋はIC50＞25μＭかつ＜200μＭを、＋＋はIC50＜25μ
Ｍを意味する。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07K 14/815 C07K 7/06 A61K 38/58 ＷＰＩ／Ｌ（ＱＵＥＳＴＥ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (16)
- 【請求項１】Suc−Tyr−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu−Ala
−Cha−Ｄ−Glu OH、 Ｈ−Gly−Asp−Phe−Glu−Glu−Ile−Glu−Glu−Tyr−L
eu−Gln−ON、 Suc−Tyr−Glu−Pro−Tiq−Glu−Glu−Ala−Cha−Ｄ−G
lu−OH、 Suc−Tyr−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu−Ala−Gln−
NH2、 Suc−Tyr−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−Ala−Cha−Asn−
OH、 Suc−Tyr−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu−Ala−Asn−
OH、 Mal−Tyr−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu−Ala−Cha−Ｄ−G
lu−OH、 Suc−Nap−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu−Ala−Cha−Ｄ−G
lu−OH、 Suc−Tyr−Glu−Ile−Pro−Glu−Glu−Ala−Cha−Ｄ−G
lu−OH、 Suc−Tyr−Glu−Pro−Pro−Glu−Glu−Ala−Cha−Ｄ−G
lu−OH、 Suc−Tyr−Glu−Pro−Ile−Glu−Glu−Ala−Cha−Ｄ−G
lu−OH、 Suc−Tyr−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−Ala−Cha−Ｄ−G
lu−OH、 Suc−Tyr−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu−Ala−Ｄ−G
lu−OH、 Suc−Tyr−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu−Ala−Gln−
OH、及び Suc−Phe−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu−Ala−Gln−
NH2からなる群から選択されるペプチド誘導体。 - 【請求項２】Suc−Tyr−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu−Ala
−Cha−Ｄ−Glu OHである請求項１に記載のペプチド誘
導体。 - 【請求項３】Ｈ−Gly−Asp−Phe−Glu−Glu−Ile−Glu
−Glu−Tyr−Leu−Gln−OHである請求項１に記載のペプ
チド誘導体。 - 【請求項４】Suc−Tyr−Glu−Pro−Tiq−Glu−Glu−Ala
−Cha−Ｄ−Glu−OHである請求項１に記載のペプチド誘
導体。 - 【請求項５】Suc−Tyr−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu
−Ala−Gln−NH2である請求項１に記載のペプチド誘導
体。 - 【請求項６】Suc−Tyr−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−Ala
−Cha−Asn−OHである請求項１に記載のペプチド誘導
体。 - 【請求項７】Suc−Tyr−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu
−Ala−Asn−OHである請求項１に記載のペプチド誘導
体。 - 【請求項８】Mal−Tyr−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu−Ala
−Cha−Ｄ−Glu−OHである請求項１に記載のペプチド誘
導体。 - 【請求項９】Suc−Nap−Pro−Ile−Pro−Glu−Glu−Ala
−Cha−Ｄ−Glu−OHである請求項１に記載のペプチド誘
導体。 - 【請求項１０】Suc−Tyr−Glu−Ile−Pro−Glu−Glu−A
la−Cha−Ｄ−Glu−OHである請求項１に記載のペプチド
誘導体。 - 【請求項１１】Suc−Tyr−Glu−Pro−Pro−Glu−Glu−A
la−Cha−Ｄ−Glu−OHである請求項１に記載のペプチド
誘導体。 - 【請求項１２】Suc−Tyr−Glu−Pro−Ile−Glu−Glu−A
la−Cha−Ｄ−Glu−OHである請求項１に記載のペプチド
誘導体。 - 【請求項１３】Suc−Tyr−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−A
la−Cha−Ｄ−Glu−OHである請求項１に記載のペプチド
誘導体。 - 【請求項１４】Suc−Tyr−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−G
lu−Ala−Ｄ−Glu−OHである請求項１に記載のペプチド
誘導体。 - 【請求項１５】Suc−Tyr−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−G
lu−Ala−Gln−OHである請求項１に記載のペプチド誘導
体。 - 【請求項１６】Suc−Phe−Glu−Pro−Ile−Pro−Glu−G
lu−Ala−Gln−NH2である請求項１に記載のペプチド誘
導体。
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|---|---|---|---|
| US41633689A | 1989-10-03 | 1989-10-03 | |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JP2899391B2 true JP2899391B2 (ja) | 1999-06-02 |
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| CA (1) | CA2026376C (ja) |
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| IE (1) | IE903532A1 (ja) |
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| CN110981953B (zh) * | 2019-12-13 | 2021-10-08 | 首都医科大学 | 一种多肽和多肽的应用及包含多肽的组合物 |
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| AU633128B2 (en) * | 1987-01-23 | 1993-01-21 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Anticoagulant peptides |
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| AU630132B2 (en) * | 1988-12-07 | 1992-10-22 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Anticoagulant peptides |
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-
1990
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