PL191898B1 - Wariant peptydu ludzkiego hormonu przytarczyc oraz wariant peptydu białka pokrewnego ludzkiemu hormonowi przytarczyc - Google Patents
Wariant peptydu ludzkiego hormonu przytarczyc oraz wariant peptydu białka pokrewnego ludzkiemu hormonowi przytarczycInfo
- Publication number
- PL191898B1 PL191898B1 PL334438A PL33443897A PL191898B1 PL 191898 B1 PL191898 B1 PL 191898B1 PL 334438 A PL334438 A PL 334438A PL 33443897 A PL33443897 A PL 33443897A PL 191898 B1 PL191898 B1 PL 191898B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- leu
- ahc
- glu
- lys
- aib
- Prior art date
Links
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 title abstract description 21
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 title abstract description 21
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 title abstract description 20
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 title abstract description 17
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 33
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 10
- 101001135995 Homo sapiens Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 claims description 10
- 101001135738 Homo sapiens Parathyroid hormone-related protein Proteins 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- RRBCHMCWWOHRQL-UMXFMPSGSA-N parathyroid hormone (1-34)amide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C1=CN=CN1 RRBCHMCWWOHRQL-UMXFMPSGSA-N 0.000 claims description 7
- 108010067557 parathyroid hormone (1-34)amide Proteins 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 102000058004 human PTH Human genes 0.000 claims description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 abstract description 6
- 101710123753 Parathyroid hormone-related protein Proteins 0.000 abstract description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 abstract 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 16
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 13
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- -1 phenylpropionyl Chemical group 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 5
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 4
- 108700003690 bovine parathyroid hormone (1-34) Proteins 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 4
- WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCC1 WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical group OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 3
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- ZOWOHMFPXMYFKJ-WBTWNKCNSA-N (4S)-4-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 ZOWOHMFPXMYFKJ-WBTWNKCNSA-N 0.000 description 2
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanoic acid Chemical compound CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)C(O)=O MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 108700020797 Parathyroid Hormone-Related Proteins 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 108010049264 Teriparatide Proteins 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 108010054971 parathyroid hormone-related protein (1-34) Proteins 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DMBKPDOAQVGTST-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)COCC1=CC=CC=C1 DMBKPDOAQVGTST-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NLPQIWFEEKQBBN-NSHDSACASA-N (2s)-4-cyclohexyloxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(=O)OC1CCCCC1 NLPQIWFEEKQBBN-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N (2s)-5-[amino-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]methylidene]azaniumyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- VVNYDCGZZSTUBC-LURJTMIESA-N (2s)-5-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O VVNYDCGZZSTUBC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FDNMLANBNJDIRG-LBPRGKRZSA-N (2s)-5-cyclohexyloxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(=O)OC1CCCCC1 FDNMLANBNJDIRG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- CTXPLTPDOISPTE-YPMHNXCESA-N (2s,3r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 CTXPLTPDOISPTE-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 1-AMINOCYCLOBUTANE CARBOXYLIC ACID Chemical compound OC(=O)C1(N)CCC1 FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URBHKVWOYIMKNO-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(O)=O)CCCCC1 URBHKVWOYIMKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IINRZEIPFQHEAP-UHFFFAOYSA-N 1-aminocycloheptane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCCC1 IINRZEIPFQHEAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJSQECUPWDUIBT-UHFFFAOYSA-N 1-azaniumylcyclooctane-1-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCCCC1 PJSQECUPWDUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 4-amino-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N)C=C1 CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101001135732 Bos taurus Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000909637 Homo sapiens Transcription factor COE1 Proteins 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000001164 Osteoporotic Fractures Diseases 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101001135767 Rattus norvegicus Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 102100024207 Transcription factor COE1 Human genes 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011444 antiresorptive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- KPGVUOQMOHGHEW-LBPRGKRZSA-N boc-his(dnp)-oh Chemical compound C1=NC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O KPGVUOQMOHGHEW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000001300 stimulation of adenylate cyclase Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/635—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. Wariant peptydu ludzkiego hormonu przytarczyc o wzorze: H \ Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His- / H Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-A 24-Arg-Lys-A 27-Leu-A 29-Asp-Val-His-Asn-Phe-NH 2, znamienny tym, ze: A 24 oznacza Leu albo Acc; A 27 oznacza Lys albo Leu; A 29 oznacza Glu albo Aib. 5. Wariant peptydu bialka pokrewnego ludzkiemu hormonowi przytarczyc o wzorze: H \ Ala-Val-Ser-Glu-His-Gln-Leu-Leu-His-Asp-Lys-Gly-Lys- / H Ser-Ile-Gln-Asp-A 18-Arg-Arg-A 22-A 23-A 24-A 25-A 26-A 27-A 28-A 29-A 30-A 31-His-Thr-Ala-NH 2, znamienny tym, ze: A 18 oznacza Leu albo Acc; A 22 oznacza Phe, Glu, Acc albo Cha; A 23 oznacza Phe, Leu, Acc albo Cha; A 24 oznacza Leu albo Acc albo Cha; A 25 oznacza His, Lys albo Glu; A 26 oznacza His albo Lys; A 27 oznacza Leu albo Acc; A 28 oznacza Ile, Leu albo Acc;…………………………….. PL PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy peptydów analoga hormonu przytarczyc.
Hormon przytarczyc („PTH) jest polipeptydem produkowanym przez przytarczyce. Dojrzała, krążąca postać hormonu obejmuje 84 reszty aminokwasowe. Działanie biologiczne PTH można odtworzyć z użyciem jego N-końcowego fragmentu peptydowego (np. reszt aminokwasowych 1 do 34).
Białko pokrewne hormonowi przytarczyc (parathormonowi) jest białkiem o długości od 139 do 173 aminokwasów o końcu N homologicznym do PTH, PTHrP wykazuje wiele efektów biologicznych takich samych jak PTH, w tym wiązanie z receptorom wspólnym dla PTH/PTHrP. Tregear, i in., Endocrinol., 93:1349 (1983). Scharakteryzowano wiele peptydów PTH pochodzących z różnych organizmów np., człowieka, bydła, szczura, kury. Nissenson, i in., Receptor, 3:193 (1993).
Wykazano, że PTH poprawia zarówno masę jak i jakość kości. Dempster, i in., Endocrine Rev., 14:690 (1993); i Riggs, Amer. J. Med., 91 (Suppl. 5B):37S (1991). Efekt anaboliczny u mężczyzn i kobiet cierpiących na osteoporozę obserwowano przy przerywanej terapii zarówno w trakcie jednoczesnej terapii antyresorpcyjnej, jak i bez niej. Slovik, i in., J. Bone Miner. Res., 1:377 (1986); Reeve, i in., Br. Med. J., 301:314 (1990); i Hesch, R-D., i in., Calcif. Tissue Int'1, 44:176 (1989).
Opis patentowy o numerze GB 2,269,176 ujawnia pochodne związku hormonu przytarczyc (PTH), które zostały zmodyfikowane przez przyłączenie rodnika wybranego spośród L- albo D-a-aminokwasu, C2-C6 alkoksykarbonylu, podstawionego C1-8 alkilu, C2-8 alkenylu, C2-8 alkinylu, aralkilu, aralkenylu lub C3-6-cykloalkilo-C1-4-alkilu do końcowego aminokwasu albo jednej lub więcej grup aminowych łańcucha bocznego. Opis patentowy o numerze GB 2,269,176 nie ujawnia ani analogów ludzkiego hormonu przytarczyc ani analogów białka pokrewnego hormonowi przytarczyc, w których przynajmniej jedna z reszt występujących w postaciach natywnych została podstawiona resztą Acc.
Przedmiotem wynalazku jest wariant peptydu ludzkiego hormonu przytarczyc o wzorze:
H \
Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His/
H
Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-A24-Arg-Lys-A27-Leu-A29-Asp-Val-His-Asn-Phe-NH2, charakteryzujący się tym, że:
A24 oznacza Leu albo Acc;
A27 oznacza Lys albo Leu;
A29 oznacza Glu albo Aib.
Korzystnie A27 oznacza Lys.
Korzystniej A29 oznacza Aib.
Korzystnie wariant peptydu ludzkiego hormonu przytarczyc stanowi [Ahc24] hPTH (1-34) NH2; [Ahc24, Aib29] hPTH (1-34)NH2; [Ahc24, Leu27, Aib29] hPTH (1-34) NH2; lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól.
PL 191 898 B1
Przedmiotem wynalazku jest ponadto wariant peptydu białka pokrewnego ludzkiemu hormonowi przytarczyc o wzorze:
H \
Ala-Val-Ser-Glu-His-Gln-Leu-Leu-His-Asp-Lys-Gly-Lys/
H
Ser-Ile-Gln-Asp-A18-Arg-Arg-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-His-Thr-Ala-NH2
A31-His-Thr-Ala-NH2 charakteryzujący się tym, że:
A18 oznacza Leu albo Acc;
A22 oznacza Phe, Glu, Acc albo Cha;
A23 oznacza Phe, Leu, Acc albo Cha;
A24 oznacza Leu albo Acc albo Cha;
A25 oznacza His, Lys albo Glu;
A26 oznacza His albo Lys;
A27 oznacza Leu albo Acc;
A28 oznacza Ile, Leu albo Acc;
A29 oznacza Ala, Glu albo Aib;
A30 oznacza Glu, Acc albo Lys;
A31 oznacza Ile, Leu albo Acc;
zakładając, że przynajmniej jeden A18, A22, A23, A24, A27, A28, A30, albo A31 oznacza Acc; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie A22 oznacza Glu, Acc, albo Cha; A23 oznacza Leu, Acc, albo Cha; A24 oznacza Leu, Acc; A25 oznacza Lys albo Glu; A26 oznacza Lys; A31 oznacza Leu, Ile albo Acc.
Korzystniej A18 oznacza Leu albo Ahc.
Jeszcze korzystniej A22 oznacza Glu, Ahc albo Cha; A23 oznacza Leu, Ahc albo Cha; A24 oznacza Leu, Ahc albo Cha; A27 oznacza Leu albo Ahc; A28 oznacza Ile, Leu albo Ahc; A30 oznacza Glu, Ahc albo Lys; A31 oznacza Leu, Ile albo Ahc, w szczególności przynajmniej jeden A22, A23, A24 oznacza Cha.
Najkorzystniej A29 oznacza Aib.
Korzystnie wariant peptydu białka pokrewnego ludzkiemu hormonowi przytarczyc stanowi:
[Glu22, 25, Leu23, 28, Lys26, 30, Aib29, Ahc31] hPTHrP (1-34) NH2;
[Glu22, 25, Ahc23,, Lys26, 30, Leu28, 31, Aib29] hPTHrP (1-34) NH2;
[Glu22, 25, Leu23, 28, 31, Lys26, 30, Ahc27, Aib29] hPTHrP (1-34) NH2;
[Glu22, 25, 29, Leu23, 28, 31, Lys26, Ahc30] hPTHrP (1-34) NH2;
[Cha22, Leu23, 28, 31, Glu25, Lys26, 30, Ahc27, Aib29] hPTHrP (1-34) NH2;
[Glu22, 25, Leu23, 28, 31, Ahc24, Lys26, 30, Aib29] hPTHrP (1-34) NH2;
[Ahc22, Leu23, 28, 31, Glu25, Lys26, 30, Aib29] hPTHrP (1-34) NH2;
[Glu22, 25, Leu23, 31, Lys26, 30, Ahc28, Aib29] hPTHrP (1-34) NH2;
[Cha22, Ahc23, Glu25, Lys26, 30, Leu28, 31, Aib29] hPTHrP (1-34) NH2;
[Ahc22, 24, 27, Leu23, 28, 31, Glu25, Lys26, 30, Aib29] hPTHrP (1-34)NH2;
[Cha22, Leu23, 28, 31, Ahc24, 27, Glu25, Lys26, 30, Aib29] hPTHrP (1-34) NH2;
[Glu22, Leu23, 28, 31, Ahc24, 27, Lys25, 26, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2;
[Ahc18, 24, 27, Glu22, Cha23, Lys25, 26, Leu28, Aib29] hPTHrP (1-34) NH2;
[Glu22, Cha23, Ahc24, Lys25, 26, Leu28, Aib29] hPTHrP (1-34)NH2; lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Z wyjątkiem aminokwasów końca N, wszystkie skróty aminokwasów (np. Ala) w niniejszym ujawnieniu mają budowę -NH-CH(R)-CO-, w której R oznacza łańcuch boczny aminokwasu (np. CH3 dla Ala). Dla aminokwasów końca N, skróty oznaczają budowę =N-CH(R)-CO-, w której R oznacza łańcuch boczny aminokwasu. b-Nal, Nle, Dap, Cha, Nva, Amp, Pal, Ahc, i Aib są skrótami następujących a-aminokwasów, odpowiednio: b-(2-naftilo)alanina, norleucyna, kwas a,b-diaminopropionowy, cykloheksyloalanina, norwalina, 4-aminofenyloalanina, b-(3-pyridynylo) alanina, kwas 1-amino-1-cyklo-heksanokarboksylowy i kwas a-aminoizomasłowy. Acc oznacza aminokwas wybrany z grupy obejmującej kwas 1-amino-1-cyklopropanokarboksylowy;
PL 191 898 B1 kwas 1-amino-1-cyklobutanokarboksylowy; kwas 1-amino-1-cyklopentanekarboksylowy; kwas 1-amino-1-cykloheksanokarboksylowy; kwas 1-amino-1-cykloheptanokarboksylowy; kwas 1-amino-1-cyklooktanokarboksylowy; i kwas 1-amino-1-cykloonanekarboksylowy.
W powyższym wzorze, hydroksyalkil, hydroksyfenyloalkil, i hydroksynaftyloalkil może obejmować podstawniki 1-4 hydroksylowe. Również, COE1 oznacza -C=O-E1. Przykłady -C=O-E1 obejmują, ale bez ograniczenia, acetyl i fenylopropionyl.
7,11
Peptyd według wynalazku oznaczony jest tu również innym formatem, np. [Ahc7, 11 ] hPT(1-34) NH2, przy czym w nawiasach umieszczono aminokwasy podstawione za aminokwasy sekwencji naturalnej (np. Ahc7 za Leu7 i Ahc11 za Leu11 w hPTH). Skrót hPTH oznacza ludzki PTH, hPTHrP oznacza ludzki PTHrP, rPTH oznacza szczurzy PTH, zaś bPTH oznacza bydlęcy PTH. Liczby w nawiasach dotyczą liczby aminokwasów występujących w peptydzie (np. hPTH(1-34) oznacza aminokwasy od 1 do 34 sekwencji peptydowej ludzkiego PTH). Sekwencja dla hPTH(1-34), hPTHrP(1-34), bPTH(1-34), i rPTH(1-34) podana jest w Nissenson i in., Receptor, 3:193 (1993). Oznaczenie NH2” w PT(1-34)NH2 oznacza, że koniec C peptydu jest amidowany. Z drugiej strony, PTH(1-34), ma wolny koniec C.
Każdy z peptydów według wynalazku jest zdolny do pobudzania wzrostu kości u osobnika (tj. ssaka takiego jak pacjent ludzki). Tak więc, w leczeniu osteoporozy i złamań kości przydatne jest gdy podaje się je same alborównocześnie z leczeniem przeciwresorpcyjnym, np. bisfosfonianami i kalcytoniną.
Peptydy według wynalazku można dostarczać w postaci soli dopuszczalnych farmaceutycznie. Przykłady takich soliobejmują, ale bez ograniczenia, sole wytwarzane z kwasami organicznymi (np. octowym, mlekowym, jabłkowym, cytrynowym, maleinowym, askorbinowym, bursztynowym, benzoesowym, metanosulfonowym, toluenosulfonowym albo pamoinowym), kwasami nieorganicznymi (np. chlorowodorowym, siarkowym albo fosforowym), i kwasami polimerycznymi (np. taninowym, karboksymetylocelulozą, polimlekowym, poliglikolowym albo kopolimerami kwasów polimlekowo-glikolowym).
Terapeutycznie skuteczna ilość peptydu według wynalazku i nośnika dopuszczalnego farmaceutycznie (np. węglanu magnezu, laktozy albo fosfolipidu, z którymi związek czynny może przybrać postać micelli) razem tworzą kompozycję terapeutyczną (np. pigułka, tabletka, kapsułka albo ciecz) do podawania (np. doustnie, dożylnie, przezskórnie, dopłucnie, dopochwowo, podskórnie, donosowo, jontoforetycznie albo dokomorowo). Pigułki, tabletki albo kapsułki do podawania doustnego można pokrywać substancjami do ochrony kompozycji czynnej przed kwasem żołądkowym albo enzymami jelitowymi w żołądku, przez czas odpowiedni do umożliwienia dojścia w stanie niestrawionym do jelita cienkiego. Kompozycja terapeutyczna może być również w postaci ulegającej biodegradacji albo nie ulegającego biodegradacji preparatu o przedłużonym uwalnianiu do podawania podskórnego albo domięśniowego.
Patrz, opispatentowy USA nr 3,773,919 i 4,767,628 oraz zgłoszenie PCT nr WO 94/15587. Ciągłe dostarczanie można również osiągnąć stosując wszczepialne albo zewnętrzne pompy (np. pompa INFUSAID™). Podawanie można również przeprowadzić w sposób przerywany, np. przez pojedyncze codzienne wstrzyknięcia, albo w sposób ciągły w niskich dawkach, np. w postaci preparatu przedłużonym uwalnianiu.
Dawka peptydu do leczenia powyższych chorób i zaburzeń różni się w zależności od sposobu podawania, wieku i masy ciała osobnika, oraz stanu leczonego osobnika i zawsze będzieokreślana przez prowadzącego lekarza albo weterynarza.
Peptyd według wynalazku objęty powyższym wzorem ogólnym może być zastosowany w leczeniuchorób albo zaburzeń związanych z niedoborem wzrostu kości itp., np. osteoporozy albo złamań.
Woparciuoniniejszyopis,wynalazekmożnawykorzystaćw pełni. Poniższe szczegółowe przykłady mają jedynie ilustrować, a nie ograniczać pozostałości opisu w żaden sposób. Dalej, wszystkie wymienione publikacje są włączone jako odnośniki.
Struktura
Opisywano, że PTH(1-34) i PTHrP(1-34) obejmuje dwie amfofilowe domeny helis alfa. Patrz, np. Barden i in., Biochem. 32:7126 (1992). Pierwsza helisa a jest utworzona przez reszty aminokwasowe od 4 do 13, podczas gdy druga helisa a jest utworzona przez aminokwasy od 21 do 29. Niektóre peptydy według wynalazku są podstawione Acc w jednej albo więcej resztach wewnątrz albo w pobliPL 191 898 B1
11 27 żu tych dwóch regionów PTH(1-34) i PTHrP(1-34), np. Ahc7 i Ahc11 w pierwszej helisie a albo Ahc27 i Ahc28 w drugiej helisie a.
Synteza
Peptydy według wynalazku można wytwarzać standardową syntezą na fazie stałej. Patrz, np. Stewart i in., Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co., wyd. 2, 1984). Poniżej przedstawiono opis, w jaki sposób wytworzono [Glu22, 25, Leu23, 28, Lys26, 30, Aib29,, Ahc31] hPTH(1-34)NH2. Inne peptydy według wynalazku specjalista w dziedzinie może wytworzyć w sposób analogiczny.
Kwas 1-[N-tert-butoksykarbonylo-amino]-1-cykloheksanokarboksylowy (Boc-Ahc-OH) syntetyzowano w następujący sposób:
19,1 g (0,133 mola) kwasu 1-amino-1-cykloheksano-karboksylowego (Acros Organics, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) rozpuszczono w 200 ml dioksyny i 100 ml wody. Do tego dodano 67 mg 2 N NaOH. Roztwór schłodzono w łaźni wodnej z lodem. Do tego roztworu dodano 32,0 g (0,147 mola) di-tert-butylo-dikarbonianu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie dioksynę usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałego roztworu dodano 200 ml octanu etylu. Mieszaninę schłodzono w łaźni wodnej z lodem. pH warstwy wodnej ustalono na około 3 przez dodanie 4N HCl. Warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (1x 100 ml). Połączono dwie warstwy organiczne i płukano wodą (2 x 150 ml), suszono nad bezwodnym MgSO4, filtrowano i zatężano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowano w octanie etylu/heksanach. Otrzymano 9,2 g czystego produktu z wydajnością 29%. Inne chronione aminokwasy Acc specjalista w dziedzinie może wytworzyć w analogiczny sposób.
Peptyd syntetyzowano na syntezatorze peptydowym Applied Biosystems (Foster City, CA) model 430A, modyfikowanym do syntezy na fazie stałej metodą przyspieszoną Boc. Patrz, Schnoize i in., Int. J. Peptide Protein Res., 90:180 (1992). Zastosowano żywicę 4-metylobenzylo-hydrylaminy (MBHA) (Peninsula, Belmont, CA) z podstawieniem 0,93 mmol/g. Zastosowano aminokwasy Boc (Bachem, CA, Torrance, CA; Nova Biochem., LaJolla, CA) z następującymi łańcuchami bocznymi zabezpieczonymi grupami: Boc-Ala-OH, Boc-Arg(Tos)-OH, Boc-Asp(OcHex)-OH, Boc-Glu(OcHex)-OH, Boc-His(DNP)-OH, Boc-Val-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gly-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Lys(2ClZ)-OH, Boc-Ahc-OH, Boc-Thr(Bzl)-OH, Boc-Ser(Bzl)-OH i Boc-Aib-OH. Syntezę przeprowadzono w skali 0,14 mmol. Grupy Boc usunięto przez traktowanie 100% TFA 2x1 min. Aminokwasy Boc (2,5 mmol) wstępnie aktywowano HBTU (2,0 mmol) i DIEA (1,0 ml) w 4 ml DMF i sprzęgnięto bez poprzedzającej neutralizacji soli peptyd-żywica TFA. Czasy sprzęgania wynosiły 5 minut, z wyjątkiem Boc-Aib-OH i jego reszty Boc-Leu-OH, oraz Boc-Ahc-OH i jego reszty Boc-Lys(2Clz)-OH, kiedy to czas sprzęgania dla tych reszt wynosił 2 godziny.
Na zakończenie łączenia łańcucha peptydowego, żywicę traktowano roztworem 20% merkaptoetanolu/10% DIEA w DMF 2 x 30 minut, w celu usunięcia grup DNP po stronie His łańcucha. Grupę Boc końca N usunięto przez traktowanie 100% TFA 2x2 minuty. Częściowo odblokowany kompleks peptyd-żywica płukano DMF i DCM, po czym suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Końcowe odcięcie przeprowadzono przez mieszanie peptydu-żywicy w 10 ml HF zawierającego 1ml anizolu i ditiotreitol (24 mg) w 0°C przez 75 minut. HF usunięto pod strumieniem azotu. Pozostałość płukano eterem (6 x 10 ml) i ekstrahowano 4 N HOAc (6 x 10 ml).
Mieszaninę peptydu w ekstrakcie wodnym oczyszczono przez preparatywną wysokociśnieniową chromatografię cieczową z odwróconymi fazami (HPLC), stosując kolumnę z odwróconymi fazami Vydac™ C18 Nest Group, Southborough, MA). Kolumnę eluowano liniowym gradientem (10% do 45% roztworu B w ciągu 130 minut) przy prędkości przepływu 10 ml/min, (roztwór A = 0,1% wodny roztwór TFA; roztwór B = acetonitryl zawierający 0,1% TFA). Frakcje zebrano i sprawdzano analityczną HPLC. Frakcje zawierające czysty produkt połączono i liofilizowano do suchości. Otrzymano 85 mg białego ciała stałego. W oparciu o analizę analityczną HPLC, czystość wynosiła >99%. Analiza spektrometrii mas dała masę cząsteczkową równą 3972,4 (co było zgodne z wyliczoną masą cząsteczkową 3972,7).
Syntezę i oczyszczanie [Cha22, Leu23, 28, 31, Glu25, Lys26, 30, Ahc27, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2 przeprowadzono w taki sam sposób jak syntezę [Glu22, 25, Leu23, 28, Lys26, 30, Aib29, Ahc31] hPTHrP(1-34)NH2. Zabezpieczone aminokwasy Boc-Aha-OH zakupiono z Bachem, CA. Czystość produktu końcowego wynosiła >99%. Analiza spektrometrii mas dała masę cząsteczkową równą 3997,2 (co było zgodne z wyliczoną masą cząsteczkową 3996,8).
Pełne nazwy zastosowanych tu skrótów brzmią następująco: Boc, t-butylokarbonyl; HF, fluorowodór; Fm, mrówczan; Xan, ksantyl; Bzl, benzyl; Tos, tosyl; DNP, 2,4- dinitrofenol; DMF, dimetylofor6
PL 191 898 B1 mamid; DCM, dichlorometan; HBTU, heksafluorofosforan 2-(1H-benzotriazolo-1-il)-1,1,3,3- tetrametylouronium; DIEA, diizopropyloetyloamina; HOAc, kwas octowy; TFA, kwas trifluorooctowy; 2Clz, 2-chlorobenzylooksykarbonyl i OcHex, O-cykloheksyl.
Do wolnej aminy aminokwasu końca N standardowymi sposobami można przyłączać przykładowo grupy alkilowe, np. C1-12 alkilowe, stosując alkilację redukcyjną. Grupy hydroksyalkilowe, np. C1-2 hydroksyalkilowe, można przyłączać stosując alkilację redukcyjną, w której wolne grupy hydroksylowe są zabezpieczone estrem t-butylowym. Grupy acylowe, np. COE1, można przyłączać przez związanie wolnego kwasu, np. E1COOH, do wolnej aminy aminokwasu końca N, przez mieszanie zakończonej żywicy z 3 równoważnikami molowymi wolnego kwasu i diizopropylokarbodiimidu w chlorku metylenu przez godzinę i przeprowadzenie powstałej żywicy przez etapy (a) do (f) powyższego programu płukania. Jeżeli wolny kwas zawiera wolne grupy hydroksylowe, np. kwas p-hydroksyfenylopropionowy, to sprzęganie powinno się prowadzić z dodatkowymi 3 równoważnikarni molowymi HOBT.
Inne peptydy według wynalazku specjalista w dziedzinie może wytworzyć w sposób analogiczny. Testy funkcjonalne
A. Wiązanie receptora PTH
Peptydy według wynalazku badano na ich zdolność do wiązania receptora PTH obecnego na komórkach SaOS-2 (ludzkie komórki mięsaka kości). Komórki SaOS-2 (Amerykański Zbiór Hodowli Typowych (ang. American Type Culture Collection), Rockville, Maryland, USA; ATCC #HBT 85) utrzymywano w pożywce RPMI 1640 (Sigma, St. Louis, MO) z dodatkiem 10% płodowej surowicy cielęcej (FBS) i 2 mM glutaminy w 37°C w nawilżonej atmosferze 5% CO2 w powietrzu. Pożywkę zmieniano co trzy-cztery dni, zaś komórki klonowano co tydzień przez trypsynizację.
Komórki SaOS-2 utrzymywano przez cztery dni do uzyskanią wzrostu zlewnego. Pożywkę zastąpiono RPMI 1640 z 5% FBS i inkubowano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej z 10x104 cpm mono-125I-[Nle8,18, Tyr34 (3-125I)] bPTH (1-34) NH2 w obecności współzawodniczących peptydów według wynalazku w różnych stężeniach pomiędzy 10-11 M i 10-4 M. Komórki płukano trzykrotnie lodowatym PBS i poddano lizie w 0,1 M NaOH, po czym mierzono radioaktywność związaną z komórkami w liczniku scyntylacyjnym. Syntezę mono-125I-[Nle8,18, Tyr34 (3-125I)]bPTH(1-34)NH2 przeprowadzono w sposób opisany przez Goldman i in., Endocrinol., 123:1468 (1988).
Test wiązania przeprowadzono dla różnych peptydów według wynalazku i obliczono dla każdego peptydu wartość Kd (połowa maksymalnego hamowania wiązania mono-125I-[Nle8,18, Tyr34(3-125I)] bPTH (1-34) NH2).
Jak pokazano w tabeli I, wszystkie badane peptydy wykazują wysokie powinowactwo do receptora PTH na komórkach Sa-OS-2.
B. Pobudzanie aktywności cyklazy adenylanowej
Mierzono zdolność peptydów według wynalazku do wywoływania reakcji biologicznej w komórkach SaOS-2. Konkretnie, pobudzenie cyklazy adenylanowej badano przez pomiar poziomu syntezy cAMP (adenozyno-3',5'-monofosforanu) jak to opisano uprzednio w Rodan i in., J. Clin. Invest. 72:1511 (1983) i Goldman i in., Endocrinol., 123:1468 (1988). Zlewne komórki SaOS-2 w płytkach 24-studzienkowych inkubowano z 0,5 mCi [3H]-adeniny (26,9 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA) w świeżej pożywce w 37°C przez 2 godziny i płukano dwukrotnie buforowanym roztworem soli Hank'a (Gibco, Gaithersburg, MD). Komórki traktowano 1mM IBMX (izobutylometyloksantyną, Sigma, St. Louis, MO) w świeżej pożywce przez 15 minut, a następnie do pożywki dodawano peptydy według wynalazku i inkubowano przez 5 minut. Reakcję zatrzymywano przez dodanie 1,2 M kwasu trichlorooctowego (TCA) (Sigma, St. Louis, MO), a następnie neutralizowano próbkę 4 N KOH. cAMP izolowano metodą chromatografii na dwóch kolumnach (Salomon i in., 1974, Anal. Biochem. 58, 541). Radioaktywność zliczano w liczniku scyntylacyjnym (Liquid Scintillation Counter 2200CA, Packard, Dovners Grove, IL).
Odpowiednie wartości EC50 (połowa maksymalnego pobudzenia cyklazy adenylanowej) dla testowanych peptydów obliczono, jak to opisano w tabeli I. Stwierdzono, że wszystkie badane peptydy są silnymi stymulatorami aktywności cyklazy adenylanowej, która jest wskaźnikiem szlaku biochemicznego proksymalnego sygnału proliferacji osteoblastów (np. wzrostu kości).
PL 191 898 B1
T a b e l a I
Peptyd | Kd (mM) | EC50 (nM) |
[Glu22, 25, Leu23, 28, Lys26, 30, Aib29, Ahc31] hPTHrP (1-34) NH2; | 0,200 | 3,7 |
[Glu22, 25, Ahc23, Lys26, 30, Leu28, 31, Aib29] hPTHrP (1-34) NH2; | 0,070 | 3,9 |
[Glu22, 25, Leu23, 28, 31, Lys26, 30, Ahc27, Aib29] hPTHrP (1-34) NH2; | 0,230 | 3,0 |
[Glu22, 25, 29, Leu23, 28, 31, Lys26, Ahc30] hPTHrP (1-34) NH2; | 0,230 | 20 |
[Cha22, Leu23, 28, 31, Glu25, Lys26, 30, Ahc27, Aib29] hPTHrP (1-34) NH2; | 0,060 | 2,0 |
[Glu22, 25, Leu23, 28, 31, Ahc24, Lys26, 30, Aib29] hPTHrP (1-34) NH2; | 0,006 | 0,5 |
[Glu22, 29, Leu23, 28, 31, Aib25, Lys26, 30, Ahc27] hPTHrP (1-34) NH2; | 5 | |
[Glu22, Leu23, 28, 31, Aib25, 29, Lys26, 30, Ahc27] hPTHrP (1-34) NH2; | 2 | |
[Ahc22, Leu23, 28, 31, Glu25, Lys26, 30, Aib29] hPTHrP (1-34)NH2; | 0,3 | |
[Glu22, 25, Leu23, 31, Lys26, 30, Ahc28, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; | 0,5 | |
[Cha22, Ahc23, Glu25, Lys26, 30, Leu28, 31, Aib29] hPTHrP (1-34)NH2; | 0,4 |
Inne wykonania
Należy rozumieć, że o ile wynalazek został opisany w powiązaniu z jego szczegółowym opisem, powyższy opis ma ilu strować, nie zaś ograniczać zakres wynalazku, który określony jest zakresem dołączonych zastrzeżeń. Inne aspekty, zalety i modyfikacje leżą w zakresie zastrzeżeń.
Claims (11)
1. Wariant peptydu ludzkiego hormonu przytarczyc o wzorze:
H \
Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His/
H
Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-A24-Arg-Lys-A27-Leu-A29-Asp-Val-His-Asn-Phe-NH2, znamienny tym, że:
A24 oznacza Leu albo Acc;
A27 oznacza Lys albo Leu;
A29 oznacza Glu albo Aib.
2. Wariant peptydu ludzkiego hormonu przytarczyc według zastrz. 1, znamienny tym, że:
A27 oznacza Lys.
3. Wariant peptydu ludzkiego hormonu przytarczyc według zastrz. 2, znamienny tym, że A29 oznacza Aib.
4. Wariant peptydu ludzkiego hormonu przytarczyc według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi [Ahc24] hPTH (1-34)NH2; [Ahc24, Aib29] hPTH(1-34)NH2; [Ahc24, Leu27, Aib29] hPTH (1-34) NH2; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
PL 191 898 B1
5. Wariant peptydu białka pokrewnego ludzkiemu hormonowi przytarczyc o wzorze:
H \
Ala-Val-Ser-Glu-His-Gln-Leu-Leu-His-Asp-Lys-Gly-Lys/
H
Ser-Ile-Gln-Asp-A18-Arg-Arg-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-His-Thr-Ala-NH2, znamienny tym, że:
A18 oznacza Leu albo Acc;
A22 oznacza Phe, Glu, Acc albo Cha;
A23 oznacza Phe, Leu, Acc albo Cha;
A24 oznacza Leu albo Acc albo Cha;
A25 oznacza His, Lys albo Glu;
A26 oznacza His albo Lys;
A27 oznacza Leu albo Acc;
A28 oznacza Ile, Leu albo Acc;
A29 oznacza Ala, Glu albo Aib;
A30 oznacza Glu, Acc albo Lys;
A31 oznacza Ile, Leu albo Acc;
przy czym przynajmniej jeden A18, A22, A23, A24, A27, A28, A30, albo A31 oznacza Acc; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
6. Wariant peptydu białka pokrewnego ludzkiemu hormonowi przytarczyc według znamienny tym, że A22 oznacza Glu, Acc, albo Cha;
A23 oznacza Leu, Acc, albo Cha;
A24 oznacza Leu, Acc;
A25 oznacza Lys albo Glu;
A26 oznacza Lys;
A31 oznacza Leu, Ile albo Acc.
7. Wariant peptydu białka pokrewnego ludzkiemu hormonowi przytarczyc według znamienny tym, że A18 oznacza Leu albo Ahc.
8. Wariant peptydu białka pokrewnego ludzkiemu hormonowi przytarczyc według znamienny tym, że
A22 oznacza Glu, Ahc albo Cha;
A23 oznacza Leu, Ahc albo Cha;
A24 oznacza Leu, Ahc albo Cha;
A27 oznacza Leu albo Ahc;
A28 oznacza Ile, Leu albo Ahc;
A30 oznacza Glu, Ahc albo Lys;
A31 oznacza Leu, Ile albo Ahc.
9. Wariant peptydu białka pokrewnego ludzkiemu hormonowi przytarczyc według znamienny tym, że przynajmniej jeden A22, A23, A24 oznacza Cha.
10. Wariant peptydu białka pokrewnego ludzkiego hormonowi przytarczyc według znamienny tym, że A29 oznacza Aib.
11. Wariant peptydu białka pokrewnego ludzkiemu hormonowi przytarczyc według znamienny tym, że stanowi [Glu22, 25, Leu23' 28, Lys26' 30, Aib29, Ahc31] hPTHrP (1-34) NH2;
[Glu22, 25, Ahc23, Lys26, 30, Leu28, 31, Aib29] hPTHrP (1-34) NH2;
[Glu22, 25, Leu23, 28, 31, Lys26, 30, Ahc27, Aib29] hPTHrP (1-34) NH2;
[Glu22, 25, 29, Leu23, 28, 31, Lys26, Ahc30] hPTHrP (1-34) NH2;
[Cha22, Leu23, 28, 31, Glu25, Lys26, 30, Ahc27, Aib29] hPTHrP (1-34) NH2;
[Glu22, 25, Leu23, 28, 31, Ahc24, Lys26, 30, Aib29] hPTHrP (1-34) NH2;
[Ahc22, Leu23, 28, 31, Glu25, Lys26, 30, Aib29] hPTHrP (1-34) NH2;
[Glu22, 25, Leu23, 31, Lys26, 30, Ahc28, Aib29] hPTHrP (1-34) NH2;
[Cha22, Ahc23, Glu25, Lys26, 30, Leu28' 31, Aib29] hPTHrP (1-34) NH2;
[Ahc22, 24, 27, Leu23, 28, 31, Glu25, Lys26, 30, Aib29] hPTHrP (1-34)NH2;
zastrz. 5, zastrz. 6, zastrz. 7, zastrz. 8, zastrz. 9, zastrz. 5,
PL 191 898 B1 [Cha22, Leu23, 28, 31, Ahc24, 27, Glu25, Lys26, 30, Aib29] hPTHrP (1-34)NH2; [Glu22, Leu23, 28, 31, Ahc24, 27, Lys25, 26, Aib29] hPTHrP (1-34) NH2; [Ahc18, 24, 27, Glu22, Cha23, Lys25, 26, Leu28, Aib29] hPTHrP (1-34) NH2; [Glu22, Cha23, Ahc24, Lys25, 26, Leu28, Aib29] hPTHrP (1-34)NH2;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/779,768 US5969095A (en) | 1995-07-13 | 1997-01-07 | Analogs of parathyroid hormone |
US08/813,534 US5955574A (en) | 1995-07-13 | 1997-03-07 | Analogs of parathyroid hormone |
PCT/US1997/022498 WO1998030590A2 (en) | 1997-01-07 | 1997-12-08 | Analogs of parathyroid hormone |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL334438A1 PL334438A1 (en) | 2000-02-28 |
PL191898B1 true PL191898B1 (pl) | 2006-07-31 |
Family
ID=27119618
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL334438A PL191898B1 (pl) | 1997-01-07 | 1997-12-08 | Wariant peptydu ludzkiego hormonu przytarczyc oraz wariant peptydu białka pokrewnego ludzkiemu hormonowi przytarczyc |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5955574A (pl) |
EP (3) | EP1645566B1 (pl) |
JP (1) | JP3963482B2 (pl) |
KR (2) | KR100497709B1 (pl) |
CN (1) | CN1137898C (pl) |
AR (3) | AR011517A1 (pl) |
AT (2) | ATE471342T1 (pl) |
AU (1) | AU741584B2 (pl) |
BR (1) | BR9714200A (pl) |
CA (1) | CA2276614C (pl) |
CZ (2) | CZ298937B6 (pl) |
DE (2) | DE69735603T2 (pl) |
DK (2) | DK1645566T3 (pl) |
ES (2) | ES2258286T3 (pl) |
HK (1) | HK1026215A1 (pl) |
HU (1) | HUP9904596A3 (pl) |
IL (1) | IL130794A0 (pl) |
NO (1) | NO993341L (pl) |
NZ (1) | NZ336610A (pl) |
PL (1) | PL191898B1 (pl) |
PT (2) | PT1645566E (pl) |
RU (1) | RU2198182C2 (pl) |
SI (2) | SI0948541T1 (pl) |
WO (1) | WO1998030590A2 (pl) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6544949B1 (en) * | 1995-07-13 | 2003-04-08 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Analogs of parathyroid hormone |
US7410948B2 (en) * | 1995-07-13 | 2008-08-12 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Analogs of parathyroid hormone |
WO1999012561A2 (en) * | 1997-09-09 | 1999-03-18 | F. Hoffman-La Roche Ag | FRACTURE HEALING USING PTHrP ANALOGS |
ATE392431T1 (de) * | 1998-05-05 | 2008-05-15 | Sod Conseils Rech Applic | Pth2 rezeptor selektive verbindungen |
ATE449789T1 (de) * | 1998-07-20 | 2009-12-15 | Ipsen Pharma | Pacap-peptidanaloga |
US6660843B1 (en) † | 1998-10-23 | 2003-12-09 | Amgen Inc. | Modified peptides as therapeutic agents |
WO2001060862A1 (en) * | 2000-02-18 | 2001-08-23 | Dabur Research Foundation | Vasoactive intestinal peptide analogs |
US20050124537A1 (en) * | 2000-04-27 | 2005-06-09 | Amgen Inc. | Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein |
US6756480B2 (en) | 2000-04-27 | 2004-06-29 | Amgen Inc. | Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein |
US20040186050A1 (en) * | 2001-06-01 | 2004-09-23 | Ault Joseph M | Method for orally administering parathyroid hormone (pth) |
CA2454275C (en) * | 2001-07-23 | 2012-10-23 | The General Hospital Corporation | Conformationally constrained parathyroid hormone (pth) analogs |
CA2534577A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-24 | Rhodia, Inc. | Method for promoting bone growth |
CA2628945A1 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Board Of Control Of Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
KR20170067906A (ko) * | 2006-10-03 | 2017-06-16 | 라디우스 헬쓰, 인코포레이티드 | 골 아나볼릭 단백질을 위한 약물 전달 방법 |
USRE49444E1 (en) | 2006-10-03 | 2023-03-07 | Radius Health, Inc. | Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog |
US7803770B2 (en) | 2006-10-03 | 2010-09-28 | Radius Health, Inc. | Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog |
DK2084183T3 (da) * | 2006-10-13 | 2010-08-16 | Lilly Co Eli | Pegyleret PTH som PTH-receptormodulatorer og anvendelser deraf |
KR101661730B1 (ko) | 2007-08-01 | 2016-10-04 | 더 제너럴 하스피탈 코포레이션 | G―단백질 결합 수용체를 이용한 스크리닝 방법 및 관련 조성물 |
US8563513B2 (en) | 2009-03-27 | 2013-10-22 | Van Andel Research Institute | Parathyroid hormone peptides and parathyroid hormone-related protein peptides and methods of use |
JP2013512688A (ja) | 2009-12-07 | 2013-04-18 | ミシガン テクノロジカル ユニバーシティ | クロクマの副甲状腺ホルモン及びクロクマの副甲状腺ホルモンを使用する方法 |
EP2568806B1 (en) | 2010-05-12 | 2016-05-11 | Radius Health, Inc. | Therapeutic regimens |
WO2011143406A2 (en) | 2010-05-13 | 2011-11-17 | The General Hospital Corporation | Parathyroid hormone analogs and uses thereof |
AU2011312490B2 (en) | 2010-09-28 | 2015-06-25 | Radius Pharmaceuticals, Inc. | Selective androgen receptor modulators |
IL255148B2 (en) | 2015-04-29 | 2023-04-01 | Radius Pharmaceuticals Inc | 1901 rad for use in a method to inhibit a cancerous growth or induce tumor regression in a patient who is resistant to the drug and/or has cancer positive for an estrogen receptor alpha mutation |
US20180161401A1 (en) * | 2015-07-06 | 2018-06-14 | Zheng Xin Dong | Novel Formulations of PTHrP Analogue |
EP3474841B1 (en) | 2016-06-22 | 2022-03-16 | Ellipses Pharma Ltd | Ar+ breast cancer treatment methods |
CN117417263A (zh) | 2017-01-05 | 2024-01-19 | 雷迪厄斯制药公司 | Rad1901-2hcl的多晶型形式 |
US10996208B2 (en) | 2017-04-28 | 2021-05-04 | Radius Health, Inc. | Abaloparatide formulations and methods of testing, storing, modifying, and using same |
CN112423844A (zh) | 2018-07-04 | 2021-02-26 | 雷迪厄斯制药公司 | Rad1901-2hcl的多晶型形式 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
IE52535B1 (en) | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
FR2550204B1 (fr) * | 1983-08-05 | 1987-11-13 | Toyo Jozo Kk | Derives peptidiques de (nle8,nle1b, tyr34)-h-pth |
EP0293158A3 (en) * | 1987-05-26 | 1990-05-09 | Merck & Co. Inc. | Parathyroid hormone antagonists |
JPH03504201A (ja) * | 1989-02-23 | 1991-09-19 | ゲゼルシャフト・フュア・ビオテクノロギッシェ・フォルシュンク・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (ゲー・ベー・エフ) | Pth変種をコードするdna配列、pth変種、発現ベクター、細菌宿主、利用と治療用組成物 |
CA2040264A1 (en) * | 1990-04-12 | 1991-10-13 | Tatsuhiko Kanmera | Parathyroid hormone antagonists |
JPH0532696A (ja) * | 1990-09-28 | 1993-02-09 | Takeda Chem Ind Ltd | 副甲状腺ホルモン誘導体 |
WO1993006846A1 (en) * | 1991-10-10 | 1993-04-15 | Pang Peter K T | Parathyroid hormone analogues and use in osteoporosis treatment |
US5434246A (en) * | 1992-03-19 | 1995-07-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Parathyroid hormone derivatives |
CA2098639A1 (en) * | 1992-06-19 | 1993-12-20 | K. Anne Kronis | Bone stimulating, non-vasoactive parathyroid hormone variants |
US5821225A (en) * | 1992-07-14 | 1998-10-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method for the treatment of corticosteroid induced osteopenia comprising administration of modified PTH or PTHrp |
US5589452A (en) * | 1992-07-14 | 1996-12-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Analogs of parathyroid hormone and parathyroid hormone related peptide: synthesis and use for the treatment of osteoporosis |
AU672790B2 (en) * | 1992-07-15 | 1996-10-17 | Novartis Ag | Variants of parathyroid hormone and its fragments |
ATE236655T1 (de) | 1993-01-06 | 2003-04-15 | Kinerton Ltd | Ionische molekularkonjugate von bioabbaubaren polyestern und bioaktiven polypeptiden |
CN1070500C (zh) * | 1993-07-13 | 2001-09-05 | 森德克斯(美国)股份有限公司 | 甲状旁腺激素类似物和甲状旁腺激素相关肽:合成和治疗骨质疏松症的用途 |
JPH10511095A (ja) * | 1994-12-19 | 1998-10-27 | ベス イスラエル ディーコネス メディカル センター インコーポレイテッド | 副甲状腺ホルモン又はその作動薬の低用量継続投与 |
CA2178894A1 (en) * | 1995-06-15 | 1996-12-16 | Tsunehiko Fukuda | Parathyroid hormone derivatives and their use |
US5723577A (en) * | 1995-07-13 | 1998-03-03 | Biomeasure Inc. | Analogs of parathyroid hormone |
-
1997
- 1997-03-07 US US08/813,534 patent/US5955574A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 PT PT05026436T patent/PT1645566E/pt unknown
- 1997-12-08 BR BR9714200-0A patent/BR9714200A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 AU AU55199/98A patent/AU741584B2/en not_active Ceased
- 1997-12-08 PT PT97951595T patent/PT948541E/pt unknown
- 1997-12-08 CN CNB971819157A patent/CN1137898C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-08 NZ NZ336610A patent/NZ336610A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 HU HU9904596A patent/HUP9904596A3/hu unknown
- 1997-12-08 KR KR10-1999-7006165A patent/KR100497709B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 DE DE69735603T patent/DE69735603T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 CZ CZ0239899A patent/CZ298937B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 IL IL13079497A patent/IL130794A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 CA CA002276614A patent/CA2276614C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-08 DE DE69739912T patent/DE69739912D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 AT AT05026436T patent/ATE471342T1/de active
- 1997-12-08 KR KR1020057003295A patent/KR100699422B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 EP EP05026436A patent/EP1645566B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 SI SI9730730T patent/SI0948541T1/sl unknown
- 1997-12-08 DK DK05026436.5T patent/DK1645566T3/da active
- 1997-12-08 AT AT97951595T patent/ATE321784T1/de active
- 1997-12-08 ES ES97951595T patent/ES2258286T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 EP EP10156965A patent/EP2206725A1/en not_active Withdrawn
- 1997-12-08 ES ES05026436T patent/ES2347154T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 PL PL334438A patent/PL191898B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 WO PCT/US1997/022498 patent/WO1998030590A2/en active IP Right Grant
- 1997-12-08 JP JP53086598A patent/JP3963482B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-08 RU RU99117145/04A patent/RU2198182C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 SI SI9730795T patent/SI1645566T1/sl unknown
- 1997-12-08 DK DK97951595T patent/DK0948541T3/da active
- 1997-12-08 CZ CZ20050594A patent/CZ301497B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 EP EP97951595A patent/EP0948541B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-01-06 AR ARP980100058A patent/AR011517A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-07-06 NO NO993341A patent/NO993341L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-09-01 HK HK00105467A patent/HK1026215A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-17 AR ARP030100515A patent/AR038552A2/es active IP Right Grant
-
2006
- 2006-01-18 AR ARP060100191A patent/AR051906A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7632811B2 (en) | Analogs of parathyroid hormone | |
US5723577A (en) | Analogs of parathyroid hormone | |
US7410948B2 (en) | Analogs of parathyroid hormone | |
EP1645566B1 (en) | Analogs of parathyroid hormone | |
US5969095A (en) | Analogs of parathyroid hormone | |
US5717062A (en) | Cyclic analogs of PTH and PTHrP | |
RU2157699C2 (ru) | Пептиды, обладающие сродством к рецептору паратгормона (ртн) и стимулирующие активность аденилатциклазы | |
CA2226177C (en) | Analogs of parathyroid hormone | |
PL191239B1 (pl) | Peptydy, analogi hormonu przytarczyc | |
MXPA99006387A (en) | Analogs of parathyroid hormone |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20131208 |