RU2198182C2 - Аналоги гормона паращитовидной железы - Google Patents
Аналоги гормона паращитовидной железы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2198182C2 RU2198182C2 RU99117145/04A RU99117145A RU2198182C2 RU 2198182 C2 RU2198182 C2 RU 2198182C2 RU 99117145/04 A RU99117145/04 A RU 99117145/04A RU 99117145 A RU99117145 A RU 99117145A RU 2198182 C2 RU2198182 C2 RU 2198182C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- leu
- cha
- aib
- ahc
- lys
- Prior art date
Links
- 239000002807 parathyroid gland hormone Substances 0.000 title abstract 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 50
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N Arginine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- RRBCHMCWWOHRQL-UMXFMPSGSA-N parathyroid hormone (1-34)amide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C1=CN=CN1 RRBCHMCWWOHRQL-UMXFMPSGSA-N 0.000 claims description 25
- 238000005352 clarification Methods 0.000 claims 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 102000006461 Parathyroid Hormone Receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 108010058828 Parathyroid Hormone Receptors Proteins 0.000 abstract 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 abstract 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 abstract 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 abstract 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 abstract 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 18
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 18
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 17
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 13
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- -1 phenylpropionyl Chemical group 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 6
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 230000001300 stimulation of adenylate cyclase Effects 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCC1 WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanoic acid Chemical compound CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)C(O)=O MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- 101001135995 Homo sapiens Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010049264 Teriparatide Proteins 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DMBKPDOAQVGTST-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)COCC1=CC=CC=C1 DMBKPDOAQVGTST-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MSZQAQJBXGTSHP-NSHDSACASA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1CCCCC1 MSZQAQJBXGTSHP-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N (2s)-5-[amino-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]methylidene]azaniumyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- VVNYDCGZZSTUBC-LURJTMIESA-N (2s)-5-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O VVNYDCGZZSTUBC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FDNMLANBNJDIRG-LBPRGKRZSA-N (2s)-5-cyclohexyloxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(=O)OC1CCCCC1 FDNMLANBNJDIRG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- CTXPLTPDOISPTE-YPMHNXCESA-N (2s,3r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 CTXPLTPDOISPTE-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 1-AMINOCYCLOBUTANE CARBOXYLIC ACID Chemical compound OC(=O)C1(N)CCC1 FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URBHKVWOYIMKNO-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(O)=O)CCCCC1 URBHKVWOYIMKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IINRZEIPFQHEAP-UHFFFAOYSA-N 1-aminocycloheptane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCCC1 IINRZEIPFQHEAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJAOFYJEAVZJDG-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclononane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCCCCC1 XJAOFYJEAVZJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJSQECUPWDUIBT-UHFFFAOYSA-N 1-azaniumylcyclooctane-1-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCCCC1 PJSQECUPWDUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003287 1H-imidazol-4-ylmethyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[*])=C1[H] 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 4-amino-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N)C=C1 CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AWZVYNHQGTZJIH-UHFFFAOYSA-N N-Nitrosomethylvinylamine Chemical compound C=CN(C)N=O AWZVYNHQGTZJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020797 Parathyroid Hormone-Related Proteins 0.000 description 1
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 101710203175 Prothoracicotropic hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- KPGVUOQMOHGHEW-LBPRGKRZSA-N boc-his(dnp)-oh Chemical compound C1=NC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O KPGVUOQMOHGHEW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001941 electron spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000058004 human PTH Human genes 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N hydrofluoric acid Substances F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/635—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к пептиду формулы (R1)(R2)A1 - Val - A3 - Glu - A5 - Gln - A7 - A8 - His - Asn - A11 - A12 - Lys - His - A15 - A16 - A17 - A18 - A19 - Arg -A21 - A22 - A23 - A24 - Arg - Lys - A27 - A28 - A29 - A30 - A31 - A32 - A33 - A34 - R3, где A1 - это Ser; A3 - это Ser или Aib; A5 - это Ile; A7 - это Leu или Сha; A8 - это Мet или Nle; A11 - это Leu или Cha; A12 - это Gly или Aib; A15 - это Leu или Cha; A16 - это Asn или Aib; A17 - это Ser или Aib; A18 - это Met, Nle или Aсс; A19 - это Glu или Aib; A21 - это Val; A22 это Aсс, Glu или Сha; A23 - это Тrp, Aсс, Cha или Leu; A24 - это Leu, Acc или Cha; A27 - это Lys, Leu, hArg, Aсс или Cha; A28 - это Leu, Aсс или Cha; A29 - это Glu, Gln или Aib; A30 - это Asp, Lys, Nle или Aсс; A31 - это Val, Leu, Nle, Aсс или Сha; A32 - это His; A33 - это Asn; A34 - это Phe, Tyr или Aib; каждый из радикалов R1 и R2, независимо друг от друга, - Н; и R3 - NH2, при условии, что по крайней мере одна из аминокислот A5, A7, А8, А11, А12, А15, А18, А21, А22, А23, А24, А27, А28, А29 и А31 есть Aсс, или его фармацевтически приемлемой соли, которые являются аналогами гормона паращитовидной железы. Соединения обладают высокой степенью связывания рецепторами РТН и стимулируют активность аденилатциклазы. 3 с. и 12 з.п. ф-лы, 4 табл.
Description
Данная заявка является составной частью заявки на патент США 08/779768, поданной 7 января 1997 года, которая в настоящее время находится на стадии ожидания решения.
Предпосылки изобретения
Паращитовидный гормон (РТН) является полипептидом, вырабатываемым паращитовидными железами. Зрелая циркулирующая форма данного гормона состоит из 84 аминокислотных остатков. Биологическая активность РТН может быть воспроизведена пептидным фрагментом, включающим N-концевую часть (например, аминокислотные остатки 1-34). Белок, родственный паращитовидному гормону (обозначаемый "PTHrP") - это белок, состоящий из 139-173 аминокислот, по N-концевой части гомологичный РТН. РТНrР проявляет многие общие с РТН биологические функции, включая связывание на общем рецепторе PTH/PTHrP (Tregear et al. , 1983, Endocrinology, 93, 1349). Были описаны пептиды РТН, происходящие от большого числа организмов, например, человека, быка, крысы, домашней курицы (Nissenson et al., 1993, Receptor, 3: 993).
Паращитовидный гормон (РТН) является полипептидом, вырабатываемым паращитовидными железами. Зрелая циркулирующая форма данного гормона состоит из 84 аминокислотных остатков. Биологическая активность РТН может быть воспроизведена пептидным фрагментом, включающим N-концевую часть (например, аминокислотные остатки 1-34). Белок, родственный паращитовидному гормону (обозначаемый "PTHrP") - это белок, состоящий из 139-173 аминокислот, по N-концевой части гомологичный РТН. РТНrР проявляет многие общие с РТН биологические функции, включая связывание на общем рецепторе PTH/PTHrP (Tregear et al. , 1983, Endocrinology, 93, 1349). Были описаны пептиды РТН, происходящие от большого числа организмов, например, человека, быка, крысы, домашней курицы (Nissenson et al., 1993, Receptor, 3: 993).
Для РТН была продемонстрирована активность по улучшению и массы, и качества костей (Dempster et al., 1993, Endocrine Rev., 14: 690; Riggs, 1991, Amer. J. Med., 91 [suppl. 5B]: 37S). Был продемонстрирован анаболический эффект перемежающегося введения РТН у мужчин и женщин с диагнозом остеопороза как при наличии, так и при отсутствии конкурирующего противорезорбционного лечения (Slovik et al. , 1986, J. Bone Miner, Res., 1: 377; Reeve et al., 1990, Brit. Med. J., 301: 314; Hesch et al., 1989, Calcif. Tissue Intern., 44: 176).
Резюме изобретения (см. в конце описания).
За исключением N-концевой аминокислоты, все сокращенные обозначения (например, А1а или A1) аминокислот в настоящем изобретении соответствуют структуре -NH-CH(R)-СО-, при том, что R - это боковая цепь аминокислоты (например, СН3 для аланина). Для N-концевой аминокислоты сокращение обозначает структуру ==N-CH(R)-СО-, при том, что R - это боковая цепь аминокислоты. Сокращения β-Nal, Nle, Dap, Cha, Nva, Amp, Pal, Ahc и Aib обозначают следующие α-аминокислоты: β-(2-нафтил)аланин, норлейцин, α,β-диаминопропионовая кислота, циклогексилаланин, норвалин, 4-аминофенилаланин, β-(3-пиридинил)аланин, 1-амино-1-циклогексанкарбоновая кислота и α-аминоизобутановая кислота, соответственно. Под аббревиатурой Асс понимается аминокислота, выбираемая из группы, которая включает 1-амино-1-циклопропанкарбоновую кислоту, 1-амино-1-циклобутанкарбоновую кислоту, 1-амино-1-циклопентанкарбоновую кислоту, 1-амино-1-циклогексанкарбоновую кислоту, 1-амино-1-циклогептанкарбоновую кислоту, 1-амино-1-циклооктанкарбоновую кислоту и 1-амино-1-циклононанкарбоновую кислоту. В приведенной выше формуле гидроксиалкил, гидроксифенилалкил и гидроксинафтилалкил могут включать от 1 до 4 гидроксикомпонентов. Также COE1 обозначает -C=О-E1. Примеры -C=О-E1 включают ацетил и фенилпропионил, но не ограничиваются ими.
Пептид по настоящему изобретению обозначается в данном тексте также и в другом формате, например, [Ahc7,11] hPTH (1-34)NH2, при том, что замещенные аминокислоты из естественной последовательности обозначены в квадратных скобках (например, Ahc7 вместо Leu7 и Ahc11 вместо Leu11 в составе hPTH). Сокращение hPTH обозначает РТН человека, hPTHrP обозначает РТНrР человека, rРТН обозначает РТН крысы и bРТН обозначает РТН быка. Цифры в круглых скобках обозначают число аминокислот, входящих в состав данного пептида: например, hPTH(1-34) ообозначает аминокислоты от 1-й до 34-й в последовательности пептида РТН человека. Последовательности hPTH(1-34), hPTHrP(1-34), bРТН(1-34) и rРТН(1-34) приведены у Nissenson et al., 1993, Receptor, 3: 1993. Обозначение "NH2" в формуле РТН(1-34)NH2 определяет то, что С-конец данного пептида амидирован. С другой стороны, РТН(1-34) обозначает наличие на С-конце свободной аминокислоты.
Каждый из пептидов по настоящему изобретению способен стимулировать рост костей у подопытного субъекта (т.е. у млекопитающего, например, у человека-пациента). Таким образом, они применимы для лечения остеопороза и ломкости костей при введении отдельно или наряду с проведением антирезорбционного лечения, например, с применением бифосфонатов и кальцитонина.
Пептиды по настоящему изобретению могут быть представлены в форме фармацевтически приемлемых солей. Примеры таких солей включают, при этом данным перечнем не ограничиваясь, те соли, которые образуют органические кислоты (например, уксусная, молочная, малеиновая, лимонная, яблочная, аскорбиновая, янтарная, бензойная, метансульфоновая, толуолсульфоновая или памоевая кислоты), неорганические кислоты (соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота) или полимерные кислоты (например, танниновая кислота, карбоксиметилцеллюлозная, полиактовая, полигликолевая или сополимеры полиактогликолевых кислот).
Терапевтически эффективное количество пептида по настоящему изобретению и фармацевтически пригодный носитель (например, карбонат магния, лактоза или фосфолипид, с которым лекарственное соединение может образовывать мицеллу) вместе образуют терапевтическую композицию (например, пилюлю, таблетку, капсулу или жидкий препарат) для введения (например, перорально, внутривенно, трансдермально, через легкие, вагинально, подкожно, назально, с помощью лекарственного электрофореза или внутритрахейно) пациенту. Пилюля, таблетка или капсула, предназначенная для перорального введения, может быть покрыта веществом, защищающим активное начало композиции от действия желудочной кислоты или кишечных ферментов в желудке в течение времени, достаточного для перемещения в нерасщепленном виде из желудка в тонкий кишечник. Терапевтическая композиция также может быть в биодеградируемой или небиодеградируемой форме, предназначенной для постепенного выделения препарата, вводимого подкожно или внутримышечно. См., например, патенты США 3773919 и 4767628 и заявку РСТ WO 94/15587. Непрерывное введение также может быть обеспечено путем использования имплантируемого или внешнего насоса (например, насоса INFUSAIDТМ). Введение также может осуществляться прерывисто, например, путем инъекций раз в день или непрерывно низшими дозами, например, в виде композиции с отсроченным выделением.
Доза пептида по настоящему изобретению для лечения перечисленных выше заболеваний или расстройств варьируется в зависимости от способа введения, возраста и веса тела пациента и от состояния подвергаемого лечению пациента и в конечном счете выбирается по решению лечащего врача или ветеринара.
Также в объеме настоящего изобретения представляется пептид, описываемый вышеприведенной генетической формулой, предназначенный для использования в лечении заболеваний, связанных с дефицитом роста костей или подобного, например, при остеопорозе и ломкости костей.
Другие параметры и достоинства настоящего изобретения будут ясны из подробного описания и из формулы изобретения.
Подробное описание изобретения
Основываясь на приведенном здесь описании, настоящее изобретение может быть использовано в полном своем объеме. Следующие специфические примеры приведены как исключительно иллюстративные и не органичивающие остальные аспекты изобретения в любом направлении его использования. Далее все цитируемые в данном тексте публикации включены в виде библиографических ссылок.
Основываясь на приведенном здесь описании, настоящее изобретение может быть использовано в полном своем объеме. Следующие специфические примеры приведены как исключительно иллюстративные и не органичивающие остальные аспекты изобретения в любом направлении его использования. Далее все цитируемые в данном тексте публикации включены в виде библиографических ссылок.
Структура
Для РТН(1-34) и РТНrР(1-34) было описано наличие двух амфофильных α-спиральных доменов: см., например, Barden et al. (1992), Biochemistry, 32; 7126. Первая α-спираль образуется между аминокислотными остатками 4 и 13, в то время как вторая α-спираль образуется на участке между аминокислотами 21 и 29. Некоторые пептиды по настоящему изобретению включают замены одного или большего числа аминокислотных остатков на Асс в пределах этих сегментов РТН(1-34) и РТНrР(1-34) или рядом с ними, например, Ahc7 и Ahc11 в пределах первой α-спирали или Ahc27 и Ahc28 в пределах второй α-спирали.
Для РТН(1-34) и РТНrР(1-34) было описано наличие двух амфофильных α-спиральных доменов: см., например, Barden et al. (1992), Biochemistry, 32; 7126. Первая α-спираль образуется между аминокислотными остатками 4 и 13, в то время как вторая α-спираль образуется на участке между аминокислотами 21 и 29. Некоторые пептиды по настоящему изобретению включают замены одного или большего числа аминокислотных остатков на Асс в пределах этих сегментов РТН(1-34) и РТНrР(1-34) или рядом с ними, например, Ahc7 и Ahc11 в пределах первой α-спирали или Ahc27 и Ahc28 в пределах второй α-спирали.
Синтез
Пептиды по настоящему изобретению могут быть получены с помощью стандартного синтеза в твердой фазе: см., например, Stewart et al., 1984, Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co., 2d ed.). Далее следует описание того, как был получен пептид [Glu22,25, Leu23,28, Lys26,30, Aib29, Ahc31] hPTH (1-34) NH2. Другие пептиды по настоящему изобретению могут быть получены аналогичным путем рядовым специалистом в данной области техники.
Пептиды по настоящему изобретению могут быть получены с помощью стандартного синтеза в твердой фазе: см., например, Stewart et al., 1984, Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co., 2d ed.). Далее следует описание того, как был получен пептид [Glu22,25, Leu23,28, Lys26,30, Aib29, Ahc31] hPTH (1-34) NH2. Другие пептиды по настоящему изобретению могут быть получены аналогичным путем рядовым специалистом в данной области техники.
1-[N-трет-бутоксикарбониламино]-1-циклогексанкарбоновая кислота (Вос-Аhс-ОН) была синтезирована следующим образом:
19,1 г (0,133 моль) 1-амино-1-циклогексанкарбоновой кислоты (Acros Organics, Fisher Scientific, Питтсбург, Пенсильвания, США) растворяли в 200 мл диоксана и 100 мл воды. К ним добавляли 67 мг 2N NaOH. Раствор охлаждали на бане с ледяной водой. 32,0 г (0,147 моль) ди-трет-бутилдикарбоната добавляли к этому раствору. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем удаляли диоксан при пониженном давлении. К оставшемуся водному раствору добавляли 200 мл этилацетата. Смесь охлаждали на бане с ледяной водой. Значение рН водного слоя доводили примерно до 3 путем добавления 4N НС1. Органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (1х100 мл). Объединяли два органических слоя и промывали водой (2х150 мл), высушивали с использованием безводного МgSO4, отфильтровывали и концентрировали досуха в условиях пониженного давления. Остаток перекристаллизовали из смеси этилацетата и гексана. Было получено 9,2 г чистого продукта, выход составил 29%. Другие защищенные аминокислоты Асс могут быть получены аналогичным способом рядовым специалистом в данной области техники.
19,1 г (0,133 моль) 1-амино-1-циклогексанкарбоновой кислоты (Acros Organics, Fisher Scientific, Питтсбург, Пенсильвания, США) растворяли в 200 мл диоксана и 100 мл воды. К ним добавляли 67 мг 2N NaOH. Раствор охлаждали на бане с ледяной водой. 32,0 г (0,147 моль) ди-трет-бутилдикарбоната добавляли к этому раствору. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем удаляли диоксан при пониженном давлении. К оставшемуся водному раствору добавляли 200 мл этилацетата. Смесь охлаждали на бане с ледяной водой. Значение рН водного слоя доводили примерно до 3 путем добавления 4N НС1. Органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (1х100 мл). Объединяли два органических слоя и промывали водой (2х150 мл), высушивали с использованием безводного МgSO4, отфильтровывали и концентрировали досуха в условиях пониженного давления. Остаток перекристаллизовали из смеси этилацетата и гексана. Было получено 9,2 г чистого продукта, выход составил 29%. Другие защищенные аминокислоты Асс могут быть получены аналогичным способом рядовым специалистом в данной области техники.
Пептид был синтезирован с использованием пептидного синтезатора Applied Biosystems (Foster City, CA), модель 430А, который был модифицирован для условий ускоренного Вос-химического твердофазного синтеза пептидов: см. Schnoize et al., 1992, Int. J. Peptide Protein Res., 90: 180. Использовали 4-метилбензгидриламиновую смолу (МВНА) (Peninsula, Belmont, CA) с замещением 0,93 ммоль/г. Вос-аминокислоты (Bachem, Torrance, CA; Nova Biochem., La Jolla, CA) были использованы со следующей защитой боковых цепей: Boc-Ala-OH, Boc-Arg(Tos)-OH, Boc-Asp (OcHex) -ОН, Вос-Glu(OcHex)-OH, Boc-His(DNP)-OH, Boc-Val-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gly-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Lys(2C1Z)-OH, Boc-Ahc-OH, Boc-Thr(Bzl)-OH, Boc-Ser(Bzl)-OH и Boc-Aib-OH. Синтез осуществляли в масштабе 0,14 ммоль. Группы Вос удаляли с помощью обработки 100%-ной TFA дважды по 1 минуте. Вос-аминокислоты (2,5 ммоль) были предварительно активированы HBTU (2,0 ммоль) и DIEA (1,0 мл) в 4 мл DMF и объединялись без предварительной нейтрализации пептидно-смоляной TFA-соли. Время соединения составляло 5 минут, за исключением Boc-Aib-OH и ее следующего остатка Boc-Leu-OH, а также Вос-Аhс-ОН и ее следующего остатка Boc-Lys(2Clz)-ОН, при том, что время соединения для этих четырех остатков составляло 2 часа.
По окончании сборки пептидной цепи смолу обрабатывали раствором 20% меркаптоэтанола и 10% DIEA в DMF в течение 2х30 минут с целью удаления группы DNP в боковой цепи гистидина. Затем N-концевую группу Вос удаляли путем обработки 100%-ной TFA в течение 2х2 минуты. Частично освобожденная от защиты смесь пептида и смолы промывали с использованием DMF и DCM и высушивали в условиях пониженного давления. Окончательное расщепление выполняли путем перемешивания пептида-смолы в 10 мл HF, содержащей 1 мл анизола и 24 мг дитиотреитола при 0oС в течение 75 минут. HF удаляли потоком азота. Остаток промывали эфиром (6х10 мл) и экстрагировали 4N НОАс (6х10 мл).
Смесь пептидов в водном экстракте очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой (ВЭЖХ) с использованием обратно-фазной колонки VydacTM C18 (Nest Group, Southborough, MA). Колонку элюировали в линейном градиенте (10-45% раствора В в течение более 130 минут) при скорости потока 10 мл/мин (раствор А - 0,1%-ная водная TFA; раствор В - ацетонитрил, содержащий 0,1% TFA). Фракции отбирали и тестировали методом аналитической ВЭЖХ. Те фракции, которые содержали чистый продукт, объединяли и лиофилизировали до высыхания. Было получено 85 мг белого твердого вещества. По данным аналитической ВЭЖХ чистота продукта превысила 99%. Анализ на масс-спектрометре с электрораспылением позволил определить молекулярную массу 3972,4 (что соответствует расчетной молекулярной массе 3972,7).
Синтез и очистка [Cha22, Leu23,28,31, Glu25, Lys26,30, Ahc27, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2 были проведены тем же способом, что и описанный выше синтез пептида [Glu22,25, Leu23,28, Lys26,30, Aib29, Ahc31]hPTHrP(1-34)NH2. Защищенная аминокислота Boc-Cha-OH была закуплена у Bachem (СА). Чистота конечного продукта превысила 99%, по данным масс-спектрометрии с электронным распылением молекулярная масса составила 3997,2 (расчетная молекулярная масса составляет 3996,8).
Полные названия соединений, упомянутых выше в виде сокращений, следующие: Вос - трет-бутилоксикарбонил, HF - фтористоводородная кислота, Fm - формил, Хал - ксантил, Bzl - бензил, Tos - тозил, DNP - 2,4-динитрофенил, DMF - диметилформамид, DCM - дихлорметан, HBTU - 2-(1H-бензтриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметил-уроний -гексафторфосфат, DIEA - диизопропилэтиламин, НОАс - уксусная кислота, TFA - трифторуксусная кислота, 2Clz - 2-хлорбензил-оксикарбонил и OcHex - О-циклогексил.
Радикалы R1 и R2 в приведенной выше общей формуле могут быть присоединены к свободному амину N-концевой аминокислоты с использованием стандартных методов, известных в данной области техники. Например, алкильные группы, такие как C1-12-алкил, могут быть присоединены с использованием реакции алкилирования. Гидроксиалкильные группы, например, C1-12-гидроксиалкил, также могут быть присоединены с применением восстановительного алкилирования, при том, что свободная гидроксильная группа защищена трет-бутиловым эфиром. Ацильные группы, например, COE1, могут быть присоединены путем присоединения свободной кислоты, например, E1COOH, к свободному амину N-концевой аминокислоты путем смешения полной смолы с тремя молярными эквивалентами свободной кислоты и диизопропилкарбодиимида в метиленхлориде на 1 час и включения полученной смолы в этапы (a)-(f) описанной выше программы промывки. Если свободная кислота включает свободную гидроксильную группу, например, п-гидроксифенилпропионовая кислота, то соединение должно быть проведено с дополнительным добавлением 3 молярных эквивалентов НОВТ.
Другие пептиды по настоящему изобретению могут быть получены аналогичным способом рядовым специалистом в данной области техники.
Функциональные тесты
А. Связывание на рецепторе РТН
Пептиды по настоящему изобретению были протестированы по их способности связываться рецепторами РТН, имеющимися на остеосаркомных клетках SaOS-2 человека. Клетки SaOS-2 (Американская коллекция типовых культур, Роквилль, Мэриленд: АТСС НТВ-85) поддерживали в среде RPMI-1640 (Sigma, St. Louis, МО) с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки (FBS) и 2 мМ глутамина при 37oС во влажной атмосфере при содержании 5% СO2 в воздухе. Культуральную среду заменяли каждые три-четыре дня, а клетки пересевали каждую неделю с использованием обработки трипсином.
А. Связывание на рецепторе РТН
Пептиды по настоящему изобретению были протестированы по их способности связываться рецепторами РТН, имеющимися на остеосаркомных клетках SaOS-2 человека. Клетки SaOS-2 (Американская коллекция типовых культур, Роквилль, Мэриленд: АТСС НТВ-85) поддерживали в среде RPMI-1640 (Sigma, St. Louis, МО) с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки (FBS) и 2 мМ глутамина при 37oС во влажной атмосфере при содержании 5% СO2 в воздухе. Культуральную среду заменяли каждые три-четыре дня, а клетки пересевали каждую неделю с использованием обработки трипсином.
Клетки SaOS-2 поддерживали в течение четырех дней до того момента, когда они достигали стадии слияния. Культуральную среду замещали средой RPMT-1640 с добавлением 5% FBS и инкубировали в течение 2 часов при комнатной температуре с 10х104 спМ моно-125I-[Nie8,18, Туr34 (3-125I)] bРТН (1-34) NH2 в присутствии конкурирующего пептида по настоящему изобретению при различных его концентрациях в диапазоне от 10-11 М до 10-4 М. Клетки промывали четырежды охлажденным на льду фосфатным буфером и лизировали 0,1 М NaOH, а радиоктивность, связанную с данными клетками, определяли с помощью сцинтилляционного счетчика. Синтез моно-125I- [Nle8,18, Туг34 (3-125I)] bРТН (1-34) NH2 был осуществлен так, как это было описано у Goldman et al., 1988, Endoсrinology, 123: 1468.
Тест на связывание был осуществлен с различными пептидами по настоящему изобртенеию, и для каждого пептида был определен показатель Kd (50% максимального подавления связывания моно-125I- [Nle8,18, Туг34 (3-125I)] bРТН (1-34) NH2).
Как показано в табл. 1, все тестированные пептиды обладали высокой аффинностью связывания на рецепторе РТН клеток SaOS-2.
В. Стимуляция активности аденилатциклазы
Была измерена способность пептидов по настоящему изобретению индуцировать биологический ответ в клетках SaOS-2. Более подробно, любую стимуляцию аденилатциклазной активности определяли путем измерения интенсивности синтеза цАМФ (аденозин-3',5'-монофосфата), так, как это ранее было описано у Rodan et al., 1983, J. Clin. Invest., 72: 1511 и у Goldman et al., 1988, Endocrinology, 123, 1468. Слившиеся клетки SaOS-2 на 24-луночных планшетах инкубировали с 3H-аденином, 0,5 микрокюри (26,9 Kи/ммоль, New England Nuclear, Boston, MA), в свежей культуральной среде при 37oС в течение 2 часов и дважды промывали сбалансированным солевым раствором Хенкса (Gibco, Gaithersburg, MD). Клетки обрабатывали 1 мМ изобутилметилксантином (IBMX; Sigma, St. Louis, МО) в свежей культуральной среде в течение 15 минут, а пептиды по настоящему изобретению добавляли в эту среду для 5-минутной инкубации. Реакцию останавливали путем добавления 1,2 М трихлоруксусной кислоты (ТСА) (Sigma, St. Louis, МО) с последующей нейтрализацией пробы 4N едкого кали. цАМФ выделяли с использованием метода двухколоночной хроматографии (Salmon et al., 1974, Anal. Biochem., 58, 541). Радиоактивность определяли с помощью сцинтилляционного счетчика (жидкостный сцинтилляционный счетчик 2200СА, PACKARD, Downers Grove, IL).
Была измерена способность пептидов по настоящему изобретению индуцировать биологический ответ в клетках SaOS-2. Более подробно, любую стимуляцию аденилатциклазной активности определяли путем измерения интенсивности синтеза цАМФ (аденозин-3',5'-монофосфата), так, как это ранее было описано у Rodan et al., 1983, J. Clin. Invest., 72: 1511 и у Goldman et al., 1988, Endocrinology, 123, 1468. Слившиеся клетки SaOS-2 на 24-луночных планшетах инкубировали с 3H-аденином, 0,5 микрокюри (26,9 Kи/ммоль, New England Nuclear, Boston, MA), в свежей культуральной среде при 37oС в течение 2 часов и дважды промывали сбалансированным солевым раствором Хенкса (Gibco, Gaithersburg, MD). Клетки обрабатывали 1 мМ изобутилметилксантином (IBMX; Sigma, St. Louis, МО) в свежей культуральной среде в течение 15 минут, а пептиды по настоящему изобретению добавляли в эту среду для 5-минутной инкубации. Реакцию останавливали путем добавления 1,2 М трихлоруксусной кислоты (ТСА) (Sigma, St. Louis, МО) с последующей нейтрализацией пробы 4N едкого кали. цАМФ выделяли с использованием метода двухколоночной хроматографии (Salmon et al., 1974, Anal. Biochem., 58, 541). Радиоактивность определяли с помощью сцинтилляционного счетчика (жидкостный сцинтилляционный счетчик 2200СА, PACKARD, Downers Grove, IL).
Соответствующие значения EC50 (50% максимального уровня стимуляции аденилатциклазной активности) были определены для тестированных пептидов: они показаны в табл. 1. Для всех тестированных пептидов продемонстрирован потенциал по стимуляции аденилатциклазной активности, которая соответствует биохимическому пути, индикаторному по проксимальному сигналу пролиферации остеобластов (т.е. роста костей).
Другие варианты
Должно быть понятно, что, хотя изобретение описано в связи с конкретными подробностями, такие описания предназначены для иллюстрирования изобретения и при этом никак не ограничивают объем изобретения, который определяется объемом прилагаемой формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации включены в формулу изобретения.
Должно быть понятно, что, хотя изобретение описано в связи с конкретными подробностями, такие описания предназначены для иллюстрирования изобретения и при этом никак не ограничивают объем изобретения, который определяется объемом прилагаемой формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации включены в формулу изобретения.
Результаты приведены в табл. А, В, С.
Claims (15)
1. Пептид по формуле (I)
где А1 - это Ser;
А3 - это Ser или Aib;
А5 - это Ile;
А7 - это Leu или Сha;
А8 - это Мet или Nle;
А11 - это Leu или Cha;
А12 - это Gly или Aib;
А15 - это Leu или Cha;
А16 - это Аsn или Аib;
А17 - это Ser или Aib;
А18 - это Met, Nle или Асс;
А19 - это Glu или Aib;
А21 - это Val;
А22 - это Асс, Glu или Сha;
А23 - это Тrp, Асс, Cha или Leu;
А24 - это Leu, Acc, или Cha;
А27 - это Lys, Leu, hArg, Асс или Cha;
А28 - это Leu, Асс или Cha;
А29 - это Glu, Gln или Aib;
А30 - это Аsp, Lys, Nle или Асс;
А31 - это Val, Leu, Nle, Асс или Сha;
А32 - это His;
А33 - это Asn;
А34 - это Phe, Tyr или Aib;
каждый из радикалов R1 и R2, независимо друг от друга, -Н;
R3 - NH2,
при условии, что по крайней мере одна из аминокислот А5, А7, А8, А11, А12, А15, А18, А21, А22, А23, А24, А27, А28, А29 и А31 есть Асс,
или его фармацевтически приемлемая соль.
где А1 - это Ser;
А3 - это Ser или Aib;
А5 - это Ile;
А7 - это Leu или Сha;
А8 - это Мet или Nle;
А11 - это Leu или Cha;
А12 - это Gly или Aib;
А15 - это Leu или Cha;
А16 - это Аsn или Аib;
А17 - это Ser или Aib;
А18 - это Met, Nle или Асс;
А19 - это Glu или Aib;
А21 - это Val;
А22 - это Асс, Glu или Сha;
А23 - это Тrp, Асс, Cha или Leu;
А24 - это Leu, Acc, или Cha;
А27 - это Lys, Leu, hArg, Асс или Cha;
А28 - это Leu, Асс или Cha;
А29 - это Glu, Gln или Aib;
А30 - это Аsp, Lys, Nle или Асс;
А31 - это Val, Leu, Nle, Асс или Сha;
А32 - это His;
А33 - это Asn;
А34 - это Phe, Tyr или Aib;
каждый из радикалов R1 и R2, независимо друг от друга, -Н;
R3 - NH2,
при условии, что по крайней мере одна из аминокислот А5, А7, А8, А11, А12, А15, А18, А21, А22, А23, А24, А27, А28, А29 и А31 есть Асс,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Пептид по п.1 при том, что А3 - это Ser; А5 - это Ile; А7 - это Leu или Сha; А8 - это Met или Nle; А11 - это Leu или Cha; А12 - это Gly; А15 - это Leu или Сha; А16 - это Asn или Aib; А17 - это Ser; А18 - это Асс, Met или Nle; А21 - это Val; А27 - это Lys, hArg, Асс или Cha; А29 - это Аib; А31 - это Val, Leu, Nle, Асс или Сha; А32 - это His; А33 - это Asn; А34 - это Phe, Tyr или Aib; каждый из радикалов R1 и R2, независимо друг от друга, -Н; R3 - NH2, или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Пептид по п.2 при том, что А5 - это Ile; А7 - это Leu или Сha; А8 - это Мet или Nle; А11 - это Leu или Cha; А12 - это Gly; А15 - это Leu или Cha; А18 - это Met или Аhc; А21 - это Val; А22 - это Glu или Ahc; А23 - это Trp, Аhc или Сha; А24 - это Leu, Аhc или Cha; А27 - это Lys, hArg, Аhc или Cha; А28 - это Leu, Ahc или Cha; А29 - это Aib; А31 - это Val, Leu, Nle, Ahc или Cha; R1 - Н; R2 - Н; R3 - NH2, или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Пептид по п.3 при том, что по крайней мере одна из аминокислот А7, А11, А15, А23, А24, А27, А28 или А31 - это Cha.
5. Пептид по п.3 при том, что по крайней мере одна из аминокислот А16, А17, А19, А29 или А34 - это Aib.
6. Пептид по п.1 при том, что упомянутый пептид - это [Аhc23]hPTH (1-34)NH2; [Аhc24] hPTH (1-34)NH2; [Nle8,18, Ahc27]hPTH (1-34)NH2; [Аhc28]hPTH (1-34)NH2; [Аhc31] hPTH (1-34)NH2; NH2; [Аhc24,28,31] hPTH (1-34)NH2; [Аhc24,28,31, Lys30] hPTH (1-34)NH2; [Аhc28: 31]hPTH (1-34)NH2; [Аhc24,27, Aib29, Lys30]hPTH (1-34)NH2; [Аhc24,27, Aib29, Lys30, Leu31]hPTH (1-34)NH2; [Аhc27] hPTH (1-34)NH2; [Аhc24,27]hPTH (1-34)NH2; [Аhc24,27, Aib29]hPTH (1-34)NH2; [Аhc24, Aib29]hPTH (1-34)NH2; [Аhc27, Aib29]hPTH (1-34)NH2; [Аhc18] hPTH (1-34)NH2; [Аhc18,27, Aib29]hPTH (1-34)NH2; или [Аhc18,24,27, Aib29] hPTH (1-34)NH2; [Аhc22, Leu27, Aib29]hPTH (1-34)NH2; [Аhc24, Leu27, Aib29] hPTH (1-34)NH2; [Аhc22]hPTH (1-34)NH2; [Аhc22, Aib29]hPTH (1-34)NH2, или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Пептид по формуле (II)
при том, что А1 - это Ala или Ser;
А3 - это Ser или Aib;
А5 - это His;
А7 - это Leu или Сha;
А8 - это Leu;
А10 - это Аsp;
А11 - это Lys или Cha;
А12 - это Gly или Aib;
А14 - это Ser;
А15 - это Ile или Cha;
А16 - это Gln или Аib;
А17 - это Asp или Aib;
А18 - это Leu или Асс;
А19 - это Arg или Aib;
А22 - это Phe, Glu, Асс или Сha;
А23 - это Phe, Leu, Асс или Сha;
А24 - это Leu, Acc или Cha;
А25 - это His, Lys, Aib или Glu;
А26 - это His или Lys;
А27 - это Leu, Lys, Асс или Cha;
А28 - это Ile, Leu, Асс или Cha;
А29 - это Ala, Glu или Aib;
А30 - это Glu, Nle, Асс или Lys;
А31 - это Ile, Leu, Cha или Асс;
А32 - это His;
А33 - это Thr;
А34 - это Ala;
каждый из радикалов R1 и R2, независимо друг от друга, -Н;
R3 - NH2;
при условии, что по крайней мере одна из аминокислот А18, А22, А23, А24, А27, А28, А30 и А31 - это Асс,
или его фармацевтически приемлемая соль.
при том, что А1 - это Ala или Ser;
А3 - это Ser или Aib;
А5 - это His;
А7 - это Leu или Сha;
А8 - это Leu;
А10 - это Аsp;
А11 - это Lys или Cha;
А12 - это Gly или Aib;
А14 - это Ser;
А15 - это Ile или Cha;
А16 - это Gln или Аib;
А17 - это Asp или Aib;
А18 - это Leu или Асс;
А19 - это Arg или Aib;
А22 - это Phe, Glu, Асс или Сha;
А23 - это Phe, Leu, Асс или Сha;
А24 - это Leu, Acc или Cha;
А25 - это His, Lys, Aib или Glu;
А26 - это His или Lys;
А27 - это Leu, Lys, Асс или Cha;
А28 - это Ile, Leu, Асс или Cha;
А29 - это Ala, Glu или Aib;
А30 - это Glu, Nle, Асс или Lys;
А31 - это Ile, Leu, Cha или Асс;
А32 - это His;
А33 - это Thr;
А34 - это Ala;
каждый из радикалов R1 и R2, независимо друг от друга, -Н;
R3 - NH2;
при условии, что по крайней мере одна из аминокислот А18, А22, А23, А24, А27, А28, А30 и А31 - это Асс,
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Пептид по п.7 при том, что А1 - это Ala; А3 - это Ser; А5 - это His; А7 - это Leu; А8 - это Leu; А10 - это Asp; А11 - это Lys; А12 - это Gly; А14 - это Ser; А15 - это Ile; А16 - это Gln; А17 - это Asp; А18 - это Leu или Асс; А19 - это Arg, или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Пептид по п.8 при том, что А22 - это Glu, Асс или Cha; А23 - это Leu, Асс или Сha; А24 - это Leu, Асс или Сha; А25 - это Aib, Lys или Glu; А26 - это Lys; А27 - это Leu, Асс или Cha; А28 - это Ile, Leu, Асс или Cha; А31 - это Leu, Ile, Сha или Асс; А32 - это His; А33 - это Thr; А34 - это Ala, или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п.9 при том, что А5 - это His; А7 - это Leu; А8 - это Leu; А11 - это Lys; А12 - это Gly; А15 - это Ile; А18 - это Leu, или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Пептид по п.10 при том, что А22 - это Glu, Ahc или Cha; А23 - это Leu, Ahc или Cha; А24 - это Leu, Ahc или Cha; А27 - это Leu, Ahc или Cha; А28 - это Ile, Leu, Ahc или Cha; А29 - это Ala, Ahc или Glu; А30 - Nle, Glu, Ahc или Lys, или А31 - это Leu, Ile, Cha или Ahc, или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Пептид по п.11 при том, что по крайней мере одна из аминокислот А22, А23, А24, А27, А28 или А31 - это Cha.
13. Пептид по п.11 при том, что по крайней мере одна из аминокислот А25 или А29 - это Aib.
14. Пептид по п. 7 при том, что упомянутый пептид - это [Glu22,25, Leu23,28, Lys26,30, Aib29, Ahc31] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22,25, Ahc23, Lys26,30, Leu28,31, Aib29]hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22,25, Leu23,28,31, Lys26,30, Ahc27, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22,25,29, Leu23,28,31, Lys26, Ahc30] hPTHrP(1-34)NH2; [Gha22, Leu23,28,31, Glu25, Lys26,30, Ahc27, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22,25, Leu23,28,31, Ahc24, Lys26,30, Aib29 ]hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22,29, Leu23,28,31, Aib25, Lys26,30, Ahc27]hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23,28,31, Aib25,29, Lys26,30, Ahc27] hPTHrP(1-34)NH2; [Ahc22, Leu23,28,31, Glu25, Lys26,30, Aib29]hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22,25, Leu23,31, Lys26,30, Ahc28, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Gha22, Ahc23, Glu25, Lys26,30, Leu28,31, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23,28,31, Ahc24,27, Lys25,26 Aib29]hPTHrP(1-34)NH2, или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Пептид формулы [Cha7,11,15] hPTHrP(1-34)NH2 или Leu27, Aib29]hPTH (1-34) NH2, или его фармацевтически приемлемая соль.
Приоритет по пунктам:
07.01.1997 по пп.1-15;
07.03.1997 по пп.1-15 (уточнение радикалов).
07.01.1997 по пп.1-15;
07.03.1997 по пп.1-15 (уточнение радикалов).
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/779,768 | 1997-01-07 | ||
US08/779,768 US5969095A (en) | 1995-07-13 | 1997-01-07 | Analogs of parathyroid hormone |
US08/813,534 US5955574A (en) | 1995-07-13 | 1997-03-07 | Analogs of parathyroid hormone |
US08/813,534 | 1997-03-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU99117145A RU99117145A (ru) | 2001-06-27 |
RU2198182C2 true RU2198182C2 (ru) | 2003-02-10 |
Family
ID=27119618
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU99117145/04A RU2198182C2 (ru) | 1997-01-07 | 1997-12-08 | Аналоги гормона паращитовидной железы |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5955574A (ru) |
EP (3) | EP1645566B1 (ru) |
JP (1) | JP3963482B2 (ru) |
KR (2) | KR100699422B1 (ru) |
CN (1) | CN1137898C (ru) |
AR (3) | AR011517A1 (ru) |
AT (2) | ATE471342T1 (ru) |
AU (1) | AU741584B2 (ru) |
BR (1) | BR9714200A (ru) |
CA (1) | CA2276614C (ru) |
CZ (2) | CZ301497B6 (ru) |
DE (2) | DE69739912D1 (ru) |
DK (2) | DK1645566T3 (ru) |
ES (2) | ES2347154T3 (ru) |
HK (1) | HK1026215A1 (ru) |
HU (1) | HUP9904596A3 (ru) |
IL (1) | IL130794A0 (ru) |
NO (1) | NO993341L (ru) |
NZ (1) | NZ336610A (ru) |
PL (1) | PL191898B1 (ru) |
PT (2) | PT948541E (ru) |
RU (1) | RU2198182C2 (ru) |
SI (2) | SI0948541T1 (ru) |
WO (1) | WO1998030590A2 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2506070C2 (ru) * | 2006-10-03 | 2014-02-10 | Радиус Хэлс, Инк. | Способ лечения остеопороза и используемая в нем композиция |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6544949B1 (en) * | 1995-07-13 | 2003-04-08 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Analogs of parathyroid hormone |
US7410948B2 (en) * | 1995-07-13 | 2008-08-12 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Analogs of parathyroid hormone |
PL195703B1 (pl) * | 1997-09-09 | 2007-10-31 | Hoffmann La Roche | Zastosowanie polipeptydowego analogu peptydu pokrewnego hormonowi przytarczyc |
US7531621B1 (en) * | 1998-05-05 | 2009-05-12 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | PTH2 receptor selective compounds |
ES2335827T3 (es) * | 1998-07-20 | 2010-04-05 | Ipsen Pharma | Analogos peptidos de pacap. |
US6660843B1 (en) † | 1998-10-23 | 2003-12-09 | Amgen Inc. | Modified peptides as therapeutic agents |
WO2001060862A1 (en) | 2000-02-18 | 2001-08-23 | Dabur Research Foundation | Vasoactive intestinal peptide analogs |
US20050124537A1 (en) * | 2000-04-27 | 2005-06-09 | Amgen Inc. | Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein |
US6756480B2 (en) * | 2000-04-27 | 2004-06-29 | Amgen Inc. | Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein |
HU229613B1 (en) | 2001-06-01 | 2014-03-28 | Novartis Ag | Oral administration of parathyroid hormone and calcitonin |
AU2002339843B2 (en) * | 2001-07-23 | 2007-12-06 | The General Hospital Corporation | Conformationally constrained parathyroid hormone (PTH) analogs |
AU2004264899A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-24 | Innophos, Inc. | Method for promoting bone growth |
CN101355959B (zh) | 2005-11-10 | 2013-02-27 | 密歇根理工大学管理委员会 | 黑熊甲状旁腺素和使用黑熊甲状旁腺素的方法 |
USRE49444E1 (en) | 2006-10-03 | 2023-03-07 | Radius Health, Inc. | Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog |
US7803770B2 (en) * | 2006-10-03 | 2010-09-28 | Radius Health, Inc. | Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog |
KR101108354B1 (ko) * | 2006-10-13 | 2012-01-25 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | Pth 수용체 조절제로서의 페길화된 pth 및 그의 용도 |
CA2694667C (en) | 2007-08-01 | 2018-10-30 | The General Hospital Corporation | Screening methods using g-protein coupled receptors and related compositions |
EP2411038B1 (en) | 2009-03-27 | 2016-12-28 | Van Andel Research Institute | Parathyroid hormone peptides and parathyroid hormone-related protein peptides and methods of use |
CA2782640A1 (en) | 2009-12-07 | 2011-06-16 | Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
WO2011143469A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Radius Health,Inc | Therapeutic regimens |
JP5941040B2 (ja) | 2010-05-13 | 2016-06-29 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | 副甲状腺ホルモン類似体およびその使用 |
WO2012047617A1 (en) | 2010-09-28 | 2012-04-12 | Radius Health, Inc. | Selective androgen receptor modulators |
CA2984200C (en) | 2015-04-29 | 2024-03-19 | Radius Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of rad1901 and a cdk 4/6 inhibitor for treating cancer |
WO2017007777A2 (en) * | 2015-07-06 | 2017-01-12 | Zhengxin Dong | NOVEL FORMULATIONS OF PTHrP ANALOGUE |
IL292659A (en) | 2016-06-22 | 2022-07-01 | Ellipses Pharma Ltd | Methods for treating breast cancer ar plus |
KR102557321B1 (ko) | 2017-01-05 | 2023-07-18 | 래디어스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | Rad1901-2hcl의 다형 형태 |
US10996208B2 (en) | 2017-04-28 | 2021-05-04 | Radius Health, Inc. | Abaloparatide formulations and methods of testing, storing, modifying, and using same |
CN112423844B (zh) | 2018-07-04 | 2024-08-13 | 雷迪厄斯制药公司 | Rad1901-2hcl的多晶型形式 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
IE52535B1 (en) | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
FR2550204B1 (fr) * | 1983-08-05 | 1987-11-13 | Toyo Jozo Kk | Derives peptidiques de (nle8,nle1b, tyr34)-h-pth |
EP0293158A3 (en) * | 1987-05-26 | 1990-05-09 | Merck & Co. Inc. | Parathyroid hormone antagonists |
US5457047A (en) * | 1989-02-23 | 1995-10-10 | Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) | DNA Sequences coding for PTH variants, PTH variants, expression vector, bacterial host, use and therapeutic composition |
CA2040264A1 (en) * | 1990-04-12 | 1991-10-13 | Tatsuhiko Kanmera | Parathyroid hormone antagonists |
JPH0532696A (ja) * | 1990-09-28 | 1993-02-09 | Takeda Chem Ind Ltd | 副甲状腺ホルモン誘導体 |
AU2807892A (en) * | 1991-10-10 | 1993-05-03 | Peter K.T. Pang | Parathyroid hormone analogues and use in osteoporosis treatment |
US5434246A (en) * | 1992-03-19 | 1995-07-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Parathyroid hormone derivatives |
CA2098639A1 (en) * | 1992-06-19 | 1993-12-20 | K. Anne Kronis | Bone stimulating, non-vasoactive parathyroid hormone variants |
US5821225A (en) * | 1992-07-14 | 1998-10-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method for the treatment of corticosteroid induced osteopenia comprising administration of modified PTH or PTHrp |
US5589452A (en) * | 1992-07-14 | 1996-12-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Analogs of parathyroid hormone and parathyroid hormone related peptide: synthesis and use for the treatment of osteoporosis |
AU672790B2 (en) * | 1992-07-15 | 1996-10-17 | Novartis Ag | Variants of parathyroid hormone and its fragments |
RU2185393C2 (ru) | 1993-01-06 | 2002-07-20 | Кинертон Лимитед | Сложный полиэфир и конъюгат на его основе |
WO1995002610A1 (en) * | 1993-07-13 | 1995-01-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Analogs of parathyroid hormone and parathyroid hormone related peptide: synthesis and use for the treatment of osteoporosis |
WO1996019246A1 (en) * | 1994-12-19 | 1996-06-27 | Beth Israel Hospital Association | Continuous low-dose administration of parathyroid hormone or its agonist |
CA2178894A1 (en) * | 1995-06-15 | 1996-12-16 | Tsunehiko Fukuda | Parathyroid hormone derivatives and their use |
US5723577A (en) * | 1995-07-13 | 1998-03-03 | Biomeasure Inc. | Analogs of parathyroid hormone |
-
1997
- 1997-03-07 US US08/813,534 patent/US5955574A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 JP JP53086598A patent/JP3963482B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-08 DE DE69739912T patent/DE69739912D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 EP EP05026436A patent/EP1645566B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 AT AT05026436T patent/ATE471342T1/de active
- 1997-12-08 BR BR9714200-0A patent/BR9714200A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 RU RU99117145/04A patent/RU2198182C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 EP EP97951595A patent/EP0948541B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 ES ES05026436T patent/ES2347154T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 CZ CZ20050594A patent/CZ301497B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 ES ES97951595T patent/ES2258286T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 CA CA002276614A patent/CA2276614C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-08 KR KR1020057003295A patent/KR100699422B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 AT AT97951595T patent/ATE321784T1/de active
- 1997-12-08 SI SI9730730T patent/SI0948541T1/sl unknown
- 1997-12-08 CN CNB971819157A patent/CN1137898C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-08 HU HU9904596A patent/HUP9904596A3/hu unknown
- 1997-12-08 DK DK05026436.5T patent/DK1645566T3/da active
- 1997-12-08 EP EP10156965A patent/EP2206725A1/en not_active Withdrawn
- 1997-12-08 DK DK97951595T patent/DK0948541T3/da active
- 1997-12-08 CZ CZ0239899A patent/CZ298937B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 PL PL334438A patent/PL191898B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 PT PT97951595T patent/PT948541E/pt unknown
- 1997-12-08 SI SI9730795T patent/SI1645566T1/sl unknown
- 1997-12-08 NZ NZ336610A patent/NZ336610A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 WO PCT/US1997/022498 patent/WO1998030590A2/en active IP Right Grant
- 1997-12-08 PT PT05026436T patent/PT1645566E/pt unknown
- 1997-12-08 KR KR10-1999-7006165A patent/KR100497709B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 DE DE69735603T patent/DE69735603T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 AU AU55199/98A patent/AU741584B2/en not_active Ceased
- 1997-12-08 IL IL13079497A patent/IL130794A0/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-06 AR ARP980100058A patent/AR011517A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-07-06 NO NO993341A patent/NO993341L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-09-01 HK HK00105467A patent/HK1026215A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-17 AR ARP030100515A patent/AR038552A2/es active IP Right Grant
-
2006
- 2006-01-18 AR ARP060100191A patent/AR051906A2/es unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2506070C2 (ru) * | 2006-10-03 | 2014-02-10 | Радиус Хэлс, Инк. | Способ лечения остеопороза и используемая в нем композиция |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2198182C2 (ru) | Аналоги гормона паращитовидной железы | |
USRE40850E1 (en) | Analogs of parathyroid hormone | |
US7410948B2 (en) | Analogs of parathyroid hormone | |
JP4008825B2 (ja) | 副甲状腺ホルモンの類似体 | |
US5969095A (en) | Analogs of parathyroid hormone | |
RU2157699C2 (ru) | Пептиды, обладающие сродством к рецептору паратгормона (ртн) и стимулирующие активность аденилатциклазы | |
PL191239B1 (pl) | Peptydy, analogi hormonu przytarczyc |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131209 |