JP2001508439A - 副甲状腺ホルモンの類似体 - Google Patents
副甲状腺ホルモンの類似体Info
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- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/635—Parathyroid hormone (parathormone); Parathyroid hormone-related peptides
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- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
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- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Abstract
(57)【要約】
アミノ酸残基の少なくとも一がＡｃｃで置換される、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）または副甲状腺ホルモン関連タンパク質（ＰＴＨｒＰ）の断片のペプチド変異体。
Description
【発明の詳細な説明】
副甲状腺ホルモンの類似体
関連出願に関する引用
本出願は、現在継続中の、１９９７年１月７日付で提出の米国特許出願第０８
／７７９，７６８号のカウンターパート(counterpart)である。
発明の背景
副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）は、副甲状腺によって産生されるポリペプチドで
ある。このホルモンの成熟循環形態は、８４アミノ酸残基から構成される。ＰＴ
Ｈの生物学的な作用は、Ｎ−末端のペプチド断片（例えば、１から３４番目のア
ミノ酸残基）によって再現されうる。副甲状腺ホルモン関連タンパク質（ＰＴＨ
ｒＰ）は、ＰＴＨとＮ−末端相同性のある１３９〜１７３アミノ酸タンパク質で
ある。ＰＴＨｒＰは、共通のＰＴＨ／ＰＴＨｒＰレセプターへの結合などの多く
のＰＴＨの生物学的な作用を共有する。トレギアーら、エンドクリノル、９３：
１３４９（１９８３年）[Tregear，et al.，Endocrinol.，93:1349(1983)]。ヒ
ト、ウシ、ラット、ニワトリ等の、多くの様々な源由来のＰＴＨペプチドの特性
か明らかになった。ニッセンソンら、レセプター、３：１９３（１９９３年）[N
issenson，et al.，Receptor，3:193(1993)]。
ＰＴＨは、骨の量及び質を改善することが示された。デンプスターら、エンド
クリン レブ、１４：６９０（１９９３年）[Dempster，et al.，Endocrine Rev
.，14:690(1993)]；およびリッグス、アメル ジェー メド、９１（補遺５Ｂ）
：３７Ｓ（１９９１年）[Riggs，Amer．J．Med.，91(Suppl．5B):37S(1991)]。
間欠的に投与されるＰＴＨの同化
作用が、同時抗吸収療法(concurrent antiresorptive therapy)を伴うまたは伴
わないにかかわらず骨粗鬆症の男性及び女性で観察された。スロビックら、ジェ
ー ボーン ミナー レス、１：３７７（１９８６年）[Slovik，et al.，J．Bo
ne Miner．Res.，1:377(1986)]；リーブら、ビーアール メド ジェー、３０１
：３１４（１９９０年）[Reeve，et al.，Br．Med．J.，301:314(1990)]；およ
びヘシュ アール−ディーら、カルシフ ティッシュー イントル、４４：１７
６（１９８９年）[Hesch，R-D.，et al.，Calcif．Tissue Int'l，44:176(1989)
]。
発明の要約
一概念によると、本発明は、下記式のペプチドを特徴とするものである：
ただし、
Ａ1はＳｅｒ、Ａｌａ、またはＤａｐであり；
Ａ3はＳｅｒ，Ｔｈｒ、またはＡｉｂであり；
Ａ5はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ａｃｃ
、Ｐｈｅまたはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣ
Ｈ3であり；
Ａ7はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｔｌｅ、Ｃｈａ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ａｃｃ
、Ｐｈｅ、またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハ
ロゲン、またはＣＨ3であり；
Ａ8はＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、Ａｃｃ、またはＮｌ
ｅであり；
Ａ11はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ａｃｃ
、Ｐｈｅまたはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣ
Ｈ3であり；
Ａ12はＧｌｙ、Ａｃｃ、またはＡｉｂであり；
Ａ15はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ａｃｃ
、Ｐｈｅまたはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣ
Ｈ3であり；
Ａ16はＳｅｒ、Ａｓｎ、Ａｌａ、またはＡｉｂであり；
Ａ17はＳｅｒ、Ｔｈｒ、またはＡｉｂであり；
Ａ18はＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ａｃｃ、Ｃｈａ、ま
たはＡｉｂであり；
Ａ19はＧｌｕまたはＡｉｂであり；
Ａ21はＶａｌ、Ａｃｃ、Ｃｈａ、またはＭｅｔであり；
Ａ22はＡｃｃまたはＧｌｕであり；
Ａ23はＴｒｐ、Ａｃｃ、またはＣｈａであり；
Ａ24はＬｅｕ、Ａｃｃ、またはＣｈａであり；
Ａ27はＬｙｓ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、ｈＡｒｇ、Ｇｌｎ、Ａｃｃ、またはＣｈａであ
り；
Ａ28はＬｅｕ、Ａｃｃ、またはＣｈａであり；
Ａ29はＧｌｕ、Ａｃｃ、またはＡｉｂであり；
Ａ30はＡｓｐまたはＬｙｓであり；
Ａ31はＶａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ａｃｃ、若しくはＣｈａである、または欠損し
ており；
Ａ32はＨｉｓである、または欠損しており；
Ａ33はＡｓｎである、または欠損しており；
Ａ34はＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｍｐ、若しくはＡｉｂである、または欠損しており；
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、
Ｃ7-20フェニルアルキル、Ｃ11-20ナフチルアルキル、Ｃ1-12ヒドロキシアルキ
ル、Ｃ2-12ヒドロキシアルケニル、Ｃ7-20ヒドロキシフェニルアルキル、若しく
はＣ11-20ヒドロキシナフチルアルキルであり；またはＲ1およびＲ2の一方及び
一方のみがＣＯＥ1であり、この際、Ｅ1はＣ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、
Ｃ7-20フェニルアルキル、Ｃ11-20ナフチルアルキル、Ｃ1-12ヒドロキシアルキ
ル、Ｃ2-12ヒドロキシアルケニル、Ｃ7-20ヒドロキシフェニルアルキル、若しく
はＣ11-20ヒドロキシナフチルアルキルであり；および
Ｒ3はＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1-12アルコキシ、またはＮＨ−Ｙ−ＣＨ2−Ｚであり、こ
の際、ＹはＣ1-12炭化水素部分であり、ＺはＨ、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、またはＣＯＮ
Ｈ2であり；
Ａ5、Ａ7、Ａ8、Ａ11、Ａ12、Ａ15、Ａ18、Ａ21、Ａ22、Ａ23、Ａ24、Ａ27、Ａ2 8
、Ａ29、及びＡ31の少なくとも一がＡｃｃである；
またはこれらの製薬上許容できる塩。
上記式で包含される本発明のペプチドの例は下記のとおりである：［Ａｈｃ7, 11
］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ7,11，Ｎｌｅ8,18，Ｔｙｒ34］ｈＰ
ＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ11］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ7, 11,15
］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ7］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；
［Ａｈｃ23］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ24］ｈＰＴＨ（１−３４）
ＮＨ2；
［Ｎｌｅ8,18，Ａｈｃ27］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ28］ｈＰＴＨ
（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ31］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ24,28, 31
］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ24,28,31，Ｌｙｓ30］ｈＰＴＨ（１
−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ28,31］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ15］ｈ
ＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ24,27，Ａｉｂ29，Ｌｙｓ30］ｈＰＴＨ（１
−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ24,27，Ａｉｂ29，Ｌｙｓ30，Ｌｅｕ31］ｈｐＴＨ（１
−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ5］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ12］ｈＰＴ
Ｈ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ27］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ29］
ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ24,27］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［
Ａｈｃ24,27，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ24，Ａｉｂ29］
ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ27，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨ（１−３４）Ｎ
Ｈ2；［Ａｈｃ18］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ8］ｈＰＴＨ（１−３
４）ＮＨ2；［Ａｈｃ18,27，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ1 8,24,27
，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｃｈ］22ｈＰＴＨ（１−
３４）ＮＨ2；若しくは［Ａｈｃ22，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［
Ａｈｃ22，Ｌｅｕ27，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ24，Ｌ
ｅｕ27，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；またはこれらの製薬上許容で
きる塩。
他の概念によると、本発明は、下記式のペプチドを特徴とするものである：
ただし、
Ａ1はＡｌａ、Ｓｅｒ、またはＤａｐであり；
Ａ3はＳｅｒまたはＡｉｂであり；
Ａ5はＨｉｓ、Ｉｌｅ、Ａｃｃ、またはＣｈａであり；
Ａ7はＬｅｕ、Ｃｈａ、Ｎｌｅ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ａｃｃ、Ｐｈｅ
、またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ3で
あり；
Ａ8はＬｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｃｃ、またはＣｈａであり；
Ａ10はＡｓｐまたはＡｓｎであり；
Ａ11はＬｙｓ、Ｌｅｕ、Ｃｈａ、Ａｃｃ、Ｐｈｅ、またはβ−Ｎａｌであり；
Ａ12はＧｌｙ、Ａｃｃ、またはＡｉｂであり；
Ａ14はＳｅｒまたはＨｉｓであり；
Ａ15はＩｌｅ、Ａｃｃ、またはＣｈａであり；
Ａ16はＧｌｎまたはＡｉｂであり；
Ａ17はＡｓｐまたはＡｉｂであり；
Ａ18はＬｅｕ、Ａｉｂ、Ａｃｃ、またはＣｈａであり；
Ａ19はＡｒｇまたはＡｉｂであり；
Ａ22はＰｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｉｂ、Ａｃｃ、またはＣｈａであり；
Ａ23はＰｈｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｃｃ、またはＣｈａであり；
Ａ24はＬｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｃｃ、またはＣｈａであり；
Ａ25はＨｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｉｂ、Ａｃｃ、またはＧｌｕであり；
Ａ26はＨｉｓ、Ａｉｂ、Ａｃｃ、またはＬｙｓであり；
Ａ27はＬｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｃｃ、またはＣｈａであり；
Ａ28はＩｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｃｃ、またはＣｈａであり；
Ａ29はＡｌａ、Ｇｌｕ、Ａｃｃ、またはＡｉｂであり；
Ａ30はＧｌｕ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｈａ、Ａｉｂ、Ａｃｃ、またはＬｙｓであり
；
Ａ31はＩｌｅ、Ｌｅｕ、Ｃｈａ、Ｌｙｓ若しくはＡｃｃである、または欠損して
おり；
Ａ32はＨｉｓであるまたは欠損しており；
Ａ33はＴｈｒであるまたは欠損しており；
Ａ34はＡｌａであるまたは欠損しており；
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-12アルカニル、Ｃ7-20ェニルアル
キル、Ｃ11-20ナフチルアルキル、Ｃ1-12ヒドロキシアルキル、Ｃ2-12ヒドロキ
シアルケニル、Ｃ7-20ヒドロキシフェニルアルキル、若しくはＣ11-20ヒドロキ
シナフチルアルキルであり；またはＲ1およびＲ2の一方及び一方のみがＣＯＥ1
であり、この際、Ｅ1はＣ1-12アルキル、Ｃ2-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、
Ｃ7-20フェニルアルキル、Ｃ11-20ナフチルアルキル、Ｃ1-12ヒドロキシアルキ
ル、Ｃ2-12ヒドロキシアルケニル、Ｃ7-20ヒドロキシフェニルアルキル、若しく
はＣ11-20ヒドロキシナフチルアルキルであり；および
Ｒ3はＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1-12アルコキシ、またはＮＨ−Ｙ−ＣＨ2−Ｚであり、こ
の際、ＹはＣ1-12炭化水素部分であり、ＺはＨ、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、またはＣＯＮ
Ｈ2であり；
Ａ5、Ａ7、Ａ8、Ａ11、Ａ12、Ａ15、Ａ18、Ａ22、Ａ23、Ａ24、Ａ25
、Ａ26、Ａ27、Ａ28、Ａ29、Ａ30、またはＡ31の少なくとも一がＡｃｃである
；またはこれらの製薬上許容できる塩。
上記式で包含される本発明のペプチドの例は下記のとおりである：［Ｇｌｕ22 ,25
，Ｌｅｕ23,28，Ｌｙｓ26,30，Ａｉｂ29，Ａｈｃ31］ｈＰＴＨｒＰ（１−３
４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25，Ａｈｃ23，Ｌｙｓ26,30，Ｌｅｕ28,31，Ａｉｂ29］
ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26,3 0
，Ａｈｃ27，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25,29，
Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26，Ａｈｃ30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃ
ｈａ22，Ｌｅｕ23,28,31，Ｇｌｕ25，Ｌｙｓ26,30，Ａｈｃ27，Ａｉｂ29］ｈＰ
ＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25，Ｌｅｕ23,28,31，Ａｈｃ24，Ｌｙ
ｓ26,30，Ａｉｂ29］ｈｐＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,29，Ｌｅｕ2 3,28,31
，Ａｉｂ25，Ｌｙｓ26,30，Ａｈｃ27］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2
；［Ｇｌｕ22，Ｌｅｕ23,28,31，Ａｉｂ25,29，Ｌｙｓ26,30，Ａｈｃ27］ｈＰＴ
ＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ22，Ｌｅｕ23,28,31，Ｇｌｕ25，Ｌｙｓ26, 30
，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25，Ｌｅｕ23,31
，Ｌｙｓ26,30，Ａｈｃ28，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈ
ａ22，Ａｈｃ23，Ｇｌｕ25，Ｌｙｓ26,30，Ｌｅｕ28,31，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒ
Ｐ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ22,24,27，Ｌｅｕ23,28,31，Ｇｌｕ25，Ｌｙｓ2 6,30
，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ22，Ｌｅｕ23,28,3 1
，Ａｈｃ24,27，Ｇｌｕ25，Ｌｙｓ26,30，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４
）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22，Ｌｅｕ23,28,31，Ａｈｃ24,27，Ｌｙｓ25,26，Ａｉｂ29
］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ18,24,27，Ｇｌｕ22，Ｃｈａ23，
Ｌｙｓ25,26，Ｌｅｕ28，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22
，Ｃｈａ23，Ａｈｃ24，Ｌｙｃ25,26，Ｌｅｕ28，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（
１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26，Ａｈｃ27，Ａｉ
ｂ29，Ｎｌｅ30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｃｈ
ａ7,11，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｈｉｓ14，Ｇｌｕ22,25，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26,30
，Ａｈｃ27，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉ
ｌｅ5，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｌｅｕ11,23,28,31，Ｈｉｓ14，Ｃｈａ15，Ｇｌｕ2 2,25
，Ｌｙｓ26,30，Ａｈｃ27，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［
Ｃｈａ22，Ａｈｃ23，Ｇｌｕ25，Ｌｙｓ26,30，Ｌｅｕ28,31，Ａｉｂ29］ｈＰＴ
ＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22，Ａｈｃ23，Ａｉｂ25,29，Ｌｙｓ26,30
，Ｌｅｕ28,31］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25，Ｌｅｕ23,28 ,31
，Ｌｙｓ26,30，Ａｈｃ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ22，
Ｌｅｕ23,28,31，Ａｈｃ24，Ｇｌｕ25，Ｌｙｓ26,30，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ
（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ22，Ｌｅｕ23,28,31，Ａｈｃ24,27，Ｇｌｕ25，Ｌ
ｙｓ26,30，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25，Ｌｅ
ｕ23,28,31，Ａｈｃ24,27，Ｌｙｓ26,30，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）
ＮＨ2；［Ａｈｃ22,24,27，Ｌｅｕ23,28,31，Ｇｌｕ25，Ｌｙｓ26,30，Ａｉｂ29
］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ22，Ｌｅｕ23,28,31，Ａｉｂ25,29
，Ｌｙｓ26,30，Ａｈｃ27］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ22,27，
Ｌｅｕ23,28,31，Ａｉｂ25,29，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2
；［Ｇｌｕ22，Ｌｅｕ23,28,31，Ａｈｃ24,27，Ｌｙｓ25,26,30，Ａｉｂ29］ｈ
ＰＴＨｒＰ１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22，Ｌｅｕ23,28，
Ａｈｃ24,27，Ｌｙｓ25,26,30，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［
Ｇｌｕ22，Ｃｈａ23，Ａｈｃ24,27，Ｌｙｓ25,26,30，Ｌｅｕ28，Ａｉｂ29］ｈ
ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25，Ｃｈａ23，Ａｈｃ24,27，Ｌｙ
ｓ26,30，Ｌｅｕ28,31，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ2 2
，Ｃｈａ23，Ａｈｃ24,27，Ｌｙｓ25,26,30，Ｌｅｕ28,31，Ａｉｂ29］ｈＰＴ
ＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22，Ｌｅｕ23,28,31，Ａｈｃ24,27，Ｌｙｓ25,26
，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22，Ｌｅｕ23,28
，Ａｈｃ24,27，Ｌｙｓ25,26，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［
Ｇｌｕ22，Ｃｈａ23，Ａｈｃ24,27，Ｌｙｓ25,26，Ｌｅｕ28,31，Ａｉｂ29］ｈ
ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22，Ｃｈａ23，Ａｈｃ24,27，Ｌｙｓ25 ,26
，Ｌｅｕ28，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22，Ｌｅｕ23,28
，Ｌｙｓ25,26，Ａｈｃ27，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；
［Ｇｌｕ22，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ25,26，Ａｈｃ27，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒ
Ｐ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ25,26,30，Ａｈｃ2 7
，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22，Ｌｅｕ23,28，Ｌ
ｙｓ25,26,30，Ａｈｃ27，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌ
ｕ22，Ｃｈａ23，Ａｈｃ24，Ｌｙｓ25,26，Ｌｅｕ28，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ
（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26，Ａｉｂ29，Ａ
ｈｃ30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｉｂ22,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｇ
ｌｕ25，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ22，Ａｈｃ23
，Ｇｌｕ25,29，Ｌｙｓ26,30，Ｌｅｕ28,31］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；
［Ｃｈａ22，Ｌｅｕ23,28,31，Ａｈｃ24，Ｇｌｕ25,29，Ｌ
ｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ22，Ｌｅｕ23,28,31，Ｇ
ｌｕ25,29，Ｌｙｓ26,30，Ａｈｃ27］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈ
ａ22，Ｌｅｕ23,31，Ｇｌｕ25,29，Ｌｙｓ26,30，Ａｈｃ28］ｈＰＴＨｒＰ（１
−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ22，Ｌｅｕ23,28,31，Ｇｌｕ25,29，Ｌｙｓ26，Ａｈｃ30
］ｈｐＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ22，Ｌｅｕ23,28，Ｇｌｕ25,29
，Ｌｙｓ26,30，Ａｈｃ31］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,29，
Ａｈｃ23，Ａｉｂ25，Ｌｙｓ26,30，Ｌｅｕ28,31］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）Ｎ
Ｈ2；［Ａｈｃ22，Ｌｅｕ23,28,31，Ａｉｂ25，Ｌｙｓ26,30，Ｇｌｕ29］ｈＰＴ
ＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ａｈｃ24，Ａｉｂ25
，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,29，Ｌｅｕ23, 31
，Ａｉｂ25，Ｌｙｓ26,30，Ａｈｃ28］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇ
ｌｕ22,29，Ｌｅｕ23,28，Ａｉｂ25，Ｌｙｓ26,30，Ａｈｃ31］ｈＰＴＨｒＰ（
１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ａｉｂ25，Ｌｙｓ26，Ａｈ
ｃ30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，
Ｌｙｓ26，Ａｈｃ27，Ａｉｂ30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22, 25,29
，Ｌｅｕ23,28,31，Ａｈｃ24，Ｌｙｓ26，Ａｉｂ30］ｈｐＴＨｒＰ（１−
３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ22，Ｌｅｕ23,28,31，Ｇｌｕ25,29，Ｌｙｓ26，Ａｉｂ30
］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ22，Ｌｅｕ23,28，Ｇｌｕ25,29，
Ｌｙｓ26,30,31］ｈｐＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ2 3,28
，Ｌｙｓ26,31，Ａｈｃ30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,2 5,29
，Ｌｅｕ23,28，Ｌｙｓ26,30,31，Ａｈｃ27］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）Ｎ
Ｈ2；［Ａｈｃ22，Ｃｈａ23，Ｇｌｕ25，Ｌｙｓ26, 30
，Ｌｅｕ28,31，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ22，Ｃ
ｈａ23，Ｌｙｓ25,26,30，Ｌｅｕ28,31，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）
ＮＨ2；［Ａｈｃ22，Ｃｈａ23，Ｌｙｓ25,26，Ｌｅｕ28,31，Ａｉｂ29］ｈＰＴ
ＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ22，Ｌｅｕ23,28，Ｌｙｓ25,26，Ａｉｂ29
］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ22，Ｌｅｕ23,28，Ａｒｇ25，Ｌｙ
ｓ26，Ａｉｂ2］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ22,24，Ｌｅｕ23,28 ,31
，Ｇｌｕ25，Ｌｙｓ26,30，Ａｉｂ29］ｈｐＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［
Ａｈｃ22,24，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ25,26,30，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１
−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ22,24，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ25,26，Ａｉｂ29］ｈ
ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ22,24，Ｌｅｕ23,28，Ｌｙｓ25,26，Ａ
ｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ22,24，Ｌｅｕ23,28，Ａｒ
ｇ25，Ｌｙｓ26，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22，Ｌ
ｅｕ23,28,31，Ａｈｃ24，Ｌｙｓ25,26,30，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４
）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22，Ｌｅｕ23,28,31，Ａｈｃ24，Ｌｙｓ25,26，Ａｉｂ29］ｈ
ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22，Ｌｅｕ23,28，Ａｈｃ24，Ｌｙｓ25 ,26
，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22，Ｌｅｕ23,28,31
，Ａｈｃ24，Ａｒｇ25，Ｌｙｓ26,30，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）Ｎ
Ｈ2；［Ｇｌｕ22，Ｌｅｕ23,28,31，Ａｈｃ24，Ａｒｇ25，Ｌｙｓ26，Ａｉｂ29
］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22，Ｌｅｕ23,28，Ａｈｃ24，Ａｒ
ｇ25，Ｌｙｓ26，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22，Ａ
ｈｃ23，Ａｉｂ25,29，Ｌｙｓ26,30，Ｌｅｕ28,31］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）
ＮＨ2；［Ｇｌｕ22，Ａｈｃ23，Ａｉｂ25,29，Ｌｙｓ2 6
，Ｌｅｕ28］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22，Ａｈｃ23,31，Ａ
ｉｂ25,29，Ｌｙｓ26，Ｌｅｕ28］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22
，Ｌｅｕ23,28，Ａｉｂ25,29，Ｌｙｓ26,30，Ａｈｃ31］ｈＰＴＨｒＰ（１−３
４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22，Ｌｅｕ23,28，Ａｉｂ25,29，Ｌｙｓ26，Ａｈｃ31］ｈ
ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25，Ｌｅｕ23,28，Ａｈｃ24,31，Ｌ
ｙｓ26,30，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；若しくは［Ｇｌｕ22，
Ｌｅｕ23,28，Ａｈｃ24,31，Ｌｙｓ25,26，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４
）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22，Ｌｅｕ23,28,31，Ａｈｃ24，Ａｉｂ25,29，Ｌｙｓ26,30
］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；またはこれらの製薬上許容できる塩。
本発明はまた、下記式のペプチドを特徴とするものである：［Ｃｈａ22,23，
Ｇｌｕ25，Ｌｙｓ26,30，Ｌｅｕ28，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2
；［Ｃｈａ22,23，Ｇｌｕ25，Ｌｙｓ26,30，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４
）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26，Ａｉｂ29，Ｎｌｅ30］ｈ
ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25，Ｌｅｕ23,28,30,31，Ｌｙｓ26
，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28 ,30,31
，Ｌｙｓ26］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅ
ｕ23,28,31，Ｌｙｓ26，Ｎｌｅ30］ｈｐＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1
，Ｉｌｅ5，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｌｅｕ11,23,28,31，Ｈｉｓ14，Ｃｈａ15，Ｇ
ｌｕ22,25，Ｌｙｓ26,30，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌ
ｕ22,25，Ｃｈａ23，Ｌｙｓ26，Ｌｅｕ28,31，Ａｉｂ29，Ｎｌｅ30］ｈＰＴＨｒ
Ｐ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ22,23，Ｇｌｕ25，Ｌｙｓ26,30，Ｌｅｕ28,31,
Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2
；［Ｃｈａ22，Ｌｅｕ23,28,31，Ｇｌｕ25,29，Ｌｙｓ26，Ｎｌｅ30］ｈＰＴＨ
ｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11,15］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；
［Ｃｈａ7,8,15］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22，Ｃｈａ23，Ａ
ｉｂ25,29，Ｌｙｓ26,30，Ｌｅｕ28,31］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇ
ｌｕ22，Ｃｈａ23，Ａｉｂ25,29，Ｌｙｓ26，Ｌｅｕ28］ｈＰＴＨｒＰ（１−３
４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ23，Ｌｅｕ23,28，Ａｉｂ25,29，Ｌｙｓ26］ｈＰＴＨｒＰ
（１−３４）ＮＨ2；［Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22 ,25
，Ｃｈａ23，Ｌｙｓ26，Ｌｅｕ28,31，Ａｉｂ29，Ｎｌｅ30］ｈＰＴＨｒＰ（
１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25，Ｃｈａ23，Ｌｙｓ26,30，Ａｉｂ29，Ｌｅｕ3 1
］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ2 6
，Ａｉｂ29,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25，Ｌｅｕ23,2 8,31
，Ｌｙｓ26，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25，
Ｌｅｕ23,28,31，Ａｉｂ26,29，Ｌｙｓ30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［
Ｇｌｕ22,25，Ｃｈａ23，Ｌｙｓ26,30，Ｌｅｕ28,31，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ
（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25，Ｃｈａ23，Ｌｙｓ26,30，Ａｉｂ29］ｈＰ
ＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25，Ｃｈａ23，Ｌｙｓ26,30，Ｌｅｕ2 8
，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；若しくは［Ｌｅｕ27，Ａｉｂ29
］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；またはこれらの製薬上許容できる塩。
Ｎ−末端アミノ酸以外の、本明細書に記載されるアミノ酸のすべての略称（例
えば、ＡｌａまたはＡ1）は、−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ−の構造式を表わ、こ
の際、Ｒはアミノ酸の側鎖（例えば、ＡｌａではＣＨ3)である。Ｎ−末端アミノ
酸に関しては、略称は、＝Ｎ−ＣＨ（Ｒ）
−ＣＯ−の構造式を表わし、この際、Ｒはアミノ酸の側鎖である。β−Ｎａｌ、
Ｎｌｅ、Ｄａｐ、Ｃｈａ、Ｎｖａ、Ａｍｐ、Ｐａｌ、Ａｈｃ、及びＡｉｂは、以
下のα−アミノ酸の略称である：それぞれ、β−（２−ナフチル）アラニン、ノ
ルロイシン、α，β−ジアミノプロピオン酸、シクロヘキシルアラニン、ノルバ
リン、４−アミノ−フェニルアラニン、β−（３−ピリジニル）アラニン、１−
アミノ−１−シクロ−ヘキサンカルボン酸(1-amino-1-cyclo-hexanecarboxylic
acid)及びα−アミノイソ酪酸。Ａｃｃによって意味されるところのものは、１
−アミノ−１−シクロプロパンカルボン酸(1-amino-1-cyclopropanecarboxylic
acid)；１−アミノ−１−シクロブタンカルボン酸(1-amino-1-cyclobutanecarbo
xylic acid)；１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸(1-amino-1-cyclopen
tanecarboxylic acid)；１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸(1-amino-1
-cyclohexanecarboxylic acid)；１−アミノ−１−シクロヘプタンカルボン酸(1
-amino-1-cycloheptanecarboxylic acid)；１−アミノ−１−シクロオクタンカ
ルボン酸(1-amino-1-cyclooctanecarboxylic acid)；及び１−アミノ−１−シク
ロノナンカルボン酸(1-amino-1-cyclononanecarboxylic acid)の群から選ばれる
アミノ酸である。上記式において、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシフェニル−
アルキル、及びヒドロキシナフチルアルキルは、１〜４個のヒドロキシル置換基
(hydroxy substituent)を有していてもよい。また、ＣＯＥ1は、−Ｃ＝Ｏ・Ｅ1
を表わす。−Ｃ＝Ｏ・Ｅ1の例としては、以下に制限されないが、アセチル及び
フェニルプロピオニルが挙げられる。
また、本発明のペプチドは、他の式、例えば、［Ａｈｃ7,11］ｈＰＴＨ（１−
３４）ＮＨ2によっても示され、この際、天然の配列から置換されるアミノ酸は
角括弧の２番目のセットの間に置かれる（例えば、ｈＰＴＨにおいてＬｅｕ7か
らＡｈｃ7へ及びＬｅｕ11からＡｈｃ11
へ）。ｈＰＴＨの略称はヒトのＰＴＨを、ｈＰＴＨｒＰはヒトのＰＴＨｒＰを、
ｒＰＴＨはラットのＰＴＨを、およびｂＰＴＨはウシのＰＴＨを表わす。括弧内
の番号は、ペプチド中に存在するアミノ酸の番号を意味する（例えば、ｈＰＴＨ
（１−３４）は、ヒトのＰＴＨに関するペプチド配列の１〜３４番目のアミノ酸
である）。ｈＰＴＨ（１−３４）、ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）、ｂＰＴＨ（１−
３４）、及びｒＰＴＨ（１−３４）に関する配列は、ニッセンソンら、レセプタ
ー、３：１９３（１９９３年）[Nissenson，et al.，Receptor，3:193(1993)]に
列挙される。ＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2における「ＮＨ2」ということばは、ペプ
チドのＣ−末端がアミド化されることを示す。他方、ＰＴＨ（１−３４）は、遊
離酸のＣ−末端を有する。
本発明の各ペプチドは、被検者（即ち、ヒト患者等の哺乳動物）の骨の成長を
刺激することができる。したがって、本発明のペプチドは、単独であるいはビス
ホスホネートやカルシトニン等の抗吸収療法(antiresorptive therapy)と同時に
投与される際に、骨粗鬆症や骨折の治療に有用である。
本発明のペプチドは、製薬上許容できる塩の形態で提供されてもよい。このよ
うな塩の例としては、以下に限られないが、有機酸（例えば、酢酸、乳酸、マレ
イン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、メタンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸、またはパモイックアシッド(pamoic acid)）、
無機酸（例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸）、および高分子酸(polymeric aci
d)（例えば、タンニン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリ乳酸、ポリグリコ
ール酸、またはポリ乳酸−グリコール酸の共重合体）で形成されるものが挙げら
れる。
治療上有効な量の本発明のペプチドおよび製薬上許容できる担体物質（例えば
、炭酸マグネシウム、ラクトース、または治療化合物がそれと
共にミセルを形成できるリン脂質）から、被検者への（例えば、経口による、静
脈内への、経皮的な、肺への、経膣的な、皮下への、経鼻的な、イオン導入によ
る、または気管内による）投与用の治療用組成物（例えば、ピル、錠剤、カプセ
ル、または液体）を形成しうる。経口投与を意図するピル、錠剤、またはカプセ
ルは、活性組成物を小腸中を未消化な状態で通過させるのに十分な時間、胃内で
胃酸または腸の酵素から保護するための物質で被覆してもよい。治療用組成物は
また、皮下または筋肉内投与を目的とする生分解性のまたは非生分解性の徐放性
配合物の形態であってもよい。例えば、米国特許第３，７７３，９１９号及び４
，７６７，６２８号ならびにＰＣＴ出願番号ＷＯ ９４／１５５８７号を参照。
持続的な投与はまた、埋込型または外部型ポンプ（例えば、インフューサイド（
登録商標）ポンプ(INFUSAIDTM pump)）を用いることにより達成されてもよい。
投与は、例えば、一日に一回注射等の間欠的に、あるいは、例えば、徐放性配合
物等の低投与量で連続的に行われてもよい。
上記したような病気または疾患を処置するための本発明のペプチドの投与量は
、投与様式、被検者の年齢や体重、及び処置される被検者の状態によって変化し
、最終的には、主治医や獣医によって決定されるであろう。
例えば、骨粗鬆症や骨折等の骨の成長不全などに関連する病気または疾患を処
置するのに使用される上記一般式で包含されるペプチドもまた、本発明の概念に
含まれる。
本発明の他の態様及び利点は詳細な説明から及び請求の範囲から明らかであろ
う。
発明の詳細な説明
本明細書の記載に基づいて、本発明は最大限利用できる。下記の特定の実施例
は単に説明するためのものであり、残りの開示を何等制限するものではないと解
される。さらに、本明細書中のすべての公報は参考のために取り入れられる。構造
ＰＴＨ（１−３４）及びＰＴＨｒＰ（１−３４）は２個の両親媒性の(amphopi
lic)アルファらせんドメインを有することが既に報告された。例えば、バーデン
ら、バイオケム、３２：７１２６（１９９２年）[Barden，et al.，Biochem.，3
2:7126(1992)]を参照。第一のα−ヘリックスは４から１３番目のアミノ酸残基
間に形成されるが、第二のα−ヘリックスは２１から２９番目のアミノ酸残基間
に形成される。本発明のペプチドによっては、例えば、第一のα−ヘリックス内
のＡｈｃ7及びＡｈｃ11または第二のα−ヘリックス内のＡｈｃ27及びＡｈｃ28
のように、ＰＴＨ（１−３４）及びＰＴＨｒＰ（１−３４）の上記２領域内にあ
るいは２領域付近にある一以上の残基がＡｃｃに置換されるものもある。合成
本発明のペプチドは、標準的な固相合成によって調製できる。例えば、スチュ
ワート ジェーエムら、ソリッド フェーズ シンテシス（ピアース ケミカル
シーオー、第二版、１９８４年）[Stewart，J.M.，et al.，Solid Phase Synt
hesis(Pierce Chemical Co.，2d ed．1984)]を参照。［Ｇｌｕ22,25，Ｌｅｕ23, 28
，Ｌｙｓ26,30，Ａｉｂ29，Ａｈｃ31］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2の調製方法
を以下に説明する。本発明の他のペプチドは、当該分野における通常の知識を有
するものによって同様の方法により調製できる。
１−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−１−シクロヘキサン
−カルボン酸（Ｂｏｃ−Ａｈｃ−ＯＨ）[1-[N-tert-butoxycarbonyl-amino]-1-c
yclohexane-carboxylic acid(Boc-Ahc-OH)]を以下のようにして合成した：
１９．１ｇ（０．１３３モル）の１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸
（アクロスオルガニックス，フィッシャーサイエンティフィック(Acros Organic
s，Fisher Scientific)、ピッツバーグ，ピーエー(Pittsburgh，pA)）を２００
ｍｌのジオキサン及び１００ｍｌの水に溶解した。これに、６７ｍｇの２Ｎ Ｎ
ａＯＨを添加した。この溶液を氷−水浴中で冷却した。３２．０ｇ（０．１４７
モル）のジ−ｔ−ブチル−ジカルボネート(di-tert-butyl-dicarbonate)をこの
溶液に加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、ジオキサンを減圧
下で除去した。２００ｍｌの酢酸エチルを残りの水溶液に添加した。この混合液
を氷−水浴中で冷却した。水層のｐＨを４Ｎ ＨＣｌを添加することによって約
３に調節した。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（１×１００ｍ
ｌ）。２つの有機層を合わせて、水で洗浄し（２×１５０ｍｌ）、無水ＭｇＳＯ4
で乾燥し、濾過し、さらに減圧下で乾固するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル
／ヘキサンで再結晶化した。９．２ｇの純粋な産物が得られた。２９％の収率。
他の保護Ａｃｃアミノ酸は、当該分野における通常の知識を有するものによって
類似の方法によって調製できる。
上記ペプチドは、Ｂｏｃ−化学固相ペプチド合成が加速されるように改変され
たアプライド バイオシステムズ(Applied Biosystems)（フォスター シティー
、シーエー((Foster City，CA)）モデル４３０Ａペプチド合成器で合成された。
シュノイズら、イント ジェー ペプチドプロテイン レス、９０：１８０（１
９９２年）[Schnoize，et al.，Int．J．Peptide Protein Res.，90:180(1992)]
を参照。０．９３ミリ
モル／ｇに変更された４−メチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂（ペニ
ンシュラ(Peninsula)、ベルモント(Belmont)、シーエー(CA)）を使用した。Ｂｏ
ｃアミノ酸（バケム(Bachem)、シーエー(CA)、トランス(Torrance)、シーエー(C
A)；ノバ バイオケム(Nova Biochem.)、ラジョーラ(LaJolla)、シーエー(CA)）
を、以下のように側鎖を保護して使用した：Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａ
ｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｅｘ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ
（ＯｃＨｅｘ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｏ
Ｈ、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−ＯＨ、Ｂ
ｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２ＣｌＺ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｈｃ−Ｏ
Ｈ、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ；及び
Ｂｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ。合成は０．１４ミリモルのスケールで行った。Ｂｏｃ基
を、１００％ＴＦＡで１分間、２回処理することにより除去した。Ｂｏｃアミノ
酸（２．５ミリモル）は、４ｍｌのＤＭＦにおけるＨＢＴＵ（２．０ミリモル）
及びＤＩＥＡ（１．０ｍｌ）で予め活性化し、ペプチド−樹脂 ＴＦＡ塩を予め
中和せずにカップリングした。カップリング時間は、Ｂｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ、及
びその次の残基、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、及びＢｏｃ−Ａｈｃ−ＯＨ、及びその
次の残基、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２Ｃｌｚ）−ＯＨ以外は、５分であり、この際これ
らの４残基に関するカップリング時間は２時間であった。
ペプチド鎖のアッセンブリー(assembly)が終了したら、樹脂をＤＭＦにおける
２０％メルカプトエタノール／１０％ＤＩＥＡの溶液で３０分間、２回処理して
、Ｈｉｓ側鎖上のＤＮＰ基を除去した。次に、Ｎ−末端のＢｏｃ基を、１００％
ＴＦＡで２分間、２回処理することにより除去した。部分的に脱保護されたペプ
チド−樹脂をＤＭＦ及びＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥した。最終的な切断は、
０℃で７５分間、１ｍｌの
アニソール及びジチオトレイトール（２４ｍｇ）を含む１０ｍｌのＨＦ中でペプ
チド−樹脂を撹拌することによって行った。ＨＦを窒素を流すことにより除去し
た。残基をエーテルで洗浄し（６×１０ｍｌ）、４Ｎ ＨＯＡｃで抽出した（６
×１０ｍｌ）。
水性抽出物中のペプチド混合物を、逆相ＶｙｄａｃTM Ｃ18カラム（ネスト
グループ(Nest Group)、サウスボラウ(Southborough)、エムエー(MA)）を用いた
逆相分離用高圧液体クロマトグラフィー(reversed-phase preparative high pre
ssure liquidchromatography)（ＨＰＬＣ）で精製した。カラムを、１０ｍｌ／
分の流速で直線的な濃度勾配（１３０分かけて１０％から４５％の溶液Ｂ）（溶
液Ａ＝０．１％ＴＦＡ水溶液；溶液Ｂ＝０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）
で溶出した。画分を集め、分析用ＨＰＬＣで調べた。精製産物を含む画分を合わ
せ、乾固するまで凍結乾燥した。８５ｍｇの白色固体が得られた。純度は、分析
用ＨＰＬＣ分析を基準にして、＞９９％であった。エレクトロ−スプレーマスス
ペクトロメーター分析(electro-spray mass spectrometer analysis)による分子
量は３９７２．４であった（これは３９７２．７の算出した分子量と一致した）
。
［Ｃｈａ22，Ｌｅｕ23,28,31，Ｇｌｕ25，Ｌｙｓ26,30，Ａｈｃ27，Ａｉｂ29
］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2の合成及び精製を、［Ｇ１ｕ22,25，Ｌｅｕ23 ,28
，Ｌｙｓ26,30，Ａｉｂ29，Ａｈｃ31］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2の上
記合成法と同様にして行った。保護アミノ酸Ｂｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨをバケム(Bac
hem)、シーエー(CA)から購入した。最終産物の純度は＞９９％であり、エレクト
ロン−スプレーマススペクトロメーター(electron-spray mass spectrometer)に
よる分子量は３９９７．２であった（算出した分子量は３９９６．８である）。
上記で使用された略称の正式名称は下記のとおりである：Ｂｏｃはｔ−ブチル
オキシカルボニル、ＨＦはフッ化水素、Ｆｍはホルミル、Ｘａｎはキサンチル、
Ｂｚｌはベンジル、Ｔｏｓはトシル、ＤＮＰは２，４−ジニトロフェニル、ＤＭ
Ｆはジメチルホルムアミド、ＤＣＭはジタロロメタン、ＨＢＴＵは２−（１Ｈ−
ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘ
キサフルオロホスフェート[2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyl ur
onium hexafluoro phosphate]、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミン、ＨＯ
Ａｃは酢酸、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、２ＣｌＺは２−クロロベンジルオキシ
カルボニル及びＯｃＨｘｌはＯ−シクロヘキシルを表わす。
上記一般式の置換基Ｒ1及びＲ2は、当該分野において既知の標準的な方法によ
ってＮ−末端アミノ酸の遊離アミンに結合させてもよい。例えば、Ｃ1-12アルキ
ル等のアルキル基を、還元的アルキル化を用いて結合させる。また、例えば、Ｃ1-12
ヒドロキシアルキル等のヒドロキシアルキル基を、遊離ヒドロキシル基をｔ
−ブチルエステルで保護する還元的アルキル化を用いて結合してもよい。例えば
、ＣＯＥ1等のアシル基を、完全樹脂を塩化メチレンにおいて３モル当量の遊離
酸及びジイソプロピルカルホジイミド双方と１時間混合し、得られた樹脂に上記
洗浄プログラムの段階（ａ）〜（ｆ）を循環することによりＥ1ＣＯＯＨ等の遊
離酸をＮ−末端アミノ酸の遊離アミンにカップリングさせることによって結合さ
せてもよい。ｐ−ヒドロキシフェニルプロピオン酸等の、遊離酸が遊離ヒドロキ
シル基を含む際には、カップリングはさらに３モル当量のＨＯＢＴを用いて行わ
れなければならない。
本発明の他のペプチドは、当該分野における通常の知識を有するものによって
同様の方法で調製できる。機能分析
Ａ．ＰＴＨレセプターへの結合
本発明のペプチドについて、ＳａＯＳ−２（ヒトの骨肉腫細胞）上に存在する
ＰＴＨレセプターへの結合能を試験した。ＳａＯＳ−２細胞（アメリカン タイ
プ カルチャー コレクション(American Type Culture Collection)、ロックヴ
ィレ(Rockville)、エムディー(MD)；ＡＴＣＣ ♯ＨＴＢ ８５）を、１０％ウ
シ胎児血清（ＦＢＳ）及び２ｍＭ グルタミンを添加したＲＰＭＩ １６４０培
地（シグマ(Sigma)、セントルイス(St．Louis)、エムオー(MO)）中で、３７℃で
、空気における５％ＣＯ2の湿潤化雰囲気中で維持した。培地は３または４日毎
に交換し、細胞をトリプシン処理によって毎週継代培養した。
ＳａＯＳ−２細胞を、コンフルエンス(confluence)になるまで４日間維持した
。培地は、５％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ １６４０培地に交換し、１０-11Ｍ〜１０- 4
Ｍの様々な濃度の本発明の競合ペプチドの存在下で、１０×１０4ｃｐｍのモノ
−125Ｉ−［Ｎｌｅ8,18，Ｔｙｒ34（３−125Ｉ）］ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2
と共に室温で２時間インキュベートした。細胞を氷冷したＰＢＳで４回洗浄し、
０．１Ｍ ＮａＯＨで溶解し、細胞に結合した放射能をシンチレーションカウン
ターで計測した。モノ−125Ｉ−［Ｎｌｅ8,18，Ｔｙｒ34（３−125Ｉ）］ｂＰＴ
Ｈ（１−３４）ＮＨ2の合成は、ゴールドマン エムイーら、エンドクリノル、
１２３：１４６８（１９８８年）[Goldman，M.E.，et al.，Endocrinol.，123:1
468(1988)]に記載されるのと同様にして行った。
結合アッセイを様々な本発明のペプチドについて行い、各ペプチドについて、
Ｋｄ値（モノ−125Ｉ−［Ｎｌｅ8,18，Ｔｙｒ34（３−125Ｉ）］ｂＰＴＨ（１−
３４）ＮＨ2の結合の最大阻害の半分値(half maximal inhibition)）を算出した
。
表１に示されるように、すべての試験ペプチドは、ＳａＯＳ−２細胞
上のＰＴＨレセプターに対して高い結合親和性を有していた。
Ｂ．アデニル酸シクラーゼ活性の刺激
本発明のペプチドのＳａＯＳ−２細胞の生物学的な応答の誘導能を測定した。
より詳しくは、従来、ロダンら、ジェー クリン インベスト、７２：１５１１
（１９８３年）[Rodan，et al.，J．Clin．Invest．72:1511(1983)]およびゴー
ルドマンら、エンドクリノル、１２３：１４６８（１９８８年）[Goldman，et a
l.，Endocrinol.，123:1468(1988)]に記載されるのと同様にして、ｃＡＭＰ（ア
デノシン３’５’−一リン酸）の合成レベルを測定することによって、アデニル
酸シクラーゼ活性の刺激を測定した。２４穴のプレートの密集ＳＡＯＳ−２細胞
を、３７℃で２時間新鮮な培地中で０．５μＣｉ［3Ｈ］アデニン（２６．９Ｃ
ｉ／ミリモル、ニューイングランド ヌクレアー(New England Nuclear)、ボス
トン(Boston)、エムエー(MA)）と共にインキュベートし、ハンクス液（ギブコ(G
ibco)、ガイザーブルグ(Gaithersburg)、エムディー(MD)）で２回洗浄した。こ
の細胞を、新鮮な培地における１ｍＭＩＢＭＸ［イソブチルメチル−キサンチン
(isobutylmethyl-xanthine)、シグマ(Sigma)、セントルイス(St．Louis)、エム
オー(MO)］で、１５分間、処理し、本発明のペプチドを培地に添加して、５分間
インキュベートした。反応を、１．２Ｍ トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）（シグマ(S
igma)、セントルイス(St．Louis)、エムオー(MO)）を添加することにより終了さ
せた後、サンプルを４Ｎ ＫＯＨで中和した。ｃＡＭＰを２カラムクロマトグラ
フィー法(two-column chromatographic method)（サーモンら、１９７４年、ア
ナル バイオケム、５８、５４１(Salmon，et al.，1974，Anal．Biochem．58，
541)）によって単離した。放射能をシンチレーションカウンター（液体シンチレ
ーションカウンター ２２００ＣＡ、パッカード、ダウナーズ、グローブ、アイ
エル(Liquid Scinti
llation Counter 2200CA，PACKARD，Downers Grove，IL)）で計測した。
試験ペプチドに関する代表的なＥＣ50アデニル酸シクラーゼの最大刺激の半分
値(half maximal stimulation of adenylate cyclase)）を算出し、表１に示す
。すべての試験ペプチドは、骨芽細胞の増殖（例えば、骨の成長）の近位のシグ
ナルとして示唆される生物学的な経路である、アデニル酸シクラーゼ活性の潜在
的な刺激剤であることが分かった。
他の実施態様
本発明を詳細な説明と関連して説明したものの、前記記載は本発明を詳細に説
明するものであり本発明の概念を制限するものではなく、本発
明の概念は添付の請求の範囲の概念によって定義されると解されるべきである。
他の概念、利点、及び変更は請求の範囲に含まれる。
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ
，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ
，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，
ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ
Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ
，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，
ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ
Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ
，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，
ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．下記式のペプチド： ただし、 Ａ1はＳｅｒ、Ａｌａ、またはＤａｐであり； Ａ3はＳｅｒ，Ｔｈｒ、またはＡｉｂであり； Ａ5はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ａｃｃ 、Ｐｈｅまたはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣ Ｈ3であり； Ａ7はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ａｃｃ 、Ｐｈｅ、またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、または ＣＨ3であり； Ａ8はＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、Ａｃｃ、またはＮｌ ｅであり； Ａ11はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ａｃｃ 、Ｐｈｅまたはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣ Ｈ3であり； Ａ12はＧｌｙ、Ａｃｃ、またはＡｉｂであり； Ａ15はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ａｃｃ 、Ｐｈｅまたはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣ Ｈ3であり； Ａ16はＳｅｒ、Ａｓｎ、Ａｌａ、またはＡｉｂであり； Ａ17はＳｅｒ、Ｔｈｒ、またはＡｉｂであり； Ａ18はＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ａｃｃ、Ｃｈａ、ま たはＡｉｂであり； Ａ19はＧｌｕまたはＡｉｂであり； Ａ21はＶａｌ、Ａｃｃ、Ｃｈａ、またはＭｅｔであり； Ａ22はＡｃｃまたはＧｌｕであり； Ａ23はＴｒｐ、Ａｃｃ、またはＣｈａであり； Ａ24はＬｅｕ、Ａｃｃ、またはＣｈａであり； Ａ27はＬｙｓ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、ｈＡｒｇ、Ｇｌｎ、Ａｃｃ、またはＣｈａであ り； Ａ28はＬｅｕ、Ａｃｃ、またはＣｈａであり； Ａ29はＧｌｕ、Ａｃｃ、またはＡｉｂであり； Ａ30はＡｓｐまたはＬｙｓであり； Ａ31はＶａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ａｃｃ、若しくはＣｈａである、または欠損し ており； Ａ32はＨｉｓである、または欠損しており； Ａ33はＡｓｎである、または欠損しており； Ａ34はＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｍｐ、若しくはＡｉｂである、または欠損しており； Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、 Ｃ7-20フェニルアルキル、Ｃ11-20ナフチルアルキル、Ｃ1-12ヒドロキシアルキ ル、Ｃ2-12ヒドロキシアルケニル、Ｃ7-20ヒドロキシフェニルアルキル、若しく はＣ11-20ヒドロキシナフチルアルキルであり；またはＲ1およびＲ2の一方及び 一方のみがＣＯＥ1であり、この際、Ｅ1はＣ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、 Ｃ7-20 フェニルアルキル、Ｃ11-20ナフチルアルキル、Ｃ1-12ヒドロキシアルキル、Ｃ2 -12 ヒドロキシアルケニル、Ｃ7-20ヒドロキシフェニルアルキル、若しくはＣ11- 20 ヒドロキシナフチルアルキルであり；および Ｒ3はＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1-12アルコキシ、またはＮＨ−Ｙ−ＣＨ2−Ｚであり、こ の際、ＹはＣ1-12炭化水素部分であり、ＺはＨ、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、またはＣＯＮ Ｈ2であり； Ａ5、Ａ7、Ａ8、Ａ11、Ａ12、Ａ15、Ａ18、Ａ21、Ａ22、Ａ23、Ａ24、Ａ27、Ａ2 8 、Ａ29、及びＡ31の少なくとも一がＡｃｃである； またはこれらの製薬上許容できる塩。 ２．Ａ3は、Ｓｅｒであり； Ａ5は、ＩｌｅまたはＡｃｃであり； Ａ7は、Ｌｅｕ、Ａｃｃ、またはＣｈａであり； Ａ8は、Ａｃｃ、Ｍｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＮｌｅであ り； Ａ11は、Ｌｅｕ、Ａｃｃ、またはＣｈａであり； Ａ12は、ＡｃｃまたはＧｌｙであり； Ａ15は、Ｌｅｕ、Ａｃｃ、またはＣｈａであり； Ａ16は、ＡｓｎまたはＡｉｂであり； Ａ17は、Ｓｅｒであり； Ａ18は、Ａｃｃ、Ｍｅｔ、またはＮｌｅであり； Ａ21は、ＶａｌまたはＡｃｃであり； Ａ27は、Ｌｙｓ、ｈＡｒｇ、Ａｃｃ、またはＣｈａであり； Ａ29は、ＧｌｕまたはＡｉｂであり； Ａ31は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ａｃｃ、またはＣｈａであり； Ａ32は、Ｈｉｓであり； Ａ33は、Ａｓｎであり； Ａ34は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｍｐ、またはＡｉｂである、 請求の範囲第１項に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。 ３．Ａ5は、ＩｌｅまたはＡｈｃであり； Ａ7は、Ｌｅｕ、Ａｈｃ、またはＣｈａであり； Ａ8は、Ａｈｃ、Ｍｅｔ、またはＮｌｅであり； Ａ11は、Ｌｅｕ、Ａｈｃ、またはＣｈａであり； Ａ12は、ＡｈｃまたはＧｌｙであり； Ａ15は、Ｌｅｕ、Ａｈｃ、またはＣｈａであり； Ａ18は、ＭｅｔまたはＡｈｃであり； Ａ21は、ＶａｌまたはＡｈｃであり； Ａ22は、ＧｌｕまたはＡｈｃであり； Ａ23は、Ｔｒｐ、Ａｈｃ、またはＣｈａであり； Ａ24は、Ｌｅｕ、Ａｈｃ、またはＣｈａであり； Ａ27は、Ｌｙｓ、ｈＡｒｇ、Ａｈｃ、またはＣｈａであり； Ａ28は、Ｌｅｕ、Ａｈｃ、またはＣｈａであり； Ａ29は、Ｇｌｕ、Ａｈｃ、またはＡｉｂであり； Ａ31は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ａｈｃ、またはＣｈａであり； Ｒ1は、Ｈであり； Ｒ2は、Ｈであり；および Ｒ3は、ＮＨ2である、 請求の範囲第２項に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。 ４．Ａ7、Ａ11、Ａ15、Ａ23、Ａ24、Ａ27、Ａ28、またはＡ31の少なくとも一 はＣｈａである、請求の範囲第３項に記載のペプチド。 ５．Ａ16、Ａ17、Ａ19、Ａ29、またはＡ34の少なくとも一はＡｉｂである、請 求の範囲第３項に記載のペプチド。 ６．該ペプチドは、［Ａｈｃ7,11］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ7,1 1 ，Ｎｌｅ8,18，Ｔｙｒ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ11］ｈＰＴＨ （１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ7,11,15］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ7 ］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ23］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａ ｈｃ24］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｎｌｅ8,18，Ａｈｃ27］ｈＰＴＨ（１ −３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ28］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ31］ｈＰＴ Ｈ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ24,28,31］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈ ｃ24,28,31，Ｌｙｓ30］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ28,31］ｈＰＴＨ （１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ15］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ24,27 ，Ａｉｂ29，Ｌｙｓ30］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ24,27，Ａｉｂ29 ，Ｌｙｓ30，Ｌｅｕ31］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ5］ｈＰＴＨ（１ −３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ12］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ27］ｈＰＴ Ｈ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ29］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ24,2 7 ］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ24,27，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨ（１−３ ４）ＮＨ2；［Ａｈｃ24，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ27， Ａｉｂ29］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ18］ｈＰＴＨ（１−３４）Ｎ Ｈ2；［Ａｈｃ8］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ18,27，Ａｉｂ29］ｈＰ ＴＨ（１−３４）ＮＨ2；または［Ａｈｃ18,24,27，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨ（１− ３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ22，Ｌｅｕ27，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2； ［Ａｈｃ24，Ｌｅｕ27，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ22］ ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2； ［Ａｈｃ22，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2である、請求の範囲第１項 に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。 ７．下記式のペプチド： ただし、 Ａ1はＡｌａ、Ｓｅｒ、またはＤａｐであり； Ａ3はＳｅｒまたはＡｉｂであり； Ａ5はＨｉｓ、Ｉｌｅ、Ａｃｃ、またはＣｈａであり； Ａ7はＬｅｕ、Ｃｈａ、Ｎｌｅ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ａｃｃ、Ｐｈｅ 、またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ3で あり； Ａ8はＬｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｃｃ、またはＣｈａであり； Ａ10はＡｓｐまたはＡｓｎであり； Ａ11はＬｙｓ、Ｌｅｕ、Ｃｈａ、Ａｃｃ、Ｐｈｅ、またはβ−Ｎａｌであり； Ａ12はＧｌｙ、Ａｃｃ、またはＡｉｂであり； Ａ14はＳｅｒまたはＨｉｓであり； Ａ15はＩｌｅ、Ａｃｃ、またはＣｈａであり； Ａ16はＧｌｎまたはＡｉｂであり； Ａ17はＡｓｐまたはＡｉｂであり； Ａ18はＬｅｕ、Ａｉｂ、Ａｃｃ、またはＣｈａであり； Ａ19はＡｒｇまたはＡｉｂであり； Ａ22はＰｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｉｂ、Ａｃｃ、またはＣｈａであり； Ａ23はＰｈｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｃｃ、またはＣｈａであり； Ａ24はＬｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｃｃ、またはＣｈａであり； Ａ25はＨｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｉｂ、Ａｃｃ、またはＧｌｕであり； Ａ26はＨｉｓ、Ａｉｂ、Ａｃｃ、またはＬｙｓであり； Ａ27はＬｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｃｃ、またはＣｈａであり； Ａ28はＩｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｃｃ、またはＣｈａであり； Ａ29はＡｌａ、Ｇｌｕ、Ａｃｃ、またはＡｉｂであり； Ａ30はＧｌｕ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｈａ、Ａｉｂ、Ａｃｃ、またはＬｙｓであり ； Ａ31はＩｌｅ、Ｌｅｕ、Ｃｈａ、Ｌｙｓ若しくはＡｃｃである、または欠損して おり； Ａ32はＨｉｓであるまたは欠損しており； Ａ33はＴｈｒであるまたは欠損しており； Ａ34はＡｌａであるまたは欠損しており； Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-12アルカニル、Ｃ7-20ェニルアル キル、Ｃ11-20ナフチルアルキル、Ｃ1-12ヒドロキシアルキル、Ｃ2-12ヒドロキ シアルケニル、Ｃ7-20ヒドロキシフェニルアルキル、若しくはＣ11-20ヒドロキ シナフチルアルキルであり；またはＲ1およびＲ2の一方及び一方のみがＣＯＥ1 であり、この際、Ｅ1はＣ1-12アルキル、Ｃ2-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、 Ｃ7-20フェニルアルキル、Ｃ11-20ナフチルアルキル、Ｃ1-12ヒドロキシアルキ ル、Ｃ2-12ヒドロキシアルケニル、Ｃ7-20ヒドロキシフェニルアルキル、若しく はＣ11-20ヒドロキシナフチルアルキルであり；お よび Ｒ3はＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1-12アルコキシ、またはＮＨ−Ｙ−ＣＨ2−Ｚであり、こ の際、ＹはＣ1-12炭化水素部分であり、ＺはＨ、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、またはＣＯＮ Ｈ2であり； Ａ5、Ａ7、Ａ8、Ａ11、Ａ12、Ａ15、Ａ18、Ａ22、Ａ23、Ａ24、Ａ25、Ａ26、Ａ2 7 、Ａ28、Ａ29、Ａ30、またはＡ31の少なくとも一がＡｃｃである； またはこれらの製薬上許容できる塩。 ８．Ａ1は、Ａｌａであり； Ａ3は、Ｓｅｒであり； Ａ5は、ＨｉｓまたはＡｃｃであり； Ａ7は、ＬｅｕまたはＡｃｃであり； Ａ8は、ＬｅｕまたはＡｃｃであり； Ａ10は、Ａｓｐであり； Ａ11は、ＬｙｓまたはＡｃｃであり； Ａ12は、ＧｌｙまたはＡｃｃであり； Ａ14は、Ｓｅｒであり； Ａ15は、ＩｌｅまたはＡｃｃであり； Ａ16は、Ｇｌｎであり； Ａ17は、Ａｓｐであり； Ａ18は、ＬｅｕまたはＡｃｃであり；および Ａ19は、Ａｒｇである、 請求の範囲第７項に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。 ９．Ａ22は、Ｇｌｕ、Ａｉｂ、Ａｃｃ、またはＣｈａであり； Ａ23は、Ｌｅｕ、Ａｃｃ、またはＣｈａであり； Ａ24は、Ｌｅｕ、Ａｃｃ、またはＣｈａであり； Ａ25は、Ａｉｂ、Ｌｙｓ、またはＧｌｕであり； Ａ26は、ＡｉｂまたはＬｙｓであり； Ａ27は、Ｌｅｕ、Ａｃｃ、またはＣｈａであり； Ａ28は、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ａｃｃ、またはＣｈａであり； Ａ31は、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、またはＡｃｃであり； Ａ32は、Ｈｉｓであり； Ａ33は、Ｔｈｒであり；および Ａ34は、Ａｌａである、 請求の範囲第８項に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。 １０．Ａ5は、ＨｉｓまたはＡｈｃであり； Ａ7は、ＬｅｕまたはＡｈｃであり； Ａ8は、ＬｅｕまたはＡｈｃであり； Ａ11は、ＬｙｓまたはＡｈｃであり； Ａ12は、ＧｌｙまたはＡｈｃであり； Ａ15は、ＩｌｅまたはＡｈｃであり；および Ａ18は、ＬｅｕまたはＡｈｃである、 請求の範囲第９項に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。 １１．Ａ22は、Ｇｌｕ、Ａｉｂ、Ａｈｃ、またはＣｈａであり； Ａ23は、Ｌｅｕ、Ａｈｃ、またはＣｈａであり； Ａ24は、Ｌｅｕ、Ａｈｃ、またはＣｈａであり； Ａ27は、Ｌｅｕ、Ａｈｃ、またはＣｈａであり； Ａ28は、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ａｈｃ、またはＣｈａであり； Ａ29は、Ａｌａ、Ａｈｃ、Ａｉｂ、またはＧｌｕであり； Ａ30は、Ｃｈａ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｇｌｕ、Ａｈｃ、またはＬｙｓであ り；または Ａ31は、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、またはＡｈｃである、 請求の範囲第１０項に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。 １２．Ａ22、Ａ23、Ａ24、Ａ27、Ａ28、またはＡ31の少なくとも一はＣｈａであ る、請求の範囲第１１項に記載のペプチド。 １３．Ａ22、Ａ25、Ａ26、Ａ29、またはＡ30の少なくとも一はＡｉｂである、請 求の範囲第１１項に記載のペプチド。 １４．該ペプチドは、［Ｇｌｕ22,25，Ｌｅｕ23,28，Ｌｙｓ26,30，Ａｉｂ29， Ａｈｃ31］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25，Ａｈｃ23，Ｌｙｓ26,30 ，Ｌｅｕ28,31，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22, 25 ，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26,30，Ａｈｃ27，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１− ３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26，Ａｈｃ30］ｈＰ ＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ22，Ｌｅｕ23,28,31，Ｇｌｕ25，Ｌｙｓ2 6,30 ，Ａｈｃ27，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25， Ｌｅｕ23,28,31，Ａｈｃ24，Ｌｙｓ26,30，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４ ）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ａｉｂ25，Ｌｙｓ26,30，Ａｈｃ27 ］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22，Ｌｅｕ23,28,31，Ａｉｂ25,29 ，Ｌｙｓ26,30，Ａｈｃ27］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ22，Ｌｅ ｕ23,28,31，Ｇｌｕ25，Ｌｙｓ26,30，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）Ｎ Ｈ2；［Ｇｌｕ22,25，Ｌｅｕ23,31，Ｌｙｓ26,30，Ａｈｃ28，Ａｉｂ29］ｈＰＴ ＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ22，Ａｈｃ23，Ｇｌｕ25，Ｌｙｓ26,30，Ｌ ｅｕ28,31， Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ22,24,27，Ｌｅｕ23,28,3 1 ，Ｇｌｕ25，Ｌｙｓ26,30，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃ ｈａ22，Ｌｅｕ23,28,31，Ａｈｃ24,27，Ｇｌｕ25，Ｌｙｓ26,30，Ａｉｂ29］ｈ ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22，Ｌｅｕ23,28,31，Ａｈｃ24,27，Ｌ ｙｓ25,26，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｈｃ18,24,27，Ｇ ｌｕ22，Ｃｈａ23，Ｌｙｓ25,26，Ｌｅｕ28，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３ ４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22，Ｃｈａ23，Ａｈｃ24，Ｌｙｓ25,26，Ｌｅｕ28，Ａｉｂ29 ］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2である、請求の範囲第７項に記載のペプチ ド；またはこれらの製薬上許容できる塩。 １５．下記式のペプチド： ［Ｃｈａ22,23，Ｇｌｕ25，Ｌｙｓ26,30，Ｌｅｕ28，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（ １−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ22,23，Ｇｌｕ25，Ｌｙｓ26,30，Ａｉｂ29］ｈＰＴ ＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26，Ａｉｂ29 ，Ｎｌｅ30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25，Ｌｅｕ23,28, 30,31 ，Ｌｙｓ26，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25, 29 ，Ｌｅｕ23,28,30,31，Ｌｙｓ26］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25,29 ，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26，Ｎｌｅ30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）Ｎ Ｈ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｌｅｕ11,23,28,31，Ｈｉｓ14 ，Ｃｈａ15，Ｇｌｕ22，25，Ｌｙｓ26,30，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４ ）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25，Ｃｈａ23，Ｌｙｓ26，Ｌｅｕ28,31，Ａｉｂ29，Ｎｌ ｅ30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ22,23，Ｇｌｕ25，Ｌｙｓ26,3 0 ，Ｌｅｕ28,31,Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１− ３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ22，Ｌｅｕ23,28,31，Ｇｌｕ25,29，Ｌｙｓ26，Ｎｌｅ30 ］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11,15］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４ ）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,8,15］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22，Ｃｈ ａ23，Ａｉｂ25,29，Ｌｙｓ26,30，Ｌｅｕ28,31］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）Ｎ Ｈ2；［Ｇｌｕ22，Ｃｈａ23，Ａｉｂ25,29，Ｌｙｓ26，Ｌｅｕ28］ｈＰＴＨｒＰ （１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22，Ｌｅｕ23,28，Ａｉｂ25,29，Ｌｙｓ26］ｈＰ ＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［ Ｇｌｕ22,25，Ｃｈａ23，Ｌｙｓ26，Ｌｅｕ28,31，Ａｉｂ29，Ｎｌｅ30］ｈＰＴ ＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25，Ｃｈａ23，Ｌｙｓ26,30，Ａｉｂ29 ，Ｌｅｕ31］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25，Ｌｅｕ23,28,31 ，Ｌｙｓ26，Ａｉｂ29,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25， Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇ ｌｕ22,25，Ｌｅｕ23,28,31，Ａｉｂ26,29，Ｌｙｓ30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４ ）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25，Ｃｈａ23，Ｌｙｓ26,30，Ｌｅｕ28,31，Ａｉｂ29］ｈ ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25，Ｃｈａ23，Ｌｙｓ26,30，Ａｉ ｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25，Ｃｈａ23，Ｌｙｓ26,3 0 ，Ｌｅｕ28，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；若しくは［Ｌｅｕ27 ，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2； またはこれらの製薬上許容できる塩。
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