PT91538B - Processo para a preparacao de novos derivados peptidicos com accao agonista do neuropeptido y - Google Patents
Processo para a preparacao de novos derivados peptidicos com accao agonista do neuropeptido y Download PDFInfo
- Publication number
- PT91538B PT91538B PT91538A PT9153889A PT91538B PT 91538 B PT91538 B PT 91538B PT 91538 A PT91538 A PT 91538A PT 9153889 A PT9153889 A PT 9153889A PT 91538 B PT91538 B PT 91538B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- preparation
- peptide
- aoc
- group
- general formulas
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/57545—Neuropeptide Y
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
CCM ACÇÃO AGCNISTA
DO NEUROPEPTIDO Y campo da invenção
Trata-se de uma continuação em parte do pedido de patente de invenção norte-americana série n? 237.591 depositado a 26 de Agosto de 1988.
A presente invenção refere-se a novos derivados peptídicos que são agonistas do neuropeptido Y.
antecedentes da invenção
O neuropeptido Y porcino (pNPY) é um peptido de resíduos de aminoácidos que pertence a uma única família de peptidos com uma grande distribuição no sistema nervoso central e periférico. Os receptores para NPY encontram-se no sistema nervoso central e no sistema oeriférico. No cérebro, NPY constitui um estimulador potente da absorção de alimentos, estimula a hormona leutinizante, a hormona de crescimento e a prolactina e produz depressão cardiovascular. 0 NPY é também um potente vasoconstritor periférico e tem sido referido como causador da isquemia miocárdica transitória nos doentes com angina de peito.
BAD ORIGINAL
Pensa-se que os agentes que são agonistas destes receptores aumentem o apetite, diminuam o comportamento sexual, diminuam a estimulação das hormonas pela tiróide, prolaç tina, hormona leutinizante e, oortanto, sejam úteis como agentes contraceptivos para diminuir o desejo sexual nos delinquentes sexuais e no tratamento das perturbações relacionadas com o sistema reprodutor, tais como a puberdade precoce, a endometriose, tumores da mama, tumores da prós, tata,e diminuir os niveis de hormona do crescimento por estimulação da libertação e para actuar como agentes vaso dilatadores periféricos e, portanto, como agentes hipoten sores. Os compostos da presente invenção podem ser utilizados no tratamento das perturbações alimentares, tais como anorexia nervosa.
RESUMO DA INVENÇÃO
Novos peptidos de fórmulas gerais 1 a 4
Y-P-S-K-P -D-N-P -G -E -D-A-P - A-E -Χχ-L-X -R-Y-Y-X3-A-D-R-H-Y- i -X4 -N-L -X5 -T -R -X 6 -R -Y -T c
Y-P -S -K-C -D -θ -Y-X3 -A —c -R-H-Y-X4 -N-L-X 5 —T -R-Q —R -Y-T
γ-Ρ-Ξ—K-P-D-fi-Y-X_-A-L-R-H-Y-X -N-L-X_ -T-R-Q-R-Y —T-C 2'
4 b
Y-P-S -K-P -D —c -θ -X 2 -R -c -Y-X3 -A-L-R-H-Y-X4 -N-L -X & -T -R-Q —R-Y-T
C 3
Y_p _s -χ-P -D -Ν-θ -X 2 -R-Y-Y -X3 -A-L-R -Η -Y -X^ - N-L -X -T -R -Q -R-Y-Tc 3'
Y-C-S-K-Ô-R-H-C-X, -N-L-Xc-T-R-Q-R-Y-T 4 b C
Y -P -S -K-0-R -H —Y-X -N-L -Χ 5 -T -R-Q -R -Y-T c 4
em | que | |||||
xi | representa | T? i-Λ | ou D; | |||
X2 | representa | s | ou A; | |||
X3 | representa | s | ou A; | |||
X4 | repre se nta | L, | I, M, | Nle | ou | V; |
X5 | repre senta | L, | I, M, | Nle | ou | V; |
X6 | repre senta | Q, | Ρ, H | ou 1 | t | |
Tc | representa | um | grupo | de | f órmul |
OR' ou NHR', em que R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cq~C4'·
-4-’ θ representa um grupo de fórmula geral
-NH-(CH2) -C02-,na qual n representa um número inteiro de 1 a 11;
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que são agónistas do neuropeptido Y. Estes derivados peptidicos aumentam a tensão arterial nos animais de sangue quente e também são aplicáveis no tratamento das perturbações alimentares, tais como a anorexia nervosa.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
As abreviaturas usuais que seguem dos aminoácidos e dos grupos amino e carboxi terminais são utilizadas nes ta memória descritiva:
Ala | (ou | A) | - alanina |
Vai | (ou | V) | - valina |
Leu | (ou | L) | - leucina |
Ile | ( ou | I) | - isoleucina |
Pro | ( ou | ?) | - prolina |
Met | ( ou | M) | - metionina |
Ser | (ou | s) | - serina |
Thr | (ou | T) | - treonina |
Cys | (ou | C) | - císteina |
cys (ou c) - D-cisteína
Tyr | ( OU | Y) | - tirosina |
Asn | ( OU | N) | - asparaçina |
Asp | ( OU | D) | - ácido aspártico |
Lys | (ou | K) | - lisina |
Arg | (ou | R) | - arginina |
His | (ou | H) | - histidina |
Glu | ( ou | E) | - glutamato |
Nle | - norleucina | ||
Aoc | - ácido | 8-amino-octanóico | |
% ~ | -NH | 2 |
Considera-se que um grupo alquilo inclui grupos alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclica, por exem pio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, sec-oentilo. ciclopentilo, hexilo, iso-hexilo, ciclo-hexilo e ciclonentilmetilo. Considera-se que um grupo acilo com 2 a 10 átomos de carbono inclui grupos acilo de cadeia linear ou ramifi. cada, ou cíclica, saturados ou insaturados com 1 a 2 radi. cais carbonilo por grupo, por exemplo, acetilo, benzoilsuccinilo, maleílo e glutarilo. Os peptidos em que o grupo amino do aminoácido amino-terminal está substituído com dois grupos alquilo ou acilo também se consideram abrangidos pelo âmbito dos peptidos da presente invenção.
Os aminoácidos naturais, com excenção da glicina, contêm um átomo de carbono quirálico. Salvo indicação em contrário, os aminoácidos opticamente activos referidos
BAD OKiou'·»-
aqui apresentam a configuração L.
Os polipeptidos de fórmula geral 1 podem formar sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico com qualquer ácido orgânico ou inorgânico não-tóxico. São ácidos inorgânicos representativos que formam sais apropriados, ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e os sais metálicos de ácido? tais como o mono-hidrogenortofosfato . de sódio e o hidrogeno-sulfato de potássio. Ácidos orgânicos representativos que formam sais apropriados incluem os ácidos mono-, di- e tricarboxilicos. São representativos destes ácidos, por exemplo, ácido acético, ácido glicólico, áci. do láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido málico, áci. do tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido malei co, ácido hidroximalsico, ácido benzóico, ácido hidroxibenzóico, ácido fenilacético, ácido cinâmico, ácido salicílico,ácido 2-fenoxibenzóico e ácidos sulfónicos, tais como o ácido metano-sulfónico e o ácido 2-hidroxiefcano-sulfónico. Sais dos radicais de aminoácidos carboxi-termi. riais incluem os sais dos ácidos carboxílicos não-tóxicos formados com quaisquer bases orgânicas ou inorgânicas a iro priadas. Representativamente, estes sais incluem os de metais alcalinos, como, por exemplo, de sódio e de potássio; os sais de metais alcalino-terrosos, tais como os de cálcio e magnésio; os sais de metais leves do grupo IIIa, incluindo o alumínio; e os sais de aminas orgânicas primárias, se-7 exemplo, trialquilaminas, dioenzilamina, 1-ctena, di-hidroabietilamina, outras aminas apropriadas.
cundárias e terciárias, como, por incluindo trietilamina, procaína, mina, N,N'-dibenoiletilenodiamina N‘-alquil(inferior)-piperidina e
Tal como em qualquer grupo genérico de comoostos químicos, são preferidos certos grupos. A recruerente orefere os derivados peptídicos de fórmula geral 1, na qual X^ representa glutamato (3). A requerente^ também prefere os derivados peptídicos de fórmula geral 1, na qual e ^3 r— presentam, cada um, independentemente, serina (5) ou alani na (A), assim como os derivados peptídicos de fórmula geral 1, na qual X^ e X^ representam, cada um, independentemente, leucina (L) ou isoleucina (.1) em que Tc representa um grupo amino e 0 um grupo Aoc. Cs derivados peptídicos mais preferidos de fórmulas gerais 1 a 4 são os derivados peptídicos de fórmulas gerais 5 a 9, respectivamente.
I x o - s x. > ΣΓ —kj 2A. - OA *—' -i-J —J j xA, L ~~ J. “ 2A ~ZA ”**-! *“1\ “Τ’! 1 — 'Τ'- - m n m ·5Γ ff — —11 — u — -1 w —i< - - — &
Y-? -5 -k-c -D -AOC -Υ-Ξ -A-c -R-H -Y -I -N-L-I -T -R-Q -R-Y-#
Y-?-3-R-?-D-ACC-Y-3-A-L-R-X-Y-I-N-L-Z-T-R-Q-R-Y-# 6’ bad
Υ -? -3 -Α -? -Ώ — c -AO C -Α -Α -C -Υ -3 -Α -3 - Α -Η -Υ -Ζ -Υ-L -I -Τ - Α -Ζ - Α -Y-# Ί
Y-?-3-k-?-D-M-AOC-A-R-Y-Y-5-A-3-R-H-Y-I-N-L-I-T-R-Q-A-Y-# _
Y-C -3 -A-Aoc-Λ -Η -c -Ζ -Ν-Ζ -Ζ -Τ -Α -Q -Α -Υ -#
Υ -? -S - Α - Α ο c - Α -Η -Υ -1 - Μ -Ζ -I -Τ -R -Q - Α-Υ - $
As proteínas da presente invenção podem ser preparadas por uma diversidade de processos conhecidos pelos especialistas na matéria. Estes processos incluem o processo sequencial de fase sólida, que pode ser realizado utilizando métodos automatizados estabelecidos, oor exem pio, utilizando um sintetizador peptídico automático.
C suporte de resina utilizado pode ser constituído por qualquer resina apropriada utilizada convencionalmente na tecnologia da preparação de fase sólida de pclipeptidos, de preferência poliestireno, que possui estrutura reticulada ccm desde C,5 até cerca de 3Y de divinilben zeno, que tenha sido convertido em o-metilbenzidrilav.ina ou derivado de benzidrilamina (para as amidas de C-terminal) cu clorometilado cu hidroximetilado para proporcionar sítios para a formação de éster con o aminoácido ct-amino-proteqido inicialmente introduzido (para a mrodução de alquilamidas e ésteres C-terminais).
BAD >-9 —
Um exemplo de uma resina hidroximetilica é descrito por Bodanszky, et al., Chem. Ind. (London) 33,
1966, 1597-93. Está comercializada pela Bio Rad Laboratories, Richmond, Cali-órnia, uma resina clorometilada e a preparação desta resina está descrita oor Stewart et al., Solid Phase Peptide Svnthesis, San Francisco, Freeman & Co., 1969 , capítulo 1, páginas 1 a 6. 0 aminoácido protegido pode ligar-se à resina pelo processo de Gisin, Helv, Chem. Acta, 56,1973, 1476. Bstão comercializados muitos aminoácidos protegidos ligados a resina.
Por exemplo, para se preparar um polipeptido desta inven ção em que a extremidade carboxi-terminal é um resíduo Thr, pode utilizar um Thr te rc-butiloxic arboni1 (Boc) protegido ligado a uma resina fenilacetamidometílica (PAM) hidroximetilada, benzilada que está comercializada.
A seguir à ligação do aminoácido «4-amino-protegido ao suporte de resina, o grupo protector é removido medi, ante qualquer procedimento apropriado, tal como por utiliza ção de ácido trifluoroacético em cloreto de metileno, ácido trifluoroacético isolado ou ácido clorídrico em dioxano. Pealixa-se a desprotecção a uma temperatura compreendida entre 0°G e a temperatura ambiente. Podem-se utilizar outras condições e reagentes de cisão convencionais nara a remoção dos grupos protectores «(-amino esnecíficos. Aoós a remoção dos grupos protectores cí.-amino, ligam-se nasso a passo os aminoácidos amino-orctegidos na ordem desejada. Alternativamente, podem-se ligar grupos de aminoácidos rZ
-104 múltiplos pelo método de solução antes da ligação à sequência de aminoácidos suportada pela resina.
grupo «st-amino-orotector utilizado com cada aminoácido introduzido na sequência polipeptídica pode ser qualquer grupo protector conhecido. Entre as classes de grupos 4-amino-protectores considerados estão (1) gru pos protectores do tipo acilo,tais como: formilo, trifluoroacetilo, ftalilo, tolueno-sulfonilo (tosilo), benzeno-sulfonilo, nitro-fenilsulfenilo, tritilsulfenilo, o-nitrofenoxiacetilo e et-clorobutirilo; (2) grupos protectores do tipo uretano aromático, tais como benziloxicarhonilo e benziloxicarbonilo substituído, tais como g-clorobenziloxicarbonilo,- g-nitrobenzil-carbonilo, g-bro mobenziloxicarbonilo, g-metoxibenziloxicarbonilo, l-(g-bifenilil)-1-metiletoxicarbonilo, <t-ot-dimetil-3,5-dime toxibenziloxicarbonilo, benzidriloxicarbonilo e 9-fluore nilmetoxicarbonilo (Fmoc); (3) grupos protectores uretano alifático, tais como terc-butiloxicarbonilo (Boc) diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo e aliloxicarbonilo; (4) gruoos orotectores do tipo uretano cicloalquílico, tais como ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo e ciclo-hexiloxicarbonilo;
(5) grupos protectores do tipo tio-uretano, tais como feniltiocarbonilo; (6) grupos protectores do tipo alquilo, tais como trifenilmetilo (tritilo) e benzilo; e (7) grupos trialquilsilano, tais como trimetilsilano. 0 grupo <é-amino-protector preferido é o grupo terc-butiloxicarbo nilo ou Fmoc.
BAD OfUG'NAL
-11A selecção de ura reagente de ligaçao apropriado é ura atributo dos técnicos. Reagentes de ligação particular mente adequados em que o aminoácido a adicionar é Gin,
Asn ou Arg é a Ν,Ν'-diisopropilcarbodiimida e 1-hidroxibenzotriazol. A utilização destes reagentes impede a formação de nitrilo e lactama. Outros agentes de ligação são: (1) carbodiimidas (por exemplo, Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodi_ imida e N-etil-Ν’-(Y-dimetilaminopropilcarbodiimida); (2) cianamidas (por exemplo, N,N-dibenzilcianamida; (3) ceteniminas; (4) sais de isoxazólio (por exemplo, N-etil-5-fenil-isoxazólio-3*-sulfonato; (5) amidas heterocíclicas contendo azoto monocíclico de carácter aromático que contém um a quatro átomos de azoto no núcleo, tais como imida. zolidos, pirazolidos e 1,2,4-triazolidos. Amidas heterocíclicas específicas que são utilizáveis e que incluem Ν,N*-carbonildiimidazol e N,N-carbonil-di-1,2,4-triazole;
(6) acetileno alcoxilado (por exemplo, etoxiacetileno);
(7) reagentes que formam o anidrido misto com um grupo carboxilo do aminoácido (por exemplo, cloroformato de eti_ lo e cloroformato de isobutilo) ou o anidrido simétrico do aminoácido a ligar (por exemplo (3oc-Ala)2~0) e (S) compostos heterocíclicos que contêm azoto e comportam um grupo hidroxilo ligado a um átomo de azoto do núcleo (por exemplo, N-hidroxiftalimida, N-hidroxi-succinimida e 1-hidro xibenzotriazol). Cutros reagentes de activação e a sua uti lização na ligação peptídica estão descritos por Kapoor,
J. Pharm, Sei,, 59, 1370, 1-27. A requerente prefere a utilização do anidrido simétrico como reagente de ligação para todos os aminoácidos^excepto para Arg, Asn e Gin.
BAD
-127
Cada aminoácido protegido ou sequência de aminoácidos é introduzido num reactor de fase sólida num excesso de cerca de quatro vezes e realiza-se a ligação em um meio de dimetilformamida: cloreto de metileno a 1:1 ou apenas em dimetilformamida ou de preferência em ape nas cloreto de metileno. Nos casos em que ocorre ligação incompleta, o procedimento de ligação repete-se antes da remoção dos grupos at-amino-protectores, antes da ligação ao aminoácido seguinte no reactor de fase sólida. 0 sucesso da reacção de ligação em cada estádio da síntese é controlado pela reacção da ninidrina como descrito por E. Kai. ser et al., Analyt. Biochem., 34, 1970, 595.
Após a obtenção da sequência de aminoácidos deseja, da, o peptido é retirado da resina. Isto pode fazer-se por hidrólise, tal como por tratamento do polipéptido ligado à resina, com uma solução de sulfureto de dimetilo, n-cresol e tiocresol em ácido fluoridrico líquido.
Como é conhecido pelos técnicos de síntese peptídi. ca de fase sólida, muitos aminoácidos contêm funções que re querem protecção durante a preparação da cadeia. C uso e selecção dos grupos protectores apropriados são conhecidos pelos especialistas na matéria e dependerão do aminoácido a proteger e da presença de outros resíduos de aminoácidos protegidos, no peptido. A selecção destes grupos protectores da cadeia lateral é crítica, na medida em nue devem ser tais que não possam ser removidos durante a cisão do grumo
BAD (jniv-u.
-13protector do radical «(.-amino. Por exemplo, grupos mrctectores da cadeia lateral apropriados para lisina são os grupos benziloxicarbonilo ou benziloxicarbonilo substitui, do, sendo os referidos substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo, (por exemplo, cloro, bromo, flúor) e grupos nitro (por exemplo, 2-clorobenziloxicarbonilo, £.-nitrobenziloxicarbonilo, 3,4-diclorobenziloxicarbonilo), tosilo, t-amiloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo e diisopropilmetoxicarbonilo. C grupo hidroxilo alcoólico da treonina e da serina pode proteger-se com um grupo acetilo, benzoílo, terc.-butilo, tritilo, benzilo, 2,6-diclorobenzi. lo ou benziloxicarbonilo. O grupo carboxilico do ácido aspártico e do ácido glutâmico pode proteger-se com um grupo benzilo ou ciclo-hexilo. 0 grupo protector preferido é o benzilo.
Estes grupos podem eliminar-se por processos convencionais. Habitualmente, o grupo protector é removido após a síntese da cadeia peptídica se completar, mas os grupos protectores podem ser retirados em qualquer outra altura apropriada. A capacidade dos derivados peptidicos de fórmu receptores do neuropeptido Y iodado utilican la geral 1 para actuarem como agonistas do r.europeptico Y pode demonstrar-se pela capacidade destes peptidos oara com petirem com do-se o método de Lundberg et al. Eur, J, ?col,, 145, 1952,
21-9. A
Amersham) realizou-se em membranas impuras de bago porcino. Prepararam-se as membranas de baço congeladas como descrito
125_ ligação co r-2olton-Hunter-neuropeptido Υ (ΞΗΥΡΥ;
BAD Uniu
previamente para os estudos de ligação peptídica de tsquicuinina (3uck et al., 1934). Incubou-se uma alícucta de preparação de membranas (aproximadamente 15 mg de tecido), à temperatura ambiente durante duas horas, em tampão (pH.
7,4) contendo o análogo peptídico, MaCl 13C mM, KC1 2,7 mM,
MgCl 2 mM, CaC^ 1,S mil,HE?E3 2C mM, 4 mg/ml de 3SA, 4C jjg/ml de bacitracina, 4 pg/ml leupeptina e 4 pg/mole de qui.
mostatina. Incluiu-se 3HMPY numa concentração de C,1 nM e determinou-se a ligação não-específica pela inclusão de pMPY 1 jiM. Filtraram-se rapidamente as amostras através de filtros Whatman GE/C pré-embebidos durante uma noite em his.
tona a C,5% (tipo ΙΙ-ΑΞ; Sigma) e lavou-se duas vezes com tampão salino HEPES simules (plain) arrefecido com gele (pH 7,4). Calcularam-se os valores de CIg0 para os peptidos de ensaio a partir de 6 a 10 curvas de competição pontual.
Utilizando este processo, veriíicou-se que os derivados peptí dicos dos exemolcs 1 e 2 tâm uma CI _ „ Z 5C nií.
3c
Em virtude da capacidade dos derivados peptidicos da presente invençãc para actuarem como agónistas do neuropeptido Y, os compostos possuem propriedades farmacolóçicas valiosas, tais como actividade hipertensora assim como actividade vasoconstritora e constritora da artéria coronária, actividade relaxante do cólon., e diminuição do esvaziamento gástrico. Cs usos médicos significativos dos agónistas de MPY da presente invenção consistem no tratamento das per t cm j^í a e õe o a 1 j..uC n l- a r — o, ~ a i s c cmc a a ncrex c a η·<; rvo s a .
BAU Uri «
A dose dos derivados peptídicos da presente inven çao necessária para agonizar o neuropeptido Y a, portanto, Para produzir hipertensão ou vasoconstrição e outros efeitos é de 0,2 mg/kg a 250 mg/kg de massa corporal de doente e por dia, dependendo do doente, da gravidade da situação a tratar e do derivado peptídico escolhido. A dose apropriada para um dado doente pode ser determinada facilmente. De preferência, as doses devem ser administradas entre 1 e 4 vezes por dia, habitualmente entre 5 mg e 100 mg do composto activo por dose.
A designação doente aqui utilizada é considerada como referida a mamíferos, tais como primatas, incluindo seres humanos, carneiros, cavalos, gado, porcos, cães, gatos, ratos e murganhos.
Ainda que alguns dos derivados peptídicos possam sobreviver à passagem através do intestino aoós a administração oral, a requerente orefere uma administração por via não oral, por exemplo subcutânea, endovenosa, intramuscular ou intraperitoneal; administração por injecção-deoósito; preparação para implantes; ou por aplicação às membranas mucosas, tais como às membranas do nariz, garganta e tubos brônquicos, por exemplo, sob uma forma de aerossol que contenha um derivado peptidico da presente invenção sob a forma de um spray ou de pó seco.
?ara administração parentêrica, os compostos podem administrar-se em doses injectáveis de uma solução ou susbad original pensão âe um composto num diluente aceitável sob o oonto de vista fisiológico com um veículo farmacêutico gue oode ser um liquido estéril tal como água e óleos ou com eventual adição de um agente tensoactivo ou de outros agentes adjuvantes aceitáveis sob o ponto de vista farma câutico. óleos representativos que podem utilizar-se nesta preparação são os proveniente do petróleo ou de origem animal, vegetal ou sintática, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja e óleo mineral. Em geral, preferem-se veículos líquidos particularmente para soluções injectáveis, como água, solução de cloreto de sódio, dextrose aquosa e soluções de açúcares relacionados, etanol e glicóis, tais como propilenoglicol ou polietilenoglicol.
Os compostos podem administrar-se sob a forma de uma injecção-depósito ou de uma preparação para implantação que pode ser formulada de modo a permitir a libertação prolongada do ingrediente activo. O ingrediente activo pode ser comprimido em peletes ou em pequenos cilindros e implantar-se subcutaneamente ou por via intramuscular sob a forma de injecções-depósito ou de implantes. Os implantes podem utilizar materiais inertes^ tais como polímeros biodegradáveis ou silicones sintéticos, por exemplo Silastic, borracha de silicone fabricada pela Dow-Corning Corporation.
EXEMPLOS
A presente invenção é ilustrada pelos exemplos seguintes que não têm carácter limitativo.
BAD
U
EXEMPLO 1
Preparação de y_p-S-K-P-D-N-?-G-E-D-A-P-A-E-E-L-S-Y-Y-A-A-L-R-H-Y-L -N-L -L-T-R-Q-R-Y-# derivado peptídico em título foi sintetizado numa escala de 0,5 mmole por métodos de fase sólida com uma resina de o-metilbenzidrilamina (0,40 mmole/g: Pepti des Intl.) utilizando-se um sintetizador de peptidos Applied Biosystems Model 430-A. Todas as resinas foram ligadas duplamente com anidridos simétricos de aminoáci. dos -t-Boc-protegidos, com excepção de Arg, Asn e Gin, que foram duplamente ligados pela metodologia de DCC/HOBT. A protecção da cadeia lateral foi como segue: Arg(Tos), Asp(Chx), Cys(pMeBzl), Glu(Bzl), His(Tos), Ser(Bzl), Tyr(2-BrZ), Thr(Bzl), Lys(2-ClZ). Os peptidos (teoricamen te 0,25 mmole) foram separados do suporte de resina e des. protegidos em ácido fluorídrico liquido contendo anisol a 5%, à temperatura de -5°C durante 40 minutos. Após eliminação do ácido fluorídrico sob vazio, extraiu-se o peptido da resina com ácido acético a 30% e água. Filtrou-se a solução da resina e liofilizou-se. 0 material peptídico que restou foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Dynamax C-18 (41,4x250 mm; Rainin) utilizando-se aceto nitrilo em ácido trifluoroacético a 0,1% como eluente. A pureza e a identidade do peptido foram avaliadas por HPLC
BAD UrtidiH/n.
.gy* analítica (coluna Vydac 218TP54, 4,6 cx 250 mm, 2,0 ml/min, t - 1,9 min., gradiente linear de acetonitrilo 15-40% em
TFA a 0,1% durante 25 min.) análise de aminoácido (AAA) (ácido clorídrico 6 N contendo fenol a 8%; 106°C; 20 e 40 horas), e espectrometria de massa de bombardeamento atómico rápido (FAB-MS) (M-Scan Ltd).
AAA9: B-l,96; T-1,03; S-1,62; P-1,38; A-1,96; 1-2,84; L-2,14; Y-4,04; H-1,09; R-4,06.
HCl a6N, 24 horas, 106°C.
FaB-MS (M+H)+ 3311,2 + 1 mu.
EXEMPLO 2
Preparação de
Y-?-S-K-C-D-Aoc-Y-S-A-c—R-H-Y-I-H-L-I-T-R-Q-R-Y-# derivado peptídico em título foi sintetizado numa escala de 0,5 mmole por métodos de fase sólida em resina de p-metilbenzidrilamina (0,40 mmole/g; Peptides Intl.) utilizando-se um sintetizador de peptidos Applied Biosystems Model 43C-A. Todos os resíduos foram ligados dualamente com anidridos simétricos de aminoácidos M<*’-t.-Boc-protogidos) com excepção de Arg, Asn e Gin, que foram ligados duplamente por
BAD ORIGINAL Ά metodologia de DCC/HC3T. A protecção da cadeia lateral foi a seguinte: Arg(Tos), Asp(Chx)
Cys(pMeBzl·), Glu(Szl),
His(Tos), Ser(3zl), Tyr(2-3rZ), Thr(Szl), Lysl2-ClZ). Os peptidos (em teoria 0,25 mmole) foram separados do suporte de resina e desprotegidos em ácido fluoridrico líquido cori
minutos. Após eliminação do ácido fluoridrico sob vazio, extraiu-se o peptido da resina com ácido acético a 30% e água. Diluiu-se o extracto até 1 litro e ajustou-se o pH entre 8 e 9 com hidróxido de amónio e adicionou-se ferricianeto de potássio C,01 N até a cor amarela persistir (aproximadamente 25 ml). Após agitação durante 3C minutos, ajustou-se o pH para 45 com ácido acético glacial e agitou-se a solução com 25 ml de resina fixada AC 3 x4A (3io Rad). durante 2 horas. Filtrou-se a solução da resina e liofilizou-se. 0 material peptídico que restou foi purificado por HPLC preparativa numa coluna de Dynamax C-18 (41,4 x 250 mm; Rainin) utilizando-se acetonitrilo em ácido trifluoroacético a 0,1% como eluente. A pureza e identificação do peptido foram ava. liadas por HPLC analítica (coluna Vydac 21STP54, 4,6 cx 25C mm 2,C ml/min. t -1,9 min., gradiente linear de acetonitrilo 15-40% em TFA a 0,1% durante 25 min.), análise de aminoácido (AAA) (HC1 6 N contendo fenol a 8%; 106°C; 20 e 40 horas), e espectrometria de massa de bombardeamento atómico rápido (FAB-IÍ3) (H-3can Ltd).
BAD ORIGINm.
L·
AAA3: B-1,39; T-0,99; S-1,68; Z-1,13; ?-O,93; A-1,C3; L-1,09; 1-2,07; Y-3,88; H-0,94; R-3,C6.
HCI a6K, 24 horas, 106°C.
FAE-M3 2388,0 + 1 mu.
EXEMPLO 3
Preparação de
Y-P -5 -K-? -D-c -AOC-A-R-C -Y-5 -A-L —R -Η —Y -1 -M-L -I -T -R - Q —R -Y- #
Preparou-se o composto em título utilizando-se subs. tancialmente o procedimento descrito no exemplo 2.
L-2,C7;
AAA3: 3-2,03; T-1,05; S-1,S3; Z-1,10; ?-l,98; A-2,C4; 1-1,93; Y-3,91; K-1,02; H-C,98; R-3,S7.
HCI a6N, 24 horas, 106°C.
FAB-MS 3327 + 1 mu.
BAD ORIG,NAL ê
ΙPreparação de
I-1
Y-C -S -K-AOC -R-H —c -I -M-L -I -T -R-0 -R -Y-#
Prepgrou-se o composto em título utilizando-se substanciaimente o procedimento descrito no exemplo 2.
AAA3; B-1,00; S-1,CO; T-1,01; Z-1,03 ; L-0,99; 1-1,86; Y-2,C6; 11-0,97; R-2,97; K-1,10.
HCl a6N, 24 horas, 1C6°C.
FAB-MS 2193 + mu.
De um modo idêntico preparam-se os comoostos dos exemplos 5 a 12.
Y-?-S-K-P-D-c-Aoc-A-R-C-Y-3-A-Z-R-Η-Υ-Σ-Ν-L-I-T-R-?-R-Y-# 5
Y-P -3 -K -? -D -c-AOC -A-R -C -Y-S -A-Z -R-Η -Y-I -N-Z -I ’-R-H-R-Y-#
2Y-P _s -K-P -D -N-? -G -E -D -A-P -Η -Y -I -N -L -I -T -R -? -R -Y - #
Y-? -s -K-? -D -N-? -G -E -D -A-?
-H-Y-I -N-L -I -T -R-H-R-Y
Y-AOC-I -N-L-I -T -R-Q-R-Y-#
Y -? - S -K -? -D -N-A o c - A -R -Y -Y -:
-Q-R-Y-#
-E -D -L -A -R -Y-Y-5 -A -L -R 7
-E -D -L -A-R -Υ-Υ-Ξ -A -L -R 8
- A -L -R -Η -Y -I —M -L -I -T -ΠΙΟ
Y-G-AOC-R-H-c-I-N-L-I-T-R-Q-R-Y-# 11
Y-P -S-K-?-D -N -? -G -E -D -A -P - A -E -D -L - A -R -Y -Y -S -A -L -R -H-Y-I-N-L-I-T-R-I-R-Y-jjf 12
Cs compostos dos exemplos 5 a 12 têm as caracterís ticas seguintes:
P.M calcd. | (Μ + Η) | Ellman | |
5 | 3293,7 | 3295,3 | neg |
6 | 3333,7 | 3334,2 | neg |
7 | 4220,1 | 4220,8 | |
8 | 4260,1 | 4262,4 | |
9 | 1478,9 | 1480,0 | |
10 | 3397,8 | 3398,9 | |
11 | 1976,0 | 1978,4 | neg |
12 | 4236,2 | 4236,2 |
aí | 4,02(4) | 4,06(4) | 3.95(4) | 2. | 2,06(2) | 3,84(4) | 2,96(3) | m |N_ ní |
X—k | ||||||||
T~ | ||||||||
N. -» | — | * | ||||||
o | cn | cn | Γ'- | CO | IO | |||
o | o | o | co | o | cn | |||
»-' | o | r· | o | |||||
_ | ||||||||
τ— | 04 | 04 | ||||||
«.__4 | n_·* | |||||||
χ | cn | 04 | IN | r». | IO | |||
cn | o | cn | cn | o | cn | σ· | ||
o | 04 | o | r“ | *- | o | o | ||
u. | ||||||||
_ | _ | _ | — | |||||
ττ | un | tn | 04 | un | 04 | un | ||
>- | ▼— | T— | V | co | cn | rr | co | |
cn | co | r·» | o | cn | o | o | CO_ | |
cn | cn | un* | -- | cn | 04 | Ν’ | ||
,_, | — | |||||||
oi | CN | cn | cn | ^r· | 04 | τ— | m | |
04 | 04 | 04 | τ— | un | cn | r— | ||
o | i— | o | 04 | o | ▼“ | cn. | p | |
04 | 04 | cn | cn | -- | Ol | o | m | |
,_. | — | |||||||
CN | 04 | 04 | 04 | 04 | 04 | CN | m | |
Nm* | Nm* | Nm* | ||||||
CO | co | cn | T— | cn | 04 | un | ||
cn | cn | co | cn | cn | en | en | CO | |
·» | ||||||||
-- | -- | *“ | τ- | 04 | ||||
o | (N | fN | ||||||
cn | cn | 04 | ||||||
* | *s | |||||||
_ | ||||||||
04 | Ol | un | Ol | -Cf | ||||
< | CO | o | co | en | 04 | |||
O | o | 04 | co | o | ||||
04 | OJ | •^r | TT | 04 | ||||
_—. | ||||||||
cn | 04 | un | 04 | TT | ||||
o. | un | IO | o | co | co | |||
cn | co | co | o | cn | ||||
04 | -- | un | m | 04 | cn | |||
w | ||||||||
04 | 04 | τ— | 04 | |||||
IN | o | un | co | Γ | *— | |||
o | o | o | p | o | ||||
04 | 04 | -- | -- | r~ | 04 | |||
__. | ,_, | — | ||||||
04 | 04 | 04 | 04 | 04 | 04 | |||
V) | OJ | 00 | co | cn | co | 0 | ||
co | r·» | co | co | cn | p | |||
-- | -- | -- | -- | -“ | — | |||
T“ | T“ | T“ | T“ | |||||
—___J | ||||||||
H | r·» | cn | CO | *— | cn | un | 0 | |
o | co | cn | cn | o | o | o | co | |
T“» | O | o | -- | *- | ||||
_,—L | ||||||||
04 | 04 | tn | un | T— | m | un | ||
Nm* | Nm» | nm* | ||||||
ffl | cn | LH | cn | m | un | ▼—* | 04 | |
o | o | o | o | IO | O | cn | ||
04 | Ol | un | un | - | 04 | τ— | < | |
LO | IO | r* | co | cn | O | r— | 04 |
Claims (9)
- REIVINDICAÇÕES1.- Processo para a preparação de derivados peptídicos de fórmulas geraisY-P-S-K-P-D-N-P-G-E-D-A-P-A-E-X1-L-X2-R-Y-Y-X3-A-L-R-H-Y-X4- , n-l-x5-t-r-x6-R-y-tcY-P-S-K-C-D-H-Y-X3-A-C-R-H-Y-X4-N-L-X5-T-R-Q-R-Y-TC 2Y-P-S-K-P-D-θ-Y-X3-A-L-R-K-Y-X4-N-L-X5-T-R-Q-R-Y-Tc 2’Y-P-S-K-P-D-c-0-X2-R-C-Y-X3-A-L-R-H-Y-X4-N-L-X5-T-R-Q-R-Y-Tc 2Y-?-S-K-P-D-N-0-X2-R-Y-Y-X3-A-L-R-H-Y-X4-N-L-X5-T-R-O-R-x-Tc 3’I IY-C-S-KrH-R-K-C-:<4-N-L-X5-T-R-Q-R-Y-Tc 4Y-P-S-X-0-R-H-Y-X4-N-L-X5-T-R-Q-R-Y-TC 4’
em que X1 representa E ou D; X2 representa S ou A; X3 representa S ou A; X4 representa L,I,M,Nle ou V; X5 representa L,I,M,Nle ou V; X6 representa Q,P,H ou I; Tc representa um grupo de fórmula geral OR que R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C].“C4Θ representa um grupo de fórmula geral -NH- (CHj) n-C02-;na qual n representa um número inteiro de 1 a 11; e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se ligar uma tirosina protegida apropriadamente a um suporte de resina activada, de se ligarem, em seguida, os outros aminoãcidos alfa-amino-protegidos, aminoãcidos deriva, dos da prolina ou da cisteína, do terminal carboxilo da tirosina ao grupo amino-terminal da cadeia peptídica em crescimento que, entretanto, foi exposta por eliminação dos seus grupos amino-protectores, de se submeter o péptido linear a uma ligação oxidativa se se pretender obter um derivado peptídico ciclizado internamente e, finalmente, de se isolar o péptido desejado ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. - 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de derivados peptidicos de fórmulas gerais 1,2,2',3,3',4 ou 4' em que X2 representa A, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 3,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de derivados peptidicos de fórmulas gerais 1,2,2 ' ,3,3',
- 4 ou 4' em que X^ representa Ξ, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.-274. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara ção de derivados peptídicos de fórmulas gerais 1,2,2',3,3',4 ou 4' em que X^ representa I, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de derivados peptídicos de fórmulas gerais 1,2,2',3,3', 4 ou 4', em que X$ representa I, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de derivados peptídicos de fórmulas gerais 1,2,2',3,3', 4 ou 4', em que Χθ representa Q, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de derivados peptídicos de fórmulas gerais 1,2,2',3,3', 4 ou 4' em que Θ representa Aoc, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 8.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de derivados peptídicos de fórmulas geraisY-P-S-K-P-D-N-P-G-E-D-A-P-A-E-E-L-S-R-Y-Y-A-A-L-R-H-YL-N-L-L-T-R-Q-R-Y-#Y-P-S-K-C-D-AOC-Y-S-A-C-R-H-Y-I-N-L-I-T-R-Q-R-Y-#Y-P-S-K-P-D-Aoc-Y-S-A-L-R-H-Y-I-N-L-I-T-R-Q-R-Y-ffY-P-S-K-P-D-c-Acc-A-R-C-Y-S-A-L-R-H-Y-I-ti-L-I-T-R-Q-R-Y-#Y-P-S-K-P-D-N-Aoc-A-R-C-Y-S-A-L-R-H-Y-I-N-L-I-T-R-Q-R-Y-HI IY-C-S-K-Aoc-R-H-c-I-N-L-I-T-R-Q-R-Y-SY-P-S-Aoc-R-H-x-I-N-L-I-T-R-O-R-Y-#
em que X1 representa E ou D; X2 representa S ou A; X3 representa S ou A; X4 representa L, I, M, Nle ou V; X5 representa L, I, M, Nle ou V; X6 representa Q, Ρ, H ou I; Tc representa um grupo de fórmula geral OR' ou NHR' em que R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui- lo C.-C . ;1 4Θ representa um grupo de fórmula geral -NH-(CH^)^-CO^-> na-29qual n representa um numero inteiro de 1 a 11;ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. - 9.- Método para o tratamento da hipotensão em um paciente dele necessitado, caracterizado pelo facto de se administrar a esse paciente, uma quantidade eficaz de um derivado peptídico, compreendida entre 0,2 mg e 250 mg por Kg de peso do corpo e por dia, preparado de acordo com o processo descrito em uma qualquer das reivindicações de 1 a 8.Lisboa, 24 de Agostp ,de ,1989,O Agente Oticiai da Propriedade Industrial
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US23759188A | 1988-08-26 | 1988-08-26 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT91538A PT91538A (pt) | 1990-03-08 |
PT91538B true PT91538B (pt) | 1995-05-04 |
Family
ID=22894367
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT91538A PT91538B (pt) | 1988-08-26 | 1989-08-24 | Processo para a preparacao de novos derivados peptidicos com accao agonista do neuropeptido y |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0355793B1 (pt) |
JP (1) | JP2791955B2 (pt) |
KR (1) | KR0149160B1 (pt) |
CN (1) | CN1042155A (pt) |
AT (1) | ATE140235T1 (pt) |
AU (1) | AU618118B2 (pt) |
CA (1) | CA1341336C (pt) |
DE (1) | DE68926804T2 (pt) |
DK (1) | DK420789A (pt) |
ES (1) | ES2091757T3 (pt) |
FI (1) | FI894006A (pt) |
HU (1) | HU204852B (pt) |
IL (1) | IL91395A0 (pt) |
NO (1) | NO893430L (pt) |
NZ (1) | NZ230384A (pt) |
PT (1) | PT91538B (pt) |
ZA (1) | ZA896376B (pt) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3419454B2 (ja) * | 1991-11-06 | 2003-06-23 | ガーヴァン インスティチュート オブ メディカル リサーチ | ヒト神経ペプチドy−y1レセプター |
AU662032B2 (en) * | 1991-12-19 | 1995-08-17 | Garvan Institute Of Medical Research | A novel molecule which inhibits neuropeptide tyrosine biological function |
JPH08501055A (ja) * | 1991-12-19 | 1996-02-06 | ガーヴァン インスティチュート オブ メディカル リサーチ | 神経ペプチドチロシンの生物学的機能を抑制する新規な分子 |
GB9213215D0 (en) * | 1992-06-20 | 1992-08-05 | Wellcome Found | Peptides |
JPH11501281A (ja) * | 1993-06-18 | 1999-02-02 | ユニバーシティ オブ シンシナティ | 神経ペプチドyアンタゴニスト及びアゴニスト |
US5516653A (en) * | 1993-12-28 | 1996-05-14 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | DNA encoding a human neuropeptide Y/peptide YY/pancreatic polypeptide receptor (Y4) and uses thereof |
US5545549A (en) | 1994-02-03 | 1996-08-13 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | DNA encoding a human neuropeptide Y/peptide YY (Y2) receptor and uses thereof |
US5989920A (en) | 1994-12-02 | 1999-11-23 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Methods of modifying feeding behavior compounds useful in such methods and DNA encoding a hypothalmic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor Y5 |
US5602024A (en) | 1994-12-02 | 1997-02-11 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | DNA encoding a hypothalamic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor (Y5) and uses thereof |
AUPN646795A0 (en) | 1995-11-09 | 1995-11-30 | Garvan Institute Of Medical Research | Neuropeptide Y-Y5 receptor |
DE19652033A1 (de) * | 1996-12-13 | 1998-06-18 | Irmgard Dr Med Guertner | Neuropeptid (CGRP) als Modulator zur Zelldifferenzierung und Proliferation |
US6713265B1 (en) | 1997-06-04 | 2004-03-30 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Methods of modifying feeding behavior, compounds useful in such methods, and DNA encoding a hypothalamic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor (Y5) |
EP1620091B1 (en) | 2003-05-05 | 2010-03-31 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
NZ546887A (en) | 2003-11-03 | 2009-04-30 | Probiodrug Ag | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
JP4996926B2 (ja) | 2004-02-05 | 2012-08-08 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの新規の阻害剤 |
WO2008055945A1 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Probiodrug Ag | 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases |
US9126987B2 (en) | 2006-11-30 | 2015-09-08 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
CA2679446C (en) | 2007-03-01 | 2016-05-17 | Probiodrug Ag | New use of glutaminyl cyclase inhibitors |
DK2142514T3 (da) | 2007-04-18 | 2015-03-23 | Probiodrug Ag | Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer |
WO2011029920A1 (en) | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Probiodrug Ag | Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
JP6026284B2 (ja) | 2010-03-03 | 2016-11-16 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの阻害剤 |
BR112012022478B1 (pt) | 2010-03-10 | 2021-09-21 | Probiodrug Ag | Inibidores heterocíclicos de glutaminil ciclase (qc, ec 2.3.2.5), seu processo de preparação, e composição farmacêutica |
EP2560953B1 (en) | 2010-04-21 | 2016-01-06 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
EP2686313B1 (en) | 2011-03-16 | 2016-02-03 | Probiodrug AG | Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
EP3461819B1 (en) | 2017-09-29 | 2020-05-27 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
CN111494606B (zh) * | 2020-04-24 | 2021-12-14 | 广州医科大学 | 神经肽y的新应用 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3811193A1 (de) * | 1988-04-01 | 1989-10-19 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue peptide, verfahren zu ihrer herstellung und diese peptide enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
-
1989
- 1989-08-21 ZA ZA896376A patent/ZA896376B/xx unknown
- 1989-08-22 DE DE68926804T patent/DE68926804T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-22 NZ NZ230384A patent/NZ230384A/en unknown
- 1989-08-22 EP EP89115469A patent/EP0355793B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-22 AT AT89115469T patent/ATE140235T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-08-22 JP JP1214292A patent/JP2791955B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-22 ES ES89115469T patent/ES2091757T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-23 CA CA000609198A patent/CA1341336C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-23 IL IL91395A patent/IL91395A0/xx unknown
- 1989-08-24 KR KR1019890012042A patent/KR0149160B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-08-24 PT PT91538A patent/PT91538B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-08-25 DK DK420789A patent/DK420789A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-08-25 CN CN89106524A patent/CN1042155A/zh active Pending
- 1989-08-25 NO NO89893430A patent/NO893430L/no unknown
- 1989-08-25 HU HU894419A patent/HU204852B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-08-25 FI FI894006A patent/FI894006A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-08-28 AU AU40828/89A patent/AU618118B2/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO893430D0 (no) | 1989-08-25 |
EP0355793B1 (en) | 1996-07-10 |
HUT50849A (en) | 1990-03-28 |
JPH02111794A (ja) | 1990-04-24 |
DE68926804T2 (de) | 1996-12-12 |
CN1042155A (zh) | 1990-05-16 |
IL91395A0 (en) | 1990-04-29 |
KR900002799A (ko) | 1990-03-23 |
AU618118B2 (en) | 1991-12-12 |
NZ230384A (en) | 1996-03-26 |
PT91538A (pt) | 1990-03-08 |
FI894006A0 (fi) | 1989-08-25 |
AU4082889A (en) | 1990-03-01 |
DK420789A (da) | 1990-02-27 |
ES2091757T3 (es) | 1996-11-16 |
EP0355793A3 (en) | 1992-04-22 |
DE68926804D1 (de) | 1996-08-14 |
HU204852B (en) | 1992-02-28 |
KR0149160B1 (ko) | 1998-10-15 |
ZA896376B (en) | 1990-05-30 |
ATE140235T1 (de) | 1996-07-15 |
EP0355793A2 (en) | 1990-02-28 |
CA1341336C (en) | 2002-01-29 |
NO893430L (no) | 1990-02-27 |
DK420789D0 (da) | 1989-08-25 |
FI894006A (fi) | 1990-02-27 |
JP2791955B2 (ja) | 1998-08-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PT91538B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados peptidicos com accao agonista do neuropeptido y | |
KR900006712B1 (ko) | 폴리펩티드의 제조방법 | |
US5847066A (en) | Analogs of growth hormone-releasing factor | |
EP0355794B1 (en) | Neuropeptide Y antagonists | |
PT86600B (pt) | Processo para a preparacao de peptidos anticoagulantes | |
FI87080B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av grf -analoger. | |
PL191898B1 (pl) | Wariant peptydu ludzkiego hormonu przytarczyc oraz wariant peptydu białka pokrewnego ludzkiemu hormonowi przytarczyc | |
KR0138907B1 (ko) | 합성 펩티드 | |
HU213114B (en) | Process for producing nonapeptide bombesin antagonists and pharmaceutical compositions containing them | |
AU608846B2 (en) | Cyclic anticoagulant peptides | |
CS272758B2 (en) | Method of peptide production | |
CS251085B2 (en) | Method of peptides production liberating growth hormone | |
US5395823A (en) | Neuropeptide Y agonists and partial agonists | |
PT90504B (pt) | Processo para a preparacao de alcoois peptidicos com actividade anticoagulante | |
HU207103B (en) | Process for producing anticoagulant peptides and pharmaceutical compositions comprising same | |
KR0163033B1 (ko) | Grf 유사체 viia | |
AU648096B2 (en) | Anticoagulant peptides | |
PT92503B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados peptidicos com accao anti-coagulante | |
US4703035A (en) | Human pancreatic GRF amidated fragments | |
AU640502B2 (en) | Analogs of hirudin having antiplatelet activity | |
US5574012A (en) | Analogs of hirudin having anti-platelet activity | |
NZ260597A (en) | Neuropeptide y agonists and pharmaceutical compositions | |
EP0439174A2 (en) | Inhibition of gut endothelium ion-secretion by peptide derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19941013 |
|
MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 19960430 |